SK282799B6

SK282799B6 - Derivát benzamidínu ako inhibítor faktora XA, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Info

Publication number: SK282799B6
Application number: SK447-2000A
Authority: SK
Inventors: Dieter Dorsch; Hanns Wurziger; Guido Melzer; Horst Juraszyk; Sabine Bernotat-Danielowski
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1997-10-01
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2002-12-03
Also published as: DE19743435A1; CA2305568A1; EP1025086A1; HUP0004306A3; WO1999016751A1; AU736080B2; EP1025086B1; HUP0004306A2; AU9540798A; ATE243681T1; ZA988937B; AR017164A1; RU2194044C2; NO20001687D0; NO20001687L; JP2001518467A; CN1272107A; KR20010024386A; US6492368B1; PL339173A1

Abstract

Derivát benzamidínu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -C(=NH)-NH2, ktorá je prípadne monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu a) alebo b), a ostatné substituenty majú svoje špecifické významy uvedené v opise, a jeho soli sú ako inhibítory faktora XA vhodné na odstraňovanie a predchádzanie tromboembolickým ochoreniam. Ďalej sa opisuje spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov benzamidínu ako inhibítorov koagulačného faktora XA, spôsobu jeho prípravy, jeho použitia a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.

Doterajší stav techniky

Je známe, že aromatické deriváty amidínu majú antitrombotické pôsobenie (napríklad európsky patentový spis číslo EP 0 540051 BI). Cyklické guanidíny na ošetrovanie tromboembolických porúch sú rovnako opísané (svetový patentový spis číslo WO 97/08165). Aromatické heterocyklické zlúčeniny s charakteristikou inhibície faktora Xa sú rovnako známe (svetový patentový spis číslo WO 96/10022).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát benzamidínu všeobecného vzorca (I) f^N^/KR³ _x-ⁿA (i>,

R² kde znamená

R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá je prípadne monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]„-Ar, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, o o

HN—alebo ^{0 CH}3

R² H, A, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)„A alebo S(O)„Ar,

R³ A, cykloalkyl, -[C(R⁶)2]nAr, -[C(R⁶)23_n-O-Ar, -[C(R⁶)2]n-Hct alebo, -C(R⁶)2=C(R⁶)₂-Ar,

R⁶ H, A alebo benzyl,

X chýba alebo znamená -CO-, -C(R⁶)2-, -C(R⁶)2-C(R⁶)2-, -C(R⁶)2-CO-, -C(R⁶)2-C(R⁶)2-CO-, -C(R⁶)=C(R⁶)-CO-, -NR⁶CO-, -N{[C(R⁶)2]„COOR⁶}-CO- alebo -C(COOR⁶)R⁶-C(R⁶)2-CO-,

Y -C(R⁶)2-, -SO2-, -CO-, -COO- alebo -CO-NR⁶-, A alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry, alebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, Ar naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, Ar', OR⁶, N(R⁶)2, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOR⁶, CON (R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(O)„A alebo S(O)„Ar,

Ar' naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)2, COR⁶, alebo S(O)_nA,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý' obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy ako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík,

Hal F, Cl, Br alebo J, n 0, 1 alebo 2 a jeho soli.

Vynález sa tiež týka opticky aktívnych foriem, racemátov, diastereomérov, hydrátov a solvátov tohto derivátu.

Vynález je založený na objave, že nové deriváty majú hodnotné vlastnosti, pričom majú zvláštny význam vlastností, pre ktoré sa nové deriváty môžu používať na výrobu liečiv.

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli majú veľmi užitočné farmakologické vlastnosti súčasne s dobrou znášanlivosťou. Majú najmä charakteristiky inhibujúce faktor Xa a môžu sa preto používať na odstraňovanie a na predchádzanie tromboembolickým poruchám, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pectoris, restenóza po angioplastii a bolesť lýtkových svalov pri chôdzi.

Antitrombotické a antikoagulačné pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa pripisuje inhibičnému pôsobeniu na aktivovanú koagulačnú proteázu, známu ako faktor Xa.

Faktor Xa je jednou z proteáz, ktorá sa podieľa na komplexnom procese koagulácie krvi. Faktor Xa katalyzuje konverziu protrombínu na trombín, ktorý sa sám osebe podieľa na vytváraní trombu. Aktivácia trombínu môže viesť k výskytu tromboembolických porúch. Preto sa inhibíciou faktora Xa môže predchádzať vytváraniu trombínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich soli sa podieľajú na procese koagulácie krvi inhibíciou faktora Xa, a tak inhibujú vytváranie trombu.

Inhibícia faktora Xa zlúčeninami podľa vynálezu a meranie antikoagulačnej a antitrombotickej aktivity sa môže stanovovať známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob opísal napríklad J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223,1990).

Inhibícia faktora Xa sa môže stanoviť napríklad spôsobom, ktorý opísal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319,1994).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne, najmä pri liečení a pri prevencii tromboembolických porúch, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pectoris, restenóza po angioplastii a bolesť lýtkových svalov pri chôdzi.

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a tiež spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) spočíva podľa vynálezu v tom, že

a) sa zlúčeniny uvoľňujú zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačnými a hydrogenolyzačnými činidlami za i) uvoľňovania amidínovej skupiny z jej oxadiazolového derivátu hydrogenolýzou, ii) náhradou známej skupiny chrániacej aminoskupinu vodíkom spracovaním solvolyzačnými a hydrogenolyzačnými činidlami alebo uvoľnením aminoskupiny, ktorá je chránená známou skupinou na ochranu aminoskupiny, alebo

b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znafpAná R 1

X skupinu -CO- alebo -C(R⁶)₂-CO- a R², R³ a Y majú uvedený význam, sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) (ii) , /“\ a HN N-Y—R^d

V_/ kde R³ a Y majú uvedený význam, sa zlúčeninou všeobecné ho vzorca (III)

R¹

X'^LR² kde znamená R¹ skupinu (III),

X skupinu -CO- alebo -C(R⁶)₂-CO-, R² má uvedený význam, a L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, alebo

c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹

U .N, O

N=( >

ch₃ alebo <V.o HN—

O

Y skupinu -SO₂-, -CO-, -CpO- alebo -C(R⁶)₂- a R² a X majú uvedený význam, sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) L -Y- R³ (IV), kde znamená Y skupinu -SO₂-, -CO-, -COO- alebo -C(R^S)₂-, R³ má uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) R¹

<NH (v), alebo

W ch₃

R² kde znamená R¹ skupinu

HN-<

O a R² a X majú uvedený význam, alebo

d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹ alebo {Ý’' 'p hn—ζ ^{aleb0 N=}<’

OCH,

Y skupinu -CONH- a R² a X majú uvedený význam, sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

R³-N=CO(VI), kde R³ má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

R¹

r^NH

R² kde znamená R¹ skupinu hn-4.

o a R² a X majú uvedený význam, alebo

N=<

CH₃ alebo

e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹ skupinu -C(=NH)-NH₂ a ostatné symboly majú uvedený význam, sa mení kyanoskupina na amidinoskupinu a/alebo

f) sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) jedna alebo niekoľko skupín symbolu R¹, R² a/alebo R³ mení na jednu alebo niekoľko iných skupín symbolu R¹, R² a/alebo R³, napríklad

i) hydrolýzou esterovej skupiny za získania karboxylovej skupiny, ii) redukciou nitroskupiny, iii) acyláciou aminoskupiny

g) a/alebo sa mení zásada alebo kyselina všeobecného vzorca (I) na svoju soľ.

Všetky symboly, ktoré sa vyskytujú vo všeobecných vzorcoch niekoľkokrát, napríklad R⁶, majú od seba nezávislý význam.

Všetky symboly L, X, Y, R¹, R² a R³ majú význam uvedený pri všeobecných vzorcoch (I) až (VI), pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak.

Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, výhodne s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo s 12 atómami uhlíka. Symbolom A sa rozumie najmä skupina metylová, ďalej tiež etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová alebo terc.-butylová skupina, ďalej tiež skupina pentylová, 1-, 2- alebo 3-mety 1butylová, 1,1-, 1,2-alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-,

1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo

2-etylbutylpvá, 1-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-2-metylpropylová, 1,1,2-alebo 1,2,2-trimetylpropylová, heptylová, oktylová, nonylová alebo decylová. Alkylom sa ďalej rozumie napríklad skupina triŕluórmetylová, pentafluóretylová, alylová alebo krotylová skupina.

Cykloalkylom sa rozumie výhodne skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová. Cykloalkylom sa rozumie najmä bicyklická terpénová skupina, napríklad skupina 3-mentylová a predovšetkým skupina gáfor-10-ylová.

Symbolom COR⁶ sa rozumie skupina acylová, najmä formylová, acetylová, propionylová, ďalej tiež butyrylová, pentanoylová alebo hexanoylová skupina.

Symbolom Hal sa rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo tiež jódu. Symbolom R² sa rozumie výhodne atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupina hydroxylová, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, etylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, sulfónamidoskupina, metylsulfónamidoskupina, fenylsulfónamidoskupina, metyltioskupina, etyltioskupina, skupina metylsulfinylová, etylsulfinylová, metylsulfonylová, etylsulfonylová, fenylsulfinylová, fenylsulfonylová, kyanoskupina, skupina karboxylová, metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, ďalej tiež skupina acylová alebo benzoylová.

Symbolom R³ sa rozumie výhodne napríklad skupina A, cykloalkylová, Ar, CH₂Ar, CH₂OAr, CH₂CH₂Ar, CH₂Het, CH₂CH₂Het alebo CH=CH-Ar.

Symbolom R⁶ sa rozumie atóm vodíka, skupina A alebo benzylová, predovšetkým však atóm vodíka.

Skupina symbolu X výhodne napríklad chýba, alebo sa symbolom X rozumie skupina -CO-, -CH₂., -CH₂CH₂-, -CH₂-CO-, -CH₂CH₂-CO-, -CH=CH-CO-, -NR₆CO-, -N([CH₂]_n-COR⁶}-CO- alebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO-.

Symbolom Y sa rozumie výhodne napríklad skupina -SO₂- alebo -CO-, ďalej tiež skupina -COO-, -CONH- alebo -CH₂-.

Symbol Ar znamená výhodne nesubstituovaná fenylovú alebo naftylovú skupinu, ďalej výhodne naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou, ako je napríklad skupina A, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, skupina hydroxylová, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina, benzyloxyskupina, fenetyloxyskupina, metyltioskupina, etyltioskupina, skupina metylsulfinylová, etylsulfinylová, metylsulfonylová, etylsulfonylová, fenylsulfinylová, fenylsulfonylová, nitroskupina, aminoskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, formamidoskupina, acetamidoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, metylsulfónamidoskupina, etylsulfónamidoskupina, propylsulfónamidoskupina, butylsulfónamidoskupina, fenylsulfónamidoskupina, (4-metylfenyl)sulfónamidoskupina, karboxymctoxyskupina, karboxyetoxyskupina, metoxykarbonylmetoxyskupina, metoxykarbonyletoxyskupina, hydroxymetoxyskupina, hydroxyetoxyskupina, metoxyetoxyskupina, skupina karboxylová, metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, kyanoskupina, skupina fenylaminokarbonylová, acylová alebo benzoylová, ďalej tiež skupina bifenylová.

Symbol Ar čiže výhodne znamená napríklad skupinu o-, m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, malebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfcnylovú, o-, m- alebo p-terc.-butylfenylovú, o-, m-, p-hydroxyfenylovú, o-, m-alebo p-nitrofenylovú, o-, m- alebo p-aminofenylovú, o-, m-, p-(N-metylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-acetamidofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o·, m- alebo p-karboxyfenylovú, o-, m- alebo p-metoxykarbonylfenylovú, o-, m- alebo p-(N,N-dimetylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-(N-etylaminojfenylovú, o-, m- alebo p-(N,N-dietylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-acetylfenylovú, o-, m- alebo p-formylfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfonylfenylovú, o-, m- alebo p-(fenylsulfónamido)fenylovú, o-, m- alebo p-(metylsulfónamido)fenylovú, o-, m- alebo p-metyltiofenylovú, ďalej výhodne skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2.6- , 3,4- alebo 3,5-difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 alebo 3,5-dibrómfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,4- alebo 2,5-dinitrofenylovú, 2,5- alebo 3,4-dimetoxyfenylovú, 3-nitro-4-chlórfenylovú,

3-amino-4-chlórfenylovú, 2-amino-3-chlórfenylovú, 2-amino-4-chlór-fenylovú, 2-amino-5-chlórfenylovú, 2-amino-6-chlórfenylovú, 2-nitro-4-N,N-dimetyl-aminofenylovú alebo 3-mtro4-N,N-dimetyiaminofenylovú, 2,3-diaminofenylovú, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- alebo 3,4,5-trichlórfenylovú,

2.4.6- trimetoxyfenylovú, 2-hydroxy-3,5-dichlórfenylovú, p-jódfenylovú, 3,6-dichlór-4-aminofenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú, 2-fluór-4-brómfenylovú, 2,5-difluór-4-brómfcnylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-4-acetamidofenylovú, 3-fluór-4-metoxyfenylovú, 3-amino-6-metylfenylovú, 3-chlór-4-acetamidofenylovú alebo 2,5-dimetyl-4-chlórfenylovú.

Symbol Ar znamená predovšetkým osobitne nesubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, ďalej výhodne napríklad skupinu fenylovú alebo naftylovú, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou, ako je napríklad skupina A, atóm chlóru, metoxyskupina, aminoskupina alebo dimetylaminoskupina, alebo ďalej tiež bifenylová skupina.

Symbol Ar' znamená osobitne napríklad skupinu fenylovú alebo naftylovú, ďalej výhodne napríklad skupinu o-, m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc.-butylfenylovú, o-, m-, p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, o-, m- alebo p-aminofenylovú, o-, m- p-(N-metylamino) fenylovú, o-, m- alebo p-acetamidofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-karboxyfenylovú, o-, m- alebo p-metoxykarbonylfenylovú, o-, m- alebo p-(N,N-dimetylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-(N-etylaminojfenylovú, o-, m- alebo p-(N,N-dietylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-acetylfenylovú, o-, m- alebo p-formylfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfonylfenylovú.

Symbol Het znamená výhodne skupinu 2- alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-,

4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-,4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-,

4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo 5-ylovú, 1,2,4-triazol-1-, 3- alebo 5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú,

1.2.3- oxadiazol-4- alebo 5-ylovú, l,2,4-oxadiazol-3- alebo

5- ylovú, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo 5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 6- alebo 7-indolylovú, 4- alebo 5-izoindolylovú, 2-, 3-, 5-, 6-, 7alebo 8-2H-benzo[l,4]oxazinylovú, ďalej výhodne skupinu

1.3- benzodioxol-5-ylovú, l,4-benzodioxan-6-ylovú, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ylovú alebo 2,l,3-benzotiadiazol-5-ylovú, 2,l,3-benzoxadiazol-5-ylovú alebo dibenzofuranylovú.

Heterocyklické skupiny môžu byť rovnako čiastočne alebo úplne hydrogenovanc. Symbol Het môže tiež napríklad znamenať skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, l,3-dioxolan-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3-alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, l,3-dioxan-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolylovú, 2-, 3-, 5-, 6-, Ί- alebo 8-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazinylovú, ďalej výhodne skupinu 2,3-metyléndioxyfenylovú, 3,4-metyléndioxyfenylovú, 2,3-etyléndioxyfenylovú, 3,4-etyléndioxyfenylovú, 3,4-(difluórmetyléndioxy)fenylovú, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylovú alebo 2,3-dihydrobénzofuran-6-ylovú

2.3- (2-oxometyléndioxy)fenylovú alebo skôr 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin-6-ylovú alebo 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin-7-ylovú, ďalej výhodne skupinu 2,3-dihydrobenzofuranylovú alebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovú skupinu.

Skupina Het je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, N0₂, Ar-C0NH-CH₂. Výrazom „polysubstituovaná“ sa rozumie, že má dva, tri, štyri alebo päť substituentov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych center a môžu byť preto v rôznych stereoizomémych formách. Všeobecný vzorec (I) zahŕňa všetky tieto formy.

Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (la) až (If), kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom znamená vo všeobecnom vzorci (la) R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá je prípadne monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]_n-Ar, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, aieoo \ j aieoo\ i

HN-ÍN=\

OCH,

R² H, A, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)„A alebo S(O)_nAr,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH₂Ar, CH₂OAr, CH₂CH₂Ar, CH₂Het, CH₂CH₂Het, alebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H alebo A,

X chýba alebo znamená -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH₂COOR⁶)-CO- alebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO-,

Y -SO₂-, -CO-, -COO-, -CO-NH- alebo -CH_r,

A alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, Ar naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, Ar’, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar’, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr', COR⁶, COAr’, S(O)_nA alebo S(O)_nAr,

Ar¹ naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)2, COR⁶, alebo S(O)„A,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké, alebo rôzne heteroatómy ako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík,

Hal F, Cl, Br alebo J, n 0,1 alebo 2, (lb) R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá je prípadne monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]_n.Ar, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu,

HN-< ^aleb° N={

O ch₃

R² H,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH₂Ar, CH₂OAr, CH₂CH₂Ar, CH₂Het, CH₂CH₂Hct, alebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H alebo A,

X chýba alebo znamená -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH₂COOR⁶)-CO- alebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO-,

Y -SO₂-, -CO-, -COO-, -CO-NH- alebo -CH₂-,

A alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

Ar naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, Ar', OR⁶, NH2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr', COR⁶, COAr', S(O)„A alebo S(O)_nAr’,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy ako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, Ar¹, COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂₎ Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík,

Hal F, Cl, Br alebo J, n 0,1 alebo 2, (1c) R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá je prípadne monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]„-Ar, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, <V.o

HN-<.

aiexx>

N—(

CHj

R² H,

R⁶ H alebo A,

Y -SO₂-, -CO-, -COO-, -CO-NH- alebo -CII₂A alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

Ar naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, Ar¹, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, MHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr¹, COR⁶, COAr¹, S(O)_nA alebo S(O)_nAr,

Ar' naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)2, COR⁶, alebo S(O)„A,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, Ar¹, COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík, ako je skupina tiofénová, tetrahydrochinolínová, chrománová, pyrazolová, izoxazolová, pyridínová, benzodioxolová alebo benzotiofénová,

Hal F, Cl, Br alebo J, n 0,1 alebo 2, (Id) R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá je prípadne monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]„-Ar, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, ‘V,°

HN~-^ alebo N ⁰ CHj

R² H,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH₂Ar, CH₂OAr, CH₂CH₂Ar,

CH₂Het, CH₂CH₂Het, alebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H alebo A,

X chýba alebo znamená -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-, -CH₂-CH₂- -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH₂COOR⁶)-CO- alebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO-,

Y -SO₂-, -CO-, -CO-NH- alebo -CE₂-,

A alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry, alebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

Ar naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, Ar', OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr¹, NHSO2A, NHSO₂Ať, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr', COR⁶, COAr', S(O)„A alebo S(O)nAr,

Ar' fenyl,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, Ar¹, COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂₎ Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík, ako je skupina tiofénová, tetrahydrochinolínová, chrománová, pyrazolová, izoxazolová, pyridínová, benzodioxolová, benzotiofénová alebo dibenzofuránová,

Hal F, Cl, Br alebo J, n 0,1 alebo 2, (le) R¹ skupinu -C(-NH)-NH2, ktorá je prípadne monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]_n-Ar, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu,

ΗΝ-ζ ^alebO N-{ O ch₃

R² H,

R⁶ H alebo A,

X chýba alebo znamená -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -NHCO-, -N{CH₂-COOR⁶}-CO- alebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO-, Y -SO₂-, -CO- alebo -CH₂-,

Ar naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, Ar', OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr’, COR⁶, COAr’, S(O)„A alebo S(O)_nAr,

Ar’ fenyl,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík, ako je skupina tiofénová, tetrahydrochinolínová, chrománová, pyrazolová, izoxazolová, pyridínová, benzodioxolová, benzotiofénová alebo dibenzofuránová,

Hal F, Cl, Br alebo J, n 0, 1 alebo 2, (lf) R¹ skupinu -C(=NH)-NH₂, ktorá je prípadne monosubstituovaná skupinou -COOA alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, í—^^N'o \ i alebo \ i

HN-N=\ O CHj

R² H,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH₂Ar, CH₂OAr, CH₂CH,Ar, CH₂Het, CH₂CH₂Het, alebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H alebo A,

X chýba alebo znamená -Co-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -NHCO-, -N{CH₂-COOR⁶}-CO- alebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO-,

Y -SO₂-, -CO- alebo -CH₂A alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry, alebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, Ar naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, Ar', OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr’, COR⁶, COAr', S(O)_nA alebo S(O)_nAr, Ar' fenyl,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík, ako je skupina tiofénová, tetrahydrochinolínová, chrománová, pyrazolová, izoxazolová, pyridínová, benzodioxolová benzotiofénová alebo dibenzofuránová, Hal F, Cl, Br alebo J, n 0, 1 alebo 2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, [Methods of Organic Chemistry] Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolyzačnými alebo hydrogenolyzačnými činidlami.

Východiskovými látkami na solvolýzu, prípadne na hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú uvedenému všeobecnému vzorci (I), majú však miesto voľných aminoskupín alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny alebo hydroxyskupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä zlúčeniny, ktoré miesto skupiny HN majú skupinu R'-N, pričom R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka v hydroxylovej skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré miesto skupiny -COOH majú skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.

Výhodné východiskové látky môžu zahŕňať tiež oxadiazolové deriváty, ktoré sa môžu meniť na zodpovedajúce amidinozlúčeniny.

Zavádzanie oxadiazolovej skupiny sa vykonáva napríklad reakciou kyanozlúčeniny s hydroxylamínmi a reakciou s fosgénom, s dialkylkarbonátom, s esterom chlórmravčej kyseliny, s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolotn alebo s acetánhydridom.

V molekule východiskovej látky môže byť obsiahnutých niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich

SK 282799 Bé aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované.

Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbohylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové, ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodné skupina benzylová a terc.-butylová.

Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z ich funkčných derivátov sa vykonáva - v závislosti od použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfonovou alebo p-toluénsulfonovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, nie však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristcj v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (teplota miestnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad výhodne odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50 % roztokom dimetylaminu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30 °C.

Chrániace skupiny, ktoré sa môžu odstraňovať hydrogenolýzou (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová alebo uvoľnením amidinoskupiny z jej oxadiazolového derivátu) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako palädia, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlá sa hodia uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom (miesto vodíkom) v prítomnosti paládia na uhlí v systéme metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹skupinu v-~Y oO

HN~4 ^aleboN==^

OCH

X skupinu -CO- alebo -C(R⁶)₂-CO- a R², R³ a Y majú uvedený význam, sa môžu pripravovať tak, že nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III).

V zlúčeninách všeobecného vzorca (III) znamená L výhodne atóm chlóru, brómu, jódu alebo reaktívnu obmenenú hydroxylovú skupinu ako napríklad aktivovanú esterovú, imidazolidovú alebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) sa vykonáva spravidla v inertnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, výhodne hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu, alebo kovu alkalickej zeminy, výhodne draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia. Priaznivá môže byť tiež prísada organickej zásady, ako sú trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín alebo nadbytok zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo alkylačného derivátu všeobecného vzorca (III). Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, pričom reakčná teplota je približne 0 až 150 °C a zvyčajne 20 až 130 °C.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky, ako je hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, nbutanol alebo tere.-butanol; étery ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán: glykolétery, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonometyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón (NMP), dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril;

sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny, ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Východiskové látky všeobecného vzorca (II) a (111) sú všeobecne známe. Pokiaľ sú nové, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹skupinu

Y skupinu SO₂, CO alebo COO a R a X majú uvedený význam, sa môžu pripravovať tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninami všeobecného vzorca (V).

V zlúčeninách všeobecného vzorca (IV) znamená L výhodne atóm chlóru, brómu, jódu alebo reaktívnu obmenenú hydroxylovú skupinu ako napríklad aktivovanú esterovú, imidazolidovú alebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sa vykonáva spravidla v inertnom rozpúšťadle za pridania zásady a za teplôt, ako je uvedené.

Východiskové látky všeobecného vzorca (IV) a (V) sú všeobecne známe. Pokiaľ sú nové, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹skupinu {•'-A'-o

HN-Í ^alebo N=(

O CH,

Y skupinu CONH a R² a X majú uvedený význam, sa môžu pripravovať tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninami všeobecného vzorca (V).

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sa uskutočňuje spravidla v inertnom rozpúšťadle za teploty uvedenej skôr.

Východiskové látky všeobecného vzorca (VI) sú všeobecne známe. Pokiaľ sú nové, môžu sa pripravovať, známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R skupinu -C(=NH)-NH₂ sa môžu ďalej získať zo zodpovedajúcich kyanozlúčenín.

Konverzia kyanoskupiny na amidinoskupinu sa vykonáva reakciou napríklad s hydroxylamínom a následnou redukciou N-hydroxamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátoru, napríklad paládia na uhlí.

Pri príprave amidínu všeobecného vzorca (I) (R¹ znamená skupinu -C(=NH)-NH₂) sa tiež môže pridávať amoniak do nitrilu všeobecného vzorca (I) (R znamená skupinu CN). Pridávanie sa výhodne uskutočňuje v niekoľkých stupňoch spôsobom, pri ktorom sa známym spôsobom a) nitril mení sírovodíkom na tioamid, ktorý sa mení alkylačným činidlom, napríklad metyljodidom na zodpovedajúci

S-alkylimidotioester, ktorý sa sám osebe necháva reagovať s amoniakom za získania amidínu, b) nitril sa mení s alkoholom, napríklad s etanolom v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej na zodpovedajúci imidoester, ktorý sa spracová va amoniakom, alebo c) sa nitril necháva reagovať s lítiumbis(trimetylsilyl)amidom a produkt sa hydrolyzuje.

Okrem toho je možné meniť zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) premenou jednej alebo niekoľkých skupín symbolu R¹, R², R³, R⁴a/alebo R⁵ na jednu alebo niekoľko iných skupín symbolu R¹, R², R³, R⁴ a/alebo R⁵ napríklad redukciou nitroskupina na aminoskupiny (napríklad hydrogenáciou na Raney-niklc alebo na paládiu na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol).

Estery sa môžu hydrolyzovať, napríklad kyselinou octovou alebo hydroxidom sodným alebo draselným vo vode, v systému vodaÄctrahydrof'urán alebo voda/dioxán pri teplote 0 až 100 °C.

Je tiež možné acylovať voľné aminoskupiny známym spôsobom acylchloridom alebo anhydridom kyseliny alebo alkylovať nesubstituovanými alebo substituovanými alkylhalogenidmi, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote -60 až +30 °C.

Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklická jednosýtne, alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fúmarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfonová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I)·

Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou so zásadou (napríklad s hydroxidom sodným alebo draselným alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) môžu meniť na svoje fyziologicky prijateľné kovové soli, najmä na soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín alebo na zodpovedajúce amóniové soli.

V závislosti od svojej molekulovej štruktúry môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu chirálne a môžu byť preto v rôznych enantiomémych formách. Môžu byť preto racemické alebo v opticky aktívnej forme.

Pretože farmaceutická aktivita racemátov a/alebo stereoizomérov zlúčenín podľa vynálezu môže byť rôzna, môže byť žiaduce používať enantioméry. V takých prípadoch sa konečný produkt alebo už medziprodukty môžu oddeľovať na enantioméme zlúčeniny chemickými alebo fyzikálnymi spôsobmi známymi pracovníkom v odbore, alebo sa môžu už používať samotné na prípravu.

V prípade racemických amínov sa diastereoméry vytvárajú zo zmesi reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú R a S formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej, vhodné aminokyseliny s chránia

SK 282799 Β6 cou skupinou na atóme dusíka (napríklad N-benzoylprolín, N-benzénsulfonylprolín) alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny. Chromatografické delenie enantiomérov sa tiež výhodne vykonáva pomocou opticky aktívneho deliaceho činidla (napríklad dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy alebo iné deriváty glycidov, alebo chirálne derivatizované metakrylátové polyméry imobilizované na silikagéli). Ako rozpúšťadlá, vhodné na tento účel, sa uvádzajú vodné alebo alkoholové rozpúšťadlové zmesi, napríklad hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v pomere 82: 15 : 3.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. S týmto cieľom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.

Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne, alebo topické podávanie, alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov, a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (1), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, tobolky, prášky, granuláty, sirupy, stavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofílizované a získané lyofilizáty sa môže napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, cmulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu sa preto používať na odstraňovanie a na predchádzanie tromboembolickým poruchám, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pectoris, restenóza po angioplastii a bolesť lýtkových svalov pri chôdzi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, osobitne 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, prípadne v závislosti od štruktúry konečného produktu sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným, odparí sa a čistí sa chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagéli; mobilná fáza je systém etylacetát/metanol 9:1.

Hmotová spektrometria (MS):

EI (elektrónový náraz-ionizácia)M⁺

FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)⁺

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do roztoku 10,0 g 4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoovej kyseliny v 150 ml toluénu sa pridá 46 ml tionylchloridu a 1 ml dimetylformamidu. Roztok sa zahrieva počas piatich hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 4-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl-benzylchlorid, EI 222. Následnou reakciou s 9,3 g l-terc.-butoxykarbonylpiperazínu v 150 ml dichlórmetánu a 48 ml trietylamínu sa po obvyklom spracovaní získa 4-[4-(5-metyl- [1.2.4] oxadiazol-3-yl)bcnzoyl]piperazín-1-karbonát, FAB 373.

BOC-skupina sa odštiepi pomocou 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Roztok výsledného [4-(5-metyl-[ 1,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]piperazin-l-ylmetanónu („A“) a 120 mg

6-chlómaftalén-2-sulfonylchloridu v 5 ml dichlórmetánu sa zmieša s 400 mg 4-dimetylaminopyridínu na polystyréne a zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Po sfiltrovaní a odstránení rozpúšťadla sa získa [4-(6-chlórnaftalén-2-sulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón. FAB 497.

Podobne sa získa reakciou „A“ s 4-bifenylyl-2-sulfonylchloridom [4-(4-bifenylysulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 2-naftylsulfonylchloridom [4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-propylfenylsulfonylchloridom [4-(4-propylfcnylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl- [1.2.4] oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 2-fenylvinylsulfonylchloridom [4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l -yl]-[4-(5-metyl[l ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3-nitro-4-chlórfenylsulfonylchloridom [4-(3-nitro-4-chlórfeny lsulfonyl)piperazin-1 -yl] -[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 2-nitro-4-metoxyfenylsulfonylchloridom [4-(2-nitro-4-mctoxyfcnylsulfonyl)pipcrazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s p-tolylsulfonylchloridom [4-(p-tolylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s decylsulfonylchloridom [4-(decylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[l ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s benzylsulfonylchloridom [4-(benzylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3-nitro-6-metylbenzylsulfonylchloridom [4-(3-nitro-6-metylbenzylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 2,3-dichlórfenylsulfonylchloridom [4-(2,3-dichlórfenylsulfonyl)piperazin-l -yl]-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3,4-dichlórfenylsulfonylchloridom [4-(3,4-dichlórfenylsulfbnyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl- [l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s fenylsulfonylchloridom [4-(fenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fcnyl]metanón, s 3-brómfenylsulfonylchloridom [4-(3-brómfenylsuIfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-mety I [ 1,2,4] oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3,4-dimetoxyfenylsulfonylchloridom [4-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl- [1.2.4] oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-acetamido-3-chlórfenylsulfonylchloridom [4-(4-acetamido-3-chlórfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-chlór-2,5-dimetylfenylsulfonylchloridom [4-(4-chlór-2,5-dimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-mety 1 [ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s m-tolylsulfonylchloridom [4-(3-tolylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5 -metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 2-metoxy-5 -metylfenylsulfonylchloridom [4-(2-metoxy-5-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3-chlórfenylsulfonylchloridom [4-(3-chlórfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-metoxyfenylsulfonylchloridom[4-(4-metoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 2-tienylsulfonylchloridom [4-(2-tienylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-y ljfenyl] metanón, s 4-chlórfenylsulfonylchloridom [4-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s izopropylsulfonylchloridom [4-(izopropylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 8-chinolylsulfonylchloridom [4-(8-chinolylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-nitrofenylsulfonylchloridom [4-(4-nitrofenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3-chlór-6-metoxyfenylsulfonylchloridom [4-(3-chlór-6-metoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-acetamidofenylsulfonylchloridom [4-(4-acetamidofenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl- [1.2.4] oxadiazol-3-yl)fcnyl]metanón, s 2,2,5,7,8-pentametylchroman-6-ylsulfonylchloridom [4-(2,2,5,7,8-pentametylchroman-6-ylsulfbnyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s gáfor- 10-ylsulfonylchloridom [4-(gáfor-10-ylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 5-(l-metyl-5-trifluórmetyl-3-pyrazolyl)-2-tienylsulfonylchĺoridom [4-(5-(1 -metyl-5-trifluórmetyl-3-pyrazolyl)-2-tienylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 2,5-dichlórfenylsulfonylchloridom [4-(2,5-dichlórfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl- [l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 2,4,6-trimetylfenylsulfonylchloridom [4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)pipcrazin-1 -y 1]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s2-metylsulfonylfenylsulfonylchloridom [4-(2-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 5-benzamidometyl-2-tienylsulfonylchloridom [4-(5-benzamidometyl-2-tienylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s metylsulfonylchloridom [4-(metylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[l ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s l,3-dimetyl-5-chlór-4-pyrazolylsulfonylchloridom [4-( 1,3-dimety l-5-chlór-4-pyrazoly Isulfony l)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3,5-dimetyl-4-izoxazolylsulfonylchloridom [4-(3,5-dimetyl-4-izoxazolylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-mety 1 [ 1,2,4]oxadiazol-3 -y l)fenyl] metanón, s 4-bróm-2-etylfenylsulfonylchloridom [4-(4-bróm-2-etylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl] -[4-(5-metyl [ 1,2,4]-oxadiazol-3 -y l)fenyl]metanón, s 1-naftylsulfonylchloridom [4-(l-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 5-dimetylamino-l-naftylsulfonylchloridom [4-(5-dimetylamino-l-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl [ 1,2,4]oxadi azol -3 -y l)fenyl] metanón, s 3,4-difluórfenylsulfonylchloridom [4-(3,4-difluórfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-terc.-butylfenylsulfonylchloridom [4-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl] - [4-(5 -metyl- [l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-etylfenylsulfonylchloridom [4-(4-etylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-( 1,1 -dimetylpropyljfenylsul fonylchlondom [4-(4-(1,1 -dimetylpropyl)fenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-izopropylfenylsulfonylchloridom [4-(4-izopropylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-trifluórmetylfenylsulfonylchloridom [4-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3-nitro-4-metylfenylsulfonylchloridom [4-(3-nitro-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-pentylfenylsulfonylchloridom [4-(4-pentylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-butylfenylsulfonylchloridom [4-(4-butylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3 -chlór-4-metylfeny Isulfony lchloridom [4-(3-chlór-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl [ 1,2,4] oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón.

Príklad 2

Roztok 100 g [4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanónu v 5 ml metanolu sa zmieša so 100 mg Raney-niklu a s kvapkou octovej kyseliny a dokonale sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a za tlaku okolia. Katalyzátor a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 4-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamínacetát: FAB 457.

Podobne sa získajú z derivátov metanónu, ktorých zoznam je v príklade 1, nasledujúce zlúčeniny. 4-[4-(4-bifenylysulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 449, 4-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, EI 405 (M⁺-NH₂), 4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 415, 4-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 399, 4-[4-(3-amino-4-chlórfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát,

FAB 422,4-(4-(2-amino-4-metoxyfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 418, 4-[4-(4-tolylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 387, 4-[4-(decylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 437,

4-[4-(benzylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 387,

4-[4-(3-amino-6-metylbenzylsulfonyl)piperazin-l-karbonylJbenzamidínacetát, FAB 402,

4-(4-(2,3-dichlórfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyl] benzamidínacetát, FAB 441,

4-(4-(3,4-dichlórfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 441,

4-[4-(fenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 373,

4-[4-(3-brómfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 451,453,

4-(4-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)piperazm-l-karbonylJbenzamidínacetát, FAB 433, 4-[4-(4-acetamido-3-chlórfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyljbenzamidínacetát, FAB 464, 4-14-(4-chlór-2,5-dimetylfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyljbenzamidínacetát, FAB 435, 4-[4-(3-tolylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 387, 4-[4-(2-metoxy-5-metylfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyl]benzamidínacetát, FAB 417, 4-[4-(3-chlórfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 407, 4-[4-(4-metoxyfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 402 4-[4-(2-tienylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 379, 4-[4-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 407, 4-[4-(izopropylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 339,

4-(4-( 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl-sulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 428, 4-[4-(4-aminofenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 388,

4-[4-(3-chlór-6-metoxyfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyljbenzamidínacetát, FAB 437, 4-[4-(4-acetamidofenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 437,

4-(4-(2,2,5,7,8-pentametylchroman-6-ylsulfonyl)piperazín-1-karbonyljbenzamidínacetát, FAB 499, 4-[4-(gáfor-10-ylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 447,

4-[4-{5-(l-metyl-5-trifluórmetyl-3-pyrazolyl)-2-tienylsulfonyl)piperazín-l-karbonyljbenzamidínacetát, FAB 527,

4-(4-(2,5-dichlórfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 441,

4-(4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazm-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 415, 4-[4-(2-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 451, 4-[4-(5-benzamidometyl-2-tienylsulfbnyl)piperazín-1 -karbonyl] benzamidínacetát, FAB 512,

4-[4-(mcty Isulfonyljpiperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, EI 292 (M⁺ - NH₂)

4-(4-( 1,3-dimetyl-5-chlór-4-pyrazolylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát,

4-(4-(3,5 -dimetyl-4-izoxazolylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, 4-[4-(4-bróm-2-etylfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, EI 461, 463 (M⁺ -NH₂),

4-(4-( 1 -naftylsulfonyljpiperazín- l-karbonyl]benzamidínacetát, EI 405 (M⁺ -NH2), 4-[4-(5-dimetylamino-l-naftylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl] benzamidínacetát, EI 448 (M⁺ -NH2)

4-(4-(3,4-difluórfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát,

4-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyljbenzamidínacetát, FAB 429,

4-[4-(4-etylfenylsulfonyl)piperazín-l -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 401,

4-(4-(4-( 1,1 -dimetylpropyi)fenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 442, 4-[4-(4-izopropylfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 415, 4-[4-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 441, 4-[4-(3-amino-4-metylfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyljbenzamidínacetát, FAB 402,

4-[4-(4-pentylmetylfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 443,

4-[4-(4-butylfenylsulfonyl)piperazín-1-karbonyljbenzamidínacetát, FAB 429, 4-[4-(3-chlór-4-metylfenylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 421.

Príklad 3

Reakciou ekvimolámeho množstva metylchlórformátu v pyridíne a katalytického množstva dimetylaminopyridínu poskytuje 4-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínu sa získa po obvyklom spracovaní metyl-{imino-[4-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazín-1 -karbonyl] fenyljmetyl} karbamát.

Príklad 4

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 3-[4-(5-metyl[l,2,4Joxadiazol-3-yl)fcnyl]-l-piperazin-l-ylpropan-l-ónu (pripraviteľného z 3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-1 -(4-terc.-butyloxykarbonyl)piperazin-1 -ylpropan-l-ónu spracovaním systémom trifluóroctová kyselina/dichlórmetán) a z 6-chlómaftalén-2-sulfonylchloridu zlúčenina 1 -[4-(6-chlómaftalén-2-sulfony ljpiperazin- 1-ylJ-3-(4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propan-1 -ón a jeho hydrogenáciou 4-{3-oxo-3-[4-(6-chlórnaftalén-2-sulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidín.

Príklad 5

Podobne ako podľa príkladu 1 a 2 sa získa reakciou [3-(5-mety 1 [ 1,2,4] oxadiazol-3-yl)fenyl]piperazin-1 -ylmetanónu a 5-chlórnaftalén-2-sulfonylchloridu a následnou hydrogenáciou 3-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazín-l-karbonyljbenzamidinacetát, FAB 457.

Podobne sa získa reakciou [3-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]piperazin-l-ylmetanónu a 4-propylfenylsulfonylchloridu a následnou hydrogenáciou 3-[4-(4-propylfcnylsulfonyljpipcrazín-1 -karbonylbenzamidinacetát. FAB 415.

Príklad 6

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 2-[4-(5 -metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3 -yl )fen y I ] -1 -piperazín-1 -yletan-1-ónu („B“) a 4-propylfenylsulfonylchloridu l-[4-(4-propylfenylsulfonyljpiperazin-1 -yl]-2-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-ón a jeho hydrogenáciou 4-{2-oxo-2-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yljetyl] benzamidín, FAB 429.

Podobne sa získa reakciou „B“ s decylsulfonylchloridom l-[4-(decylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3 -yl)fenyl]etan-1 -ón, s fenylsulfonylchloridom l-[4-(fenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-2-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazo 1-3-yljfenyl] etán-1 -ón, s 3,4-dichlórfenylsulfonylchloridom

-14-(3,4-dichlórfenylsulfonyl)pipcrazin-1 -yl]-2-[4-(5 -metyl [ 1,2,4]oxadiazol-3 -yljfenyl] etán-1 -ón, s benzylsulfonylchloridom l-[4-(benzylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-1 -ón, s 3,4-dimetoxyfenylsul fonylchloridom l-[4-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-l -ón, s izopropylsulfonylchloridom

-[4-(izopropylsulfonyl)piperazin-1 -y 1]-2- [4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-ón, s gáfor- 10-ylsulfonylchloridom

-[4-(gáfor-10-ylsulfonyljpiperazin-1 -yl] -2- [4-(5-metyl- [l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-ón, s 3-metoxy-4-metoxykarbonyl-2-tienylsulfonylchloridom l-[4-(3-metoxy-4-metoxykarbonyl-2-tienylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yljfenyl]etan-1-ón, s 2,4,6-trimetylfcnylsulfonylchloridom

-[4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-2-[4(5-metyl[l ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-1 -ón, s 2-fenylvinylsulfonylchloridom

-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l -yl]-2-[4(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-1 -ón, s metylsulfonylchloridom l-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-ón, s [2,1,3]bcnzotiadiazol-4-ylsulfonylchloridom l-[4-([2,l,3]benzotiadiazol-4-ylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2 [4-(5 -mety 1 [ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-1 -ón, s 2,4-dichlórfenylsulfonylchloridom l-[4-(2,4-dichlórfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-ón, s I -naftylsulfonylchloridom

-[4-( 1 -naftylsulfonyljpiperazin- l-yl]-2-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3 -yl)fenyl]etan-1 -ón, s 2-naftylsulfonylchloridom

-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1 -yl]2-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-ón, s 5-dimetylamino-1 -naftylsulfonylchloridom

-[4-(5-dimetylamino-1 -naftylsulfonyljpiperazin-1 -yl]-2-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-ón, s 4-metylsulfonylfenylsulfonylchloridom l-[4-(4-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-ón.

Hydrogenáciou týchto zlúčenín sa získajú ich amidínové deriváty:

4- {2-oxo-2-[4-(decylsulfonyl)piperazin-1 -yljetyl} benzamidínacctát, FAB 450,

4- {2-oxo-2-[4-(fenylsulfonyl)piperazin-1 -yljetyl) benzamidínacetát, FAB 387, 4-{2-oxo-2-[4-(3,4-dichlórfenylsulfonyl)piperazin-l -yljetyl {benzamidínacetát, FAB 454,

4- {2-oxo-2-[4-(benzylsulfonyl)piperazin-1 -yljetyl} benzamidinacetát, FAB 401, 4-{2-oxo-2-[4-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl]benzamidínacetát, FAB 447,

4- {2-oxo-2-[4-(izopropylsulfonyl)piperazin-1 -yl] -etyl} benzamidínacetát, FAB 353,

4- {2-oxo-2-[4-(gáfor-10-ylsulfonyl)piperazin-1 -y 1]-etyl j benzamidínacetát, FAB 353, 4-{2-oxo-2-[4-(3-metoxy-4-metoxykarbonyl-2-tienylsulfonyl)-piperazin-l-yl]-etyl) benzamidínacetát, FAB 481, 4- {2-oxo-2-[4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-piperazin-l -ylj-etyljbenzamidínacetát, FAB 429, 4-{2-oxo-2-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}-benzamidínacetát, FAB 413,

4- {2-oxo-2-[4-(metylsiilfonyl)piperazin-l-yl]etyl} -benzamidínacetát, FAB 325,

4- {2-oxo-2-[4-(2,3-diaminofenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]etyljbenzamidínacetát, FAB 415, 4-{2-oxo-2-[4-(2,4-dichlórfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]etyljbenzamidínacetát, FAB 455,

4- {2-oxo-2-[4-( 1 -naftylsulfonyljpiperazin-1 -yl]etyl J -benzamidínacetát, FAB 437,

4-{2-oxo-2-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yljetyl]-benzamidínacetát, FAB 437,

4- {2-oxo-2-[4-(5-dimetylamino-1 -naftylsulfonyljpiperazin-l-yl]etyl}benzamidínacetát, FAB 480,

4- {2-oxo-2-[4-(4-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yljetylJbenzamidínacetát, FAB 465.

Príklad 7

Obdobne ako podľa príkladu 1, sa získa reakciou „A“ s 4-bifenylyl-2-karbonylchloridom [4-(4-fenylbenzoyl)piperazin-1 -y 1] - [4-(5 -metyl [ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s cyklopentylkarbonylchloridom [4-(cyklopentylkarbonyl)piperazin-l -yl]-[4-(5-metyl[l ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s fenoxyacetylchloridom [4-(fenoxyacetyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s l-naftylkarbonylchloridom [4-(l-naftylkarbonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-mctyl[l,2,4]oxadiazol-3-yljfenyl]metanón, s 2-naftylkarbonylchloridom [4-(2-naftylkarbonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s nikotinoylchloridom [4-(nikotinoyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3-nitrobenzoylchloridom [4-(3-nitrobenzoyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s benzo[b]tiofén-2-karbonylchloridom [4-(benzo[b]tiofén-2-karbonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3 -yl)fenyl]metanón, s 4-trifluórmetoxybenzoylchloridom [4-(4-trifluórmetoxybenzoyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl- [l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 2,5-dimetoxyfenylacetylchloridom [4-(2,5-dimetoxyfenylacetyl)piperazin-l -yl]-[4-(5-metyl- [l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 4-chlórfenylacetylchloridom [4-(4-chlórfenylacetyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[l,2,4]oxad iazo 1-3 -y ljfeny 1] metanón, s 1,3-benzodioxol-5-karbonylchloridom [4-(l,3-benzodioxol-5-karbonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón, s 3,4-dichlórbenzoylchloridom [4-(3,4-dichlórbenzoyl)piperazin-1 -yl]-[4-(5-metyl[l ,2,4]oxadiazol-3-yl)fcnyl]metanón, s izobutylchlórformátom [4-(izobutyloxykarbonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]metanón,

Hydrogenáciou týchto zlúčenín sa získajú deriváty amidínu:

4-[4-(4-fenylbenzoyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 413,

4-[4-(cyklopentylkarbonyl)piperazín-1 -karbonyl]benzamidinacctát, FAB 329,

4-[4-(fenoxyacetyl)piperazín-1 -karbonyl]benzamidínacetát, FAB 367,

4-[4-( 1 -nafty lkarbonyljpiperazín-1 -karbonyl]benzamidínacetát, FAB 387,

4-[4-(2-nafty lkarbonyljpiperazín-1 -karbonyl]benzamidínacetát, FAB 387,

4-[4-(nikotinoyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 338,

4-[4-(3-aminobenzoyl)piperazín-l-karbonyl]bcnzamidín, 4-[4-(benzo-[b]tiofén-2-karbonyl)piperazín-1 -karbonyl]benzamidínacetát, FAB 393,

4-[4-(4-trifluórmetoxybenzoyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 421,

4-[4-(2,5-dimetoxyfenylacetyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 411,

4-[4-(4-chlórfeny lacety ljpiperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 385,

4-[4-( 1,3-benzodioxol-5-karbonyl)piperazín-1 -karbonyl]benzamidínacetát, FAB 381,

4-[4-(3,4-dichlórbenzoy ljpiperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 381,

4-[4- {izobutyloxykarbonyljpiperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 333.

Príklad 8

Reakciou ekvimolámeho množstva acetylchloridu v pyridine a katalytického množstva dimetylaminopyridínu sa po obvyklom spracovaní 4-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyljpiperazin-l-karbonyl]benzamidínom získa N-{imino-4-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazín-1 -karbonyljfenylmetyljacetamid.

Príklad 9

Reakciou ekvimolámeho množstva 4-kyanobenzylbromidu, BOC-piperazinu a trietylamínu v dichlórmetáne sa získa 1 -(4-kyanobenzyl)-4-(terc.-butyloxykarbonyl)piperazín. Reakciou

a) s hydroxylamínhydrochloridom, s trietylamínom v etanole a

b) s acetanhydridom sa získa l-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(tcrc.-butyloxykarbonyl]piperazín.

Podobne ako podľa príkladu 1 a 2 po odstránení chrániacej skupiny BOC, pomocou trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne sa reakciou l-[4-(5-metyl-[l,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzyl]piperazínu s 6-chlómaftalén-2-sulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou a obvyklým spracovaním získa 4-[(6-chlómaftalén-2-sulfbnyl)-piperazín-1 -ylmetyl]benzamidín.

Podobne sa pripraví: 4-[(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]benzamidin, 4-[(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]benzamidín, 4- [(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-1 -y lmctyljbenzamidín a 4-[(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-1 -ylmetyl]benzamidín.

Príklad 10

Reakciou ekvimolámeho množstva 4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoovej kyseliny, difenylfosforylazidu a trietylamínu v dimetylformamide sa obvyklým spracovaním získa 4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoylazid.

Ohrevom s BOC-piperazínom v toluéne sa získa prešmykom a obvyklým spracovaním l-BOC-4-[4-(5-metyl- [l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]piperazín. Odstránením chrániacej BOC skupiny pomocou trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne sa získa 4-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]piperazín („C“).

Podobne ako podľa príkladu 1 a 2 sa získa reakciou („C“) s 6-chlómaftalénsulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou N-(4-amidinofenyl)-4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazín-l-karboxamid.

Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny: N-(4-amidinofenyl)-4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazín-l -karboxamid, N-(4-amidinofenyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-1 -karboxamid, N-(4-amidinofenyl)-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazín-1 -karboxamid,

N-(4-amidinofenyl)-4-(2-fenyl vinylsulfonyljpiperazín-1 -karboxamid.

Príklad 11

Reakciou ekvimolámeho množstva l-BOC-4-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]piperazínu, metylbrómacetátu a terc.-butoxidu draselného v dimetylformamide sa po obvyklom spracovaní získa metyl-{(4-BOC-piperazín-1 -karbonylj- [4-(5-mety l-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -yljfenyljaminojacetát.

Reakciou s a) systémom kyselina chlorovodíková/dioxán a b) s hydroxidom sodným sa získa metyl- {(piperazín-1 -karbonyl)-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-y ljfeny 1] amino} acetát.

Reakciou s 6-chlómaftalénsulfonylchloridom sa získa podobne ako podľa príkladu 1 metyl-{[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)-piperazín-1 -karbonyl)[4-(5-metyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)ľenyl]-amino}acetát, ktorý poskytuje hydrogenáciou v prítomnosti Raney-niklu metyl-[[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazin-X-karbonyl][4-amidinofenyl]amino} acetát. Metylester sa rozštiepi spracovaním hydroxidom sodným v systéme metanol/voda. Obvyklým spracovaním sa získa {[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazín-1 -karbonyl] [4-amidinofenyl]amino}octová kyselina.

Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

{[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyl] [4-amidinoľenyl]-amino}octová kyselina, {[4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyl] [4-amidinofenyl]amino}octová kyselina, {[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl][4-amidinofcnyl]amino}octová kyselina, {[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyl] [4-amidinofenyl]amino}octová kyselina.

Príklad 12

Reakciou ekvimolámeho množstva 4-(5-mctyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yljfenyloctovej kyseliny, metyljodidu a uhli čítanú draselného sa získa metyl 4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenylacetát („D“).

Ohrevom ekvimolámeho množstva BOC-piperazínu a chlóracetylchloridu v toluéne sa získa po obvyklom spracovaní l-BOC-4-chlórmetylkarbonylpiperazín („E“).

Reakciou „D“ a „E“ s hydridom sodným v dimetylformamide sa po obvyklom spracovaní získa metyl-4-(4-BOC-piperazin-1 -yl)-2-[4-(5 -metyl[ 1,2,4joxadiazol-3-yl)fenylj-4-oxobutyrát. Reakciou a) so systémom kyselina chlorovodíková/dioxán a b) s hydroxidom sodným sa získa metyl4-piperazin-l-yl)-2-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylj-4-oxobutyrát.

Reakciou s 6-chlómaftalénsulfonylchloridom sa získa podobne ako podľa príkladu 1 metyl-4-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazin-1 -yl]-2-[4-(5-metyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-4-oxobutyrát.

Hydrogenáciou podobne ako podľa príkladu 2, sa získa metyl-4-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-amidinofenyl]-4-oxobutyrát.

Metylester sa rozštiepi spracovaním hydroxidom sodným v systéme metanol/voda. Po obvyklom spracovaní sa získa 4-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)piperazin-1 -yl]-2-(4-amidinofenyl]-4-oxomaslová kyselina.

Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny: 4-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-(4-amidinofenyl]-4-oxomaslová kyselina, 4-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-(4-amidinofenylj-4-oxomaslová kyselina, 4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-2-(4-amidinofenyl]-4-oxomaslová kyselina, 4-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazm-l-yl]-2-(4-amidinofenyl]-4-oxomaslová kyselina.

Príklad 13

Reakciou ekvimolámych množstiev „A“ a fenylizokyanátu v dichlórmetáne pri teplote miestnosti sa po obvyklom spracovaní získa N-fenyl-4-[4-(5-metyl-(l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoyl]piperazín-l-karboxamid.

Podobne sa získa reakciou „A“ s 4-trifluórmetylfenylizokyanátom N-(4-trifluórmetylfenyl)-4-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoyl]piperazín-l-karboxamid, s butylizokyanátom N-butyl-4-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoyl]piperazín-1-karboxamid, s naftylizokyanátom

N-( 1 -naftyl)-4-[4-(5 -metyl[ 1,2,4] oxadiazol-3-yl)benzoyljpiperazín-1 -karboxamid, s 4-metoxyfenylizokyanátom

N-(4-metoxyfenyl)-4-[4-(5-metyl[l ,2,4joxadiazol-3-yl)benzoyljpiperazín-1 -karboxamid, s 4-nitrofenylizokyanátom N-(4-nitrofenyl)-4-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoyljpiperazín-1 -karboxamid, s cyklohexylizokyanátom

N-cyklohexyl-4-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoyljpipcrazín-1 -karboxamid, s 3-etoxykarbonylfenylizokyanátom N-(3-etoxykarbonylfenyl)-4-[4-(5-metyl(l,2,4]oxadiazol-3-y ljbenzoyl} piperazin-1 -karboxamid.

Hydrogenáciou podobne ako podľa príkladu 2 sa z týchto zlúčenín získajú nasledujúce deriváty amidínu: N-fenyl-4-(4-amidinobenzoyl)piperazín-1 -karboxamidacetát, FAB 352, N-butyl-4-(4-amidinobenzoyl)piperazín-1 -karboxamidacetát, FAB 332,

N-( 1 -naftyl)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazín-1 -karboxamidacetát, FAB 402,

N-(4-metoxyfenyl)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazín-l-karboxamidacetát, FAB 382,

N-(4-aminofenyl)-4-(4-amidinobenzoy 1 )p i peraz ín-1 -karboxamidacetát, FAB 367,

N-cyklohexyl-4-(4-amidinobenzoyl)piperazín-l-karboxamidacetát, FAB 358,

N-(3-etoxykarbonylfenyl)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazín-1-karboxamidacetát, FAB 424.

Príklad 14

Podobne ako podľa príkladu 1 a 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny: 3-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 423, 3-[4-(3-chlór-4-metylfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyljbenzamidínacetát, FAB 421,

3-(4-(2,4,6-trichlórfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonylj-benzamidínacetát, FAB 475,477,

3-[4-(3-amino-4-chlórfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonylj-benzamidínacetát, FAB 422,

3-[4-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 407,

3-[4-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonylj-benzamidínacetát, FAB 441,

3- [4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 449,

4- (4-(3,5 -dimetoxyfenylsulfony l)piperazín-1 -karbonyl] benzamidínacetát, FAB 433,

4-[4-(dibenzofúran-2-ylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 463,

4-[4-(3-fluór-4-metoxyfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl] benzamidínacetát, FAB 421,

4-(4-(2,4-dichlór-6-metoxyfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 471, 4-[4-(benzylpiperazín-1 -karbonyljbenzamidínacetát, FAB 323,

4-[4-(2-naftylmetyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 373,

4-[4-(4-metoxyfenylmetyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidíndiacetát, FAB 353,

4-[4-(4-metoxykarbonylfenylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]-benzamidínacetát, FAB 431,

4-[4-(4-propylfenyl sulfony 1) p i per azí n-1 -karbony ljbenzamidínacetát, FAB 429, 4-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidinacetát, FAB 437,

4-[4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 471,

4-[4-(7-metoxy-2-naftylsulfonyl)piperazín-1 -karbonyl jbenzamidínacetát, FAB 453,

4-(4-(3,5-dimetoxyfenylmetylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]benzamidínacetát, FAB 383.

Príklad 15

Podobne ako podľa príkladu 6 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

4- {3-oxo-3-[4-butylsulfonyl)piperazin-1 -yljpropyl} benzamidínacetát, FAB 381,

4- {3-oxo-3-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yljpropyl} benzamidínacetát, FAB 443, 4-{3-oxo-3-[4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazin-l -yljpropyl (benzamidínacetát, FAB 485, 4-{3-oxo-3-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidínacetát, FAB 451,

4-{3-oxo-3-[4-(3-chlór-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]propyl}benzamidinacetát, FAB 449,

4- {3 -oxo-3-[4-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazin-1 -yljpropyl jbenzamidínacetát, FAB 435,

4-{3-oxo-3-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidínacetát, FAB 477,

4-{3-oxo-3-[4-(2-4,6-trimetylfenylylsulfonyl)piperazin-lyl]-propyl}benzamidínacetát, FAB 443,

3-{3-oxo-3-[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidínacetát, FAB 381,

3- {3-oxo-3-[4-(4-metoxyfenylylsulfonyl)piperazin-1 -yl] propyljbenzamidínacetát, FAB 431,

3-{3-oxo-3-[4-(4-chlórfenylylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl jbenzamidínacetát, FAB 435,

3-{3-oxo-3-[4-(4-izopropylfenylylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidínacetát, FAB 443,

3-{3-oxo-3-[4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylJpropyljbenzamidínacetát, FAB 443,

3-{3-oxo-3-[4-(3-chlór-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-1 yl]-propyl}benzamidínacetát, FAB 449,

3-{3-oxo-3-[4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}-benzamidínacetát, FAB 485,

3-{3-oxo-3-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidínacetát, FAB 451,

3- {3-oxo-3-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l -yljpropyl} benzamidínacetát, FAB 477.

Príklad 16

Podobne ako podľa príkladu 13 sa reakciou 4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylizokyanátu („F“) s l-(2-naftylsulfonyljpiperazínom získa N-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-l-karboxamid vzorca

ktorý poskytuje s 1 -(2-fenylvinylsulfonyl)piperazínom N-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2-fenylvinylsulfonv l)p iperazín-1 -karboxamid, s 1 -(4-propylfenylsulfonyl)piperazínom N-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-propylfenylsulfonyl jpipcrazin-1 -karboxamid, s l-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazínom N-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-chlórfenylsulfonyljpiperazín-1 -karboxamid, s l-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazínom N-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyljpiperazín-1 -karboxamid, s l-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazínom N-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazín-1 -karboxamid.

Hydrogenáciou podobne ako podľa príkladu 2 sa získajú nasledujúce amidínderiváty: N-(4-amidinofenyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-1 -karboxamidacetát, FAB 438, N-(4-amidinofenyl)-4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazín-1 -karboxamidacetát, FAB 414, N-(4-amidinofenyl)-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazín-1 -karboxamidacetát, FAB 430, N-(4-amidinofenyl)-4-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazín-1 -karboxamidacetát, FAB 422,

N-(4-amidinofenyl)-4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazín-1-karboxamidacetát, FAB 430, N-(4-amidinofenyl)-4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazín-1-karboxamidacetát, FAB 472.

Príklad 17

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou l-[4-(5-metyl[l ,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]piperazínu („G“) s 4-propylfenylsulfonylchloridom

-[4-(5-metyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-propylfenylsulfonyljpiperazín, s 4-metoxyfenylsulfonylchloridom

I -[4-(5-metyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-metoxyfenylsulfonyljpiperazín, s 4-bifenylylsulfonylchloridom

-[4-(5-metyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-bifenylylsulfonyljpiperazín, s 2-naftylsulfonylchloridom získa

-[4-(5 -metyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3 -yl)benzyl]-4-(2-naftylsulfonyljpiperazín, s 6-chlór-2-naftylsulfonylchloridom l-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yľ|benzyľ]-4-(6-chlór-2-naftylsulfonyljpiperazín, s 7-metoxy-2-naftylsulfonylchloridom l-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(7-metoxy-2-naftylsulfonyl)piperazín, s 3,5-dimetoxybenzyl chloridom l-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(3,5-dimetoxybenzyljpiperazín, s 4-izopropylfenylsulfonylchloridom

-[4-(5-metyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-izopropylfenylsulfonyljpiperazín, s 4-bifenylylkarbonylchloridom l-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-bifenylylkarbonyljpiperazín, s 2-naflylkarbonylchloridom

-[4-(5-metyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(2-naftylkarbonyljpiperazín, s 3,5-dimetoxybenzylchloridom l-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(3,5-dimetoxy-benzyl)piperazín, s 2-naftylmetylchloridom l-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(2-naftylmetyljpiperazín.

Hydrogenáciou podobne ako podľa príkladu 2 sa získajú nasledujúce amidínderiváty: l-(4-amidinobenzyl)-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 401, l-(4-amidinobenzyl)-4-(4-metoxyfenylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 389, l-(4-amidinobenzyl)-4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 435 l-(4-amidinobenzyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 409, l-(4-amidinobenzyl)-4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 443, l-(4-amidinobenzyl)-4-(7-metoxy-2-naftylsulfonyl)piperazín acetát, FAB 439,

-(4-amidinobenzyl)-4-(3,5-dimetoxybenzyl)piperazínacetát, FAB 369, l-(4-amidinobenzyl)-4-(4-izopropylfenylsulfonyl)pipcrazínacetát, FAB 441, l-(4-amidinobenzyl)-4-(4-bifenylylkarbonyl)piperazíndiacetát, FAB 399, l-(4-amidinobenzyl)-4-(2-naftylkarbonyl)piperazíndiacetát, FAB 373,

-(4-amidinobenzyl)-4-(3,5 -dimetoxybenzyljpiperazíndiacetát, FAB 369, l-(4-amidinobenzyl)-4-(2-naftylmetyl) piperazíndiacetát, FAB 359.

Príklad 18

Reakciou 4-[-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]-3-metybenzamidínu s metylchlórformátom v dichlórmetáne sa získa po obvyklom spracovaní metyl-(imino{4-[4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazín-l-karbonyl]fe-

Príklad 19

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou l-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]piperazínu („H“) s 4-propylfenylsulfonylchloridom l-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-propylfenylsulfonyjpiperazín, s 4-butylsulfonylchloridom

-[4-(5-metyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-butylsulfonyljpiperazín, s 4-metoxyfenylsulfonylchloridom l-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-metoxyfenylsulfonyl)piperazín, s 4-chlórfenylsulfonylchloridom l-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazin, s 4-izopropylfenylsulfonylchloridom l-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-izopropylfenylsulfonyl)piperazín, s 4-bifenylylsulfonylchloridom l-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-bifenylylfenylsulfonyl)piperazin, s 2,4,6-trimetylfenylylsulfonylchloridom

-[4-(5-metyl-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -yl)fenyl]-4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazín, s 3 -chlór-4-metylfenylsulfonylchloridom

-[4-(5-metyl-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -y l)feny 1]-4-(3 -chlór-4-metylfenylsulfonyl)piperazín, s 2-naftylsulfonylchloridom l-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2-naftylsulfonyl)piperazín, s 6-chlór-2-naftylsulfonylchloridom l-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazin.

Hydrogenáciou podobne ako podľa príkladu 2 sa získajú nasledujúce amidínderiváty: l-(4-amidinofenyl)-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 387, l-(4-amidinofenyl)-4-(4-butylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 325, l-(4-amidinofenyl)-4-(4-metoxyfenylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 375, l-(4-amidinofenyl)-4-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazinacetát, FAB 379, l-(4-amidinofenyl)-4-(4-izbpropylfenylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 387, l-(4-amidinofenyl)-4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 421, l-(4-amidinofenyl)-4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl]piperazínacetát, FAB 387, l-(4-amidinofenyl)-4-(3-chlór-4-metylfenylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 393, ll(4-amidinofenyl)-4-(2-naftylsulfonyl]piperazínacetát, FAB 395, l-(4-amidinofenyl)-4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazínacetát, FAB 429.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:

Príklad A. Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B. Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C. Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.

Príklad D. Masť

500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa zmiesi s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E. Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F. Potiahnuté tablety

Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G. Tobolky kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa známym spôsobom plnia do kapsúl z tvrdej želatíny tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H. Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Priemyselná využiteľnosť

Derivát benzamidínu a jeho farmaceutický vhodné soli sú ako inhibítory faktora Xa využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát benzamidínu všeobecného vzorca (I)

R² kde znamená

R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá je prípadne monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]_n-Ar, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu,

V-o

HN—

R² H, A, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)_nA alebo S(O)_nAr,

R³ A, cykloalkyl, -[c(R⁶)2]nAr, -[C(R⁶)2]_n-O-Ar, -[C(R⁶)2]n-Het alebo -C(R⁶)2=C(R⁶)₂-Ar,

R⁶ H, A alebo benzyl,

X chýba alebo znamená -CO-, -C(R⁶)2-, -C(R⁶)2-C(R⁶)2-, -C(R⁶)2-CO-, -C(R⁶)2-C(R⁶)2-CO-, -C(R⁶)=C(R⁶)-CO-,

-NR⁶CO-, -N{[C(R⁶)2]nCOOR⁶}-CO- alebo -C(COOR^S)R⁶-C(R⁶)2-CO-,

Y -C (R⁶)₂-, -SO₂-, -CO-, -COO- alebo -CO-NR⁶-,

A alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

Ar naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, Ar', OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr', COR⁶, COAr', S(O)_nA alebo S(O)„Ar,

Ar’ naftyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný Skupinou A, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)2, COR⁶, alebo S(O)„A,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy, ako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík,

Hal F, Cl, Br alebo J, n 0,1 alebo 2 a jeho soli.
2. Derivát benzamidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) zo súboru zahŕňajúceho

a) 4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)-l-piperazinylkarbonyl)benzamidín,

b) 4-[4-(3-amino-4-chlórfenylsulfonyl)-l-piperazinylkarbonylj-benzamidín,

c) 4-[4-(6-chlómaftalén-2-sulfonyl)-l-piperazinylkarbonyl]benzamidín,

d) 4-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)-1 -piperazinylkarbonyl] benzamidín a ich soli,
3. Spôsob prípravy derivátu benzamidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že

a) sa zlúčeniny uvoľňujú zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačnými a hydrogenolyzačnými činidlami za

i) uvoľňovania amidínovej skupiny z jej oxadiazolového derivátu hydrogenolýzou, ii) náhradou známej skupiny chrániacej aminoskupinu vodíkom spracovaním solvolyzačnými a hydrogenolyzačnými činidlami alebo uvoľnením aminoskupiny, ktorá je chránená známou skupinou na ochranu aminoskupiny, alebo

b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹

X skupinu -CO- alebo -C(R⁶)₂-CO- a R², R³ a Y majú uvedený význam, sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)

HN N—Y—R³ (II), kde R³ a Y majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

R² kde znamená R¹ skupinu

X skupinu -CO- alebo -C(R⁶)₂-CO-, R² má uvedený význam, a L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú alebo reaktívnu, ftmkčne obmenenú hydroxyloyú skupinu, alebo

c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹

Y skupinu -SO₂-, -CO-, -COO- alebo -C(R⁶)₂- a R² a X majú uvedený význam, sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

L -Y- R³ (IV), kde znamená Y skupinu -SO₂-, -CO-, -COO- alebo -C(R⁶)₂-, R³ má uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

R² kde znamená R¹ skupinu {'Γ 9 alebo hH ^λ _ν=( ⁰ ch₃ a R² a X majú uvedený význam, alebo

d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹

Y skupinu -CONH- a R² a X majú uvedený význam, sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

R³-N=C=O (VI), kde R³ má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

R² kde znamená R¹ skupinu ‘V?

HN—

O alebo a R² a X majú uvedený význam, alebo

e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R¹ skupinu -C(=NH)-NH₂ a ostatné symboly majú uvedený význam, sa mení kyanoskupina na amidinoskupinu a/alebo

f) sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) jedna alebo niekoľko skupín symbolu R¹, R² a/alebo R³ mení na jednu alebo niekoľko iných skupín symbolu R¹, R² a/alebo R³ napríklad

i) hydrolýzou esterovej skupiny za získania karboxylovej skupiny, ii) redukciou nitroskupiny, iii) acyláciou aminoskupiny

g) a/alebo sa mení zásada alebo kyselina všeobecného vzorca (I) na svoju soľ.
4. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ mení na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli.
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej fyziologicky prijateľných solí na odstraňovanie a na predchádzanie trombóz, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pectoris, restenózy po angioplastii a bolesti lýtkových svalov pri chôdzi.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej fyziologicky prijateľné soli ako liečivo inhibujúce koagulačný faktor Xa.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiva.
9. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej fyziologicky prijateľných solí na odstraňovanie a na predchádzanie trombóz, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pectoris, restenózy po angioplastii a bolesti lýtkových svalov pri chôdzi.