KR20010024386A - Ｘａ 인자 억제제로서의 벤즈아미딘 유도체 - Google Patents

Ｘａ 인자 억제제로서의 벤즈아미딘 유도체 Download PDF

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KR20010024386A
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유라스지크호르스트
부르찌거한스
자비네 베르노타트-다니엘오스키
멜쩨르기도
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플레믹 크리스티안
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Abstract

본 발명은 응고 인자 Xa 의 억제제이며 혈전 색전증성 질환의 치료에 사용될 수 있는 화학식 I 의 신규 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[여기서, X, Y, R1, R2및 R3은 제 1 항에서와 동일한 의미를 가짐].

Description

Ｘａ 인자 억제제로서의 벤즈아미딘 유도체{BENZAMIDINE DERIVATIVES AS FACTOR XA INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
[여기서,
R1은 -COA-, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 에 의해, 또는 통상의 아미노 보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2,
이고
R2는 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA 또는 S(O)nAr 이고,
R3은 A, 시클로알킬, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]nHet 또는 -C(R6)2=C(R6)2-Ar 이고,
R6은 H, A 또는 벤질이고,
X 는 존재하지 않거나, -CO-, -C(R6)2-, -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-, -C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, -NR6CO-, -N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- 또는 -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO- 이고,
Y 는 -C(R6)2-, -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -CONR6- 이고,
A 는 1 또는 2 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해, 또는 -CR6=CR6- 기에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 20 의 알킬이고,
Ar 은, A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Ar' 은, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Het 은, 1, 2, 3 또는 4 개의 동일하거나 상이한, 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자를 함유하고, Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 일 또는 다치환되거나 비치환된, 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화 또는 불포화 복소환형 고리 시스템이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 0, 1 또는 2 임].
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태, 라세메이트, 부분 입체 이성질체 및 수화물과 용매화물을 제공한다.
본 발명은, 가치있는 특성을 가진 신규의 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 화합물들을 발견하는 목적을 근거로 한다.
화학식 I 의 화합물 및 그의 염이 우수한 내성과 함께 매우 유용한 약리학적 특성을 가진다는 것이 밝혀졌다. 특히, 이들은 Xa 인자를 억제하는 특성을 가지므로, 혈전 색전증성 질환, 예컨대 혈전증, 심근 경색증, 동맥 경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발 협착증 및 간헐성 파행증 (claudicatio intermittens) 을 치료 및 예방하기 위해 사용될 수 있다.
항혈전 작용을 가지는 방향족 아미딘 유도체는, 예를 들어 EP 0 540 051 B1 으로부터 공지되어 있다. 혈전 색전증성 질환의 치료를 위한 시클릭 구아니딘은, 예를 들어 WO 97/08165 에 기재되어 있다. Xa 인자를 억제하는 작용을 가지는 방향족 복소환화물은, 예를 들어 WO 96/10022 로부터 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는, Xa 인자로 알려진 활성화된 응고 프로테아제에 대한 억제 작용에 기인한다. Xa 인자는 혈액 응고의 복합 과정에 관련된 프로테아제 중 하나이다. Xa 인자는 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환하는 것을 촉매하고, 이어서 혈전 형성에 기여한다. 트롬빈의 활성화는 혈전 색전증성 질환을 발생시킬 수 있다. 그러므로 Xa 인자의 억제는 트롬빈의 형성을 방지할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 및 그의 염은 Xa 인자를 억제함으로써 혈액 응고 과정을 간섭하고, 따라서 혈전의 형성을 억제한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 Xa 인자의 억제, 및 항응고 항혈전 활성의 측정은 생체외 및 생체내 방법에서 통상적으로 측정할 수 있다. 적합한 방법은, 예를 들어 [J. Hauptmann 등, Thrombosis and Haemostasis 63, 220-223 (1990)] 에 기재되어 있다. Xa 인자의 억제는, 예를 들어 T. Hara 등의 방법 [Thromb. Haemostas. 71, 314-319 (1994)] 에 의해 측정할 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 인간 의학 및 수의학에서, 특히 혈전 색전증성 질환, 예컨대 혈전증, 심근 경색증, 동맥 경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발 협착증 및 간헐성 파행증을 치료 및 예방하기 위해 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명은, 하기 과정을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 및 그의 염, 그리고 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 제공한다:
a) 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 그의 염을, 가용매분해제 또는 가수소분해제와의 처리에 의한 하기 단계에 의해, 그들의 작용성 유도체 중 하나로부터 유리시킴:
i) 가수소분해에 의해 그의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기를 유리시키는 단계,
ii) 통상의 아미노 보호기를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리시켜 수소로 대체하거나, 통상의 보호기에 의해 보호되는 아미노기를 유리시키는 단계;
또는
b) R1이이고,
X 가 -CO- 또는 -C(R6)2-CO- 이고, R2, R3및 Y 가 제 1 항에서와 동일한 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시킴:
(여기서 R3, R4, R5, W 및 Y 는 제 1 항에서와 동일함),
[여기서 R1은이고,
X 는 -CO- 또는 -C(R6)2-CO- 이고,
R2는 제 1 항에서와 동일하고,
L 은 Cl, Br, I 또는, 유리형 또는 반응성 작용기로 유도화된 OH 기임];
또는
c) R1이이고,
Y 이 -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -C(R6)2- 이고,
R2및 X 가 제 1 항에서와 동일한 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시킴:
L-Y-R3
[여기서 Y 는 -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -C(R6)2- 이고,
R3은 제 1 항에서와 동일하고,
L 은 Cl, Br, I 또는, 유리형 또는 반응성 작용기로 유도화된 OH 기임],
(여기서 R1은이고,
R2및 X 는 제 1 항에서와 동일함);
또는
d) R1이이고,
Y 가 -CONH- 이고, R2및 X 가 제 1 항에서와 동일한 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 VI 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시킴:
R3-N=C=O
(여기서 R3은 제 1 항에서와 동일함),
[화학식 V]
(여기서 R1은이고,
R2및 X 는 제 1 항에서와 동일함);
또는
e) R1이 -C(=NH)-NH2인 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 시아노기를 아미디노기로 전환시킴;
및/또는
f) 화학식 I 의 화합물에서, 하나 이상의 라디칼 R1, R2및/또는 R3을, 예를 들어 하기 단계에 의해 하나 이상의 라디칼 R1, R2및/또는 R3으로 전환시킴:
i) 에스테르기를 가수분해하여 카르복실기를 생성시키는 단계,
ii) 니트로기를 환원시키는 단계,
iii) 아미노기를 아실화시키는 단계;
및/또는
g) 화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 전환시킴.
몇 회 나타나는 모든 라디칼, 예컨대 R6에 대해, 이들의 의미는 서로 독립적이다.
이전 및 이후에서, 라디칼 또는 파라미터 L, X, Y, R1, R2및 R3은 다르게 표현되어 언급되지 않으면, 화학식 I 내지 IV 에 대해 주어진 것과 동일한 의미를 가진다.
상기 화학식에서, A 는 알킬이고, 탄소수가 1 내지 20, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이다. A 는 바람직하게는 메틸, 및 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실이다. 알킬은 또한, 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 알릴 또는 크로틸이다.
시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 시클로알킬은 특히, 예를 들어 3-멘틸과 같은 바이시클릭 터펜의 라디칼이고; 캄포르-10-일 라디칼이 매우 특히 바람직하다.
COR6은 아실이고, 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 또한 부티릴, 펜타노일 또는 헥사노일이다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 이고, 또한 I 이다.
R2는 바람직하게는 H, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 또한 아실 또는 벤조일이다.
R3은 바람직하게는, 예를 들어 A, 시클로알킬, Ar, CH2Ar, CH2OAr, CH2CH2Ar, CH2Het, CH2CH2Het 또는 CH=CH-Ar 이다.
R6은 H, A 또는 벤질이지만, 바람직하게는 H 이다.
X 는 바람직하게는, 예를 들어 존재하지 않거나, -CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH=CH-CO-, -NR6CO-, -N{[CH2]n-COOR6}-CO- 또는 -CH(COOR6)-CH2-CO- 이다.
Y 는 바람직하게는, 예를 들어 -SO2- 또는 -CO-, 또한 -COO-, -CONH- 또는 -CH2- 이다.
Ar 은 바람직하게는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 A, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 벤질옥시, 페네틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도, 아세트아미도, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, (4-메틸페닐)술폰아미도, 카르복시메톡시, 카르복시에톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐에톡시, 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 메톡시에톡시, 카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 시아노, 페닐아미노카르보닐, 아실 또는 벤조일, 또한 비페닐에 의해 일, 이 또는 삼치환된 나프틸 또는 페닐이다.
따라서 Ar 은 바람직하게는, 예를 들어 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(페닐술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-메틸티오페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로-, 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
Ar 은 매우 특히 바람직하게는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 A, 염소, 메톡시, 아미노 또는 디메틸아미노에 의해 일, 이 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이거나, 또한 비페닐이다.
Ar' 은 특히, 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐 또는 o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐이다.
Het 는 바람직하게는, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일 또는 디벤조푸라닐이다.
복소환형 라디칼은 또한 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.
Het 은 또한, 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐, 또는 다르게는 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐일 수 있다.
Het 는 Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2에 의해 일 또는 다치환되거나 비치환된다. "복수" 는 이, 삼, 사 또는 오를 의미한다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 각종 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 은 이러한 모든 형태를 포괄한다.
따라서, 본 발명은 특히, 하나 이상의 전술한 라디칼이 상기 주어진 바람직한 의미 중의 하나를 가지는 화학식 I 의 화합물을 제공한다. 화합물의 일부 바람직한 군은 화학식 I 에 해당하는 하기 부분 Ia 내지 If 에 의해 표현될 수 있고, 여기서 더욱 상세하게 정의되지 않은 라디칼들은 화학식 I 에 대해 주어진 것과 동일한 의미를 가지지만,
Ia 에서는
R1은 -COA-, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 에 의해, 또는 통상의 아미노 보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2,
이고,
R2는 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA 또는 S(O)nAr 이고,
R3은 A, 시클로알킬, Ar, CH2Ar, CH2OAr, CH2CH2Ar, CH2Het, CH2CH2Het 또는 CH=CH-Ar 이고,
R6은 H 또는 A 이고,
X 는 존재하지 않거나, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH2COOR6)-CO- 또는 -CH(COOR6)-CH2-CO- 이고,
Y 는 -SO2-, -CO-, -COO-, -CO-NH- 또는 -CH2- 이고,
A 는 1 또는 2 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해, 또는 -CR6=CR6- 기에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 20 의 알킬이고,
Ar 은, A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Ar' 은, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Het 은, 1, 2, 3 또는 4 개의 동일하거나 상이한, 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자를 함유하고, Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 일 또는 다치환되거나 비치환된, 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화 또는 불포화 복소환형 고리 시스템이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
Ib 에서는
R1은 -COA-, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 에 의해, 또는 통상의 아미노 보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2,
이고,
R2는 H 이고,
R3은 A, 시클로알킬, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het 또는 -CH=CH-Ar 이고,
R6은 H 또는 A 이고,
X 는 존재하지 않거나, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH2COOR6)-CO- 또는 -CH(COOR6)-CH2-CO- 이고,
Y 는 -SO2-, -CO-, -COO-, -CO-NH- 또는 -CH2- 이고,
A 는 1 또는 2 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해, 또는 -CR6=CR6- 기에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 20 의 알킬이고,
Ar 은, A, Ar', OR6, NH2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Ar' 은, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Het 은, 1, 2, 3 또는 4 개의 동일하거나 상이한, 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자를 함유하고, Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 일 또는 다치환되거나 비치환된, 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화 또는 불포화 복소환형 고리 시스템이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
Ic 에서는
R1은 -COA-, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 에 의해, 또는 통상의 아미노 보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2,
이고,
R2는 H 이고,
R3은 A, 시클로알킬, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het 또는 -CH=CH-Ar 이고,
R6은 H 또는 A 이고,
X 는 존재하지 않거나, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N{CH2-COOR6}-CO- 또는 -CH(COOR6)-CH2-CO- 이고,
Y 는 -SO2-, -CO-, -COO-, -CO-NH- 또는 -CH2- 이고,
A 는 1 또는 2 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해, 또는 -CR6=CR6- 기에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 20 의 알킬이고,
Ar 은, A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Ar' 은, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Het 은 티오펜, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피라졸, 이속사졸, 피리딘, 벤조디옥솔 또는 벤조티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보닐 산소 및/또는 Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2에 의해 일 또는 다치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 복소환형 고리 시스템이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
Id 에서는
R1은 -COA-, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 에 의해, 또는 통상의 아미노 보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2,
이고,
R2는 H 이고,
R3은 A, 시클로알킬, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het 또는 -CH=CH-Ar 이고,
R6은 H 또는 A 이고,
X 는 존재하지 않거나, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N{CH2-COOR6}-CO- 또는 -CH(COOR6)-CH2-CO- 이고,
Y 는 -SO2-, -CO-, -COO-, -CO-NH- 또는 -CH2- 이고,
A 는 1 또는 2 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해, 또는 -CR6=CR6- 기에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 20 의 알킬이고,
Ar 은, A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Ar' 은 페닐이고,
Het 은 티오펜, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피라졸, 이속사졸, 피리딘, 벤조디옥솔, 벤조티오펜 또는 디벤조푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보닐 산소 및/또는 Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2에 의해 일 또는 다치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 복소환형 고리 시스템이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
Ie 에서는
R1은 -COA-, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 에 의해, 또는 통상의 아미노 보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2,
이고,
R2는 H 이고,
R3은 A, 시클로알킬, Ar, CH2Ar, CH2OAr, CH2CH2Ar, CH2Het, CH2CH2Het 또는 CH=CH-Ar 이고,
R6은 H 또는 A 이고,
X 는 존재하지 않거나, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NHCO-, -N{CH2-COOR6}-CO- 또는 -CH(COOR6)-CH2-CO- 이고,
Y 는 -SO2-, -CO- 또는 -CH2- 이고,
A 는 1 또는 2 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해, 또는 -CR6=CR6- 기에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 20 의 알킬이고,
Ar 은, A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Ar' 은 페닐이고,
Het 은 티오펜, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피라졸, 이속사졸, 피리딘, 벤조디옥솔, 벤조티오펜 또는 디벤조푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보닐 산소 및/또는 Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2에 의해 일 또는 다치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 복소환형 고리 시스템이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
If 에서는
R1은 -COOA- 에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2,
이고,
R2는 H 이고,
R3은 A, 시클로알킬, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het 또는 -CH=CH-Ar 이고,
R6은 H 또는 A 이고,
X 는 존재하지 않거나, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NHCO-, -N{CH2-COOR6}-CO- 또는 -CH(COOR6)-CH2-CO- 이고,
Y 는 -SO2-, -CO- 또는 -CH2- 이고,
A 는 1 또는 2 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해, 또는 -CR6=CR6- 기에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 20 의 알킬이고,
Ar 은, A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
Ar' 은 페닐이고,
Het 은 티오펜, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피라졸, 이속사졸, 피리딘, 벤조디옥솔, 벤조티오펜 또는 디벤조푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보닐 산소 및/또는 Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2에 의해 일 또는 다치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 복소환형 고리 시스템이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 0, 1 또는 2 이다.
다른 방법으로는, 화학식 I 의 화합물 및 그의 제조를 위한 출발 물질도 문헌 (예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재된 것과 같은 자체로 공지된 방법에 의해, 특히 전술한 반응에 대해 적합하고 공지되어 있는 반응 조건하에 제조된다. 이러한 반응에서, 자체로 공지되고 본 발명에는 상세히 언급되지 않은 변이들도 활용될 수 있다.
원한다면, 출발 물질은 그 자리에서 성형되어, 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 즉시 추가로 반응하여 화학식 I 의 화합물을 생성하게 된다.
화학식 I 의 화합물은, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 그들의 작용성 유도체로부터 유리시켜 수득할 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질은, 다른 방법으로는 화학식 I 에 해당하지만 하나 이상의 자유 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 해당하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 함유하는 것들, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노 보호기를 수반하는 것들, 특히 HN 기 대신에 R' 이 아미노 보호기인 R'-N 기를 함유하는 것들, 및/또는 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실 보호기를 함유하는 것들, 예를 들어 화학식 I 에 해당하지만, -COOH 기 대신에 R'' 가 히드록실 보호기인 -COOR'' 를 수반하는 것들이다.
바람직한 출발 물질에는 해당 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체도 포함된다.
옥사디아졸기의 도입은, 예를 들어 시아노 화합물을 히드록실아민과 반응시키고, 포스겐, 디알킬 카르보네이트, 클로로포름산 에스테르, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 아세트산 무수물과 반응시켜 실행된다.
몇 개의 동일하거나 상이한, 보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것도 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이하면, 많은 경우 이들은 선택적으로 절단 제거될 수 있다.
"아미노 보호기" 라는 용어는 일반적으로 공지되어 있고, 화학 반응으로부터 아미노기를 보호(블로킹)하기에 적합하지만 원하는 화학 반응이 수행된 후에 분자의 다른 위치에서 쉽게 제거될 수 있는 기를 지칭한다. 전형적인 상기 기들은, 특히 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아랄콕시메틸 또는 아랄킬기이다. 아미노 보호기는 원하는 반응 (또는 반응 시퀀스) 후에 제거되기 때문에, 이들의 성질 및 크기가 보통은 중요하지 않지만, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8 인 것들이 바람직하다. "아실기" 라는 용어는 본 방법과 관련하여 광범위한 의미에서 해석된다. 여기에는 지방족, 아르지방족, 방향족 또는 복소환형 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 무엇보다도 아랄콕시카르보닐기가 포함된다. 상기 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 또는 부티닐; 아랄카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 또는 톨루일; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(tert-부틸옥시카르보닐), 2-요오도에톡시카르보닐; 아랄킬옥시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC; 아릴술포닐, 예컨대 Mtr 이다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC 및 Mtr, 그리고 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
"히드록실 보호기" 라는 용어도 일반적으로 공지되어 있고, 화학 반응으로부터 히드록실기를 보호하기에 적합하지만 원하는 화학 반응이 수행된 후에 분자의 다른 위치에서 쉽게 제거될 수 있는 기를 지칭한다. 전형적인 상기 기들은 전술한 비치환 또는 치환된 아릴, 아랄킬 또는 아실기, 그리고 알킬기이다. 히드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 반응 시퀀스 후에 제거되기 때문에, 이들의 성질 및 크기는 중요하지 않고, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10 인 기들이 바람직하다. 히드록실 보호기의 예는, 특히 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
화학식 I 의 화합물을 그들의 작용성 유도체로부터 자유화하는 것은, 사용되는 보호기에 따라, 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산, 및 기타의 강한 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 함께 실행된다. 부가의 불활성 용매는 존재할 수 있으나, 언제나 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는, 바람직하게는 유기 용매, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 전술한 용매의 혼합물도 또한 가능하다. TFA 는 바람직하게는 부가적인 용매 첨가 없이 과량으로 사용될 수 있고, 과염소산은 아세트산과 70 % 과염소산의 9:1 비율의 혼합물의 형태로 사용된다. 절단(cleavage)을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50 °이고, 반응은 바람직하게는 15 내지 30 °(실온) 에서 수행된다.
BOC, OBut 및 Mtr 기는 바람직하게는, 예를 들어 15 내지 30 °에서 디클로로메탄 중의 TFA 나 디옥산 중의 약 3 내지 5 N HCl 으로 절단 제거될 수 있고, FMOC 기는 15 내지 30 °에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50 % 용액으로 절단될 수 있다.
가수소분해에 의해 제거될 수 있는 보호기 (예를 들어 CBZ, 벤질, 또는 그의 옥사디아졸 유도체로부터의 아미디노기의 유리화물) 는, 예를 들어 촉매 (예를 들어 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 유리하게는 탄소와 같은 지지체상에서) 의 존재하에 수소와의 처리에 의해 절단 제거될 수 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 전술한 것들, 특히 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100 °의 온도 및 약 1 내지 200 bar 에서, 바람직하게는 20 내지 30 °및 1 내지 10 bar 에서 수행된다. CBZ 기의 가수소분해는, 예를 들어 20 내지 30 °에서 메탄올 중 5 내지 10 % 의 Pd/C 상에서, 또는 메탄올/DMF 중 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트 (산소 대신) 로 즉시 실행된다.
R1이이고, X 가 -CO- 또는 -C(R6)2-CO- 이고, R2, R3및 Y 가 제 1 항에서와 동일한 화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 반응성있게 변형된 OH 기, 예를 들어 활성화 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시), 또는 탄소수 6 내지 10 의 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 이다.
반응은 일반적으로 산 결합제, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 알칼리 금속이나 알칼리 토금속의 약산의 다른 염, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세륨의 염의 존재하에 불활성 용매 내에서 수행된다. 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린; 또는 화학식 II 의 과량의 아민 성분; 또는 화학식 III 의 알킬화 유도체의 첨가도 바람직할 수 있다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 0 °내지 150 °이며, 통상적으로는 20 °내지 130 °이다.
적합한 불활성 용매는, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 헥산, 페트롤륨 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 (메틸글리콜 또는 에틸글리콜) 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이다.
화학식 II 및 III 의 출발 물질은 일반적으로 공지되어 있다. 이들은 신규하지만, 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R1이이고, Y 가 -SO2-, -CO- 또는 -COO- 이고, R2및 X 가 제 1 항에서와 동일한 화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 IV 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 반응성있게 변형된 OH 기, 예를 들어 활성화 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시), 또는 탄소수 6 내지 10 의 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 이다.
화학식 IV 의 화합물과 화학식 V 의 화합물의 반응은 바람직하게는 전술한 온도에서 불활성 용매 내에서 염기를 첨가하여 수행된다.
화학식 IV 및 V 의 출발 물질은 일반적으로 공지되어 있다. 이들은 신규하지만, 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R1이이고, Y 가 -CONH 이고, R2및 X 가 제 1 항에서와 동일한 화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 VI 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 VI 의 화합물과 화학식 V 의 화합물의 반응은 바람직하게는 전술한 온도에서 불활성 용매 내에서 수행된다.
화학식 VI 의 출발 물질은 일반적으로 공지되어 있다. 이들은 신규하지만, 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R1이 -C(=NH)-NH2인 화학식 I 의 화합물은 또한 해당하는 시아노 화합물로부터 수득할 수 있다.
시아노기를 아미디노기로 전환하는 것은, 예를 들어 히드록실아민과 반응시키고, 이어서 N-히드록사미딘을 예를 들어 Pd/C 와 같은 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 수행된다.
화학식 I (R1= -C(=NH)-NH2) 의 아미딘을 제조하기 위해, 암모니아도 화학식 (R1= CN) 의 니트릴에 첨가될 수 있다. 첨가는 바람직하게는, 자체로 공지된 방식에서 a) 니트릴을 H2S 와 함께 티오아미드로 전환하고, 이를 알킬화제, 예를 들어 CH3I 와 함께 해당하는 S-알킬-이미도티오에스테르로 전환하고, 이어서 NH3와 반응시켜 아미딘을 생성하고, b) 니트릴을 HCl 의 존재하에 알코올, 예를 들어 에탄올과 함께 해당하는 이미도에스테르로 전환하고, 이것을 암모니아로 처리하거나 c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 함께 반응시키고, 이어서 생성물을 가수분해하는 절차에 의해 몇 가지 단계로 수행된다.
또한, 예를 들어 니트로기를 환원시켜 (예를 들어 메탄올이나 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 Pd/탄소 또는 라니(Raney) 니켈 상에서 수소화시켜) 아미노기로 전환하여, 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5를 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5로 전환시켜, 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 다른 화합물로 전환할 수 있다.
에스테르는 예를 들어 아세트산이나, 물 중의 NaOH 또는 KOH, 물-THF 또는 물-디옥산과 함께 0 내지 100 °의 온도에서 가수분해될 수 있다.
유리하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로메탄 또는 THF 중에서, 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 -60 내지 +30 °의 온도에서, 자유 아미노기를 통상의 방식으로 아실 클로라이드 또는 산 무수물로 아실화하거나, 비치환 또는 치환된 알킬 할라이드화 함께 알킬화하는 것도 가능하다.
화학식 I 의 염기는 산과 함께, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 에탄올에서 당량의 염기 및 산의 반응 및 이후의 증발에 의해 연관된, 산부가염으로 전환될 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 산이 특히 본 반응에 적합하다. 그러므로 무기산, 예를 들어 황산, 질산, 히드로할산(hydrohalic acids), 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술파민산, 또는 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 복소환형 단가- 또는 다가염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌-모노- 또는 -디술폰산 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 산과의 염, 예를 들어 피크레이트는 화학식 I 의 화합물의 단리 및/또는 정제를 위해 사용될 수 있다.
한편, 화학식 I 의 화합물은 염기 (예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 과 함께 해당 금속, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로, 또는 해당 암모늄 염으로 전환될 수 있다.
그들의 분자 구조로 인해, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 카이랄일 수 있고, 따라서 각종 거울상 형태로 존재할 수 있다. 그러므로 이들은 라세미 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세메이트 및/또는 입체 이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있으므로, 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 이 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체도, 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 수단을 사용하여 거울상 이성질체로 분리될 수 있거나, 이들이 심지어 그대로 합성에 사용될 수도 있다.
라세미 아민의 경우, 광학적 활성 분리제와의 반응에 의해, 혼합물로부터 부분 입체 이성질체가 형성된다. 적합한 분리제는, 예를 들어 광학적 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린) 또는 각종 광학적 활성 캄포르술폰산의 R- 및 S-형이다. 거울상 이성질체의 크로마토그래피적 분리도 또한 광학적 활성 분리제 (예를 들어 실리카겔상에 고정된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 기타 카르보히드레이트 유도체 또는 카이랄 유도화된 메타크릴레이트 중합체) 의 도움으로 유리하게 수행될 수 있다. 상기 목적에 적합한 용매는, 예를 들어 82:15:3 의 비율인, 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물이다.
본 발명은, 특히 비화학적 경로에 의한 약학적 제형의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염을 용도를 제공한다. 이를 위해, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 담체 또는 보조제와 함께, 적당하다면 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 배합하여 적합한 제형으로 만들어질 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염 중 하나를 함유하는 약학적 제형을 제공한다.
이러한 제형은 인간 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 가능한 담체는, 소장내 (예를 들어 경구적), 경피적 또는 국소적 투여에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 카르보히드레이트, 예컨대 락토스 또는 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크 및 석유 젤리이다. 정제, 환약, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 쥬스 및 점적제는 특히 경구적 투여에 사용되고, 좌약은 직장 투여에 사용되고, 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액, 및 현탁액, 에멀션 또는 삽입물은 경피적 투여에 사용되며, 연고, 크림 또는 분말은 국소적 투여에 사용된다. 신규의 화합물은 또한 동결건조될 수 있고, 생성된 동결건조물은, 예를 들어 주사 제형의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제형들은 멸균화될 수 있고/있거나 보조제, 예컨대 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충 물질, 색소, 향료 및/또는 몇 가지 추가 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 그의 염은 혈전 색전증성 질환, 예컨대 혈전증, 심근 경색증, 동맥 경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발 협착증 및 간헐성 파행증을 치료 및 예방하기 위해 사용될 수 있다.
이를 위해, 본 발명에 따른 물질은 통상적으로, 투여 단위당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg 의 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다. 1 일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg 가 바람직하다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 1 회분은 가장 다양한 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간 및 경로, 그리고 배설 속도, 약제 배합 및 치료법이 적용되는 특정 질환의 정도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
이전 및 이후에서 모든 온도는 ℃ 로 주어진다. 하기 실시예들에서, "통상적 워크업" 이라는 것은 하기를 의미한다: 필요하다면 물을 첨가하고, 최종 생성물의 구조에 따라 필요하다면 pH 를 2 내지 10 의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리제거하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 증발시키고, 잔여물을 실리카겔상에서의 크로마토그래피 및/또는 재결정에 의해 정제한다.
Rf 값은 실리카겔에 대한 값이고; 이동상:에틸 아세테이트/메탄올은 9:1 이다.
질량 분광계 (MS) :
EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충돌) (M+H)+
실시예 1
46 ml 의 티오닐 클로라이드 및 1 ml 의 DMF 를, 150 ml 톨루엔 중의 10.0 g 의 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조산 용액에 첨가한다. 용액을 환류하에 5 시간 동안 가열한다. 용매를 제거하여, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조일 클로라이드, EI 222 를 수득한다. 이어서 48 ml 의 트리에틸렌아민 및 150 ml 의 디클로로메탄 중의 9.3 g 의 1-tert-부톡시카르보닐피페라진과 반응시켜, 통상적 워크업 후, tert-부틸 4-[4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실레이트, FAB 373 을 수득한다.
BOC 기는 디옥산 중 4N HCl 을 사용하여 절단 제거한다.
100 mg 의 생성된 [4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]피페라진-1-일메타논 ("A'), 및 5 ml 의 디클로로메탄 중 120 mg 의 6-클로로나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 용액을 400 mg 의 4-디메틸아미노피리딘과 폴리스티렌상에서 혼합하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 여과하고 용매를 제거하여, [4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논, FAB 497 을 수득한다.
유사하게, "A" 와
4-비페닐릴-2-술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진 -1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2-나프틸술포닐)피페라진 -1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-프로필페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2-페닐비닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3-니트로-4-클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3-니트로-4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2-니트로-4-메톡시페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2-니트로-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
p-톨릴술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-톨릴술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
데실술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(데실술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
벤질술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(벤질술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3-니트로-6-메틸벤질술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3-니트로-6-메틸벤질술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2,3-디클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2,3-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3,4-디클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3,4-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3-브로모페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3-브로모페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3,4-디메톡시페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3,4-디메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-아세트아미도-3-클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-아세트아미도-3-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-클로로-2,5-디메틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
m-톨릴술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3-톨릴술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2-메톡시-5-메틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2-메톡시-5-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3-클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-메톡시페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2-티에닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2-티에닐술포닐)피페라진 -1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
이소프로필술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
8-퀴놀릴술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(8-퀴놀릴술포닐)피페라진 -1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-니트로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-니트로페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3-클로로-6-메톡시페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3-클로로-6-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-아세트아미도페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-아세트아미도페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2,2,5,7,8 -펜타메틸크로만-6-일술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
캄포르-10-일술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(캄포르-10-일술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
5-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-3-피라졸릴)-2-티에닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 {4-[5-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-3-피라졸릴)-2-티에닐술포닐)피페라진-1-일}[4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2,5-디클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2,5-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2,4,6-트리메틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2-메틸술포닐페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2-메틸술포닐페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
5-벤즈아미도메틸-2-티에닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(5-벤즈아미도메틸-2-티에닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
메틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(메틸술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
1,3-디메틸-5-클로로-4-피라졸릴술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(1,3-디메틸-5-클로로-4-피라졸릴술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3,5-디메틸-4-이속사졸릴술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-브로모-2-에틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-브로모-2-에틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
1-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(1-나프틸술포닐)피페라진 -1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
5-디메틸아미노-1-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(5-디메틸아미노-1-나프틸술포닐)피페라진-1-일](4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3,4-디플루오로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3,4-디플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-tert-부틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-tert-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-에틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-에틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-(1,1-디메틸프로필)페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-(1,1-디메틸프로필)페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-이소프로필페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3-니트로-4-메틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3-니트로-4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-펜틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-펜틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-부틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3-클로로-4-메틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(3-클로로-4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득한다.
실시예 2
5 ml 의 메탄올 중 100 mg 의 [4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논 용액을 100 mg 의 라니 니켈 및 한 방울의 아세트산과 혼합하고 수소화하여 실온 및 상압에서 반응을 완결시킨다. 촉매와 용매를 제거하여 4-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 457 를 수득한다.
유사하게, 실시예 1 에 나열된 메타논 유도체들로부터 하기 화합물들을 수득한다:
4-[4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 449;
4-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, EI 405 (M+- NH2);
4-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 415;
4-[4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 399;
4-[4-(3-아미노-4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 422;
4-[4-(2-아미노-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 418;
4-[4-(4-톨릴술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 387;
4-[4-(데실술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 437;
4-[4-(벤질술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 387;
4-[4-(3-아미노-6-메틸벤질술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 402; ,
4-[4-(2,3-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 441;
4-[4-(3,4-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 441;
4-[4-(페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 373;
4-[4-(3-브로모페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 451, 453;
4-[4-(3,4-디메톡시페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 433;
4-[4-(4-아세트아미도-3-클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 464;
4-[4-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 435;
4-[4-(3-톨릴술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 387;
4-[4-(2-메톡시-5-메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 417;
4-[4-(3-클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 407;
4-[4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 402;
4-[4-(2-티에닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 379;
4-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 407;
4-[4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 339;
4-[4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 428;
4-[4-(4-아미노페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 388;
4-[4-(3-클로로-6-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 437;
4-[4-(4-아세트아미도페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 437;
4-[4-(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 499;
4-[4-(캄포르-10-일술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 447;
4-{4-[5-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-3-피라졸릴)-2-티에닐술포닐]피페라진-1-카르보닐}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 527;
4-[4-(2,5-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 441;
4-[4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 415;
4-[4-(2-메틸술포닐페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 451;
4-[4-(5-벤즈아미도메틸-2-티에닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 512;
4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, EI 292 (M+- NH2);
4-[4-(1,3-디메틸-5-클로로-4-피라졸릴술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트;
4-[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트;
4-[4-(4-브로모-2-에틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, EI 461, 463 (M+- NH2);
4-[4-(1-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, EI 405 (M+- NH2);
4-[4-(5-디메틸아미노-1-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, EI 448 (M+- NH2);
4-[4-(3,4-디플루오로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트;
4-[4-(4-tert-부틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 429;
4-[4-(4-에틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 401;
4-[4-(4-(1,1-디메틸프로필)페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 442;
4-[4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 415;
4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 441;
4-[4-(3-아미노-4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 402;
4-[4-(4-펜틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 443;
4-[4-(4-부틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 429;
4-[4-(3-클로로-4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 421.
실시예 3
4-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘을, 동일 몰량의, 피리딘 중의 메틸 클로로포르메이트 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘과 반응시켜, 통상적 워크업 후, 화합물 메틸 {이미노-[4-(4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르보닐)페닐]메틸}카르바메이트를 수득한다.
실시예 4
실시예 1 와 유사하게, 3-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-1-피페라진-1-일프로판-1-온 [3-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-1-(4-tert-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일프로판-1-온을 TFA/CH2Cl2로 처리하여 수득가능함] 과 6-클로로나프탈렌-2-술포닐 클로라이드를 반응시켜, 화합물 1-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-일]-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]프로판-1-온을 수득하고, 수소화 후 4-{3-옥소-3-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진 -1-일]프로필}벤즈아미딘을 수득한다.
실시예 5
실시예 1 및 2 와 유사하게, [3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]피페라진-1-일메타논과 5-클로로나프탈렌-2-술포닐 클로라이드를 반응시킨 후 수소화시켜, 화합물 3-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 457 를 수득한다.
유사하게, [3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]피페라진-1-일메타논과 4-프로필페닐술포닐 클로라이드를 반응시킨 후 수소화시켜, 화합물 3-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 415 를 수득한다.
실시예 6
실시예 1 과 유사하게, 2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-1-피페라진-1-일에탄-1-온 ("B") 과 4-프로필페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜, 화합물 1-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고, 수소화 후 4-{2-옥소-2-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, FAB 429 를 수득한다.
유사하게, "B" 와
데실술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(데실술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
3,4-디클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(3,4-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
벤질술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(벤질술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
3,4-디메톡시페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(3,4-디메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
이소프로필술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
캄포르-10-일술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(캄포르-10-일술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
3-메톡시-4-메톡시카르보닐-2-티에닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐-2-티에닐술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2, 4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
2,4,6-트리메틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
2-페닐비닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
메틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
[2,1,3]벤조티아디아졸-4-일술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-([2,1,3]벤조티아디아졸-4-일술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
2,4-디클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(2,4-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
1-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(1-나프틸술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
2-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
5-디메틸아미노-1-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-디메틸아미노-1-나프틸술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득하고;
4-메틸술포닐페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(4-메틸술포닐페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1-온을 수득한다.
수소화에 의해, 상기 화합물들은 하기의 아미딘 유도체들을 생성한다:
4-{2-옥소-2-[4-(데실술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 450;
4-{2-옥소-2-[4-(페닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 387;
4-{2-옥소-2-[4-(3,4-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 454;
4-{2-옥소-2-[4-(벤질술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 401;
4-{2-옥소-2-[4-(3,4-디메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 447;
4-{2-옥소-2-[4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 353;
4-{2-옥소-2-[4-(캄포르-10-일술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 353;
4-{2-옥소-2-[4-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐-2-티에닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 481;
4-{2-옥소-2-[4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 429;
4-{2-옥소-2-[4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 413;
4-{2-옥소-2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 325;
4-{2-옥소-2-[4-(2,3-디아미노페닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 415;
4-{2-옥소-2-[4-(2,4-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 455;
4-{2-옥소-2-[4-(1-나프틸술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 437;
4-{2-옥소-2-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 437;
4-{2-옥소-2-[4-(5-디메틸아미노-1-나프틸술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 480;
4-{2-옥소-2-[4-(4-메틸술포닐페닐술포닐)피페라진-1-일]에틸}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 465.
실시예 7
실시예 1 과 유사하게, "A" 와
4-비페닐릴카르보닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-페닐벤조일)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
시클로펜틸카르보닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(시클로펜틸카르보닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
페녹시아세틸 클로라이드를 반응시켜 [4-(페녹시아세틸)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
1-나프틸카르보닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(1-나프틸카르보닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2-나프틸카르보닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(2-나프틸카르보닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
니코티노일 클로라이드를 반응시켜 [4-(니코티노일)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3-니트로벤조일 클로라이드를 반응시켜 [4-(3-니트로벤조일)피페라진 -1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
벤조-[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(벤조-[b]티오펜-2-카르보닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-트리플루오로메톡시벤조일)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
2,5-디메톡시페닐아세틸 클로라이드를 반응시켜 [4-(2,5-디메톡시페닐아세틸)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
4-클로로페닐아세틸 클로라이드를 반응시켜 [4-(4-클로로페닐아세틸)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
1,3-벤조디옥솔-5-카르보닐 클로라이드를 반응시켜 [4-(1,3-벤조디옥솔-5-카르보닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
3,4-디클로로벤조일 클로라이드를 반응시켜 [4-(3,4-디클로로벤조일)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득하고;
이소부틸 클로로포르메이트를 반응시켜 [4-(이소부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]메타논을 수득한다.
수소화에 의해, 상기 화합물들은 하기의 아미딘 유도체들을 생성한다:
4-[4-(4-페닐벤조일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 413;
4-[4-(시클로펜틸카르보닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 329;
4-[4-(페녹시아세틸)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 367;
4-[4-(1-나프틸카르보닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 387;
4-[4-(2-나프틸카르보닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 387;
4-[4-(니코티노일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 338;
4-[4-(3-아미노벤조일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘;
4-[4-(벤조-[b]티오벤젠-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 393;
4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤조일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 421;
4-[4-(2,5-디메톡시페닐아세틸)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 411;
4-[4-(4-클로로페닐아세틸)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 385;
4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-카르보닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 381;
4-[4-(3,4-디클로로벤조일)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 381;
4-[4-(이소부틸옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 333.
실시예 8
4-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘을, 동일 몰량의, 피리딘 중의 아세틸 클로라이드 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘과 반응시켜, 통상적 워크업 후, N-{이미노-4-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르보닐]페닐메틸}아세트아미드를 수득한다.
실시예 9
동일 몰량의, 디클로로메탄 중의 4-시아노벤질 브로마이드, BOC-피페라진 및 트리에틸아민을 반응시켜, 1-(4-시아노벤질)-4-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진을 수득한다. a) 에탄올 중 히드록실아민 히드로클로라이드, 트리에틸아민 및 b) 아세트산 무수물과 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진을 수득한다.
실시예 1 및 2 와 유사하게, CH2Cl2중에 TFA 를 가진 BOC 기를 제거한 후, 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]피페라진을 6-클로로나프탈렌-2-술포닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 수소화 및 통상적 워크업하여, 화합물 4-[(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘을 수득한다.
하기 화합물들을 유사하게 수득한다:
4-[(4-비페닐릴술포닐)피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘 및
4-[(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘.
실시예 10
동일 몰량의, DMF 중의 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산, 디페닐포스포릴 아지드 및 트리에틸아민을 반응시켜, 통상적 워크업 후, 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일 아지드를 수득한다.
톨루엔 중 BOC-피페라진으로 가열하면, 재배열 반응에서 통상적 워크업 후, 1-BOC-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐카르바모일]피페라진이 수득된다. CH2Cl2중에 TFA 를 가진 BOC 기를 제거하여, 4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐카르바모일]피페라진 ("C") 을 수득한다.
실시예 1 및 2 와 유사하게, "C" 와 6-클로로나프탈렌술포닐 클로라이드를 반응시키고 이어서 수소화하여, 화합물 N-(4-아미디노페닐)-4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르복스아미드를 수득한다.
하기 화합물들을 유사하게 수득한다:
N-(4-아미디노페닐)-4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진-1-카르복스아미드,
N-(4-아미디노페닐)-4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르복스아미드,
N-(4-아미디노페닐)-4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드 및
N-(4-아미디노페닐)-4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드.
실시예 11
동일 몰량의, DMF 중의 1-BOC-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐카르바모일]피페라진, 메틸 브로모아세테이트 및 포타슘 tert-부톡시드를 반응시켜, 통상적 워크업 후, 화합물 메틸 {(4-BOC-피페라진-1-카르보닐)[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}아세테이트를 수득한다.
a) HCl/디옥산 및 b) NaOH 와 반응시켜, 화합물 메틸 {(피페라진-1-카르보닐)[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)아미노}아세테이트를 수득한다.
실시예 1 과 유사하게, 6-클로로나프탈렌술포닐 클로라이드와 반응시켜, 화합물 메틸 {[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르보닐][4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}아세테이트를 수득한다.
이것은 라니 니켈상에서의 수소화에 의해, 메틸 {[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르보닐][4-아미디노페닐]아미노}아세테이트를 수득한다.
메틸 에스테르는 메탄올/물 중의 NaOH 와의 처리에 의해 절단된다. 통상적 워크업으로 {[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-카르보닐][4-아미디노페닐]아미노}아세트산을 수득한다.
유사하게, 하기 화합물들을 수득한다:
{[4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진-1-카르보닐][4-아미디노페닐]아미노}아세트산,
{[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐][4-아미디노페닐]아미노}아세트산
{[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐][4-아미디노페닐]아미노}아세트산 및
{[4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-카르보닐][4-아미디노페닐]아미노}아세트산.
실시예 12
동일 몰량의 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐아세트산, 메틸 요오다이드 및 포타슘 카르보네이트를 반응시켜, 메틸 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐아세테이트 ("D") 를 수득한다.
동일 몰량의, 톨루엔 중의 BOC-피페라진 및 클로로아세틸 클로라이드를 가열하면, 통상적 워크업 후, 1-BOC-4-클로로메틸카르보닐피페라진 ("E") 이 수득된다. "D" 및 "E" 를 DMF 중의 NaH 와 반응시켜 통상적 워크업 후, 화합물 메틸 4-(4-BOC-피페라진-1-일)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-옥소부티레이트를 수득한다.
a) HCl/디옥산 및 b) NaOH 와 반응시켜, 화합물 메틸 4-(피페라진-1-일)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-옥소부티레이트를 수득한다.
실시예 1 과 유사하게, 6-클로로나프탈렌술포닐 클로라이드와 반응시켜, 화합물 메틸 4-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-옥소부티레이트를 수득한다.
실시예 2 와 유사한 수소화에 의해, 이것은 화합물 메틸 4-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-일]-2-[4-아미디노페닐]-4-옥소부티레이트를 생성한다.
메틸 에스테르는 메탄올/물 중의 NaOH 와의 처리에 의해 절단된다. 통상적 워크업으로 4-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-일]-2-(4-아미디노페닐)-4-옥소부티르산을 수득한다.
하기 화합물들을 유사하게 수득한다:
4-[4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진-1-일]-2-(4-아미디노페닐)-4-옥소부티르산,
4-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]-2-(4-아미디노페닐)-4-옥소부티르산,
4-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-(4-아미디노페닐)-4-옥소부티르산 및
4-[4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-일]-2-(4-아미디노페닐)-4-옥소부티르산.
실시예 13
실온에서 동일 몰량의, 디클로로메탄 중의 "A" 및 페닐 이소시아네이트를 반응시켜, 통상적 워크업 후, 화합물 N-페닐-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복스아미드를 수득한다.
유사하게, "A" 와
4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 반응시켜 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
부틸 이소시아네이트를 반응시켜 N-부틸-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
1-나프틸 이소시아네이트를 반응시켜 N-(1-나프틸)-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
4-메톡시페닐 이소시아네이트를 반응시켜 N-(4-메톡시페닐)-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
4-니트로페닐 이소시아네이트를 반응시켜 N-(4-니트로페닐)-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
시클로헥실 이소시아네이트를 반응시켜 N-시클로헥실-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
3-에톡시카르보닐페닐 이소시아네이트를 반응시켜 N-(3-에톡시카르보닐페닐) -4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복스아미드를 수득한다.
상기 화합물들은 실시예 2 와 유사한 수소화에 의해, 하기의 아미딘 유도체들을 생성한다:
N-페닐-4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 352;
N-부틸-4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 332;
N-(1-나프틸)-4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 402;
N-(4-메톡시페닐)-4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 382;
N-(4-아미노페닐)-4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 367;
N-시클로헥실-4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 358;
N-(3-에톡시카르보닐페닐)-4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 424.
실시예 14
실시예 1 및 2 와 유사하게, 하기 화합물들을 수득한다:
3-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 423;
3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 421;
3-[4-(2,4,6-트리클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 475,477;
3-[4-(3-아미노-4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 422;
3-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 407;
3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 441;
3-[4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 449;
4-[4-(3,5-디메톡시페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 433;
4-[4-(디벤조푸란-2-일술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 463;
4-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 421;
4-[4-(2,4-디클로로-6-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 471;
4-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 323;
4-[4-(2-나프틸메틸)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 373;
4-[4-(4-메톡시페닐메틸)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 353;
4-[4-(4-메톡시카르보닐페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 431;
4-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 429;
4-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 437;
4-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 471;
4-[4-(7-메톡시-2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 453;
4-[4-(3,5-디메톡시페닐메틸)피페라진-1-카르보닐]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 383.
실시예 15
실시예 6 과 유사하게, 하기 화합물들을 수득한다:
4-{3-옥소-3-[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 381;
4-{3-옥소-3-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 443;
4-{3-옥소-3-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 485;
4-{3-옥소-3-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 451;
4-{3-옥소-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 449;
4-{3-옥소-3-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 435;
4-{3-옥소-3-[4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 477;
4-{3-옥소-3-[4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 443;
3-{3-옥소-3-[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 381;
3-{3-옥소-3-[4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 431;
3-{3-옥소-3-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 435;
3-{3-옥소-3-[4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 443;
3-{3-옥소-3-[4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 443;
3-{3-옥소-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 449;
3-{3-옥소-3-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 485;
3-{3-옥소-3-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 451;
3-{3-옥소-3-[4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진-1-일]프로필}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 477.
실시예 16
실시예 13 과 유사하게, 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐 이소시아네이트 ("F") 와
1-(2-나프틸술포닐)피페라진을 반응시켜 N-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고
1-(2-페닐비닐술포닐)피페라진을 반응시켜 N-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
1-(4-프로필페닐술포닐)피페라진을 반응시켜 N-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
1-(4-클로로페닐술포닐)피페라진을 반응시켜 N-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
1-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진을 반응시켜 N-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드를 수득하고;
1-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진을 반응시켜 N-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르복스아미드를 수득한다.
실시예 2 와 유사한 수소화에 의해, 상기 화합물들은 하기의 아미딘 유도체들을 생성한다:
N-(4-아미디노페닐)-4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 438;
N-(4-아미디노페닐)-4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 414;
N-(4-아미디노페닐)-4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 430;
N-(4-아미디노페닐)-4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 422;
N-(4-아미디노페닐)-4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 430;
N-(4-아미디노페닐)-4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르복스아미드, 아세테이트, FAB 472.
실시예 17
실시예 1 과 유사하게, 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]피페라진 ("G") 과
4-프로필페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 -3-일)벤질]-4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
4-메톡시페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 -3-일)벤질]-4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
4-비페닐릴술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진을 수득하고;
2-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(2-나프틸술포닐)피페라진을 수득하고;
6-클로로-2-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진을 수득하고;
7-메톡시-2-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(7-메톡시-2-나프틸술포닐)피페라진을 수득하고;
3,5-디메톡시벤질 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(3,5-디메톡시벤질)피페라진을 수득하고;
4-이소프로필페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
4-비페닐릴카르보닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 -3-일)벤질]-4-(4-비페닐릴카르보닐)피페라진을 수득하고;
2-나프틸카르보닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(2-나프틸카르보닐)피페라진을 수득하고;
3,5-디메톡시벤질 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(3,5-디메톡시벤질)피페라진을 수득하고;
2-나프틸메틸 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-4-(2-나프틸메틸)피페라진을 수득한다.
실시예 2 와 유사한 수소화에 의해, 상기 화합물들은 하기의 아미딘 유도체들을 생성한다:
1-(4-아미디노벤질)-4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 401;
1-(4-아미디노벤질)-4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 389;
1-(4-아미디노벤질)-4-(4-비페닐릴술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 435;
1-(4-아미디노벤질)-4-(2-나프틸술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 409;
1-(4-아미디노벤질)-4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 443;
1-(4-아미디노벤질)-4-(7-메톡시-2-나프틸술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 439;
1-(4-아미디노벤질)-4-(3,5-디메톡시벤질)피페라진, 아세테이트, FAB 369;
1-(4-아미디노벤질)-4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 441;
1-(4-아미디노벤질)-4-(4-비페닐릴카르보닐)피페라진, 디아세테이트, FAB 399;
51-(4-아미디노벤질)-4-(2-나프틸카르보닐)피페라진, 디아세테이트, FAB 373;
1-(4-아미디노벤질)-4-(3,5-디메톡시벤질)피페라진, 디아세테이트, FAB 369;
1-(4-아미디노벤질)-4-(2-나프틸메틸)피페라진, 디아세테이트, FAB 359.
실시예 18
4-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸벤즈아미딘을 디클로로메탄 중의 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜, 통상적 워크업 후에, 화합물 메틸 (이미노-{4-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}메틸)카르바메이트를 수득한다.
실시예 19
실시예 1 과 유사하게. 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]피페라진 ("H') 과
4-프로필페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
4-부틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(4-부틸술포닐)피페라진을 수득하고;
4-메톡시페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 -3-일)페닐]-4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
4-클로로페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 -3-일)페닐]-4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
4-이소프로필페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
4-비페닐릴술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(4-비페닐릴페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
2,4,6-트리메틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
3-클로로-4-메틸페닐술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(3-클로로-4-메틸페닐술포닐)피페라진을 수득하고;
2-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(2-나프틸술포닐)피페라진을 수득하고;
6-클로로-2-나프틸술포닐 클로라이드를 반응시켜 1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진을 수득한다.
실시예 2 와 유사한 수소화에 의해, 상기 화합물들은 하기의 아미딘 유도체들을 생성한다:
1-(4-아미디노페닐)-4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진, 아세테이트,FAB 387;
1-(4-아미디노페닐)-4-(4-부틸술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 325;
1-(4-아미디노페닐)-4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 375;
1-(4-아미디노페닐)-4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 379;
1-(4-아미디노페닐)-4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 387;
1-(4-아미디노페닐)-4-(4-비페닐릴페닐술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 421;
1-(4-아미디노페닐)-4-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 387;
1-(4-아미디노페닐)-4-(3-클로로-4-메틸페닐술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 393;
1-(4-아미디노페닐)-4-(2-나프틸술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 395;
1-(4-아미디노페닐)-4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진, 아세테이트, FAB 429.
하기 실시예들은 약학적 제형에 관한 것이다.
실시예 A: 주사 바이알
3 ℓ의 2 중 증류수 중의 5 g 의 인산수소이나트륨 및 100 g 의 화학식 I 의 활성 화합물의 용액을 2 N 염산으로 pH 를 6.5 로 조정한 후, 멸균 여과하고, 주사 바이알을 상기 용액으로 충전하고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀폐한다. 각 주사 바이알은 5 mg 의 활성 화합물을 포함한다.
실시예 B: 좌약
20 g 의 화학식 I 의 활성 화합물과 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 주형에 붓고, 냉각시킨다. 각 좌약은 20 mg 의 활성 화합물을 포함한다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 중 증류수 중의, 1 g 화학식 I 의 활성 화합물, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H2O 및 0.1 g 의 염화 벤즈알코늄으로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 1 ℓ까지 채운 후, 방사에 의해 멸균한다. 상기 용액은 안약의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 g 의 화학식 I 의 활성 화합물을 무균 조건하에 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 화학식 I 의 활성 화합물, 4 kg 의 락토스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 스테아르산 마그네슘을 통상의 방법으로 정제로 프레스하여, 각 정제가 10 mg 의 활성 화합물을 함유하도록 만든다.
실시예 F: 코팅된 정제
정제를 실시예 E 와 유사하게 프레스한 후, 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 검 및 색소의 코팅물로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
경질 젤라틴 캡슐을 통상의 방법으로 2 kg 의 화학식 I 의 활성 화합물로 충전하여, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 화합물을 함유하도록 만든다.
실시예 H: 앰퓰
1 kg 의 화학식 I 의 활성 화합물의 60 ℓ의 2 중 증류수 중의 용액을 멸균 여과하고, 앰퓰을 상기 용액으로 충전하고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀폐한다. 각 앰퓰은 10 mg 의 활성 화합물을 포함한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 염:
    [화학식 I]
    [여기서,
    R1은 -COA-, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 에 의해, 또는 통상의 아미노 보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2,
    이고
    R2는 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA 또는 S(O)nAr 이고,
    R3은 A, 시클로알킬, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]nHet 또는 -C(R6)2=C(R6)2-Ar 이고,
    R6은 H, A 또는 벤질이고,
    X 는 존재하지 않거나, -CO-, -C(R6)2-, -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-, -C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, -NR6CO-, -N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- 또는 -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO- 이고,
    Y 는 -C(R6)2-, -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -CONR6- 이고,
    A 는 1 또는 2 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해, 또는 -CR6=CR6- 기에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 20 의 알킬이고,
    Ar 은, A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
    Ar' 은, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA 에 의해 일, 이 또는 삼치환되거나 비치환된 나프틸 또는 페닐이고,
    Het 은, 1, 2, 3 또는 4 개의 동일하거나 상이한, 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자를 함유하고, Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 일 또는 다치환되거나 비치환된, 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화 또는 불포화 복소환형 고리 시스템이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
    n 은 0, 1 또는 2 임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물 및 이들의 염:
    a) 4-[4-(4-프로필페닐술포닐)-1-피페라지닐카르보닐]벤즈아미딘;
    b) 4-[4-(3-아미노-4-클로로페닐술포닐)-1-피페라지닐카르보닐]벤즈아미딘;
    c) 4-[4-(6-클로로나프탈렌-2-술포닐)-1-피페라지닐카르보닐]벤즈아미딘;
    d) 4-[4-(2-페닐비닐술포닐)-1-피페라지닐카르보닐]벤즈아미딘.
  3. 하기 과정을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 그의 염의 제조 방법:
    a) 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 그의 염을, 가용매분해제 또는 가수소분해제와의 처리에 의한 하기 단계에 의해, 그들의 작용성 유도체 중 하나로부터 유리시킴:
    i) 가수소분해에 의해 그의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기를 유리시키는 단계,
    ii) 통상의 아미노 보호기를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리시켜 수소로 대체하거나, 통상의 보호기에 의해 보호되는 아미노기를 유리시키는 단계;
    또는
    b) R1이이고,
    X 가 -CO- 또는 -C(R6)2-CO- 이고, R2, R3및 Y 가 제 1 항에서와 동일한 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시킴:
    [화학식 II]
    (여기서 R3및 Y 는 제 1 항에서와 동일함),
    [화학식 III]
    [여기서 R1은이고,
    X 는 -CO- 또는 -C(R6)2-CO- 이고,
    R2는 제 1 항에서와 동일하고,
    L 은 Cl, Br, I 또는, 유리형 또는 반응성 작용기로 유도화된 OH 기임];
    또는
    c) R1이이고,
    Y 이 -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -C(R6)2- 이고,
    R2및 X 가 제 1 항에서와 동일한 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시킴:
    [화학식 IV]
    L-Y-R3
    [여기서 Y 는 -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -C(R6)2- 이고,
    R3은 제 1 항에서와 동일하고,
    L 은 Cl, Br, I 또는, 유리형 또는 반응성 작용기로 유도화된 OH 기임],
    [화학식 V]
    (여기서 R1은이고,
    R2및 X 는 제 1 항에서와 동일함);
    또는
    d) R1이이고,
    Y 가 -CONH- 이고, R2및 X 가 제 1 항에서와 동일한 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 VI 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시킴:
    [화학식 VI]
    R3-N=C=O
    (여기서 R3은 제 1 항에서와 동일함),
    [화학식 V]
    (여기서 R1은이고,
    R2및 X 는 제 1 항에서와 동일함);
    또는
    e) R1이 -C(=NH)-NH2인 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 시아노기를 아미디노기로 전환시킴;
    및/또는
    f) 화학식 I 의 화합물에서, 하나 이상의 라디칼 R1, R2및/또는 R3을, 예를 들어 하기 단계에 의해 하나 이상의 라디칼 R1, R2및/또는 R3으로 전환시킴:
    i) 에스테르기를 가수분해하여 카르복실기를 생성시키는 단계,
    ii) 니트로기를 환원시키는 단계,
    iii) 아미노기를 아실화시키는 단계;
    및/또는
    g) 화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 전환시킴.
  4. 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염 중 하나를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 담체나 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 제조하는 것을 특징으로 하는, 약학적 제형의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 따른 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염 중 하나의 함량에 의해 특징지어지는 약학적 제형.
  6. 혈전증, 심근 경색증, 동맥 경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발 협착증 및 간헐성 파행증 (claudicatio intermittens) 의 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
  7. 응고 인자 Xa 의 억제제로서의, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 약제 및 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
  8. 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
  9. 혈전증, 심근 경색증, 동맥 경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발 협착증 및 간헐성 파행증의 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
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