KR20010032963A - 벤즈아민 유도체 - Google Patents

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KR20010032963A
KR20010032963A KR1020007006310A KR20007006310A KR20010032963A KR 20010032963 A KR20010032963 A KR 20010032963A KR 1020007006310 A KR1020007006310 A KR 1020007006310A KR 20007006310 A KR20007006310 A KR 20007006310A KR 20010032963 A KR20010032963 A KR 20010032963A
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유라스지크호르스트
부르지거한스
간테요아킴
메데르스키베르너
부흐스탈러한스-페터
안잘리조하일라
베르노타트-다니엘로우스키자비네
멜쩨르귀도
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플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

화학식Ⅰ의 신규한 화합물
화학식Ⅰ
[상기 식에서,
X, Y, W, R1, R2, R3및 R4는 청구항 1항에 정의한 바와 같다.]
은 응고 인자 Xa의 억제제이고, 혈전색전증 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.

Description

벤즈아민 유도체{Benzamine derivatives}
본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
[상기 식에서,
R1은 -C(=NH)-NH2이고, 이는 -COA, -CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH 또는 통상의 아미노-보호기
에 의해 일치환될 수도 있고,
R2는 H, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NR5COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr, COR5, COAr, S(O)nA 또는 S(O)nAr이고,
R3는 R5또는 -[C(R5)2]m-COOR5이고,
R3및 X는 또한 함께 -CO-N-이고, 따라서 5-원소 고리를 형성하고, 여기서 R3는 -C=O이고, X는 N이고,
R4는 A, 시클로알킬, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet 또는 -CR5=CR5-Ar이고,
R5는 H, A 또는 벤질이고,
X는 O, NR5또는 CH2이고,
Y는 O, NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N[C(R5)2]m-Het, N[C(R5)2]m-COOR5,,,
N[C(R5)2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar 또는 N[C(R5)2]m-CONAr2이고,
W는 결합, -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -CONR5- 이고,
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S원자 또는 -CR5=CR5-기에 의해 치환될 수 있고 및/또는 1-7개의 수소원자가 F에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1-20개의 알킬이고,
Ar은 비치환 또는, R1, A, Ar', OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'는 비치환 또는, R1, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5또는 S(O)nA에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 질소, 산소 및 황과 같은 하나, 둘, 셋 또는 네개의 같거나 다른 헤테로 원자를 함유하고, 비치환 또는, Hal, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOAr' 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일- 또는 다치환된 모노- 또는 바이시클릭 포화된 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리계이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
n은 0, 1 또는 2이다.]
본 발명은 또한 광학활성형태, 라세미체, 부분입체 이성질체 및 이들 화합물의 용매 화합물 및 수화물을 제공한다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 약물 제조에 사용가능한 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염이 우수한 내성과 함께 매우 유용한 약물학적 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 특히, 인자 Xa-억제성을 가지므로, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성파행과 같은 혈전색전증 질환의 예방 및 퇴치에 사용된다.
항혈전작용을 갖는 방향족 아미딘 유도체는 예를 들면, EP 0 540 051 B1에 공지되어 있다. 혈전색전증 질환의 치료를 위한 시클릭 구아니딘은 예를 들면, WO 97/08165에 개시되어 있다. 인자 Xa-억제 활성을 갖는 방향족 헤테로고리는 예를 들면, WO 96/10022에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고성 효과는, 인자 Xa 라는 이름으로 공지된 활성화된 응고 프로테아제에 억제 작용을 하거나, 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제를 억제하기 때문이다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관련있는 프로테아제 중의 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환에 촉매작용을 한다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린 모노머로 분해하고, 교차 결합한 후, 근본적으로 혈전형성에 기여한다. 트롬빈 활성화는 혈전색전증 질환을 일으킬 수 있다. 그러나, 트롬빈 억제를 통하여 혈전 형성과 관련있는 피브린 형성을 억제할 수 있다.
예를 들면, 문헌[Circulation 1996, 94, 1705-1712]의 G. F. Cousins 등의 방법으로 트롬빈 억제를 측정할 수 있다.
따라서, 인자 Xa를 억제하면 트롬빈 형성을 막을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa을 억제함으로써 혈액 응고 과정에 개입하여, 트롬빈의 형성을 억제한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식Ⅰ의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드(cascade)의 혈액 응고 인자인 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 및 트롬빈의 억제제로서 작용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 억제 및 항응고성 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 in vitro 또는 in vivo 방법으로 측정할 수 있다. 적절한 방법은 예를 들면, J. Hauptmann 등에 의한 문헌[Thrombosis and Haemostasis 63, 220-223(1990)]에 개시되어 있다.
또한, 인자 Xa의 억제는 예를 들면, 문헌[Thromb. Haemostas. 71, 314-319(1994)]에서 T. Hara등에 의한 방법으로 측정할 수 있다.
조직 인자에 결합한 후, 혈액 응고 인자 Ⅶa는 혈액 응고 캐스케이드의 외부(extrinsic part)를 개시하고, 인자 X를 인자 Xa로 활성화시킨다. 따라서, 인자 Ⅶa의 억제는 인자 Xa의 형성 및 이어지는 트롬빈의 형성을 막는다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자Ⅶa의 억제 및 항응고성 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 in vitro 또는 in vivo 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 인자 Ⅶa의 억제를 측정하기 위한 통상의 방법은 예를 들면, H.F.Ronning등에 의한 문헌[Thrombosis Research 1996, 84, 73-81]에 개시되어 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 인체의학 또는 수의학에서 약제로 사용될 수 있으며, 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성파행과 같은 혈전색전증 질환의 예방 및 퇴치에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염을 제공하고,
a) i) 가수소분해하여 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기를 유리시키거나,
ii) 수소를 갖는 가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 통상의 아미노-보호기를 치환하거나 통상의 보호기에 의해 보호된 아미노기를 유리시킴으로써,
가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 이들의 작용성 유도체중 하나로부터 유리되거나,
b) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
R1이이고,
R3및 X가 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는또는
이고,
W는 -SO2- 또는 -CO-이고,
R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
화학식Ⅱ의 화합물을
[상기 식에서,
R1은이고,
R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는또는
이고,
R2및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅲ의 화합물과 반응시키거나,
R4-W-L
[상기 식에서,
W는 -SO2- 또는 -CO-이고,
R4는 제 1항에서 정의한 바와 같고,
L은 Cl, Br, I 또는, 유리 또는 기능적으로 유도된 반응성 OH기이다.]
c) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
R1이이고,
R3및 X가 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는 O이고,
W는 결합이고,
R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
화학식Ⅱ의 화합물을
화학식Ⅱ
[상기 식에서,
R1은이고,
R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는 O이고,
R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅳ의 화합물과 반응시키거나,
R4-W-OH
[상기 식에서,
W는 결합이고,
R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
d) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
R1이이고,
R3및 X가 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는이고,
W는 결합이고,
R4는 -[C(R5)2]mAr 또는 -[C(R5)2]mHet이고,
m은 0이고,
R2는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
화학식Ⅴ의 화합물을
[상기 식에서,
R1은이고,
R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
L은 Cl, Br, I 또는,유리 또는 기능적으로 유도된 반응성 OH기이고,
R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅵ의 화합물과 반응시키거나,
R4-W-Y-H
[상기 식에서,
W는 결합이고,
Y는이고,
R4는 -[C(R5)2]mAr 또는 -[C(R5)2]mHet이고,
m은 0이다.]
e) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
R1이이고,
R3및 X가 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는또는
이고,
W는 -CONH-이고,
R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
화학식Ⅱ의 화합물을
화학식Ⅱ
[상기 식에서,
R1은이고,
R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는또는
이고,
R2및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅶ의 화합물과 반응시키거나,
R4-N=C=O
[상기 식에서,
R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
f) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
R1이이고,
R3및 X가 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는 N[C(R5)2]m-COOR5이고,
W은 SO2이고,
R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
화학식Ⅱ의 화합물을
화학식Ⅱ
[상기 식에서,
R1은이고,
R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는 N[C(R5)2]m-COOR5이고,
R2및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅷ의 화합물과 반응시키거나,
R4-SO2-L
[상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는, 유리 또는 기능적으로 유도된 반응성 OH기이고,
R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
g) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
X는 NH이고,
R3는 H이고,
R1, R2, R4, Y 및 W는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
이들 화합물을 가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 이들의 옥사졸리디논 유도체로부터 유리시키거나,
h) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
R1이 -C(=NH)-NH2인 화합물을 제조하기 위하여
시아노기를 아미디노기로 전환시키거나,
i) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
예를 들면,
i) 에스테르기로 가수소분해하여 카르복실기를 제공하거나,
ii) 니트로기를 환원시키거나,
iii) 아미노기를 아실화함으로써, 하나 이상의 라디칼 Y, R1, R2, R3및/또는 R4를 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3및/또는 R4로 전환시키거나, 및/또는
k) 화학식Ⅰ의 산 또는 염기를 이의 염 중에 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
예를 들면, R5와 같이 수회 언급되는 모든 라디칼에 대하여, 이들의 의미는 상호 독립적이다.
전기 및 하기에서, 라디칼 또는 파라미터 L, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 다른 특별한 언급이 없는 한, 화학식Ⅰ 내지 화학식Ⅷ에서 주어진 의미를 갖는다.
용매 화합물은 예컨데, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올과 같은 불활성 유기 용매와의 첨가 화합물이다.
상기 식에서, A는 알킬이고, 직쇄 또는 분지쇄이고, 1 내지 20, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소수를 갖는다. A는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실이다.
또한, A는 예를 들면, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 알릴 또는 크로틸이다.
OR5는 OH, OA 또는 벤질옥시이며, OA는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부틸옥시 또는 헥실옥시이다.
시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 시클로알킬은 또한 예를 들면, 3-멘틸과 같은 바이시클릭 테르펜 라디칼이고; 특히 바람직하게는 캄퍼-10-일 라디칼이다.
COR5는 아실이고, 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 또한 부티릴, 펜타노일 또는 헥사노일이다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이며 I도 가능하다.
R2는 바람직하게는 H, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 또한, 아실 또는 벤조일이다.
R2는 특히 H이다.
R3는 바람직하게는 A, 벤질, CH2COOH 또는 CH2COOA이지만, 특히 H이다.
R4는 바람직하게는 예를 들면, A, 시클로알킬, Ar, CH2Ar, CH2CH2Ar, CH2Het, CH2CH2Het 또는 CH=CH-Ar이다.
R5는 H, A 또는 벤질이지만, 특히 H이다.
X는 O, NH, NA 또는 N-벤질, 또한 CH2이다.
R3및 X는 함께 또한 -CO-N-이어서, -CH2-CH-O- 유닛과 함께 5-원소 고리를 형성한다.
Y는 바람직하게는 예를 들어, O, NH, N-메틸, N-에틸, N-Ar, N-CH2-Ar, N-Het, N-CH2-Het, N-COOA, N-CH2-COOA, N-CH2-COOH, N-CH2-COO벤질,
,,
NCH2-CONH2, NCH2-CONHA, NCH2-CONA2, NCH2-CONR5Ar 또는 NCH2-CONAr2이다.
W는 바람직하게는 예를 들어, 결합, -SO2- 또는 -CO-이고, 또한 -COO- 또는 -CONH-이다.
Ar은 바람직하게는 비치환 페닐 또는 나프틸이고, 더욱 바람직하게는 예를 들어, A, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 벤질옥시, 페네틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페틸술피닐, 페닐술포닐, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도, 아세트아미도, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, (4-메틸페닐)술폰아미도, 카르복시메톡시, 카르복시에톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐에톡시, 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 메톡시에톡시, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 시아노, 페닐아미노카르보닐, 아실 또는 벤조일, 또한 비페닐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이다.
따라서, Ar은 바람직하게는 예를 들어, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(페닐술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-메틸티오페닐이고, 더욱 바람직하게는, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오드페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
Ar은 특히 더욱 바람직하게는 비치환 또는, 아미노, OR5, Hal, CN, 탄소수 1-10인 알킬, CF3, CH3SO2, OCF3, 아세트아미도, -C(=NH)-NH2, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고, 또한 Hal, 디메틸아미노 또는 탄소수가 1-6인 알콕시에 의해 일치환된 나프틸이고, 또한 비치환 비페닐이다.
Ar'는 특히, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이고, 더욱 바람직하게는 예를 들어, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐 또는, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐이다.
Het는 바람직하게는 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일이고, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소옥사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조[1,4]옥사진일이고, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일이다.
헤테로고리 라디칼은 또한 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.
Het는 또한 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2-, 또는 3-피롤리딘일, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진일이고, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소-메틸렌디옥시)페닐 또는 그밖에 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일이고, 더욱 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸란일 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸란일이다.
Het는 비치환 또는, Hal, A, Ar',COOR5, CN, N(R5)2, NO2, Ar-CONH-CH2에 의해 일- 또는 다치환된다.
"다(poly)"는 디, 트리, 테트라 또는 펜타를 의미한다.
Het는 특히 더욱 바람직하게는 티아졸-2-, 4- 또는 -5-일, 티오펜-2- 또는 -5-일, 크로만-6-일, 피리딘-2-, -3- 또는 -4-일, 피리미딘-2- 또는 -5-일, 벤조티오펜-2-일, 1,3-벤조디옥솔-4- 또는 -5-일, 1,4-벤조디옥산-5- 또는 -6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일이고, 이는 비치환 또는, Hal, A, 페닐, OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCO페닐 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일- 또는 다치환된다.
화학식Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성체형태로 존재할 수 있다. 화학식Ⅰ은 이런 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히, 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 바람직한 의미를 갖는 화학식Ⅰ의 화합물을 제공한다. 화합물 중 바람직한 몇가지 그룹은 하기 화학식Ⅰ에 대응하는 Ia 내지 Ii으로 나타낼 수 있으며, 상세히 언급하지 않은 라디칼은 화학식Ⅰ의 의미를 갖는다:
Ia에서, R2는 H이고;
Ib에서, R3는 R5또는 -(CH2)m-COOR5이고;
Ic에서, R4는 A, 시클로알킬, -(CH2)mAr, -(CH2)mHet 또는 -CH=CH-Ar이고;
Id에서, Y는 O, NR5, N(CH2)m-Ar, N(CH2)m-Het, N(CH2)m-COOR5,
,
이고;
Ie에서, A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 -CH=CH-기에 의해 치환될 수 있고, 및/또는 1-7개의 수소원자가 F에 의해 치환될 수 있는 탄소수가 1-20인 알킬이고;
If에서, Ar은 비치환 또는, R1, A, 페닐, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCO페닐, NHSO2A, NHSO2페닐, COOR5, CON(R5)2, CONH페닐, COR5, CO페닐, S(O)nA 또는 S(O)nAr에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고;
Ig에서, Ar'는 페닐이고;
Ih에서, Het는 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일, 티오펜-2- 또는 -5-일, 크로만-6-일, 피리딘-2-, -3- 또는 -4-일, 피리미딘-2- 또는 -5-일, 벤조티오펜-2-일, 1,3-벤조디옥솔-4- 또는 -5-일, 1,4-벤조디옥산-5- 또는 -6-일 또는 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일이고, 이는 비치환 또는, Hal, A, 페닐, OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCO페닐 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일 또는 다치환된 것이고;
Ii에서, R1은 또한 -COA, -CO-(CH2)m-Ar, -COOA 또는 OH에 의해 일치환가능한 -C(=NH)-NH2이거나,
이고,
R2는 H이고,
R3는 R5또는 -(CH2)m-COOR5이고,
R3및 X는 또한 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하며,
R4는 A, 시클로알킬, -(CH2)mAr, -(CH2)mHet 또는 -CH=CH-Ar이고,
R5는 H, A 또는 벤질이고,
X는 O, NR5또는 CH2이고,
Y는 O, NR5, N(CH2)m-Ar, N(CH2)m-Het, N(CH2)m-COOR5,,, NCH2-CONH2, NCH2-CONHA, NCH2-CONA2, NCH2-CONR5Ar 또는 NCH2-CONAr2이고,
W는 결합, -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -CONH-이고,
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 -CH=CH-기에 의해 치환될 수 있고, 및/또는 1-7개의 수소원자가 F에 의해 치환될 수 있는 탄소수가 1-20인 알킬이고,
Ar은 비치환 또는, NH2, OR5, Hal, CN, 탄소수가 1-10인 알킬, CF3, CH3SO2, OCF3, 아세트아미도, -C(=NH)-NH2, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고, 또한, Hal, 디메틸아미노 또는 메톡시에 의해 일치환된 나프틸이고, 또한 비치환 비페닐이다.
Het는 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일, 티오펜-2- 또는 -5-일, 크로만-6-일, 피리딘-2-, -3- 또는 -4-일, 피리미딘-2- 또는 -5-일, 벤조티오펜-2-일, 1,3-벤조디옥솔-4- 또는 -5-일, 1,4-벤조디옥산-5- 또는 -6-일 또는 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일이고, 이는 비치환 또는, Hal, A, 페닐, OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCO페닐 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일 또는 다치환된 것이다.
이와 달리, 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발 물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 개시된 바와 같은 공지된 방법으로, 특히 상기 반응에 적합한 공지된 반응 조건하에서 제조한다. 이러한 반응에서, 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.
필요한 경우에 출발 물질을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 계속 반응시켜 동일 반응계에서 화학식Ⅰ의 화합물을 얻을 수도 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 바람직하게는 가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 이들의 기능적 유도체로부터 화학식Ⅰ의 화합물을 유리시킴으로써 얻을 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 화학식Ⅰ에 대응하는 것으로, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 대응하는 보호 아미노 및/또는 히드록실기를 함유하는, 바람직하게는 N원자에 결합한 H원자 대신에 아미노-보호기를 가지고, 특히 HN기 대신에 R'-N기(여기서, R'은 아미노-보호기이다)를 가지고, 및/또는 히드록실기의 H원자 대신에 히드록실-보호기를 가지는, 예컨데 화학식Ⅰ에 대응하는, -COOH기 대신에 -COOR"기(여기서, R"는 히드록실-보호기이다)을 가지는 것이다.
또한, 바람직한 출발 물질은 대응 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체를 포함한다.
옥사디아졸기는 예를 들면, 시아노 화합물을 히드록실아민과 반응시킴으로써 및 포스겐, 디알킬카르보네이트, 클로로포름 에스테르, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 아세트산 무수물과의 반응으로 도입하는 것이 효과적이다.
또한, 몇몇의 같거나 다른 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재할 수도 있다. 보호기가 서로 다르게 존재하면, 많은 경우 이들은 선택적으로 분해될 수 있다.
"아미노 보호기"라는 표현은 일반적으로 공지되어 있으며, 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적합하면서도, 분자의 다른 위치에서 원하는 화학반응이 실시된 후에는 쉽게 제거할 수 있는 기이다. 전형적인 아미노 보호기로는 특히, 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련의 반응)이 끝난 후에는 제거되므로, 이들의 성질 및 크기는 중요하지 않으나, 탄소수 1-20, 바람직하게는 1-8을 가지는 것이 바람직하다. "아실기"라는 표현은 본 방법과 관련하여 가장 넓은 의미로 해석되어야 한다. 이러한 표현은 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실산 또는 술폰산에서 유래한 아실기, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 이러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부틸옥시카르보닐), 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC와 같은 아르알킬옥시카르보닐; Mtr과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC 및 Mtr이고, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이 바람직하다.
"히드록실 보호기"라는 표현도 일반적으로 공지되어 있으며, 히드록실기를 화학 반응으로부터 보호하기에 적합하면서도, 분자의 다른 위치에서 원하는 화학반응이 실시된 후에는 쉽게 제거할 수 있는 기이다. 전형적인 히드록실 보호기로는 상기한 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기가 있으며, 또한 알킬기가 포함된다. 히드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 일련의 반응이 끝난 후에는 제거되므로, 이들의 성질 및 크기는 중요하지 않으나, 탄소수 1-20, 바람직하게는 1-10을 가지는 것이 바람직하다. 히드록실 보호기의 예로는 특히, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, 3차-부틸 및 아세틸, 벤질 및 3차-부틸이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 -사용된 보호기에 따라- 예를 들어, 강산, 편리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여 이들의 기능성 유도체로부터 유리되나, 염산 또는 황산과 같은 다른 무기 강산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용할 수도 있다. 불활성 용매를 추가로 사용할 수 있으나 항상 필요한 것은 아니다. 바람직한 불활성 용매로는 유기 용매, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소가 바람직하며, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 및 물이 또한 바람직하다. 상기한 용매들의 혼합물이 또한 가능하다. TFA는 다른 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산을 9:1의 비율로 혼합하여 사용한다. 분리를 위한 반응 온도는 약 0 내지 약 50°가 편리하고, 15 내지 30°(실온)가 바람직하다.
BOC, OBut 및 Mtr 기는 예를 들어, 15-30°에서 디클로로메탄 중의 TFA 또는 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 제거하는 것이 바람직하고, FMOC기는 15-30°에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 제거할 수 있다.
가수소분해로 제거될 수 있는 보호기(예를 들어, CBZ, 벤질 또는 이의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리)는 예를 들어, 촉매(예를 들어, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매, 편리하게는 탄소 등에 지지된 것)의 존재하에 수소로 처리하여 제거할 수 있다. 여기에 적합한 용매는 상기한 것들로, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 DMF와 같은 아미드이다. 일반적으로 가수소분해는 약 0 내지 100°의 온도, 약 1 내지 200 bar사이의 압력, 바람직하게는 20-30° 및 1-10 bar에서 진행된다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들어, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 20-30°에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C상의 암모늄 포름에이트(수소대신에)를 사용하여 쉽게 진행된다.
화학식Ⅰ의 화합물은
[상기 식에서,
R1은이고,
R3와 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는또는
이고,
W는 -SO2- 또는 -CO-이고,
R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅱ의 화합물과 화학식Ⅲ의 화합물을 반응시켜 바람직하게 얻을 수 있다.
화학식Ⅲ의 화합물에서, L은 Cl, Br, I 또는 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수가 1-6인 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수가 6-10인 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)와 같은 변형된 반응성 OH기이다.
반응은 일반적으로 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리 토 금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리금속 또는 알칼리 토 금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 다른 약산염과 같은 산결합제 존재 하에, 불활성 용매 중에서 반응시킨다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기 또는, 과량의 화학식Ⅱ의 아민 성분 또는 화학식Ⅲ의 알킬화 유도체를 첨가하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 반응 시간은 조건에 따라 다르지만 수분 내지 14일이며, 반응 온도는 약 0°내지 150°이고, 일반적으로 20°내지 130°이다.
적당한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소처리된 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜) 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복시산류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.
화학식Ⅱ 및 Ⅲ의 출발 물질은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나 신규한 물질을 공지된 그 방법으로 제조할 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은
[상기 식에서,
R1은이고,
R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는 O이고,
W는 결합이고,
R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
Y가 O인 화학식Ⅱ의 화합물과 화학식Ⅳ의 화합물을 예를 들면, 불활성 용매중에 트리페닐포스핀 및 디에틸아조 디카르복실레이트의 존재 하에 Mitsunobu 반응으로 반응시켜 바람직하게 얻을 수 있다.
Y가 O인 화학식Ⅱ의 화합물의 출발물질 및 화학식Ⅳ의 출발물질은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 신규한 물질은 공지된 그 방법으로 제조할 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은
[상기 식에서,
R1은이고,
R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는이고,
W는 결합이고,
R4는 -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet이고,
m은 O이고,
R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅴ의 화합물과 화학식Ⅵ의 화합물을 반응시켜 바람직하게 얻을 수 있다.
화학식Ⅴ의 화합물에서, L은 Cl, Br, I 또는 예를 들면, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수가 1-6인 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수가 6-10인 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)와 같은 변형된 반응성 OH기인 것이 바람직하다.
화학식Ⅴ의 화합물과 화학식Ⅵ의 화합물의 반응은 상기한 온도 및 불활성 용매 내에서 이루어지는 것이 바람직하다.
화학식Ⅴ 및 Ⅵ의 출발물질은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 신규한 물질을 공지된 그 방법으로 제조할 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은
[상기 식에서,
R1은이고,
R3와 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는또는
이고,
W는 -CONH-이고,
R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅱ의 화합물과
[상기 식에서,
R1은이고,
R3와 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는또는
이고,
W는 -CONH-이고,
R2및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅶ의 화합물을 반응시켜 바람직하게 얻을 수 있다.
W가 -CONH-인 화학식Ⅱ의 화합물과 화학식Ⅶ의 화합물과의 반응은 상기한 온도 및 불활성 용매 내에서 이루어지는 것이 바람직하다.
W가 -CONH-인 화학식Ⅱ 및 화학식Ⅶ의 출발물질은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 신규한 물질을 공지된 그 방법으로 제조할 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은
[상기 식에서,
R1은이고,
R3와 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는 N[C(R5)2]m-COOR5이고,
W는 SO2이고,
R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅱ의 화합물과
[상기 식에서,
R1은이고,
R3와 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
Y는 N[C(R5)2]m-COOR5이고,
R2및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
화학식Ⅷ의 화합물을 반응시켜 바람직하게 얻을 수 있다.
화학식Ⅷ의 화합물에서, L은 Cl, Br, I 또는 예를 들면, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수가 1-6인 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수가 6-10인 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)와 같은 유도된 반응성 OH기인 것이 바람직하다.
Y가 N[C(R5)2]m-COOR5인 화학식Ⅱ의 화합물과 화학식Ⅷ의 화합물의 반응은 상기한 온도 및 불활성 용매 내에서 이루어지는 것이 바람직하다.
화학식Ⅰ의 화합물은
[상기 식에서,
X는 NH이고,
R3는 H이고,
R1, R2, R4, Y 및 W는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 이들의 옥사졸리딘온 유도체로부터 유리될 수 있다. 이는 하기 "보호기 제거"와 같은 조건 하에서 실행된다.
R1이 -C(=NH)-NH2인 화학식Ⅰ의 화합물은 또한 대응하는 시아노 화합물로부터 얻을 수 있다.
예를 들어, 히드록실아민과 반응시키고나서, 예를 들어,Pd/C와 같은 촉매 존재 하에 수소로 N-히드록사미딘을 환원시켜, 시아노기를 아미디노기로 전환시킨다.
화학식Ⅰ(R1= -C(=NH)-NH2)의 아미딘을 제조하기 위해, 암모니아를 또한 화학식Ⅰ(R1= CN)의 니트릴에 첨가할 수 있다. 공지된 하기 방법의 절차에 따라 단계적으로 첨가하는 것이 바람직하다: a) H2S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환시키고, CH3I와 같은 알킬화제를 사용하여 대응하는 S-알킬-이미도티오에스테르로 전환시키고, NH3와 차례로 반응하여 아미딘을 제공하거나, b) HCl 존재 하에 에탄올과 같은 알코올을 사용하여 니트릴을 대응하는 이미도에스테르로 전환시키고, 이를 암모니아로 처리하거나, c) 니트릴과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시켜, 반응 생성물을 가수분해한다.
또한, 예를 들어 아미노기를 아실화하거나, 니트로기를(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서, 라니 니켈(Raney nickel) 또는 Pd/탄소상에서 수소화함으로써) 아미노기로 환원하는 것과 같이, 하나 이상의 라디칼 Y, R1, R2, R3및/또는 R4를 하나 이상의 라디칼 Y, R1, R2, R3및/또는 R4로 전환시킴으로써 화학식Ⅰ의 화합물은 화학식Ⅰ의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
0 내지 100°의 온도에서, 예를 들어, 물, 물-THF 또는 물-디옥산 중의 NaOH 또는 KOH 또는 아세트산을 사용하여 에스테르를 가수분해할 수 있다.
또한, 편의상 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재 하에서, -60 내지 +30°의 온도에서, 유리 아미노기를 통상의 방법으로 아실 클로라이드 또는 산 무수물을 사용하여 아실화하거나, 비치환 또는 치환된 알킬 할로겐화물을 사용하여 알킬화할 수 있다.
예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 산과 염기를 동등한 양으로 하여 반응시키고, 이어서 증발시킴으로써, 화학식 I의 염기를 산을 사용하여 해당 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 특히 이와 같은 반응에 적당한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 따라서, 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술파민산과 같은 무기산을 사용할 수 있으며, 특히, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌-모노- 및 -디술폰산 및 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 일- 또는 다염기 카르복실, 술폰 또는 황산 등의 유기산도 사용할 수 있다. 화학식Ⅰ의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위해서 피크르산염과 같이 생리학적으로 허용불가능한 산의 염을 사용할 수 있다.
한편, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨)를 사용하여 대응하는 금속, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염 또는 대응하는 암모늄염으로 전환될 수 있다.
또한, 예를 들어 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수 있다.
분자 구조 때문에, 본 발명에 따른 화학식Ⅰ의 화합물은 키랄이 될 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 이들은 라세미체 또는 광학 활성형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 입체 이성질체 및/또는 라세미체의 약제학적 활성이 다를 수 있기 때문에, 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 경우, 최종 생성물 또는 중간체들은 본 분야의 기술자들에게 공지된 물리적 또는 화학적 방법을 사용하여 거울상 이성질체화합물로 분리할 수 있고, 또는 합성하여 사용할 수 있다.
라세미 아민인 경우, 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 부분 입체 이성질체를 얻는다. 적당한 분할제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적당한 N-보호 아미노산(예를 들면, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린) 또는 다른 광학 활성 캄퍼술폰산의 R- 및 S-형과 같은 광학 활성산을 들 수 있다. 광학 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 다른 탄수화물 유도체 또는 실리카겔에 고정된 키랄한 유도 메타크릴레이트 중합체)를 사용하여 크로마토그래피로 거울상 이성질체를 분리하는 것도 유리하다. 이러한 목적에 적합한 용매는 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들면 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합물(예를 들면 82:15:3의 비율)이 있다.
또한, 본 발명은 특히 비화학적 경로를 통하여 약제학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 이와 관련하여, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 담체 또는 보조제와 함께, 그리고, 적절하다면 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여 적합한 투여 형태로 될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제를 제공한다.
이러한 제제들은 인체의학 또는 수의학에서 의약품으로 사용할 수 있다. 가능한 담체로는, 내용(예를 들면, 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들면, 물, 식물성유, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 와셀린이 있다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 용액제 또는 드롭제가 특히 경구 투여에 사용되며, 좌약은 직장투여에, 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에 사용되며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국부적용에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결 건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사조성물의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 몇몇 활성 화합물(예를 들면 1종 이상의 비타민)과 같은 보조제를 포함하여 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성파행과 같은 혈전색전증 질환의 예방 및 퇴치에 사용할 수 있다.
이 경우, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로 바람직하게는 투여 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg 의 투여용량으로 투여할 수 있다. 1일 투여 용량은 약 0.02 내지 10mg/체중kg이 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 물을 가하고, 필요시, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 혼합물은 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하여, 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하고 및/또는 결정화하는 것이다.
실리카겔에서 Rf 값은 이동상:에틸아세테이트/메탄올 = 9:1 이다.
질량 분광분석(MS):
EI(전자 충돌 이온화) M+
FAB(가속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-피페라진-1-일메틸옥사졸리딘-2-온("A")[3-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 메탄술포네이트와 1-3차-부톡시카르보닐피페라진 및 중탄산 나트륨과의 아세토니트릴 내에서의 반응; HCl/디옥산으로 BOC기 제거 및 이어서 수산화나트륨 용액으로 처리하여 얻을 수 있음] 100mg 및 2,4,6-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 110mg을 디클로로메탄 10ml에 녹인 용액을 폴리스티렌에서 400mg의 4-디메틸아미노피리딘과 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여, 3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]5-[4-(24,6-트리클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온을 얻었다.(FAB 586/588)
유사하게, 다음 전자의 화합물과 "A"를 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
4-비페닐일술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-비페닐일술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-페닐비닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-니트로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-니트로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2,5-디메톡시페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2,5-디메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-나프틸술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-클로로-4-플루오로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
(2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-일)술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-((2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-시아노페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-시아노페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
5-니트로-2-메틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(5-니트로-2-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
벤질술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-(4-벤질술포닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온;
데실술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-(4-데실술포닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온;
2-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3-클로로-4-플루오로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-클로로-2,5-디메틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-플루오로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3,4-디브로모페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3,4-디브로모페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3-클로로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2,6-디클로로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2,6-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3,4-디클로로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3,4-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3,5-디클로로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3,5-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-나프틸카르보닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-나프틸카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
메틸술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-(4-메틸술포닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온;
2-메틸술포닐페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-메틸술포닐페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-니트로벤질술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-니트로벤질술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
(4-메톡시카르보닐-3-메톡시티오펜-2-일)술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-((4-메톡시카르보닐-3-메톡시티오펜-2-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-트리플루오로메톡시페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
(1S)-(캄퍼-10-일)술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(((1S)캄퍼-10-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
(1R)-(캄퍼-10-일)술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(((1R)캄퍼-10-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-이소프로필페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-3차-부틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-3차-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-부틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3,5-디니트로-4-메톡시페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3,5-디니트로-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
에틸술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-(4-에틸술포닐)피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온;
4-니트로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-니트로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-트리플루오로메톡시페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-트리플루오로메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2,4-디니트로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2,4-디니트로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
이소프로필술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-(4-이소프로필술포닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온;
4-에틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-에틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-브로모-2-트리플루오로메톡시페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2,3,4-트리플루오로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2,3,4-트리플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3,4-디플루오로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3,4-디플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2,2,2-트리플루오로에틸술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3-니트로-4-메틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3-니트로-4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-니트로-6-클로로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-니트로-6-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2,5-디메톡시페닐아세틸 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2,5-디메톡시페닐아세틸)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3,4-디클로로벤조일 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3,4-디클로로벤조일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3-플루오로벤조일 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-트리플루오로메톡시벤조일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3-피리딜카르보닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3-피리딜카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-벤조티에닐카르보닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-벤조티에닐카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-클로로페닐아세틸 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-클로로페닐아세틸)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
1-나프틸카르보닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(1-나프틸카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
(1,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-((1,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3-니트로벤조일 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3-니트로벤조일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-비페닐일카르보닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-비페닐일카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
시클로펜틸카르보닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(시클로펜틸카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
[5-클로로-1-(4-메틸페틸)-1H-피라졸-4-일]-술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[5-클로로-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)술포닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온;
4-클로로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
5,7,7-트리메틸-2-(1,3,3-트리메틸부틸)옥틸술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[5,7,7-트리메틸-2-(1,3,3-트리메틸부틸)옥틸술포닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온;
2-부톡시-5-(1,1-디메틸프로필)페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[2-부톡시-5-(1,1-디메틸프로필)페닐술포닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온;
2-부톡시-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[2-부톡시-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페닐술포닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온;
2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-브로모-2-에틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-브로모-2-에틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
3,4-디플루오로페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3,4-디플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
1-나프틸술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(1-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-메톡시페닐술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-톨릴술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-톨릴술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-프로필술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-프로필술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
6-클로로-2-나프틸술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
2-(나프트-1-일)에틸술포닐 클로라이드,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[2-(나프트-1-일)에틸술포닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온;
이소부틸 클로로포르메이트,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-이소부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온.
실시예 2
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2,4,6-트리클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온 100mg을 15ml의 메탄올에 녹인 용액을 라니 니켈(Raney nickel) 100mg 및 아세트산 한 방울과 혼합하고, 실온에서 8시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과해내고, 용매를 제거하였다. 이로써, 4-{2-옥소-5-[4-(2,4,6-트리클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트를 얻었다(FAB 546/548).
유사하게, 실시예 1에서 얻은 화합물에 수소화하여 하기의 벤즈아미딘 유도체를 얻었다:
4-{2-옥소-5-[4-(4-비페닐일술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 520;
4-{2-옥소-5-[4-(2-페닐에틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 472;
4-{2-옥소-5-[4-(2-아미노페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 459;
4-{2-옥소-5-[4-(2,5-디메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 504;
4-{2-옥소-5-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 494;
4-{2-옥소-5-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 496;
4-{2-옥소-5-[4-((2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 522;
4-{2-옥소-5-[4-(2-시아노페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 469;
4-{2-옥소-5-[4-(5-아미노-2-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 473;
4-{2-옥소-5-(4-벤질술포닐피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 458;
4-{2-옥소-5-(4-데실술포닐피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 508;
4-{2-옥소-5-[4-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 512;
4-{2-옥소-5-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 496;
4-{2-옥소-5-[4-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 506;
4-{2-옥소-5-[4-(2-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 462;
4-{2-옥소-5-[4-(3,4-디브로모페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 600/602/604;
4-{2-옥소-5-[4-(3-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 478;
4-{2-옥소-5-[4-(2,6-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 512;
4-{2-옥소-5-[4-(3,4-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 512;
4-{2-옥소-5-[4-(3,5-디클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 512;
4-{2-옥소-5-[4-(2-나프틸카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 458;
4-{2-옥소-5-(4-메틸술포닐피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 382;
4-{2-옥소-5-[4-(2-메틸술포닐페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 522;
4-{2-옥소-5-[4-(2-아미노벤질술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 473;
4-{2-옥소-5-[4-((4-메톡시카르보닐-3-메톡시티오펜-2-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 538;
4-{2-옥소-5-[4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 512;
4-{2-옥소-5-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 528;
4-{2-옥소-5-[4-(((1S)-캄퍼-10-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 518;
4-{2-옥소-5-[4-(((1R)-캄퍼-10-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 518;
4-{2-옥소-5-[4-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 570;
4-{2-옥소-5-[4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 486;
4-{2-옥소-5-[4-(4-3차-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트;
4-{2-옥소-5-[4-(4-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 500;
4-{2-옥소-5-[4-(3,5-디아미노-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 504;
4-{2-옥소-5-(4-에틸술포닐피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 396;
4-{2-옥소-5-[4-(4-니트로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 459;
4-{2-옥소-5-[4-(2-트리플루오로메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 528;
4-{2-옥소-5-[4-(2,4-디아미노페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 474;
4-{2-옥소-5-(4-이소프로필술포닐피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 410;
4-{2-옥소-5-[4-(4-에틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 472;
4-{2-옥소-5-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 606/608;
4-{2-옥소-5-[4-(2,3,4-트리플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 498;
4-{2-옥소-5-[4-(3,4-디플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 480;
4-{2-옥소-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 450;
4-{2-옥소-5-[4-(3-아미노-4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 473;
4-{2-옥소-5-[4-(2-아미노-6-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 585;
4-{2-옥소-5-[4-(2,5-디메톡시페닐아세틸)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 482;
4-{2-옥소-5-[4-(3,4-디클로로벤조일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 476;
4-{2-옥소-5-[4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 426;
4-{2-옥소-5-[4-(4-트리플루오로메톡시벤조일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 492;
4-{2-옥소-5-[4-(3-피리딜카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 409;
4-{2-옥소-5-[4-(2-벤조티에닐카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 463;
4-{2-옥소-5-[4-(4-클로로페닐아세틸)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 456;
4-{2-옥소-5-[4-(1-나프틸카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 458;
4-{2-옥소-5-[4-((1,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 452;
4-{2-옥소-5-[4-(3-아미노벤조일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 423;
4-{2-옥소-5-[4-(4-비페닐일카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 484;
4-{2-옥소-5-[4-(시클로펜틸카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 400;
4-{2-옥소-5-{4-[5-클로로-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)술포닐]피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 558;
4-{2-옥소-5-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 478;
4-{2-옥소-5-{4-[5,7,7-트리메틸-2-(1,3,3-트리메틸부틸)옥틸술포닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 620;
4-{2-옥소-5-{4-[2-부톡시-5-(1,1-디메틸프로필)페닐술포닐]피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 586;
4-{2-옥소-5-{4-[2-부톡시-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페닐술포닐]피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 628;
4-{2-옥소-5-[4-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트;
4-{2-옥소-5-[4-(4-브로모-2-에틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 550/552;
4-{2-옥소-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 512;
4-{2-옥소-5-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 528;
4-{2-옥소-5-[4-(이소부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 404.
유사하게, 3-[3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-피페라진-1-일메틸옥사졸리딘-2-온과 6-클로로-2-나프틸술포닐 클로라이드가 반응하고, 이어서 수소화하여 하기 화합물을 얻었다:
3-{2-옥소-5-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, m.p. 118℃.
유사하게, 3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-피페라진-1-일메틸옥사졸리딘-2-온과 6-메톡시-2-나프틸술포닐 클로라이드가 반응하고, 이어서 수소화하여 하기 화합물을 얻었다:
4-{2-옥소-5-[4-(6-메톡시-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘.
유사하게, 3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-피페라진-1-일메틸옥사졸리딘-2-온과 2-플루오로벤질 클로라이드가 반응하고, 이어서 수소화하여 하기 화합물을 얻었다:
4-{2-옥소-5-[4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘.
실시예 3
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2,4,6-트리클로로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온 100mg을 8ml의 메탄올에 녹인 용액을 3ml의 1N 수산화나트륨 수용액과 혼합하고, 60°에서 48시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리한 후, 3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올을 얻었다(FAB 556/558).
유사하게, 다음 전자의 화합물로 후자의 화합물을 각각 얻었다:
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3,4-디플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(1-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(1-나프틸술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-비페닐일술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(4-비페닐일술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(4-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-톨릴술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(4-톨릴술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[2-(나프트-1-일)에틸술포닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-{4-[2-(나프트-1-일)에틸술포닐]피페라진-1-일}프로판-2-올.
유사하게, 다음 전자의 화합물로 후자의 화합물을 각각 얻었다:
4-{2-옥소-5-[4-(6-메톡시-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘,
4-{2-히드록시-3-[4-(6-메톡시나프탈렌-2-술포닐)피페라진-1-일]프로필아미노}벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 498 및;
4-{2-옥소-5-[4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘,
4-{2-히드록시-3-[4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일]프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 386.
실시예 4
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐아미노]-1-[4-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]프로판-2-올 60mg을 5ml의 메탄올에 녹인 용액을 Raney 니켈 50mg 및 소량의 아세트산과 혼합하고, 실온에서 8시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과해내고, 용매를 제거하였다. 이로써, 4-{3-[4-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트를 얻었다(FAB 516/518).
유사하게, 실시예 3에 주어진 프로판-2-올 유도체를 수소화하여 하기 화합물을 얻었다:
4-{3-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 466;
4-{3-[4-(1-나프틸술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 468;
4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 486;
4-{3-[4-(4-비페닐일술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 494;
4-{3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 486;
4-{3-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 502;
4-{3-[4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 460;
4-{3-[4-(4-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 474;
4-{3-[4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 448;
4-{3-[4-(4-톨릴술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 432;
4-{3-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 460;
4-{3-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 502;
4-{3-[4-(2-페닐비닐술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 446;
4-{3-{4-[2-(나프트-1-일)에틸술포닐]피페라진-1-일}-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 496.
실시예 5
{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일}메탄술포네이트 10.0g, 4-BOC-아미노피페리딘 6.73g 및 중탄산염 나트륨 8.5g을 200ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 환류하에 40시간 동안 가열하였다. 통상의 반응 마무리 후, 5-(4-BOC-아미노피페리딘-1-일메틸)-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]옥사졸리딘-2-온을 얻었다.
디클로로메탄 내의 TFA를 사용하여 BOC기를 분해하고, 5-(4-아미노피페리딘-1-일메틸)-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]옥사졸리딘-2-온("B")을 얻었다.
실시예 1과 유사하게, 전자의 화합물과 "B"를 반응시켜, 후자의 화합물을 얻었다:
(3-메톡시-4-메톡시카르보닐티오펜-2-일)술포닐 클로라이드,
N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐티오펜-2-일)술폰아미드
;
벤젠술포닐 클로라이드,
N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드,
3,4-디메톡시-N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
부틸술포닐 클로라이드,
N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)부틸술폰아미드;
2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드,
2,4,6-트리메틸-N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
페닐비닐술포닐 클로라이드,
페닐비닐-N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)술폰아미드;
2-메틸술포닐벤젠술포닐 클로라이드,
2-메틸술포닐-N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
4-비페닐일술포닐 클로라이드,
4-비페닐일-N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)술폰아미드;
5-디메틸아미노-1-나프틸술포닐 클로라이드,
5-디메틸아미노-N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)-1-나프틸술폰아미드;
1-나프틸술포닐 클로라이드,
N-(1-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}피페리딘-4-일)-1-나프틸술폰아미드.
실시예 2와 유사하게 수소화에 의해 다음 화합물을 얻었다:
4-{5-[4-((3-메톡시-4-메톡시카르보닐티오펜-2-일)술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 552;
4-{5-[4-(벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 458;
4-{5-[4-(3,4-디메톡시벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 518;
4-{5-[4-(부틸술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 438;
4-{5-[4-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 500;
4-{5-[4-(페닐에틸술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 486;
4-{5-[4-(2-메틸술포닐벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 536;
4-{5-[4-(4-비페닐일술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 533;
4-{5-[4-(5-디메틸아미노-1-나프틸술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 551;
4-{5-[4-(1-나프틸술포닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 458.
실시예 6
{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일}메탄술포네이트 10.0g, N,N'-디메틸에틸렌디아민 7.4g 및 중탄산염 나트륨 8.5g을 400ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 환류하에 40시간 동안 가열하였다. 통상의 반응 마무리 후, 5-{[메틸-(2-메틸아미노에틸)아미노]메틸}-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]옥사졸리딘-2-온("C")을 얻었다.
"C"
실시예 1과 유사하게, 전자의 화합물과 "C"를 반응시켜 후자의 화합물을 얻었다:
2,4,6-트리클로로페닐술포닐 클로라이드,
2,4,6-트리클로로-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드
;
2-트리플루오로메톡시페닐술포닐 클로라이드,
2-트리플루오로메톡시-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
2,4,6-트리클로로페닐술포닐 클로라이드,
2,4,6-트리클로로-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
4-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드,
4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
4-이소프로필페닐술포닐 클로라이드,
4-이소프로필-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
4-프로필페닐술포닐 클로라이드,
4-프로필-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
4-아세트아미도페닐술포닐 클로라이드,
4-아세트아미도-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
2-나프틸술포닐 클로라이드,
N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]-2-나프틸술폰아미드;
3-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드,
3-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
4-클로로-3-니트로페닐술포닐 클로라이드,
4-클로로-3-니트로-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
페닐비닐술포닐 클로라이드,
N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]페닐비닐술폰아미드;
벤질술포닐 클로라이드,
4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤질술폰아미드;
톨릴술포닐 클로라이드,
4-메틸-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
4-메톡시페닐술포닐 클로라이드,
4-메톡시-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
1-나프틸술포닐 클로라이드,
N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]-1-나프틸술폰아미드;
4-비페닐일술포닐 클로라이드,
N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]-4-비페닐일술폰아미드;
3,4-디플루오로페닐술포닐 클로라이드,
3,4-디플루오로-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
4-펜틸페닐술포닐 클로라이드,
4-펜틸-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
4-부틸페닐술포닐 클로라이드,
4-부틸-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
4-메틸술포닐페닐술포닐 클로라이드,
4-메틸술포닐-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]벤젠술폰아미드;
6-클로로-2-나프틸술포닐 클로라이드,
6-클로로-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]-2-나프틸술폰아미드;
실시예 2와 유사하게 수소화하여, 다음 화합물을 얻었다:
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(2,4,6-트리클로로벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 548/550
;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(2-트리플루오로메톡시벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 530;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 514;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-이소프로필벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 488;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-프로필벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 488;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-아세트아미도벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 503;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(2-나프틸술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 496;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 514;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(3-아미노-4-클로로벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 495;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸(페닐에틸술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 474;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸(벤질술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 460;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-톨릴술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 460;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 476;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(1-나프틸술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 496;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-비페닐일술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 522;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(3,4-디플루오로벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 516;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-펜틸벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 516;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-부틸벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 502;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-메틸술포닐벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 502;
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(6-클로로-2-나프틸술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 530.
실시예 3 및 4와 유사하게, 전자의 화합물로 후자의 화합물을 얻었다:
6-클로로-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]-2-나프틸술폰아미드,
4-[3-({2-[(6-클로로-2-나프틸술포닐)메틸아미노]에틸}메틸아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 504
;
7-메톡시-N-메틸-N-[2-(메틸-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)에틸]-2-나프틸술폰아미드,
4-[3-({2-[(7-메톡시-2-나프틸술포닐)메틸아미노]에틸}메틸아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 500.
실시예 3과 유사하게,
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-비페닐일술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘,
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(4-이소프로필벤젠술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘,
4-{5-[(메틸-{2-[메틸-(1-나프틸술포닐)아미노]에틸}아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘의 옥사졸리딘온 고리를 분해하여 하기 화합물을 얻었다:
4-[3-({2-[(4-비페닐일술포닐)메틸아미노]에틸}메틸아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 디아세테이트, EI 460 (M+-NH2);
4-[3-({2-[(4-이소프로필벤젠술포닐)메틸아미노]에틸}메틸아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 디아세테이트, EI 461;
4-[3-({2-[(1-나프틸술포닐)메틸아미노]에틸}메틸아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 디아세테이트, EI 469.
실시예 7
메틸{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일}메탄술포네이트 10.6g 및 소디움 아지드 3.17g을 50ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 환류 하에 40시간 동안 가열하였다. 통상의 반응 마무리 후, 5-아지도메틸-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]옥사졸리딘-2-온을 얻었다.
아지도 화합물 7.7g을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 현탁하고 나서, 트리메틸 포스파이트 3.6ml를 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반-농축된 HCl 4.9ml을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 더 가열하였다. 통상의 반응 마무리 후, 5-아미노메틸-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]옥사졸리딘-2-온, 염산염을 얻었다.
이 혼합물을 디클로로메탄에 현탁하고, 염기성 이온 교환기와 혼합하고, 2시간 동안 교반하였다. 이온 교환기와 용매를 제거하고, 5-아미노메틸-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]옥사졸리딘-2-온("D")을 얻었다.
실시예 1과 유사하게, 전자의 화합물과 "D"를 반응시켜 후자의 화합물을 얻었다:
3,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드,
3,4-디플루오로-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드,
4-메톡시-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드,
4-클로로-3-니트로-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
부틸술포닐 클로라이드,
N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
3-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드,
3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
2-나프틸술포닐 클로라이드,
N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-나프틸술폰아미드.
실시예 2와 유사하게, 술폰아미드를 수소화하여 하기 화합물을 얻었다:
4-{5-[(3,4-디플루오로벤젠술포닐아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 411;
4-{5-[(4-메톡시벤젠술포닐아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 405;
4-{5-[(3-아미노-4-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 424;
4-{5-[(부틸술포닐아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 355;
4-{5-[(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 443;
4-{5-[(2-나프틸술포닐아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 425.
실시예 8
실시예 3 및 4와 유사하게, 전자의 화합물로 후자의 화합물을 얻었다:
3,4-디플루오로-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸로이딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-[3-(3,4-디플루오로벤젠술포닐아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 385
;
4-메톡시-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-[3-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘;
4-클로로-3-니트로-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-[3-(3-아미노-4-클로로벤젠술포닐아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘;
N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}부틸술폰아미드,
4-[3-(부틸술포닐아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 329;
3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-[3-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 417;
N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-프로필술폰아미드,
4-[3-(프로필술포닐아미노)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 391.
실시예 9
메틸{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일}메탄술포네이트 30.0g 및 메틸아민 수용액 300ml를 300ml의 THF에 넣은 용액을 기압 하에 80℃에서, 18시간동안 가열하였다. 통상의 반응 마무리 후, 5-메틸아미노메틸-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]옥사졸리딘-2-온("E")을 얻었다.
실시예 1과 유사하게, 전자의 화합물과 "E"를 반응시켜 후자의 화합물을 얻었다:
부틸술포닐 클로라이드,
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}부틸술폰아미드;
4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드,
4-이소프로필-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
3-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드,
3-트리플루오로메틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
페닐비닐술포닐 클로라이드,
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}페닐비닐술폰아미드;
2-나프틸술포닐 클로라이드,
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-나프틸술폰아미드;
4-프로필벤젠술포닐 클로라이드,
4-프로필-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드,
4-메톡시-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드,
2,4,6-트리메틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
벤조일 클로라이드,
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤즈아미드;
2-나프틸카르보닐 클로라이드,
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-나프틸카르복사미드;
시클로헥실카르보닐 클로라이드,
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}시클로헥실카르복사미드;
4-비페닐일카르보닐 클로라이드,
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-4-비페닐일카르복사미드;
4-클로로벤조일 클로라이드,
4-클로로-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤즈아미드;
4-(1,1-디메틸프로필)벤젠술포닐 클로라이드,
4-(1,1-디메틸프로필)-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
3,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드,
3,4-디플루오로-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
4-3차-부틸벤젠술포닐 클로라이드,
4-3차-부틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드,
4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
4-펜틸벤젠술포닐 클로라이드,
4-펜틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드;
1-나프틸술포닐 클로라이드,
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-1-나프틸술폰아미드.
실시예 2와 유사하게, 하기 화합물을 얻었다:
5-{5-[((부틸술포닐)메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 369
;
5-{5-[((4-이소프로필벤젠술포닐)메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 431;
5-{5-[((3-트리플루오로메틸벤젠술포닐)메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 457;
5-{5-[((페닐에틸술포닐)메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 417;
5-{5-[((2-나프틸술포닐)메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘;
5-{5-[((4-프로필벤젠술포닐)메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘;
5-{5-[((4-메톡시벤젠술포닐)메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘;
5-{5-[((2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘;
5-{5-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘;
5-{5-[(2-나프틸카르보닐메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘;
5-{5-[(시클로헥실카르보닐메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘;
5-{5-[(4-비페틸일카르보닐메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘;
5-{5-[(4-클로로벤조일메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘.
유사하게, 메틸{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일}메탄술포네이트 및 부틸아민으로 화합물 5-부틸아미노메틸-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]옥사졸리딘-2-온("E-1")을 얻었다.
전자의 화합물과 "E-1"의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
6-클로로-2-나프틸술포닐 클로라이드,
6-클로로-N-부틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페틸]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-나프틸술폰아미드;
4-비페닐일술포닐 클로라이드,
N-부틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-4-비페닐일술폰아미드;
2-나프틸술포닐 클로라이드,
N-부틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-나프틸술폰아미드.
실시예 10
실시예 3 및 4와 유사하게, 전자의 화합물로 후자의 화합물을 얻었다:
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}부틸술폰아미드,
4-{3-[(부탄-1-술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘
;
4-이소프로필-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 405;
3-트리플루오로메틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 431;
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}페닐비닐술폰아미드,
4-{3-[(페닐에틸술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-나프틸술폰아미드,
4-{3-[(2-나프틸술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 413;
6-클로로-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-나프틸술폰아미드,
4-{3-[(6-클로로-2-나프틸술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 447;
4-프로필-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(4-프로필벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 405;
4-메톡시-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 393;
2,4,6-트리메틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 405;
5-{5-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘,
4-{3-[(벤조일메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
5-{5-[(2-나프틸카르보닐메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘,
4-{3-[(2-나프틸카르보닐메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
5-{5-[(시클로헥실카르보닐메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘,
4-{3-[(시클로헥실카르보닐메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
5-{5-[(4-비페닐일카르보닐메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘,
4-{3-[(4-비페닐일카르보닐메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
5-{5-[(4-클로로벤조일메틸아미노)메틸]-2-옥소옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘,
4-{3-[(4-클로로벤조일메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
4-(1,1-디메틸프로필)-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(4-(1,1-디메틸프로필)벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 433;
3,4-디플루오로-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(3-플루오로-4-메톡시벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 411;
4-3차-부틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(4-3차-부틸벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 419;
4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 431;
4-펜틸-N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}벤젠술폰아미드,
4-{3-[(4-펜틸벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 433;
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-1-나프틸술폰아미드,
4-{3-[(1-나프틸술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 413;
6-클로로-N-부틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-나프틸술폰아미드,
4-{3-[(6-클로로-2-나프틸술포닐)부틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
N-부틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-4-비페닐일술폰아미드,
4-{3-[(4-비페닐일술포닐)부틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
N-부틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-2-나프틸술폰아미드,
4-{3-[(2-나프틸술포닐)부틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘.
전자의 화합물로 후자의 화합물을 얻었다:
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-(7-메톡시-2-나프틸)술폰아미드,
4-{3-[(7-메톡시-2-나프틸술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 443;
N-메틸-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-(6-메톡시-2-나프틸)술폰아미드,
4-{3-[(6-메톡시-2-나프틸술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 443.
실시예 11
3-(4-시아노페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온("F") 10.9g, 3-시아노페놀 5.9g, 트리페닐포스핀 26.2g 및 디에틸 아조디카르복실레이트 13.1g을 250ml의 THF에 녹인 용액을 보호 가스 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리 후, 3-(4-시아노페닐)-5-[(3-시아노페녹시)메틸]옥사졸리딘-2-온을 얻었다.
디시아노 화합물 8.5g, 히드록실암모늄 클로라이드 5.5g 및 탄산 나트륨 11.2g을 130ml의 DMF에 녹인 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리 후, 3-(4-N-히드록시아미디노페닐)-5-[(3-N-히드록시아미디노페녹시)메틸]옥사졸리딘-2-온을 얻었다.
실시예 2와 유사하게, 수소화하여, 화합물 3-(4-아미디노페닐)-5-[(3-아미디노페녹시)메틸]옥사졸리딘-2-온, 디아세테이트, m.p. 159-160℃, FAB 354를 얻었다.
유사하게, "F"를,
4'-히드록시비페닐-4-카르보니트릴과 반응시키고, 히드록실암모늄 클로라이드와 반응시키고, 환원하여,
3-(4-아미디노페닐)-5-[(4'-아미디노-4-비페닐일옥시)메틸]옥사졸리딘-2-온, 디아세테이트, m.p. 214-224℃를 얻고;
4-시아노페놀과 반응시키고, 히드록실암모늄 클로라이드와 반응시키고, 환원하여,
3-(4-아미디노페닐)-5-[(4-아미디노페녹시)메틸]-옥사졸리딘-2-온, 디아세테이트, m.p. 164℃ (분해)를 얻고;
4-시아노-N-(에톡시카르보닐)벤젠술폰아미드와 반응시켜,
N-[3-(4-시아노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-N-에톡시카르보닐-4-시아노벤젠술폰아미드, 디아세테이트, FAB 489를 얻었다.
실시예 12
메틸{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일}메탄술포네이트 400mg, 페닐피페라진 240mg 및 중탄산염 나트륨 120mg을 10ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 통상의 반응 마무리 후, 3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-(4-페닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온을 얻었다.
실시예 2와 유사하게, 수소화하여 다음 화합물을 얻었다:
4-[2-옥소-5-(4-페닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-3-일]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 380.
유사하게, "A"와 5-브로모메틸벤조-[2,1,3]-티아디아졸을 반응시켜, 다음 화합물을 얻었다:
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-일메틸)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온.
실시예 2와 유사하게, 수소화하여 다음 화합물을 얻었다:
4-{2-옥소-5-[4-(벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-일메틸)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 512.
유사하게, 전자의 화합물과 메틸{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일}메탄술포네이트가 반응하여, 후자의 화합물을 얻었다:
2-피페라진-1-일피리미딘,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
벤질피페라진,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-벤질피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
(벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-일)피페라진,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온.
실시예 3 및 4와 유사하게, 전자의 화합물의 옥사졸리딘온 고리 및 옥사디아졸 고리를 분해하여 후자의 화합물을 얻었다:
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
4-[2-히드록시-3-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 356;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-벤질피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
4-[2-히드록시-3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 368;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
4-[2-히드록시-3-(4-(벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일)프로필아미노]벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 412.
전자의 화합물로 후자의 화합물을 얻었다:
4-[3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(3,5-디메톡시벤질)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
4-{2-히드록시-3-[4-(3,5-디메톡시벤질)피페라진-1-일]프로필아미노}벤즈아미딘, FAB 428.
유사하게, 메틸{3-[3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일}메탄술포네이트와 4-피페라진-1-일피리딘이 반응하여,
3-[3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온을 얻었고, 이는 수소화하여 다음 화합물로 전환되었다:
3-{2-옥소-5-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 381, m.p. 152-165 (분해).
실시예 13
"A" 200mg 및 부틸 이소시아네이트 66mg을 10ml의 디클로로메탄에 녹인 용액을 4시간 동안 교반하였다. 아미노메틸폴리스티렌 400mg을 첨가하고, 이 혼합물을 12시간 더 교반하였다. 폴리스티렌 및 용매를 제거하고, 통상의 반응 마무리 후, 3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-(4-부틸아미노카르보닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온을 얻었다.
유사하게, 전자의 화합물과 "A"를 반응시켜 후자의 화합물을 얻었다:
시클로헥실 이소시아네이트,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(시클로헥실아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온;
4-메톡시페닐 이소시아네이트,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[N-(4-메톡시페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온;
4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온;
4-클로로페닐 이소시아네이트,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온;
3-에톡시카르보닐페닐 이소시아네이트,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[N-(3-에톡시카르보닐페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온;
1-나프틸 이소시아네이트,
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(나프트-1-일아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온.
실시예 2와 유사하게, 수소화하여, 전자의 화합물로 후자의 화합물을 얻었다:
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[N-(4-메톡시페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온,
4-{2-옥소-5-{4-[N-(4-메톡시페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 453
;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온,
4-{2-옥소-5-{4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 473;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온,
4-{2-옥소-5-{4-[N-(4-클로로페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 457;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-(4-부틸아미노카르보닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온,
4-[2-옥소-5-(4-부틸아미노카르보닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-3-일]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 403;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-{4-[N-(3-에톡시카르보닐페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-2-온,
4-{2-옥소-5-{4-[N-(3-에톡시카르보닐페닐)아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 495;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(나프트-1-일아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
4-{2-옥소-5-[4-(나프트-1-일아미노카르보닐]피페라진-1-일메틸}옥사졸리딘-3-일}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 403.
실시예 3 및 4와 유사하게, 전자의 화합물로 후자의 화합물을 얻었다:
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-(4-부틸아미노카르보닐피페라진-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온,
4-[3-(4-부틸아미노카르보닐피페라진-1-일)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 377;
3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-5-[4-(시클로헥실아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸]옥사졸리딘-2-온,
4-[3-(4-시클로헥실아미노카르보닐피페라진-1-일)-2-히드록시프로필아미노]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 403
.
실시예 14
메틸{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일}메탄술포네이트 1당량, 글리신 벤질 에스테르 3당량, 메탄술포네이트 및 중탄산 나트륨 3당량을 아세토니트릴에 넣은 용액을 환류 하에서 18시간 동안 가열하였다. 통상의 반응 마무리 후, 벤질{{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노}아세테이트("G")를 얻었다.
실시예 1과 유사하게, "G"와 6-클로로나프트-2-일술포닐 클로라이드를 반응시켜, 다음 화합물을 얻었다:
벤질{N-[6-클로로나프트-2-일술포닐]-N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노}아세테이트.
실시예 2와 유사하게 수소화하여, 다음 화합물을 얻었다:
{N-[6-클로로나프트-2-일술포닐]-N-[3-(4-아미디노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아미노}아세트산, 아세테이트, FAB 517 및
벤질 {N-[6-클로로나프트-2-일술포닐]-N-[3-(4-아미디노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아미노}아세테이트.
유사하게, 전자의 화합물과 "G"를 반응시키고, 이어서 수소화하여, 후자의 화합물을 얻었다:
나프트-2-일술포닐 클로라이드,
{N-[나프트-2-일술포닐]-N-[3-(4-아미디노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아미노}아세트산, 아세테이트, FAB 483
;
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드,
{N-[4-메톡시벤젠술포닐]-N-[3-(4-아미디노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아미노}아세트산, 아세테이트, FAB 453;
페닐비닐술포닐 클로라이드,
벤질 {N-[페닐비닐술포닐]-N-[3-(4-아미노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아미노}아세테이트, 아세테이트, FAB 549;
4-비페닐일술포닐 클로라이드,
{N-[4-비페닐일술포닐]-N-[3-(4-아미디노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아미노}아세트산, 아세테이트, FAB 509;
4-프로필벤젠술포닐 클로라이드,
벤질 {N-[4-프로필벤젠술포닐]-N-[3-(4-아미디노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아미노}아세테이트, 아세테이트, FAB 565.
실시예 15
4-옥시란일메톡시벤조니트릴 및 BOC-피페라진을 메탄올에 넣은 용액을 환류 하에서 4시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리 후, 4-[2-히드록시-3-(4-BOC-피페라진-1-일)프로폭시]벤조니트릴을 얻었다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜, N-히드록시-4-[2-히드록시-3-(4-BOC-피페라진-1-일)프로폭시]벤즈아미딘을 얻었다. 이어서, 아세트산 무수물로 아실화하여 2-아세톡시-1-(4-BOC-피페라진-1-일)-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페녹시]프로판을 얻었다. 디옥산 내의 HCl로 BOC기를 제거한 후, 4-프로필페닐술포닐 클로라이드와 반응시켜, 화합물 2-아세톡시-1-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페녹시]프로판을 얻었다.
실시예 3 및 4와 유사하게 반응시켜, 다음 화합물을 얻었다:
4-{2-히드록시-3-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘
.
유사하게, 하기 화합물을 얻었다;
3-{2-히드록시-3-[4-(4-비페닐일카르보닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 459;
3-{2-히드록시-3-[4-(6-클로로-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 503;
3-{2-히드록시-3-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 469;
3-{2-히드록시-3-[4-(4-프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 461;
3-{2-히드록시-3-[4-(4-이소프로필페닐술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 461;
3-{2-히드록시-3-[4-(4-메톡시페닐술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 449;
3-{2-히드록시-3-[4-(4-부틸페닐술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 399;
3-{2-히드록시-3-[4-벤조일피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 383;
3-{2-히드록시-3-[4-(7-메톡시-2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 499;
3-{2-히드록시-3-[4-(3,5-디메톡시벤질)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 429;
3-{2-히드록시-3-[4-(4-비페닐일술포닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 495;
3-{2-히드록시-3-[4-(나프트-2-일메틸)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 419;
3-{2-히드록시-3-[4-(2-나프틸카르보닐)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 433;
3-{2-히드록시-3-[4-(4-비페닐-4-일메틸)피페라진-1-일]프로폭시}벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 445.
실시예 16
3-옥시란일메톡시벤조니트릴("H") 10.0g 및 3-시아노페놀 7.1g을 불화 세슘 173mg과 함께 130℃에서 용융시켰다. 통상의 반응 마무리 후, 11.8g의 1,3-비스-(3-시아노페녹시)-2-히드록시프로판을 얻었다. 이어서, 히드록실암모늄 클로라이드와 반응시켜, 1,3-비스-[3-(N-히드록시아미디노)페녹시]-2-히드록시프로판을 얻었다. 실시예 2와 유사하게 수소화하여, 다음 화합물을 얻었다:
1,3-비스-(3-아미디노페녹시)-2-히드록시프로판, 디아세테이트, FAB 329
.
유사하게, 다음 화합물을 얻었다:
1,3-비스-(4-아미디노페녹시)-2-히드록시프로판, 디아세테이트, FAB 329
및
1-(3-아미디노페녹시)-3-(4-아미디노페녹시)-2-히드록시프로판.
유사하게, 하기 페놀과 "H"를 반응시키고,
4-클로로페놀,
4-메틸페놀,
페놀,
4-메톡시페놀,
4-시클로헥실페놀
이어서, 히드록실암모늄 클로라이드와 반응시키고, 수소화하여, 하기 화합물을 얻었다:
1-(3-아미디노페녹시)-2-히드록시-3-(4-클로로페녹시)프로판,
1-(3-아미디노페녹시)-2-히드록시-3-(4-메틸페녹시)프로판,
1-(3-아미디노페녹시)-2-히드록시-3-페녹시프로판,
1-(3-아미디노페녹시)-2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로판,
1-(3-아미디노페녹시)-2-히드록시-3-(4-시클로헥실페녹시)프로판.
실시예 17
N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}-(6-클로로-2-나프틸)술폰아미드("I")[5-아미노메틸-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐[옥사졸리딘-2-온과 6-클로로-2-나프틸술포닐 클로라이드의 반응으로 얻을 수 있음] 1당량, N,N'-디메틸클로로아세트아미드 및 탄산 세슘 각각 1.1당량을 DMF에 녹인 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리 후, 2-((6-클로로-2-나프틸술포닐)-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸}아미노)-N,N'-디메틸아세트아미드를 얻었다.
실시예 3 및 4와 유사하게, 다음 화합물을 얻었다:
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(6-클로로-2-나프틸술포닐)아미노]-N,N'-디메틸아세트아미드
.
유사하게, 다음 화합물과 "I"를 반응시키고,
N,N'-디에틸클로로아세트아미드,
N,N'-디프로필클로로아세트아미드,
N-페닐클로로아세트아미드,
N,N'-디페틸클로로아세트아미드 및
에틸 클로로아세테이트
이어서, 실시예 3 및 4와 유사하게, 옥사졸리딘온 고리 및 옥사디아졸 고리를 분해하여, 하기 화합물을 얻었다:
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(6-클로로-2-나프틸술포닐)아미노]-N,N'-디에틸아세트아미드,
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(6-클로로-2-나프틸술포닐)아미노]-N,N'-디프로필아세트아미드,
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(6-클로로-2-나프틸술포닐)아미노]-N-페닐아세트아미드,
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(6-클로로-2-나프틸술포닐)아미노]-N,N'-디페닐아세트아미드 및
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(6-클로로-2-나프틸술포닐)아미노]아세트산, 아세테이트, FAB 491.
유사하게, N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)-(4-이소프로필페닐)술폰아미드와 다음 화합물을 반응시키고,
N,N'-디메틸클로로아세트아미드,
N,N'-디에틸클로로아세트아미드,
N,N'-디프로필클로로아세트아미드,
N-페닐클로로아세트아미드,
N,N'-디페닐클로로아세트아미드,
벤질 브로마이드,
요오도부탄,
4-클로로메틸-2-메틸티아졸,
4-메톡시벤질 브로마이드,
에틸 클로로아세테이트,
에틸 4-클로로부티레이트,
에틸 3-클로로메틸벤조에이트,
에틸 4-클로로메틸벤조에이트,
3,5-디메톡시벤질 브로마이드,
4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)벤질 브로마이드,
3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)벤질 브로마이드 및
2-플루오로벤질 브로마이드
이어서, 실시예 3 및 4와 유사하게, 옥사졸리딘온 고리 및 옥사디아졸 고리를 분해하여 다음 화합물을 얻었다:
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(4-이소프로필술포닐)아미노]-N,N'[-디메틸아세트아미드,
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(4-이소프로필술포닐)아미노]-N,N'-디에틸아세트아미드,
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(4-이소프로필술포닐)아미노]-N,N'-디프로필아세트아미드,
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(4-이소프로필술포닐)아미노]-N-페닐아세트아미드,
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(4-이소프로필술포닐)아미노]-N,N'-디페닐아세트아미드,
4-{(2-히드록시)-3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)벤질아미노]프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 481,
4-{(2-히드록시)-3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)부틸아미노]프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 447,
4-{(2-히드록시)-3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)-(2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노]프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 502,
4-{(2-히드록시)-3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)-(4-메톡시벤질)아미노]프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 511,
2-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(4-이소프로필벤젠술포닐)아미노]아세트산, 아세테이트, FAB 449,
4-[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(4-이소프로필벤젠술포닐)아미노]부티르산, 디아세테이트, FAB 477,
3-{[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(4-이소프로필벤젠술포닐)아미노]메틸}벤조산, 디아세테이트, FAB 525,
4-{[[3-(4-아미디노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-(4-이소프로필벤젠술포닐)아미노]메틸}벤조산, 디아세테이트, FAB 525
,
4-{(2-히드록시)-3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)-(3,5-디메톡시벤질)아미노]프로필아미노}벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 541,
4-{(2-히드록시)-3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)-(4-아미디노벤질)아미노]프로필아미노}벤즈아미딘, 트리아세테이트, FAB 523,
4-{(2-히드록시)-3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)-(3-아미디노벤질)아미노]프로필아미노}벤즈아미딘, 트리아세테이트, FAB 523 및
4-{(2-히드록시)-3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)-(2-플루오로벤질)아미노]프로필아미노}벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 499.
유사하게, "I"와 다음 화합물을 반응시키고,
요오도에탄,
벤질 브로마이드,
4-메톡시벤질 브로마이드,
2-브로모메틸나프탈렌,
4-클로로메틸-2-메틸티아졸 및
4-메톡시벤질 클로라이드
이어서, 실시예 3 및 4와 유사하게, 옥사졸리디논 고리 및 옥사디아졸 고리를 분해하여 다음 화합물을 얻었다:
4-{3-[(6-클로로-2-나프틸술포닐)에틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘
,
4-{3-[(6-클로로-2-나프틸술포닐)벤질아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘,
4-{3-[(6-클로로-2-나프틸술포닐)-(4-메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘,
4-{3-[(6-클로로-2-나프틸술포닐)-(나프트-2-일메틸)아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘,
4-{3-[(6-클로로-2-나프틸술포닐)-(2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 544 및
4-{3-[(6-클로로-2-나프틸술포닐)-(4-메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 553.
유사하게, N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)-(4-메톡시페닐)술폰아미드와 요오도부탄을 반응시키고, 이어서, 실시예 3 및 4와 유사하게, 옥사졸리디논 및 옥사디아졸 고리를 분해하여 다음 화합물을 얻었다:
4-{3-[(4-메톡시페닐술포닐)부틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 435.
유사하게, N-{3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)-(2-나프틸)술폰아미드와 다음 화합물을 반응시키고,
요오도부탄 및
요오도에탄
이어서, 실시예 3 및 4와 유사하게, 옥사졸리디논 및 옥사디아졸 고리를 분해하여 다음 화합물을 얻었다:
4-{3-[(2-나프틸술포닐)부틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 455 및
4-{3-[(2-나프틸술포닐)에틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 427.
실시예 18
실시예 11과 유사하게, 히드록실암모늄 클로라이드와의 반응에 의해, 적당한 시아노 유도체로 하기 화합물을 얻었다:
3-(3-N-히드록시아미디노페닐)-5-[(4-N-히드록시아미디노페녹시)메틸]옥사졸리딘-2-온, m.p. 201-205°,
3-(3-N-히드록시아미디노페닐)-5-[(3-N-히드록시아미디노페녹시)메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-(4-N-히드록시아미디노페닐)-5-[(3-N-히드록시아미디노벤질옥시)메틸]옥사졸리딘-2-온,
3-(3-N-히드록시아미디노페닐)-5-[(3-N-히드록시아미디노벤질옥시)메틸]옥사졸리딘-2-온.
실시예 2와 유사하게, 수소화하여 하기 화합물을 얻었다:
3-(3-아미디노페닐)-5-[(4-아미디노페녹시)메틸]옥사졸리딘-2-온, 디아세테이트, m.p. 150-166°(분해), FAB 354;
3-(3-아미디노페닐)-5-[(3-아미디노페녹시)메틸]옥사졸리딘-2-온, 디아세테이트, m.p. 312-318°;
3-(4-아미디노페닐)-5-[(3-아미디노벤질옥시)메틸]옥사졸리딘-2-온, 트리아세테이트, m.p. 189-205°(분해), FAB 368;
3-(3-아미디노페닐)-5-[(3-아미디노벤질옥시)메틸]옥사졸리딘-2-온, 트리아세테이트, m.p. 204-222°(분해), FAB 368.
실시예 19
실시예 16과 유사하게, 4-옥시란일-에틸벤조니트릴과 3-시아노페놀의 반응에 이어, 히드록실암모늄 클로라이드와 반응시키고, 수소화하여 다음 화합물을 얻었다:
4-[3-히드록시-4-(3-아미디노페녹시)부틸]벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 327
.
실시예 20
질소 하에서, 3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페놀 10.0g을 50ml의 DMF에 첨가하고, 이어서 수소화나트륨 2.6g을 0°에서 첨가하였다. 5.1ml의 에피브로모히드린을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리 후, 5-메틸-3-(3-옥시란일메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸을 얻었다.
옥시란일 화합물 8.0g을 400ml의 메탄올에 녹이고, NH3가스를 6시간 동안 도입하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 더 교반하고, 용매를 제거하여 1-아미노-3-[3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페녹시]프로판-2-올("AB")을 얻었다.
5ml의 피리딘에 녹인 중합 DMAP(디메틸아미노피리딘 1.6 mmol/수지g) 2.0g과 함께 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 434mg 및 "AB" 500mg을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 수지를 여과해내고, 여과액을 통상의 반응 마무리하여, N-{2-히드록시-3-[3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페녹시]프로필}-4-메톡시벤젠술폰아미드를 얻었다.
실시예 2와 유사하게 수소화하여 다음 화합물을 얻었다:
3-[2-히드록시-3-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 380
.
유사하게, "AB"와 하기 화합물을 반응시키고:
4-이소프로필페닐술포닐 클로라이드,
2-나프틸술포닐 클로라이드,
6-클로로-2-나프틸술포닐 클로라이드,
7-메톡시-2-나프틸술포닐 클로라이드,
이어서, 수소화하여 하기 화합물을 얻었다:
3-[2-히드록시-3-(4-이소프로필벤젠술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 392;
3-[2-히드록시-3-(2-나프틸술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 400;
3-[2-히드록시-3-(6-클로로-2-나프틸술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 434;
3-[2-히드록시-3-(7-메톡시-2-나프틸술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 430;
유사하게, 1-아미노-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페녹시]프로판-2-올과 하기 화합물을 반응시키고:
4-메톡시페닐술포닐 클로라이드,
4-이소프로필페닐술포닐 클로라이드,
2-나프틸술포닐 클로라이드,
6-클로로-2-나프틸술포닐 클로라이드,
7-메톡시-2-나프틸술포닐 클로라이드,
이어서, 수소화하여 하기 화합물을 얻었다:
4-[2-히드록시-3-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 380;
4-[2-히드록시-3-(4-이소프로필벤젠술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 392;
4-[2-히드록시-3-(2-나프틸술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 400;
4-[2-히드록시-3-(6-클로로-2-나프틸술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 434;
4-[2-히드록시-3-(7-메톡시-2-나프틸술포닐아미노)프로폭시]벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 430.
실시예 21
소디움 메톡사이드 10.7ml(메탄올중 30%농도)를 30ml의 메탄올에 첨가하고, 4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)아닐린을 질소 하에서 첨가하고, 이 혼합물을 45°에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 480mg의 파라포름알데히드및 20ml의 메탄올의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 60°에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 이 혼합물을 440mg의 소디움 보로히드리드와 혼합하고, 60°에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 매번 1.44g의 파라포름알데히드, 3.1g의 소디움 메톡사이드 및 220mg의 소디움 보로히드리드와 두번 더 혼합하였다.
[공백]수 시간 후, 1N NaOH를 사용하여 이 혼합물을 가수분해하고, 통상의 반응 마무리하였다. 이로써 조생성물인 N-메틸-4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)아닐린 1.93g을 얻었다.
4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-N-메틸아닐린 1.35g 및 에피클로로히드린 1.0ml을 5ml의 에탄올 및 3.5ml의 물에 녹인 용액을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 통상의 반응 마무리 후, 0.4g의 N-메틸-N-옥시란일메틸-4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)아닐린을 얻었다. N-메틸-N-옥시란일메틸-4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)아닐린 0.39g 및 메틸아민 30ml(에탄올중 33%농도)를 10ml의 에탄올에 녹인 용액을 65°에서 15시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리 후, 0.44g의 1-메틸아미노-3-{메틸-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}프로판-2-올("BC")을 얻었다.
5ml의 디클로로메탄에 녹인 300mg의 중합 DMAP(디메틸아미노피리딘 1.6mmol/수지g)와 함께 4-이소프로필페닐술포닐 클로라이드 87mg 및 "BC" 100mg을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수지를 여과해내고, 여과액을 통상의 반응 마무리하였다. 이로써 109mg의 N-(2-히드록시-3-{메틸-[4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}프로필)-4-이소프로필-N-메틸벤젠술폰아미드를 얻었다.
실시예 2와 유사하게 수소화하여, 다음 화합물을 얻었다:
4-({2-히드록시-3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)-N-메틸아미노]프로필}-N-메틸아미노)벤즈아미딘, 아세테이트, FAB 419
.
유사하게, "BC"와 2-나프틸술포닐 클로라이드와의 반응에 이어, 수소화하여 다음 화합물을 얻었다:
4-({2-히드록시-3-[(나프트-2-일술포닐)-N-메틸아미노]프로필}-N-메틸아미노)벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 427.
하기 실시예들은 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
화학식Ⅰ의 활성 화합물 100g과 인산수소 이나트륨 5g을 3l의 이차 증류수에 녹인 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5가 되게 하고, 멸균 여과하여 이 용액으로 주사용 바이알을 채우고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 무균밀봉하였다. 각 주사용 바이알이 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 20g을 소야레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고, 냉각시켰다. 각 좌제가 활성 화합물 20mg을 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 1g, NaH2PO4.2H2O 9.38g, Na2HPO4.12H2O 28.48g, 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940ml중에 녹여 액제를 제조하였다. 이 혼합물을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘 후, 방사선으로 멸균하였다. 이 액제는 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 500g을 무균조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상의 방법대로 압축하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 나서, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 고무 및 착색제의 제피를 사용하여, 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 2kg을 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하여, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하는 캅셀제를 얻었다.
실시예 H: 앰플
화학식Ⅰ의 활성 화합물 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉하였다. 각 앰플이 활성 화합물 10mg을 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (9)

  1. 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염:
    화학식Ⅰ
    [상기 식에서,
    R1은 -C(=NH)-NH2이고, 이는 -COA, -CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH 또는 통상의 아미노-보호기
    에 의해 일치환될 수도 있고,
    R2는 H, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NR5COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr, COR5, COAr, S(O)nA 또는 S(O)nAr이고,
    R3는 R5또는 -[C(R5)2]m-COOR5이고,
    R3및 X는 또한 함께 -CO-N-이고, 따라서 5-원소 고리를 형성하고, 여기서 R3는 -C=O이고, X는 N이고,
    R4는 A, 시클로알킬, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet 또는 -CR5=CR5-Ar이고,
    R5는 H, A 또는 벤질이고,
    X는 O, NR5또는 CH2이고,
    Y는 O, NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N[C(R5)2]m-Het, N[C(R5)2]m-COOR5,,
    ,
    N[C(R5)2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar 또는 N[C(R5)2]m-CONAr2이고,
    W는 결합, -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -CONR5- 이고,
    A는 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S원자 또는 -CR5=CR5-기에 의해 치환될 수 있고, 및/또는 1-7개의 수소원자가 F로 치환될 수 있는 탄소수 1-20개의 알킬이고,
    Ar은 비치환 또는, R1, A, Ar', OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    Ar'는 비치환 또는, R1, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5또는 S(O)nA에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    Het는 질소, 산소 및 황과 같은 하나, 둘, 셋 또는 네개의 같거나 다른 헤테로 원자를 함유하고, 비치환 또는, Hal, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOAr' 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일- 또는 다치환된 모노- 또는 바이시클릭 포화된 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리계이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 0, 1 또는 2이다.]
  2. 제 1항에 있어서, 하기(a) 내지 (b)의 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염:
    a) 4-{3-[4-(2,6-디클로로-4-메톡시벤젠술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
    b) 4-{3-[(4-이소프로필벤젠술포닐)메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
    c) 4-{3-[4-(1-나프틸벤젠술포닐)피페라진-1-일]-2-히드록시프로필아미노}벤즈아미딘;
    d) 3-(4-아미디노페닐)-5-[(3-아미디노페녹시)메틸]옥사졸리딘-2-온.
  3. 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염의 제조방법으로서,
    a) i) 가수소분해하여 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기를 유리시키거나,
    ii) 수소를 갖는 가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 통상의 아미노-보호기를 치환하거나 통상의 보호기에 의해 보호된 아미노기를 유리시킴으로써,
    가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 이들의 작용성 유도체 중의 하나로부터 유리되거나,
    b) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
    R1은이고,
    R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    Y는또는
    이고,
    W는 -SO2- 또는 -CO-이고,
    R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
    화학식Ⅱ의 화합물을
    화학식Ⅱ
    [상기 식에서,
    R1은이고,
    R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    Y는또는
    이고,
    R2및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식Ⅲ의 화합물과 반응시키거나,
    화학식Ⅲ
    R4-W-L
    [상기 식에서,
    W는 -SO2- 또는 -CO-이고,
    R4는 제 1항에서 정의한 바와 같고,
    L은 Cl, Br, I 또는, 유리 또는 기능적으로 유도된 반응성 OH기이다.]
    c) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
    R1이이고,
    R3및 X가 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    Y는 O이고,
    W는 결합이고,
    R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
    화학식Ⅱ의 화합물을
    화학식Ⅱ
    [상기 식에서,
    R1은이고,
    R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    Y는 O이고,
    R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식Ⅳ의 화합물과 반응시키거나,
    화학식Ⅳ
    R4-W-OH
    [상기 식에서,
    W는 결합이고,
    R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
    d) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
    R1이이고,
    R3및 X가 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    Y는이고,
    W는 결합이고,
    R4는 -[C(R5)2]mAr 또는 -[C(R5)2]mHet이고,
    m은 0이고,
    R2는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
    화학식Ⅴ의 화합물을
    화학식Ⅴ
    [상기 식에서,
    R1은이고,
    R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    L은 Cl, Br, I 또는, 유리 또는 기능적으로 유도된 반응성 OH기이고,
    R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식Ⅵ의 화합물과 반응시키거나,
    화학식Ⅵ
    R4-W-Y-H
    [상기 식에서,
    W는 결합이고,
    Y는이고,
    R4는 -[C(R5)2]mAr 또는 -[C(R5)2]mHet이고,
    m은 0이다.]
    e) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
    R1이이고,
    R3및 X가 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    Y는또는
    이고,
    W는 -CONH-이고,
    R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
    화학식Ⅱ의 화합물을
    화학식Ⅱ
    [상기 식에서,
    R1은이고,
    R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    Y는또는
    이고,
    R2및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식Ⅶ의 화합물과 반응시키거나,
    화학식Ⅶ
    R4-N=C=O
    [상기 식에서,
    R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
    f) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
    R1이이고,
    R3및 X가 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    Y는 N[C(R5)2]m-COOR5이고,
    W은 SO2이고,
    R2및 R4는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
    화학식Ⅱ의 화합물을
    화학식Ⅱ
    [상기 식에서,
    R1은이고,
    R3및 X는 함께 -CO-N-이어서, 5-원자 고리를 형성하고,
    Y는 N[C(R5)2]m-COOR5이고,
    R2및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
    화학식Ⅷ의 화합물과 반응시키거나,
    화학식Ⅷ
    R4-SO2-L
    [상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는, 유리 또는 기능적으로 유도된 반응성 OH기이고,
    R4는 제 1항에서 정의한 바와 같다.]
    g) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
    X는 NH이고,
    R3는 H이고,
    R1, R2, R4, Y 및 W는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하기 위하여
    이들 화합물을 가용매분해 또는 가수소분해제로 처리하여 이들의 옥사졸리디논 유도체로부터 유리시키거나,
    h) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
    R1이 -C(=NH)-NH2인 화합물을 제조하기 위하여
    시아노기를 아미디노기로 전환시키거나,
    i) 화학식Ⅰ의 화합물에서,
    예를 들면,
    i) 에스테르기를 가수소분해하여 카르복실기를 제공하거나,
    ii) 니트로기를 환원시키거나,
    iii) 아미노기를 아실화함으로써, 하나 이상의 라디칼 Y, R1, R2, R3및/또는 R4를 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3및/또는 R4로 전환시키거나, 및/또는
    k) 화학식Ⅰ의 산 또는 염기를 이의 염 중에 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염 중 하나를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반-액체 담체 또는 보조제와 함께 적절한 투여 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
  5. 제 1항에 따른 하나 이상의 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염 중 하나가 함유되는 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증 및 간헐성파행을 퇴치하기 위한, 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염.
  7. 응고 인자 Xa의 억제제로서의 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 약물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염.
  8. 약물 제조에 사용되는 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염.
  9. 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증 및 간헐성파행 퇴치에 사용하는 용도.
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