SK8572000A3 - Benzamine derivatives - Google Patents

Benzamine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK8572000A3
SK8572000A3 SK857-2000A SK8572000A SK8572000A3 SK 8572000 A3 SK8572000 A3 SK 8572000A3 SK 8572000 A SK8572000 A SK 8572000A SK 8572000 A3 SK8572000 A3 SK 8572000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
ylmethyl
phenyl
piperazin
oxadiazol
Prior art date
Application number
SK857-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Hanns Wurziger
Joachim Gante
Werner Mederski
Hans-Peter Buchstaller
Soheila Anzali
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK8572000A3 publication Critical patent/SK8572000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Derivát benzamidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu benzamidínu všeobecného vzorca I,
R4 (I) kde znamená
R1 skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá má prípadne jeden substituent zo súboru zahŕňajúceho -COA, -CO-[C(R5)2]m~Ar, -COOA, -OH alebo znamená skupinu
O · y-NH o,
N alebo
R2 atóm vodíka, skupinu A, OR5, N(R5)2, N02, CN, Hal,
NR5COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSOjAr, COOR5, CON(R5)2, COHNAr, COR5, COAr, S(O)nA alebo S(O)nAr,
R3 R5 alebo skupinu -[C(R5)2]m-COOR5,
R3 a X spolu tiež skupinu -CO-N za vytvorenia päťčlenného kruhu, pričom znamená R3 skupinu -C=O a X atóm dusíka,
R4 A, skupinu cykloalkylovú, ~[C(R5)2]m~Ar, -[C(R5)2]m-Het alebo -CR5=CR5-Ar,
-R5 atóm vodíka, skupinu A alebo benzylovú skupinu,
X atóm kyslíka, skupinu NR5 alebo CH2,
Y atóm kyslíka, skupinu NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N[c(R5)2]mHet'
N[C(R5)2]m-COOR5, -n n— ,
N[C(R )2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar alebo N[C(R5)2]m-CONAr2,
W väzbu, skupinu -S02-, -C0-, -C00- alebo -CONR5,
A skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve CH2-skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry, -CR5=CR5- skupinami a/ alebo jeden až sedem atómov vodíka atómami fluóru,
Ar fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu R1, A, Ar', OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr', S(O)nA a S(O)nAr,
Ar' fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu R1, A, OR5,
N(R5)2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5, COAr' a S(O)nA,
Het nesubstltuovaný alebo jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu Hal, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOAr' a oxoskupinu substituovaný jednokruhový alebo dvojkruhový nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém obsahujúci jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy, ako atóm dusíka, kyslíka a síry,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, n číslo 0, 1 alebo 2, a jeho soli.
Vynález sa týka tiež opticky aktívnych foriem, racemátov, diastereomérov, ako tiež hydrátov a solvátov týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Aromatické deriváty amidínu s antitrombotickým pôsobením sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 0 540051 BI. Cyklické guanidíny na liečbu tromboembolických chorôb sú známe napríklad zo svetového patentového spisu číslo WO 97/08165. Aromatické heterocyklické zlúčeniny, vykazujúce inhibičnú aktivitu pre faktor Xa sú známe napríklad zo svetového patentového spisu číslo WO 96/10022.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistilo, že hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti hod< notné farmakologické vlastnosti. Osobitne vykazujú inhibičné vlastnosti pre faktor Xa a môžu byt: preto používané na liečbu * a ochranu pred tromboembolickými chorobami, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pectoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svaloch pri chôdzi alebo na predchádzanie týmto stavom.
Antitrombotické a antikoagulačné pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu súvisí s inhibičným pôsobením na aktivovanú proteázu zrážania, známu ako faktor Xa, alebo s brzdením iných aktivovaných serinproteáz, ako sú faktor Vila, faktor IXa alebo trombín.
Faktor Xa je jednou z proteáz zahrnutých v komplexnom procese zrážania krvi. Faktor Xa katalyzuje premenu protrombínu na trombín. Trombín štiepi fibrinogén na fibrínové monoméry, ktoré zositením prispievajú elementárne k vytváraniu trombu. Aktivácia trombínu môže viest k nástupu tromboembolických ochorení. Brzdenie trombínu môže však inhibovat vytváranie fibrínu zahrnutého vo vytváraní trombu. Inhibícia trombínu sa môže napríklad merat spôsobom, ktorý opísal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).
J
Inhibícia faktoru Xa môže bránit vytváraniu trombínu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli zasahujú inhibíciou faktoru Xa do procesu zrážania krvi a brzdia tak vytváranie trombov.
Okrem toho môžu byt zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibítormi faktoru zrážania Vila, IXa a trombínu kaskády zrážania krvi.
Inhibícia faktoru Xa zlúčeninami podía vynálezu a meranie antikoagulačnej a antitrombotickej aktivity sú možné známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob opísal J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).
Meranie inhibície faktoru Xa je možné tiež spôsobom, ktorý opísal T. Hara a kol. (Thromb. Haemostas. 71, str. 314 až 319, 1994).
Faktor zrážania VIIA iniciuje po viazaní na tkanivový faktor extrinsický podiel kaskády zrážania a prispieva k aktivácii faktoru X na faktor Xa. Inhibícia faktoru Vila bráni tak vzniku faktoru Xa a tým následnému vytváraniu trombínu.
Inhibícia faktoru Vila zlúčeninami podía vynálezu a meranie antikoagulačnej a antitrombotickej aktivity sa môžu zisťovať známymi in vitro alebo in vivo spôsobmi. Bežný spôsob merania inhibície faktoru Vila opísal napríklad H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo účinné látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne, najmä na liečbu a na predchádzanie tromboembolickým chorobám, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pectoris, restenóza po angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi.
Podstatou vynálezu sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich solí spočíva podía vynálezu v tom, že sa
a) zo svojho funkčného derivátu sa solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom uvoíňuje tak, že sa
i) amidinoskupina z oxadiazolového derivátu uvoľňuje hydrogenolýzou, ii) bežná skupina chrániaca aminoskupinu sa spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom nahradzuje vodíkom alebo sa bežnou chrániacou skupinou chránená aminoskupina uvoľňuje, alebo
b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu
{V\° alebo N=\
CH,
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y skupinu
r5. R5
W skupinu -S02- alebo -C0-, a R2 a R4 majú hore uvedený význam, sa zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde znamená R1 skupinu
O
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päť členného kruhu,
Y skupinu
R5 r5 a R2 a R5 majú hore uvedený význam, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R4 - W - L (III) kde znamená
W skupinu -SO2- alebo -CO-,
L atóm chlóru, brómu, jódu alebo νοϊηύ alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a
R4 má hore uvedený význam alebo
c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu {
alebo
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y atóm kyslíka,
W väzbu a R2 a R4 majú hore uvedený význam, sa zlúčenina všeobecného vzorca II
kde znamená R1 skupinu / 'N.
HN-4 O alebo
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y atóm kyslíka a R2 má hore uvedený význam, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
R4 - W - OH (IV) kde znamená W väzbu a
R4 má hore uvedený význam, alebo
d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu {
alebo
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y skupinu
W väzbu,
R4 skupinu -[C(R5)2]mAr alebo -[C(R5)2]mHet, m nulu a R2 má hore uvedený význam, sa zlúčenina všeobecného vzorca V
(v) kde znamená R1 skupinu
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
L atóm chlóru, brómu, jódu alebo νοϊηύ alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a
R2 má hore uvedený význam, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
R4 - W - Y - H (VI) kde znamená W väzbu,
Y skupinu — N N· \_f
R4 skupinu -[C(R5)2]mAr alebo ~[C(R5)2]mHet a m nulu, alebo
e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
R1 skupinu <V'° hn-L o
alebo / .N.
H* 0
N=\
CH,
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y skupinu
NR5, —N N— , —N
/
N \
alebo
R5
R5
R5
W skupinu -CONH-, a R2 a R4 má hore uvedený význam, sa zlúčenina všeobecného vzorca II
Y' .H
(II) kde znamená
R1 skupinu
Í~~^N'O alebo ?
“‘'CH,
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päť členného kruhu,
Y skupinu
R^ a r5 má hore uvedený význam, nechá reagovať sa z lúče ninou všeobecného vzorca VII
R4 - N = C = 0 (VII) kde R4 má hore uvedený význam alebo
f) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päť členného kruhu,
Y skupinu -N[C(R5)2]m~COOR5,
W skupinu -S02~ a
R2 a R4 majú hore uvedený význam, sa zlúčenina všeobecného vzorca II
kde znamená R1 skupinu
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päť členného kruhu,
Y skupinu -N[C(R5)2]m-COOR5 a
R2 a r5 má hore uvedený význam, necháva reagovať sa zlú čeninou všeobecného vzorca VIII
R4 - S02 - L (VIII) kde znamená
L atóm chlóru, brómu, jódu alebo νοϊηύ alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a
R4 má hore uvedený význam alebo
g) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu NH,
R3 atóm vodíka a
R1, R2, R4, Y a W majú hore uvedený význam, sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvolňuje zo svojho oxazolidinónového derivátu solvolyzačným alebo hydrogenolyzačnýiu činidlom alebo
h) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu -C(=NH)-NH2, a ostatné symboly majú hore uvedený význam, sa kyanoskupina mení na amidinoskupinu alebo
i) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I jedna alebo niekolko skupín symbolu Y, R1, R2, R3 a/alebo R4, mení na jednu alebo niekolko iných skupín symbolu Y, R1, R2 , R3 a/alebo R4, pričom sa
i) esterová skupina hydrolyzuje na karboxylovú skupinu, ii) nitroskupina sa redukuje, iii) aminoskupina sa acyluje a/alebo
k) zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I sa mení na sol.
Pokial sa niektoré zvyšky v zlúčenine vyskytujú niekolkokrát, napríklad skupina symbolu R5, sú tieto zvyšky rovnaké alebo rôzne, to znamená, že sú od seba nezávislé.
Jednotlivé symboly prípadne indexy L, W, X, Y, R1, R2,
R3, R4, R5 m a n majú pri všeobecných vzorcoch I až VIII uvedený význam, pokial to nie je výslovne uvedené inak.
Solvátmi sa rozumejú adičné zlúčeniny napríklad s organickými inertnými rozpúšťadlami, ako sú napríklad alkoholy, ako metanol, etanol alebo propanol.
Vo všeobecných vzorcoch znamená A alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 20 atómami uhlíka, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómami uhlíka, ako sú s výhodou skupina metylová ďalej etylová, propylová, izopropylová, butylová, izo-butylová, sek.-butylová, terc.-butylová, ďalej tiež skupina pentylová, 1-, 2- alebo 314 metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-,
1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo
2-etylbutylová, 1-etyl-l- metylpropylová, l-etyl-2-metylpropylová, 1-, 1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylová, heptylová, oktylová nonylová alebo decylová skupina.
Symbol A znamená ďalej napríklad skupinu trifluórmetylovú, pentafluóretylovú, alylovú alebo krotylovú.
Symbol OR5 znamená hydroxylovú skupinu, skupinu OA alebo benzyloxyskupinu, pričom OA znamená s výhodou metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, butyloxyskupinu alebo hexyloxyskupinu.
Cykloalkylovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová skupina. Cykloalkylovou skupinou sa rozumie napríklad zvyšok bicyklického terpénu, ako napríklad skupina 3-mentylová a celkom osobitne skupina gáfor-10-ylová.
Symbol COR5 znamená acylovú skupinu, s výhodou skupinu formylovú, acetylovú, propionylovú ďalej tiež butyrylovú, pentanoylovú alebo hexanoylovú skupinu.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu, znamená však tiež atóm jódu.
Symbol R2 znamená s výhodou atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, alebo jódu, hydroxylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, acetamidoskupinu, sulfónamidoskupinu, metylsulfónamidoskupinu, fenylsulfónamidoskupinu, metyltioskupinu, etyltioskupinu, skupinu metylsulfinylovú, etylsulfinylovú, metylsulfonylovú, etylsulfonylovú, fenylsulfinylovú, fenylsul15 fonylovú, kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, ďalej tiež skupinu acylovú alebo benzoylovú. Predovšetkým znamená R2 atóm vodíka.
Symbol R3 znamená s výhodou skupinu A, skupinu benzylovú, skupinu vzorca CH2COOH alebo CH2COOA, osobitne však atóm vodíka.
Symbol R4 znamená s výhodou napríklad skupinu A, cykloalkylovú, Ar, CH2Ar, CH2CH2Ar, CH2Het, CH2CH2Het alebo CH=CHAr.
Symbol R5 znamená atóm vodíka, skupinu A, skupinu benzylovú, osobitne však atóm vodíka.
Symbol X znamená atóm kyslíka, iminoskupinu, skupinu NA alebo skupinu N-benzylovú, ďalej tiež skupinu CH2.
Symbol R3 spolu s X znamená tiež skupinu -CO-N, pričom so skupinou -CH2-CH-O- vytvára päťčlenný kruh.
Symbol Y znamená s výhodou napríklad atóm kyslíka, iminoskupinu, skupinu N-metylovú, N-etylovú, N-Ar, N-CH2-Ar, N-Het, N-CH2-Het, N-COOA, N-CH2-COOA, N-CH2-COOH, N-CH2-COObenzylovú skupinu, skupinu
N N— , —N
/ R\ zR5
V' '
NCH2-CONH2, NCH2-CONHA, NCH2-CONA2i NCH2-CONR5Ar alebo NCH2-CONAr2.
Symbol W znamená s výhodou napríklad väzbu, skupinu -S02alebo -C0-, ďalej tiež skupinu -C00- alebo -CONH-.
Symbol Ar znamená s výhodou nesubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, čfalej s výhodou monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenetyloxyskupinu, metyltioskupinu, etyltioskupinu, skupinu metylsulfinylovú, etylsulfinylovú, metylsulfonylovú, etylsulfonylovú, fenylsulfinylovú, fenylsulfonylovú, nitroskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, formamidoskupinu, acetamidoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu, metylsulfónamidoskupinu, etylsulfónamidoskupinu, propylsulfónamidoskupinu, butylsulfónamidoskupinu, fenylsulfónamidoskupinu, 4-(metylfenyl)sulfónamidoskupinu, karboxymetoxyskupinu, karboxyetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, metoxykarbonyletoxyskupinu, hydroxymetoxyskupinu, hydroxyetoxyskupinu, metoxyetoxyskupinu, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, kyanoskupinu, skupinu fenylaminokarbonylovú, acylovú a benzoylovú.
Symbol Ar preto znamená s výhodou napríklad skupinu o-, m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, malebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-butylfenylovú, o-, m- alebo p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, o-, m- alebo p-aminofenylovú, o-, m alebo p-(N-metylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-acetamidofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-karboxyfenylovú, o-, m- alebo p-metoxykarbonylfenylovú, o-, m- alebo p-(N,N-dimetylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-(N-etylamino)fenylovú, o-, m- alebo p(N,N-dietylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-acetylfenylovú, o-, m- alebo p-formylfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfonylfenylovú, o-, m- alebo p-(fenylsul17 fónamido)fenylovú, ο-, m- alebo p-(metylsulfónamido)fenylovú, o-, m- alebo p-metyltiofenylovú, ďalej s výhodú skupinu
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-difluórfénylovú, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylovú, 2,4- alebo 2,5-dinitrofenylovú, 2,5- alebo 3,4-dimetoxyfenylovú, 3-nitro-4chlórfenylovú, 3-amino-4-chlór-, 2-amino-3-chlór-, 2-amino-4chlór-, 2-amino-5-chlór- alebo 2-amino-6-chlórfenylovú, 2nitro-4-N,N-dimetylaminoskupinu alebo skupinu 3-nitro-4Ν,Ν-dimetylaminofenylovú, 2,3-diaminofenylovú, 2,3,4-, 2,3,52,3,6-, 2,4,6- alebo 3,4,5-trichlórfenylovú, 2,4,6-trimetoxyfenylovú, 2-hydroxy-3,5-dichlórfenylovú, p-jódfenylovú, 3,6dichlór-4-aminofenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú, 2-fluór-4brómfenylovú, 2,5-difluór-4-brómfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-4-acetamidofenylovú, 3-fluór-4—metoxyfenylovú, 3-amino-6-metylfenylovú,
3-chlór-4-acetamidofenylovou alebo 2,5-dimetyl-4-chlórfenylovú skupinu.
Symbol Ar znamená osobitne s výhodou nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituova nú fenylovú skupinu skupinou zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu OR5, Hal, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu CH3SO2, OCF3, acetamidoskupinu, skupinu -C(=NH)-NH2, skupinu metoxykarbonylovú alebo etoxykarbonylovú, dalej znamená jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho Hal, dimetylaminoskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú naftylovú skupinu alebo znamená nesubstituovanú bifenylovú skupinu.
Symbol Ar znamená najmä napríklad skupinu fenylovú alebo naftylovú, dalej s výhodou napríklad skupinu o-, m- alebo ptolylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo pterc.-butylf enylovú, o-, m- alebo p-hydroxy f enylovú, o-, m18 alebo p-nitrofenylovú, ο-, m- alebo p-aminofenylovú, o-, malebo p-(N-metylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-acetamidofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-karboxyfenylovú, o-, m- alebo p-metoxykarbonylfenylovú, o-, m- alebo p-(N,N-dimetylamino)fenylovú, o-, m- alebo p-(N-etylamino)fenylovú, o-, m- alebo p- (N,Ndietylaminojfenylovú, o-, m- alebo p-acetylfenylovú, o-, malebo p-formylfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, malebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, πιalebo p-metylsulfonylfenylovú skupinu.
Symbol Het znamená s výhodou napríklad skupinu 2- alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú,
1- , 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú,
2- , 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-,
3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej s výhodú skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4triazol-1-, 3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, 1,2,3oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7indolylovú, 4- alebo 5-izoindolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-,
6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-,
5-, 6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú, 5- alebo 6-chinoxalinylovú, 2-, 3—, 5-, 6-, 7— alebo 8-2H-benzo[1,4]oxazinylovú, ďalej s výhodou skupinu l,3-benzodioxol-5-ylovú, 1,4-benzodioxan-6ylovú, 2,l,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovou alebo 2,1,3benzoxadiazol-5-ylovú skupinu.
Heterocyklické skupiny môžu byt čiastočne alebo úplne hydrogenované.
Symbol Het môže tiež znamenať napríklad skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo 5-furylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4alebo 5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, 1,3-dioxolan4- ylovú, tetrahydro-2- alebo 3-tienylovú, 2,3-dihydro-l-, 2-3-, -4- alebo 5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, 2-, -3-, -4- alebo
5- pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-,
-2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-,
2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, 1,3dioxan-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-,
-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo 8-chinolylovú, 1,2,3,4tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo 8-izochinolylovú, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- alebo 8- 3,4-dihydro-2Hbenzotl,4]oxazinylovú skupinu ďalej s výhodou skupinu 2,3metyléndioxyfenylovú, 3,4-metyléndioxyfenylovú, 2,3-etyléndioxyfenylovú, 3,4-etyléndioxyfenylovú, 3,4-(difluórmetyléndioxy)fenylovú, 2,3-dihydrobenzofuran-5- alebo -6-ylovú, 2,3(2-oxometyléndioxy)fenylovú alebo tiež skupinu 3,4-dihydro2H-l,5-benzodioxepin-6- alebo -7-ylovú, ďalej s výhodou 2,3dihydrobenzofuranylovú alebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovú skupinu.
Skupina Het je nesubstituovaná alebo má jeden alebo niekoľko substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho Hal, A,
Ar’, COOR5, CN, N(R5)2, N02, Ar-CONH-CH2. Výrazom niekoľko sa rozumie dva, tri, štyri alebo päť. Het znamená najmä výhodne nesubstituovanú alebo jedným alebo niekoľkými substi20 tuentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, skupinu fenylovú, OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOfenyl a/alebo oxoskupinou substituovanú skupinu tiazol-2-, -4- alebo -5ylovú, tiofen-2- alebo -5-ylovú, chroman-6-ylovú, pyridin-2-, -3- alebo -4-ylovú, pyrimidin-2- alebo -5-ylovú, benzotiofen2-ylovú, l,3-benzodioxol-4- alebo -5-ylovú, l,4-benzodioxan-5 alebo -6-ylovú, 2,1,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mat jedno alebo niekolko chirálnych center a môžu byt preto v rôznych stereoizomérnych formách. Všeobecný vzorec I všetky tieto formy zahŕňa.
Vynález sa teda týka najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ii, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la R2 atóm vodíka, lb R3 R5 alebo skupinu -(CH2)m-COOR5, lc R4 A, šupinu cykloalkylovú, -(CH2)n-Ar, -(CH2)mHet alebo -CH=CH-Ar,
Id Y atóm kyslíka, skupinu NR5, N(CH2)m-Ar, -N(CH2)mHet
N(CH2)m-COOR5, —f/ ^N— .
— N
/ R5 R5 N\_.alebo
R5
Ie A
If Ar
Ie A
If Ar
Ig Ar'
Ih Het
Ig Ar'
Ih Het
Ii R1
Ii R1 skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve CH2-skupiny sú prípadne nahradené -CH=CH- skupinami a/alebo jeden až sedem atómov vodíka atómami fluóru, fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu R1, A, fenylovú, OR5, N(R5)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOfenylovú, NHSO2A, NHS02fenylovú, COOR5, CON(R5)2, CONHfenylovú, COR5, COfenylovú, S(O)nA a S(O)nAr, skupinu fenylovú, nesubstituovanú alebo jednou alebo niekoíkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu Hal, A, fenylovú, OR5, COOR5, CN, N(R5)2, N02, NHCOA, NHCOfenylovú a oxoskupinu substituovanú skupinu tiazol2-, —4— alebo -5-ylovú, tiofen-2- alebo -5-ylovú, chroman-6-ylovú, pyridin-2-, -3- alebo -4-ylovú, pyrimidin-2- alebo -5-ylovú, benzitiofen-2-ylovú, l,3-benzodioxol-4- alebo -5-ylovú, 1,4-benzodioxan-5- alebo -6-ylovú, 2,l,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovú, skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá má prípadne jeden substituent zo súboru zahŕňajúceho -COA, -CO-(CH2)mAr-, COOA, OH alebo znamená skupinu
CH
R2 atóm vodíka,
R3 R5 alebo skupinu -(CH2)ltl-'COOR5,
R3 a X spolu tiež skupinu -CO-N za vytvorenia päťčlenného kruhu,
R4 A, skupinu cykloalkylovú, -(CH2)n-Ar, -(CH2)mHet alebo -CH=CH-Ar,
R5 atóm vodíka, skupinu A alebo benzylovú skupinu,
X atóm kyslíka, skupinu NR5 alebo CH2,
Y atóm kyslíka, skupinu NR5, N(CH2)m-Ar, -N(CH2)mHet
N(CH2)m-COOR5.
/ R5 R5 N \ /x mZ \ 5 alebo NV/N\
W väzbu, skupinu -S02~, -C0-, -C00- alebo -CONH,
A skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve CH2~skupiny sú prípadne nahradené -CH=CH- skupinami a/alebo jeden až sedem atómov vodíka atómami fluóru,
Ar fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu NH2, OR5, Hal, CN, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu CH3SO2, OCF3, acetamidoskupinu, skupinu -C(=NH)-NH2, skupinu metoxykarbonylovú a etoxykarbonylovú ďalej znamená naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu Hal, dimetylaminoskupinu a metoxyskupinu alebo znamená nesubstituovanú bifenylovú skupinu,
Het nesubstituovanú alebo jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu Hal, A, fenylovú, OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOfenylovú a oxoskupinu substituovanú skupinu tiazol23
2-, -4- alebo -5-ylovú, tiofen-2- alebo -5-ylovú, chroman-6-ylovú, pyridin-2-, -3- alebo -4-ylovú, pyrimidin-2- alebo -5-ylovú, benzitiofen-2-ylovú, l,3-benzodioxol-4- alebo -5-ylovú, 1,4-benzodioxan—5— alebo -6-ylovú, 2,1,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať tak, že sa uvolňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, osobitne hydrolyzačnými alebo hydrogenolyzačnými činidlami.
Výhodnými východiskovými látkami na solvolýzu prípadne na hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú hore uvedenému všeobecnému vzorcu I, majú však miesto volných aminoskupín alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny alebo hydroxyskupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä zlúčeniny, ktoré miesto skupiny HN majú skupinu R'-N, pričom R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka v hydroxylovej skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré miesto skupiny -COOH majú skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
Výhodnými východiskovými látkami sú tiež deriváty oxadiazolu, ktoré sa môžu meniť na zodpovedajúce amidinozlúčeniny.
Zavádzanie oxadiazolovej skupiny sa darí napríklad reakciou kyanozlúčenín s hydroxylamínom a reakciou s fosgénom, s dialkylkarbonátom, s esterom kyseliny chlórmravečej, s N,N'karbonyldiimidazolom alebo s acetanhydridom.
V molekule východiskovej látky môže byť obsiahnutých niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byt v mnohých prípadoch selektívne odštepované.
Výraz skupina chrániaci aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbony25 lová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chrániaca hydroxyskupinu je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú hore uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a osobitne s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina benzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluolsulfonylová, terc.-butylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodné skupina benzylová a terc.-butylová.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z jej funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou (TFA) alebo chloristou, avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo p-toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, nie však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová; étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán; amidy, ako je dimetylformamid (DMF); halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán; ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50eC, s výhodou 15 až 30”C (teplota miestnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad s výhodou odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 “C, skupina FMOC 5 až 50% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30”C.
Hydrogenolyticky odstránitelné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru na báze ušlachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia hore uvedené rozpúšťadlá, osobitne napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100’C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10% paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom (miesto vodíkom) v prítomnosti paládia na uhlí v systému metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až
30’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
R1 skupinu
CH.
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenné ho kruhu,
Y skupinu vzorca
W skupinu -S02“ alebo -C0a R2 a R4 majú hore uvedený význam, sa môžu s výhodou získať tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II nechávajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
V zlúčeninách všeobecného vzorca III znamená L s výhodou atóm chlóru, brómu, jódu alebo νοϊηύ alebo reaktívnu obmenenú hydroxylovú skupinu, ako je napríklad aktivovaná esterová sku pina, imidazolidovú skupinu alebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Reakcia sa uskutočňuje spravidla v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, s výhodou v prítomnosti hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia. Rovnako môže byť priaznivá prísada organickej zásady, ako sú trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín, alebo nadbytok amínovej zložky všeobecného vzorca II, prípadne alkylačného derivátu všeobecného vzorca III. Reakčný čas je .podía reakčných pod28 mienok niekoľko minút až 14 dní, pričom reakčná teplota je približne 0 až 150’C, spravidla 20 až 130’C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF), N-metylpyrolidón (NMP); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokiaľ sú nové, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y atóm kyslíka
W väzbu a R2 a R4 majú hore uvedený význam, sa môžu s výhodou získať tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená Y atóm kyslíka, nechávajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca 'IV podlá Mitsunobeho reakcie v prítomnosti napríklad trifenylfosfínu a diétylazodikarboxylátu v inertnom rozpúšťadle.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená Y atóm kyslíka, a IV sú spravidla známe. Pokial sú nové, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu
alebo
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y skupinu vzorca
W väzbu
R4 skupinu -[C(R5)2]mAr alebo -[C(R5)2]mHet a R2 má hore uvedený význam, sa môžu s výhodou získať tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca V nechávajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VI.
V zlúčeninách všeobecného vzorca V znamená L s výhodou atóm chlóru, brómu, jódu alebo reaktívnu obmenenú hydroxylovú skupinu ako skupinu aktivovanú esterovú, skupinu imidazolidovú, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až atómami uhlíka (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI sa uskutočňuje s výhodou v inertnom rozpúšťadle a pri hore uvedených teplotách.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca V a VI sú spravidla známe. Pokial sú nové, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu
alebo
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y skupinu vzorca
R5
NR5, —N
R5 alebo
W skupinu -CONHa R2 a R4 majú hore uvedený význam, sa môžu s výhodou získať tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená
R·1· skupinu
alebo
N =
CH3
R3 spolu dohromady s Y skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y skupinu vzorca
R5 R5
W skupinu -CONHa R2 a R5 majú hore uvedený význam, nechávajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II, kde znamená W skupinu -CONH-, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII sa vykonáva s výhodou v inertnom rozpúšťadle a pri hore uvedených teplotách.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená W skupinu -CONH-, a VII sú spravidla známe. Pokial sú nové, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu
C ch3
R3 spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y skupinu vzorca -N[C(R5)2]m-COOR5,
W skupinu -S0232 a R2 a R4 majú hore uvedený význam, sa môžu získať tak, že zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená
R3 spolu dohromady s Y skupinu -CO-N- za vytvorenia päťčlenného kruhu,
Y skupinu vzorca -N[C(R5)2]m“COOR5, a R2 a R5 majú hore uvedený význam, sa nechávajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII.
V zlúčeninách všeobecného vzorca VIII znamená L s výhodou atóm chlóru, brómu, jódu alebo reaktívnu obmenenú hydroxylovú skupinu ako skupinu aktivovanú esterovú, skupinu imidazolidovú, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená Y skupinu vzorca -N[C(R5)2]m-COOR5, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII sa vykonáva s výhodou v inertnom rozpúšťadle a pri hore uvedených teplotách.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu NH,
R3 atóm vodíka a R1, R2, R4, Y a W majú hore uvedený význam, sa môžu υνοϊňovat z oxazolidinónových derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom. Táto reakcia sa vykonáva za hore opísaných podmienok odštepovania chrániacich skupín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu vzorca -C(=NH)-NH2, sa môžu ďalej získať: zo zodpovedajúcich kyanozlúčenín. Kyanoskupina sa na amidinoskupinu mení reakciou napríklad s hydroxylamínom a následnou redukciou N-hydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátoru, napríklad paládia na uhlí.
Na prípravu amidínu všeobecného vzorca I (kde znamená R1 skupinu vzorca -C(=NH)-NH2) sa môže na nitril všeobecného vzorca I (kde znamená R1 skupinu CN) tiež adovať amoniak.
Adícia sa s výhodou vykonáva v niekolkých stupňoch, pričom sa známym spôsobom a) necháva reagovať nitril so sírovodíkom za získania tioamidu, ktorý sa mení alkylačným činidlom napríklad metyljodidom na zodpovedajúci S-alkylimidotioester, ktorý sa necháva reagovať s amoniakom za získania amidínu, b) nitril sa mení pôsobením alkoholu, napríklad etanolu, v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej na zodpovedajúci imidoester, ktorý sa spracováva amoniakom alebo c) nitril sa necháva reagovať s lítium-bis-(trimetylsilyl)amidom a produkt sa potom hydrolyzuje.
Okrem toho je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I meniť na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa jedna alebo niekolko skupín symbolu Y, R1, R2, R3 a/alebo R4, mení na jednu alebo niekolko iných skupín symbolu Y, R1, R2, R3 a/alebo R4, pričom sa napríklad aminoskupina acyluje alebo sa nitroskupiny redukujú na aminoskupiny (napríklad hydrogenáciou v prítomnosti Raney-niklu alebo paládia na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol).
Estery sa môžu zmydelňovat napríklad kyselinou octovou alebo hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo v zmesi vody a dioxánu pri teplote 0 až 100’C.
Ďalej je možné acylovat voľné aminoskupiny známym spôsobom chloridom alebo anhydridom kyseliny alebo alkylovat nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo pyridín pri teplote -60 až +30eC.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla.
Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používat anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluén sulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) meniť na zodpovedajúce kovové soli, najmä na soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, alebo tiež na zodpovedajúce amóniové soli. Môžu sa používat tiež fyziologicky nezávadné organické zásady, ako je napríklad etanolamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byt na základe svojej molekulovej štruktúry chirálne a môžu byt preto v rôznych enantiomérnych formách. Môžu byt preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme.
Pretože môže byt farmaceutická účinnosť racemátov prípadne stereoizomérov zlúčenín podlá vynálezu rôzna, môže byt žiadúce používať enantioméry. V takých prípadoch sa konečný produkt alebo už medziprodukty môžu deliť známymi chemickými alebo fyzikálnymi spôsobmi na enantiomérne zlúčeniny alebo sa už jednotlivé enantioméry môžu používať ako východiskové látky
V prípade racemických amínov sa zo zmesi reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom vytvárajú diastereoméry.
Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú R- a S- formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandlovej , jablčnej, mliečnej, vhodne na atómu dusíka chránenej aminokyseliny (napríklad benzoylprolín alebo N-benzolsulfonylprolín) alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny. Výhodné je tiež chromatografické delenie enantiomérov pomocou opticky aktívnych deliacich činidiel (ako sú napríklad dinitrobenzoylfenylglycín, triacetát celulózy alebo iné deriváty uhľohydrátov alebo na silikagéli fixované chirálne derivatizované metakrylátové polyméry). Ako elučné činidlo sú vhodné vodné alebo alkoholové zmesi rozpúšťadiel, napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82 : 15 : 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.
Tieto prostriedkov podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávania a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na liečbu tromboembolických ochorení, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pectoris, restenóza po angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi alebo na predchádzanie týmto stavom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla s výhodou používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombináciu liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagéli, elučné činidlo je systém etylacetát/metanol 9:1,
Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový náraz-ionizácia)M+ FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 100 mg 3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]5-piperazin-l-ylmetyloxazolidin-2-onu (A) [získatelného reakciou 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazoli38 din-5-metylesteru kyseliny metánsulfónovej s 1-terc.-butoxykarbonylpiperazínom a s hydrogenuhličitanom sodným v acetonitrile; odštiepením chrániacej BOC skupiny systémom kyselina chlorovodíková/dioxán a následným spracovaním roztokom hydroxidu sodného] a 110 mg 2,4,6-trichlórbenzolsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 400 mg 4-dimetylamino pyridínu na polystyrole a mieša sa počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa sfiltruje, odstráni sa rozpúšťadlo a tak sa získa 3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5[4-(2,4,6-trichlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, FAB 586/588.
Podobne sa získa reakciou A s 4-bifenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4—(4— bifenylylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s fenylvinylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4—(2— fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2-nitrofenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4—(2— nitrofenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2,5-dimetoxyfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2,5dimetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2-naftylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2-chlór-4-fluórfenylsulfonylchloridom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-chlór4- fluórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s (2-acetamido-4-metyltiazol-5-yl)sulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4 —((2-acetamido-4-metyltiazol-5-yl)sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s kyánfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-kyánfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 5-nitro-2-metylfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadxazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(5-nitro-2 metylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s benzylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-benzylsulfonylpiperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s decylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-decylsulfonylpiperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2-trifluórmetylfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin2- on, s 3-chlór-4-fluórfenylsulfonylchloridom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3-chlór-4 fluórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-chlór-2,5-dimetylfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadxazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-chlór40
2,5-dimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin2- on, s 2-fluórfenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4—(2— fluórfenylsulfonyl) piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-2-on, s 3,4-dibrómfenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,4dibrómfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 3-chlórfenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3-chlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2,6-dichlórfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2,6dichlórfenylsulfony1)pipera z in-1-ylmety1]oxa zolidin-2-on s 3,4-dichlórfenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,4dichlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on s 3,5-dichlórfenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,5dichlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on s chloridom 2-naftylkarboxylovej kyseliny
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-naftyl karbonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s metylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-metylsulf onyl) piperazin-l-ylmetyl) oxazolidin-2-on, s 2-metylsulfonylfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2-nitrobenzylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-nitrobenzylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s (4-metoxykarbonyl-3-metoxytiofen-2-yl)sulfonylchloridom 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-((4metoxykarbonyl-3-metoxytiofen-2-yl)sulfonyl)piperazinl-ylmetyl ]oxazolidin-2-on, s 3-trifluórmetylfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3-trifluór metylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-trifluórmetoxyfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-trifluór metoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s (1S)-(gáfor-10-yl)sulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(((1S)gáfor 10-yl)sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s (ÍR)-(gáfor-10-yl)sulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(((lR)gáfor 10-yl)sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s (2,2,5,7,8-pentametylchroman-6-yl)sulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-((2,2,5,7,8 -pentametylchroman-6-yl)sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-izopropylfenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-izopropylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-terc.-butylfenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-terc.butylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-butylfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4—(4— butylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 3,5-dinitro-4-metoxyf enylsulf onylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,5-di nitro-4-metoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin
2- on, s etylsulfonylchloridom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-etylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl)oxazolidin-2-on, s nitrofenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-nitrof enylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2-trifluórmetoxyfenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-trif luórmetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin2- on, s 2,4-dinitrofenylsulfonylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2,4dinitrofenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s izopropylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-izopropylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-etylfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-etylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-bróm-2-trifluórmetoxyfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-bróm-2trifluórmetoxyfenylsulfonyl)pipera z in-1-ylmetyl]oxa zolidin
2- on, s 2,3,4-trifluórfenylsulfonylchloridom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2,3,4trifluórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 3,4-difluórfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,4-difluórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2,2,2-trifluóretylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2,2,2trifluóretylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 3-nitro-4-metylfenylsulfonylchloridom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3-nitro4- metylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2-nitro-6-chlórfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-nitro6-chlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2,5-dimetoxyfenylacetylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2,5dimetoyfenylacetyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 3,4-dichlórbenzoylchloridom
3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ]-5-[4-(3,4dichlórbenzoyl) piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-2-on, s 3-fluórbenzoylchloridom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3-fluórbenzoyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-trifluórmetoxybenzoylchloridom
3- [ 4- (5-metyl [1,2,4 ]oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- [ 4- (4-trif luórmetoxyben zoy 1) pipera z in-l-ylmety 1 ] oxa zol idin- 2-on, s chloridom 3-pyridylkarboxylovej kyseliny
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4—(3— pyridylkarbonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s chloridom 2-benzotienylkarboxylovej kyseliny
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-benzotienylkarbonyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-2-on, s 4-chlórfenylacetylchloridom
3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- [ 4- (4-chlórfenylacetyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s chloridom 1-naftylkarboxylovej kyseliny
3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- [ 4- (1-naftylkarbonyl) piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-2-on, s chloridom l,3-benzodioxol-5-yl)karboxylovéj kyseliny
3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- [ 4- (1,3-benzo dioxol-5-yl) karbony) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-2-on, s 3-nitrobenzoylchloridom
3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- [ 4- (3-nitrobenzoyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s chloridom 4-bifenylylkarboxylovej kyseliny
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-bifenylylkarbonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s chloridom cyklopentylkarboxylovej kyseliny
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(cyklopentylkarbonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s [5-chlór-l-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]sulfonylchloridom 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[5-chlór1-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)sulfonyl]piperazin-1ylmetyl}oxazolidin-2-on, s 4-chlórfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 5,7,7-trimetyl-2-(1,3,3-trimetylbutyl)oktylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[5,7,7trimetyl-2-(1,3,3-trimetylbutyl)oktylsulfonyl]piperazinl-ylmetyl }oxazolidin-2-on, s 2-butoxy-5-(1,1-dimetylpropyl)fenylsulfonylchloridom 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[2butoxy-5-(1,1-dimetylpropyl)fenylsulfonyl]piperazinl-ylmetyl }oxazolidin-2-on, s 2-butoxy-5-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenylsulfonylchloridom 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[2-butoxy5-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl }oxazolidin-2-on , s 2-nitro-4-trifluórmetylfenylsulfonylchloridom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-nitro4- trifluórmetyl)fenylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-bróm-2-etylfeny1sulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-bróm2- etylfenylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-trifluórmetylfenylsulfonylchloridom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin2- on, s 3,4-difluórfenylsulfonylchloridom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,4-difluórfenylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 1-naftylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(1naftylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-metoxyfenylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4metoxyfenylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-tolylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4tolylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 4-propylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4—(4— propylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 6-chlór-2-naftylsulfonylchloridom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(6-chlór2- naftylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s 2-(naft-l-yl)etylsulfonylchloridom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[2-(naft-1 yl)etylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl}oxazolidin-2-on, s butylesterom chlórmravečej kyseliny
3-[4-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4—(izobutyloxykarbony1)pipera z in-l-ylmetyl]oxa zolidin-2-on.
Príklad 2
Roztok 100 mg 3-[4-(5-metyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]5-[4-(2,4,6-trichlórfenylsulfonyl)piperaz in-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onu v 15 ml metanolu sa nechá reagovať so 100 mg Raneyniklu a s kvapkou kyseliny octovej a hydrogenuje sa počas ôsmich hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 4-{2-oxo-5-[4(2,4,6-trichlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidín3- yl}benzamidínacetát, FAB 543/548.
Podobne sa získajú hydrogenáciou zlúčenín podlá príkladu 1 nasledujúce deriváty benzamidínu:
4- {2-ΟΧΟ-5-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 520,
4-{2-ΟΧΟ-5-[4-(2-2-fenyletylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 472,
4-{2-OXO-5-[4-(2-aminofenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 452,
4-{2-OXO-5-[4-(2,5-dimetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 504,
4-{2-OXO-5-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidín-benzamidín, trifluóracetát, FAB 494,
4-{2—oxo—5—[4-(2-chlór-4-fluórfenylsulfonyl)piperazin-lylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín,trifluóracetát, FAB 496,
4-{2-οχο-5-[4-((2-acetamido-4-metyltiazol-5-yl)sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 522,
4-{2—oxo-5-[4-(2-kyánfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 469,
4-{2-OXO-5-[4-(5-amino-2-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 473,
4-{2-ΟΧΟ-5-(4-benzylsulfonylpiperazin-l-ylmetyl]oxazolidin3- yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 458,
4- {2-OXO-5-(4-decylsulfonylpiperazin-l-ylmetyl)oxazolidin3- yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 508,
4- {2-OXO-5-[4-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 512,
4-{2-OXO-5-[4-(3-chlór-4-fluórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 496,
4-{2-OXO-5-[4-(4-chlór-2,5-dimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl metyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 506,
4-{2-OXO-5-[4-(4-(2-fluórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 462,
4-{2—oxo—5—[4-(3,4-dibrómfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetylJoxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 600/602/604,
4-{2—oxo—5—[4-(3-chlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 478,
4-{2—oxo—5—[4-(2,6-dichlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 512,
4-{2-OXO-5-[4-(3,4-dichlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 512,
4-{2-OXO-5-[4-(3,5-dichlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 512,
4-{2-OXO-5-[4-(2-naftylkarbonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 458,
4-{2-OXO-5-(4-metylsulfonylpiperazin-l-ylmetyl)oxazolidín3- yl)benzamidín, acetát, FAB 382,
4- {2-OXO-5-[4-(2-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 522,
4-{2—oxo—5—[4-(2-aminobenzylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 473,
4-{2—oxo—5—[4-((4-metoxykarbonyl-3-metoxytiofen-2-yl)sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 538,
4-{2-OXO-5-[4-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-ylJbenzamidín, acetát, FAB 512,
4-{2-oxo-5-[4-(4-trifluórmetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 528,
4-{2-oxo-5-[4-(((lS)gáfor-lO-yl)sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 518,
4-{2-oxo-5-[4-(((lR)gáfor-10-yl)sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 518,
4- { 2-οχο-5- [4-((2,2,5,7,8-pentametylchroman-6-yl) sulf onyl) piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát,
FAB 570,
4- {2-OXO-5- [ 4- (4-izopropylf enylsulf onyl )piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 486,
4- {2-OXO-5- [ 4- (4-terc. -butylf enylsulf onyl )piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-ylJbenzamidín, acetát,
4- {2-OXO-5- [ 4—(4-butylf enylsulf onyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 500,
4-{2-oxo-5-[4-( 3,5-diamino-4-metoxyfenylsulfonyl)piperazinl-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 504,
4- {2-oxo-5-(4-etylsulfonylpiperazin-l-ylmetyl )oxazolidin3- yl}benzamidín, acetát, FAB 396,
4- {2—oxo—5— [ 4- (4-nitrofenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 459,
4- {2-ΟΧΟ-5- [ 4- (2-trifluórmetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 528,
4- {2-OXO-5- [ 4- (2,4-diaminof enylsulf onyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 474,
4- {2-OXO-5- (4-izopropylsulf onyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 410,
4- {2-ΟΧΟ-5- [ 4- (4-etylf enylsulf onyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 472,
4- { 2-οχο—5- [ 4- (4-bróm-2-tri f luórmetoxyf enylsulf onyl )piperazinl-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 606/608,
4- {2-OXO-5- [4-(2,3,4-trifluórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 498,
4- {2-OXO-5- [ 4- (3,4-dif luórf enylsulf onyl )piperazin-l-ylmetyl ] * oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 480,
4- {2-OXO-5- [4-(2,2,2-trif luóretylsulf onyl) piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 450,
4- {2-OXO-5- [ 4- (3-amino-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 473,
4- {2-oxo-5-[ 4- (2-amino-6-chlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 585,
4- {2-OXO-5- [ 4- (2,5-dimetoxyf enylacetyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 482,
4- {2-OXO-5- [ 4- (3,4-dichlórbenzoyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 476,
4- {2-OXO-5- [ 4- (3-f luórbenzoyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 426,
4- {2-OXO-5- [ 4- (4-trif luórmetoxybenzoyl )piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 492,
- {2-ΟΧΟ-5- [ 4 - (3-pyr idy lkarbonyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 409,
4- {2-ΟΧΟ-5- [ 4- (2-benzotieny lkarbonyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 463,
4-{2-ΟΧΟ-5-[4-(4-chlórfenylacetyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 456,
4-{2—oxo—5—[4-(1-naftylkarbonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 458,
4-{2-OXO-5-[4-((1,3-benzodioxol-5-yl)karbonyl)piperazinl-ylmetyl ]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 452,
4-{2—oxo—5—[4-(3-aminobenzoyl)piperazin-l-ylmetyl}oxazolidin3- yl}benzamidín, acetát, FAB 423,
4- {2-OXO-5-[4-(4-bifenylylkarbonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 484,
4-{2-oxo-5-[4-(cyklopentylkarbonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 400,
4-{2—oxo—5—{4-[5-chlór-l-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)sulfonyl]piperazin-l-ylmetyl}oxazolidin-3-ylJbenzamidín, acetát, FAB 558,
4-{2-OXO-5-[4-(4-chlórfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 478,
4-{2—oxo—5—{4-[5,7,7-trimetyl-2-(1,3,3-trimetylbutyl)oktylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl}oxazoplidin-3-ylbenzamidín, trifluóracetát FAB 620,
4-{2—oxo—5—{4—[2-butoxy-5-(1,1-dimetylpropyl)fenylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl}oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 586,
4-{2-OXO-5-{4-[2-butoxy-5-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenylsulfonyl ]piperazin-l-ylmetyl}oxazolidin-3-ylJbenzamidín, trifluóracetát, FAB 628,
4-{2-ΟΧΟ-5-[4-(2-amino-4-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazin1- ylmetyl ]oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát,
4-{2-OXO-5-[4-(4-bróm-2-etylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl] oxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 550/552,
4-{2-OXO-5-[4-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 512,
4-{2—oxo—5—[4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 528,
4-{2-oxo-5-[4-(izobutyloxykarbonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 404.
Obdobne sa získa reakciou 3-[3-(5-metyl-[l,2,4]-oxadiazol
3-yl)fenyl]-5-piperazin-l-ylmetyloxazolidin-2-onu s 6-chlór2- naftylsulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou zlúčenina
3- {2-OXO-5-[4-(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, s teplotou topenia 118’C,
Obdobne sa získa reakciou 3-[4-(5-metyl-[l,2,4]-oxadiazol
3- yl)fenyl]-5-piperazin-l-ylmetyloxazolidin-2-onu s 6-metoxy2- naftylsulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou zlúčenina
4- {2-OXO-5-[4-(6-metoxy-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-ylJbenzamidín.
Podobne sa získa reakciou 3-[4-(5-metyl-[l,2,4]-oxadiazol
3- yl)fenyl]-5-piperazin-l-ylmetyloxazolidin-2-onu s 2-fluórbenzylchloridom a následnou hydrogenáciou zlúčenina
4- {2-oxo-5-[4-(2-fluórbenzyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidín3-yl}benzamidín.
Príklad 3
Roztok 100 mg 3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]
5- [ 4- (2,4,6-trichlórf enylsulf onyl )piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-2-onu v 8 ml metanolu sa zmieša s 3 ml IN sodného lúhu a mieša sa počas 48 hodín pri teplote 60°C. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 3-[4-(5-metyl[1,2,4Joxadiazol3-yl) f enyl ] amino ] -1- [ 4- (2,6-dichlór-4-metoxyf enylsulf onyl) piperazin-l-yl]propan-2-ol, FAB 556/558.
Podobne sa získa s 3-[ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,4-dif luórf enylsulf onyl) piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-2-onom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4(3-f luór-4-metoxyf enylsulfonyl )piperazin-l-yl ]propan-2-ol s 3- [ 4 - (5-metyl [1,2,4 ]oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- [ 4- (1-naftylsulfonyl) piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-2-onom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4(l-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- [ 4- (4-trif luór metylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4-(4trif luórmetylf enylsulf onyl) piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- [ 4- (4-bifenylylsulf onyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-2-onom
3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enylamino ] -1- [4-(4bifenylylsulfonyl )piperazin-l-yl ]propan-2-ol, s 3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- [ 4- (3-trif luór metylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4-(3tri fluórmety1fenylsulfonyl)pipera z in-l-y1]propán-2-ol, s 3-[ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-trifluór metoxyf enylsulf onyl) pipera z in-1-y lme tyl ] oxazolidin-2-onom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4-(4trifluórmetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-izopropylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4-(4izopropylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-butylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4—(4— butylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-metoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]—l—[4—(4— metoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-tolylsulf onyl )piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-2-onom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4—(4— tolylsulfonyl)piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-propylf enylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]—l—[4—(4— propylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3-[ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(6-chlór2-naf tylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamlno]-1-[4—(6— chlór-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)pipera z in-l-ylmety1]oxa zolidin-2-onom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4—(2— fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-yl]propan-2-ol, s 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[2-(naftl-yl)etylsulfonyl]piperazin-l-ylmetyl}oxazolidin-2-onom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-l-{4—[2— (naft-l-yl)etylsulfonyl]piperazin-l-yl}propan-2-ol,
Podobne sa získa z 4-{2-OXO-5-[4—(6-metoxy-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-ylJbenzamidínu
4-{2-hydroxy-3-[4-(6-metoxynaftalén-2-sulfonyl)piperazinl-yl]propylamino}benzamidín, diacetát, FAB 498 a z 4-{2-OXO-5-[4-(2-fluórbenzyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin3-yl}benzamidínu
4-{2-hydroxy-3-[4-(2-fluórbenzyl)piperazin-l-yl]propylamino}benzamidín, acetát, FAB 386.
Príklad 4
Roztok 60 mg 3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylamino]-1-[4-(2,6-dichlór-4-metoxyfenylsulfonyl)piperazin-lyl] propán- 2-olu v 5 ml metanolu sa zmieša s 50 mg Raney-niklu a s kvapkou kyseliny octovej a hydrogenuje sa počas ôsmich hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Získa sa 4-{3-[4-(2,6-dichlór-4metoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 516/518.
Podobne sa získajú hydrogenáciou z derivátov propan-2-olu uvedených v príklade 3, nasledujúce zlúčeniny:
4-{3-[4-(3-fluór-4-metoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 466,
4- {3- [ 4- (1-naf tylsulf onyl) piperazin-l-yl ]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 468,
4-(3- [ 4-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 486,
4- {3- [ 4- (4-bif enylylsulf onyl) piperazin-l-yl ] -2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 494,
4-{3-[4-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2hydroxypropylaminojbenzamidín, acetát, FAB 486,
4-{3- [ 4-(4-trifluórmetoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 502,
4- {3- [ 4-(4-izopropylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 460,
4—{3—[4—(4-butylf enylsulf onyl) piperazin-l-yl ]-2-hydroxypropylaminojbenzamidín, acetát, FAB 474,
4- {3- [ 4- (4-metoxyf enylsulf onyl) piperazin-l-yl ]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 448,
4- {3- [ 4- (4-tolylsulf onyl) piperazin-l-yl ] -2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 432,
4- {3- [ 4- (4-propylf enylsulf onyl) piperazin-l-yl]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 460,
4-{3-[4-(6-chlór-2-naf tylsulf onyl) piperazin-l-yl ]-2-hydroxypropylaminojbenzamidín, acetát, FAB 502,
4- {3- [ 4- (2-f enylvinylsulf onyl )piperazin-l-yl ]-2-hydroxypropylaminojbenzamidín, acetát, FAB 446,
4—{3—<4—[2—(naf t-l-yl) etylsulf onyl ] piperazin-l-yl }-2-hydroxypropylaminojbenzamidín, acetát, FAB 496.
Príklad 5
Roztok 10 g metylesteru {3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol3-yl) f enyl]-2-oxooxazolidin-5-ylJmetánsulfónovej kyseliny,
6,73 g 4-BOC-aminopyperidínu a 8,5 g hydrogenuhličitanu sodného v 200 ml acetonitrilu sa zahrieva pod spätným chladičom počas 40 hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 5-(4-BOC-aminopiperidin-l-ylmetyl) -3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] oxazolidin-2-on.
Skupina BOC sa odštepuje spracovaním trifluóroctovou kyselinou v dichlórmetáne, čím sa získa 5-(4-aminopiperidín1-ylmetyl) -3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ]oxazolidin-2-on (B).
Podobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou B s (3-metoxy-4-metoxykarbonyltiof en-2-yl) sulf onylchloridom N- (1- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl )amid (3-metoxy-4-metoxykarbonyltiofen-2-yl)sulfónovej kyseliny vzorca
O
O s benzolsulfonylchloridom
N-(1-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl)benzolsulfónamid, s 3,4-dimetoxybenzolsulfonylchloridom
3,4-dimetoxy-N-(1-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl)benzolsulfónamid, s butylsulfonylchloridom
N-(1-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl)butylsulfónamid, s 2,4,6-trimetylbenzolsulfonylchloridom
2,4,6-trimetyl-N-(1-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl)benzolsul fónamid, s fenylvinylsulfonylchloridom fenylvinyl-N-(1-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl)sulfónamid, s 2-metylsulfonylbenzolsulfonylchloridom
2-metylsulfonyl-N-(1-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl) fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl)benzolsul fónamid, s 4-bifenylylsulfonylchloridom
4- bifenylyl-N-(1-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl)sulfónamid, s 5-dimetylamino-l-naftylsulfonylchloridom
5- dimetylamino-N-(1-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl)-1-naftyl sulfónamid, s 1-naftylsulfonylchloridom
N-(1-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}piperidín-4-yl)-1-naftylsulfónamid.
Hydrogenáciou, podobne ako podlá príkladu 2, sa z hore uvedených zlúčenín získajú nasledujúce zlúčeniny:
r
4-{5-[4-((3-metoxy-4-metoxykarbonyltiofen-2-yl)sulfonylamino)piperidín-l-ylmetyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidín, acetát, FAB 552,
4-{5-[4-(benzolsulfonylamino)piperidín-l-ylmetyl]-2-oxooxazo lidin-3-ylJbenzamidín, acetát, FAB 458,
4-{5-[4-(3,4-dimetoxybenzolsulfonylamino)piperidín-l-ylmetyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 518,
4-{5-[4-(butylsulfonylamino)piperidín-l-ylmetyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 438,
4-{5-[4-(2,4,6-trimetylbenzolsulfonylamino)piperidín-l-ylmetyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 500,
4-{5-[4-(fenyletylsulfonylamino)piperidín-l-yl-metyl]-2oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 486,
I
4-{5-[4-(2-metylsulfonylbenzolsulfonylamino)piperidín-l-ylí metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 536,
4-{5-[4-(4-bifenylylsulfonylamino)piperidín-l-yl-metyl]-2oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 533,
4-{5-[4-(5-dimetylamino-l-naftylsulfonylamino)piperidín-lylmetyl ]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 551,
4- {5- [ 4- (1-naftylsulfonylamino) piperidín-l-ylmetyl ] -2oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 458.
Príklad 6
Roztok 10 g metylesteru {3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-yl Jmetánsulf ónove j kyseliny,
7,4 g N,N’-dimetyletyléndiamínu a 8,5 g hydrogenuhličitanu sodného v 400 ml acetonitrilu sa zahrieva pod spätným chladičom počas 40 hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 5-{[metyl (2-metylaminoetyl) amino ] metyl} -3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol3-yl)fenyl]oxazolidin-2-on (C).
Podobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou C s 2,4,6-trichlórfenylsulfonylchloridom
2,4,6-trichlór-N-metyl-N- [ 2- (metyl- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} amino) etyljbenzolsulfónamid vzorca
s 2-trifluórmetoxyfenylsulfonylchloridom
2-trif luórmetoxy-N-metyl-N- [ 2- (metyl- {3- [ 4- (5-metyl[1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} amino)etyl]benzolsulfónamid, s 2,4,6-trichlórfenylsulfonylchloridom
2,4,6-trichlór-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyljbenzolsulfónamid, s 4-trifluórmetylfenylsulfonylchloridom
4-trifluórmetyl-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4] oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyljbenzolsulfónamid, s 4-izopropylfenylsulfonylchloridom
4-izopropyl-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]benzolsulfónamid, s 4-propylfenylsulfonylchloridom
4-propyl-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl) fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]benzolsulfónamid, s 4-acetamidofenylsulfonylchloridom
4-acetamido-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyljbenzolsulfónamid, s 2-naftylsulfonylchloridom
N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]-2-naftylsulfónamid, s 3-trif luórmetylf enylsulf onylchloridom
3-trifluórmetyl-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]benzolsulfónamid, s 4-chlór-3-nitrofenylsulfonylchloridom
4-chlór-3-nitro-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]benzolsulfónamid, . s fenylvinylsulfonylchloridom
N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3• yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]fenylvlnylsulfónamid, s benzylsulfonylchloridom
4-trifluórmetyl-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]benzylsulfónamid, s tolylsulfonylchloridom
4-metyl-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]benzolsulfónamid, s 4-metoxyfenylsulfonylchloridom
4-metoxy-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]benzolsulfónamid, s 1-naftylsulfonylchloridom
N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]-1-naftylsulfónamid, s 4-bifenylylsulfonylchloridom
N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino)etyl]-4-bifenylylsulfónamid, s 3,4-difluórfenylsulfonylchloridom
3,4-difluór-N-metyl-N- [ 2- (metyl- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} amino) etyl]benzolsulfónamid, s 4-pentylfenylsulfonylchloridom
4-pentyl-N-metyl-N- [ 2- (metyl- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} amino) etyl]benzolsulfónamid, s 4-butylfenylsulfonylchloridom
4-butyl-N-metyl-N- [ 2- (metyl- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} amino) etyl]benzolsulfónamid, s 4-metylsulfonylfenylsulfonylchloridom
4-metylsulf onyl-N-metyl-N- [ 2- (metyl- {3- [ 4- (5-metyl[1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} amino)etyl]benzolsulfónamid, s 6-chlór-2-naftylsulfonylchloridom
6-chlór-N-metyl-N- [ 2- (metyl- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} amino) etyl]-2-naftylsulfónamid.
Hydrogenáciou podobne ako podlá príkladu 2 sa získajú z hore uvedených zlúčenín nasledujúce zlúčeniny:
4- {5- [ metyl- {2- [ metyl- (2,4,6-trichlórbenzolsulf onyl) amino ] etyl}-amino)metyl] -2-oxooxazolidin-3-yl Jbenzamidín, trifluóracetát, FAB 548/550 vzorca
4- {5-[metyl- {2-[metyl- (2-trif luórmetoxybenzolsulf onyl) amino ] etyl }amino) metyl ] -2-oxooxazolidin-3-yl }benzamidín, acetát, FAB 530,
4- {5- [ metyl- {2- [ metyl- (4-trifluórmetylbenzolsulfonyl) amino ] etyl} amino) metyl ] -2-oxooxazolidin-3-yl} benzamidín, acetát, FAB 514,
4- {5- [ metyl- {2- [ metyl- (4-izopropylbenzolsulfonyl) amino ] etyl}amino)metyl ]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 488,
4- {5- [ metyl- {2- [ metyl- (4-propylbenzolsulf onyl) amino ] etyl}amino)metyl ]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 488,
4- {5- [ metyl- {2- [ metyl- (4-acetamidobenzolsulf onyl) amino ] etyl}amino)metyl ] -2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 503,
4-{5-[ metyl- {2- [ metyl- (2-naf tylsulf onyl) amino ] etyl} amino) metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 496,
4- {5- [metyl- {2- [metyl- (3-trif luórmetylbenzolsulf onyl) amino ] etyl} amino) metyl ] -2-oxooxazolidin-3-yl} benzamidín, trifluóracetát, FAB 514,
4- {5- [ metyl- {2- [ metyl- (3-amino-4-chlórbenzolsulf onyl) amino ] etyl} amino) metyl ] - 2-oxooxa zol idin- 3 -y 1} benzamidín, acetát, FAB 495,
4- {5- [ metyl- {2- [ metyl- (f enyletylsulf onyl) amino ] etyl} amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidín, trifluóracetát, FAB 474,
4-{5-[metyl-{2-[metyl-(benzylsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 460,
4-{5-[metyl-{2-[metyl-(4-tolylsulfony1)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 460,
4-{5-[metyl-{2-[metyl-(4-metoxybenzolsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 476,
4-{5-[metyl-{2-[metyl-(1-naftylsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidín, trifluóracetát, FAB 496,
4-{5-[metyl-{2-[metyl-(4-bifenylylsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidín, trifluóracetát, FAB 522,
4-{5-[metyl-{2-[metyl-(3,4-difluórbenzolsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidín, trifluóracetát, FAB 516,
4-< 5-[metyl-{2-[metyl-(4-pentylbenzolsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 516,
4-{5-[metyl-{2-[metyl-(4-butylbenzolsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidín, trifluóracetát, FAB 502,
4-{5-[metyl-{2-[metyl-(4-metylsulfonylbenzolsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidín, trifluóracetát, FAB 502,
- 67 4- { 5- [ metyl- { 2- [ metyl- (6-chlór-2-naf tylsulf onyl) amino ] etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, trifluóracetát, FAB 530.
Podobne ako podľa príkladu 3 a 4 sa získa z 6-chlór-N-metyl-N- [ 2- (metyl- {3- [ 4-(5-metyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl) fenyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} amino) etyl ] 2-naftylsulfónamidu
4-[3-({2—[(6-chlór-2-naftylsulfonyl)metylamino]etyl}metylamino) -2-hydroxypropylamino ] benzamidín, acetát, FAB 504 vzorca
a z 7-metoxy-N-metyl-N-[2-(metyl-{3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl) fenyl ]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino) etyl ] 2-naftylsulfónamidu
4-[3-( {2-[ (7-metoxy-2-naftylsulfonyl)metylamino]etyl)metylamino)-2-hydroxypropylamino]benzamidín, acetát, FAB 500.
Podobne ako podľa príkladu 3 sa získajú odštiepením oxazolidinónového kruhu z 4—{5—[(metyl-{2-[metyl-(4-bifenylylsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl)benzamidínu z 4-{5-[ (metyl-{2-[metyl-(4-izopropylbenzolsulfonyl)amino]etyl}amino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidínu a z 4- {5- [ (mety 1- { 2- [metyl-(1-naf tylsulf onyl)amino]etyl}amino) metyl]-2-oxooxazolidin-3-yljbenzamidínu nasledujúce zlúčeniny:
4-[3-( {2—[ (4-bifenylylsulfonyl)metylamino]etyl}metylamino)2-hydroxypropylamino]benzamidín, diacetát, EI 460 (M+-NH2),
4—[3—( {2— [ (4-izopropylbenzolsulfonyl)metylamino]etyl}metylamino)-2-hydroxypropylamino]benzamidín, diacetát, EI 461,
4—[3—({2—[ (l-naftylsulfonyl)metylamino]etyl}metylamino)2-hydroxypropylamino]benzamidín, diacetát, EI 469.
Príklad 7
Roztok 10,6 g metylesteru {3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl )fenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl}metánsulfónovej kyseliny a 3,17 g azidu sodného v 30 ml acetonitrilu sa zahrieva pod spätným chladičom počas 40 hodín. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 5-azidometyl-3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]oxazolidin-2-on.
Suspenduje sa 7,7 g azidozlúčeniny v etylénglykoldimetylétere, pridá sa 3,6 ml trimetylfosfitu a mieša sa pri teplote spätného toku počas 1,5 hodiny. Pridá sa 4,9 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a varí sa počas ďalších troch hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 5-aminometyl-3-[4-(5metyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl) fenyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid.
Získaná zlúčenina sa suspenduje v dichlórmetáne, zmieša sa s bázickým ionexom a mieša sa počas dvoch hodín. Odstránením ionexu a rozpúšťadla sa získa 5-aminometyl-3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]oxazolidin-2-on (D”).
Podobne sa získa reakciou D s 3,4-difluórbenzolsulfonylchloridom
3,4-difluór-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamid, s 4-metoxybenzolsulfonylchloridom
4-metoxy-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamid, s 4-chlór-3-nitrobenzolsulfonylchloridom
4-chlór-3-nitro-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]
2- oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamid, s butylsulfonylchloridom
N- {3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetylJbutylsulfónamid, s 3-trifluórmetylbenzolsulfonylchloridom
3- trifluórraetyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl] 2-oxooxazolidin-5-ylmetylJbenzolsulfónamid, s 2-naftylsulfonylchloridom
N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}-2-naftylsulfónamid.
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získajú hydrogenáciou sulfónamidov nasledujúce zlúčeniny:
4- {5- [ (3,4-difluórbenzolsulfonylamino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 411,
4- {5-[ (4-metoxybenzolsulfonylamino)metyl ]-2-oxooxazolidin3-ylJbenzamidín, acetát, FAB 405,
4-{5-[ (3-amino-4-chlórbenzolsulf onylamino )metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 424,
4- {5- [ (butylsulfonylamino)mety1 ]-2-oxooxazolidin-3-yl }benzamidín, acetát, FAB 355,
4-{5-[(3-trifluórmetylbenzolsulfonylamino )metyl ]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 443,
4—{5—[(2-naftylsulfonylamino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 425.
Príklad 8
Obdobne ako podlá príkladu 3 a 4 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
z 3,4-difluór-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]2-oxooxazolidin-5-ylmetyl)benzolsulfónamidu
4-[3-(3,4-difluórbenzolsulfonylamino)-2-hydroxypropylamino] benzamidín, acetát, FAB 385, z 4-metoxy-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]2 -oxooxa zo 1 idin- 5 -y lme tyl} ben zo 1 sulf ónamidu
4- [ 3- (4-metoxybenzolsulf onylamino) -2-hydroxypropylamino ] benzamidín, z 4-chlór-3-nitro-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamidu
4-[3-(3-amino-4-chlórbenzolsulfonylamino)-2-hydroxypropylamino ] benzamidín , z N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl]butylsulfónamidu
4- [ 3- (butylsulf onylamino) -2-hydroxypropylamino]benzamidín, acetát, FAB 329 z 3-trifluórmetyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamidu
4- [ 3- (3-trifluórmetylbenzolsulfonylamino )-2-hydroxypropylamino]benzamidín, acetát, FAB 417, z N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}-2-propylsulfónamidu
4-[3-(propylsulfonylamino)-2-hydroxypropylamino]benzamidín, acetát, FAB 391.
Príklad 9
Roztok 30 g metylesteru {3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl}metánsulfónovej kyseliny a 300 ml vodného roztoku metylamínu v 300 ml tetrahydrofuránu sa zahrievaním udržuje počas 18 hodín za tlaku na teplote 80C.
Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 5-metylamino-metyl3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]oxazolidin-2-on (E)
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou E** s butylsulfonylchloridom
N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2oxooxazolidin-5-ylmetylJbutylsulfónamid, s 4-izopropylbenzolsulfonylchloridom
4-izopropyl-N-metyl-N-{3—[ 4 — (5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamid, s 3-trifluórmetylbenzolsulfonylchloridom
3-trif luórmetyl-N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol
3- yl) f enyl ]-2-oxooxazolidin-5-ylmetylJbenzolsulfónamid, s fenylvinylsulfonylchloridom
N-metyl-N- {3 - [ 4 - (5-metyl [1,2,4 ] oxadiazol-3-yl) f enyl ] - 2oxooxazolidin-5-ylmetyl} f eny lvinylsulf ónamid, s 2-naftylsulfonylchloridom
N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2oxooxazolidin-5-ylmetyl} -2-naf tylsulf ónamid, s 4-propylbenzolsulfonylchloridom
4- propyl-N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl Jbenzolsulfónamid, s 4-metoxybenzolsulfonylchloridom
4-metoxy-N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl Jbenzolsulfónamid, s 2,4,6-trimetylbenzolsulfonylchloridom
2,4,6-trimetyl-N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl Jbenzolsulfónamid, s benzoylchloridom
N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3 -yl) f enyl ] -2oxooxazolidin-5-ylmetylJbenzamid, s chloridom 2-naftylkarboxylovej kyseliny amid N-metyl-N- { 3-[ 4- (5-metyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl) fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetylJ-2-naftylkarboxylovej kyseliny, s chloridom cyklohexylkarboxylovej kyseliny amid N-metyl-N- {3-[ 4-(5-metyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl)73
·· ····
• · ·· • · · • · • ·
·· ··· ·· ·· ·· • ·
N-methyl- N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl1-2oxooxazolídin-5-y1methylIbenzamid, s chloridem 2-naftylkarboxylové kyseliny amid N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-2-nafty1 karboxylové kyseliny, s chloridem cyklohexylkarboxylové kyseliny amid N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmethyl>cyklohexylkarboxylové kyseli ny,
s. chloridem 4-bi fenylylkarboxylové kyseliny amid H-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-4-bi fenylylkarboxylové kyseli ny, se 4-chlorbenzoylchloridem
4-chlór-N-methyl-H-<3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethylIbenzamid, se 4-(1,1 -dimethylpropylIbenzolsulfonylchloridem
4-(1,1-dimethylpropyl)-N-methyl-N-(3-[4-( 5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethylIbenzolsulfonamid, se 3,4-di fluorbenzolsulfonylchloridem
3, 4-di fluór-N-methyl-N-[3-[4-(5-methyl[1,2, 4]oxadiazol-3-yl fenyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmethylIbenzolsulfonamid, se 4-terc.-butylbenzolsulfonylchloridem
4-terc.-butyl -N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3yl)-fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylIbenzolsulfonamid, s 1-naftylsulfonylchloridom
N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2oxooxazolidin-5-ylmetyl}-l-naftylsulfónamid,
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny;
5—{5—[((butylsulfonyl)metylamino)metyl]-2-oxooxazolidín3-yl}benzamidín, acetát, FAB 369, vzorca
O
O
5-{5-[((4-izopropylbenzolsulfonylJmetylamino Jmetyl]-2oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 431,
5-{5-[((3-trifluórmetylbenzolsulfonyl)metylamino)metyl]-2oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 457,
5-{5-[((fenyletylsulfonyl)metylamino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 417,
5-{5-[((2-naftylsulfonyl)metylamino)metyl]-2-oxooxazolidin3-ylJbenzamidín,
5—{5—[((4-propylbenzolsulfonyl)metylamino)metyl]-2-oxooxazo lidin-3-ylJbenzamidín,
5-{5-[((4-metoxybenzolsulfonyl)metylamino)metyl]-2-oxooxazo lidin-3-ylJbenzamidín,
5—{5—[((2,4,6-trimetylbenzolsulfonyl)metylamino)metyl]-2oxooxazolidin-3-ylJbenzamidín,
5-{5-[(benzoylmetylamino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidín ,
5-{5-[(2-naftylkarbonylmetylamino)metyl]-2-oxooxazolidin3-yl}benzamidín,
5-{5-[(cyklohexylkarbonylmetylamino)mety1]-2-oxooxazolidin3-yl}benzamidín,
5-{5-[(4-bifenylylkarbonylmetylamino)metyl]-2-oxooxazolidin 3-yl}benzamidín,
5-{5-[(4-chlórbenzoylmetylamino Jmetyl]-2-oxooxazolidin3-yl}benzamidín.
Podobne sa z metylestéru {3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl}metánsulfónovej kyseliny získa 5-butylaminometyl-3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol3-yl)fenyl]-oxazolidin-2-on (E-l).
Podobne sa získa reakciou E-l s 6-chlór-2-naftylsulfonylchloridom
6-chlór-N-butyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}-2-naftylsulfónamid, s 4-bifenylylsulfonylchloridom
N-butyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2oxooxazolidin-5-ylmetyl]-4-bifenylylsulfónamid, s 2-naftylsulfonylchloridom
N-butyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2oxooxazolidin-5-ylmetyl}-2-naftylsulfónamid.
- 76 Príklad 10
Podobne ako podlá príkladu 3 a 4 sa získa z N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl) fenyl-2oxooxazolidin-5-ylmetyl}butylsulfónamidu
4-{3-[ (bután-l-sulf onyl Jmety lamino ]-2-hydroxypropy lamino} benzamidín vzorca
O
O z 4-izopropyl-N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3yl) f enyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} benzolsulf ónamidu
- {3 - [ (i zopropy lben zolsul f onyl) mety lamino ] - 2 -hydroxypropylaminoJbenzamidín, acetát, FAB 405, z 3-trif luórmetyl-N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl J benzolsulf ónamidu
4-{3-[ (3-trif luórmetylbenzolsulfonyl)metylamino]-2-hydroxypropylaminoJbenzamidín, acetát, FAB 431, z N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4 ]oxadiazol-3-yl) f enyl-2oxooxazolidin-5-ylmetyl J f eny lvinylsulf ónamidu
- {3 - [ (f eny lety lsul f ony 1) metylamino ] - 2 -hydroxypropy1aminoJbenzamidín, z N-metyl-N- {3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) fenyl-2oxooxazolidin-5-ylmetylJ-2-naftylsulf ónamidu
4—{3—[ (2-naf tylsulf onyl) metylamino]-2-hydroxypropy lamino J benzamidín, acetát, FAB 413, z 6-chlór-N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}-2-naf tylsulf ónamidu
4-{3-[(6-chlór-2-naftylsulfonyl)metylamino]-2-hydroxypropylamino} benzamidín, acetát, FAB 447, z 4-propyl-N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl)benzolsulf ónamidu
4- {3-[(4-propylbenzolsulfonyl)metylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 405, z 4-metoxy-N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulf ónamidu
4-{3-[(4-metoxybenzolsulfonyl)metylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 393, z 2,4,6-triraetyl-N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol3-yl) f enyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamidu
4- {3-[(2,4,6-trimetylbenzolsulfonyl)metylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 405, z 5— {5—[(5-benzoylmetylamino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidínu
4- {3-[(benzoylmetylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, z 5-{5-[ (2-naftylkarbonylmetylamino)metyl]-2-oxooxazolidín3-yl}benzamidínu
4-{ 3-[(2-naftylkarbonylmetylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, z 5-{5-[ (cyklohexylkarbonylmetylamino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidínu —{3—[(cyklohexylkarbonylmetylamino]-2-hydroxypropylamino} benzamidín, z 5-{5-[ (4-bifenylylkarbonylmetylamino)metyl ]-2-oxooxazolidin-3-yl}benzamidínu
4-{3-[(4-bifenylylkarbonylmetylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, z 5-{5-[(4-chlórbenzoylmetylamino)metyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidínu
4-{3-[(4-chlórbenzoylmetylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, z 4-(1,1-dimetylpropyl)-N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamidu
4-{3-[(4-(1,1-dimetylpropylbenzolsulfonylJmetylamino]-2hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 433, z 3,4-difluór-N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamidu
4-{3-[(3-fluór-4-metoxybenzolsulfonyl)metylamíno]-2hydroxypropylamino)benzamidín, acetát, FAB 411, z 4-terc.-butyl-N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamidu
4-{3-[(3-terc.-butylbenzolsulfonylJmetylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 419, z 4-trifluórmetyl-N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamidu
4-{3-[(4-trifluórmetylbenzolsulfonyl)metylamíno]-2-hydroxy propylamino}benzamidín, acetát, FAB 431, z 4-pentyl-N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}benzolsulfónamidu
4-{3-[(4-pentylbenzolsulfonylJmetylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 433, z N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2oxooxazolidin-5-ylmetyl}-1-naftylsulfónamidu
4-{3-[(1-naftylsulfonyl)metylamino]-2-hydroxypropylamino} benzamidín, acetát, FAB 413, z 6-chlór-N-butyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl]-2-naftylsulfónamidu
4-{3-[(6-chlór-2-naftylsulfonyl)butylamino]-2-hydroxypropylamino }benzamidín, z N-butyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2oxooxazolidin-5-ylmetyl}-4-bifenylylsulfónamidu
4-í 3-[(4-bifenylylsulfonyl)butylamino]-2-hydroxypropylamino} benzamidín, z N-butyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}-2-naftylsulfónamidu 4-{3-[(2-naftylsulfonyl)butylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, z N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2oxooxazolidin-5-ylmetyl}-(7-metoxy-2-naftyl)sulfónamidu
4-{3-[(7-metoxy-2-naftylsulfonyl)metylamino]-2-hydroxypropylamino)benzamidín, acetát, FAB 443, z N-metyl-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2oxooxazolidin-5-ylmetyl}-(6-metoxy-2-naftyl)sulfónamidu
4-{3-[(6-metoxy-2-naftylsulfonyl)metylamino] -2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 443.
Príklad 11
Roztok 10,9 g 3-(4-kyánfenyl)-5-hydroxymetyloxazolidin2-onu (F), 5,9 g 3-kyánfenolu, 26,2 g trifenylfosfínu a 13,1 g dietylazodikarboxylátu v 250 ml tetrahydrofuránu sa mieša v prostredí chrániaceho plynu počas štyroch hodín. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 3-(4-kyánfenyl)-5-[(3kyánfenoxy)metyl]oxazolidin-2-on.
Roztok 8,5 g dikyánovej zlúčeniny, 5,5 g hydroxylamóniumchloridu a 11,2 g uhličitanu sodného v 130 ml dimetylformamidu sa mieša počas troch hodín pri teplote 60“C. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 3-(4-N-hydroxyamidinofenyl)-5[ (3-N-hydroxyamidinofenoxy )metyl]oxazolidin-2-on.
Obdobne ako pódia príkladu 2 sa z tejto zlúčeniny hydrogenáciou získa 3-(4-amidinofenyl)-5-[(3-amidinofenoxy)metyl]oxazolidin-2-on, diacetát, FAB 354, teplota topenia 159 až 160“C.
Podobne sa získa reakciou F s 4'-hydroxybifenyl-4-karbonitrilem, reakciou s hydroxylamóniumchloridom a redukciou získanej zlúčeniny
3-(4-amidinofenyl)-5-[ (4 ' -amidino-4-bifenylyloxy Jmetyl ]oxazolidin-2-on, diacetát, teplota topenia 214 až 224’C, s 4-kyánfenolom, reakciou s hydroxylamóniumchloridom a redukciou získanej zlúčeniny
3-(4-amidinofenyl)-5-[ (4-amidinofenoxyJmetyl]oxazolidín2-on, diacetát, teplota topenia 164’C (za rozkladu), s 4-kyán-N- (etoxykarbonyl) benzolsulf ónamidom
N- [ 3-(4-kyánfenyl)-2-oxooxazolidon-5-ylmetyl]-N-etoxykarbonyl-4-kyanbenzolsulfónamid, diacetát, FAB 489.
Príklad 12
Roztok 400 mg metylesteru {3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol3-yl)fenyl ]-2-oxooxazolidin-5-ylJmetánsulfónovej kyseliny,
240 mg fenylpiperazínu a 120 mg hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml acetonitrile sa zahrievaním udržuje počas 18 hodín na teplote 80C. Reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom a tak sa získa 3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5(4-fenylpiperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on.
Hydrogenáciou podobne ako podlá príkladu 2 sa z neho získa 4- [2-ΟΧΟ-5-(4-fenylpiperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3yl]benzamidín, acetát, FAB 380.
Podobne sa reakciou A s 5-brómmetylbenzo[2,1,3]tiadiazolu získa 3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-ylmetyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on.
Hydrogenáciou podobne ako podlá príkladu 2 sa z neho získa 4-{2-OXO-5-[4-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-ylmetyl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 512.
Podobne sa získa reakciou metylesteru {3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylJmetánsulfónovej kyseliny s 2-piperazin-l-ylpyrimidínom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(pirimidín2- yl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s benzylpiperazínom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-benzylpiperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on, s (benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yl)piperazínom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on.
Podobne ako podlá príkladu 3 a 4 sa získa odštiepením oxazolidinónového a oxadiazolového kruhu z 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(pirimidín2-yl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onu
4-[2-hydroxy-3-(4-(pirimidin-2-ylpipera z in-1-y1)propylamino]benzamidín, acetát, FAB 356, z 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-benzylpiperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onu
4-[2-hydroxy-3-(4-benzylpiperazin-l-yl)propylamino]benzamidín, acetát, FAB 368, z 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onu
4-[2-hydroxy-3-(4-[4-benzo[2,1,3]txadxazol-5-ylJpiperazin1-yl)propylamino]benzamidín, trifluóracetát, FAB 412, z 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,5-dimetoxybenzyl )piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-onu 4-{2-hydroxy-3-[4-(3,5-dimetoxybenzyl)piperazin-l-yl]propylamino)benzamidín, FAB 428.
Podobne sa získa reakciou metylesteru {3-[3-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylJmetánsulfónovej kyseliny s 4-pxperazin-l-ylpyridínom 3-[3-(5-metyl[1,24]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(pyridin-4-yl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-2-on a jeho hydrogenáciou 3-{2-oxo-5-[4(pyrxdin-4-yl)piperazin-l-ylmetyl]oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 381, teplota topenia 152 až 165 (za rozkladu).
Príklad 13
Roztok 200 mg A a 66 mg butylizokyanátu v 10 ml dichlórmetánu sa mieša počas štyroch hodín. Pridá sa 400 mg aminometylpolystyrolu a mieša sa počas ďalších 12 hodín. Polystyrol a rozpúšťadlo sa odstráni a obvyklým spracovaním sa získa 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-butylaminokarbonylpiperazin-l-ylmetyl)oxazolxdxn-2-on.
Podobne sa získa reakciou A s cyklohexylizokyanátom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-cyklohexylaminokarbonylpiperazin-l-ylmetyl)oxazolidin-2-on, s 4-metoxyfenylizokyanátom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[N-(4-metoxyfenyl) aminokarbonyl] piperazin-l-ylmetyl }oxazolidin-2on, s 4-trifluórmetylfenylizokyanátom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-N-(4-trif luórmetylfenyl) aminokarbony 1 ] piperazin-l-ylmetyl Joxazolidin-2-on, s 4-chlórfenylizokyanátom
3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-N-(4-chlórfenyl) aminokarbonyl ] piperazin-l-ylmetyl }oxazolidin-2-on, s 3-etoxykarbonylfenylizokyanátom
3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-N-(3-etoxykarbonylf enyl) aminokarbonyl ] piperazin-l-ylmetyl Joxazolidín2- on, s 1-naftylizokyanátom
3- [4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4- (naft1-yl) aminokarbonyl ]piperazin-l-ylmetyl}oxazolidin-2-on.
Hydrogenáciou podobne ako podľa príkladu 2 sa získa z 3- [ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[N-(4-metoxyf enyl) aminokarbonyl ] pipera z in-1 -y lmety 1} oxa z ol idin- 2-onu,
4- {2-ΟΧΟ-5- {4- [ N- (4-metoxyf enyl) aminokarbonyl ] piperazin-1-ylmetyl}oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 453,
z 3-[ 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[N-(4-trif luórmety1 f enyl) aminokarbonyl ] pipera z in-1 -y lme ty 1} oxa zolidin2-onu,
4- {2—oxo—5— {4- [N- (4-trif luórmetylf enyl) aminokarbonyl ] piperazin-l-ylmetyl }oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 473, z 3- [ 4- (5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-{4-[N-(4-chlórfenyl) aminokarbonyl] piperazin-l-ylmetyl }oxazolidin-2-onu,
4- {2—oxo-5- {4- [ N- (4-chlórfenyl)aminokarbonyl]piperazin-lylmetyl}oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 457, z 3-[ 4- (5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-butylaminokarbonylpiperazin-l-ylmetyl) oxazolidin-2-onu,
4- [ 2-OXO-5- (4-butylaminokarbonylpiperazin-l-ylmetyl) oxazolidin-3-yl]benzamidín, acetát, FAB 403, z 3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- {4- [ N- (3-etoxykarbonylf enyl) aminokarbonyl ]piperazin-l-ylmetyl Joxazolidin2-onu,
4- {2-ΟΧΟ-5- {4- [N- (3-etoxykarbonylf enyl) aminokarbonyl ]piperazin-l-ylmetyl)oxazolidin-3-yl}benzamidin, acetát, FAB 495, z 3- [ 4- (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -5- {4- (naft1-ylaminokarbonyl) piperazin-l-ylmetyl ]oxazolidin-2-onu,
4- {2—oxo—5— [ 4- (naf t-l-ylaminokarbonyl) piperazin-l-ylmetyl ] oxazolidin-3-yl}benzamidín, acetát, FAB 403.
Podobne ako podlá príkladu 3 a 4 sa získa z 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-butylamino•karbonyl) piperazin-l-ylmetyl )oxazolidin-2-onu
4- [ 3-(4-butylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)-2-hydroxypropylaminoJbenzamidín, acetát, FAB 377, z 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-cyklohexylaminokarbonyl ) piperazin-l-ylmetyl )oxazolidin-2-onu
4- [ 3- (4-cyklohexylaminokarbonyl) piperazin-l-yl) -2-hydroxypropylaminoJbenzamidín, acetát, FAB 403
Príklad 14
Roztok 1 ekvivalentu metylesteru {3-[4-(5-metyl[l,2,4]~ oxadiazol-3-ylfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl}metánsulfónovej kyseliny, 3 ekvivalentov glycínbenzylesteru, metánsulfonátu a 3 ekvivalentov hydrogenuhličitanu sodného v acetonitrile sa zahrieva pod spätným chladičom počas 18 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa benzylester {{3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-ylfenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino}octovej kyseliny (G).
Podobne sa získa reakciou G s 6-chlórnaft-2-ylsulfonylchloridom benzylester {N-[6-chlórnaft-2-ylsulfonyl]-N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl} amino} octovej kyseliny. '
Hydrogenáciou podobne ako podlá príkladu 2 sa získa
- {N-[ 6-chlórnaf t-2-ylsulf onyl ]-N-[ 3- (4-amidinofenyl )-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl]amino}octová kyselina, acetát, FAB 517 a benzylester {N- [ 6-chlórnaft-2-ylsulf onyl ] -N-[ 3-(4-amidinofenyl) -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl ] amino} octovej kyseliny.
Podobne sa získa reakciou G s naft-2-ylsulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou {N-[naft-2-ylsulfonyl ] -N- [ 3- (4-amidinof enyl ) -2-oxooxazolidin-5-ylmety1]amino}octová kyselina, acetát, FAB 483
s 4-metoxybenzolsulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou {N- [ 4-metoxybenzolsulf onyl ] -N- [ 3- (4-amidinof enyl) -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl]amino}octová kyselina, acetát, FAB 453, s fenylvinylsulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou benzylester {N- [ f eny lvinylsulf onyl ] -N- [ 3- (4-amidinof enyl) -2oxooxazolidin-5-ylmetyl]amino}octové kyseliny, acetát, FAB 549,
- 87 s 4-bifenylylsulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou {N- [ 4-bif enylylsulf onyl ] -N- [ 3- (4-amidinofenyl) -2-oxooxazolidin-5-ylmetyl]amino}octová kyselina, acetát, FAB 509, s 4-propylbenzolsulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou benzylester {N- [ 4-propylbenzolsulfonyl)-N-[ 3-(4-amidinofenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl]amino}octová kyselina, acetát, FAB 565.
Príklad 15
Roztok 4-oxiranylmetoxybenzonitrilu a BOC-piperazinu v metanole sa mieša za podmienok spätného toku počas štyroch hodín. Obvyklým spracovaním sa získa benzylester 4-[2-hydroxy3-(4-BOC-piperazin-l-yl) propoxy ]benzonitril. Následnou reakciou s hydroxylamínhydrochloridom sa získa N-hydroxy-4-[2-hydroxy3-(4-BOC-piperazin-l-yl)propoxy]benzamidín. Následnou acyláciou acetanhydridom sa získa 2-acetoxy-l-(4-BOC-piperazin-l-yl)-3[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]propán. Po odštiepení BOC-skupiny kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne sa získa reakciou s 4-propylfenylsulfonylchloridom 2-acetoxy-l-[4-(4-propylf enylsulf onyl) piperazin-l-yl 3—3—[4—(5-metyl [1,2,4] oxadiazol3- y1)fenoxy]propán.
Podobne ako podľa príkladu 3 a 4 sa získa
4- {2-hydroxy-3- [ 4- (4-propylfenylsulf onyl) piperazin-l-yl ] propoxy} benzamidín
* v
Podobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
3-{2-hydroxy-3-[4-(4-bifenylylkarbonyl)piperazin-l-ylIpropoxy}benzamidín, acetát, FAB 459,
3- {2-hydroxy-3-[4—(6-chlór-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]propoxy}benzamidín, acetát, FAB 503,
3-{2-hydroxy-3-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]propoxy}benzamidín, acetát, FAB 469,
3-{2-hydroxy-3-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propoxy} benzamidín, acetát, FAB 461,
3-{2-hydroxy-3-[4-(4-izopropylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propoxy}benzamidín, acetát, FAB 461,
3-{2-hydroxy-3-[4-(4-metoxyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propoxy}benzamidín, acetát, FAB 449,
3-{2-hydroxy-3-[4-(4-butylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propoxy}benzamidín, acetát, FAB 399,
3-{2-hydroxy-3-[4-ben zoylpipera z in-1-y1]propoxy}benzamidín, acetát, FAB 383,
3-{2-hydroxy-3-[4-(7-metoxy-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]propoxy}benzamidín, acetát, FAB 499,
3-{2-hydroxy-3-[4-(3,5-dimetoxybenzyl)piperazin-l-yl]propoxy}benzamidín, acetát, FAB 429,
3- {2-hydroxy-3- [ 4- (4-bif enylylsulf onyl) piperazin-l-yl ] propoxy} benzamidín, diacetát, FAB 495,
- {2 -hydroxy- 3 - [ 4 -naf t- 2 -y lmety 1) pipera zin-l-yl) pr opoxy }benzamidín, diacetát, FAB 419,
3- {2-hydroxy-3- [ 4- (2-naf ty lkarbonyl )piperazin-l-yl ]propoxy} benzamidín, diacetát, FAB 433,
3- {2-hydroxy-3- [ 4- (bif enyl-4-y lmety 1) piperazin-l-yl ] propoxy}benzamidín, diacetát, FAB 445.
Príklad 16
Pri teplote 130’C sa roztopí 10,0 g 3-oxiranylmetoxybenzonitrilu (H) a 7,1 g 3-kyánfenolu spolu so 173 mg fluoridu cézneho. Obvyklým spracovaním sa získa 11,8 g l,3-bis-(3-kyánfenoxy)-2-hydroxypropán. Následnou reakciou s hydroxylamóniumchloridom sa získa l,3-bis-[3-(N-hydroxyamidino)fenoxy]-2-hydroxypropán. Hydrogenáciou podobne ako podlá príkladu 2 sa získa l,3-bis-(3-amidinofenoxy)-2-hydroxypropán, diacetát, FAB 329
HO
Podobne sa získajú l,3-bis-(4-amidinofenoxy)-2-hydroxypropán, diacetát, FAB 329 a
- (3 -amidinof enoxy )-3-(4 -amidinof enoxy) - 2 -hydroxypropán, diacetát, FAB 329.
Podobne sa získajú reakciou H s nasledujúcimi fenolmi
4-chlórfenol,
4-metylfenol, fenol,
4-metoxyfenol,
4-cyklohexylfenol •a následnou reakciou s hydroxylamóniumchloridom a hydrogená ciou nasledujúce zlúčeniny:
1-(3-amidinofenoxy)-2-hydroxy-3-(4-chlórfenoxy)propán,
1-(3-amidinofenoxy)-2-hydroxy-3-(4-mety1fenoxy)propán 1-(3-amidinofenoxy)-2-hydroxy-3-fenoxypropán,
1-(3-amidinofenoxy)-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenoxy)propán a 1-(3-amidinofenoxy)-2-hydroxy-3-(4-cyklohexylfenoxy)propán.
Príklad 17
Roztok 1 ekvivalentu N-{3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3ylfenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl)}-(6-chlór-2-naftyl)sulfónamidu (I) [získatelného reakciou 5-aminometyl-3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]oxazolidin-2-onu s 6-chlór-2naftylsulfonylchloridom], vždy 1,1 ekvivalentu N,N'-dimetylchlóracetamidu a uhličitanu cézneho v dimetylformamide sa mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 2-((6-chlór-2-naftylsulfonyl-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}amino}-N,N'-dimetylacetamid.
Podobne ako podía príkladu 3 a 4 sa získa z tejto zlúčeniny 2-[[3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(6-chlór-2naftylsulfonyl)amino]-N,N'-dimetylacetamid
Podobne sa získajú reakciou I so zlúčeninami zo súboru zahŕňajúceho
N,N'-diétylchlóracetamid,
N, N1-dipropylchlóracetamid,
N-fenylchlóracetamid,
Ν,Ν'-difenylchlóracetamid a etylester chlóroctovej kyseliny a následným odštiepením oxazolidinónového a oxadiazolového kruhu spôsobom podlá príkladu 3 a 4 nasledujúce zlúčeniny
2-[ [ 3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(6-chlór-2naf tylsulf onyl) amino ]-N,N' -dietylacetamid
2-[ [ 3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(6-chlór-2naf tylsulf onyl) amino ]-N,N' -dipropylacetamid
2-[ [ 3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(6-chlór-2naf tylsulf onyl) amino ] -N-f enylacetamid
2-[ [ 3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(6-chlór-2naf tylsulf onyl) amino ]-N,N' -dif enylacetamid a
2-[ [ 3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(6-chlór-2naftylsulfonyl)amino]ooctová kyselina, acetát, FAB 491.
Podobne sa získa reakciou N-{3-[4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylfenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl)}-(4-izopropylfenyl)sulfónamidu so zlúčeninou zo súboru zahŕňajúceho N,N'-dimetylchlóracetamid,
N,N1-dietylchlóracetamid,
N,N'-dipropylchlóracetamid,
N-fenylchlóracetamid,
N,N'-difenylchlóracetamid, benzylbrómid, jódbután,
4-chlórmetyl-2-metyltiazol,
4-metoxybenzylbromid, etylester chlóroctovej kyseliny, etylester 4-chlórmaslovej kyseliny, etylester 3-chlórmetylbenzoovej kyseliny, etylester 4-chlórmetylbenzoovej kyseliny,
3,5-dimetoxybenzylbromid,
4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylbromid,
3-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylbromid a
2-fluórben zylbromid a následným odštiepením oxazolidinónového a oxadiazolového kruhu spôsobom podľa príkladu 3 a 4 nasledujúce zlúčeniny
2-[[3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(4-izopropylsulfonyl)amino]-N,N'-dimetylacetamid
2-[[3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(4-izopropylsulfonyl)amino]-N,N'-dietylacetamid
2-[[3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(4-izopropylsulfonyl)amino]-N,N'-dipropylacetamid
2-[ [ 3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(4-izopropylsulfonyl)amino]-N-fenylacetamid
2-[[3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(4-izopropylsulfonyl)amino]-N,N'-difenylacetamid
4-{(2-hydroxy)-3-[(4-izopropylbenzolsulfonyl)benzylamino]propylamino}benzamidín, acetát, FAB 481,
4-{(2-hydroxy)-3-[(4-izopropylbenzolsulfonyl)butylamino]propylamino}benzamidín, acetát, FAB 447,
4-{(2-hydroxy)-3-[(4-izopropylbenzolsulfonyl)-(2-metyltiazol-4-ylmetyl)amino]propylamino}benzamidín, acetát, FAB 502,
4-{(2-hydroxy)-3-[(4-izopropylbenzolsulfonyl)-(4-metoxybenzyl)amino]propylamino}benzamidín, acetát, FAB 511,
2— [C 3 —(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(4-izopropylbenzolsulfonyl)amino]octová kyselina, acetát, FAB 449,
4-[[3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(4-izopropylbenzolsulf onyl) amino ]maslová kyselina, acetát, FAB 477,
3- {[[3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(4-izopropylbenzolsulfonyl)amino]metyl}benzoová kyselina, diacetát,
FAB 525,
4-{[[3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]-(4-izopropylbenzolsulfonyl)amino]metyl}benzoová kyselina, diacetát,
FAB 525,
4-{(2-hydroxy)-3-[((4-izopropylbenzolsulfonyl)-(3,5-dimetoxy benzyl)amino]propylamino}benzamidín, diacetát, FAB 541,
4- {(2-hydroxy)-3- [ ((4-izopropylbenzolsulf onyl)- (4-amidinobenzyl)amino]propylamino)benzamidín, triacetát, FAB 523,
4- {(2-hydroxy) -3- [ ((4-izopropylbenzolsulf onyl) - (3-amidinobenzyl)amino]propylamino}benzamidín, triacetát, FAB 523,
4-{ (2-hydroxy)-3-[ ((4-izopropylbenzolsulfonyl)-(2-fluórbenzyl)amino]propylamino}benzamidín, diacetát, FAB 499.
Obdobne sa získa reakciou I so zlúčeninami zo súboru zahŕňajúceho jódetan, benzylbromid,
4-metoxybenzylbromid,
2-brómmetylnaftalén,
4-chlórmetyl-2-metyltiazol a 4-metoxybenzylchlorid a následným odštiepením oxazolidinónového a oxadiazolového kruhu spôsobom podlá príkladu 3 a 4 nasledujúce zlúčeniny
4- {3- [ (6-chlór-2-naf tylsulf onyl) etylamino ] -2-hydroxypropylamino}benzamidín
Cl
4-{3-[(6-chlór-2-naf tylsulf onyl) benzylamino ] -2-hydroxypropyl amino}benzamidín,
4- {3- [ (6-chlór-2-naf tylsulf onyl) - (4-metoxybenzyl) amino ] -2hydroxypropylamino}benzamidín,
4-{3-[(6-chlór-2-naftylsulfonyl)-(naft-2-ylmetyl)amino] -2hydroxypropylamino)benzamidín,
4-{3-[(6-chlór-2-naftylsulfonyl)-(2-metyltiazol-4-ylmetyl)amino]-2-hydroxypropylamino)benzamidín, diacetát, FAB 544 a
4-{3-[(6-chlór-2-naftylsulfonyl)-(4-metoxybenzyl)amino]-2hydroxypropylamino}benzamidín, diacetát, FAB 553.
Podobne sa získa reakciou N-{3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-ylfenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl)}-(4-metoxyfenyl)sulfónamidu s jódbutánom a následným odštiepením oxazolidinónového a oxadiazolového kruhu spôsobom podlá príkladu 3 a 4
4-{3-[(4-metoxyfenylsulfonyl)butylamino]-2-hydroxypropylamino)benzamidín, acetát, FAB 435.
Podobne sa získa reakciou N-{3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-ylfenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl)}-(2-naftyl)sulfónamidu s jódbutánom a s jódetánom a následným odštiepením oxazolidinónového a oxadiazolového kruhu spôsobom podlá príkladu 3 a 4
4—{3—[(2-naftylsulfonyl)butylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 455 a
4—{3—[(2-naftylsulfonyl)etylamino]-2-hydroxypropylamino}benzamidín, acetát, FAB 427.
Príklad 18
Podobne ako podlá príkladu 11 sa získajú zo zodpovedajúcich kyánových derivátov reakciou s hydroxylamóniumchloridom nasledujúce zlúčeniny:
3-(3-N-hydroxyamidinofenyl)-5-[(4-N-hydroxyamidinofenoxy)metyl]oxazolidin-2-on, teplota topenia 201 až 205‘C,
3-(3-N-hydroxyamidinofenyl)-5-[(3-N-hydroxyamidinofenoxy)metyl]oxazolidin-2-on,
3-(4-N-hydroxyamidinofenyl)-5-[(3-N-hydroxyamidinobenzyloxy)metyl]oxazolidin-2-on,
3-(3-N-hydroxyamidinofenyl)-5-[(3-N-hydroxyamidinobenzyloxy)metyl]oxazolidin-2-on,
Podobne ako podlá príkladu 2 sa z týchto zlúčenín hydrogenáciou získajú nasledujúce zlúčeniny:
3-(3-amidinofenyl)-5-[(4-amidinofenoxy)metyl]oxazolidin-2-on, diacetát, teplota topenia 150 až 166°C (za rozkladu), FAB 354
3-(3-amidinofenyl)-5-[(3-amidinofenoxy)metyl]oxazolidin-2-on, diacetát, teplota topenia 312 až 318C,
3-(4-amidinofenyl)-5-[(3-amidinobenzyloxy)metylJoxazolidín2-on, triacetát, teplota topenia 189 až 205'C (za rozkladu), FAB 368,
3-(3-amidinofenyl)-5-[(3-amidinobenzyloxy)metyl]oxazolidín2-on, triacetát, teplota topenia 204 až 222°C (za rozkladu), FAB 368.
Príklad 19
Podobne ako podlá príkladu 16 sa získa reakciou 4-oxiranyletylbenzonitrilu a 3-kyánfenolu, následnou reakciou s hydroxylamóniumchloridom a hydrogenáciou 4-[3-hydroxy-4-(3amidinofenoxy)butyl]benzamidín, diacetát, FAB 327 h2n hn^nh2
OH
Príklad 20
V prostredí dusíka sa vnesie 10,0 g 3-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl) fenolu do 50 ml dimetylformamidu a následne sa pri teplote O'C pridá 2,6 g hydridu sodíka. Pridá sa 5,1 ml epibrómhydrínu a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Obvyklým spracovaním sa získa 5-metyl-3-(3-oxiranylmetoxyfenyl)[1,2,4)oxadiazol. Rozpustí sa 8,0 g oxiranylovej zlúčeniny v 400 ml metanolu a počas šiestich hodín sa zavádza plynný amoniak. Mieša sa počas 16 hodín a odstránením rozpúšťadla sa získa l-amino-3-[3-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3ylfenoxy]propan-2-ol (AB).
Mieša sa 500 mg AB a 434 mg 4-metoxyfenylsulfonylchloridu spolu s 2,0 g polymérneho DMAP (1,6 mmol dimetylaminopyridín/g živice) v 5 ml pyridinu počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Živica sa odfiltruje a filtrát sa spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa N-{2-hydroxy-3-[3-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl) f enoxy]propyl}-4-metoxybenzolsulf ónamid.
Hydrogenáciou spôsobom podlá príkladu 2 sa získa
3-[ 2-hydroxy-3-(4-metoxybenzolsulfónamino)propoxy]benzamidín, acetát, FAB 380
NH
O
Podobne sa získajú reakciou AB sa zlúčeninou zo súboru zahŕňajúceho
4-izopropylf enylsulf onylchlorid,
2- naftylsulfonylchlorid,
6- chlór-2-naftylsulfonylchlorid,
7- metoxy-2-naf tylsulf onylchlorid, a následnou hydrogenáciou nasledujúce zlúčeniny
3- [ 2-hydroxy-3-(4-izopropylbenzolsulfonylamino)propoxy]benzamidín, acetát, FAB 392,
- [ 2 -hydroxy-3-(2-naf tylsulfonylamino)propoxy]benzamidín, acetát, FAB 400,
3- [ 2-hydroxy-3-(6-chlór-2-naftylsulfonylamino)propoxy]benzamidín, acetát, FAB 434 a
3- [ 2-hydroxy-3-(7-metoxy-2-naftylsulfonylamino)propoxy]benzamidín, acetát, FAB 430.
Podobne sa získajú reakciou l-amino-3-[4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu so zlúčeninou zo súboru zahŕňajúceho
4- metoxyfenylsulfonylchlorid,
4-izopropylf enylsulf onylchlorid,
2-naftylsulfonylchlorid,
6- chlór-2-naf tylsulf onylchlorid a
7- metoxy-2-naf tylsulf onylchlorid a následnou hydrogenáciou nasledujúce zlúčeniny
4-[ 2-hydroxy-3-( 4-metoxybenzolsulf onylamino) propoxy] benzamidín, acetát, FAB 380,
4-[ 2-hydroxy-3-(4-izopropylbenzolsulfonylamino)propoxy]benzamidín, acetát, FAB 392,
4-[2-hydroxy-3-(2-naftylsulfonylamino)propoxy]benzamidín, acetát, FAB 400,
4-[2-hydroxy-3-(6-chlór-2-naftylsulfonylamino)propoxy]benzamidín, acetát, FAB 434,
4-[2-hydroxy-3-(7-metoxy-2-naftylsulfonylamino)propoxy]benzamidín, acetát, FAB 430.
Príklad 21
Vnesie sa 10,7 g metylátu sodného (30% v metanole) do 30 ml metanolu, pridá sa 4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)anilín v prostredí dusíka a reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote 45’C. Zmes sa vnesie do suspenzie z 480 mg paraformaldehydu, pridá sa 20 ml metanolu a reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 60°C. Pridá sa 440 mg bórhydridu sodného a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 60’C. Reakčná zmes sa následne ešte dvakrát zmieša vždy s 1,44 g paraformaldehydu, 3,1 g metylátu sodného a 220 mg bórhydridu sodného.
Po dvoch hodinách sa vykoná hydrolýza pridaním IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa ako surový produkt 1,93 g N-metyl-4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)anilínu.
Roztok 1,35 g N-metyl-4-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)anilínu a 10 ml epichlórhydrínu v 5 ml etanolu a 3,5 ml vody sa varí pod spätným chladičom počas 12 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 0,4 g N-metyl-N-oxiranylmetyl-4-(5-metyl[1,2,4] oxadiazol-3-yl)anilínu. Roztok 0,39 g N-metyl-N-oxiranylmetyl4-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)anilínu a 30 ml metylamínu (33% v etanole) v 10 ml etanolu sa mieša počas 15 hodín pri teplote 65°C. Obvyklým spracovaním sa získa 0,44 g 1-metyl100 amino-3- (metyl- [ 4 - (5-metyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) f enyl ] amino} propan-2-ol (BC).
Mieša sa 100 mg BC a 87 mg 4-izopropylfenylsulfonylchloridu spolu s 300 mg polymérneho DMAP (1,6 mmol dimetylaminopyridín/g živice) v 5 ml dichlórmetánu počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Živica sa odfiltruje a filtrát sa spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa 109 mg N-(2-hydroxy-3-(metyl[ 4- (5-metyl [1,2,4 ]oxadiazol-3-yl) f eny ] amino }propyl) -4-izopropyl-N-metylbenzolsulfónamidu.
Hydrogenáciou spôsobom podlá príkladu 2 sa získa
4- ({2-hydroxy-3- [ (4-izopropylbenzolsulfonyl) -N-metylamino ] propyl}-N-metylamino)benzamidín, acetát, FAB 419
NH
Podobne sa získa reakciou BC s 2-natftylsulfonylchloridom a následnou hydrogenáciou
4-( {2-hydroxy-3-[ (naft-2-ylsulfonyl)-N-metylamino]propyl}-Nmetylamino)benzamidín, diacetát, FAB 427.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa
101 nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D. Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
102
Príklad F. Dražé
Obdobne ako podía príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Známym spôsobom sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa ste rilne uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát benzamidínu a jeho farmaceutický vhodné soli sú ako inhibítory koagulačného faktoru Xa využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    /)' «ΑίΤ? -2J03
    1.
    Derivát benzamidínu všeobecného vzorca 1
    W.
    (I) kde znamená
    R1 skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá má prípadne jeden substituent zo súboru zahŕňajúceho -COA, -CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH alebo znamená skupinu
    HN-4 alebo N=<
    O CH3
    R2 atóm vodíka, skupinu A, OR5, N(R5)2, N02, CN, Hal,
    NR5C0A, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, COHNAr, COR5, COAr, S(O)nA alebo S(O)nAr,
    R3 R5 alebo skupinu -[C(R5)2]m-COOR5,
    R3 a X spolu tiež skupinu -CO-N za vytvorenia päťčlenného kruhu, pričom znamená R3 skupinu -C=0 a X atóm dusíka,
    R4 A, skupinu cykloalkylovú, -[C(R5)2]m-Ar, -[C(R5)2]m-Het alebo -CR5=CR5-Ar,
    R5 atóm vodíka, skupinu A alebo benzylovú skupinu,
    104 atóm kyslíka, skupinu NR5 alebo CH2, atóm kyslíka, skupinu NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N[C(R5)2]m-Het,
    N[C(R5)2]m-COOR5, —N N \_f
    R5 \
    /
    R5
    N[C(R5)Jm-CON(R5)2. N[C(R5)2]m-CONR5Ar NÍC(R5)Jm-CONAr2, väzbu, skupinu -SO2~, -CO-, -COO- alebo -CONR5,
    A skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve CH2-skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry, -CR5=CR5- skupinami a/alebo jeden až sedem atómov vodíka atómami fluóru,
    Ar fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu R1, A, Ar', OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr’, COR5, COAr’, S(O)nA a S(O)nAr
    Ar' fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami ze súboru zahŕňajúceho skupinu R1, A, OR5, N(R5)2, N02,
    CN, Hal, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5, COAr' a S(O)nA,
    Het nesubstituovaný alebo jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu Hal, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, N02, NHCOA, NHCOAr' a oxoskupinu substitu105 ovaný jednokruhový alebo dvojkruhový nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém obsahujúci jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy, ako atóm dusíka, kyslíka a síry,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, n číslo 0, 1 alebo 2, a jeho soli.
  2. 2. Derivát benzamidínu podía nároku l všeobecného vzorca
    I vybraný zo súboru zahŕňajúceho
    a) 4- {3-[4-(2,6-dichlór-4-metoxybenzolsulfonyl)piperazin-1yl]-2-hydroxypropylamino}benzamidín,
    b) 4— {3—[ (4-izopropylbenzolsulfonyl)metylamino]-2-hydroxypropylamino }benzamidín,
    c) 4- {3-[4-(1-naftylbenzolsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxypropylamino}benzamidín,
    d) 3-(4-amidinofenyl)-5-[(3-amidinofenoxy)metyl]oxazolidín2-on a jeho soli.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu benzamidínu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) zo svojho funkčného derivátu sa solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom uvoíňuje tak, že sa i) amidinoskupina z oxadiazolového derivátu uvoíňuje hydrogenolýzou,
    106
    11) bežná skupina chrániaca aminoskupinu sa spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom nahradzuje vodíkom alebo sa bežnou chrániacou skupinou chránená aminoskupina uvoíňuje, alebo
    b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde znamená R1 skupinu
SK857-2000A 1997-12-12 1998-11-27 Benzamine derivatives SK8572000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19755268A DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1997-12-12 Benzamidinderivate
PCT/EP1998/007673 WO1999031092A1 (de) 1997-12-12 1998-11-27 Benzamidinderivate als koagulationsfaktor-xa-hemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8572000A3 true SK8572000A3 (en) 2001-07-10

Family

ID=7851688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK857-2000A SK8572000A3 (en) 1997-12-12 1998-11-27 Benzamine derivatives

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1056743A1 (sk)
JP (1) JP2002508370A (sk)
KR (1) KR20010032963A (sk)
CN (1) CN1281451A (sk)
AR (1) AR017844A1 (sk)
AU (1) AU744002B2 (sk)
BR (1) BR9813477A (sk)
CA (1) CA2313651A1 (sk)
DE (1) DE19755268A1 (sk)
HU (1) HUP0004353A3 (sk)
NO (1) NO20002958L (sk)
PL (1) PL341008A1 (sk)
RU (1) RU2203897C2 (sk)
SK (1) SK8572000A3 (sk)
WO (1) WO1999031092A1 (sk)
ZA (1) ZA9811339B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1104754A1 (en) * 1998-08-11 2001-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AU2004202422B2 (en) * 1999-12-24 2007-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
DE10027024A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-06 Merck Patent Gmbh Carbaminsäureester
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10159453A1 (de) * 2001-12-04 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease
ES2543588T3 (es) 2002-12-03 2015-08-20 Pharmacyclics Llc Derivados de 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina como inhibidores del factor VIIa
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
KR20060065586A (ko) * 2003-06-23 2006-06-14 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 지방산 산화 저해제로서의, 피페라진 및 피페리딘의 우레아유도체
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2823159C (en) 2005-10-04 2014-10-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Polymorphic form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
MX2008009939A (es) * 2006-01-31 2008-11-18 Dongwha Pharmaceutical Ind Co Derivados de benzamidina novedosos, procedimiento para la prepracion de los mismos y composicion farmaceutica que comprende los mismos.
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
WO2009017346A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzamidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition for preventing or treating osteoporosis comprising the same
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
EP2140866A1 (en) 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
US20120283434A1 (en) * 2010-01-04 2012-11-08 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
JP2013525438A (ja) * 2010-04-29 2013-06-20 アメリカ合衆国 ヒトピルビン酸キナーゼ活性剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166132A (en) * 1977-08-18 1979-08-28 Pfizer Inc. Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols
DE4203201A1 (de) * 1992-02-05 1993-08-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung
EP0623615B1 (de) * 1993-05-01 1999-06-30 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DK0710657T3 (da) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE69632548T2 (de) * 1995-12-21 2005-06-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. ISOXAZOLIN, ISOTHIAZOLIN UND PYRAZOLIN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN
KR20010021645A (ko) * 1997-07-11 2001-03-15 로렌스 티. 마이젠헬더 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 페닐 옥사졸리디논 항균제

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010032963A (ko) 2001-04-25
HUP0004353A2 (hu) 2002-03-28
PL341008A1 (en) 2001-03-12
NO20002958L (no) 2000-08-11
HUP0004353A3 (en) 2002-04-29
ZA9811339B (en) 1999-07-08
WO1999031092A1 (de) 1999-06-24
BR9813477A (pt) 2000-10-24
DE19755268A1 (de) 1999-06-17
AU1964799A (en) 1999-07-05
CN1281451A (zh) 2001-01-24
AU744002B2 (en) 2002-02-14
RU2203897C2 (ru) 2003-05-10
CA2313651A1 (en) 1999-06-24
NO20002958D0 (no) 2000-06-09
JP2002508370A (ja) 2002-03-19
EP1056743A1 (de) 2000-12-06
AR017844A1 (es) 2001-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8572000A3 (en) Benzamine derivatives
SK4472000A3 (en) Benzamidine derivatives as factor xa inhibitors, process for their preparation, the use thereof and pharmaceutical composition containing the same
SK12152001A3 (sk) Derivát pyrazol-3-ónu ako faktor Xa inhibítorov, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
AU2002363366B2 (en) Derivatives of phenoxy-N- 4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2YL)pheny!-valerian- acid amide and other compounds as inhibitors of the coagulation factor XA in the treatment of thromboembolic diseases and tumors
AU2004205354B2 (en) Carboxamide derivatives and their use as factor Xa inhibitors
US20030166694A1 (en) Glycinamides
CZ2003338A3 (cs) Derivát N-substituované 1-amino-1, 1-dialkylkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20002126A3 (cs) Řešení se týká nosného tělesa (1) pro uspořádání elektrických kontaktů, které obsahuje elektricky nevodivé základní těleso, ve kterémjsou uspořádány elektrické kontakty (3). Nosné těleso (1) má modulovou konstrukci, sestávající z jednotlivých samostatných prvků (2,4), které mohou být spolu vzájemně sestaveny a spojeny. Jednotlivé samostatné prvky (2,4) mohou nebo nemusejí být opatřeny kontakty (3).
CZ20001183A3 (cs) Derivát benzamidinu jako inhibitor faktoru XA, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA00003094A (en) Benzamidine derivatives as factor xa inhibitors
US20030187037A1 (en) Acetamide derivatives and the use thereof as inhibitors of coagulation factors xa and viia
US20030199698A1 (en) Carbamic acid esters as inhibitors of factor xa
US20050119316A1 (en) Semicarbazide derivatives and the use thereof as antithrombotics
SK1992003A3 (en) Urethane derivative, method for its preparation, its use and pharmaceutical composition comprising same