WO1999031092A1 - Benzamidinderivate als koagulationsfaktor-xa-hemmer - Google Patents

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WO1999031092A1
WO1999031092A1 PCT/EP1998/007673 EP9807673W WO9931092A1 WO 1999031092 A1 WO1999031092 A1 WO 1999031092A1 EP 9807673 W EP9807673 W EP 9807673W WO 9931092 A1 WO9931092 A1 WO 9931092A1
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WO
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methyl
oxazolidin
ylmethyl
phenyl
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PCT/EP1998/007673
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Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Hanns Wurziger
Joachim Gante
Werner Mederski
Hans-Peter Buchstaller
Soheila Anzali
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • NHSO 2 A NHSO 2 Ar, COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , CONHAr, COR 5 , COAr, S (O) n A or S (O) n Ar,
  • R 4 A cycloalkyl, - [C (R 5 ) 2 ] m Ar, - [C (R 5 ) 2 ] m Het or
  • R - 5 b H, A or benzyl, XO, NR 5 or CH 2.
  • W is a bond, -SO 2 -, -CO-, -COO- or -CONR 5 -,
  • a alkyl with 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -CR 5 CR 5 groups and / or 1-7 H atoms by F,
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermittently.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are known, for example, from EP 0 540 051 B1. Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are described, for example, in WO 97/08165. Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are known, for example, from WO 96/10022.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory effect against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIII, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which after cross-linking make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 63, 220-223 (1990).
  • the inhibition of factor Xa can also be measured, for example, by the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 71, 314-319 (1994).
  • the coagulation factor VIa initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of factor X to factor Xa.
  • Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
  • the inhibition of the factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • the compounds of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication .
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication .
  • the invention relates to the compounds of formula I and their
  • W denotes -SO 2 - or -CO-
  • W means -SO 2 - or -CO-
  • R 4 has the meaning given in claim 1,
  • L denotes Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group
  • R 2 has the meaning given in claim 1,
  • L denotes Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group
  • R 2 has the meaning given in claim 1,
  • R 3 and X together are -CO-N- to form a 5-ring
  • X means NH and R 3 H
  • R 1 , R 2 , R 4 , Y and W have the meanings given in claim 1,
  • Solvate means addition compounds with e.g. organic inert solvents such as e.g. with alcohols such as methanol, ethanol or propanol.
  • A means alkyl, is linear or branched, and has 1 to 20, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2 - or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2 , 3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl, Octyl, nonyl or decyl.
  • A also means e.
  • OR 5 means OH, OA or benzyloxy, where OA preferably means methoxy, ethoxy, propoxy, butyloxy or hexyloxy.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyciohexyl or cycloheptyl. Cycloalkyl also means, for example, the residue of a bicyclic terpene, such as 3-menthyl, and the camphor-10-yl residue is particularly preferred.
  • COR 5 is acyl and preferably means formyl, acetyl, propionyl, but also butyryl, pentanoyl or hexanoyl.
  • R 2 preferably denotes H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy,
  • R 2 means H.
  • R 3 preferably denotes A, benzyl, CH 2 COOH or CH 2 COOA, but in particular H.
  • R 4 preferably denotes, for example, A, cycloalkyl, Ar, CH 2 Ar, CH 2 CH 2 Ar,
  • R 5 denotes H, A or benzyl, but in particular H.
  • X denotes O, NH, NA or N-benzyl, and also CH 2 .
  • R 3 and X together also mean -CO-N-, with the -CH 2 -CH-O-
  • Y preferably denotes, for example, O, NH, N-methyl, N-ethyl, N-Ar, N-CH 2 -Ar, N-Het, N-CH 2 -Het, N-COOA, N-CH 2 -COOA, N -CH 2 -COOH, N-CH 2 -
  • W preferably means, for example, a bond, -SO 2 - or -CO-, further also -COO- or -CONH-.
  • Ar preferably denotes unsubstituted phenyl or naphthyl, further preferably e.g. by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, benzyloxy, phenethyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, nitro, amino, methylamino Ethyl
  • Ar therefore preferably means e.g. o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethyl
  • Het preferably means e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2 -, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyhdyl, 2 -, 4-, 5- or 6-pyhmidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-thazol-1-, -3- or 5 -yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or - 5-yl, 1, 3,4-thiadiazol- 2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl,
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
  • Het is unsubstituted or substituted one or more times by shark, A, Ar ', COOR 5 , CN, N (R 5 ) 2 , NO 2 , Ar-CONH-CH 2 .
  • Multiple means two, three, four or five times. Het very particularly preferably means unsubstituted or mono- or polysubstituted by shark, A, phenyl, OR 5 , COOR 5 , CN, N (R 5 ) 2 , NO 2 , NHCOA, NHCOPhenyl and / or carbonyl oxygen - or -5-yl, thiophene-2-or -5-yl, chroman-6-yl, pyridin-2-, 3- or -4-yl, Pyrimidin-2- or -5-yl, benzothiophen-2-yl, 1, 3-benzodioxol-4- or 5-yl, 1, 4-benzodioxan-5- or -6-yl, 2,1,3-benzothiadiazole -4- or -5-yl.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • R 2 denotes H
  • R 3 represents R 5 or - (CH 2 ) m -COOR 5
  • Ic R 4 A cycloalkyl, - (CH 2 ) ⁇ Ar
  • R 4 A cycloalkyl, - (CH 2 ) m Ar, - (CH 2 ) m Het or
  • R 5 is H, A or benzyl
  • W is a bond, -SO 2 -, -CO-, -COO- or -CONH-,
  • Atoms can be replaced by F
  • A phenyl, OR 5 , COOR 5 , CN, N (R 5 ) 2 , NO 2 , NHCOA, NHCOPhenyl and / or carbonyl oxygen substituted thiazol-2-, 4- or -5-yl, thiophene-2-or -5 -yl, chroman-6-yl, pyridin-2-, 3- or -4-yl, pyrimidin-2- or -5-yl, benzothiophene-2-yl, 1, 3-benzodioxol-4- or 5-yl , 1,4-benzodioxan-5- or -6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4- or -5-yl. means.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by liberating compounds of the formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom. carry an amino protecting group, especially those which, instead of an HN group, carry an R'-N group, in which R 'represents an amino protecting group, and / or those which carry a hydroxy protecting group instead of the H atom of a hydroxy group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • the introduction of the oxadiazole group succeeds e.g. by reaction of the cyan compounds with hydroxylamine and reaction with phosgene, dialkyl carbonate, chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups mentioned above, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; are preferred
  • hydroxy Protecting groups include benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and. about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • W denotes -S0 2 - or -CO-
  • R 2 and R have the meanings given in Claim 1, can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferred
  • Methylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium , Sodium, calcium or cesium.
  • an acid-binding agent preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium , Sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the amine component of the formula II or the alkylation derivative of the formula III can also be favorable.
  • the Reak tion time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons like hexane,
  • the starting compounds of the formulas II and III are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • W is a bond
  • R 2 and R 4 have the meanings given in claim 1
  • R 3 and X together -CO-N- to form a 5-ring.
  • R 4 - [C (R 5 ) 2 ] m Ar or - [C (R 5 ) 2 ] m Het, n 0, and R 2 has the meaning given in Claim 1, can preferably be obtained by using compounds of Formula V is reacted with compounds of the formula VI.
  • L is preferably Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as e.g. an activated
  • Esters an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • Formula VI is preferably carried out in an inert solvent and at temperatures as indicated above.
  • W is -CONH-, and R and R .4 have the meanings given in Claim 1, can preferably be obtained by using compounds of the formula II
  • W is -CONH-, and R 2 and R 5 have the meanings given in claim 1, are reacted with compounds of the formula VII.
  • reaction of these compounds of the formula II, in which W is -CONH-, with compounds of the formula VII is preferably carried out in an inert solvent and at temperatures as indicated above.
  • the starting compounds of the formula II, in which W is -CONH-, and of the formula VII are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • W is SO 2 , and R 2 and R 4 have the meanings given in Claim 1, can preferably be obtained by using compounds of the formula II in which
  • L is preferably Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • reaction of the compounds of formula II, wherein Y N [C (R 5 ) 2 ] m —COOR 5 means that compounds of the formula VIII are preferably carried out in an inert solvent and at temperatures as indicated above.
  • R 3 denotes H
  • R 1 , R 2 , R 4 , Y and W have the meanings given in claim 1, can be liberated from their oxazolidinone derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I in turn, reacts with NH 3 to form the amidine, b) converting the nitrile with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, into the corresponding imidoester and treating it with ammonia, or c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product then hydrolyzed.
  • a compound of the formula I into another compound of the formula I by one or more radicals Y, R 1 , R 2 , R 3 and / or R 4 into one or more radicals (e ) Y, R 1 , R 2 , R 3 and / or R 4 , for example by acylating an amino group or nitro groups (for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol) reduced to amino groups.
  • Esters can e.g. are saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, e.g.
  • Toluenesulfonic acid naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of the formula I with bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • Physiologically harmless organic bases such as ethanol amine, can also be used.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular on non-chemical ischemic way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glyceryl triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, supplements for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for which topical application ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances included, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances included, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination and combination of drugs and severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • a solution of 100 mg of 3- [4- (5-methyl- [1, 2,4] -oxadiazol-3-yl) phenyl] -5-piperazin-1-y! Methyl-oxazolidin-2-one (“ A ") [obtainable by reacting methanesulfonic acid 3- [4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenyl] -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl ester with 1-tert .-Butoxycarbonylpiperazine and sodium hydrogen carbonate in acetonitrile; Cleavage of the BOC group with HCI / dioxane and subsequent treatment with sodium hydroxide solution] and 110 mg of 2,4,6-trichlorobenzenesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane is mixed with 400 mg of 4-dimethylaminopyhdine on polystyrene and stirred for 18 hours at room temperature.
  • the compound is obtained analogously from 4- ⁇ 2-oxo-5- [4- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) piperazin-1-ylmethyl] oxazolidin-3-yl ⁇ benzamidine
  • the BOC group is split off with TFA in dichloromethane and 5- (4-aminopiperidin-1-ylmethyl) -3- [4- (5-methyl- [1, 2,4] - oxadiazol-3- yl) phenyl] oxazolidin-2-one ("B").
  • Example 15 A solution of 4-oxiranylmethoxy-benzonitrile and BOC-piperazine in methanol is stirred under reflux for 4 hours. After the usual work-up, 4- [2-hydroxy-3- (4-BOC-piperazin-1-yl) propoxy] benzonitrile is obtained. The subsequent reaction with hydroxylamine hydrochloride gives N-hydroxy-4- [2-hydroxy-3- (4-BOC-piperazin-1-yl) propoxy] benzamidine. Subsequent acylation with acetic anhydride gives 2-acetoxy-1 - (4-BOC-piperazin-1-yl) -3- [4- (5-methyl- [1, 2,4] -oxadiazol-3-yl) - phenoxy] propane. After splitting off the BOC group with HCl in dioxane, the reaction with 4-propylphenylsulfonyl chloride gives the compound

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (1), worin X, Y, W, R?1, R2, R3 und R4¿ die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

BENZAMIDINDERIVATE ALS KOAGULAΗONSFAKTOR-XA-HEMMER
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin
R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA,
-CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konven- tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000003_0002
R2 H, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hai, NR5COA, NHCOAr,
NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr, COR5, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
R3 R5 oder -[C(R5)2]m-COOR5,
R3 und X zusammen auch -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings, wobei R3 -C=O und X N bedeutet,
R4 A, Cycloalkyl, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet oder
-CR5=CR5-Ar,
R - 5b H, A oder Benzyl, X O, NR5 oder CH 2.
Y O, NR5, N[C(R5)2]n -Ar, N[C(R5)2]m-Het,
N[C(R5)2]m-COOR5, -N N-
\ /
Figure imgf000004_0001
N[C(R5)2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar oder N[C(R5)2]m-CONAr2,
W eine Bindung, -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR5-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1, A,
Ar', OR5, N(R5)2, N02, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr',
S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, COOR5, CON(R5)2,
COR5, oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOAr' und/oder Carbonylsauerstoff substituier- tes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hai F, Cl, Br oder l, m 0, 1 , 2, 3 oder 4, n 0, 1 oder 2 bedeutet
sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak- tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 63, 220-223 (1990) beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. auch nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 71, 314-319 (1994) erfolgen. Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be- kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in- termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel l und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei- nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydro- genolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Ami- nogruppe in Freiheit setzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R1
Figure imgf000008_0001
R und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000008_0002
R5 R5
\
.N' -N
\
W -SO2- oder -CO- bedeuten,
und R ,2 und i R r>4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000008_0003
worin
Figure imgf000008_0004
R und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000009_0001
bedeuten,
Figure imgf000009_0002
und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
R4-W-L worin
W -SO2- oder -CO- bedeutet,
R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R1 HN
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Y O,
W eine Bindung bedeuten,
und R ,2 und ι r R-4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000010_0001
worin
Figure imgf000010_0002
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Y O bedeuten, und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel IV
R4-W-OH IV worin
W eine Bindung bedeutet,
und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R1
Figure imgf000010_0003
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Y — N N— ,
\ /
W eine Bindung,
R4 -[C(R5)2]mAr oder -[C(R5)2]mHet,
rn 0 bedeuten,
und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000011_0001
worin
Figure imgf000011_0002
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel VI
R4-W-Y-H VI worin
W eine Bindung,
Y — N N —
\ /
R4 -[C(R5)2]mAr oder -[C(R5)2]mHet und
m 0 bedeuten,
umsetzt,
oder
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000012_0001
worin R1 m-{ °der
O CH,
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000012_0002
5 R!
W -CONH- bedeuten,
und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000013_0001
worin
Figure imgf000013_0002
R und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000013_0003
R5
\ /R5
.N' .N bedeuten,
und R ι2 und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel VII
R _N=C=O VII worin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 °der
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0001
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Y N[C(R5)2]m-COOR5,
W SO2 bedeuten,
und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000014_0003
worin
Figure imgf000014_0004
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings, bedeuten,
Y N[C(R5)2]m-COOR5 und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel VIII
R4-SO2-L VIII worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin
X NH und R3 H bedeutet,
und R1, R2, R4, Y und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
sie aus ihren Oxazolidinonderivaten durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R1 -C(=NH)-NH2 bedeutet,
eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
oder
i) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) Y, R1, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R4 umwandelt, indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
iii) eine Aminogruppe acyliert,
und/oder
k) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R5, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter L, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, m und n die bei den Formeln I bis VIII angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Solvate bedeutet Additionsverbindungen mit z.B. organischen inerten Lösungsmitteln, wie z.B. mit Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, He- xyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl. A bedeutet weiterhin z.B. Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.
OR5 bedeutet OH, OA oder Benzyloxy, wobei OA vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butyloxy oder Hexyloxy bedeutet. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyciohexyl oder Cycloheptyl. Cycloalkyl bedeutet z.B. auch den Rest eines bicyclischen Terpens, wie z.B. 3-Menthyl, besonders bevorzugt ist der Campher-10-yl-Rest.
COR5 ist Acyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R2 bedeutet vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Acetamido, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Phenyl- sulfonamido, Methylthio, Ethylthio, Methyisulfinyl, Ethylsulfinyl, Methyl- suifonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Cyan, Carboxy, Me- thoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, ferner auch Acyl oder Benzovl. Insbesondere bedeutet R2 H.
R3 bedeutet vorzugsweise A, Benzyl, CH2COOH oder CH2COOA, insbe- sondere jedoch H.
R4 bedeutet vorzugsweise z.B. A, Cycloalkyl, Ar, CH2Ar, CH2CH2Ar,
CH2Het, CH2CH2Het oder CH=CH-Ar.
R5 bedeutet H, A oder Benzyl, insbesondere jedoch H. X bedeutet O, NH, NA oder N-Benzyl, ferner auch CH2.
R3 und X bedeuten zusammen auch -CO-N-, wobei mit der -CH2-CH-O-
Einheit ein Fünfring gebildet wird.
Y bedeutet vorzugsweise z.B. O, NH, N-Methyl, N-Ethyl, N-Ar, N-CH2-Ar, N-Het, N-CH2-Het, N-COOA, N-CH2-COOA, N-CH2-COOH, N-CH2-
COOBenzyl,
Figure imgf000017_0001
NCH2-CONH2, NCH2-CONHA, NCH2-CONA2, NCH2-CONR5Ar oder NCH2-CONAr2.
W bedeutet vorzugsweise z.B. eine Bindung, -SO2- oder -CO-, ferner auch -COO- oder -CONH-.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl-
'0 amino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Pröpionyl- amino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfon- amido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfon- amido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Me- thoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy,
15 Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Phenyiaminocarbonyl, Acyl oder Benzoyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, ferner auch Biphenyl.
Ar bedeutet daher bevorzugt z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl-
20 phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o , m- oder p-Nitro- phenyi, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycar-
25 bonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N- Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methyl- sulfonylphenyl, o-, m- oder p-(Phenylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-
^ (Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Methylthiophenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrom- phenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-,
3^ 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethyl- amino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxy- phenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino- phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom- phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methyiphenyl, 3-
Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Amino, OR5, Hai, CN, Alkyl mit 1-10 C-Atomen, CF3, CH3SO2, OCF3, Acetamido, -C(=NH)-NH2, Methoxycarbonyl oderEthoxy- carbonyl substituiertes Phenyl, weiterhin einfach durch Hai, Dimethylamino oder Alkoxy mit 1-6 C-Atomen substituiertes Naphthyl sowie unsubstituiertes Biphenyl.
Ar' bedeutet insbesondere z.B. Phenyl oder Naphthyl, ferner bevorzugt z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propyl- phenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamido- phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl oder o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl.
Het bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyhdyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyhmidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-,
3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol- 4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyciischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl,
1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Ar', COOR5, CN, N(R5)2, NO2, Ar-CONH-CH2 substituiert.
"Mehrfach" bedeutet zwei-, drei-, vier- oder fünffach. Het bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Phenyl, OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOPhenyl und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes Thiazol-2-,4- oder -5-yl , Thiophen-2-oder -5-yl, Chroman-6-yl, Pyridin-2-,3- oder -4-yl, Pyrimidin-2- oder -5-yl, Benzothiophen-2-yl, 1 ,3-Benzodioxol-4- oder 5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-5- oder -6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R2 H bedeutet; in lb R3 R5 oder -(CH2)m-COOR5 bedeutet; in Ic R4 A, Cycloalkyl, -(CH2)πAr,
-CH=CH-Ar bedeutet; in Id Y O, NR5, N(CH2)m-Ar, N(CH2)m-Het,
N(CH2)m-COOR5, — N N —
Figure imgf000021_0001
bedeutet; in le A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch -CH=CH-Gruppen und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet; in If Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1, A, Phenyl, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOPhenyl, NHSO2A, NHSO2Phenyl, COOR5, CON(R5)2, CONHPhenyl, COR5, COPhenyl, S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl, bedeutet; in Ig Ar' Phenyl, bedeutet; in Ih Het unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Phenyl, OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA,
NHCOPhenyl und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes Thiazol-2-,4- oder -5-yl , Thiophen-2-oder -5-yl, Chroman-6-yl, Pyridin-2-,3- oder -4-yl, Pyrimidin-2- oder -5-yl, Benzothiophen-2-yl, 1 ,3-Benzodioxol-4- oder 5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-5- oder -6-yl, 2,1 ,3- Benzothiadiazol-4- oder -5-yl. bedeutet; in li R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA,
-CO-(CH2)m-Ar, -COOA, OH substituiert sein kann,
Figure imgf000022_0001
R2 H,
R3 R5 oder -(CH2)m-COOR5,
R3 und X zusammen auch -CO-N- unter Ausbildung eines 5
Rings,
R4 A, Cycloalkyl, -(CH2)mAr, -(CH2)mHet oder
-CH=CH-Ar,
R5 H, A oder Benzyl,
X O, NR5 oder CH2,
Y O, NR5, N(CH2)m-Ar, N(CH2)m-Het, N(CH2)m-COOR 55, — N / ^ N— ,
\ /
Figure imgf000023_0001
NCH2-CONH2, NCH2-CONHA, NCH2-CONA2,
NCH2-CONR5Ar oder NCH2-CONAr2,
W eine Bindung, -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONH-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch -CH=CH-Gruppen und/oder 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch NH2, OR5, Hai, CN, Alkyl mit 1-10 C-Atomen, CF3,
CH3SO2, OCF3, Acetamido, -C(=NH)-NH2, Methoxy- carbonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Phenyl, weiterhin einfach durch Hai, Dimethylamino oder Methoxy substituiertes Naphthyl sowie unsubstituiertes Biphenyl.
Het unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai,
A, Phenyl, OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOPhenyl und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes Thiazol-2-,4- oder -5-yl , Thiophen-2-oder -5-yl, Chroman-6-yl, Pyridin-2-,3- oder -4-yl, Pyrimidin-2- oder -5-yl, Benzothiophen-2-yl, 1 ,3-Benzodioxol-4- oder 5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-5- oder -6-yl, 2,1 ,3- Benzothiadiazol-4- oder -5-yl. bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist. eine Amino- schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla- carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan- hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyciischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben- zyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind
Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli- chen inerten Lösungsmitteis ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetra hydrofu ran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und. etwa 50°, vor- zugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- noI/DMF bei 20-30°.
Verbindungen der Formel I,
worin R1 HN- θder
O
Figure imgf000027_0001
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000027_0002
W -S02- oder -CO- bedeuten,
und R2 und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt
Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge- genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Er- dalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reak- tionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dime- thylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel be- kannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I,
worin R1
Figure imgf000028_0001
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Y o,
W eine Bindung bedeuten, und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin Y O bedeutet, mit Verbindungen der Formel IV in einer Mitsunobu-Reaktion in Gegenwart von z.B. Triphenylphosphin und Diethy- lazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel, umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin Y O bedeutet, und IV sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I,
worin R1
Figure imgf000029_0001
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings.
Figure imgf000029_0002
W eine Bindung,
R4 -[C(R5)2]mAr oder -[C(R5)2]mHet, n 0 bedeuten, und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI umsetzt.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter
Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der
Formel VI erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen wie oben angegeben.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln V und VI sind in der Regel be- kannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel I,
worin R1
Figure imgf000030_0001
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000030_0002
W -CONH- bedeuten, und R und R .4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II
wo n R1 ιy HN→-0 °der { N"-
O CH
R und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000030_0003
W -CONH- bedeuten, und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VII umsetzt.
Die Umsetzung dieser Verbindungen der Formel II, worin W -CONH- bedeutet, mit Verbindungen der Formel VII erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen wie oben angegeben. Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin W -CONH- bedeutet, und der Formel VII sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I,
worin R1 HN- °der N = CH3
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings, Y N[C(R5)2]m-COOR5,
W SO2 bedeuten, und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin
Figure imgf000031_0001
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings, Y N[C(R5)2]m-COOR5 und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel VIII umsetzt.
In den Verbindungen der Formel VIII bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II, worin Y N[C(R5)2]m-COOR5 bedeutet, mit Verbindungen der Formel VIII erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen wie oben angegeben.
Verbindungen der Formel I, worin
X NH und
R3 H bedeutet, und R1, R2, R4, Y und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können aus ihren Oxazolidinonderivaten durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit gesetzt werden.
Dies geschieht unter Bedingungen wie unter "Schutzgruppenabspaltung" beschrieben.
Verbindungen der Formel I, worin R -C(=NH)-NH2 bedeutet, können ferner aus der entsprechenden Cyanverbindung erhalten werden. Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalvsators wie z.B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R1 = -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R1 = CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylie- rungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) Y, R1, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Rest(e) Y, R1, R2, R3 und/oder R4 umwandelt, z.B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal- ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N- Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- odef Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycehntriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositohen, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstof- fe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul- gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero- se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens verwendet werden. Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge- wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom- bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylace- tat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel: Laufmittel: Ethylace- tat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1
Eine Lösung von 100 mg 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- piperazin-1-y!methyl-oxazolidin-2-on ("A") [erhältlich durch Umsetzung von Methansulfonsäure-3-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethylester mit 1-tert.-Butoxycarbonylpiperazin und Natri- umhydrogencarbonat in Acetonitril; Abspaltung der BOC-Gruppe mit HCI/Dioxan und anschließende Behandlung mit Natriumhydroxidlösung] und 110 mg 2,4,6-Trichlorbenzolsulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan wird mit 400 mg 4-Dimethylaminopyhdin auf Polystyrol versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on, FAB 586/588. Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-biphenylyl- sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Phenylvinylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-phenylvinyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Nitrophenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-nitrophenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2,5-Dimethoxyphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2,5-dimethoxy- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Naphthylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-naphthyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Chlor-4-fluorphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-chlor-4-fluor- phenylsulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit (2-Acetamido-4-methyl-thiazol-5-yl)-suifonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-((2-acetamido-4- methyl-thiazol-5-yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Cyanphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-cyanphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 5-Nitro-2-methylphenylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(5-nitro-2-methyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit Benzylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-(4-benzylsulfonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on;
mit Decylsuifonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-(4-decylsulfonyl- piperazin-1 -ylmethyl)-oxazolidin-2-on;
mit 2-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-trifluormethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3-Chlor-4-fluorphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3-chlor-4-fluor- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Chlor-2,5-dimethylphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-chlor-2,5- dimethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Fluorphenylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-fluorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3,4-Dibromphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3,4-dibromphenyl- sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3-Chlorphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3-chlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2,6-Dichlorphenylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2,6-dichlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3,4-Dichlorphenylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3,4-dichlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3,5-dichlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Naphthylcarbonsäurechlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-naphthyl- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit Methylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-(4-methylsulfonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on;
mit 2-Methylsulfonylphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-methylsulfonyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Nitrobenzylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-nitrobenzyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit (4-Methoxycarbonyl-3-methoxy-thiophen-2-yl)-sulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-((4-methoxy- carbonyl-3-methoxy-thiophen-2-yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-2-on;
mit 3-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3-thfluormethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on; mit 4-Trifluormethoxyphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-trifiuormethoxy- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit (1 S)-(Campher-10-yl)-sulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(((1 S)-campher-10- yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit (1 R)-(Campher-10-yl)-sulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(((1 R)-campher-10- yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit (2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-yl)-sulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-((2,2,5,7,8-penta- methylchroman-6-yl)-sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-lsopropylphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-isopropylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-tert.-Butylphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-tert.-butylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Butylphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-butylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3,5-Dinitro-4-methoxyphenylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3,5-dinitro-4- methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazoiidin-2-on:
mit Ethylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5-(4-ethylsulfonyl- piperazin-1 -ylmethyl)-oxazolidin-2-on; mit 4-Nitrophenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-nitrophenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Trifluormethoxyphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-trifluormethoxy- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2,4-Dinitrophenylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2,4-dinitrophenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit Isopropylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-(4-isopropylsulfonyl- piperazin-1 -ylmethyl)-oxazolidin-2-on;
mit 4-Ethylphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-ethylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Brom-2-trifluormethoxyphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-brom-2- trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2,3,4-Trifluorphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2,3,4-trifluor- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3,4-Difluorphenylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3,4-difluorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2,2,2-Trifluorethylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on; mit 3-Nitro-4-methylphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3-nitro-4-methyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Nitro-6-chlor-phenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-nitro-6-chlor- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2,5-Dimethoxyphenylacetylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2,5- dimethoxyphenylacetyl)-piperazin-1-ylmethyi]-oxazolidin-2-on;
mit 3,4-Dichlorbenzoylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5-[4-(3,4- dichlorbenzoyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3-Fluorbenzoylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3-fiuorbenzoyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4- trifluormethoxybenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3-Pyridylcarbonsäurechlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3-pyridylcarbonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-Benzothienylcarbonsäurechlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-benzothienyl- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Chlorphenylacetylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-chlorphenyl- acetyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on; mit 1-Naphthylcarbonsäurechlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(1-naphthyi- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyi]-oxazolidin-2-on;
mit (1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-carbonsäurechlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-((1 ,3-benzodioxol- 5-yl)-carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3-Nitrobenzoylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3-nitrobenzoyl)- piperazin-1-yimethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Biphenylylcarbonsäurechlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4- biphenylylcarbonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazoiidin-2-on;
mit Cyclopentylcarbonsäurechlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(cyclopentyl- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit [5-Chlor-1 -(4-methylphenyl)-1 H-pyrazol-4-yiJ-sulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[5-chlor-1-(4- methylphenyl)-1 H-pyrazol-4-yl)-sulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin- 2-on;
mit 4-Chlor-phenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-chlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 5,7,7-Trimethyl-2-(1 ,3,3-trimethylbutyl)-octylsuifonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[5,7,7-trimethyl-2- (1 ,3,3-trimethylbutyl)-octylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on;
mit 2-Butoxy-5-(1 ,1-dimethylpropyl)-phenylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[2-butoxy-5-(1 ,1- dimethylpropyl)-phenylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on; mit 2-Butoxy-5-(1 ,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenylsulfonylchlohd
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[2-butoxy-5- (1 ,1 ,3,3-tetramethylbutyl)-phenylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin- 2-on;
mit 2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylsulfonyichlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-nitro-4-trifluor- methyl-phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Brom-2-ethyl-phenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-brom-2-ethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Trifluormethyl-phenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-trifluormethyi- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Trifluormethyl-phenylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-trifiuormethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 3,4-Difluorphenylsulfonylchlohd
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4J-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3,4-difluorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 1-Naphthylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(1- naphthylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-methoxyphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Tolylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-tolylsulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Propylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-propylsulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(6-chlor-2-naphthyl- sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 2-(Naphth-1 -yl)-ethylsulfonylchlorid
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[2-(naphth-1-yl)- ethylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on;
mit Chlorameisensäureisobutylester
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(isobutyloxy- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on.
Beispiel 2
Eine Lösung von 100 mg 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4-(2,4,6-trichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on in 15 ml Methanol wird mit 100 mg Raney-Nickel und einem Tropfen Essigsäure versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 4-{2-Oxo-5-[4-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 546/548.
Analog erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 1 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Benzamidinderivate
4-{2-Oxo-5-[4-(4-biphenylylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 520; 4-{2-Oxo-5-[4-(2-phenylethylsuifonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 472;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-aminophenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 459;
4-{2-Oxo-5-[4-(2,5-dimethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 504;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxäzolidin-3- yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 494;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-chlor-4-fluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 496;
4-{2-Oxo-5-[4-((2-acetamido-4-methyl-thiazol-5-yl)-sulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 522;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-cyanphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 469;
4-{2-Oxo-5-[4-(5-amino-2-methylphenylsulfonyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yi}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 473;
4-{2-Oxo-5-(4-benzylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Trifluoracetat, FAB 458;
4-{2-Oxo-5-(4-decylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Trifluoracetat, FAB 508;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-thfluormethylphenylsulfonyl)-piperazιn-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 512;
4-{2-Oxo-5-[4-(3-chlor-4-fluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 496; 4-{2-Oxo-5-[4-(4-chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)-piperazin-1- yimethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 506;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-fluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazoiidin- 3-yi}-benzamidin, Acetat, FAB 462;
4-{2-Oxo-5-[4-(3,4-dibromphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 600/602/604;
4-{2-Oxo-5-[4-(3-chlorphenylsulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-" oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 478;
4-{2-Oxo-5-[4-(2,6-dichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 512;
4-{2-Oxo-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 512;
4-{2-Oxo-5-[4-(3,5-dichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 512;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-naphthylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 458;
4-{2-Oxo-5-(4-methylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 382;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-methylsulfonylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 522;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-aminobenzylsulfonyi)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 473;
4-{2-Oxo-5-[4-((4-methoxycarbonyl-3-methoxy-thiophen-2-yl)- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 538; 4-{2-Oxo-5-[4-(3-trifiuormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 512;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 528;
4-{2-Oxo-5-[4-(((1 S)-campher-10-yl)-sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 518;
4-{2-Oxo-5-[4-(((1 R)-campher-10-yl)-sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]- oxazoiidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 518;
4-{2-Oxo-5-[4-((2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-yl)-sulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 570;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-isopropylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 486;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-tert.-butylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-butylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 500;
4-{2-Oxo-5-[4-(3,5-diamino-4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 504;
4-{2-Oxo-5-(4-ethylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 396;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-nitrophenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 459;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 528; 4-{2-Oxo-5-[4-(2,4-diaminophenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 474;
4-{2-Oxo-5-(4-isopropylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 410;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-ethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 472;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-brom-2-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 606/608;
4-{2-Oxo-5-[4-(2,3,4-trifluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yi}-benzamidin, Acetat, FAB 498;
4-{2-Oxo-5-[4-(3,4-difluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 480;
4-{2-Oxo-5-[4-(2,2,2-trifluorethylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 450;
4-{2-Oxo-5-[4-(3-amino-4-methylphenylsulfonyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 473;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-amino-6-chlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 585;
4-{2-Oxo-5-[4-(2,5-dimethoxyphenylacetyi)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 482;
4-{2-Oxo-5-[4-(3,4-dichlorbenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3- yl}-benzamidin, Acetat, FAB 476;
4-{2-Oxo-5-[4-(3-fluorbenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 426; 4-{2-Oxo-5-[4-(4-trifluormethoxybenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 492;
4-{2-Oxo-5-[4-(3-pyridylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3- yl}-benzamidin, Acetat, FAB 409;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-benzothienylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 463;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-chlorphenylacetyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 456;
4-{2-Oxo-5-[4-(1-naphthylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 458;
4-{2-Oxo-5-[4-((1 ,3-benzodioxol-5-yl)-carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 452;
4-{2-Oxo-5-[4-(3-aminobenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3- yl}-benzamidin, Acetat, FAB 423;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-biphenylylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 484;
4-{2-Oxo-5-[4-(cyclopentylcarbonyl)-piperazin-1-yimethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 400;
4-{2-Oxo-5-{4-[5-chlor-1-(4-methylphenyl)-1 H-pyrazol-4-yl)-sulfonyl]- piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 558;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-chlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 478;
4-{2-Oxo-5-{4-[5,7,7-trimethyl-2-(1 ,3,3-trimethylbutyl)-octylsulfonyl]- piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 620; 4-{2-Oxo-5-{4-[2-butoxy-5-(1 ,1-dimethylpropyl)-phenylsulfonyl]- piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 586;
4-{2-Oxo-5-{4-[2-butoxy-5-(1 ,1 ,3,3-tetramethylbutyl)-phenylsulfonyl]- piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 628;
4-{2-Oxo-5-[4-(2-amino-4-trifluormethyl-phenylsulfonyi)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-brom-2-ethyl-phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 550/552;
4-{2-Oxo-5-[4-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethylj- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 512;
4-{2-Oxo-5-[4-(6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 528;
4-{2-Oxo-5-[4-(isobutyloxycarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-
3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 404.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-5-piperazin-1-ylmethyl-oxazolidin-2-on mit 6-Chlor-2- naphthylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung die Verbindung
3-{2-Oxo-5-[4-(6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, F. 118°.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-5-piperazin-1 -ylmethyl-oxazolidin-2-on mit 6-Methoxy-2- naphthylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung die Verbindung
4-{2-Oxo-5-[4-(6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin. Analog erhält man durch Umsetzung von 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-5-piperazin-1 -ylmethyl-oxazolidin-2-on mit 2-Fluorbenzyl- chlorid und anschließender Hydrierung die Verbindung
4-{2-Oxo-5-[4-(2-fluorbenzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}- benzamidin.
Beispiel 3
Eine Lösung von 100 mg 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2.4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-
[4-(2,4,6-trichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on in 8 ml Methanol wird mit 3 ml 1 N Natronlauge versetzt und 48 Stunden bei 60c gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(2,6-dichlor-4-methoxyphenylsulfonyl)- piperazin-1-yl]-propan-2-ol, FAB 556/558.
Analog erhält man
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3,4-difluorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(3-fluor-4- methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(1-naphthylsulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1 -[4-(1 - naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol:
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-trifiuormethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1 -[4-(4- trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-biphenylyl- sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(4-biphenylyl- sulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3-trifluormethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1 -[4-(3- trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-trifiuormethoxy- phenylsulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1 -[4-(4- trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-isopropylphenyl- suifonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(4-isopropyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-butylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(4-butyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-methoxyphenyl- sulfonyl)-piperazin-1 -yimethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(4-methoxy- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-tolylsulfonyl)- piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(4-tolyl- sulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-propylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(4-propyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(6-chlor-2-naphthyl- sulfonyl)-piperazin-1 -ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-phenylvinyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4-(2- phenylvinylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[2-(naphth-1-yl)- ethylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-{4-[2-(naphth-1- yl)-ethylsulfonyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-ol.
Analog erhält man aus 4-{2-Oxo-5-[4-(6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin die Verbindung
4-{2-Hydroxy-3-[4-(6-methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]- propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 498 und
aus 4-{2-Oxo-5-[4-(2-fluorbenzyl)-piperazin-1 -yimethyl]-oxazolidin-3-yl}- benzamidin die Verbindung
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-fluorbenzyl)-piperazin-1-yl]-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 386.
Beispiel 4
Eine Lösung von 60 mg 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl- amino]-1-[4-(2,6-dichlor-4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan- 2-ol in 5 ml Methanol wird mit 50 mg Raney-Nickel und einem Tropfen Essigsäure versetzt und und 8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 4-{3- [4-(2,6-Dichlor-4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 516/518.
Analog erhält man durch Hydrierung aus den unter Beispiel 3 aufgeführten Propan-2-ol-derivaten die nachstehenden Verbindungen
4-{3-[4-(3-fluor-4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 466;
4-{3-[4-(1-naphthylsuifonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 468;
4-{3-[4-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 486;
4-{3-[4-(4-biphenylylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 494;
4-{3-[4-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 486;
4-{3-[4-(4-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 502;
4-{3-[4-(4-isopropylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 460;
4-{3-[4-(4-butylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 474;
4-{3-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 448;
4-{3-[4-(4-tolylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 432; 4-{3-[4-(4-propylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 460;
4-{3-[4-(6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 502;
4-{3-[4-(2-phenylvinylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- aminoj-benzamidin, Acetat, FAB 446;
4-{3-{4-[2-(naphth-1-yl)-ethylsulfonyl]-piperazin-1-yl}-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 496.
Beispiel 5
Eine Lösung von 10,0 g {3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-yi}-methansulfonsäuremethylester, C,73 g 4-BOC-amino- piperidin und 8,5 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml Acetonitril wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 5-(4- BOC-amino-piperidin-1-ylmethyl)-3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-oxazolidin-2-on.
Die Abspaltung der BOC-Gruppe erfolgt mit TFA in Dichlormethan und man erhält 5-(4-Amino-piperidin-1-ylmethyl)-3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on ("B").
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "B"
mit (3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-thiophen-2-yl)-sulfonylchlorid (3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-thiophen-2-yl)-sulfonsäure-N-(1-{3-
[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}- piperidin-4-yl)-amid
Figure imgf000057_0001
mit Benzolsulfonylchlorid
N-(1-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin- 5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid;
mit 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid
3,4-Dimethoxy-N-(1-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid;
mit Butylsulfonylchlorid
N-(1-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin- 5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-butylsuifonamid;
mit 2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonylchlorid
2,4,6-Trimethyl-N-(1-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid;
mit Phenylvinylsulfonylchlorid
Phenylvinyl-N-(1-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazoi-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-sulfonamid;
mit 2-Methylsulfonyl-benzoisulfonylchlorid
2-Methylsulfonyl-N-(1-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid;
mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid
4-Biphenylyl-N-(1-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-sulfonamid;
mit 5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonylchlorid
5-Dimethylamino-N-(1-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-ox diazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-1-naphthylsulfonamid; mit 1-Naphthylsulfonylchlorid
N-(1-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin- 5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-1-naphthylsulfonamid.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Verbindungen
4-{5-[4-((3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-thiophen-2-yl)- sulfonylamino)-piperidin-1 -ylmethyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 552;
4-{5-[4-(Benzolsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 458;
4-{5-[4-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2- oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 518;
4-{5-[4-(Butylsulfonyiamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo-oxazolidin-3- yl}-benzamidin, Acetat, FAB 438;
4-{5-[4-(2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2- oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 500;
4-{5-[4-(Phenylethylsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 486;
4-{5-[4-(2-Methylsulfonyl-benzolsulfonyiamino)-piperidin-1-ylmethyl]- 2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 536;
4-{5-[4-(4-Biphenylylsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 533;
4-{5-[4-(5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonylamino)-piperidin-1- ylmethyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 551 ; 4-{5-[4-(1-Naphthylsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 458.
Beispiel 6
Eine Lösung von 10,0 g {3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester, 7,4 g N,N'-Dimethyl- ethylendiamin und 8,5 g Natriumhydrogencarbonat in 400 ml Acetonitril wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und er- hält 5-{[Methyl-(2-methylamino-ethyl)-amino]-methyl}-3-[4-(5-methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on ("C").
Figure imgf000059_0001
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "C"
mit 2,4,6-Trichlorphenylsulfonylchlorid
2,4,6-Trichlor-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzol- sulfonamid
Figure imgf000059_0002
mit 2-Trifluormethoxyphenylsulfonylchlorid
2-Trifluormethoxy-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzol- sulfonamid;
mit 2,4,6-Trichlorphenylsulfonylchlorid 2,4,6-Thchlor-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzol- sulfonamid;
mit 4-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid
4-Trifluormethyl-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzol- sulfonamid;
mit 4-lsopropylphenylsulfonylchlorid
4-lsopropyl-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazoiidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzolsulfonamid;
mit 4-Propylphenylsulfonylchlorid 4-Propyl-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzolsulfonamid;
mit 4-Acetamidophenylsulfonylchlorid
4-Acetamido-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzolsulfonamid;
mit 2-Naphthylsulfonylchlorid
N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-2-naphthylsulfonamid;
mit 3-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid
3-Trifluormethyl-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzol- sulfonamid;
mit 4-Chlor-3-nitro-phenylsulfonylchlorid
4-Chlor-3-nitro-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzol- sulfonamid;
mit Phenyivinylsulfonylchlorid N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-phenylvinylsulfonamid;
mit Benzylsulfonylchlorid 4-Trifluormethyl-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzyl- sulfonamid;
mit Tolylsulfonylchlorid 4-Methyl-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzolsulfonamid;
mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid
4-Methoxy-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3- yi)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzolsulfonamid;
mit 1-Naphthylsulfonylchlorid
N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-1-naphthylsulfonamid;
mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid
N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-4-biphenylylsulfonamid;
mit 3,4-Difluorphenylsulfonylchlorid
3,4-Difluor-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzolsulfonamid;
mit 4-Pentylphenylsulfonylchlorid 4-Pentyl-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzolsulfonamid;
mit 4-Butylphenylsulfonylchlorid
4-Butyl-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzo!sulfonamid; mit 4-Methylsulfonylphenylsulfonylchlohd
4-Methylsulfonyl-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzol- sulfonamid;
mit 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid
6-Chlor-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-2-naphthylsulfonamid.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden
Verbindungen
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(2,4,6-trichlor-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 548/550
Figure imgf000062_0001
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(2-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-amino]- ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 530;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-amino]- ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 514;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 488;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-propyl-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 488;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-acetamido-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 503; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(2-naphthylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 496;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-amino]- ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 514;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(3-amino-4-chlor-benzolsulfonyl)-amino]- ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 495;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(phenylethylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 474;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(benzylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 460;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-tolylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)-methyl]- 2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 460;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 476;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(1-naphthylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 496;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-biphenylylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 522;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(3,4-difiuor-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 516;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-pentyl-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 516; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-butyl-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yi}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 502;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-methylsulfonyl-benzolsulfonyl)-amino]- ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 502;
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 530.
Analog Beispiel 3 und 4 erhält man aus 6-Chlor-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-2-naphthylsulfonamid die Verbindung
4-[3-({2-[(6-Chlor-2-naphthylsuifonyl)-methyl-amino]-ethyl}- methylamino)-2-hydroxy-propylamino]-benzamidin, Acetat, FAB 504
Figure imgf000064_0001
und aus 7-Methoxy-N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiaz- ol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-2-naphthyl- sulfonamid die Verbindung
4-[3-({2-[(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-ethyl}- methylamino)-2-hydroxy-propylamino]-benzamidin, Acetat, FAB 500.
Analog Beispiel 3 erhält man durch Spaltung des Oxazolidinonrings aus
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-biphenylylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin,
4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(1-naphthylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)-methyl]- 2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin,
die nachstehenden Verbindungen
4-[3-({2-[(4-Biphenylylsulfonyl)-methyl-amino]-ethyl}-methylamino)-2- hydroxy-propylamino]-benzamidin, Diacetat, El 460 (M+ - NH2);
4-[3-({2-[(4-lsopropylbenzolsulfonyl)-methyl-amino]-ethyl}- methylamino)-2-hydroxy-propylamino]-benzamidin, Diacetat, El 461 ;
4-[3-({2-[(1 -Naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-ethyl}-methylamino)-2- hydroxy-propylamino]-benzamidin, Diacetat, El 469.
Beispiel 7
Eine Lösung von 10,6 g {3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethyleεter und 3,17 g Natrium- azid in 50 ml Acetonitril wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 5-Azidomethyl-3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on. 7,7 g Azidoverbindung wird in Ethylengylcoldimethylether suspendiert, dann 3,6 ml Trimethylphosphit zugegeben und 1 ,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man gibt 4,9 ml halbkonzentrierte HCI zu und kocht weitere 3
Stunden.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 5-Aminomethyl-3-[4-(5-methyl- [1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid.
Die Verbindung wird in Dichlormethan suspendiert, mit basischem Ionenaustauscher versetzt und 2 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Ionenaustauschers und des Lösungsmittels erhält man 5-Aminomethyl-3-[4-(5- methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on ("D").
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "D' mit 3,4-Difluor-benzolsulfonylchlorid
3,4-Difluor-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid
4-Methoxy-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsuifonamid;
mit 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfonyichlorid
4-Chlor-3-nitro-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit Butylsulfonylchlorid N-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl}-butylsulfonamid;
mit 3-Trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid
3-Trifluormethyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 2-Naphthylsulfonylchlorid
N-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl}-2-naphthylsulfonamid.
Analog Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung der Sulfonamide die nachstehenden Verbindungen
4-{5-[(3,4-Difluor-benzolsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 411 ;
4-{5-[4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 405;
4-{5-[(3-Amino-4-chlor-benzolsulfonylamino)-methyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yi}-benzamidin, Acetat, FAB 424; 4-{5-[(Butylsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 355;
4-{5-[(3-Trifluormethylbenzolsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 443;
4-{5-[(2-Naphthylsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 425.
Beispiel 8
Analog Beispiel 3 und 4 erhält man
aus 3,4-Difluor-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid
4-[3-(3,4-Difluor-benzolsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino]- benzamidin, Acetat, FAB 385
Figure imgf000067_0001
aus 4-Methoxy-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid
4-[3-(4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino]- benzamidin;
aus 4-Chlor-3-nitro-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid
4-[3-(3-Amino-4-chlor-benzolsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino]- benzamidin;
aus N-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl}-butylsulfonamid 4-[3-(Butylsulfonylamino)-2-hydroxy-propyiamino]-benzamidin, Acetat, FAB 329;
aus 3-Trifluormethyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-y!methyl}-benzolsulfonamid
4-[3-(3-Trifluormethyl-benzolsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino]- benzamidin, Acetat, FAB 417;
aus N-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl}-2-propylsulfonamid
4-[3-(Propylsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino]-benzamidin, Acetat, FAB 391.
Beispiel 9
Eine Lösung von 30,0 g {3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester und 300 ml wässrige Methylaminlösung in 300 ml THF wird 18 Stunden unter Druck bei 80° erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 5-Methylaminomethyl-3-[4-(5- methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on ("E").
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "E"
mit Butylsulfonylchlorid N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-butylsuifonamid;
mit 4-lsopropyl-benzolsulfonylchlorid
4-lsopropyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 3-Trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid
3-Trifluormethyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsuifonamid;
mit Phenylvinyisulfonylchiorid N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-phenylvinylsulfonamid;
mit 2-Naphthylsulfonylchlorid N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthylsulfonamid;
mit 4-Propyl-benzolsulfonylchlorid
4-Propyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid
4-Methoxy-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonylchlorid
2,4,6-Trimethyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit Benzoylchlorid
N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yij-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzamid;
mit 2-Naphthylcarbonsäurechlorid N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthyi-carbonsäureamid;
mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid
N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-cyclohexylcabonsäureamid;
mit 4-Biphenylylcarbonsäurechlorid
N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-4-biphenylyl-carbonsäureamid;
mit 4-Chlorbenzoylchlo d 4-Chlor-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzamid;
mit 4-(1 ,1-Dimethylpropyl)-benzolsulfonylchlorid 4-(1 ,1-Dimethylpropyl)-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-
3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 3,4-Difluor-benzolsulfonylchiorid
3,4-Difluor-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 4-tert.-Butyi-benzolsulfonylchlorid
4-tert.-Butyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 4-Trifiuormethyl-benzolsulfonylchlorid
4-Trifluormethyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 4-Pentyl-benzolsulfonylchlorid
4-Pentyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid;
mit 1-Naphthylsulfonylchlorid N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-1-naphthylsulfonamid.
Analog Beispiel 2 erhält man die nachstehenden Verbindungen
5-{5-[((Butylsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- ben
Figure imgf000070_0001
5-{5-[((4-lsopropyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 431 ;
5-{5-[((3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 457;
5-{5-[((Phenylethylsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 417;
5-{5-[((2-Naphthylsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3- yl}-benzamidin;
5-{5-[((4-Propyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin;
5-{5-[((4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin;
5-{5-[((2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin;
5-{5-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin;
5-{5-[(2-Naphthylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3- yl}-benzamidin;
5-{5-[(Cyclohexylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3- yl}-benzamidin;
5-{5-[(4-Biphenylylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin;
5-{5-[(4-Chlorbenzoyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin.
Analog erhält man aus {3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester und Butylamin die Verbin- dung 5-Butylaminomethyl-3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- oxazolidin-2-on ("E-1")
Man erhält durch Umsetzung von "E-1"
mit 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid
6-Chlor-N-Butyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthyl-sulfonamid;
mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid
N-Butyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-4-biphenylyl-sulfonamid'
mit 2-Naphthylsulfonylchlorid N-Butyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthyl-sulfonamid.
Beispiel 10
Analog Beispiel 3 und 4 erhält man
aus N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-butylsulfonamid
4-{3-[(Butan-1-sulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin
Figure imgf000072_0001
aus 4-lsopropyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-yimethyl}-benzolsulfonamid
4-{3-[(4-lsopropyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 405; aus 3-Trifluormethyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid
4-{3-[(3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 431 ;
aus N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-phenylvinylsulfonamid
4-{3-[(Phenylethylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin;
aus N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmelhyl}-2-naphthylsulfonamid
4-{3-[(2-Naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 413;
aus 6-Chlor-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthylsulfonamid
4-{3-[(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 447;
aus 4-Propyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid
4-{3-[(4-propyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 405;
aus 4-Methoxy-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid
4-{3-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 393;
aus 2,4,6-Trimethyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid
4-{3-[(2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 405; aus 5-{5-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin
4-{3-[(Benzoyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}-benzamidin;
aus 5-{5-[(2-Naphthylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3- yl}-benzamidin
4-{3-[(2-Naphthylcarbonyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin;
aus 5-{5-[(Cyclohexylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3- yl}-benzamidin
4-{3-[(Cyclohexylcarbonyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin;
aus 5-{5-[(4-Biphenylylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3- yl}-benzamidin
4-{3-[(4-Biphenylylcarbonyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin;
aus 5-{5-[(4-Chlorbenzoyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin
4-{3-[(4-Chlorbenzoyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin;
aus 4-(1 , 1 -Dimethylpropyl)-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid
4-{3-[(4-(1 ,1-Dimethylpropyl)-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2- hydroxy-propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 433;
aus 3,4-Difluor-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-
2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzoisulfonamid
4-{3-[(3-Fluor-4-methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 411 ;
aus 4-tert.-Butyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-
2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid 4-{3-[(4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 419;
aus 4-Trifluormethyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yimethyl}-benzolsulfonamid
4-{3-[(4-Trifiuormethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 431;
aus 4-Pentyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid
4-{3-[(4-Pentyl-benzolsuifonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 433;
aus N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-1 -naphthylsulfonamid
4-{3-[(1-Naphthylsulfonyi)-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 413;
aus 6-Chlor-N-Butyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-yimethyl}-2-naphthyl-sulfonamid
4-{3-[(6-Chlor-2-naphthyl-sulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin;
aus N-Butyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-4-biphenylyl-sulfonamid
4-{3-[(4-Biphenylylsulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin;
aus N-Butyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthyl-sulfonamid
4-{3-[(2-Naphthylsulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin;
aus N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-(7-methoxy-2-naphthyl)-sulfonamid 4-{3-[(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 443;
aus N-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-(6-methoxy-2-naphthyl)-sulfonamid
4-{3-[(6-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 443;
Beispiel 11
Eine Lösung von 10,9 g 3-(4-Cyanphenyl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2- on ("F"), 5,9 g 3-Cyanphenol, 26,2 g Triphenylphosphin und 13,1 g Diethy- lazodicarboxylat in 250 ml THF wird 4 Stunden unter Schutzgasatmosphäre gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Cyanphenyl)-5-[(3- cyanphenoxy)-methyl]-oxazolidin-2-on.
Eine Lösung von 8,5 g der Dicyanverbindung, 5,5 g Hydroxylammonium- chlorid und 11 ,2 g Natriumcarbonat in 130 ml DMF wird 3 Stunden bei 60° gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-N-Hydroxyamidino- phenyl)-5-[(3-N-hydroxyamidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2-on.
Analog Beispiel 2 erhält man daraus durch Hydrierung die Verbindung 3- (4-Amidino-phenyl)-5-[(3-amidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2-on, Diacetat, F. 159-160°, FAB 354.
Analog erhält man durch Umsetzung von "F"
mit 4'-Hydroxy-biphenyi-4-carbonitril, Reaktion mit Hydroxylammoniumchlord und Reduktion die Verbindung 3-(4-Amidino-phenyl)-5-[(4'-amidino-4-biphenylyl-oxy)-methyl]- oxazolidin-2-on, Diacetat, F. 214-224°;
mit 4-Cyanphenol, Reaktion mit Hydroxylammoniumchlord und Reduktion die Verbindung 3-(4-Amidino-phenyl)-5-[(4-amidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Diacetat, F. 164° (Zersetzung); mit 4-Cyan-N-(ethoxycarbonyl)-benzolsulfonamid die Verbindung
N-[3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-oxazolidon-5-ylmethyl]-N-ethoxycarbonyl- 4-cyan-benzolsulfonamid, Diacetat, FAB 489.
Beispiel 12
Eine Lösung von 400 mg {3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester, 240 mg Phenylpiper- azin und 120 mg Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Acetonitril wird 18 Stunden bei 80° erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(5- Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-(4-phenyl-piperazin-1-ylmethyl)- oxazolidin-2-on.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus
4-[2-Oxo-5-(4-phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl]- benzamidin, Acetat, FAB 380.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A" mit 5-Brommethyl- benzo[2, 1 ,3]-thiadiazol die Verbindung
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(bei ,zυ[2, 1 ,3]- thiadiazol-5-ylmethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus 4-{2-Oxo-5-[4-(benzo[2, 1 ,3]-thiadiazol-5-ylmethyl)-piperazin-1 - ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 512.
Analog erhält man durch Umsetzung von {3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester
mit 2-Piperazin-1-yl-pyrimidin
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(pyrimidin-2-yl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on,
mit Benzylpiperazin 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-benzyl-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-2-on,
mit (Benzo[2,1 ,3]-thiadiazol-5-yl)-piperazin
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(benzo[2,1 ,3]- thiadiazol-5-yl)-piperazin-1-yimethyl]-oxazolidin-2-on.
Analog Beispiel 3 und 4 erhält man durch Spaltung des Oxazolidinon- und des Oxadiazolrings
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(pyrimidin-2-yl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on
4-[2-Hydroxy-3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-propylamino]- benzamidin, Acetat, FAB 356;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-benzyl-piperazin-1 - ylmethyl]-oxazolidin-2-on
4-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-propylamino]-benzamidin, Acetat, FAB 368;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(benzo[2, 1 ,3]- thiadiazol-5-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on
4-[2-Hydroxy-3-(4-(benzo[2,1 ,3]-thiadiazol-5-yl)-piperazin-1-yl)- propylamino]-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 412.
aus 4-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3,5-dimethoxy- benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on
4-{2-Hydroxy-3-[4-(3,5-dimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]- propylamino}-benzamidin, FAB 428.
Analog erhält man durch Umsetzung von {3-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester mit 4- Piperazin-1 -yl-pyridin
3-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(pyridin-4-yl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on, das durch Hydrierung in 3-{2-Oxo-5-[4-(pyridin-4-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 381 , F. 152-165 (Zers.), überführt wird.
Beispiel 13
Eine Lösung von 200 mg "A" und 66 mg Butylisocyanat in 10 ml Dichlormethan wird 4 Stunden gerührt. Man gibt 400 mg Aminomethylpolystyrol dazu und rührt weitere 12 Stunden. Man entfernt das Polystyrol und das Lösungsmittel und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-(4-butylaminocarbonyl-piperazin-1 -ylmethyl)- oxazolidin-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit Cyclohexylisocyanat
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(cyclohexyl- aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on;
mit 4-Methoxyphenylisocyanat 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(4- methoxyphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazoiιdin-2-on;
mit 4-Trifluormethylphenylisocyanat
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(4- trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on;
mit 4-Chlorphenylisocyanat
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(4-chlorphenyl)- aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on;
mit 3-Ethoxycarbonylphenylisocyanat
3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(3- ethoxycarbonylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-y!methyl}-oxazolidin-2- on;
mit 1-Naphthylisocyanat 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(naphth-1-yl- aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(4- methoxyphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on 4-{2-Oxo-5-{4-[N-(4-methoxyphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1- ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 453
Figure imgf000080_0001
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(4- thfluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on 4-{2-Oxo-5-{4-[N-(4-trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1- ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 473;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(4-chlorphenyl)- aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on
4-{2-Oxo-5-{4-[N-(4-chlorphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1- ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 457;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-(4-butylaminocarbonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazoiidin-2-on
4-[2-Oxo-5-(4-butylaminocarbonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3- yl]-benzamidin, Acetat, FAB 403;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(3- ethoxycarbonylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2- on
4-{2-Oxo-5-{4-[N-(3-ethoxycarbonylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin- 1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 495; aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(naphth-1 -yl- aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on
4-{2-Oxo-5-[4-(naphth-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 403.
Analog Beispiel 3 und 4 erhält man
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-(4-butylaminocarbonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on 4-[3-(4-Butylaminocarbonyl-piperazin-1 -yl)-2-hydroxy-propylamino]- benzamidin, Acetat, FAB 377;
aus 3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(cyclohexyl- aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on 4-[3-(4-Cyclohexylaminocarbonyl-piperazin-1 -yl)-2-hydroxy- propylaminoj-benzamidin, Acetat, FAB 403
Figure imgf000081_0001
Beispiel 14
Eine Lösung von 1 Äquivalent {3-[4-(5-Methyl-[1 , 2, 4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester, 3 Äquivalenten Glycinbenzylester, Methansulfonat und 3 Äquivalenten Natriumhydro- gencarbonat in Acetonitril wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält {{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino}-essigsäurebenzylester ("G").
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "G" mit 6-Chlor-naphth-2-yl-sulfonylchlorid
{N-[6-Chlor-naphth-2-yl-sulfonyl],N-{3-[4-(5-Metnyl-[1 ,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino}-essigsäurebenzylester.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus {N-[6-Chlor-naphth-2-yl-sulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl]-amino}-essigsäure, Acetat, FAB 517, sowie
{N-[6-Chlor-naphth-2-yl-sulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl]-amino}-essigsäurebenzylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "G" mit Naphth-2-ylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung
{N-[Naphth-2-yl-sulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5- yimethyl]-amino}-essigsäure, Acetat, FAB 483
Figure imgf000082_0001
mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung {N-[4-Methoxy-benzolsulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl]-amino}-essigsäure, Acetat, FAB 453;
mit Phenylvinylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung {N-[Phenylvinylsulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl]-amino}-essigsäurebenzylester, Acetat, FAB 549;
mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung
{N-[4-Biphenylylsulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl]-amino}-essigsäure, Acetat, FAB 509;
mit 4-Propyl-benzolsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung {N-[4-Propyl-benzolsulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl]-amino}-essigsäurebenzylester, Acetat, FAB 565.
Beispiel 15 Eine Lösung von 4-Oxiranylmethoxy-benzonitril und BOC-Piperazin in Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-[2-Hydroxy-3-(4-BOC-piperazin-1-yl)-propoxy]- benzonitril. Die anschließende Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid ergibt N-Hydroxy-4-[2-hydroxy-3-(4-BOC-piperazin-1-yl)-propoxy]- benzamidin. Durch anschließende Acylierung mit Acetanhydrid erhält man 2-Acetoxy-1 -(4-BOC-piperazin-1 -yl)-3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenoxy]-propan. Nach Abspaltung der BOC-Gruppe mit HCI in Dioxan ergibt die Umsetzung mit 4-Propylphenylsulfonylchlorid die Verbindung
2-Acetoxy-1-[4-(4-propylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-3-[4-(5-methyl- [1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-propan.
Durch Umsetzung analog Beispiel 3 und 4 erhält man die Verbindung 4-{2-Hydroxy-3-[4-(4-propylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin
Figure imgf000083_0001
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
3-{2-Hydroxy-3-[4-(4-biphenylylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 459;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(6-chior-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]- propoxy}-benzamidin, Acetat, FAB 503;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 469;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(4-propylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 461 ; 3-{2-Hydroxy-3-[4-(4-isopropylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]- propoxy}-benzamidin, Acetat, FAB 461 ;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]- propoxy}-benzamidin, Acetat, FAB 449;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(4-butylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 399;
3-{2-Hydroxy-3-[4-benzoyl-piperazin-1-yl]-propoxy}-benzamidin,
Acetat, FAB 383;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]- propoxy}-benzamidin, Acetat, FAB 499;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(3,5-dimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 429;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(4-biphenylylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Diacetat, FAB 495;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(naphth-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Diacetat, FAB 419;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(2-naphthylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Diacetat, FAB 433;
3-{2-Hydroxy-3-[4-(biphenyl-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Diacetat, FAB 445;
Beispiel 16
10,0 g 3-Oxiranylmethoxy-benzonitril ("H") und 7,1 g 3-Cyanphenol werden zusammen mit 173 mg Cäsiumfluorid bei 130° geschmolzen. Nach übli- eher Aufarbeitung erhält man 11 ,8 g 1 ,3-Bis-(3-Cyan-phenoxy)-2-hydroxy- propan. Die anschließende Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid er- gibt 1 ,3-Bis-[3-(N-hydroxyamidino)-phenoxy]-2-hydroxypropan. Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man 1 ,3-Bis-(3-amidino-phenoxy)-2- hydroxypropan, Diacetat, FAB 329
Figure imgf000085_0001
Analog erhält man die Verbindungen
1 ,3-Bis-(4-amidino-phenoxy)-2-hydroxypropan, Diacetat, FAB 329 und
1-(3-amidino-phenoxy)-3-(4-amindino-phenoxy)-2-hydroxypropan, Diacetat, FAB 329.
Analog erhält man durch Umsetzung von "H" mit den nachstehenden Phenolen
4-Chlorphenol,
4-Methylphenol,
Phenol,
4-Methoxyphenol,
4-Cyclohexylphenol
und anschließender Reaktion mit Hydroxylammoniumchlorid sowie Hydrierung
die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3-(4-chlorphenoxy)-propan,
1-(3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3-(4-methylphenoxy)-propan,
1-(3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3-phenoxy-propan,
1-(3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)-propan,
1-(3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenoxy)-propan. Beispiel 17
Eine Lösung von 1 Äquivalent N-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)}-(6-chlor-2-naphthyl)-sulfonamid ("I") [erhältlich durch Umsetzung von 5-Aminomethyl-3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on mit 6-Chlor-2-naphthylsulfonyl- chlorid], je 1 ,1 Äquivalent N,N'-Dimethyl-chloracetamid und Cäsiumcarbo- nat in DMF wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2-((6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-{3-[4-(5-meth'yl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-N,N'-dimethyl- acetamid.
Analog Beispiel 3 und 4 erhält man daraus die Verbindung 2-[[3-(4- Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(6-chlor-2-naphthylsulfonyl)- amino]-N,N'-dimethyl-acetamid
Figure imgf000086_0001
Analog erhält man durch Umsetzung von "I" mit
N , N'-Diethyl-ch loracetamid , N,N'-Dipropyl-chloracetamid, N-Phenyl-chloracetamid, N,N'-Diphenyl-chloracetamid und Chloressigsäureethylester
und anschließender Spaltung des Oxazolidinon- und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindungen 2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-amino]-N,N'-diethyl-acetamid,
2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-amino]-N,N'-dipropyl-acetamid,
2-[[3-(4-Amidino-phenyiamino)-2-hydroxy-propyi]-(6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-amino]-N-phenyl-acetamid,
2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-amino]-N,N'-diphenyl-acetamid und
2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-amino]-essigsäure, Acetat, FAB 491.
Analog erhält man durch Umsetzung von N-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)-(4-isopropylphenyl)- sulfonamid mit
N,N'-Dimethyl-chloracetamid,
N,N'-Diethyl-chloracetamid,
N,N'-Dipropyl-chloracetamid,
N-Phenyl-chloracetamid,
N , N'-Diphenyl-chloracetamid , Benzylbromid, lodbutan,
4-Chlormethyl-2-methylthiazol,
4-Methoxybenzylbromid,
Chloressigsäureethylester, 4-Chlorbuttersäureethylester,
3-Chlormethylbenzoesäureethylester,
4-Chlormethylbenzoesäureethylester,
3,5-Dimethoxybenzylbromid,
4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-benzylbromid, 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-benzylbromid und
2-Fluorbenzylbromid und anschließender Spaltung des Oxazolidinon- und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindungen
2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropylsul- fonyl)-amino]-N,N'-dimethyl-acetamid,
2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropylsul- fonyl)-amino]-N,N'-diethyl-acetamid,
2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropylsul- fonyl)-amino]-N,N'-dipropyl-acetamid,
2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropylsul- fonyl)-amino]-N-phenyl-acetamid,
2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropylsul- fonyl)-amino]-N,N'-diphenyl-acetamid,
4-{(2-Hydroxy)-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-benzyl-amino]- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 481 ,
4-{(2-Hydroxy)-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-butyl-amino]- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 447,
4-{(2-Hydroxy)-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-(2-methylthiazol-4- ylmethyl)-amino]-propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 502,
4-{(2-Hydroxy)-3-[(4-isopropyi-benzolsulfonyl)-(4-methoxybenzyl)- amino]-propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 511 ,
2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4- isopropylbenzolsulfonyl)-amino]-essigsäure, Acetat, FAB 449,
4-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropyl- benzolsulfonyl)-amino]-buttersäure, Diacetat, FAB 477, 3-{[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropylbenzol- sulfonyl)-amino]-methyl}-benzoesäure, Diacetat, FAB 525,
4-{[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropylbenzol- sulfonyl)-amino]-methyl}-benzoesäure, Diacetat, FAB 525
Figure imgf000089_0001
4-{(2-Hydroxy)-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-(3,5-dimethoxybenzyl)- amino]-propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 541 ,
4-{(2-Hydroxy)-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-(4-amidinobenzyl)- amino]-propylamino}-benzamidin, Triacetat, FAB 523,
4-{(2-Hydroxy)-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-(3-amidinobenzyl)- amino]-propylamino}-benzamidin, Triacetat, FAB 523 und
4-{(2-Hydroxy)-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-(2-fluorbenzyl)-amino]- propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 499.
Analog erhält man durch Umsetzung von "I" mit
lodethan, Benzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, 2-Brommethyl-naphthalin,
4-Chlormethyl-2-methylthiazol und 4-Methoxybenzylchlorid
und anschließender Spaltung des Oxazolidinon- und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindungen
4-{3-[(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-ethyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin
Figure imgf000090_0001
4-{3-[(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-benzyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin,
4-{3-[(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-(4-methoxybenzyl)-amino]-2- hydroxy-propylamino}-benzamidin,
4-{3-[(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-(naphth-2-ylmethyl)-amino]-2- hydroxy-propylaminoj-benzamidin,
4-{3-[(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)- amino]-2-hydroxy-propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 544 und
4-{3-[(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-(4-methoxybenzyl)-amino]-2- hydroxy-propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 553.
Analog erhält man durch Umsetzung von N-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)-(4-methoxyphenyl)- sulfonamid mit lodbutan und anschließender Spaltung des Oxazolidinon- und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindung
4-{3-[(4-Methoxyphenylsulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy- propylaminoj-benzamidin, Acetat, FAB 435.
Analog erhält man durch Umsetzung von N-{3-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)-(2-naphthyl)- sulfona id mit lodbutan und lodethan
und anschließender Spaltung des Oxazolidinon- und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindungen
4-{3-[(2-Naphthylsulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 455 und
4-{3-[(2-Naphthylsulfonyl)-ethyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 427.
Beispiel 18
Analog zu Beispiel 11 erhält man aus den entsprechenden Cyanderivaten durch Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid nachstehende Verbindungen
3-(3-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5-[(4-N-hydroxyamidino-phenoxy)- methyl]-oxazolidin-2-on, F. 201-205°,
3-(3-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5-[(3-N-hydroxyamidino-phenoxy)- methyl]-oxazolidin-2-on,
3-(4-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5-[(3-N-hydroxyamidino-benzyloxy)- methyl]-oxazolidin-2-on,
3-(3-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5-[(3-N-hydroxyamidino-benzyloxy)- methyl]-oxazolidin-2-on.
Analog Beispiel 2 erhält man daraus durch Hydrierung die Verbindungen
3-(3-Amidino-phenyl)-5-[(4-amidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Diacetat, F. 150-166° (Zersetzung), FAB 354; 3-(3-Amidino-phenyl)-5-[(3-amidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Diacetat, F. 312-318°;
3-(4-Amidino-phenyl)-5-[(3-amidino-benzyloxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Triacetat, F. 189-205° (Zers.), FAB 368;
3-(3-Amidino-phenyl)-5-[(3-amidino-benzyloxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Triacetat, F. 204-222° (Zers.), FAB 368.
Beispiel 19
Analog Beispiel 16 erhält man durch Umsetzung von 4-Oxiranylethyl- benzonitril und 3-Cyanphenol, anschließender Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid und Hydrierung die Verbindung 4-[3-Hydroxy-4-(3- amidino-phenoxy)-butyl]-benzamidin, Diacetat, FAB 327
Figure imgf000092_0001
Beispiel 20
Unter Stickstoff wird 10,0 g 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenol in 50 ml DMF gegeben und anschließend bei 0° 2,6 g Natriumhydrid zugegeben. Man fügt 5,1 ml Epibromhydrin hinzu und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 5-Methyl-3- (3-oxiranylmethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol.
8,0 g der Oxiranylverbindung wird in 400 ml Methanol gelöst und 6 Stunden NH3-Gas eingeleitet. Man rührt 16 Stunden nach und erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 1-Amino-3-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenoxy]-propan-2-ol ("AB"). 500 mg "AB" und 434 mg 4-Methoxyphenylsuifonylchlorid werden zusammen mit 2,0 g polymerem DMAP (1 ,6 mmol Dimethyiaminopyhdin /g Harz) in 5 ml Pyridin 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet und man erhält N-{2- Hydroxy-3-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-propyl}-4-methoxy- benzolsulfonamid.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die Verbindung
3-[2-Hydroxy-3-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 380
Figure imgf000093_0001
Analog erhält man durch Umsetzung von "AB" mit
4-lsopropylphenylsulfonylchlorid, 2-Naphthylsulfonylchlorid, 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid, 7-Methoxy-2-naphthylsulfonylchlorid
und anschließender Hydrierung
die nachstehenden Verbindungen
3-[2-Hydroxy-3-(4-isopropyl-benzolsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 392;
3-[2-Hydroxy-3-(2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]-benzamidin, Acetat, FAB 400;
3-[2-Hydroxy-3-(6-chlor-2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 434;
3-[2-Hydroxy-3-(7-methoxy-2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 430. Analog erhält durch Umsetzung von 1-Amino-3-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-propan-2-ol
mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid,
4-lsopropylphenylsulfonylchlorid,
2-Naphthylsulfonylchlorid,
6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid,
7-Methoxy-2-naphthylsulfonylchlorid
und anschließender Hydrierung
die nachstehenden Verbindungen
4-[2-Hydroxy-3-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 380;
4-[2-Hydroxy-3-(4-isopropyl-benzolsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 392;
4-[2-Hydroxy-3-(2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]-benzamidin, Acetat, FAB 400;
4-[2-Hydroxy-3-(6-chlor-2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 434;
4-[2-Hydroxy-3-(7-methoxy-2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 430.
Beispiel 21
Man gibt 10,7 ml Natriummethylat (30 %ig in Methanol) zu 30 ml Methanol, fügt 4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-anilin unter Stickstoff dazu und rührt 10 Minuten bei 45° nach. Das Gemisch anschließend in eine Suspension aus 480 mg Paraformaldehyd und 20 ml Methanol gegeben und 2 Stunden bei 60° nachgerührt. Danach versetzt man mit 440 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei 60° nach. Das Gemisch wird anschließend noch zweimal mit je 1 ,44 g Paraformaldehyd, 3,1 g Natriummethylat und 220 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach Stunden wird mit 1 N NaOH hydroiisiert und wie üblich aufgearbeitet.
Man erhält als Rohprodukt 1 ,93 g N-Methyl-4-(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-
3-yl)-anilin.
Eine Lösung von 1 ,35 g g 4-(5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-N-methyl- anilin und 1 ,0 ml Epichlorhydrin in 5 ml Ethanol und 3,5 ml Wasser wird 12
Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,4 g N-Methyl-N-oxiranylmethyl-4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-anilin. Eine Lösung von 0,39 g N-Methyl-N-oxiranylmethyl-4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxa- diazol-3-yl)-anilin und 30 ml Methylamin (33 %ig in Ethanol) in 10 ml Etha- nol wird 15 Stunden bei 65° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,44 g 1-Methylamino-3-{methyl-[4-[5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-amino}-propan-2-ol ("BC").
100 mg "BC" und 87 mg 4-lsopropylphenylsulfonylchlorid werden zusammen mit 300 mg polymerem DMAP (1 ,6 mmol Dimethyiaminopyhdin /g Harz) in 5 ml Dichlormethan 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Harz wird abfiltriert und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 109 mg N-(2-Hydroxy-3-{methyl-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]- amino}-propyl)-4-isopropyl-N-methyl-benzolsulfonamid. Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die Verbindung 4-({2-Hydroxy-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-N-methyl-amino]- propyl}-N-methyl-amino)-benzamidin, Acetat, FAB 419
Figure imgf000095_0001
Analog erhält man durch Umsetzung von "BC" mit 2-Naphthylsulfonyl- chlorid und anschließender Hydrierung die Verbindung
4-({2-Hydroxy-3-[(naphth-2-ylsulfonyl)-N-methyl-amino]-propyl}-N- methyl-amino)-benzamidin, Diacetat, FAB 427. Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkal- ten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000098_0001
worin
R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000098_0002
R^ H, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hai, NR5COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr, COR5, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
RJ R5 oder -[C(R5)2]m-COOR5
R und X zusammen auch -CO-N- unter Ausbildung eines 5- Rings, wobei R3 -C=O und X N bedeutet,
R4 A, Cycloalkyl, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet oder
-CR5=CR5-Ar,
Rs H, A oder Benzyl, X O, NR5 oder CH2l
Y O, NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N[C(R5)2]r -Het,
N[C(R5)2]m-COOR5, — N N— ,
\ /
Figure imgf000099_0001
N[C(R5)2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar oder N[C(R5)2]m-CONAr2,
W eine Bindung, -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR5-
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1, A, Ar', OR5, N(R5)2, N02, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr',
NHS02A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes
Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1,
A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOAr' und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocy- clisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hai F, Cl, Br oder l, m 0, 1 , 2, 3 oder 4, n 0, 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
a) 4-{3-[4-(2,6-Dichlor-4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1 - yl]-2-hydroxy-propylamino}-benzamidin; b) 4-{3-[(4-lsopropyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylaminoj-benzamidin c) 4-{3-[4-(1 -Naphthyl-benzolsulfonyl)-piperazin-1 -yl]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin; d) 3-(4-Amidino-phenyl)-5-[(3-amidino-phenoxy)-methyl]- oxazolidin-2-on.
sowie deren Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in
Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
10 oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000101_0001
R >3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
20
Figure imgf000101_0002
2 ,5, R5 \ f / R5 x / N " ^ ^ .N-
W -S02- oder -CO- bedeuten,
30 und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel II
35
Figure imgf000102_0001
worin
Figure imgf000102_0002
R 3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000102_0003
bedeuten,
Figure imgf000102_0004
und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
R4-W-L worin
W -SO2- oder -CO- bedeutet,
R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt, oder
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R1
Figure imgf000103_0001
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Y o,
W eine Bindung bedeuten,
und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000103_0002
worin
Figure imgf000103_0003
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Y O bedeuten, und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel IV
R -W-OH IV worin W eine Bindung bedeutet,
und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R1
Figure imgf000104_0001
R ,
3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
/ \
Y — N N— ,
\ /
W eine Bindung,
R4 -[C(R5)2]mAr oder -[C(R5)2]mHet,
m 0 bedeuten,
und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000104_0002
worin
Figure imgf000105_0001
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel VI
R -W-Y-H VI worin
W eine Bindung,
/ \
Y — N N
\ /
R4 -[C(R5)2]mAr oder -[C(R5)2]mHet und
m 0 bedeuten,
umsetzt,
oder
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000105_0002
R und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000106_0001
R5 R5
\
.N" •N.
/ \
W -CONH- bedeuten,
und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000106_0002
worin
Figure imgf000106_0003
R und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Figure imgf000106_0004
R5
\ /R5
.N' .N bedeuten, \
und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VII
R -N=C=O VII worin
R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R1 HN- °der NK
O CH3
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings,
Y N[C(R5)2]m-COOR5,
W SO2 bedeuten,
und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel II
R
R2 .0
R3 ' worin
Figure imgf000108_0001
R3 und X zusammen -CO-N- unter Ausbildung eines 5-Rings, bedeuten,
Y N[C(R5)2] -mm-COOR5 und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel VIII
R4-SO,-L VIII worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin
X NH und R3 H bedeutet,
und R1, R2, R4, Y und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sie aus ihren Oxazolidinonderivaten durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R1 -C(=NH)-NH2 bedeutet,
eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
oder
i) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) Y,
R1, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3 und/oder R4 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
üi) eine Aminogruppe acyliert,
und/oder
k) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwan- delt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen
Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardia- lem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp- fung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
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