JP4667744B2 - 置換オキサゾリジノン類の組合せ治療 - Google Patents
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Description
R2は、任意の有機基であり;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一であるか異なって、水素または(C1−C6)-アルキルである。)
の化合物、並びに、医薬的に許容し得るその塩、水和物およびプロドラッグである。
式中、R1は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;アミノ;アミノメチル;任意にハロゲンにより1度以上置換されてもよい(C1−C8)−アルキル;(C3−C7)−シクロアルキル;(C1−C8)−アルコキシ;イミダゾリニル;−C(=NH)NH2;カルバモイル;並びに、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルの群からの基によって任意に1度以上置換され得る、任意にベンゾ縮合したチオフェン(チエニル)であり、
R2は、下記の基の1つである:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−、
そこでは:
「A」基は、(C6−C14)−アリール、好ましくは、(C6−C10)−アリール、特に、フェニルまたはナフチル、極めて特に好ましくは、フェニルである;
「B」基は、S、N、NO(N−オキシド)およびOからの、多くて3ヘテロ原子および/またはヘテロ鎖員、特に多くて2ヘテロ原子および/またはヘテロ鎖員からなる5員または6員の芳香族ヘテロ環である;
「D」基は、S、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)およびOからの、多くて3ヘテロ原子および/またはヘテロ鎖員を含有してなる、飽和または部分的に不飽和の、単環または2環式の、任意にベンズ縮合した、4〜9員ヘテロ環である;
「M」基は、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−、−COO−、−OOC−、−S−、−SO2−または共有結合であり;
そこでは、上記「A」、「B」および「D」の基は、いずれの場合にも、任意にハロゲン;トリフロロメチル;オキソ;シアノ;ニトロ;カルバモイル;ピリジル;(C1−C6)−アルカノイル;(C3−C7)−シクロアルカノイル;(C6−C14)−アリールカルボニル;(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C6)−アルカノイルオキシメチルオキシ;(C1−C4)−ヒドロキシアルキルカルボニル;−COOR27;−SO2R27;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OR30;−NR30R31、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルの群からの基によって1度以上置換され得る;
そこでは:
(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルは任意に、シアノ;−OR27;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)および−C(NR27R28)=NR29の群からの基によって置換され得る;
そこでは:
vは0または1であり、そして
R27、R28およびR29は、同一であるか異なって、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルカノイル、カルバモイル、トリフロロメチル、フェニルまたはピリジルであり、
および/または
R27およびR28、あるいは、R27およびR29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、OおよびSの群からの、同一であるか異なった、多くて3ヘテロ原子、好ましくは多くて2ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の5〜7員のヘテロ環を形成し、そして
R30およびR31は、同一であるか異なって、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−(アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、−CH2C(NR27R28)=NR29、または、−COR33であり、
そこでは、R33は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイル−(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、フェニルまたはアセチルによって任意に置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、または、(C6−C14)−アリール、(C5−C10)−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニルもしくはブチロラクトンであり、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一であるか異なって、水素または(C1−C6)−アルキルである、
式(I)の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
式中、R1は、任意にハロゲン、好ましくは塩素または臭素、アミノ、アミノメチルまたは(C1−C8)−アルキル、好ましくはメチルによって1度以上置換され得るチオフェン(チエニル)、特に2−チオフェンであり、そこでは、(C1−C8)−アルキル基は、ハロゲン、好ましくはフッ素によって、1度以上任意に置換され得る、
R2は、次の基の1つである:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−、
そこでは:
「A」基は、(C6−C14)−アリール、好ましくは、(C6−C10)−アリール、フェニルまたはナフチル、極めて特に好ましくは、フェニルであり;
「B」基は、S、N、NO(N−オキシド)およびOからの、多くて3ヘテロ原子および/またはヘテロ鎖員、特に多くて2ヘテロ原子および/またはヘテロ鎖員を含む5または6員の芳香族ヘテロ環であり;
「D」基は、S、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)およびOからの、多くて3ヘテロ原子および/またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分的に不飽和の、4〜7員ヘテロ環である;
「M」基は、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−、−COO−、−OOC−、−S−または共有結合であり;
そこでは、
上記「A」、「B」および「D」は、いずれの場合にも、任意に、ハロゲン;トリフロロメチル;オキソ;シアノ;ニトロ;カルバモイル;ピリジル;(C1−C6)−アルカノイル;(C3−C7)−シクロアルカノイル;(C6−C14)−アリールカルボニル;(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C6)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−COOR27;−SO2R27;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OR30;−NR30R31、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルの群からの基によって1度以上置換され得る;
そこでは、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルは、任意に、シアノ;−OR27;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)および−C(NR27R28)=NR29の群からの基によって任意に置換され得る、
そこでは:
vは0または1であり、そして
R27、R28およびR29は、同一であるか異なって、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
および/または
R27およびR28、あるいは、R27およびR29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、OおよびSの群からの、同一であるか異なった、多くて3ヘテロ原子、好ましくは多くて2ヘテロ原子を有する、飽和したか部分的に不飽和の5〜7員のヘテロ環を形成し、そして
R30およびR31は、同一であるか異なって、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル、(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、または−CH2C(NR27R28)=NR29であり、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一であるか異なって、水素または(C1−C6)−アルキルである、
一般式(I)の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
式中、R1は、任意にハロゲン、好ましくは塩素または臭素、または(C1−C8)−アルキル、好ましくはメチルによって1度以上置換され得るチオフェン(チエニル)、特に2−チオフェンであり、そこでは、(C1−C8)−アルキル基は、任意にハロゲン、好ましくはフッ素によって、1度以上、任意に置換されてもよい、
R2は、次の基の1つである:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−、
そこでは:
「A」基は、フェニルまたはナフチル、特に、フェニルであり;
「B」基は、S、N、NO(N−オキシド)およびOからの、多くて2ヘテロ原子からなる5または6員の芳香族ヘテロ環であり;
「D」基は、S、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)およびOからの、多くて2ヘテロ原子および/またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分的に不飽和の、5〜6員ヘテロ環である;
「M」基は、−NH−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−または共有結合であり;
そこでは、
上記「A」、「B」および「D」の基は、いずれの場合にも、任意に、ハロゲン;トリフロロメチル;オキソ;シアノ;ピリジル;(C1−C3)−アルカノイル;(C6−C10)−アリールカルボニル;(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C3)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OH;−NR30R31、(C1−C4)−アルキル、および、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの基によって1度以上置換され得る;
そこでは、(C1−C4)−アルキル、および、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、任意に、シアノ;−OH;−OCH3;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)および−C(NR27R28)=NR29の群からの基によって置換され得る、
そこでは:
vは0または1、好ましくは0であり、そして
R27、R28およびR29は、同一であるか異なって、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキルまたはその他シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
および/または
R27およびR28、あるいは、R27およびR29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、OおよびSの群からの、同一であるか異なった、多くて2ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の5〜7員のヘテロ環を形成し、そして
R30およびR31は、同一であるか異なって、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C3)−アルカノイルまたはフェニルカルボニルであり、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一であるか異なって、水素または(C1−C6)−アルキルである、
一般式(I)の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
式中、R1は、任意に塩素、臭素、メチルまたはトリフロロメチルの群からの基によって5位が置換され得る、2−チオフェンであり、
R2は、次の基の1つである:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−、
そこでは:
「A」基は、フェニルまたはナフチル、特に、フェニルであり;
「B」基は、S、N、NO(N−オキシド)およびOからの、多くて2ヘテロ原子を含む5または6員の芳香族ヘテロ環であり;
「D」基は、窒素原子および任意に、S、SO、SO2およびOからの、さらなるヘテロ原子および/またはヘテロ鎖員、あるいはS、SO、SO2およびOからの、多くて2ヘテロ原子および/またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分的に不飽和の、5〜6員ヘテロ環である;
「M」基は、−NH−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−または共有結合であり;
そこでは、
上記「A」、「B」および「D」は、いずれの場合にも、任意に、ハロゲン;トリフロロメチル;オキソ;シアノ;ピリジル;(C1−C3)−アルカノイル;(C6−C10)−アリールカルボニル;(C5−C6)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C3)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OH;−NR30R31、(C1−C4)−アルキル、および、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの基によって1度以上置換され得る;
そこでは、(C1−C4)−アルキル、および、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、任意に、シアノ;−OH;−OCH3;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)および−C(NR27R28)=NR29の群からの基によって置換され得る、
そこでは:
vは0または1、好ましくは0であり、そして
R27、R28およびR29は、同一であるか異なって、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキルまたはその他シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
および/または
R27およびR28、あるいは、R27およびR29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、OおよびSの群からの、同一であるか異なった、多くて2ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の5〜7員のヘテロ環を形成し、そして
R30およびR31は、同一であるか異なって、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C3)−アルカノイルまたはフェニルカルボニルであり、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一であるか異なって、水素または(C1−C4)−アルキルである、
一般式(I)の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
式中、R1は、塩素、臭素、メチルまたはトリフロロメチルの群からの基によって5位が置換された2−チオフェンであり、
R2は、D−A−であり:
そこでは:
「A」基は、フェニレンであり;
「D」基は、窒素原子を通して「A」に連結していて、連結している窒素原子に直近のカルボニル基を有し、そして、その炭素環員がS、NおよびOからのヘテロ原子によって置換され得る、飽和した5〜6員ヘテロ環である;
そこでは、
上記「A」は、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位にて、任意に、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフロロメチル、メチルまたはシアノの群からの基によって1度または2度置換され得る、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は水素である、
一般式(I)の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
(C1−C8)−アルキルは、1〜8の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。言及できる実例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。より少い炭素原子を有する対応するアルキル基、例えば、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C4)−アルキルは、同様にこの定義から誘導される。一般に真実であることに、(C1−C4)−アルキルが好ましい。
他のより複雑な置換基、例えば、シクロアルカノイルの対応する構成要素の意義もまた、この定義から導かれる。
他のより複雑な成分、例えば、シクロアルカノイルおよびアルカノイルアルキルの対応する成分の意義もまたこの定義から導かれる。
(C 3 −C 7 )−シクロアルカノイルは、3〜7炭素原子を有し、そして、カルボニル基を通して連結される、上記のシクロアルキル基である。
他のより複雑な構成要素、例えば、アリールカルボニルの対応する構成要素の意味もまたこの定義から導かれる。
他のより複雑な成分、例えば、(C 5 −C 10 )−ヘテロアリールカルボニルの対応する成分の意味もまたこの定義から誘導される。
[A]一般式(II)
の化合物に、必要なら、活性化剤またはカップリング剤および/または塩基の存在下に、不活性溶媒中、一般式(III)
のカルボン酸、またはその他対応するカルボニルハライド、好ましくはホスゲン、またはその他上述の一般式(III)のカルボン酸の対応する対称型か混合型のカルボン酸無水物を反応させて、一般式(I)
の化合物を与え、またはその他に代わりの方法として、
[B]一般式(IV)
の化合物を、不活性溶媒中で適切な選択の酸化剤を用いて、一般式(V)
の対応するエポキサイドへ変換させ、そして、不活性溶媒中に、必要なら、触媒の存在下に、一般式(VI)
R2−NH2 (VI)
(式中、R2基は、上述した意義を有する。)
のアミンを反応させて、初めに一般式(VII)
の化合物を製造し、そして、続いて不活性溶媒中ホスゲンまたはホスゲン均等物、例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下に環化して、一般式(I)
の化合物を製造し、
ここで、R2がNおよびSの群からの1以上の同一であるか異なるヘテロ原子を有する、3〜7員の、飽和したか部分的に不飽和の環式の炭化水素基である場合には、二者択一の[A]および[B]の両方法について、選択した酸化剤を用いての酸化を追従させて、対応するスルホン、スルホキシドまたはN−オキシドに導くことが可能であり、
および/または
ここで、このような方法で製造される化合物が分子中にシアノ基を有する場合には、二者択一の[A]および[B]の両方法について、従来法によるこのシアノ基のアミド化(amidination)を追従させることが可能であり、
および/または
ここで、このような方法で製造される化合物が分子中にBOCアミノ保護基を有する場合には、二者択一の[A]および[B]の両方法について、従来法によるこのBOCアミノ保護基の脱離を追従させることが可能であり、
および/または
ここで、このような方法で製造される化合物が分子中にアニリンまたはベンジルアミン残基を有する場合には、二者択一の[A]および[B]の両方法について、このアミノ基に様々な試剤、例えば、カルボン酸、カルボン酸無水物、ホスゲン、イソシアネート、塩化スルホニルまたはハロゲン化アルキルとの反応を追従させて、対応する誘導体に導くことが可能であり、
および/または
ここで、このような方法で製造される化合物が分子中にフェニル環を有する場合には、二者択一の[A]および[B]の両方法について、クロロスルホン酸による反応および後続するアミンによる反応を追従させて、対応するスルホンアミドに導くことが可能である。
上述した溶媒からなる溶媒混合物を使うことは同様に可能である。
反応は、一般に−78℃〜還流温度、好ましくは、0℃〜還流温度の温度領域で実施される。
反応は、高圧、または減圧(例えば、0.5〜5バールの範囲)下に、一般に大気圧下に実施できる。
エポキサイドを製造するために使用される条件は、これらの製造のための通例のものである。
さらに、実験の部に詳述する実施例14〜16が参考にされる。
上述した医薬製剤は、本発明の組合せの他に、それ以外の活性の医薬成分を含有することができる。
上述した医薬製剤は、常法により、例えば、活性成分または活性成分群に担体を混合することによって、製造できる。
本発明は、さらに少なくとも1つの、上述の組合せおよび、必要に応じてさらに、活性の医薬成分を含有してなる医薬に関する。
実施例
A 生理活性の評価
式(I)の化合物の生理活性
式(I)の化合物は、特に凝固ファクターXaの選択的阻害剤として作用し、そして、他のセリンプロテアーゼ、例えば、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害しないか、または明確により高い濃度だけで、阻害する。
a) 試験説明(インビトロ)
a.1)ファクターXa阻害作用の測定
ヒトファクターXa(FXa)の酵素活性は、FXaに特異的な色素産生性基質の変換を通して測定された。この場合、ファクターXaは、色素産生基質からp−ニトロアニリンを除去する。定量は、次のようにマイクロタイター板において実行された。
選択的FXa阻害は、他のヒトセリンプロテアーゼ、例えば、トロンビン、トリプシン、プラスミンの検体による阻害を調べることによって示された。トロンビン(75mU/ml)、トリプシン(500mU/ml)およびプラスミン(3.2nmol/L)の酵素活性は、これらの酵素をトリス・バッファ(100mmol/L、20mmol/LCaCl2、pH= 8.0)に溶かして、10分間検体または溶媒と共に培養することにより定量された。次いで、酵素反応は妥当な特異的色素産生基質(Chromozym Thrombin(登録商標) from Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin(登録商標) from Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin(登録商標) from Boehringer Mannheim)を加えることによって始まり、そして、吸光度は20分後に405nmにて定量された。全ての定量は37℃で実施された。検体を含有する混合物を、検体なしのコントロール試料と比較し、そしてIC50値はそれから計算された。
検体の抗凝固効果は、インビトロにてヒト血漿中で定量された。このために、人血を、クエン酸ナトリウム/血液混合比1/9の0.11Mクエン酸ナトリウム溶液に集めた。収集後に、血液を十分に混合し、10分間約2000gで遠心分離した。上澄みは、ピペットによって除去した。プロトロンビン時間(PT、別名:クイック検査)は、市販の検査キット(Neoplastin(登録商標) from Boehringer Mannheim)を使用して、種々の濃度の検体または妥当な溶媒の存在下に、定量された。検体は、血漿と共に、37℃で10分間培養された。次いで、トロンボプラスチンを加えて凝固を誘発し、そして、凝固の開始時間を定量した。プロトロンビン時間の倍増を惹起させる、検体の濃度が判明した。
b.1)動静脈分路器モデル(ラット)
体重200〜250gの絶食中の雄ラット(系統:HSD CPB:WU)をRompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)によって麻酔した。血栓形成は、Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214、に記載の方法に基づくそれにより、動静脈分路器中に誘発させた。このために、左の頸静脈および右の頸動脈を、露出させた。体外の分路器は、長さ10cmのポリエチレン管(PE 60)を使用して、両血管の間で形成された。このポリエチレン管は、血栓形成の表面を生成するためにループを形成する、粗くしたナイロン糸を含んでいる、さらなる長さ3cmのポリエチレン管(PE 160)を結びつけることによって、中央に確保された。体外循環は、15分間維持された。次いで、分路器を取り外し、そして、血栓を有するナイロン糸は直ちに重量を計量した。ナイロン糸のブランク重量は、試験開始の前に分かっていた。検体は、尾静脈を通して静脈内にまたは、体外循環を設定する前に、意識がある動物に強制栄養によって経口で、投与された。結果を表1に示す。
絶食中の雄ラット(系統:HSD CPB:WU)を上記の通りに麻酔した。ラットは、平均体重約200gを有した。左の頸動脈を露出した(約2cm)。動脈血栓の形成は、K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119、に記載の方法に基づくそれによって、血管にたいする機械的傷害によって誘導された。このために、露出した頸動脈を締付けて血流を止め、金属チャンネル中で2分間−12℃に冷やし、そして、血栓の大きさを標準化するため、200gの重量によって同時に圧縮した。次いで、さらに、血管の傷ついた断面から遠位の頸動脈の周りに配置されたクリップによって血量を減らした。近くのクランプを取り外し、次いで創傷を閉じ、そして血管の傷ついた断面を除くために、4時間後に再び開けた。血管の断面を長手方向に切開し、そして血栓を血管の傷ついた断面から取除いた。血栓の湿った重量を直ちに測定した。試験の開始時に、検体を尾静脈経由で静脈内に、または意識がある動物に強制栄養によって経口で、投与した。
絶食中の雄ラット(系統:HSD CPB:WU)に、上記の通りに、麻酔をした。ラットは、平均体重約200gを有した。左の頸静脈を露出させた(約2cm)。静脈血栓の形成は、K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119、に記載の方法に基づくそれによって、血管に対する機械的傷害によって誘導された。このために、露出した頸動脈を締付けて血流を止め、金属チャンネル中で−12℃に2分間冷やし、そして、血栓の大きさを標準化するため、200gの重量によって同時に圧縮した。血流を再開し、次いで、創傷を閉じた。4時間後に、血管の傷ついた断面から血栓を取除くために、創傷を再開した。血栓の湿った重量を直ちに測定した。試験の開始時に、検体を尾静脈経由で静脈内に、または意識がある動物に強制栄養によって経口で、投与した。
a)ラット血栓症モデルのインビボの検査
ラット(HSD CPB:WU、ハーラン・ヴィンケルマン(Harlan Winkelmann))の頸動脈を麻酔下に露出させた。10%濃度水性FeCl3溶液(1N塩酸に溶かした)に含浸させた濾紙の一片を、Kurz et al. (Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, Thrombosis Research 60, 269-280, 1990)、に記載されている方法に従って、露出した血管の下に慎重に押込んだ。3分後に、濾紙の一片を取除いた。頸動脈を15分後に取除き、そして血栓を分離し、直ちに重さを計量した。動物(1群につき10ラット)に、個々の活性成分(式(I)のオキサゾリジノンおよび組合せ活性成分)各々1mg/kg、または式(I)のオキサゾリジノン1mg/kgおよび組合せ活性成分1mg/kgの組合せで前処理した。コントロール群の動物を、対応する溶媒によって処理した。統計的有意性は、スチューデントのt試験を用いて計算された。p<0.05を有する値を、統計学的に有意の結果とする(Medical Statistics, MJ Campbell, D.Machin, Second Edition, John Wiley & Sons)。結果を表2に示す。
出発化合物
3−モルホリノンの製造は、US 5 349 045に記載されている。
N−(2,3−エポキシプロピル)フタルイミドの製造は、J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998,39,8483、に記載されている。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):86(m、2H、CH2CH2)、4.08(m、2H、CH2CH2)、4.49(s、2H、CH2CO)、7.61(d、2H、3J=8.95Hz、CHCH)、8.28(d,2H,3J=8.95Hz,CHCH)
MS(r.I.%)=222(74、M+)、193(100)、164(28)、150(21)、136(61)、117(22)、106(24)、90(37)、76(38)、63(32)、50(25)
3−フロロ−4−(4−モルホリン−3−オニル)ニトロベンゼン
4−(N−ピペリドニル)ニトロベンゼン
3−フロロ−4−(N−ピペリドニル)ニトロベンゼン
4−(N−ピロリドニル)ニトロベンゼン
3−フロロ−4−(N−ピロリドニル)ニトロベンゼン
1H−NMR(300MHz(CDCl3):3.67(m、2H、CH2CH2)、3.99(m、2H、CH2CH2)、4.27(s、2H、CH2CO)、6.68(d、2H、3J=8.71 Hz、CHCH)、7.03(d、2H、3J=8.71 Hz、CHCH)
MS(r.I.%)= 192(100、M+)、163(48)、133(26)、119(76)、106(49)、92(38)、67(27)、65(45)、52(22)、28(22)
3−フロロ−4−(4−モルホリン−3−オニル)アニリン
4−(N−ピペリドニル)アニリン
3−フロロ−4−(N−ピペリドニル)アニリン
4−(N−ピロリドニル)アニリン
3−フロロ−4−(N−ピロリドニル)アニリン
III-1.1−(4−アミノフェニル)−L−プロリン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI):m/z(%)=304(M+H+MeCN,100)、263(M+H(20);
HPLC(方法4):保持時間=2.79分
MS(ESI):m/z(%)=220(M+H(100));
HPLC(方法4):保持時間=0.59分
MS(ESI):m/z(%)=220(M+H、100);
HPLC(方法4)保持時間=0.57分
MS(ESI):m/z(%)=191(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.64分
MS(ESI):m/z(%)=206(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.72分
MS(ESI):m/z(%)=207(M+H、100);
HPLC(手段4):保持時間=0.60分
MS(ESI):m/z(%)=207(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.59分
MS(ESI):m/z(%)=249(M+H,35)、175(100);
HPLC(方法4):保持時間=2.43分
MS(ESI):m/z(%)=193(M+H,45);
HPLC(方法4):保持時間=0.79分
出発物質:2−メチルヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−d]イソキサゾール(Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
MS(ESI):m/z(%)=220(M+H,50)、171(100);
HPLC(方法4):保持時間=0.54分
MS(ESI):m/z(%)=231(M+H,100);
HPLC(方法7):保持時間=3.40分
MS(ESI):m/z(%)=197(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.78分
MS(ESI):m/z(%)=222(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.77分
III-14.3−メトキシ−4−(4−モルホリニル)アニリン
MS(ESI):m/z(%)=209(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.67分
MS(ESI):m/z(%)=221(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.77分
IV−1.1−[4−アミノ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−2−ピロリジノン
MS(ESI):m/z(%)=245(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=2.98分
MS(ESI):m/z(%)=261(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=2.54分
MS(ESI):m/z(%)=227(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=1.96分
MS(ESI):m/z(%)=207(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.71分
MS(ESI):m/z(%)=218(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=1.85分
MS(ESI):m/z(%)=211(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=2.27分
出発物質:2−フロロ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼン(Bartoli et al., J.Org. Chem.1975, 40, 872):
MS(ESI):m/z(%)=221(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.77分
出発物質:1−フロロ−2,4−ジニトロベンゼン:
MS(ESI):m/z(%)=208(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=0.60分
出発物質:2−メチル−3−モルホリノン(Pfeil, E. ; Harder, U.; Angew. Chem.1967, 79, 188):
MS(ESI):m/z(%)=241(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=2.27分
出発物質:6−メチル−3−モルホリノン(EP 350 002):
MS(ESI):m/z(%)=241(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間=2.43分
次の実施例1〜13、17〜19および36〜57は、製造法[A]に関連する。
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−フロロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
Rf(SiO2,トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.29(前駆体=0.0);
MS(DCI)440.2(M+H),Clパターン;
1H−NMR(d6−DMSO,300MHz):2.95(m,4H),3.6(t,2H),3.72(m,4H),3.8(dd,1H),4.12(t,1H),4.75−4.85(m,1H),7.05(t,1H),7.15−7.2(m,3H),7.45(dd,1H),7.68(d,1H),8.95(t,1H)。
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
融点:198℃;
IC50=43nM;
Rf(SiO2,トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.24。
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フロロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点:193℃;
収率:82%;
Rf値(SiO2,トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.47(前駆体=0.0)。
5−ブロモ−N−({(5S)−3−[3−フロロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点:200℃。
N−({(5S)−3−[3−フロロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点:167℃。
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(6−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
融点:247℃。
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
融点:217℃。
5−クロロ−N−[((5S)−3−{3−フロロ−4−[4−(4−ピリジニル)ピペラジノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI)516(M+H)、Clパターン。
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フロロ−4−(4−メチルピペラジノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フロロ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点:184℃;
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.42
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フロロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
IC50=140nM;
1H−NMR[d6−DMSO]:3.01−3.25(m,8H),3.5−3.65(m,2H),3.7−3.9(m,1H),4.05−4.2(m,1H),4.75−4.9(m,1H),7.05−7.25(m,3H),7.5(dd,1H),8.4(broad s,1H),9.0(t,1H)。
5−クロロ−N−[((5S)−3−(2,4'−ビピリジニル−5−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
Rf(SiO2、酢酸エチル/エタノール 1:2)=0.6;
MS(ESI)515(M+H)、Clパターン。
5−クロロ−N−{[(5S)−2−オキソ−3−(4−ピペリジノフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
Rf(SiO2、酢酸エチル/トルエン 1:1)=0.31;
融点 205℃。
融点:229℃;
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.05(前駆体:=0.0);
MS(ESI):442.0(21%、M+Na、Clパターン)、420.0(72%、M+H、Clパターン)302.3(12%)、215(52%)、145(100%)
1H−NMR[d6−DMSO、300MHz]:2.05(m,2H),2.45(m,2H),3.6(t,2H),3.77−3.85(m,3H),4.15(t,1H),4.75−4.85(m,1H),7.2(d,1H),7.5(d,2H),7.65(d,2H),7.69(d,1H),8.96(t,1H)。
クロロ蟻酸ベンジル4.27g(25.03mmol)を、−20℃でテトラヒドロフラン107ml中の1−(4−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン4g(22.7mmol)およびN,N−ジメチルアニリン3.6ml(28.4mmol)にゆっくりと添加する。混合物を−20℃で30分間攪拌し、次いで室温に達するまで放置する。酢酸エチル0.5Lを加え、そして有機相を飽和食塩水0.5Lで洗浄する。分取した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で溜去する。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、そして吸引濾過する。ベンジル4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニルカーバメート5.2g(理論値の73.8%)が融点174℃の薄いベージュ色の結晶として得られる。
(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン3.76g(理論値の90%)が得られる。融点148℃、Rf(SiO2,トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.04(前駆体=0.03)であった。
実施例18
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドは、実施例17と類似の方法で、4−ピロリジン−1−イルアニリン(Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151)、から得られる。
IC50=40nM;
融点:216℃
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.31[前駆体=0.0]
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド化合物は、N,N−ジエチルフェニル−1,4−ジアミン(US-A-2 811 555; 1955)、から類似の方法により得られる。
IC50=270nM;
融点:181℃
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.25[前駆体=0.0]
5−クロロ−N−({(5S)−3−[2−メチル−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:2−メチル−4−(4−モルホリニル)アニリン(J.E.LuValle et al. J.Am.Chem.Soc. 1948, 70, 2223):
MS(ESI):m/z(%)=436([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法1):保持時間(%)=3.77(98).
IC50=1.26μM
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−クロロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:3−クロロ−4−(4−モルホリニル)アニリン (H.R.Snyder et al. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204):
MS(ESI):m/z(%)=456([M+H]+、100)、Cl2パターン;
HPLC(方法2):保持時間(%)=4.31(100).
IC50=33nM
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:4−(4−モルホリニルスルホニル)アニリン (Adams et al. J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342):
MS(ESI):m/z(%)=486([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=4.07(100).
IC50=2μM
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(1−アゼチジニルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:4−(1−アゼチジニルスルホニル)アニリン:
MS(DCI,NH3):m/z(%)=473([M+NH4]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=4.10(100).
IC50=0.84μM
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:4−アミノ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド (I.K.Khanna et al. J.Med.Chem. 1997, 40, 1619):
MS(ESI):m/z(%)=444([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=4.22(100).
IC50=90nM
実施例41
N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS(方法6):m/z(%)=386(M+H、100);
LC−MS:保持時間(%)=3.04(100).
IC50=1.3μM
実施例42
5−メチル−N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=400(M+H、100);
LC−MS(方法6):保持時間(%)=3.23(100).
IC50=0.16μM
5−ブロモ−N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=466(M+H、100);
LC−MS(方法5):保持時間(%)=3.48(78).
IC50=0.014μM
エタノール/水(9:1,140ml)中に加えた2−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5.68g,27.9mmol)および4−(4−アミノフェニル)−3−モルホリノン(5.37g,27.9mmol)の懸濁液を14時間還流させる(沈殿物が溶解し、そして、しばらくして、沈殿物が新たに形成される)。沈殿物(所望の生成物)を濾取し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、そして乾燥させる。併せた母液を減圧下で濃縮し、そして、2回目(a second portion)の2−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2.84g,14.0mmol)を添加した後、エタノール/水(9:1、70ml)に懸濁させ、そして13時間還流させる(沈殿物が溶解し、そして、しばらくして沈殿物が新たに形成される)。沈殿物(所望の生成物)を濾取し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、そして乾燥させる。全収量:10.14g、理論値の92%。
MS(ESI):m/z(%)=418([M+Na]+、84)、396([M+H]+、93);
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.34(100)。
テトラヒドロフラン(90ml)にアミノアルコール(3.58g、9.05mmol)を加えた懸濁液に、アルゴンガス下に室温にて、N,N'−カルボニルジイミダゾール(2.94g、18.1mmol)およびジメチルアミノピリジン(触媒量)を添加する。反応懸濁液を60℃で12時間攪拌し(沈殿物が溶解し、次いで、しばらくして、沈殿物が新たに形成される)、2回目のN,N'−カルボニルジイミダゾール(2.94g、18.1mmol)を添加し、そして混合物を60℃でさらに12時間攪拌する。沈殿物(所望の生成物)を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄し、そして乾燥させる。濾液を減圧下で濃縮し、そしてさらなる生成物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール混合液)によって精製する。全収量:3.32g、理論値の87%。
MS(ESI):m/z(%)=422([M+H]+、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.37(100)。
オキサゾリジン(4.45g,10.6mmol)およびエタノール(102ml)からなる懸濁液に、メチルアミン(水中濃度40%,10.2ml,0.142mol)を室温下に滴下して加える。反応混合物を1時間還流させ、次いで減圧下で濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いる。
融点:232−233℃;
1H−NMR[DMSO−d6、200MHz]:9.05−8.90(t,J=5.8Hz,1H),7.70(d,J=4.1Hz,1H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.20(d,J=4.1Hz,1H),4.93−4.75(m,1H),4.27−4.12(m,3H),4.02−3.91(m,2H),3.91−3.79(dd,J=6.1Hz,9.2Hz,1H),3.76−3.66(m,2H),3.66−3.54(m,2H)。
MS(ESI):m/z(%)=436([M+H]+、100、Clパターン);
HPLC(方法2):保持時間(%)=3.60(100);
[α]21 D=−38°(c0.2985,DMSO);ee:99%
IC50:0.7nM。
実施例45
5−メチル−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=831([2M+H]+、100)、416[M+H]+、66);
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.65(100)。
IC50:4.2nM。
5−ブロモ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=480([M+H]+、100、Brパターン);
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.87(100)。
IC50:0.3nM。
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾキサゾール−6−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=436(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.78分。
N−アリル−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミドの製造
収量:7.20g(理論値の99%)
MS(ESI):m/z(%)=219(M+NH4、100)、202(M+H,32);
HPLC(方法1):保持時間(%)=3.96分(98.9)。
5−クロロ−N−(2−オキシラニルメチル)−2−チオフェンカルボキサミドの製造
収量:837mg(理論値の39%)
MS(ESI):m/z(%)=253(M+NH4、100)、218(M+H、80);
HPLC(方法1):保持時間(%)=3.69分(約80)。
実施例22
N−[3−(ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=325(M+H、100);
HPLC(方法1):保持時間(%)=3.87分(97.9)。
5−クロロ−N−[3−(3−シアノアニリノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=336(M+H、100);
HPLC(方法2):保持時間(%)=4.04分(100)。
5−クロロ−N−[3−(4−シアノアニリノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=336(M+H、100);
HPLC(方法2):保持時間(%)=4.12分(100)。
5−クロロ−N−{3−[4−(シアノメチル)アニリノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=350(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.60分(95.4)。
5−クロロ−N−{3−[3−(シアノメチル)アニリノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=350(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.76分(94.2)。
tert−ブチル4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンジルカーバメート
出発物質:tert−ブチル4−アミノベンジルカーバメート (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926) :
MS(ES−pos):m/z(%)=440(M+H、100)、(ES−neg):m/z(%)=438(M−H、100);
HPLC(方法1):保持時間(%)=4.08分(100)。
tert−ブチル4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニルカーバメート
出発物質:N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,4−フェニレンジアミン:
MS(ESI):m/z(%)=426(M+H、45)、370(100);
HPLC(方法1):保持時間(%)=4.06分(100)。
tert−ブチル2−ヒドロキシ−3−{[4−(3−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]アミノ}プロピル−カーバメート
出発物質:1−(4−アミノフェニル)−2−ピロリジノン(Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204):
MS(DCI,NH3):m/z(%)=350(M+H、100);
HPLC(方法1):保持時間(%)=3.57(97)。
5−クロロ−N−(3−{[3−フロロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
4−(4−アミノ−2−フロロフェニル)−3−モルホリノン800mg(3.8mmol)および5−クロロ−N−(2−オキシラニルメチル)−2−チオフェンカルボキサミド700mg(3.22mmol)をエタノール15mlおよび水1ml中で6時間加熱還流する。混合物を減圧下で溶媒溜去し、酢酸エチルで処理した後に析出する結晶を吸引濾取し、次いで母液をクロマトグラフィーに付して目標化合物276mg(理論値の17%)を得る。
Rf(酢酸エチル)=0.25。
(N−(3−アニリノ−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:アニリン:
MS(DCI,NH3):m/z(%)=311([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.79(100)。
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:4−(4−アミノフェニル)−3−モルホリノン:
MS(ESI):m/z(%)=410([M+H]+、50)、Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.58(100)。
N−[3−({4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:N−(4−アミノフェニル)−N−シクロプロピルアセトアミド:
MS(ESI):m/z(%)=408([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.77(100)。
N−[3−({4−[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:N−(4−アミノフェニル)−N−メチルアセトアミド:
MS(ESI):m/z(%)=382([M+H]+、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.31分。
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリン(Bouchet et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449):
MS(ESI):m/z(%)=378(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.55分。
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−L−プロリン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI):m/z(%)=480(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.40分。
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−4−ピペリジンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=437(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.39分。
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−3−ピペリジンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=437(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.43分。
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(4−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=408(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.43分。
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−L−プロリンアミド
MS(ESI):m/z(%)=423(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.51分。
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}−アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=424(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.43分。
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}−アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=424(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.49分。
1−{4−[3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−2−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
MS(ESI):m/z(%)=466(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.02分。
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]フェニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=410(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.48分。
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(2−メチルへキサヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]イソキサゾール−5−イル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=437(M+H、100);
HPLC(方法5):保持時間(%)=1.74分。
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフロロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=448(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.30分。
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(トリフロロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=462(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.50分。
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=444(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.26分。
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−3−(トリフロロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=478(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.37分。
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[3−メチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=424(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.86分。
5−クロロ−N−(3−{[3−シアノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=435(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.10分。
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=414(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.49分。
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=428(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.39分。
5−クロロ−N−(3−{[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=438(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.84分。
N−(3−{[3−(アミノカルボニル)−4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=439(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.32分。
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[3−メトキシ−4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=426(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.32分。
N−(3−{[3−アセチル−4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=438(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.46分。
N−(3−{[3−アミノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=425(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.45分。
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=458(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.44分。
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(2−メチル−5−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=458(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.48分。
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[3−オキソ−4−モルホリニル)メチル]フェニル}アミノ}プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
出発物質:4−(4−アミノベンジル)−3−モルホリノン(Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633):
MS(ESI):m/z(%)=424(M+H、100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.66分。
実施例27
N−[(3−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(DCI,NH4):m/z(%)=372(M+Na,100),351(M+H,45);
HPLC(方法1):保持時間(%)=4.33分(100)。
5−クロロ−N−{[3−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(DCI,NH4):m/z(%)=362(M+H,42),145(100);
HPLC(方法2):保持時間(%)=4.13分(100)。
5−クロロ−N−({3−[4−(シアノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=376(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=4.12分。
5−クロロ−N−({3−[3−(シアノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=376(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=4.17分。
tert−ブチル4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]ベンジルカーバメート
実施例58から出発する:
MS(ESI):m/z(%)=488(M+Na,23),349(100);
HPLC(方法1):保持時間(%)=4.51(98.5)。
tert−ブチル4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニルカーバメート
実施例59から出発する:
MS(ESI):m/z(%)=493(M+Na,70),452(M+H,10)、395(100);
HPLC(方法1):保持時間(%)=4.41(100)。
tert−ブチル2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチルカーバメート
実施例60から出発する:
MS(DCI,NH3):m/z(%)=393(M+NH4,100);
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.97(100)。
5−クロロ−N−({3−[3−フロロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
実施例62から出発する:
MS(ESI):m/z(%)=359([M+Na]+,71),337([M+H]+,100),Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=4.39(100)。
IC50:2μM
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
実施例63から出発する:
MS(ESI):m/z(%)=458([M+Na]+,66),436([M+H]+,100),Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.89(100)。
IC50:1.4μM
N−[(3−{4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
実施例64から出発する:
MS(ESI):m/z(%)=456([M+Na]+,55),434([M+H]+,100),Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=4.05(100)。
IC50:50nM
N−[(3−{4−[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=408(M+H,30),449(M+H+MeCN,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.66(100)。
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=404(M+H,45),445(M+H+MeCN,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.77分。
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−L−プロリン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI):m/z(%)=450(M+H-56,25),506(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=5.13分。
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−4−ピペリジンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.51分。
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−3−ピペリジンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.67分。
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=434(M+H,40),452(M+H+H2O,100),475(M+H+MeCN,60);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.44分。
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−L−プロリンアミド
MS(ESI):m/z(%)=449(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.54分。
5−クロロ−N−[(3−{4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=450(M+H,100);
HPLC(方法5):保持時間(%)=2.53分。
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=450(M+H,100);
HPLC(方法5):保持時間(%)=2.32分。
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
MS(ESI):m/z(%)=492(M+H,100);
HPLC(方法5):保持時間(%)=4.35分。
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=436(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.98分。
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=474(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=4.63分。
5−クロロ−N−({3−[4−(2−メチルヘキサヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]イソキサゾール−5−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.56分。
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=488(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.64分。
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=470(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.41分。
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=504(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.55分。
5−クロロ−N−({3−[3−メチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=450(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.23分。
5−クロロ−N−({3−[3−シアノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=461(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.27分。
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=440(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.72分。
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=454(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.49分。
5−クロロ−N−({3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=464(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.39分。
N−({3−[3−(アミノカルボニル)−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=465(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.07分。
5−クロロ−N−({3−[3−メトキシ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=452(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.86分。
N−({3−[3−アセチル−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=464(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.52分。
N−({3−[3−アミノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=451(M+H,100);
HPLC(方法6):保持時間(%)=3.16分。
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=484(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.59分。
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(2−メチル−5−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=484(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.63分。
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−{4−[(3−オキソ−4−モルホリニル)メチル]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=450(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.25分。
実施例14
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フロロ−4−(1−オキソ−1[λ]4,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点:257℃;
Rf:(シリカゲル,トルエン/酢酸エチル1:1)=0.54(前駆体=0.46);
IC50=1.1μM;
MS(DCI):489(M+NH4),Clパターン。
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1[λ]6,4−チアジナン−4−イル)−3−フロロフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点:238℃;
Rf(トルエン/酢酸エチル1:1)=0.14(前駆体=0.46)
IC50=210nM;
MS(DCI):505(M+NH4),Clパターン。
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−フロロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミドN−オキサイドは、実施例1由来の5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−フロロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミドをモノパーオキシフタル酸マグネシウム塩で処理して得られる。
MS(ESI):456(M+H,21%,Clパターン),439(100%)。
硫化水素を溶かしたピリジン飽和溶液(約0.05−0.1mol/L)中で、トリエチルアミン(8.0mmol)とともに、特定のシアノメチルフェニル−置換5−クロロ−N−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド誘導体(1.0g当量)を室温にて1〜2日間に攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、次いで2N塩酸で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で溶媒溜去する。
残渣をメタノール(0.01〜0.1mol/L)に溶解し、不飽和アミジン類を製造するために、酢酸アンモニウム(3当量)および塩化アンモニウム(2当量)を加える。置換アミジン誘導体を、1級または2級アミン類(1.5当量)を上記メタノール溶液に加えることによって、製造する。5〜30時間後に、溶媒を減圧下溜去し、次いで残渣をRP8シリカゲルカラム(水/アセトニトリル9/1〜1/1+0.1%トリフロロ酢酸)上でクロマトグラフィーにより精製する。
実施例31:
N−({3−[4−(2−アミノ−2−イミノエチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=393(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.63分。
5−クロロ−N−({3−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=419(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.61分。
5−クロロ−N−[(3−{3−[2−イミノ−2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.70分。
5−クロロ−N−[(3−{3−[2−イミノ−2−(1−ピロリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=447(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.82分。
N−({3−[3−(2−アミノ−2−イミノエチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=393(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.60分。
5−クロロ−N−({3−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=419(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.65分。
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.65分。
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(1−ピペリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=461(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.83分。
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(1−ピロリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=447(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.76分。
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−(シクロペンチルアミノ)−2−イミノエチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=461(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.89分。
5−クロロ−N−{[3−(4−{2−イミノ−2−(2,2,2−トリフロロエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=475(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.79分。
N−({3−[4−(2−アニリノ−2−イミノエチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=469(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.83分。
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(2−ピリジニルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=470(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=2.84分。
BOC保護基(tert−ブチルオキシカルボニル)を脱離する一般的方法:
実施例148
N−({3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
実施例92から出発する:
MS(ESI):m/z(%)=349(M−NH2,25),305(100);
HPLC(方法1):保持時間(%)=3.68(98)。
IC50=2.2μM
N−{[3−(4−アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
実施例93から出発する:
MS(ESI):m/z(%)=352(M+H,25);
HPLC(方法1):保持時間(%)=3.50(100)。
IC50=2μM
5−クロロ−N−({3−[4−(グリシルアミノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
実施例152から出発する:
MS(ES−pos):m/z(%)=408(100);
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.56(97)。
IC50=2μM
5−(アミノメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例60から出発する:
MS(ESI):m/z(%)=276(M+H,100);
HPLC(方法3):保持時間(%)=2.99(100)。
IC50=2μM
5−クロロ−N−({3−[4−(N−tert−ブチルオキシカルボニル−グリシルアミノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(DCI,NH3):m/z(%)=526(M+NH4,100);
HPLC(方法3):保持時間(%)=4.17(97)。
N−[(3−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=408(M+H,18)、305(85);
HPLC(方法1):保持時間(%)=3.78(97)。
IC50=0.6μM
N−{[3−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=409(M+H,5)、305(72);
HPLC(方法1):保持時間(%)=3.67(83)。
IC50=1.3μM
実施例155
N−({3−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=394(M+H,100);
LC−MS(方法6):保持時間(%)=3.25(100)。
IC50=1.2μM
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−{4−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=462(M+H,100);
LC−MS(方法6):保持時間(%)=3.87(100)。
IC50=1.3μM
5−クロロ−N−[(3−{4−[(メトキシアセチル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=424(M+H,100);
LC−MS(方法6):保持時間(%)=3.39(100)。
IC50=0.73μM
N−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]−3,5−ジメチル−4−イソキサゾールカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=475(M+H,100);
IC50=0.46μM
5−クロロ−N−{[3−(4−{[(3−クロロプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=492(M+H,100);
LC−MS(方法5):保持時間(%)=3.82(91)。
IC50=1.7μM
5−クロロ−N−({3−[4−(1,1−ジオキサイド−2−イソチアゾリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=456(M+H,15),412(100);
LC−MS(方法4):保持時間(%)=3.81(90)。
IC50=0.14μM
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[(5−クロロペンタノイル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
融点:211℃。
融点:205℃
NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.85(m,4H),2.35(m,2H),3.58(m,4H),3.85(m,1H),4.2(t,1H),4.82(m,1H),7.18(d,1H,チオフェン),7.26(d,2H),7.5(d,2H),2.68(d,1H,チオフェン),9.0(t,1H,CONH)。
IC50:2.8nM
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[(3−ブロモプロピオニル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−アゼチジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=406([M+H]+,100),Clパターン。
IC50:380nM
4−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−3,5−ジオキソ−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI):m/z(%)=571(M+Na,82),493(100);
HPLC(方法3):保持時間(%)=4.39(90)。
IC50:2μM
N−[((5S)−3−{4−[(3R)−3−アミノ−2−オキソ−1−ピロリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミドトリフロロ酢酸塩
N−BOC−D−メチオニン429mg(1.72mmol)、N−{[(5S)−3−(4−アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド605mg(1.72mmol)およびHOBT水和物527mg(3.44mmol)をDMF35mlに溶解し、次いでEDCI塩酸塩660mg(3.441mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン689mg(5.334mmol)を滴下して加える。混合物を室温で2日間攪拌する。生じた懸濁液を吸引濾過し、次いで残渣をDMFで洗浄する。併わせた濾液を少量のシリカゲルと混合し、減圧下で溶媒溜去し、次いでトルエン〜>T10EA7勾配を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィーを行う。融点183℃の目的化合物170mg(理論値の17%)を得る。
Rf(SiO2,トルエン/酢酸エチル=1:1):0.2。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.4(s,1H,BOC)、1.88−1.95(m,2H),2.08(s,3H,SMe),2.4−2.5(m,2H,一部DMSOに重なる),3.6(m,2H),3.8(m,1H),4.15(m,2H),4.8(m,1H),7.2(1H,チオフェン),7.42(d,一部AB系,2H),7.6(d,一部AB系,2H),7.7(d,1H,チオフェン),8.95(t,1H,CH2NHCO),9.93(bs,1H,NH)。
N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−{4−[(5S)−5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−D−メチオニンアミド170mg(0.292mmol)をDMSO2mlに溶解し、ヨウ化トリメチルスルホニウム178.5mg(0.875mmol)および炭酸カリウム60.4mg(0.437mmol)を加え、そして混合物を80℃で3.5時間攪拌する。次いで、高減圧下で溶媒溜去したのち、残渣をエタノールで洗浄する。目標化合物99mgが残る。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.4(s,1H,BOC)、1.88−2.05(m,1H),2.3−2.4(m,1H),3.7−3.8(m,3H),3.8−3.9(m,1H),4.1−4.25(m,1H),4.25−4.45(m,1H),4.75−4.95(m,1H),7.15(1H,チオフェン),7.25(d,1H),7.52(d,一部AB系,2H),7.65(d,一部AB系,2H),7.65(d,1H,チオフェン),9.0(broad,s,1H)。
tert−ブチル(3R)−1−{4−[(5S)−5−({[(5−クロロ−2チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニルカーバメート97mg(0.181mmol)を塩化メチレン4mlに懸濁し、次いでトリフロロ酢酸1.5mlを加えた後、室温で1時間攪拌する。次に、混合物を減圧下で溶媒溜去し、RP−HPLC(アセトニトリル/水/0.1%TFA勾配)で精製する。該当する画分を溶媒溜去すると、融点241℃の目標化合物29mg(理論値の37%)が得られる。
Rf(SiO2,EtOH/TEA=17:1)0.19。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.92−2.2(m,1H)、2.4−2.55(m,1H,一部DMSOのピークと重なる),3.55−3.65(m,2H),3.75−3.95(m,3H),4.1−4.3(m,2H),4.75−4.9(m,1H),7.2(1H,チオフェン),7.58(d,一部AB系,2H),7.7(d,一部AB系,2H),7.68(d,1H,チオフェン),8.4(broad,s,3H,NH3),8.9(t,1H,NHCO)。
実施例167
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=492([M+Na]+,100),470([M+H]+,68),Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=4.34(100)。
IC50:0.5μM
5−クロロ−N−[(3−{4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=499([M+H]+,100),Clパターン;
HPLC(方法2):保持時間(%)=3.3(100)。
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=484([M+H]+,100),Clパターン;
HPLC(方法2):保持時間(%)=4.4(100)。
5−クロロ−N−[(3−{4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=500([M+H]+,100),Clパターン;
HPLC(方法3):保持時間(%)=3.9(100)。
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
生成物280mg(理論値の40%)が得られる。
MS(ESI):m/z(%)=406(M+H,100);
HPLC(方法4):保持時間(%)=3.81分。
[1]カラム:Kromasil C18、L−R温度:30℃,流速=0.75ml/分、溶出液:A=0.01M HClO4、B=CH3CN、勾配:〜 >0.5分 98%A 〜 >4.5分 10%A 〜 >6.5分 10%A
[2]カラム:Kromosil C18 60*2、L−R温度:30℃,流速=0.75ml/分、溶出液:A=0.01M H3PO4、B=CH3CN、勾配:〜 >0.5分 90%A 〜 >4.5分 10%A 〜 >6.5分 10%A
[3]カラム:Kromosil C18 60*2、L−R温度:30℃,流速=0.75ml/分、溶出:A=0.005M HClO4、B=CH3CN、勾配:〜 >0.5分 98%A〜 >4.5分 10%A 〜 >6.5分 10%A
[5]MHZ-2Q,Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム:Symmetry C18, 50mm×2.1mm,3.5μm,温度:40℃,流速=0.5ml/分、溶出液A=CH3CN+0.1%蟻酸,溶出液B=水+0.1%蟻酸,勾配:0.0分 10%A 〜 >4分 90%A 〜 >6分 90%A
[6]MHZ-2P,Instrument Micromass Platform LCZ
カラム:Symmetry C18, 50mm×2.1mm,3.5μm,温度:40℃,流速=0.5ml/分、溶出液A=CH3CN+0.1%蟻酸,溶出液B=水+0.1%蟻酸,勾配:0.0分 10%A 〜 >4分 90%A 〜 >6分90%A
[7]MHZ-7Q,Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム:Symmetry C18, 50mm×2.1mm,3.5μm,温度:40℃,流速=0.5ml/分、溶出液A=CH3CN+0.1%蟻酸,溶出液B=水+0.1%蟻酸,勾配:0.0分 5%A 〜 >1分 5%A 〜 >5分90%A 〜 >6分90%A
様々な樹脂に結合した生成物を有する反応は、一式の分離した反応容器の中で行われる。
実施例172
N−({3−[3−アミノ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):1.95−2.08,br,4H;3.15−3.30,br,4H;3.65−3.81,m,2H;3.89,ddd,1H;4.05,dd,1H;4.81,dddd,1H;6.46,dd,1H;6.72,dd,1H;6.90,dd,1H;6.99,dd,1H;7.03,dd,1H;7.29,d,1H.
N−[(3−{3−(β−アラニルアミノ)−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CD3OD):2.31,tt,2H;3.36,t,2H;3.54,t,2H;3.62,t,2H;3.72,dd,1H;3.79,dd,1H;4.01,dd,1H; 4.29,dd,2H;4.43,t,2H;4.85−4.95,m,1H;7.01,d,1H;4.48−7.55,m,2H;7.61,1H;7.84,d,1H.
N−({3−[4−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−3−ニトロフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CD 3 OH):2.07−2.17,m,1H;2.39−2.49,m,1H;3.21−3.40,m,2H;3.45,dd,1H;3.50−3.60,m,1H;3.67,dd,1H;3.76,dd,1H;3.88−4.00,m,2H;4.14−4.21,t,1H;4.85−4.95,m,1H;7.01,d,1H;7.11,d,1H;7.52,d,1H;7.66,dd,1H;7.93,d,1H.
N−({3−[3−アミノ−4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CD 3 OH):1.65−1.75,m,2H;1.84−1.95,m,4H;3.20−3.28,m,4H;3.68,dd,1H;3.73,dd,1H;3.90,dd,1H;4.17,dd,1H;4.80−4.90,m,1H;7.00,d,1H;7.05,dd,1H;7.30−7.38,m,2H;7.50,d,1H.
N−({3−[3−(アセチルアミノ)−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H−NMR(400MHz,CD3OH):1.93−2.03,br,4H;2.16,s,3H;3.20−3.30,br,4H;3.70,d,2H;3.86,dd,1H;4.10,dd,1H;4.14,dd,1H;4.80−4.90,m,1H;7.00,d,1H;7.07,d,1H;7.31,dd,1H;7.51,d,1H;7.60,d,1H。
Claims (6)
- 成分A)および成分B)を適切な方法で組合せることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物を製造する方法。
- さらなる活性医薬成分を含有している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1以上の薬理学的に適切な賦形剤および/または担体を含有している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 血栓塞栓性疾患が、心筋梗塞、狭心症(不安定狭心症を含む)、突然の心臓死、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス形成後の再閉塞および再狭窄症、脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症または深部静脈血栓症である、請求項1に記載の医薬組成物。
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