BRPI0210941B1

BRPI0210941B1 - produto farmacêutico contendo combinações de oxazolidinonas substituídas, seu uso, seu processo de produção, e medicamento

Info

Publication number: BRPI0210941B1
Application number: BRPI0210941A
Authority: BR
Inventors: Alexander Straub; Elisabeth Perzborn; Jens Pohlmann; Josef Pernestorfer; Karl-Heinz Schlemmer; Susanne Roehrig; Thomas Lampe
Original assignee: Bayer Ip Gmbh; Bayer Pharma AG; Bayer Schering Pharma Ag; Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2001-06-20
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2015-09-15
Also published as: HUP0400240A2; MXPA03011519A; HRP20040042A2; ECSP034916A; IL159257A; HRP20040042B1; NZ530223A; BR0210941A; ES2338997T3; CN100577162C; NO334821B1; ATE457171T1; NO20035743D0; HK1068811A1; DK1411932T3; EE200400020A; JP2004534083A; CZ303715B6; CZ20033451A3; HUP0400240A3

Abstract

"terapia de combinação de oxazolidinonas substituídas". a presente invenção refere-se a combinações de a) oxazolidinonas da fórmula (i) com b) outras substâncias ativas, a um processo para produção dessas combinações e ao uso das mesmas como medicamento, particularmente para tratamento e/ou profilaxia de doenças tromboembólicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODUTO

FARMACÊUTICO CONTENDO COMBINAÇÕES DE OXAZOLIDINONAS SUBSTITUÍDAS, SEU USO, SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO, E MEDI- CAMENTO". A presente invenção refere-se a combinações de A) oxazolidino- nas da fórmula (I) com B) outras substâncias ativas, a um processo para produção dessas combinações e ao seu uso como medicamento, particu- larmente para profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembólicas.

Oxazolidinonas da fórmula (I) agem, particularmente, como inibi- dores seletivos do fator de coagulação sangüíneo Xa e como anticogulantes.

Um efeito antritrombótico de inibidores de fator Xa pôde ser com- provado em numerosos modelos com animais (comp. WO 99/37304; WO 99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B.-Y. Zhu, R.M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv.

Drugs 1999, 1 (1) 63, M. Samama, J.M. Walenga, B. Kaiser, J. Fareed, Specific Factor Xa Inhibitors, Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology, Segunda Edição, editado por M. Verstraete, V. Fuster, E.J.

Topol, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1998), bem como em estudos clínicos em pacientes (The Ephesus Study, Blood, Vol 96, 490a, 2000; The Penthifra Study, Blood, Vol 96, 490a, 2000; The Pentamaks Study, Blood, Vol 96, 490a-491a, 2000; The Pentathlon 2000 Study, Blood, Vol 96, 491a, 2000).

Portanto, inibidores do fator Xa podem ser usados preferivelmente em medica- mentos para profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembólicas.

Doenças vasculares tromboembólicas são a causa mais fre- qüente de patologia e mortalidade nos países industrializados (Thiemes In- nere Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York; American Heart Association, 2000 heart and stroke statistical update, Dallas, TX: American Heart Association, 2000). A terapia anticoagulatória mostrou-se eficaz no tratamento de doenças vasculares, para evitar oclusões de vasos trombóti- cas ou para desobstruir novamente vasos com oclusão trombótica e assume um valor alvo na profilaxia e tratamento de doenças vasculares coronárias, periféricas e cerebrais, bem como na profilaxia e/ou tratamento de tromboses venosas e embolias pulmonares. A causa de complicações tromboembólicas podem ser altera- ções ateroscleróticas da parede dos vasos, particularmente distúrbios da função do endotélio, que podem levar a oclusões trombóticas agudas. A ate- rosclerose é uma doença multifatorial, que depende de uma pluralidade de fatores de risco cardiovasculares. Estudos clínicos mostraram que uma pro- filaxia com anticoagulantes não influencia decisivamente a evolução da do- ença vascular arterial. Por esse motivo, é vantajoso um tratamento dirigido dos fatores de risco, em associação com uma terapia antitrombótica.

Fatores de risco para doenças vasculares coronárias, periféricas e cerebrais são, por exemplo: níveis de colesterol no soro aumentados, hiperto- nia arterial, consumo de cigarros, Diabetes mellitus (Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Sta- rke: Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg Berlin, Oxford; Thiemes In- nere Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Princípios de me- dicina preventiva baseiam-se na exclusão desses fatores de risco. Além das modificações de hábitos de vida, também fazem parte disso medidas farma- cológicas, tal como, por exemplo, uma terapia anti-hipertensiva, medica- mentos redutores de lipídeos ou profilaxia de trombose. Além disso, a com- binação com agentes terapêuticos coronários é apropriada para tratamento de uma doença cardíaca coronária já existente.

Foi agora descoberto, surpreendentemente, que combinações de oxazolidinonas da fórmula (I) com determinadas outras substâncias ativas possuem propriedades interessantes e são melhor apropriadas para a profi- laxia e/ou tratamento de diversas doenças do que as substâncias ativas indi- viduais, sozinhas. São, portanto, objetivo da invenção combinações de A) oxazolidinonas da fórmula (I) com B) outras substâncias ativas, particularmente, com inibidores de agregação de plaquetas, anticoagulantes, fibrinolíticos, redutores de lipí- deos, agentes terapêuticos coronários e/ou vasodilatadores.

Por "combinações" no sentido da invenção não são entendidas apenas formas de administração que contêm todos os componentes (as chamadas combinações fixas), e embalagens de combinações que contêm os componentes separados uns dos outros, mas também, componentes aplicados simultaneamente ou de modo deslocado em tempo, desde que sejam usados para profilaxia e/ou tratamento da mesma doença. Do mesmo modo, é possível combinar duas ou mais substâncias ativas entre si, trata-se, nesse caso, portanto, respectivamente, de combinações duplas ou múltiplas.

Oxazolidinonas apropriadas da combinação de acordo com a invenção compreendem, por exemplo, compostos da fórmula (I) na qual: R1 representa tiofeno (tienila) opcionalmente benzocondensado, que opcionalmente pode estar mono- ou polissubstituído; R2 representa um radical orgânico qualquer desejado; R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou (CrC6)-alquila, bem como os sais, hidratos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Nesse caso, são preferidos compostos da fórmula (I), nos quais R1 representa tiofeno (tienila) opcionalmente benzocondensado, que opcionalmente pode estar mono- ou polissubstituído por um radical do grupo de halogênio; ciano; nitro; amino; aminometila; C-i-Cs-alquila, que, por sua vez, pode estar opcionalmente mono- ou polissubstituída por halogênio; (C3-C7)-cicloalquila; CrC8-alcóxi; imidazolinila; -C(=NH)NH2; carbamoíla; e mono- e di-(CrC4)-alquil-aminocarbonila, R2 representa um dos seguintes grupos: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-, sendo que: o radical "A" representa (C6-Ci4)-arila, preferivelmente, (C6-C10)- arila, particularmente, fenila ou naftila, de modo particularmente preferido, fenila; o radical "B" representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros, que contém até 3 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero, particularmente, até 2 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero, da sé- rie S, N, NO (N-óxido) e O; 0 radical "D" representa um heterociclo de 4 a 9 membros, satu- rado ou parcialmente insaturado, mono- ou bicíclico, opcionalmente benzo- condensado, que contém até três heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero da série S, SO, S02, N, NO (N-óxido) e O; 0 radical "M" representa -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH20-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -S02- ou representa uma ligação covalente; sendo que os grupos "A", "B" e "D" definidos acima podem estar opcionalmente, respectivamente mono- ou polissubstituídos com um radical do grupo de halogênio; trifluormetila; oxo; ciano; nitro; carbamoíla; piridila; (CrC6)-alcanoíla; (C3-C7)-cicloalcanoíla; (C6-Ci4)-arilcarbonila; (C5-C10)- heteroarilcarbonila; (Ci-Ce)-alcanoiloximetilóxi; (CrC4)-hidroxialquilcarbonila; -COOR27; -S02 R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -S02NR28R29; -OR30; -NR30R31, (CrC6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, sendo que (CrC6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, por sua vez, podem estar opcionalmente substituídas por um radical do grupo ciano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) e -C(NR27R28)=NR29, sendo que: v representa 0 ou 1 e R27, R28 e R29 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4) -alcanoíla, carbamoíla, trifluormetila, fenila ou piridila, e/ou R27 e R28 ou R27 e R29, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5 a 7 membros, saturado ou parcí- almente insaturado, com até três, preferivelmente, até dois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo de N, O e S e R30 e R31 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (C-i-C4)-alquila, (C3-Cr)-cicloalquila, (CrC4)-alquil- sulfonila, (Ci-C4)-hidroxialquila, (CrC4)-aminoalquila, di-(Ci-C4)-alquilamino- (CrC4)-alquila, -CH2C(NR27R28)=NR29 ou -COR33, sendo que R33 significa (CrC6)-alcóxi, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (C1-C4) -alcoxicarbonil-(CrC4)-alquila, (Ci-C4)-aminoalquila, (Ci-C4)-alcoxicarbonila, (Ci-C4>-alcanoíla-(Ci-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (CrC8) -alquila, que opcionalmente pode estar substituída por fenila ou acetila, (C6-Ci4) -arila, (C5-Cio)-heteroarila, trifluormetila, tetraidrofuranila ou butirolactona, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila, e os sais, hidratos e pró-drogas farmaceutica- mente compatíveis dos mesmos.

Igualmente preferidos são, nesse caso, os compostos da fór- mula geral (I), na qual R1 representa tiofeno (tienila), particularmente 2-tiofeno, que opcionalmente pode estar mono- ou polissubstituído por halogênio, preferi- velmente, cloro ou bromo, amino, aminometila ou (CrC8)-alquila, preferivel- mente, metila, sendo que o radical (Ci-C8)-alquila, por sua vez, pode estar opcionalmente mono- ou polissubstituído por halogênio, preferivelmente, flúor, R2 representa um dos seguintes grupos: A-, Α-Μ-, D-M-A-, Β-Μ-Α-, Β-, Β-Μ-, Β-Μ-Β-, D-M-B-, sendo que: ο radical "A" representa (C6-Ci4)-arila, preferivelmente, (Ce-C-io)- arila, particularmente, fenila ou naftila, de modo particularmente preferido, fenila; o radical "B" representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros, que contém até 3 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero, particularmente, até 2 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero, da sé- rie S, N, NO (N-óxido) e O; o radical "D" representa um heterociclo de 4 a 7 membros, satu- rado ou parcialmente insaturado, que contém até três heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero da série S, SO, S02, N, NO (N-óxido) e O; o radical "M" representa -NH-, CH2-, CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH20, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- ou repre- senta uma ligação covalente; sendo que os grupos "A", "B" e "D" definidos acima podem estar opcionalmente, respectiva mente mono- ou polissubstituídos com um radical do grupo de halogênio; trifluormetila; oxo; ciano; nitro; carbamoíla; piridila; (CrC6)-alcanoíla; (C3-C7)-cicloalcanoíla; (C6-Ci4)-arilcarbonila; (C5-Cio)-hetero- arilcarbonila; (CrC6)-alcanoiloximetilóxi; -COOR27; -S02 R27; -C(NR27R28) =NR29; -CONR28R29; -S02NR28R29; -OR30; -NR30R31, (CrC6)-alquila e (C3-C7) -cicloalquila, sendo que (CrCeJ-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, por sua vez, podem estar opcionalmente substituídas por um radical do grupo de ciano; - OR27; -NR28R29; -CO(NHv(NR27R28) e -C(NR27R28)=NR29, sendo que: v representa 0 ou 1 e R27, R28 e R29 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (CrC4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, e/ou R27 e R28 ou R27 e R29, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5 a 7 membros, saturado ou parci- almente insaturado, com até três, preferivelmente, até dois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo de N, O e S e R30 e R31 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (CrC4)-alquil- sulfonila, (CrC4)-hidroxialquila, (CrC4)-aminoalquila, di-(Ci-C4)-alquilamino- (CrC4)-alquila, (CrC4)-alcanoíla, (C6-C14)-arilcarbonila, (C5-Cio)-heteroaril- carbonila, (CrC4)-alquilaminocarbonila ou -CH2C(NR27R28)=NR29, sendo que R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou (CrC6)-alquila, e os sais, hidratos e pró-drogas farmaceuti- camente compatíveis dos mesmos. São particularmente preferidos, nesse caso, compostos da fór- mula geral (I), na qual R1 representa tiofeno (tienila), particularmente 2-tiofeno, que op- cionalmente pode estar mono- ou polissubstituído por halogênio, preferivel- mente, cloro ou bromo, ou (Ci-Ca-alquila, preferivelmente, metila, sendo que o radical CrC8-alquila, por sua vez, pode estar opcionalmente mono- ou po- lissubstituído por halogênio, preferivelmente, flúor, R2 representa um dos seguintes grupos: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-, sendo que: o radical "A" representa fenila ou naftila, particularmente, fenila, o radical "B” representa um heterociclo aromático, de 5 ou 6 membros, que contém até 2 heteroátomos da série S, N, NO (N-óxido) e O; o radical "D" representa um heterociclo de 5 ou 6 membros, sa- turado ou parcialmente insaturado, que contém até dois heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero da série S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) e O; o radical "M" representa -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH20.-CONH-, -NHCO-, ou representa uma ligação covalente; sendo que os grupos "A", "B" e "D" definidos acima podem estar opcionalmente, respectivamente mono- ou polissubstituídos com um radical do grupo de halogênio; trifluormetila; oxo; ciano; piridila; (Ci-C3)-alcanoíla; (C6-Cio)-arilcarbonila; (C5-C6)-heteroarilcarbonila; (C-i-C3)-alcanoiloximetilóxi; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -S02NR28R29; -OH; -NR30R31, (CrC4)-alquila; e ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila, sendo que (CrC4)-alquila e ciclopro- pila, ciclopentila ou ciclohexila, por sua vez, podem estar opcionalmente substituídas por um radical do grupo de ciano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO (NHV(NR27R28) e -C(NR27R28)=NR29, sendo que: v representa 0 ou 1, preferivelmente, 0 e R27, R28 e R29 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (Ci-C4)-alquila ou então ciclopropila, ci- clopentila ou ciclohexila, e/ou R27 e R28 ou R27 e R29, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5 a 7 membros, saturado ou parci- almente insaturado, com até dois heteroátomos iguais ou diferentes do gru- po de N, O e S e R30 e R31 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (Ci-C4)-alquila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo- hexila, (CrC4)-alquilsulfonila, (CrC^-hidroxialquila, (CrC4)-aminoalquila, di- (CrC4)-alquilamino-(CrC4)-alquila, (CrC3)-alcanoíla ou fenilcarbonila, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou (CrC6)-alquila, e os sais, hidratos e pró-drogas farmaceutica- mente compatíveis dos mesmos.

Particularmente preferidos são, nesse caso, os compostos da fórmula geral (I), na qual R1 representa 2-tiofeno, que opcionalmente pode estar substi- tuído na posição 5 por um radical do grupo cloro, bromo, metila ou trifluor- metila, R2 representa um dos seguintes grupos: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-, sendo que: o radical "A" representa fenila ou naftila, particularmente, fenila, o radical "B" representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros, que contém até 2 heteroátomos da série S, N, NO (N-óxido) e O; o radical "D" representa um heterociclo de 5 ou 6 membros, sa- turado ou parcialmente insaturado, que contém um átomo de nitrogênio e, opcionalmente, um outro heteroátomo e/ou membro de cadeia hetero da sé- rie S, SO, SO2 e O; ou contém até dois heteroátomos e/ou membros de ca- deia hetero da série S, SO,S02 e O; o radical "M" representa -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH20-,-C0NH-, -NHCO-, ou representa uma ligação covalente; sendo que os grupos "A", "B" e "D" definidos acima podem estar opcionalmente, respectivamente mono- ou polissubstituídos com um radical do grupo de halogênio; trifluormetila; oxo; ciano; piridila; (CrC3)-alcanoíla; (C6-Cio)-arilcarbonila; (C5-C6)-heteroarilcarbonila; (Ci-C3)-alcanoiloximetilóxi; -CONR28R29; -S02NR28R29; -OH; -NR30R31, (CrC4)-alquila; e ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila, sendo que (CrC4)-alquila e ciclopropila, ciclopen- tila ou ciclohexila, por sua vez, podem estar opcionalmente substituídas por um radical do grupo de ciano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) e -C(NR27R28)=NR29, sendo que: v representa 0 ou 1, preferivelmente, 0 e R27, R28 e R29 são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (CrC4)-alquila ou então ciclopropila, ci- clopentila ou ciclohexila, e/ou R27 e R28 ou R27 e R29, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5 a 7 membros, saturado ou parci- almente insaturado, com até dois heteroátomos iguais ou diferentes do gru- po de N, O e S e r3° e R31 são jgUajs ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (CrC4)-alquila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo- hexila, (CrC4)-alquilsulfonila, (CrC4)-hidroxialquila, (Ci-C4)-aminoalquila, di- (Ci-C4)-alquilamino-(CrC4)-alquila, (CrC3)-alcanoíla ou fenilcarbonila, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou (CrC4)-alquila, e os sais, hidratos e pró-drogas farmaceutica- mente compatíveis dos mesmos. São especialmente preferidos, nesse caso, compostos da fór- mula geral (I), na qual R1 representa 2-tiofeno, que está substituído na posição 5 por um radical do grupo cloro, bromo, metila ou trifluormetila, R2 representa D-A-: sendo que: o radical "A" representa fenileno; o radical "D" representa um heterociclo de 5 ou 6 membros, sa- turado, que está ligado com "A" através de um átomo de nitrogênio, que na proximidade imediata do átomo de nitrogênio de ligação possui um grupo carbonila, no qual um membro de carbono anelar pode estar substituído por um heteroátomo da série S, N e O; sendo que o grupo "A" definido acima pode opcionalmente estar mono- ou dissubstituído na posição meta em relação à ligação com oxazoli- dinona, com um radical do grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluormetila, metila ou ciano, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 representam hidrogênio, e os sais, hi- dratos e pró-drogas farmaceuticamente compatíveis dos mesmos. É igualmente especialmente preferido, nesse caso, o composto com a seguinte fórmula e os sais, hidratos e pró-drogas farmaceuticamente compatíveis do mesmo.

Até o presente, oxazolidinonas são descritas, substancialmente, apenas como antibióticos, isoladamente também como inibidores de MAO e antagonistas de fibrinogênio (sumário: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin.

Ther. Patents 1999,9 (5), 625), sendo que para o efeito antibacteriano parece ser essencial um pequeno grupo 5-[acil-aminometila] (preferivelmente, 5-[acetilami- nometila]).

Aril- e heteroarilfeniloxazolidinonas substituídas, nas quais um radical fenila mono- ou polissubstituído pode estar ligado ao átomo de N do anel de oxazolidinona, e que na posição 5 do anel de oxazolidinona podem apresentar um radical N-metil-2-tiofenocarboxamida, bem como seu uso como substâncias de efeito antibacteriano, são conhecidas dos documentos de pa- tente U.S., US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 e US-A-5 565 571.

Além disso, são conhecidas oxazolidinonas que contêm benza- midina, como estágios intermediários sintéticos na síntese de inibidores de fator Xa ou antagonistas de fibrinogênio (WO-A-99/31092, EP-A-623615).

Os compostos da fórmula (I), na dependência do padrão de substituição, podem existir em formas estereoisoméricas, que se comportam como imagem e imagem especular (enanciômeros) ou que não se compor- tam como imagem e imagem especular (diastereômeros). São compreendí- dos tanto os enanciômeros ou diastereômeros, como também suas respecti- vas misturas. As formas racêmicas podem ser separadas de modo conheci- do, tal como os diastereômeros, nos componentes estereoisoméricos indivi- duais.

Além disso, determinados compostos da fórmula (I) podem apresentar-se em formas tautoméricas. Isto é de conhecimento do técnico e esses compostos também estão compreendidos.

Sais fisiologicamente aceitáveis, isto é, farmaceuticamente com- patíveis podem ser sais dos compostos de acordo com a invenção com áci- dos inorgânicos ou orgânicos. São preferidos sais com ácidos inorgânicos, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico, ou sais com ácidos carboxílicos ou sulfônicos, tal como, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, áci- do benzóico ou ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benze- nossulfônico, ácido toluenossulfônico ou ácido naftalindissulfônico.

Como sais farmaceuticamente compatíveis também podem ser citados sais com bases usuais, tal como, por exemplo, sais de metais alcali- nos (por exemplo, sais de sódio ou potássio), sais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio ou magnésio) ou sais de amônio, derivados de amo- níaco ou aminas orgânicas, tal como, por exemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibenzilamina, n-metilmorfolina, dihidroabieti- lamina ou metílpiperidina.

Por "hidratos" são designadas as formas dos compostos da fór- mula (I) acima que em estado sólido ou líquido formam um composto de moléculas (solução) por hidratação com água. Nos hidratos as moléculas de água estão depositadas com valência secundária por forças intermolecula- res, particularmente, ligações de ponte de hidrogênio, hidratos sólidos con- têm água como uma chamada água de cristal, em relações estequiométri- cas, sendo que as moléculas de água, no que se refere ao seu estado de ligação, não precisam ter a mesma valência. Exemplos de hidratos são ses- quihidratos, monohidratos, dihidratos ou trihidratos. Também são de interes- se os hidratos de sais dos compostos de acordo com a invenção.

Por "pró-drogas" são designadas as formas dos compostos da fórmula (I) acima que podem, elas próprias, ser biologicamente ativas ou inativas, mas que podem ser transformadas na forma biologicamente ativa correspondente (por exemplo, metabolicamente, solvoliticamente ou de outro modo).

Halogênio representa flúor, cloro, bromo e iodo. São prefridos cloro ou flúor. (C-i-CeJ-Alquila representa um radical alquila linear ou ramificado, com 1 a 8 átomos de carbono. Exemplificadamente são citados: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Dessa definição derivam, analogamente, os grupos alquila correspondentes, com menos átomos de carbono, tal como, por exemplo, (CrC6)-alquila e (C1-C4) -alquila. Em geral, vale que (CrC4)-alquila é preferida.

Dessa definição também deriva o significado do componente correspondente de outros substituintes mais complexos, tal como, por exemplo, em alquilsulfonila, hidroxialquila, hidroxialquilcarbonila, alcóxi-alquila, alcoxi- carbonil-alquila, alcanoilalquila, aminoalquila ou alquilaminoalquila. (C3-C7)-Cicloalquila representa um radical alquila cíclico, com 3 a 7 átomos de carbono. Exemplificadamente são citados: ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila. Dessa definição derivam, ana- logamente, os grupos cicloalquila correspodnentes, com menos átomos de carbono, tal como, por exemplo, (C3-C5)-cicloalquila. São preferidos ciclo- propila, ciclopentila e ciclohexila.

Dessa definição também deriva o significado do componente correspondente de outros substituintes mais complexos, tal como, por exemplo, cicloalcanoíla. (C2-C6)-Alquenila representa um radical alquenila linear ou rami- ficado, com 2 a 6 átomos de carbono. É preferido um radical alquenila linear ou ramificado, com 2 a 4 átomos de carbono. Exemplificadamente, são cita- dos: vinila, alila, isopropenila e n-but-2-en-1-ila. (CrCaJ-Alcóxi representa um radical alcóxi linear ou ramificado, com 1 a 8 átomos de carbono. Exemplificadamente, são citados: metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, n-heptóxi e n-octóxi. Dessa definição derivam, analogamente, os grupos al- cóxi correspondentes, com menos átomos de carbono, tal como, por exemplo, (CrC6)-alcóxi e (CrC4)-alcóxi. Em geral, vale que (CrC4)-alcóxi é preferido.

Dessa definição também deriva o significado do componente correspondente de outros substituintes mais complexos, tal como, por exemplo, alcóxi-alquila, alcoxicarbonil-alquila e alcoxicarbonila.

Mono- ou di-(CrC4)-alquilaminocarbonila representa um grupo amino, que está ligado através de um grupo carbonila e que apresenta um substituinte alquila linear ou ramificado ou dois substituintes alquila iguais ou diferentes, lineares ou ramificados, com, respectivamente, 1 a 4 átomos de car- bono. Exemplificadamente, são citados: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, Ν,Ν-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, N-etil-N-metila- mino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino e N-t-butil-N-me- tilamino. (CrC6)-Alcanoíla representa um radical alquila linear ou ramifi- cado, com 1 a 6 átomos de carbono, que na posição 1 contém um átomo de oxigênio ligado duplamente e está ligado através da posição 1. Exemplifica- damente, são citados: formila, acetila, propionila, n-butirila, i-butirila, pivaloí- la, n-hexanoíla. Dessa definição derivam, analogamente, os grupos alcanoíla correspondentes, com menos átomos de carbono, tal como, por exemplo, (Ci-C5)-alcanoíla, (Ci-C4)-alcanoíla e (CrC3)-alcanoíla. Em geral, vale que (CrC3)-alcanoíla é preferida.

Dessa definição também deriva o significado do componente correspondente de outros substituintes mais complexos, tal como, por exemplo, cicloalcanoíla e alcanoilalquila. (C3-C7)-Cicloalcanoíla representa um radical cicloalquila tal como definido acima, com 3 a 7 átomos de carbono, que está ligado através de um grupo carbonila. (Ci-CeJ-Alcanoiloximetilóxi representa um radical alcanoiloxime- tilóxi linear ou ramificado, com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplificada- mente, são citados: acetoximetilóxi, propionoximetilóxi, n-butiroximetilóxi, i-bu- tiroximetilóxi, pivaloilóximetilóxi, n-hexanoiloximetilóxi. Dessa definição deri- vam, analogamente, os grupos alcanoiloximetilóxi correspondentes, com menos átomos de carbono, tal como, por exemplo, (CrC3)-alcanoiloxime- tilóxi. Em geral, vale que (CrC3)-alcanoiloximetilóxi é preferido. (C6-Ci4)-Arila representa um radical aromático, com 6 a 14 áto- mos de carbono. Exemplificadamente, são citados: fenila, naftila, fenantre- nila e antracenila. Dessa definição derivam, analogamente, os grupos arila correspondentes, com menos átomos de carbono, tal como, por exemplo, (C6-Cio)-arila. Em geral, vale que (C6-Ci0)-arila é preferida.

Dessa definição também deriva o significado do componente correspondente de outros substituintes mais complexos, tal como, por exemplo, arilcarbonila. (C5-Cio)-Heteroarila ou um heterociclo aromático com 5 a 10 membros, com até 3 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero da série S, O, N e/ou NO (N-óxido), representa um heteroarômato mono- ou bicíclico, que está ligado através de um átomo de carbono anelar do heteroarômato, opcionalmente também através de um átomo de nitrogênio anelar do hetero- arômato. Exemplificadamente são citados: piridila, piridil-N-óxido, pirimidila, piridazinila, piraziniia, tienila, furila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila ou isoxazolila, indolizinila, indolila, benzo[b]tienila, benzo[b]furila, indazolila, quinolila, isoquinolila, naftiridinila, quinazolinila. Dessa definição derivam, analogamente, os heterociclenos correspondentes, com tamanho de anel menor, tal como, por exemplo, heterociclenos aromáticos de 5 ou 6 membros. Em geral, vale que heterociclenos aromáticos de 5 ou 6 membros, tal como, por exemplo, piridila, piridil-N-óxido, pirimidila, piridazinila, furila e tienila são preferidos.

Dessa definição também deriva o significado do componente correspondente de outros substituintes mais complexos, tal como, por exemplo, (C5-C-io)-heteroarilcarbonila.

Um heterociclo de 3 a 9 membros, saturado ou parcialmente in- saturado, mono- ou bicíclico, opcionalmente benzocondensado, com até 3 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero da série S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) e/ou O representa um heterociclo, que pode conter uma ou mais ligações duplas, que pode ser mono- ou bicíclico, no qual em dois átomos de carbono anelares contíguos pode estar condensado um anel de benzeno e que está ligado através de um átomo de carbono anelar ou um átomo de nitrogênio anelar. Exemplificadamente, são citados: tetraidrofurila, pirrolidi- nila, pirrolinila, piperidinila, 1,2-dihidropiridinila, 1,4-dihidropiridinila, piperazi- nila, morfolinila, morfolinil-N-óxido, tiomorfolinila, azepinila, 1,4-diazepinila e ciclohexila. São preferidas piperidinila, morfolinila e pirrolidinila.

Dessa definição derivam, analogamente, os ciclenos correspon- dentes, com tamanho de anel menor, tal como, por exemplo, cicleno de 5 a 7 membros.

Os compostos da fórmula (I) podem ser produzidos, reagindo-se de acordo com uma alternativa de processo [A] compostos da fórmula geral (II) na qual os radicais R^, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados indicados acima, com ácidos carboxílicos da fórmula geral (III) na qual 0 radical R1 tem 0 significado indicado acima, ou, então, com os ha- logenetos de ácido carboxílico correspondentes, preferivelmente, cloretos de ácido carboxílico, ou então, com os anidridos de ácido carboxílico simétricos ou mistos correspondentes dos ácidos carboxílicos definidos acima da fór- mula geral (III), em solventes inertes, opcionalmente na presença de um re- agente de ativação ou conjugação e/ou uma base, para compostos da fór- mula geral (I) na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados indica- dos acima, ou, então, transformando-se, de acordo com uma alternativa de processo [B] compostos da fórmula (IV) na qual os radicais R1, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados indicados acima, com um agente de oxidação seletivo, apropriado, em um solvente inerte, no epóxido correspondente da fórmula geral (V) na qual os radicais R1, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados indicados acima, e por reação em um solvente inerte, opcionalmente na presença de um catalisador, com uma amina da fórmula geral (VI) R2-NH2 (VI) na qual o radical R2 tem o significado indicado acima, produz-se primeira- mente os compostos da fórmula geral (VII) na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados indica- dos acima, e subseqüentemente, ciclizando-se os mesmos em um solvente inerte, na presença de fosgênio ou equivalente de fosgênio, tal como, por exemplo, carbonildiimidazol (CDI), para os compostos da fórmula geral (I) na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados indica- dos acima, sendo que tanto para a alternativa de processo [A], como tam- bém para a alternativa de processo [B], para o caso de R2 conter um radical hidrocarboneto cíclico, de 3 a 7 membros, saturado ou parcialmente insatu- rado, com um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes do grupo de N e S, pode seguir-se uma oxidação com um agente de oxidação seletivo, para a correspondente sulfona, sulfóxido ou N-óxido, e/ou sendo que tanto para a alternativa de processo [A], como tam- bém para a alternativa de processo [B], para o caso do composto produzido desse modo conter um grupo ciano na molécula, pode seguir-se uma amidi- nação desse grupo ciano com os métodos usuais, e/ou sendo que tanto para a alternativa de processo [A], como tam- bém para a alternativa de processo [B], para o caso do composto produzido desse modo apresentar um grupo de proteção de BOC-amino na molécula, pode seguir-se uma separação desse grupo de proteção de BOC-amino com os métodos usuais, e/ou sendo que tanto para a alternativa de processo [A], como tam- bém para a alternativa de processo [B], para o caso do composto produzido desse modo conter um radical anilina ou benzilamina na molécula, pode se- guir-se uma reação desse grupo amino com diversos reagentes, tal como ácidos carboxílicos, anidridos de ácido carboxílico, cloretos de ácido carbo- xílico, isocianatos, cloretos de ácido sulfônico ou halogenetos de alquila, para os derivados correspondentes, e/ou sendo que tanto para a alternativa de processo [A], como tam- bém para a alternativa de processo [B], para o caso do composto produzido desse modo apresentar um anel fenila na molécula, pode seguir-se uma re- ação com ácido clorossulfônico e subseqüente reação com aminas para as correspondentes sulfonamidas.

Os processos podem ser explicados, exemplificadamente, pelos seguintes esquemas de fórmula: A etapa de oxidação, descrita acima, que se dá opcionalmente, pode ser explicada, exemplificadamente, pelo seguinte esquema de fórmulas: Como solventes para os processos descritos acima são apropri- ados, nesse caso, solventes orgânicos, que são inertes sob as condições de reação. Aos mesmos pertencem hidrocarbonetos de halogênio, tal como di- clorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroeta- no, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno ou tricloroetileno, éteres, tal como die- tiléter, dioxano, tetraidrofurano, dimetiléter de glicol ou dimetiléter de dietileno- glicol, álcoois, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, hidrocarbonetos, tal como benzeno, xileno, tolueno, hexano ou ciclohexano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrila, piridina, he- xametil-triamida de ácido fosfórico ou água.

Do mesmo modo é possível usar misturas de solventes dos sol- ventes citados acima.

Como agentes de ativação ou conjugação para os processos descritos acima, são apropriados, nesse caso, os reagentes normalmente utilizados para esse fim, por exemplo, N’-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbo- diimida.HCI, Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimida, l-hidróxi-IH-benzotriazol.hhO e similar.

Como bases são apropriadas as bases inorgânicas ou orgânicas usuais. Às mesmas pertencem, preferivelmente, hidróxidos alcalinos, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, ou carbonatas alcali- nos, tal como carbonato de sódio ou de potássio ou metanolato de sódio ou potássio ou etanolato de sódio ou potássio ou terc-butilato de potássio ou amidas, tal como amida de sódio, bis-(trimetilsilil)amida de lítio ou diisopro- pilamida de lítio ou aminas, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diiso- propilamina, 4-N,N’-dimetilaminopiridina ou piridina. A base pode ser usada, nesse caso, em uma quantidade de 1 a 5 moles, preferivelmente, de 1 a 2 moles, com relação a 1 mol dos compos- tos da fórmula geral (II).

As reações se dão, em geral, em uma faixa de temperatura de -78°C até a temperatura de refluxo, preferivelmente, na faixa de 0°C até a temperatura de refluxo.

As reações podem ser realizadas a pressão normal, alta ou bai- xa (por exemplo, na faixa de 0,5 a 5 bar). Em geral, trabalha-se à pressão normal.

Como agentes de oxidação seletivos, apropriados, tanto para a produção dos epóxidos, como também para a oxidação opcionalmente reali- zada para sulfona, sulfóxido ou N-óxido, são de interesse, por exemplo, áci- do m-cloroperbenzóico (MCPBA), metaperiodato de sódio, N-metilformolino- N-óxido (NMO), ácido monoperoxiftálico ou tetróxido de ósmio.

No que se refere à produção dos epóxidos, são usadas as con- dições de produção usuais para esse fim.

No que se refere às condições de processo mais detalhadas para a oxidação opcionalmente realizada pra sulfona, sulfóxido ou N-óxido, pode-se fazer referência à seguinte literatura: M.R. Barbachyn et al., J. Med.

Chem. 1996, 39, 680, bem como WO-A-97/10223.

Adicionalmente, faz-se referência aos Exemplos 14 a 16, des- critas na parte experimental. A amidinação opcionalmente realizada se dá sob condições usuais. Para outros detalhes, pode-se fazer referência aos Exemplos 31 a 35 e 140 a 147.

Os compostos das fórmulas (II), (III), (IV) e (VI) são em si co- nhcidas do técnico ou podem ser produzidos de acordo com métodos usuais.

Para oxazolidinonas, particularmente, as 5-(aminometil)-2-oxooxazolidinas necessárias, comp. WO-A-98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072;J.A.

Tucker et al., J. Med. Chem 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med.

Chem 1996, 39, 673; W.A. Gregory et al., J. Med. Chem 1989, 32,1673.

Um composto A) preferido da fórmula (I) para uso em combinações é 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il} metil)-2- tiofenocarboxamida, o composto do Exemplo 44.

As combinações de acordo com a invenção são apropriadas, particularmente, para profilaxia e/ou tratamento de tromboses arteriais e em- bolias em doenças cardíacas coronárias, distúrbios de circulação cerebro- vascular e distúrbios de circulação arterial periférica. As combinações de oxazolidinonas da fórmula (I) com inibidores de agregação de plaquetas, anticoagulantes e/ou fibrinolíticos são apropriados, além disso, para profila- xia e/ou tratamento de tromboses venosas e embolias pulmonares.

As substâncias ativas de combinação individuais são conheci- das da literatura e, em sua maior parte, obteníveis comercialmente. Elas po- dem ser usadas, opcionalmente, tal como oxazolidinonas da fórmula (I), em doses subterapeuticamente eficazes.

Para profilaxia e/ou tratamento de doenças de vasos arteriais é apropriada uma terapia de combinação de oxazoloidinonas da fórmula (I) com redutores de lipídeos, particularmente com inibidores de HMG-CoA-(3- hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A) reductase, tal como, por exemplo, ceri- vastatina (Rivastatin, Baycol; US 5.177.080), lovastatina (Mevacor; US

4.231.938). simvastatina (Zocor; US 4.444.784), pravastatina (Pravachol; US

4.346.227), fluvastatina (Lescol; US 5.354.772), atorvastatina (Lipitor; US 5.273.995) ou com agentes terapêuticos coronários; vasodilatadores, parti- cularmente, inibidores de ACE (Angiotensin-Converting-Enzyme), tal como, por exemplo, captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fo- sinopril, quinapril, perindopril; antagonistas de receptor de All (Angiotensin II), tal como, por exemplo, embusartan (US 5.863.930), losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, temisartan; antagonistas de β-adreno- receptor, tal como, por exemplo, carvedilol, alfprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propa- nolol, timolol; antagonistas de alfa-1-adrenorreceptor, tal como, por exemplo, prazosina, bunazosina, doxazosina, terazosina; diuréticos, tal como, por exemplo, hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorida; dihidralazina; bloqueadores de canais de cálcio, tal como, por exemplo, verapamil, diltiazem ou derivados de dihidropiridina, tal como, por exemplo, nifedipina (Adalat) ou nitrendipina (Bayotensin); substâncias que provocam um aumento de guanosinmonofosfato cíclico (cGMP), tal como, por exemplo, estimuladores da guanilatciclase solúvel (WO 98/ 16223, WO

98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO

00/21954, WO 00/66582, WO 01/17998, WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780, WO 01/19778). O objetivo farmacoterapêutico do tratamento de uma doença cardíaca coronária já existente é a eliminação da desproporção entre oferta de oxigênio e necessidade de oxigênio nos setores do miocárdio atingidos pela isquemia. Para tratamento de uma doença cardíaca coronária já exis- tente é, portanto, particularmente apropriada uma terapia de combinação de uma oxazolidinona da fórmula (I) com agentes terapêuticos coronários, parti- cularmente, com antagonistas de β-adrenorreceptor; inibidores de ACE (An- giotensin-Converting Enzyme); antagonistas de receptor de A-ll (Angiotensin II); preparados de nitro, tal como, por exemplo, isosorbid-5-mononitrato, iso- sorbid-dinitrato, gliceroltrinitrato; substâncias que provocam um aumento de guanosinmonofosfato cíclico (cGMP); bloqueadores de canais de cálcio. A maioria desses compostos também é usada para terapia da pressão alta.

Para abrir novamente vasos fechados tromboticamente, foi obti- do sucesso com a terapia trombolítica com ativadores de plasminogênio (agentes trombolíticos/fibrinolíticos), tal como, por exemplo, ativador de plasminogênio de tecidos (t-PA), estreptoquinase, reteplase ou uroquinase.

Mas a administração isolada de ativadores de plasminogênio não impede um crescimento adicional do trombo. Altas doses de ativadores de plasminogê- nio podem, além disso, representar um risco mais alto de hemorragia. A ad- ministração combinada de um agente trombolítico com uma oxazolidinona da fórmula (I) para abertura de vasos fechados tromboticamente em doença cardíaca coronária, ataques isquêmicos transitórios, ataque apoplético, do- enças oclusivas arteriais periféricas e embolias pulmonares impede um crescimento adicional do trombo pela inibição da formação de trombina e reduz, desse modo, o risco de uma nova oclusão. Além disso, em uma tera- pia de combinação com um agente trombolítico e uma oxazolidinona da fór- mula (I), a dose necessária do agente trombolítico pode ser reduzida, o que leva a uma diminuição das complicações de hemorragia e, desse modo, re- presenta uma vantagem considerável em relação à monoterapia.

Oxazolidinonas da fórmula (I) também podem ser administradas em combinação com outras substâncias de eficácia anticoagulatória (antico- agulantes), para profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembólicas ar- teriais, intracardiais e venosas. A terapia de combinação de oxazolidinonas da fórmula (I), particularmente com heparina (UFH), heparinas de baixa mo- lecularidade (NMH), tal como, por exemplo, tinzaparina, certoparina, parna- parina, nadroparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina ou ini- bidores de trombina diretos, tal como, por exemplo, hirudina, leva a um efeito antitrombótico intensificado.

Oxazolidinonas da fórmula (I), além disso, também podem ser administradas em combinação com substâncias inibidoras de agregação de plaquetas (inibidores de agregação de plaquetas, inibidores de agregação de trombócitos), para profilaxia e/ou tratamneto de doenças tromboembólicas arteriais, intracardiais e venosa. No caso de uma adesão do endotélio, ocor- re a adesão nas paredes e ativação de plaquetas do sangue e a estimulação simultânea da coagulação do sangue. Isto leva à formação de trombos que contêm plaquetas e fibrinas, sendo que as plaquetas contribuem para a es- tabilização da estrutura de fibrina (J. Hirch, E.W. Salzman, V.J. Marder, R.W.

Colman, OverView of the Thrombotic Process and its Therapy, página 1151- 1163, em Hemostasis and Thrombosis: Basic Principies and Clinicai Practi- ce, Third Edition, editado por R.W. Colman, J. Hirsh, V.J. Marder, E.W.

Salzman. J.B. Lippincott Company, Filadélfia, 1994). A inibição simultânea da coagulação do sangue e da agregação das plaquetas leva, portanto, a um efeito antitrombótico intensificado. São apropriadas para a terapia de combinação, particularmente, combinações de uma oxazolidinona da fór- mula (I) com inibidores de agregação de plaquetas, tal como, por exemplo, aspirina, ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix); antagonistas de receptor de fibrinogênio (antagonistas de glicoproteína llb/llla), tal como, por exemplo, abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban.

Para a aplicação das combinações de acordo com a invenção são de interesse todas as formas de aplicação usuais. Preferivelmente, a aplicação se dá por via oral, lingual, sublingual, bucal, retal, tópica ou pa- renteral (isto é, evitando o trato intestinal, portanto, por via intravenosa, intra- arterial, intracardial, intracutânea, subcutânea, transdérmica, intraperitoneal ou intramuscular). À presente invenção pertencem preparações farmacêuticas que, além de adjuvantes e/ou veículos apropriados, farmaceuticamente inertes, não-tóxicos, contêm uma ou mais combinações de acordo com a invenção ou que consistem em uma combinação de acordo com a invenção, bem como processos para produção dessas preparações.

As combinações de acordo com a invenção devem estar pre- sentes nas preparações farmacêuticas descritas acima em uma concentra- ção de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferivelmente, aproximadamente 0,5 a 95% em peso da mistura total.

As preparações farmacêuticas descritas acima também podem conter outras substâncias ativas farmacêuticas, além das combinações de acordo com a invenção. A produção das preparações farmacêuticas descritas acima pode dar-se de maneira usual, de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por mistura da substância ativa ou das substâncias ativas com o ou os veículo(s).

Em geral, mostrou-se vantajoso administrar as combinações de acordo com a invenção em quantidades totais de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente, aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, particular- mente, aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, a cada 24 horas, opcionalmente na forma de várias administrações individuais, para obtenção dos resultados desejados.

Apesar disso, opcionalmente pode ser necessário desviar-se das quantidades citadas acima, mais precisamente, na dependência do peso corporal, do tipo da via de aplicação, do tipo e gravidade da doença, do comportamento individual em relação ao medicamento, do tipo da formula- ção e do momento ou intervalo no qual se dá a administração. Desse modo, em alguns casos pode ser suficiente usar menos do que a quantidade míni- ma citada acima, enquanto em outros casos o limite superior citado precisa ser excedido. No caso da aplicação de quantidades maiores, pode ser reco- mendável, por exemplo, distribuir as mesmas ao longo do dia, mais precisa- mente, em várias administrações individuais ou como infusão permanente.

Um outro objetivo da invenção são, portanto, as combinações definidas acima para profilaxia e/ou tratamento de doenças.

Um outro objetivo da invenção são medicamentos que contêm pelo menos uma das combinações definidas acima e, opcionalmente, outras substâncias ativas farmacêuticas.

Um outro objetivo da invenção é o uso das combinações defini- das acima para produção de medicamentos, para profilaxia e/ou tratamento das doenças descritas ac ima, preferivelmente, de doenças tromboembóli- cas, particularmente, de infarto cardíaco, Angina Pectoris (inclusive angina instável), parada cardíaca súbita, reoclusões e restenoses depois de uma angioplastia ou bypass aortocoronário, ataque apoplético, ataques isquêmi- cos transitórios, doenças oclusivas arteriais periféricas, embolias pulmonares ou tromboses venosas profundas.

Os dados percentuais dos exemplos abaixo referem-se, respec- tivamente, ao peso; partes são partes em peso.

Exemplos A Avaliação da eficácia fisiológica 1. Eficácia fisiológica dos compostos da fórmula (I) Os compostos da fórmula (I) agem, particularmente, como inibi- dores seletivos do fator de coagulação do sangue Xa e não inibem, ou só a concentrações nitidamente mais altas, também outras proteases de seri- na,tal como trombina, plasmina ou tripsina. São designados por "seletivos" aqueles inibidores do fator de coagulação de sangue Xa, nos quais os valores de IC5o para a inibição do fator Xa, em relação aos valores de IC50 para a inibição de outras proteases de serina, particularmente, trombina, plasmina e tripsina, são em torno de 100 vezes, preferivelmente, em tomo de 500 vezes, particularmente, em tor- no de 1000 vezes, menores, sendo que com relação aos métodos de teste para a seletividade, faz-se referência aos métodos de teste dos Exemplos A-1) a.1) e a.2), descritos a seguir.

As propriedades biológicas particularmente vantajosas dos compostos das fórmula (I) podem ser constatadas pelos seguintes métodos, a) Descrição de teste (in vitro) a.1) Medição da inibição do fator Xa A atividade enzimática do fator Xa humano (FXa) foi medida através da conversão de um substrato cromógeno, específico para FXa.

Nesse caso, o fator Xa dissocia-se do substrato cromógeno p-nitroanilina. As determinações foram realizadas tal como segue em placas de microtítulo.

As substâncias de teste foram dissolvidas em concentrações diferentes em DMSO e incubadas por 10 minutos com FXA humano (0,5 nmol/l), dissolvido em 50 mmol/l de tamponador de tris [C,C,C-tris (hidroxi- metiiy-aminometano], 150 mmol/l de NaCI, 0,1% de BSA (bovine serum al- bumine), pH = 8,3, a 25°C. Como controle serve DMSO puro. Subseqüente- mente, foi adicionado 0 substrato cromógeno (150 μιτιοΙ/Ι de Pefachrome® FXa da empresa Pentapharm). Depois de 20 minutos de tempo de incuba- ção a 25°C, foi determinada a extinção em 405 nm. As extinções das prepa- rações de teste com a substância de teste foram comparadas com as prepa- rações de controle sem substância de teste e daí foram calculados os valo- res de IC5o· a.2) Determinação da seletividade Para comprovação da inibição de FXa seletiva, as substâncias de teste foram examinadas quanto à sua inibição de outras proteases de serina humanas, tal como trombina, tripsina, plasmina. Para determinação da atividade enzimática de trombina (75 mU/ml), tripsina (500 mU/ml) e plasmina (3,2 nmol/l), essas enzimas foram dissolvidas em tampão de tris (100 mmol/l, 20 mmol/l de CaCh, pH = 8,0) e incubadas por 10 minutos com a substância de teste ou solvente. Subsequentemente, por adição dos subs- tratos cromógenos específicos, correspondentes (Chromozym Thrombin® da empresa Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® da empresa Boehrin- ger Mannheim, Chromozym Plasmin® da empresa Boehringer Mannheim), foi iniciada a reação enzimática e, depois de 20 minutos, foi determinada a extinção em 405 nm. Todas as determinações foram realizadas a 37°C. As extinções das preparações de teste com substância de teste foram compa- radas com as preparações de controle sem substância de teste e daí foram calculados os valores de IC50. a. 3) Determinação do efeito anticoaqulatório O efeito anticoagulatório das substâncias de teste foi determina- do in vitro em plasma humano. Para esse fim, sangue humano foi retirado como carga em uma solução de citrato de sódio de 0,11 mol, em uma rela- ção de mistura de citrato de sódio/sangue de 1/9; Imediatamente após a reti- rada, o sangue foi bem misturado e centrifugado por 10 minutos a aproxima- damente 2000 g. A parte sobrenadante foi removida por pipeta. O tempo de protrombina (PT, sinônimos: tempo de tromboplastina, Quick-Test) foi de- terminado na presença de concentrações variáveis de substância de teste ou do solvente correspondente, com um kit de teste corrente no comércio (Neoplastin® da empresa Boehringer Mannheim). os compostos de teste foram incubados por 10 minutos a 37°C com o plasma. Subsequentemente, por adição de tromboplastina, foi iniciada a coagulação e determinado o momento do início da coagulação. Foi determinada a concentração de substância de teste que causa uma duplicação do tempo de protrombina. b) Determinação do efeito antitrombótico (in vivo) b. 1) Modelo de desvio arteriovenoso (rato) Ratos machos em jejum (família: HSD CPB:WU), com um peso de 200-250 g foram anestesiados com uma solução de Rompun/Ketavet (12 mg/ kg/50 mg/kg). A formação de trombo foi provocada em um desvio arteriove- noso, com base no método descrito por Christopher N. Berry et al., Br. J.

Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. Para esse fim, a Vena jugularis esquer- da e a Artéria carotis direita foram expostas. Um desvio extracorporal foi co- lado entre os dois vasos por meio de um tubo de polietileno (PE 60) com comprimento de 10 cm. Esse tubo de polietileno estava inserido no meio em um outro tubo de polietileno (PE 160) com comprimento de 3 cm, que para produção de uma superfície trombógena, continha um fio de náilon asperi- zado e dobrado em alça. A circulação extracorporal foi mantida por 15 mi- nutos. Depois, o desvio foi retirado e o fio de náilon com o trombo foi imedi- atamente pesado. O peso vazio do fio de náilon foi determinado antes do início do teste. As substâncias de teste foram administradas aos animais despertos, antes da aplicação da circulação extracorporal, quer por via intra- venosa, através da veia caudal, quer por via oral, por meio de sonda gástri- ca. Os resultados são mostrados na Tabela 1: Tabela 1: Efeito antitrombótico no modelo de desvio arteriovenoso (rato), após administração oral ou intravenosa b.2) Modelo de trombose arterial (rato) Ratos machos em jejum (família: HSD CPB: WU) foram anestesi- ados tal como descrito acima. Os ratos tinham em média um peso de 200 g. A Artéria carotis esquerda foi exposta (aproximadamente 2 cm). A formação de um trombo arterial foi induzida por uma lesão mecânica do vaso, com base no método descrito por K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.

Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para esse fim, a Artéria carotis exposta foi separada por pressão do fluxo sangüíneo, refrigerada por 2 minutos a -12°C em uma calha metálica e para padronização do tamanho de trombo, simul- taneamente comprimida com um peso de 200 g. Subseqüentemente, o fluxo sangüíneo foi reduzido adicionalmente por um grampo colocado em tomo da Artéria carotis, de modo distai da seção de vaso lesionada. O grampo proxi- mal foi removido, o ferimento foi fechado e após 4 horas foi reaberto, para retirar a seção de vaso lesionada. A seção de vaso foi aberta longitudinal- mente e o trombo foi retirado da seção de vaso lesionada. O peso úmido dos trombos foi imediatamente determinado. As substâncias de teste foram admi- nistradas a animais despertos no início de teste, quer por via intravenosa através da veia caudal, quer oralmente, por meio de sonda gástrica. b.3) Modelo de trombose venosa (rato) Ratos machos em jejum (família: HSD CPB: WU) foram aneste- siados tal como descrito acima. Os ratos tinham em média um peso de 200 g. A Vena jugularis esquerda foi exposta (aproximadamente 2 cm). A formação de um trombo arterial foi induzida por uma lesão mecânica do vaso, com base no método descrito por K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.

Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para esse fim, a Vena jugularis foi sepa- rada, por pressão, do fluxo sangüíneo, refrigerada por 2 minutos a -12°C em uma calha metálica e para padronização do tamanho de trombo, simultane- amente comprimida com um peso de 200 g. O fluxo de sangue foi nova- mente aberto e o ferimento foi fechado. Após 4 horas, o ferimento foi rea- berto, para retirar os trombos das seções de vaso lesionadas. O peso úmido dos trombos foi imediatamente determinado. As substâncias de teste foram administradas a animais despertos no início de teste, quer por via intraveno- sa, através da veia caudal, quer oralmente, por meio de sonda gástrica. 2. Eficácia fisiológica das combinações de compostos da fórmula (I) a) Exames in vivo em um modelo de trombose de ratos Sob anestesia, foi exposta em ratos (HSD CPB: WU, Harlan Winkelmann) a Artéria carotis. Um pedaço de papel de filtro impregnado com uma solução aquosa de FeCU com conc. de 10% (dissolvida em 1 N de áci- do clorídrico aquoso) foi inserido cuidadosamente por baixo do vaso expos- to, de acordo com o método descrito por Kurz et al. (Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, Thrombosis Research 60, 269-280, 1990). Após 3 minutos, o pedaço de papel de filtro foi retirado. A Artéria ca- rotis foi retirada depois de 15 minutos, o trombo foi desprendido e imediata- mente pesado. O animais (10 ratos por grupo) haviam sido tratados previa- mente com 1 mg/kg de, respectivamente, as substâncias individuais (oxazo- lidinona da fórmula (I) ou substância ativa de combinação) ou com a combi- nação de 1 mg/kg de oxazolidinona da fórmula (I) e 1 mg/kg de substância ativa de combinação. Os animais do grupo de controle foram tratados com o solvente correspondente. O significado estatístico foi calculado por meio de teste t de Student. Como efeito estatisticamente significativo são considerados valores com p<0,05 (Medicai Statistics, MJ Campbell, D. Machin, Segunda Edi- ção, John Wiley & Sons). Os resultados são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Efeito trombótico sinergístico da combinação de uma oxazolidino- na da formula (I) com inibidor de agregação de plaquetas Tal como mostrado na Tabela 2, com a combinação de uma oxazolidinona da fórmula (I), tal como o composto do Exemplo 44, com um inibidor de agregação de plaquetas, tal como Clopidogrel, é obtido um efeito sinergístico isto é, os dois componentes intensificam-se reciprocamente em seu efeito. Na dosagem individual, os dois compostos foram ineficazes na dose testada. A combinação dos dois compostos levou, por outro lado, a uma redução significativa do peso do trombo. Pela combinação de oxazolidi- nonas da fórmula (I) com uma substância inibidora de agregação de pla- quetas, a terapia antitrombótica pôde, portanto, ser consideravelmente aperfeiçoada. B Exemplos de produção Compostos básicos A preparação de 3-morfolinona é descrita no documento US 5 349 045. A preparação de N-(2,3-epoxipropila)ftalimida é descrita em J.-W.

Chem et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.

As anilinas substituídas podem ser obtidas reagindo-se, por exem- plo, 4-fluomitrobenzeno, 2,4-difluomitrobeeno ou 4-cloronitrobenzeno com as aminas ou amidas correspondentes, na presença de uma base. Isto também pode dar-se sob uso de catalisadores de Pd, tal como Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1990, 40, 2035) ou cobre (Renger, Synthesis 1985, 856;

Aebischer et al., Heterocycles 1998, 48, 2225). Do mesmo modo, aromatos de halogênio sem grupo nitro podem ser primeiramente transformados nas amidas correspondentes, para subseqüentemente, nitrar as mesmas na po- sição 4 (US 3279.880). I. 4-(4-Morfolin-3-onila)nitrobenzeno em 2 I de N-metilpirrolidona (NMP) são dissolvidos 2 moles (202 g) de mor- folin-3-ona (E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188). Sobre um pe- ríodo de 2 h, dá-se, então, a adição em porções de 88 g (2,2 moles) de hi- dreto de sódio (60% em parafina). Após o término do desenvolvimento de hidrogênio, são adicionados em gotas, no espaço de 1 hora, sob refrigera- ção, à temperatura ambiente, 282 g (2 moles) de 4-fluornitrobenzeno e a mistura de reação é agitada adicionalmente durante a noite. Em seguida, é removido por destilação, a 12 mbar e 76°C, 1,7 I do volume do líquido, o re- síduo é despejado sobre 2 I de água e essa mistura é extraída duas vezes com, respectivamente 1 I de etilacetato. Depois da lavagem das fases orgâ- nicas unificadas com água, seca-se através de sulfato de sódio e o solvente é removido por destilação a vácuo. A purificação dá-se por cromatografia em sílica-gel com hexano/etailacetasto (1:1) e subseqüente cristalização de eti- lacetato. O produto rende com 78 g como sólido incolor até acastanhado, em 17,6% da teoria. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 3,86 (m, 2 H, CH2CH2), 4,08 (m, 2 H, CH2CH2), 4,49 (s, 2 H, CH2CO), 7,61 (d, 2H, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2H, 3J=8,95 Hz, CHCH) EM (r.l%) = 222 (74, M+ ), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25) De modo análogo, foram sintetizados os seguintes compostos: 3- flúor-4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenzeno 4- (N-piperidonil)nitrobenzeno 3- flúor-4-(N-piperidonil)nitrobenzeno 4- (N-pirrolidonil)nitrobenzeno 3-flúor-4-(N-pirrolidonila)nitrobenzeno II. 4-(4-Morfolin-3-oni0anilina Em uma autoclave são dissolvidos 63 g (0,275 mol) de 4-(4- morfolin-3-onil)nitrobenzeno em 200 mi de tetraidrofurano, misturados com 3,1 g de Pd/C (com conc. de 5%) e hidrogenados por 8 h, a 70°C e uma pressão de hidrogênio de 50 bar. Após a filtração do catalisador, o solvente é removido por destilação a vácuo e o produto é purificado por cristalização de etilacetato. O produto forma-se com 20 g como sólido incolor até azulado em 37,6% da teoria. A purificação também pode dar-se por cromatografia em sílica- gel com hexano/etilacetato. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 3,67 (m, 2 H, CH2CH2), 3,99 (m, 2 H, CH2CH2), 4,27 (s, 2 H, CH2CO), 6,68 (d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH) EM (r.l%) = 192 (100, M+ ), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22) De modo análogo, foram sintetizados os seguintes compostos: 3- flúor-4-(4-morfolin-3-onil)anilina 4- (N-piperidonil)anilina 3- flúor-4-(N-piperidonil)anilina 4- (N-pirrolidonil)anilina 3-flúor-4-(N-pirrolidonila)anilina Método geral para preparação de anilinas 4-substituídas por reação de 1- flúor-4-nitrobenzoleno e 1 -cloro-4-nitrobenzenoleno com aminas primárias ou secundárias e subseqüente redução Quantidades equimolares do fluornitrobenzeno ou cloronitroben- zeno e da amina são dissolvidas em dimetilsulfóxido ou acetonitrila (0,1 M até 1 M de solução) e agitadas durante a noite a 100°C. Após refrigeração para TA, a mistura de reação é diluída com éter e lavada com água. A fase orgânica é seca através de MgS04, filtrada e concentrada. Se na mistura de reação formar-se uma precipitação, então a mesma é removida por filtração e lavada com éter ou acetonitrila. Se também na lixívia-mãe for encontrado o produto, a mesma é tratada, tal como descrito, com éter e água. Os produtos brutos podem ser purificados por cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano/ciclohexano e diclorometano/etanol).

Para a redução subseqüente, o composto nitro é dissolvido em metanol, etanol ou misturas de etanol/diclorometano (0,01 M até 0,5 M de solução), misturado com paládio sobre carvão (10%) e agitado durante a noite, sob pressão normal de hidrogênio. Depois, filtra-se e concentra-se. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano/etanol) ou HPLC preparativa de fase reversiva (misturas de acetonitrila/água).

Alternativamente, também pó de ferro pode ser usado como agente de redução. Para esse fim, o composto de nitro é dissolvido em ácido acético (0,1 M até 0,5 M de solução) e a 90°C são adicionados, em porções, no espaço de 10-15 min, seis equivalentes de pó de ferro e água (0,3 a 0,5 vezes o volume do ácido acético). Após outros 30 min, a 90°C, filtra-se e o produto de filtração é concentrado. O resíduo é tratado extrativamente com éster acético e 2 N de lixívia de sódio. A fase orgânica é seca através de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto pode ser purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano/etanol) ou HPLC preparativa de fase reversiva (misturas de acetonitrila/água).

De modo análogo, foram produzidos os seguintes compostos básicos: 111-1. Terc-butil-1-(4-aminofenil)-L-propionato EM (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20); HPLC (Método 4): TA = 2,79 min III-2.1-(4-Aminofenil)-3-piperidincarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 220 (M+H,100); HPLC (método 4): TA = 0,59 min III-3.1-(4-Aminofenil)-4-piperidincarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 220 (M+H,100); HPLC (método 4): TA = 0,57 min III-4.1-(4-Aminofenil)-4-piperidinona EM (ESI): m/z (%) = 191 (M+H,100); HPLC (método 4): TA = 0,64 min II1-5.1-(4-Aminofenil)-L-prolinamida EM (ESI): m/z (%) = 206 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 0,72 min III-6. Γ1 -(4-Aminofenil)-3-piperidinil1metanol EM (ESI): m/z (%) = 207 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 0,60 min III-7. Γ1 -(4-AminofeniO-2-piperidininmetanol EM (ESI): m/z (%) = 207 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 0,59 min III-8. Etila-1-(4-aminofenil)-2-piperidincarboxilato EM (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100); HPLC (método 4): TA = 2,43 min III-9. ri-(4-Aminofenil)-2-pinOlidininmetanol EM (ESI): m/z (%) = 193 (M+H,45); HPLC (método 4): TA = 0,79 min 111-10. 4-(2-Metilhexahidro-5H-pirrolor3.4-d1isoxazol-5-i0fenilamina partindo de 2-metilhexahidro-2H-pirrolo[3,4-d]isoxazol (Ziegler, Carl B. et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723) EM (ESI): m/z (%) = 220 (M+H,50), 171(100); HPLC (método 4): TA = 0,54 min 111-11. 4-(1-Pirrolidinil)-3-trifluormetil)anilina EM (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100); HPLC (método 7): TA = 3,40 min 111-12. 3-Cloro-4-(1-pirrolidini0anilina EM (ESI): m/z (%) = 197 (M+H,100); HPLC (método 4): TA = 0,78 min 111-13. 5-Amino-2-(4-morfolinil)benzamida EM (ESI): m/z (%) = 209 (M+H,100); HPLC (método 4): TA = 0,77 min 111-14. 3-Metóxi-4-(4-morfolinil)anilina EM (ESI): m/z (%) = 209 (M+H,100); HPLC (método 4): TA = 0,67 min 111-15.1 -f5-Amiono-2-(4-morfolinil)feninetanona EM (ESI): m/z (%) = 221 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 0,77 min Método geral para preparação de anilinas 4-substituídas por reacãode 1- flúor-nitrobenzenos com amidas e subseqüente redução A amida é dissolvida em DMF e misturada com 1,5 equivalentes de terc-butilato de potássio. A mistura é agitada por 1 h à TA, depois são adi- cionados, em porões, 1,2 equivalentes do 1-flúor-4-nitrobenzeno. A mistura de reação é agitada durante a noite à TA, diluída com éter ou éster acético e lavada com solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica é seca através de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano/etanol).

Para a redução subseqüente, o composto nitro é dissolvido eta- nol (0,01 M até 0,5 M de solução), misturado com paládio sobre carvão (10%) e agitado durante a noite, sob pressão normal de hidrogênio. Depois, filtra-se e concentra-se. O produto bruto pode ser purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (misturas de diclorometano/etanol) ou preparativa de fase reversiva (misturas de acetonitrila/água).

Alternativamente, também pó de ferro pode ser usado como agente de redução. Para esse fim, o composto de nitro é dissolvido em ácido acético (0,1 M até 0,5 M de solução) e a 90°C são adicionados, em porções, no espaço de 10-15 min, seis equivalentes de pó de ferro e água (0,3 a 0,5 vezes o volume do ácido acético). Após mais 30 min, a 90°C, filtra-se e o produto de filtração é concentrado. O resíduo é tratado extrativamente com éster acético e 2 N de lixívia de sódio. A fase orgânica é seca através de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto pode ser purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano/etanol) ou HPLC preparativa de fase reversiva (misturas de acetonitrila/água).

De modo análogo, foram produzidos os seguintes compostos básicos: IV-1.1-[4-Amino-2-(trifluormetil)fenill-2-pirrolidinona EM (ESI): m/z (%) = 245 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,98 min IV-2, 4-f4-Amino-2-(trifluormetil)fenin-3-morfolinona EM (ESI): m/z (%) = 261 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,54 min IV-3. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-3-morfolinona EM (ESI): m/z (%) = 227 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 1,96 min IV-4. 4-(4-Amino-2-metilfenil)-3-morfolinona EM (ESI): m/z (%) = 207 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 0,71 min IV-5. 5-Amino-2-(3-oxo-4-morfolinil)benzonitrila EM (ESI): m/z (%) = 218 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 1,85 min IV-6. 1 -(4-Amino-2-clorofenil)-2-pirrolidinona EM (ESI): m/z (%) = 211 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,27 min IV-7. 4-(4-Amino-2.6-dimetilfenil)-3-morfolinona partindo de 2-flúor-1,3-dimetila-5-nitrobenzeno (Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872): EM (ESI): m/z (%) = 221 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 0,77 min IV-8. 4-(2.4-Diaminofenil)-3-rnorfolinona partindo de 1-flúor-2,4-dinitrobenzeno: EM (ESI): m/z (%) = 208 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 0,60 min IV-9. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-2-metil-3-morfolinona partindo de 2-metil-3-morfolinona (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188): EM (ESI): m/z (%) = 241 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,27 min IV-10. 4-(4-Amino-2-clorofeniO-6-metil-3-morfolinona partindo de 6-metila-3-morfolinona (EP 350 002): EM (ESI): m/z (%) = 241 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,43 min Exemplos de síntese Os Exemplos 1 a 13, 17 a 19 e 36 a 57 referem-se à variante de processo [A].

Exemplo 1 Produção de 5-cloro-N-fr(5S)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin -5-inmetil)-2-tiofenocarboxamida (5S)-5-(Aminometil)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (produção, veja S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52 mmol), ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (0,25 g, 1,52 mmol) e hidrato de 1-hidróxi- 1 H-benzotriazol (HOBT) (0,3 g, 1,3 equivalente) são dissolvidos em 9,9 ml de DMF. Adicionam-se 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 equivalente) de N’-(3-dimetilami- nopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) e adicionam-se em gotas, à temperatura ambiente, 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmoles, 2 equivalentes) de diisopropiletila- mina (DIEA). Agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Adicionam-se 2 g de sílica-gel e concentra-se por evaporação da preparação a vácuo, até a secagem. O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel com um gradiente de tolueno-éster acético. São obtidos 0,412 g (61,5% da teoria) do composto visado, com um ponto de fusão (Smp.) de 197°C.

Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:1) = 0,29 (produto de extração = 0,0); EM (DCI): 440.2 (M+H), padrão de Cl; 1H RMN (de-DMSO, 300 MHz ): 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).

Exemplo 2 5-Cloro-N-(r(5S)-3-4-morfolinofeniD-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofeno- carboxamida é obtido, analogamente, de benzil-4-morfolinofenilcarbamato através do es- tágio do (5S)-5-(aminometil)-3-(3-f!úor-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (veja Exemplo 1).

Smp.: 198°C

Valor de IC5o = 43 nM;

Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:1) = 0,24 Exemplo 3 5-Cloro-N-(((5S)-3-r3-flúor-4-(1.4-diazinan-4-i0fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il) metil)-2-tiofenocarboxamida é obtido, analogamente, de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-flúor-4-(1,4-tiazinan-4-il) fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (produção, veja M.R. Barbachyn et al., J. Med.

Chem. 1996, 39, 680).

Smp.: 193°C;

Rendimento: 82%;

Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:1) = 0,47 (produto de extração = 0,0) Exemplo 4 5-Bromo-N-(f(5S)-3-flúor-4-(1.4-tiazinan-4-ila)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il) metil)-2-tiofenocarboxamida é obtida, analogamente, de ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico.

SMP.: 200°C

Exemplo 5 N-(((5S)-3-f3-flúor-4-(1.4-tiazinan-4-il)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5- metil-2-tiofenocarboxamida é obtida, analogamente, de 5-metiltiofenol-2-ácido carboxílico.

Smp.: 167°C

Exemplo 6 5-Cloro-N-(f(5S)-3-(6-metiltieno[2.3-blpiridin-2-il)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-in metil)-2-tiofenocarboxamida é obtida, analogamente, de (5S)-5-(aminometil)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin- 2- il)-1,3-oxazolidin-2-ona (produção, veja EP-A-785 200).

Smp.: 247°C

Exemplo 7 5-Cloro-N-(í(5S)-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1.3-benzotiazol-6-i0-2-oxo-1.3- oxazolidin-5-il1metil)-2-tiofenocarboxamida é obtido, analogamente, de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]- 3- metil-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona (produção, veja EP-A-738 726).

Smp.: 217°C

Exemplo 8 5-Cloro-N-f((5S)-3-(3-flúor-4-f4-(4-piridinil)piperazinolfenil)-2-oxo-1,3-oxazo- lidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida é obtido, analogamente, de (5S)-5-{aminometil)-3-{3-flúor-4-[4-(4-piridinil) pipe- razino]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona (produção, analogamente a J.A. Tucker et al„ J. Med. Chem. 1998, 41, 3727). EM (ESI): 516 (M+H), padrão de Cl Exemplo 9 5-Cloro-N-(((5S)-3-í3-flúor-4-r4-(4-metilpiperazino)feniH-2-oxo-1.3-oxazolidin- 5-il) metil)-2-tiofenocarboxamida é obtido, analogamente, de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-flúor-4-(4-metilpipera- zino]fenila]-1,3-oxazolidin-2-ona.

Exemplo 10 5-Cloro-N-(((5S)-3~f3-flúor-4-(4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenin-2- oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida é obtido, analogamente, de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-f!úor-4-(4-terc.-butoxicar- bonilpiperazin-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (produção, veja o documento WO-A-93/23384, já citado).

Smp.: 184°C;

Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:1) = 0,42 Exemplo 11 5-Cloro-N-(((5S)-3-[3-flúor-4-piperazin-1-il)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il) metil)-2-tiofenocarboxamida é obtido por reação do Exemplo 12 com ácido trifluoracético em cloreto de metileno.

Valor de IC50 = 140 nM; 1H-RMN [de-DMSO]: 3,01-3,25 (m, 8H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 8,4 (am- plo s, 1H), 9,0 (t, 1H).

Exemplo 12 5-Cloro-N-f((5S)-3-(2.4’-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofe- nocarboxamida é obtido, analogamente, de (5S)-5-aminometil-3-(2,4’-bipiridinil-5-il)-2-oxo- 1,3-oxazolidin-2-ona (produção, veja EP-A-789 026).

Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:2) = 0,6; EM (ESI): 515 (M+H), padrão de Cl.

Exemplo 13 5-Cloro-N-fí(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinofenil)-1,3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofeno- carboxamida é obtido de 5-(hidrOximetil)-3-(4-piperidinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (produ- ção, veja DE 2708236)após mesilação, reação com ftalimida de potássio, hidrazinólise e reação com ácido 5-clorotiofeno-2 carboxílico.

Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:1) = 0,31;

Sm p. 205°C.

Exemplo 17 5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-r4-oxo-1-pirrolidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metÍI)-2- tiofenocarboxamida De 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona (produção, veja Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209), é obtida em analogia ao esquema de síntese conhecido (veja S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39,. 673), após a reação com benziloxicarbonilcloreto, subseqüente reação com R-glicidil-butirato, mesilação, reação com potássio de ftalimida, hidrazinólise em metanol e reação com ácido 5-clorotiofeno-2 carboxílico, finalmente, a 5- cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinila)fenila]-1,3-oxazolidin-5-il} metil) -2-tiofenocarboxamida. A 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)fe- nil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida obtida desse modo apre- senta um valor de IC50 = 4 nM(método de teste para o valor de IC50 de acordo com o Exemplo A-1.a. 1) descrito acima "Medição da inibição do fator Xa").

Smp.: 229°C;

Valor de RKS1O2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,05 (extrato: = 0,0); EM (ESI): 442,0 (21%, M+Na, padrão de Cl), 420.0 (72%, M+H, padrão de Cl), 302,3 (12%), 215 (52%), 145 (100%); 1H-RMN (de-DMSO, 300 MHz): 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,77- 3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).

Os estágios individuais da síntese descrita acima do Exemplo 17, com os respectivos precursores, são tal como se segue: 4 g (22,7 mmoles) de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona e 3,6 ml (28,4 mmoles) de Ν,Ν-dimetilanilina são msiturados lentamente em 107 ml de tetraidrofurano, a -20°C, com 4,27 g (25,03 mmoles) de benziléster de ácido clorofórmio). Agita-se por 30 minutos a -20°C e subseqüentemente deixa-se tudo chegar à temperatura ambiente. Adiciona-se 0,5 I de ácido acético e lava-se a fase orgânica com 0,5 I de solução de NaCI saturada.

Seca-se a fase orgânica separada com MgSC>4 e evapora-se o solvente a vácuo. O resíduo é misturado com dietiléter e aspirado. São obtidos 5,2 g (73,8% da teoria) de fenilcarbamato de benzil-4-(2-oxo-1-pirrolidinila) com cirstais bege claro, com um ponto de fusão de 174°C.

Mistura-se 1,47 g (16,66 mmoles) de isoamilálcool em 200 ml de tetraidrofurano, sob argônio a -10°C, em gotas, com 7,27 M de solução de n- butillítio (BuLi) em hexano, sendo que foram necessários mais 8 ml da solu- ção de BuLi até a mudança do indicador adicionado, N-benzilidenben- zilamina. Agita-se por 10 minutos a -10°C, refrigera-se para -78°C e adicio- na-se lentamente uma solução de 4,7 g (15,14 mmoles) de fenilcarbamato de benzil-4-(2-oxo-1-pirrolidinila). Subseqüentemente, adicionam-se mais uma vez, até a mudança de cor do indicador para cor-de-rosa, 4 ml de solução de η-BuLi. Agita-se por 10 minutos a -78°C e adicionam-se 2,62 g (18,17 mmoles) de R-glicidilbutirato e agita-se adicionalmente por 30 minutos, a -78°C.

Deixa-se tudo chegar à temperatura ambiente durante a noite, adicionam-se à preparação 200 ml de água e evapora-se a fração de THF a vácuo. O resíduo aquoso é extraído com éster acético, a fase orgânica é seca com MgSÜ4 e concentrada por evaporação a vácuo. Mistura-se o resí- duo com 500 ml de dietiléter e aspiração os cristais precipitados a vácuo. São obtidos 3,76 g (90% da teoria) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4- (2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona, com um ponto de fusão de 148°C e um valor de Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:1) = 0,04 (extrato= 0,3). 3,6 g (13,03 mmoles) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1-pinO- lidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona e 2,9 g (28,67 mmoles) de trietilamina são carregados em 160 ml de diclorometano, a 0°C, sob agitação. Adicionam-se 1,79 g (15,64 mmoles) de cloreto de ácido metanossulfônico, sob agitação, e agita-se por 1,5 hora a 0°C, bem como por 3 horas, à temperatura ambiente. A mistura de reação é lavada com água e a fase aquosa é no- vamente extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos unificados são secos com MgS04 e concentrados por evaporação. Subseqüentemente, o resíduo (1,67 g) é dissolvido em 70 ml de acetonitrila, misturado com 2,62 g (14,16 mmoles) de ftalimida de potássio e agitado por 45 minutos, a 180°C, em um recipiente fechado em um forno de microondas. A preparação é separada por filtração de resíduo não-solúvel, o produto de filtração é concentrado por evaporação a vácuo, o resíduo (1,9 g) é dissolvido em metanol e misturado com 0,47 g (9,37 mmoles) de hidrato de hidrazina. Ferve-se por 2 horas, refrigera-se, mistura-se com solução de bi- carbonato de sódio saturada e extrai-se seis vezes com, no total, 2 I de clo- reto de metileno. Os extratos orgânicos unificados da (5S)-5-(aminometil)-3- [4-(2-oxo-1-pinOlidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona bruta são secos com MgS04 e concentrados por evaporação a vácuo. O estágio final, o 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidi- nil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida, é produzido dissol- vendo-se 0,32 g (1,16 mmol) da (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil) fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona descrita acima, ácido 5-clorotiofeno-2 carboxílico (0,19 g; 1,16 mmol)e hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmol) em 7,6 ml de DMF. Adiciona-se 0,29 g (1,51 mmol) de N’-(3- dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) e adiciona-se, em gotas, à temperatura ambiente, 0,3 g (0,4 ml; 2,32 mmoles, 2 equivalentes) de diiso- propiletilamina (DIEA). Agita-se durante a noite à temperatura ambiente.

Concentra-se a preparação por evaporação a vácuo, até a se- cagem, dissolve-se o resíduo em 3 ml de DMSO e cromatografa-se para um RP-MPLC com gradientes de acetonitrila/água/0,5% de TFA. Das frações apropriadas evapora-se a fração de acetonitrila e aspira-se o composto pre- cipitado. É obtido 0,19 g (39% da teoria) do composto desejado.

De modo análogo foram produzidos: Exemplo 18 5-Cloro-N-(l(5S)-2-oxo-3-f4-(1-pirrolidinil)fenin-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tio- fenocarboxamida Analogamente ao Exemplo 17, de 4-pirrolidin-1 -il-anilina (Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151) é obtido o composto 5-cIoro -N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocar- boxamida. IC50 = 40 nM;

Smp.: 216°C;

Rf(SiC>2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,31 [extrato: = 0,0] Exemplo 19 5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-í4-(dietilamino)fenin-1.3-oxazolidin-5-iDmetil)-2-tio- fenocarboxamida Analogamente, de N,N-dietilfenil-1,4-diamina (US-A-2 811 555; 1955) é obtido 0 composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3- oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida. IC50 = 270 nM;

Smp.: 181°C;

Valor de Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:1) = 0,25 [extrato: = 0,0] Exemplo 36 5-Cloro-N-(((5S)-3-f2-metil-4-(4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il) me- til)-2-tiofenocarboxamida partindo de 2-metil-4-(4-morfolinil)anilina (J.E. LuValle et al. J.

Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223): EM (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+,100), padrão de Cl; HPLC (método 1): TA(%) = 3,77 (98) IC50: 1,26 μΜ Exemplo 37 5-Cloro-N-(r(5S)-3-(3-cloro-4-morfolinofeniD-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-inmetil)-2- tiofenocarboxamida partindo de 3-cloro-4-(4-morfolinil)anilina (H.R. Snyder et al. J.

Pharm. Sei. 1977, 66,1204): EM (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+,100), padrão de Cl; HPLC (método 2): TA(%) = 4,31 (100) IC50: 33 nM

Exemplo 38 5-Cloro-N-({(5S)-3-f4-(4-morfolinilsulfonil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il> me- tin-2-tiofenocarboxamida partindo de 4-(4-morfolinilsulfonil)anilina (Adams et al. J.Am.

Chem. Soc. 1939, 61,2342): EM (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+,100), padrão de Cl; HPLC (método 3): TA(%) = 4,07 (100) IC50: 2 μΜ Exemplo 39 5-Cloro-N-(((5SV3-f4-(1-azetidinilsulfonil)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ifí me- til)-2-tiofenocarboxamida partindo de 4-(1-azetidinilsulfonil)anilina: EM (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+,100), padrão de Cl; HPLC (método 3): TA(%) = 4,10 (100) IC50: 0,84 μΜ Exemplo 40 5-Cloro-N-T((5S)-3-(4-f(dirnetilamino)sulfoninfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il) metin-2-tiofenocarboxamida partindo de 4-amino-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (I.K. Khanna etal. J. Med. Chem. 1997, 40,1619): EM (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+,100), padrão de Cl; HPLC (método 3): TA(%) = 4,22 (100) IC50'. 90 nM Método geral para acilação de 5-(aminometil)-3-r4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenill- 1.3-oxazolidin-2-ona com cloretos de ácido carboxílico Ao cloreto de ácido correspondente (2,5 eq.) e adicionada, em gotas, sob argônio à temperatura ambiente, uma solução de aproximada- mente 0,1 mol de 5-(aminometil)-3-[4-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2- ona (do Exemplo 45) (0,1 eq.) e piridina absoluta (aproximadamente 6 eq.) em diclorometano absoluto. A mistura é agitada por aproximadamente 4 h à temperatura ambiente, antes de ser adicionados aproximadamente 5,5 eq de PS-Trisamina (Argonaut Technologies). A suspensão é agitada ligeiramente por 2 h, filtrada após diluição com diclorometano/DMF (3:1) (a resina é lava- da com diclorometano/DMF) e o produto de filtração é concentrado. O pro- duto obtido é opcionalmente purificado por RP-HPLC preparativa.

De modo análogo, foi produzido: Exemplo 41 N-((2-oxo-3-l4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenill-1.3-oxazolidin-5-il)metiD-2-tiofenocar- boxamida LC-EM (método 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100): LS-EM: TA(%) = 3,04 (100) IC50: 1,3 μΜ Método geral para preparação de derivados de acila. partindo de 5-(amino- metilK3-l4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenin-1.3-oxazolidin-2-ona e ácidos carboxílicos A 2,9 eq. de carbodiimida ligada por resina (PS-Carbodiimid, Argo- naut Technologies) são adicionados ácido carboxílico correspondente (apro- ximadamente 2 eq.) e uma mistura de diclorometano absoluto/DMF (aproxi- madamente 9:1). Após aproximadamente 15 de de leves sacudidas à tempe- ratura ambiente, é adicionado 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil) fenil]- 1,3-oxazolidin-2-ona (do Exemplo 45) (1,0 eq.) e a mistura é agitada durante a noite, antes de ser separada por filtração da resina (lavada adicionalmente com diclorometano) e o produto de filtração é concentrado. O produto obtido é opcionalmente purificado por RP-HPLC preparativa.

De modo análogo foram produzidos: Exemplo 42 5-Metil-N-(f2-oxo-3-r4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tio- fenocarboxamida LC-EM: m/z (%) = 400 (M+H, 100): LS-EM(método 6): TA(%) = 3,23 (100) IC50: 0,16 μΜ Exemplo 43 5-Bromo-N-(f2-oxo-3-í4-(,2-oxo-1-pirrolidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2- tiofenocarboxamida LC-EM: m/z (%) = 466 (M+H, 100): LS-EM(método 5): TA(%) = 3,48 (78) IC50: 0,014 μΜ Exemplo 44 5-Cloro-N-(f(5S)-2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)- 2-tiofenocarboxamida a) 2-((2R)-2-Hidróxi-3-fr4-(3-oxo-4-morfolinil) feninamino)proDiO-1 H-isoindol- 1.3(2H)-diona: Uma suspensão de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-dio- na (A. Gutcait et al., Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5,68 g, 27,9 mmoles) e 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (5,37 g, 27,9 mmoles) em etanol-água (9:1, 140 ml) é submetida a refluxo por 14 h (a precipitação entra em solução, após algum tempo, nova formação de uma precipitação). A precipitação (produto desejado) é separada por filtração, lavada três vezes com dietiléter e seca.

As lixívias-mãe unificadas são concentradas a vácuo e, após adição de uma segunda porção de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,84 g, 14,0 mmoles), são suspensas em etanol-água (9:1, 70 ml) e submetidas a refluxo por 13 h (a precipitação entra em solução, após algum tempo, nova formação de uma precipitação). A precipitação (produto desejado) é separa- da por filtração, lavada três vezes com dietiléter e seca. Rendimento total: 10,14 g, 92% da teoria. EM (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Naf.84), 396 ([M+H]+, 93); HPLC (método 3): TA(%) = 3,34 (100) b) 2-(f(5S)-2-Qxo-3-r4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il}metil)-1 H- isoindol-1,3(2H)-diona: A uma suspensão do aminoálcool (3,58 g, 9,05 mmoles) em te- traidrofurano (90 ml) são adicionados, sob argônio, à temperatura ambiente, N,N’-carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mmoles) e dimetilaminopiridina (quanti- dade catalítica). A suspensão de reação é agitada por 12 h a 60°C (a preci- pitação entra em solução, após algum tempo, nova formação de uma preci- pitação), misturada com uma segunda porção de N,N’-carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mmoles) e agitada por mais 12 h a 60°C. A precipitação (pro- duto desejado) é separada por filtração, lavada com tetraidrofurano e seca. O produto de filtração é concentrado a vácuo e produto restante é purificado por meio de cromatografia flash (misturas de diclorometano-metanol). Ren- dimento total: 3,32 g, 87% da teoria. EM (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+,100); HPLC (método 4): TA(%) = 3,37 (100) c) 5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-r4-(3-oxo-4-morfolinil)fenill-1.3-oxazolidin-5-il) metil)- 2-tiofenocarboxamida: A uma suspensão da oxazolidinona (4,45 g, 10,6 mmoles) em etanol (102 ml) é adicionada, em gotas, à temperatura ambiente, metilamina (conc. de 40% em água, 10,2 ml, 0,142 mole). A mistura de reação é subme- tida a refluxo por 1 h e concentrada a vácuo. O produto bruto é usado na reação seguinte sem purificação adicional. A uma solução da amina em piridina (90 ml), é adicionada em gotas, sob argônio a 0°C, cloreto de ácido de 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (2,29 g, 12,7 mmoles). A refrigeração com gelo é removida e a mistura de reação é agitadas por 1 h à temperatura ambiente e mistura com água. Após adição de diclorometano e separação das fases, a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas unificadas são secas (sulfato de só- dio), filtradas e concentradas a vácuo. O produto desejado é purificado por meio de cromatografia de flash (misturas de diclorometano-metanol). Ren- dimento total: 3,92 g, 86% da teoria.

Smp.: 232-233°C; 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 9,05-8,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,93-4,75 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 3H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, J = 6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H); EM (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+,100, padrão de Cl); HPLC (método 2): TA(%) = 3,60 (100); [a]21 D = -38° (c 0,2985, DMSO); ee: 99% IC50: 0,7 nM

De modo análogo foram produzidos: Exemplo 45 5-Metil-N-(((5S)-2-oxo-3-f4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1-1.3-oxazolidin-5-il}metil)- 2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+,100), 416 ([M+H]+, 66); HPLC (método 3): TA(%) = 3,65 (100) IC50: 4,2 nM

Exemplo 46 5-Bromo-N-(((5S)-2-oxo-3-f4-(3-oxo-4-rnorfolini0fenin-1.3-oxazolidin-5-iH me- til)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+,100, padrão de Br); HPLC (método 3): TA(%) = 3,87 (100) IC50: 0,3 nM

Exemplo 47 5-Cloro-N-(f(5S)-3-(3-isopropil-2-oxo-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-il)-2-oxo- 1.3-oxazolidin-5-inmetilV2-tiofencarboxamida 200 mg (0,61 mmol) de cloridrato de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazo- lidin-3-ila]-3-isopropila-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona cloridrato (EP 738726) são suspensos em 5 ml de tetraidrofurano e misturados com 0,26 ml (1,83 mmol) de trietilamina e 132 mg (0,73 mmol) de 5-clorotiofeno-2-cloreto de ácido carboxílico. A mistura de reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente e subseqüentemente concentrada. O produto é isolado por cro- matografia de coluna (sílica-gel, cloreto de metileno/etanol - 50/1 até 20/1). São obtidos 115 mg (43% da teoria) do composto desejado. EM (ESI): m/z (%) = 436 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,78 min.

De modo análogo foram produzidos os seguintes compostos: Os Exemplos 20 a 30 e 58 a 139 abaixo referem-se à variante de processo [B], sendo que os Exemplos 20 e 21 descrevem a preparação de precursores: Exemplo 20 Preparação de N-alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida A uma solução refrigerada com gelo de 2,63 ml (35 mmoles) de alilamina em 14,2 ml de piridina absoluta e 14,2 ml de THF absoluto é adici- onado, em gotas, cloreto de ácido de 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (7,61 g, 42 mmoles). A refrigeração com gelo é removida e a mistura é agitada por 3 h à temperatura ambiente, antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo é mistu- rado com água e o sólido é separado por filtração. O produto bruto é purifi- cado por cromatografia flash em sílica-gel (diclorometano).

Rendimento: 7,20 g (99% da teoria); EM (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4,100), 202 (M+H, 32); HPLC (método 1): TA(%) = 3,96 (98,9) Exemplo 21 Preparação de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetiO-2-tiofenocarboxamida Uma solução refrigerada com gelo de 2,0 g (9,92 mmoles) de N- alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida em 10 ml de diclorometano é misturada com ácido meta-cloroperbenzóico (3,83 g, aproximadamente com conc. de 60%). A mistura é agitada durante a noite,nesse caso, aquecida para tempe- ratura ambiente e subseqüentemente lavada com 10% de solução de hidro- genossulfato de sódio (três vezes). A fase orgânica é lavada com solução de hidrogencarbonato de sódio saturada (duas vezes) e com solução de cloreto de sódio saturada, seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O produto é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (ciclohexa- no/éster acético 1:1).

Rendimento: 837 mg (39% da teoria); EM (DCI, NH4): m/z (%) = 253 (M+NH4,100), 218 (M+H, 80); HPLC (método 1): TA(%) = 3,69 min (aproximadamente 80) Método geral para preparação de derivados substituídos de N-(3-amino-2- hidróxi-propil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida, partindo de 5-cloro-N-(2-oxira- nilmetil)-2-tiofenocarboxamida A uma solução de derivado de amina primária ou anilina (1,5 a 2,5 eq.) em 1,4-dioxano, misturas de 1,4-dioxano-água ou etanol, misturas de etanol-água (aproximadamente 0,3 a 1,0 mol/l) é adicionada à temperatu- ra ambiente ou a temperaturas de até 80°C, em porções, 5-cloro-N-(2- oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida (1,0 eq.). A mistura é agitada por 2 a 6 horas, antes de ser concentrada. Da mistura de reação o produto pode ser isolado por cromatografia em sílica-gel (misturas de ciclohexano-éster acéti- co, misturas de diclorometano-metanol ou misturas de diclorometano- metanol-trietilamina).

De modo análogo foram produzidos: Exemplo 22 N-r3-(benzilamino)-2-hidroxipropil1-5-cloro-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 325(M+H,100); HPLC (método 1): TA(%) = 3,87 min (97,9) Exemplo 23 5-Cloro-N-[3-(3-cianoanilino)-2-hidroxipropill-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 336(M+H,100); HPLC (método 2): TA(%) = 4,04 min (100) Exemplo 24 5-Cloro-N-r3-(4-cianoanilino)-2-hidroxipropin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 336(M+H,100); HPLC (método 1): TA(%) = 4,12 min (100) Exemplo 25 5-Cloro-N-{3-[4-(cianometil)anilino1-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 350(M+H,100); HPLC (método 4): TA(%) = 3,60 min (95,4) Exemplo 26 5-Cloro-N-(3-r3-(cianometinanilino1-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 350(M+H,100); HPLC (método 4): TA(%) = 3,76 min (94,2) Exemplo 58 terc-Butil-4-r(3-(r(5-cloro-2-tieni0carbonillamino}-2-hidroxipropil)amino1-ben- zilcarbamato Partindo de terc-butil-4-aminobenzilcarbamato(Bioorg. Med. Chem.

Lett.; 1997; 1921-1926): EM (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100); HPLC (método 1): TA(%) = 4,08 (100) Exemplo 59 terc-Butil-4-r(3-(f(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)-2-hidroxipropil)aminol- fenilcarbamato Partindo de N-terc-butiloxicarbonil-1,4-fenilendiamina: EM (ESI): m/z (%) = 425(M+H, 45), 370 (100); HPLC (método 1): TA(%) = 4,06 (100) Exemplo 60 terc-Butil-2-hidróxi-3-(r4-(2-oxo-1-pirrolidinil)feninamino)propila-carbamato Partindo de 1-(4-aminofenil)-2-pirrolidinona (Justus Liebigs Ann.

Chem.; 1955; 596; 204): EM (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100); HPLC (método 1): TA (%) = 3,57 (97).

Exemplo 61 5-Cloro-N-(3-fr3-flúor-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenillamino)-2-hidroxipropil)-2- tiofenocarboxamida 800 mg (3,8 mmoles) de 4-(4-amino-2-fluorfenil)-3-morfolinona e 700 mg (3,22 mmoles) de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida são aquecidos em 15 ml de etanol e 1 ml de água por 6 horas, sob refluxo.

Concentra-se por evaporação a vácuo, aspira-se cristais precipitados, após tratamento com éster acético e por cromatografia da lixívia-mãe são obtidos 276 mg (17% da teoria) do composto desejado.

Rf (éster acético): 0,25.

Exemplo 62 (N-(3-Anilino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida partindo de anilina: EM (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+NH4]+,100), padrão de Cl; HPLC (método 1): TA(%) = 3,79 (100) Exemplo 63 5-Cloro-N-(2-hídróxi-3-ir4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino)propila)-2- tiofenocarboxamida partindo de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona: EM (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]\ 50), padrão de Cl; HPLC (método 3): TA(%) = 3,58 (100) Exemplo 64 N-r3-((4-rAcetil(ciclopropil)amino1fenil)amino)-2-hidroxipropin-5-cloro-2- tiofenocarboxamida partindo de N-(4-aminofenil)-N-ciclopropiolacetamida: EM (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), padrão de Cl; HPLC (método 3): TA(%) = 3,77 (100) Exemplo 65 N-f3-((4-rAcetil(metil)amino1fenil)amino)-2-hidroxipropil1-5-cloro-2-tiofeno- carboxamida partindo de N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida: EM (ESI): m/z (%) = 382(M+H,100); HPLC (método 4): TA = 3,31 min Exemplo 66 5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-/r4-(1 H-1,2.3-triazol-1 -il)feninamino)-2-2-tiofenocar- boxamida partindo de 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina (Bouchet et al.: J.

Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449): EM (ESI); m/z (%) = 378 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,55 min Exemplo 67 terc-Butil-1-(4-í(3-([(5-cloro-2-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropin aminol fe- nill-L-prolinato EM (ESI): m/z (%) = 480 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,40 min Exemplo 68 1-(4-[(3-(f(5-Cloro-2-tienil)carboninamino>-2-hidroxipropil)amino1fenil)-4- piperidincarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 437 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,39 min Exemplo 69 1-l4-f(3-(í(5-Cloro-2-tienil)carbonil1amino>-2-hidroxipropil)amino1fenil}-3- piperidincarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 437 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,43 min Exemplo 70 5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(r4-(4-oxo-1-piperidinil)feninarnino)propil)-2-tiofenocar- boxamida EM (ESI): m/z (%) = 408 (M+H.100); HPLC (método 4): TA(%) = 2,43 min Exemplo 71 1-f4-[(3-([(5-Cloro-2-tieni0carbonil1amino)-2-hidroxipropil)amino1fenil)-L-proli- namida EM (ESI): m/z (%) = 423 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,51 min Exemplo 72 5-Cloro-N-r2-hidróxi-3-({4-f3-(hidroximetil)-1-piperidininfeniD-amino)propin-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 424 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,43 min Exemplo 73 5-Cloro-N-F2-hidróxi-3-((4-[2-(hidroximetil)-1-piperidininfenil)amino)propin-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 424 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,49 min Exemplo 74 Etil-1-(4-[(3-(f(5-cloro-2-tienil)carboninaminoV2-hidroxipropil)aminolfenil)-2- piperidincarboxilato EM (ESI): m/z (%) = 466 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,02 min Exemplo 75 5-Cloro-N-r2-hidróxi-3-(f4-r2-(hidroximetil)-1-pirrolidininfenil)amino)propin-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 410 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,48 min Exemplo 76 5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(r4-(2-metilhexahidro-5H-pirrolor3.4-d1isoxazol-5-il) feninamino)propiQ-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 437 (M+H.100); HPLC (método 5): TA = 1,74 min Exemplo 77 5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(r4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)fenil1amino)propil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 448 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,30 min Exemplo 78 5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(r4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)feninamino) propi0-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 462 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,50 min Exemplo 79 5-Cloro-N-(3-{f3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino}-2-hidroxipropil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 444 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,26 min Exemplo 80 5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-{f4-(3-oxo-4-morfolini0-3-(trifluormeti0fenil1arnino> pro- pil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 478 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,37 min Exemplo 81 5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(f3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino)propil)-2-tiofe- nocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 424 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,86 min Exemplo 82 5-Cloro-N-/3-lf3-ciano-4-(3-oxo-4-morfoiinil)fenil1amino}-2-hidroxipropil)-2-tio- fenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 435 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,10 min Exemplo 83 5-Cloro-N-(3-(f3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenillamino)-2-hidroxipropil)-2-tiofeno- carboxamida EM (ESI): m/z (%) = 414 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,49 min Exemplo 84 5-Cloro-N-(3-t[3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidini0feninamino)-2-hidroxipropil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 428 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,39 min Exemplo 85 5-Cloro-N-(3-(r3.5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino)-2-hidroxipropil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 438 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,84 min Exemplo 86 N-(3-(r3-(Aminocarbonil)-4-(4-morfolini0fenil1amino)-2-hidroxÍDroDÍl)-5-cloro- 2-tiofenocarboxamída EM (ESI): m/z (%) = 439 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,32 min Exemplo 87 5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(r3-metóxi-4-(4-morfolinil)feninamino)propil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 426 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,32 min Exemplo 88 N-(3-{[3-Acetil-4-(4-morfolinil)fenil1amino>-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofe- nocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 438 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,46 min Exemplo 89 N-/3-(í3-Amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 425 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 2,45 min Exemplo 90 5-Cloro-N-(3-(f3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)feninamino>-2-hidroxipro- pil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 458 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,44 min Exemplo 91 5-Cloro-N-(3-(f3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)feninamino)-2-hidroxipro- pil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 458 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 3,48 min Exemplo 91a 5-Cloro-N-r2-hidróxi-3-((4-r3-oxo-4-morfolini0metinfenil)amino)propin-2- tiofenocarboxamida Partindo de 4-(4-amino-benzil)-3-morfolinona (Surrey et al.: J.

Amer Chem, Soc,; 77; 1955; 633): EM (ESI): m/z (%) = 424 (M+H,100); HPLC (método 4): TA = 2,66 min Método geral para preparação de derivados 3-substituídos de 5-cloro-N-f(2- oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofenocarboxamida. partindo de derivados substituídos de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida A uma solução de derivado substituído N-(3-amino-2-hidroxi- propil)-5-cloro-2-tiocarboxamida (1,0 eq.) em THF absoluto (aproximada- mente 0,1 mol/l) é adicionado à temperatura ambiente carbodiimidazol (1,2 a 1,8 eq.) ou um equivalente de fosgênio equivalente. A mistura é agitada à temperatura ambiente ou, opcionalmente, à temperatura mais alta (até 70°C) por 2 a 18 horas, antes de ser concentrada a vácuo. O produto pode ser pu- rificado por cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano-metanol ou misturas de ciclohexano-éster acético).

De modo análogo foram produzidos: Exemplo 27 N-r(3-Benzila-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metin-5-cloro-2-tiofenocarboxamida EM (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na,100), 351 (M+H, 45); HPLC (método 1): TA(%) = 4,33 (100) Exemplo 28 5-Cloro-N-fr3-(3-cianofenila)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofenocarbo- xamida EM (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100); HPLC (método 2): TA(%) = 4,13 min. (100) Exemplo 29 5-Cloro-N-((3-f4-(cianometila)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 376 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 4,12 min Exemplo 30 5-Cloro-N-((3-r3-(cianometila)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 376 (M+H.100); HPLC (método 4): TA = 4,17 min Exemplo 92 terc-Butil-4-í5-((r(5-cloro-2-tienincarboninamino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3- illbenzilcarbamato partindo do Exemplo 58: EM (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100); HPLC (método 1): TA (%)= 4,51 (98,5) Exemplo 93 terc-Butil-4-[5-(([(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metila-2-oxo-1,3-oxazolidin- 3-ill fenilcarbamato partindo do Exemplo 59: EM (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100); HPLC (método 1): TA (%) = 4,41 (100) Exemplo 94 terc-Butil-2-oxo-3-í4-(2-oxo-1-pirrolidinilMenil1-1.3-oxazolidin-5-il)metilcarba- mato partindo do Exemplo 60: EM (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4,100); HPLC (método 3): TA(%) = 3,97 (100) Exemplo 95 5-Cloro-N-((3-f3-flúor-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il) metií)-2-tiofenocarboxarnida 260 mg (0,608 mmol) de 5-cloro-N-{[3-flúor-4-(3-oxo-4-morfolinil) fenil]-amino} -2-hidroxipropil-2-tiofenocarboxamida (do Exemplo 61), 197 mg (1,22 mmol) de carbonilimidazol e 7 mg de dimetilaminopiridina são fervidos em 20 ml de dioxano por 5 horas, sob refluxo. Subseqüentemente, adicionam-se 20 ml de acetonitrila e agita-se em um fomo de microondas em um recipiente fechado por 30 minutos, a 180°C. A solução é concentrada por rotação e cromato- grafada em uma coluna de RP-HPLC, são obtidos 53 mg (19% da teoria) do composto desejado. RMN (300 MHz; d6-DMSO) δ: 3,6-3,7 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3.95 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, tiofeno), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H, tiofeno), 8.95 (t, 1H, CONH).

Exemplo 96 5-Cloro-N-f(2-oxo-3-fenila-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofenocarboxamida partindo do Exemplo 62: EM (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), padrão de Cl; HPLC (método 3): TA (%) = 4,39 (100) IC50: 2 μΜ Exemplo 97 5-Cloro-N-(f2-oxo-3-r4-(3-oxo-4-morfolini0fenin-1,3-oxazolidin-5-ilTmetil)-2- tiofenocarboxamida partindo do Exemplo 63: EM (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), padrão de Cl; HPLC (método 3): TA (%) = 3,89 (100) IC50:1,4 nM

Exemplo 98 N-r(3-(4-rAcetil(ciclopropil)amino1fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metin-5-cloro- 2-tiofenocarboxamida partindo do Exemplo 64: EM (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), padrão de Cl; HPLC (método 3): TA (%) = 4,05 (100) IC50: 50 nM

Exemplo 99 N-r(3-(4-rAcetil(metil)amino1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-5-cloro-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100); HPLC (método 4): TA = 3,66 min Exemplo 100 5-Cloro-N-((2-oxo-3-r4-( 1H-1.2.3-triazol-1 -iDfenin-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100); HPLC (método 4): TA = 3,77 min Exemplo 101 terc-Butil-1-(4-í5-(([(5-cloro-2-tieniQcarbonil1amino)metin-2-oxo-1,3-oxazolidin -3-infenill-L-prolinato EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 5,13 min Exemplo 102 1-(4-r5-((r(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-ill fenil} -4-piperidincarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,51 min Exemplo 103 1 -(4-r5-((r(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il1 fenill -3-piperidincarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 463 (M+H,100); HPLC (método 4): TA = 2,67 min Exemplo 104 5-Cloro-N-((2-oxo-3-r4-(4-oxo-1-piperidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H20, 100), 475 (M+H+MeCN, 60); HPLC (método 4): TA = 3,44 min Exemplo 105 1-f4-[5-((r(5-cloro-2-tienil)carboninamino}metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il1 fenil) -L-prolinamida EM (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,54 min Exemplo 106 5-Cloro-N-f(3-{4-f3-hidroximetil)-1-piperidininfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)- metin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (método 5): TA = 2,53 min Exemplo 107 5-Cloro-N-f(3-(4-f2-hidroximetil)-1-piperidininfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)- metiH-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (método 5): TA = 2,32 min Exemplo 108 Etila 1-j4-r5-((r(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-in fenilM-piperidincarboxilato EM (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100); HPLC (método 5): TA = 4,35 min Exemplo 109 5-Cloro-N-r3-í4-í2-(hidroximetil)-1-DÍrrolidininfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-ih metin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,98 min Exemplo 110 5-Cloro-N-((2-oxo-3-r4-( 1 -pirrolidiniQ-3-(trifluormetil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il) metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 4,63 min Exemplo 111 5-Cloro-N-((3-í4-(2-metilhexahidro-5H-pirrolo[3.4-d1isoxazol-5-i0fenin-2-oxo- 1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,56 min Exemplo 112 5-Cloro-N-((2-oxo-3-í4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluormeti0fenin-1.3-oxazolidin -5-il>metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,64 min Exemplo 113 5-CloiO-N-((3-[3-cloiO-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il) metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,41 min Exemplo 114 5-Cloro-N-((2-oxo-3-f4-(3-oxo-4-morfolinila)-3-(trifluormetil)fenil1-1,3-oxazo- lidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,55 min Exemplo 115 5-Cloro-N-((3-r3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenill-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il) metin-2-tiofenocarboxam!d3 EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,23 min Exemplo 116 5-Cloro-N-((3-r3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il} metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,27 min Exemplo 117 5-Cloro-N-(f3-r3-cloro-4-(1-Pirrolidinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il>metil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,72 min Exemplo 118 5-Cloro-N-((3-r3-cloro-4-(2-oxo-1-piiTOlidinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il) metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,49 min Exemplo 119 5-Cloro-N-((3-r3.5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il) metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,39 min Exemplo 120 N-((3-í3-(aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)- 5-cloro-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,07 min Exemplo 121 5-Cloro-N-({3-f3-metóxi-4-(4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,86 min Exemplo 122 N-(l3-[3-acetil-4-(4-morfolini0fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il>meti0-5-cloro- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,52 min Exemplo 123 N-((3-r3-amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5- cloro-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100); HPLC (método 6): TA = 3,16 min Exemplo 124 5-Cloro-N-((3-[3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolini0fenin-2-oxo-1.3-oxazoli- din-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,59 min Exemplo 125 5-Cloro-N-((3-f3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolini0fenill-2-oxo-1.3-oxazoli- din-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,63 min Exemplo 125a 5-Cloro-N-f2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morfolinil)metinfenilV1,3-oxazolidin-5-il) metil) -2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,25 min Através do método da abertura de epóxido com uma amina e subseqüente ciclização para a oxazolidinona correspondente, foram produ- zidos, além disso, os seguintes compostos: Os Exemplos 14 a 16 abaixo são exemplos de realização para a etapa de processo de oxidação facultativa, isto é, que ocorre opcionalmente.

Exemplo 14 5-Cloro-N-(((5S)-3-í3-flúor-4-(1-oxo-1 riambda14,4-tiazinan-4-il)fenin-2-oxo- 1,3-oxa7o!idin-5-i!)metiO-2-tlofen.QC-arboxam.iàa 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-flúor-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il} metil)-2-tiofenocarboxamida (0,1 g, 0,22 mmol) do Exemplo 3 em metanol (0,77 ml) é adicionado a 0°C a uma solução de periodato de sódio (0,05 g, 0,23 mmol) em água (0,54 ml) e agitada por 3 h a 0°C. Subseqüentemente, adiciona-se 1 ml de DMF e agita-se por 8 h à TA. Após adição de mais 50 mg de periodato de sódio, agita-se novamente durante a noite à TA. Subse- qüentemente, mistura-se a preparação com 50 ml de água e aspira-se o produto não solúvel. Após lavagem com água e secagem, são obtidos 60 mg (58% da teoria) de cristais.

Smp.: 257°C;

Rf(sílica-gel, tolueno/éster acético 1:1) = 0,54 (extrato = 0,46);

Valor de IC5o -1,1 μΜ; EM (DCI) 489 (M+NH4), padrão de Cl.

Exemplo 15 Preparação de 5-Cloro-N-({(5S)-3-14-(1,1-dioxo-1 nambda16,4-tiazinan-4-il)-3- fluorfenill-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida Mistura-se 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-flúor-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2- oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida do Exemplo 3 (0,1 g, 0,22 mmol) em 3,32 ml de uma mistura de 1 parte de água e 3 partes de acetona com 80 mg (0,66 mmol) de N-metilmorfolin-N-óxido (NMO) e 0,1 ml de uma solução com conc. de 2,5% de tetróxido de ósmio em 2-metil-2-propanol.

Agita-se durante a noite à temperatura ambiente e adicionam-se novamente 40 mg de NMO. Depois de ter sido agitada por mais uma noite, a preparação é adicionada a 50 ml de água e é extraída três vezes com éster acético. Da fase orgânica são obtidos, depois da secagem e concentração por evapora- ção, 23 mg e da fase aquosa, após aspiração do sólido não solúvel, 19 mg (no total, 39% da teoria) do composto desejado.

Smp.: 238°C;

Rf(tolueno/éster acético 1:1) = 0,14 (extrato = 0,46);

Valor de IC50 = 210 nM; EM (DCI): 505 (M+NH4), padrão de Cl.

Exemplo 16 5-Cloro-N-{í(5S)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-inmetil)-2- tiofenocarboxamida N-óxido é obtido por tratamento de 5-cloro-N-(í(5S )-3-(3- flúor-4-morfolinofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il1metil)-2-tiofenocarboxamida do Exemplo 1 com ácido monoperoxiftálico-sal de magnésio. EM (ESI): 456 (M+H, 21%, padrão de Cl), 439 (100%).

Os Exemplos 31 a 35 e 140 a 147 abaixo referem-se à etapa de processo de amidinação facultativa, isto é, que ocorre opcionalmente. Método geral para preparação de amidinas e derivados de amidina. partindo de derivados de 5-cloro-N-í(2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxa- mida, substituídos com cianometilfenila O derivado de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofe- nocarboxamida, substituído com cianometilfenila (1,0 eq.) é agitado junto com trietilamina (8,0 eq.) por um a dois dias à TA em uma solução saturada de ácido sulfídrico em piridina (aproximadamente 0,05 - 0,1 mol/l). A mistura de reação é diluída com etilacetato (EtOAc) e lavada com 2 N de ácido clorí- drico. A fase orgânica é seca com MgS04, filtrada e concentrada por evapo- ração a vácuo. O produto bruto é dissolvido em acetona (0,01-0,1 mol/l) e mis- turado com iodeto de metila (40 eq,). A mistura de reação é agitada por 2 a 5 h à temperatura ambiente (TA) e depois concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em metanol (0,01-0,1 mol/l) e para prepa- ração das amidinas não substituídas misturado com acetato de amônio (3 eq.) e cloreto de amônio (2 eq.). Para preparação dos derivados de amidina substituídos são adicionadas aminas primárias ou secundárias (1,5 eq.) e ácido acético (2 eq.) à solução metanólica. Depois de 5-30 h, o solvente é removido a vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em uma coluna de RP8-sílica-gel (água/acetonitrila 9/1-1/1 + 0,1% de ácido trifluoracético).

De modo análogo foram produzidos: Exemplo 31: N-((3-f4-(2-Amino-2-iminoetil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,63 min Exemplo 32: 5-Cloro-N-({3-r3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilametil)fenin-2-oxo-1,3-oxazoli- din-5-iHmetil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,61 min Exemplo 33: 5-Cloro-N-r(3-f3-r2-imino-2-(4-morfolini0etinfenilaV2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il) metin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,70 min Exemplo 34: 5-Cloro-N-r(3-f3-r2-imino-2-(1-pirrolidinil)etil1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il) metin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,82 min Exemplo 35: N-((3-(2-amino-2-iminoetil)fenill-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il>metin-5-cloro-2-tlo- fenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,60 min Exemplo 140: 5-Cloro-N-({3-r4-(4.5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin- 5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,65 min Exemplo 141: 5-Cloro-N-r(3-{4-r2-imino-2-(4-morfolinil)etil1fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il) metin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,65 min Exemplo 142: 5-Cloro-N-r(3-(4-í2-imino-2-( 1 -piperidinil)etil1fenil}-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-i0 metill-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,83 min Exemplo 143: 5-Cloro-N-r(3-{4-[2-imino-2-( 1 -pirrolidinil) etil1fenil>-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-i0 metin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,76 min Exemplo 144: 5-Cloro-N-l~(3-(4-f2-(ciclopentilamino)-2-iminoetinfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5- iDmetin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,89 min Exemplo 145: 5-Cloro-N-{f3-(4-(2-imino-2-r(2.2.2-trifluoretil)amino1etil>fenil)-2-oxo-1.3- oxazolidin-5-il1metil>-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,79 min Exemplo 146: N-({3-[4-(2-Anilino-2-iminoetil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,83 min Exemplo 147: 5-Cloro-N-r(3-(4-r2-imino-2-(2-piridinilamino)etil1fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- il)metil1-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 2,84 min Os Exemplos 148 a 151 abaixo referem-se à separação de gru- pos de proteção de BOC-amino: Método geral para separação de grupos de proteção de Boc (terc-butilóxi- carbonila): A uma solução refrigerada com gelo de um composto protegido por terc-butiloxicarbonila (Boc) em clorofórmio ou diclorometano (aproxima- damente 0,1 a 0,3 mol/l) é adicionado, em gotas, ácido trifluoracético (TFA, aproximadamente 90%). Após 15 min, a refrigeração com gelo é removida e a mistura é agitada por aproximadamente 2-3 h, à temperatura ambiente, antes de a solução ser concentrada e seca no alto vácuo. O resíduo é adici- onado a diclorometano ou diclorometano/metanol e lavado com solução de hidrogencarbonato de sódio saturada ou 1N de solução de hidróxido de só- dio. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio saturada, seca através de um pouco de sulfato de magnésio e concentrada. Opcio- nalmente, dá-se uma purificação por cristalização de éter ou misturas de éter/diclorometano.

De modo análogo, dos precursores protegidos por Boc corres- pondentes foram produzidos: Exemplo 148 N-((3-í4-(Aminometil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-ill-metil)-5-cloro-2-tiofeno- carboxamida partindo do Exemplo 92: EM (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2> 25), 305 (100); HPLC (método 1): TA (%) = 3,68 (98) IC50: 2,2 μΜ Exemplo 149 N-f[3-í4-(Aminofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-5-cloro-2-tiofenocarbo- xamida partindo do Exemplo 93: EM (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25); HPLC (método 1): TA (%) = 3,50 (100) IC50: 2 μΜ Uma síntese alternativa, de pureza enanciomérica, desse com- posto é descrita no seguinte esquema (compare também Delalande S.A., DE 2836305, 1979; Chem abstr. 90, 186926): Exemplo 150 5-Cloro-N-((3-í4-(qlicilamino)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tio- fenocarboxamida partindo do Exemplo 152: EM (ES-pos): m/z (%) = 408 (100); HPLC (método 3): TA (%) = 3,56 (97); IC50: 2 μΜ Exemplo 151 5-(Aminometil)-3-f4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenin-1,3-oxazolidin-2-ona partindo do Exemplo 60: EM (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100); HPLC (método 3): TA (%) = 2,99 (100) IC50: 2 μΜ Os Exemplos 152 a 166 abaixo referem-se à derivatização de grupos amino de oxazolidinonas substituídas com anilina ou benzilamina, com diversos reagentes: Exemplo 152 5-Cloro-N-((3-f4-(N-terc-butiloxicarbonil-qlicilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazoli- din-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida A uma solução de 751 mg (4,3 mmoles) de Boc-glicina, 870 mg (6,4 mmoles) de HOBT (1-hidróxi-1H-benzotriazol x H2O), 1790 mg (4,7 mmoles) de HBTU [0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurôniohexafluorfosfato] e 1,41 ml (12,9 mmoles) de N-metilmorfolin em 15 ml de DMF/CH2CI2 (1:1) são adicionados a 0°C 754 mg (2,1 mmoles) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2- tiofenocarboxamida (do Exemplo 149). A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, antes da diluição com água. O sólido precipitado é separado porfiltração e seco. Rendimento: 894 mg (79,7% da teoria); EM (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4,100); HPLC (método 3): TA (%) = 4,17 (97).

Exemplo 153 N-f(3-f4-r(Acetilamino)metinfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-5-cloro-2-tio- fenocarboxamida Uma mistura de 30 mg (0,082 mmol) de N-((3-[4-(aminometil) fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metn)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (do Exem- plo 148) em 1,5 ml de THF absoluto e 1,0 ml de diclorometano absoluto, 0,02 ml de piridina absoluta é misturada a 0°C com hidreto de acetano (0,015 ml, 0,164 mmol). A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a adição de éter e cristalização, é obtido o produto. Rendi- mento: 30 mg (87% da teoria). EM (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85); HPLC (método 1): TA (%) = 3,78 (97); IC50: 0,6 μΜ Exemplo 154 N-jr3-(4-fF(Aminocarboni0amino1metil)fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-in-metil)- 5-cloro-2-tiofenocarboxamida A uma mistura de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil) fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (do Exem- pio 148) em 1,0 ml de diclorometano são adicionados, em gotas, à teme- pratua ambiente, 0,19 ml (0,82 mmol) de trimetilsililisocianato. Agita-se du- rante a noite, antes que, por adição de éter, seja obtido o produto por filtra- ção. Rendimento: 21,1 mg (52% da teoria), EM (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72); HPLC (método 1): TA (%) = 3,67 (83); IC50: 1,3 μΜ Método geral para acilação de N-(f3-(4-aminofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il1- metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida com cloretos de ácido carboxílico: Sob argônio, é adicionada, em gotas ao cloreto de ácido corres- pondente (2,5 eq.) uma solução de aproximadamente 0,1 mol de N-{[3-(4- aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (do Exemplo 149) (1,0 eq.) em diclorometano absoluto/piridina (19:1). A mistura é agitada durante a noite, antes da mistura com aproximadamente 5 eq. de PS-Tris-amina (Argonaut Technologies) e 2 ml de diclorometano absoluto.

Após ligeira agitação por 1 h, filtra-se e o produto de filtração é concentrado.

Opcionalmente, dá-se uma purificação dos produtos por RP-HPLC prepara- tiva.

De modo análogo foram produzidos: Exemplo 155 N-((3-f4-(acetilamino)fenill-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-5-cloro-2-tiofeno- carboxamida LC-EM: m/z (%) = 394 (M+H, 100): LS-EM(método 6): TA(%) = 3,25 (100) IC50- 1 ·2 μΜ Exemplo 156 5-Cloro-N-[(2-oxo-3-(4-í(2-tienilcarbonil)amino1fenilV-1.3-oxazolidin-5-il)- metin-2-tiofenocarboxamida LC-EM: m/z (%) = 462 (M+H, 100): LC-EM(método 6): TA(%) = 3,87 (100) IC50: 1.3 μΜ Exemplo 157 5-cloro-N-r(3-(4-[(metoxiacetil)amino1fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-i0-metil1-2- tiofenocarboxamida LC-EM: m/z (%) = 424 (M+H, 100): LC-EM(método 6): TA(%) = 3,39 (100) IC50: 0,73 μΜ Exemplo 158 N-(4í5-((r(5-cloro-2-tienil)carboninamino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-in-feniD -3.5-dimetil-4-isoxazolcarboxamida LC-EM: m/z (%) = 475 (M+H, 100): IC50: 0,46 μΜ Exemplo 159 5-Cloro-N-(r3-(4-(f(3-cloropropil)sulfonil1amino>fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5- in-metil)-2-tiofenocarboxamida A uma solução refrigerada com gelo de 26,4 mg (0,15 mmol) de 3-cloro-1-cloreto de ácido propanossulfônico e 0,03 ml (0,2 mmol) de trieti- lamina em 3,5 ml de diclorometano absoluto são adicionados 35 mg (0,1 mmol) de N-{[3-(4-(aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-cloro-2- tiofenocarboxamida (do Exemplo 149). Após 30 min, a refrigeração com gelo é removida e a mistura é agitada durante a noite, à temperatura ambiente, antes de ser adicionados 150 mg (aproximadamente 5,5 eq.) de PS- Trisamina (Argonaut Technologies) e 0,5 ml de diclorometano. A suspensão é agitada ligeiramente por 2 h, filtrada (a resina é lavada adicionalmente com diclorometano/metanol) e o produto de filtração é concentrado. O produto é purificado por RP-HPLC preparativo. Rendimento: 19,6 mg (40% da teoria). LC-EM: m/z (%) = 492 (M+H, 100): LC-EM(método 5): TA(%) = 3,82 (91) IC50: 1,7 μΜ Exemplo 160 5-Cloro-N-((3-f4-( 1.1 -dióxido-2-isotiazolidinil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ila)- metil)-2-tiofenocarboxamida Uma mistura de 13,5 mg (0,027 mmol) de 5-cloro-N-{[3-(4-{[(3- cloropropil)sulfonil]amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxa- mida (do Exemplo 159) e 7,6 mg (0,055 mmol) de carbonato de potássio em 0,2 ml de DMF é aquecida por 2 h paras 100°C. Após a refrigeração, dilui-se com diclorometano e lava-se com água. A fase orgânica é seca e concentra- da. O resíduo é purificado por cromatografia de camada fina preparativa (sí- lica-gel, diclorometano/metanol, 95:5). Rendimento: 1,8 mg (14,4% da teoria). EM (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100); LC-EM(método 4): TA(%) = 3,81 (90) IC50: 0,14 μΜ Exemplo 161 5-Cloro-N-í((5S)-3-(4-f(5-cloropentanoíl)amino1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5- il)-metin-2-tiofenocarboxamida 0,5 g (1,29 mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]- metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (do Exemplo 149) são dissolvidos em 27 ml de tetrahidrofurano e misturados com 0,2 g (1,29 mmol) de cloreto de áci- do 5-cloro-valeriânico, bem como 0,395 ml (2,83 mmoles) de trietilamina.

Concentra-se a prepração por evaporação a vácuo e cromatografa-se sobre sílica-gel com um gradiente de tolueno/éster acético = 1:1 -> éster acético. São obtidos 315 mg (52% da teoria) de um sólido.

Smp.: 211°C.

Exemplo 162 5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-f4-(2-oxo-1-piperidinila)fenila1-1.3-oxazolidin-5-ila)- metila)-2-tiofenocarboxamida Sob condições inertes, adicionam-se a 5 ml de DMSO 30 mg de NaH com conc. de 60% em óleo de parafina e aquece-se por 30 min para 75°C, até o término da formação de gás. Subseqüentemente, adiciona-se, em gotas, uma solução de 290 mg (0,617 mmol) de 5-cloro-N-[((5S)-3-{4-[(5- cloropentanoil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2- tiofenocarboxamida (do Exemplo 161) em 5 ml de cloreto de metileno e agi- ta-se durante a noite à temperatura ambiente. A reação é interrompida e a mistura é despejada em 100 ml de água e extraída com éster acético. A fase orgânica concentrada por evaporação é cromatografada sobre uma coluna de RP-8 e extraída com acetonitrila/água. São obtidos 20 mg (7,5% da teo- ria) do composto desejado.

Smp.: 205°C; RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, tiofeno), 7,26 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 2,68 (d, 1H, tiofeno), 9,0 (t, 1H, CONH). IC50- 2,8 ηΜ Exemplo 163 5-Cloro-N-f((5S)-3-(4-í(3-bromopropionil)amino1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5- il)-metin-2-tiofenocarboxamida é obtido de modo análogo do Exemplo 149.

Exemplo 164 5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-r4-(2-oxo-1-azetidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)- metil)-2-tiofenocarboxamida é obtido de modo análogo, por ciclização do composto de bromopropionila de cadeia aberta do Exemplo 163 por meio de NaH/DMSO. EM (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+ ,100), padrão de Cl;

IC50: 380 nM

Exemplo 165 terc-Butil-4-(4-f5-(r(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin- 3-il1fenil)-3.5-dioxo-1-piperazincarboxilato A uma solução de 199 mg (0,85 mmol) de ácido iminodiacético de Boc, 300 mg (2,2 mmoles) de HOBT, 0,66 ml (6 mmoles) de N-metilmor- folin e 647 mg (1,7 mmol) de HBTU são adicionados 300 mg (0,85 mmol) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxa- mida em 6 m! de uma mistura de DMF e diclorometano (1:1). A mistura é agitada durante a noite, antes da lavagem, após diluição com diclorometano, com água, solução de cloreto de amônio saturadas, solução de hidrogencar- bonato de sódio saturada, água e solução de cloreto de sódio saturada. A fase orgânica é seca através de sulfato de magnésio e concentrada. O pro- duto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/me- tanol 98:2). Rendimento: 134 mg (29% da teoria); EM (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100); HPLC (método 3): TA (%) = 4,39 (90) IC50: 2 μΜ Exemplo 166 N-í((5S)-3-f4-F(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pinOlidininfenil}-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-iO metin-5-cloro-2-tiofencarboxamida trifluoracetato N2-(terc-Butoxicarbonin-N1-{4-[(5SV5-((f(5-cloro-2-tienincarbonil1amino) metil) -2-oxo-1.3-oxazolidin-3-infenil)-D-metioninamida 429 mg (1,72 mmol) de N-BOC-D-metionina, 605 mg (1,72 mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofeno- carboxamida e 527 mg (3,44 mmoles) de HOBT-hidrato são dissolvidos em 35 ml de DMF, misturados com 660 mg (3,441 mmoles) de cloridrato de EDCI e subseqüentemente, misturados, em gotas, com 689 mg (5,334 mmo- les) de N-etil-diisopropilamina. Agita-se à temperatura ambiente por dois di- as. A suspensão obtida é aspirada e o resíduo é lavado com DMF. Os pro- dutos de filtração unificados são misturados com um pouco de sílica-gel, concentrados por evaporação a vácuo e cromatografados sobre sílica-gel com um gradiente de tolueno -> T10EE7. São obtidos 170 mg (17% da teo- ria) do composto desejado, com um ponto de fusão de 183°C.

Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:1) = 0,2 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H, SMe), 2,4-2,5 (m, 2H, parcialmente encoberto por DMSO), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,42 (d, parte de um sistema de AB, 2H), 7,6 (d, parte de um sistema de AB, 2H), 7,7 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t, 1H, CH2NHCO), 9,93 (bs, 1H, NH). terc-Butil (3)-1 -f4-í(5S)-5-((r(5-cloro-2-tienil)carboninamino1metil)-2-oxo-1,3- oxazolidini-3-infenil)-2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato 170 mg (0,292 mmol) de N2-(terc-butoxicarbonil)-N1-{4-[(5S)-5- ({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-D-metio- ninamida são dissolvidos em 2 ml de DMSO e misturados com 178,5 mg (0,875 mmol) de iodeto de trimetilsulfônio, bem como 60,4 mg (0,437 mmol) de carbonato de potásio e agitados por 3,5 horas a 80°C. Subseqüente- mente, concentra-se por evaporação no alto vácuo e o resíduo é lavado com etanol. Permanecem 99 mg do composto desejado. 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-2,05 (m, 1H), 2,3- 2,4 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 1H), 4,25-4,45 (m, 1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 7,15 (1H, tiofeno), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, parte de um sistema de AB, 2H), 7,65 (d, parte de um sistema de AB, 2H), 7,65 (d, 1H, tiofeno), 9,0 (largo s, 1H). N-r((5S)-3-(4-f(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pirolidininfenil}-2-oxo-1.3-oxazolidin-5- il)metil1-5-cloro-2-tiofencarboxamida trifluoracetato 97 mg (0,181 mmol) de terc-butila (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2- tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-oxo-3-pirrolidinil- carbamato são suspensos em 4 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 1,5 ml de ácido trifluoracético e agita-se por 1 hora à temperatura ambiente. Sub- seqüentemente, concentra-se por evaporação a vácuo e purifica-se sobre uma RP-HPLC (gradiente de acetonitrila/água/0,1%TFA). Após concentra- ção por evaporação da fração correspondente, são obtidos 29 mg (37% da teoria) do composto desejado, com um ponto de fusão de 241 °C (decompo- sição).

Rf(Si02, EtOH/TEA 17:1) = 0,19 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,92-2,2 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H, parci- almente encoberto por pico DMSO), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,58 (d, parte de um sis- tema de AB, 2H), 7,7 (d, parte de um sistema de AB, 2H), 7,68 (d, 1H, tio- feno), 8,4 (largo s, 3H, NH3), 8,9 (t, 1H, NHCO).

Os Exemplos 167 a 170 abaixo referem-se à introdução de gru- pos sulfonamida em oxazolidinonas substituídas com fenila: Método geral para preparação de sulfonamidas substituídas partindo de 5-cloro -N-f(2-oxo-3-fenil-1.3-oxazolidin-5-il)metill-2-tiofenocarboxamida O ácido clorossulfônico (12 eq.) é adicionado, sob argônio a 5°C, 5-cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida (do Exemplo 96). A mistura de reação é agitada por 2 h à temperatura ambi- ente e subseqüentemente despejada sobre água gelada. A precipitação pre- cipitada é filtrada, lavada com água e seca.

Subseqüentemente, dissolve-se sob argônio, à temperatura am- biente, em tetraidrofurano (0,1 mol/l) e misturam-se com a amina correspon- dente (3 eq.) trietilamina (1,1 eq.) e dimetilaminopiridina (0,1 eq.). A mistura de reação é agitada por 1-2 h e subseqüentemente é concentrada a vácuo. O produto desejado é purificado por meio de cromatografia flash (misturas de diclorometano-metanol).

De modo análogo foram produzidos: Exemplo 167 5-Cloro-N-(f2-oxo-3-f4-(1-pirrolidinilsulfonil)fenil1-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Naf, 100), 470 ([M+H]+, 68), padrão de Cl HPLC (método 3): TA (%) = 4,34 (100); IC50: 0,5 μΜ Exemplo 168 5-Cloro-N-f(3-(4-r(4-metil-1-piperazinil)sulfonil1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il) metin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 499 ([M+Na]+, 100), padrão de Cl; HPLC (método 2): TA (%) = 3,3 (100) Exemplo 169 5-Cloro-N-(f2-oxo-3-r4-(1-piperidinilsulfoni0fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2- tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 484 ([M+Na]\ 100), padrão de Cl; HPLC (método 2): TA (%) = 4,4 (100).

Exemplo 170 5-Cloro-N-f(-3-f4-r(4-hidróxi-1-piperidinil)sulfonin-fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin- 5-il)metin-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 500 ([M+Na]\ 100), padrão de Cl; HPLC (método 3): TA (%) = 3,9 (100).

Exemplo 171 5-Cloro-N-((2-oxo-3-r4-( 1 -pirrolidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofeno- carboxamida 780 mg (1,54 mmol) de terc-butil-1-{4-[5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil] amino} metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}prolinato são dissolvidos em 6 ml de di- clorometano e 9 ml de ácido trifluoracético e a mistura é agitada por dois dias a 40°C. Depois, a mistura de reação é concentrada e misturada com éter e 2 N de lixívia de sódio. A fase aquosa é concentrada e misturada com éter e 2 N de ácido clorídrico. A fase orgânica dessa extração é seca através de MgS04, filtrada e concentrada. O produto bruto é cromatografado em síli- ca-gel (CH2CI2/EtOH/sol. de NH3-LSG. = 100/1/0,1 a 20/1/0,1). São obtidos 280 mg (40% da teoria do produto). EM (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100); HPLC (método 4): TA = 3,81 min.

Parâmetros de HPLC e parâmetros de LC-EM dos dados de HPLC e LC-EM indicados nos exemplos precedentes (a unidade do tempo de retenção (TA) é minutos): [1] Coluna: Kromasil C18, L-R temperatura: 30°C, fluxo = 0,75 mlmin"1, agente de extração: A = 0,01 M de HCI04, B = CH3CN, gradiente: -> 0,5 min 98% A -> 4,5 min 10% A ->6,5 min 10% A. [2] Coluna: Kromasil C18 60*2, L-R temperatura: 30°C, fluxo = 0,75 mlmin'1, agente de extração: A = 0,01 M de H3PO4, B = CH3CN, gradi- ente: -> 0,5 min 90% A -> 4,5 min 10% A ->6,5 min 10% A. [3] Coluna: Kromasil C18 60*2, L-R temperatura: 30°C, fluxo = 0,75 mlmin'1, agente de extração: A = 0,005 M de HCIO4, B = CH3CN, gradi- ente: -> 0,5 min 98% A -> 4,5 min 10% A ->6,5 min 10% A. [4] Coluna: Symmetry G18 2,1x150 mm, forno de coluna: 50°C, fluxo = 0,6 mlmin'1, agente de extração: A = 0,6 g de HCI conc. 30%/l de água, B = CH3CN, gradiente: 0,0 min 90% A -> 4,0 min 10% A ->9 min 10% A.

[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ

Coluna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μιτη, temperatura: 40°C, fluxo = 0,5 ml min'1, agente de extração A = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico, agente de extração B = água + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% A ->4 min 90% A->6 min 90% A

[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ

Coluna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm, temperatura: 40°C, fluxo = 0,5 mlmin"1, agente de extração A = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico, agente de extração B = água + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% A ->4 min 90% A->6 min 90% A

[7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ

Coluna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm, temperatura: 40°C, fluxo = 0,5 mlmin"1, agente de extração A = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico, agente de extração B = água + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% A ->1 min 5% A -> 5 min 90% A->6 min 90% A Método geral para preparação de oxazolidinonas da fórmula geral B por síntese assistida por fase sólida Reações com produtos ligados por resina diferentes ocorreram em um conjunto de recipientes de reação separados. 5-(Bromometil)-3-(4-flúor-2-nitrofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona A (pre- parado de epibromidrina e 4-flúor-3-nitrofenilisocianato com LiBr/Bu3PO em xileno, analogamente a US 4128654, Ex. 2) (1,20 g, 3,75 mmoles) e etildii- sopropilamina (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmoles) foram dissolvidos em DMSO (70 ml), misturados com uma amina secundária (1,1 eq., componente de amina 1) e reagidos por 5 h a 55°C. A essa solução por adicionada resina TentaGel SAM (5,00 g, 0,25 mmol/g) e reagida por 48 h a 75°C. A resina foi filtrada e repetidamente lavada com metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), MeOH, diclorometano (DCM) e dietiléter e seca. A resina (5,00 g) foi suspensa em diclorometano (80 ml), misturada com DIEA (10 eq) e 5-clo- rotiofeno-2-cloreto de ácido carboxílico [produzido por reação de 5-c!oro- tiofeno-2-ácido carboxílico (5 eq.) e 1-cloro-1-dimetilamino-2-metilpropeno (5 eq.) em DCM (20 ml) à temperatura ambiente por 15 minutos] e reagida por 5 h à temperatura ambiente. A resina obtida foi filtrada e repetidamente la- vada com MeOH, DCM e dietiléter e seca. Subseqüentemente, a resina foi suspensa em DMF/água (v/v 9:2, 80 ml), misturada com SnCI2*2H20 (5 eq.) e reagida por 18 h à temperatura ambiente. A resina foi novamente lavada repetidamente com MeOH, DMF, água, MeOH, DCM e dietiléter e seca.

Essa resina foi suspensa em DCM, com DIEA (10 eq.) e misturada a 0°C com um cloreto de ácido (5 eq. de derivado de ácido 1) e reagida durante a noite à temperatura ambiente. Os ácidos carboxílicos foram transformados antes da reação, por reação com 1-dimetilamino-1-cloro-2-metilpropeno (1 eq., com relação ao ácido carboxílico) em DCM à temperatura ambiente, por 15 min, nos cloretos de ácido correspondentes. A resina foi repetidamente lavada com DMF, água, DMF, MeOH, DCM e dietiléter e seca. No caso do uso de aminoácidos protegidos por Fmoc como derivado de ácido 1, o grupo de proteção de Fmoc foi separado na última etapa de reação por reação com piperidina/DMF (v/v, 1/4) à temperatura ambiente, por 15 minutos e a resina foi lavada com DMF,. MeOH, DCM e dietiléter e seca. Os produtos foram subseqüentemente separados com ácido trifluoracético (TFA)/DCM (v/v, 1/1) da fase sólida, a resina foi filtrada e as soluções de reação foram concentradas por evaporação. Os produtos brutos foram filtrados através de sílica-gel (DCM/MeOH, 9:1) e concentrados, para obter um conjunto de pro- dutos B.

Compostos produzidos por síntese assistida por fase sólida: Exemplo 172 N-((3-r3-Amino-4-( 1 -pirrolidininfenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2- tiofenocarboxamida Analogamente à instrução de trabalho geral para produção dos derivados B, foram reagidos 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM com pirrolidina como derivado de amina 1. A anilina obtida após a redução com SnCl2*2H2o foi separada da fase sólida sem outra etapa de acilação e con- centrada. O produto bruto foi distribuído entre etilacetato e solução de NaHC03, a fase orgânica foi dessalinizada com NaCI, decantada e concen- trada até a secagem. Esse produto bruto por purificado por cromatografia de flash a vácuo em sílica-gel (diclorometano/etilacetato, 3:1 -1:2). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 1,95-2,08, br, 4H; 3,15-3,30, br, 4H; 3,65-3,81, m, 2H; 3,89, ddd, 1H; 4,05, dd, 1H; 4,81, dddd, 1H; 6,46, dd, 1H; 6,72, dd, 1H; 6,90, dd, 1H; 6,99, dd, 1H; 7,03, dd, 1H; 7,29, d, 1 H.

Exemplo 173 N-f(3-f3-(p-Alanilamino)-4r(3-hidrOxipropil)amino1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin- 5-iD-metin-5-cloro-2-tiofenocarboxamida Analogamente à instrução de trabalho geral para produção dos derivados B, 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM foram reagidos com azetidina como derivado de amina 1 e Fmoc-p-alanina como derivado de ácido 1. O produto bruto obtido depois da separação foi agitado por 48 h em metanol à temperatura ambiente e concentrado por evaporação até a seca- gem. Esse produto bruto foi purificado por Reversed Phase HPLC com um gradiente de água/TFA/acetonitrila. 1H-RMN (400 MHz: CD3OD): 2;31: tt, 2H; 3,36, t, 2H; 3,54, t, 2H; 3,62, t, 2H; 3.72, dd, 1H; 3,79, dd, 1H; 4,01, dd, 1H; 4,29, dd, 2H; 4,43, t, 2H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 4,48-7,55, m, 2H; 7,61, d, 1H; 7,84, d, 1H.

Exemplo 174 N-(f3-[4-(3-Amino-1-pirrolidinib-3-nitrofenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-ilVmetilV5- cloro-2-tiofenocarboxamida Analogamente à instrução de trabalho geral para produção dos derivados B, 130 g (32,5 pmoles) de resina TentaGel SAM foram reagidos com terc-butil 3-pirrolidinilcarbamato como derivado de amina 1. O derivado de nitrobenzeno obtido depois da acilação com ácido 5-clorotiofenocarbo- xílico foi separado da fase sólida e concentrado por evaporação. Esse pro- duto bruto foi purificado por Reversed Phase HPLC com um gradiente de água/TFA/acetonitrila. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 2,31, tt, 2H; 3,36, t, 2H; 3,54, t, 2H; 3,62, t, 2H; 3.72, dd, 1H; 3,79, dd, 1H; 4,01, dd, 1H; 4,29, dd, 2H; 4,43, t, 2H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 4,48-7,55, m, 2H; 7,61 d, 1H; 7,84, d, 1H.

Exemplo 175 N-(f3-r3-amino-4-(1-Piperidinil)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-5-cloro- 2-tiofenocarboxamida Analogamente à instrução de trabalho geral para produção dos derivados B, 130 mg (32,5 μηηοΐββ) de resina TentaGel SAM foram reagidos com piperidina como derivado de amina 1. A anilina obtida depois da redu- ção foi separada sem outra etapa de acilação da fase sólida e foi concentra- da por evaporação. Esse produto bruto foi purificado por Reversed Phase HPLC com um gradiente de água/TFA/acetonitrila. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 2,07-2,17, m, 1H; 2,39-2,49, m, 1H; 3,21-3,40, m, 2H; 3,45, dd, 1H; 3,50-3,60, m, 1H; 3,67, dd, 1H; 3,76, dd, 1H; 3,88-4,00, m, 2H; 4,14-4,21, t, 1H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 7,11, d, 1H; 7,52 d, 1H; 7,66, dd, 1H; 7,93, d, 1H.

Exemplo 176 N-(f3-f3-(Acetilamino)-4-( 1 -pirrolidinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-ilal-metila) -5-cloro-2-tiofenocarboxamida Analogamente à instrução de trabalho geral para produção dos derivados B, 130 mg (32,5 μιτιοίβε) de resina TentaGel SAM foram reagidos com pirrolidina como derivado de amina 1 e cloreto de acetila como derivado de ácido 1. O produto bruto foi dividido entre etilacetato e solução de NaHC03, a fase orgância foi dessalinizada com NaCI, decantada e concen- trada por evasporação até a secagem. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia flash a vácuo em sílica-gel (diclorometano/etilacetato, 1:1-0:1). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 1,93-2,03, br, 4H; 2,16, s, 3H; 3,20-3,30, br, 4H; 3,70, d, 2H; 3,86, dd, 1H; 4,10, dd, 1H; 4,14, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,07, d, 1H; 7,31, dd, 1H; 7,51, d, 1H; 7,60, d, 1H.

Analogamente à instrução de trabalho geral foram produzidos os seguitnes compostos: Todos os produtos da síntese assistida por fase sólida foram ca- racterizados por meio de LC-EM. Para esse fim, foi usado como padrão o seguinte sistema de separação: HP 1100 com detector de UV (208 - 400 nm), 40°C de temperatura do forno, coluna Waters-Symmetry C18 (50 mm x 2,1 mm, 3,5 μίτι), agente de extração A: 99,9% de acetonitrila/0,1% de ácido fórmi- co, agente de extração B: 99,9% de água/0,1% de ácido fórmico; gradiente: A comprovação das substâncias deu-se por meio de um Micro- mass Quattro LCZ EM, ionização: ESI positivo/negativo.

Claims

1. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que contém a combinação de: (A) pelo menos um composto da fórmula(l) na qual R1 representa 2-tiofeno, que está substituído na posição 5 por um radical do grupo cloro, bromo, metila ou trifluormetila, R2 representa D-A: sendo que: o radical "A" representa fenileno; o radical "D" representa um heterociclo de 5 ou 6 membros satu- rado, que está ligado através de um átomo de nitrogênio com "A", que pos- sui um grupo carbonila na vizinhança imediata do átomo de nitrogênio de ligação, e no qual um membro de carbono anelar pode estar substituído por um heteroátomo da série S, N e O; sendo que o grupo "A" definido acima pode estar opcionalmente mono- ou dissubstituído na posição meta, no que refere-se à ligação com a oxazolidi- nona, com um radical do grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluormetila, me- tila ou ciano, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 representam hidrogênio, os sais, hidratos farmaceuticamente compatíveis das mesmas ou misturas das mesmas e (B) cerivastatina (Rivastatin, Baycol), lovastatina (Mevacor), sin- vastatina (Zocor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), atorvastati- na (Lipitor), captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosi- nopril, quinapril, perindopril, embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, temisartan; carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebu- tolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol, timolol; prazosina, bunazosina, doxazosina, terazosina, hidroclo- rotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorida, dihidra- lazina, verapamil, diltiazem, nifedipina (Adalat), nitrendipina (Bayotensin), isosorbid-5-mononitrato, isosorbid-dinitrato, gliceroltrinitrato, ativador de plasminogênio de tecidos (t-PA), estreptoquinase, reteplase, uroquinase, heparina (UFH), tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina, ardepa- rina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, hirudina, aspirina, ticlopidina (Ti- clid), clopidogrel (Plavix), abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban ou lefra- dafiban.

2. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que o composto A) é 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo- 4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxmida da fórmula os sais, hidratos farmaceuticamente compatíveis das mesmas ou misturas das mesmas.

3. Processo para produção do produto farmacêutico, como defi- nido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o componente (A) e o componente (B) são combinados ou preparados de uma maneira adequada.

4. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembólicas.

5. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende pe- lo menos um produto farmacêutico, como definido na reivindicação 1 ou 2, e, quando apropriado, outras substâncias ativas farmacêuticas.

6. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende pe- lo menos um produto farmacêutico, como definido na reivindicação 1 ou 2, bem como um ou mais adjuvantes e/ou veículos farmacologicamente aceitá- veis.

7. Uso do produto farmacêutico, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para produção de um medicamento para profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembólicas.

8. Uso do produto farmacêutico, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para produção de um medicamento para profilaxia e/ou tratamento de infarto cardíaco, Angina Pectoris (inclusive angina instável), parada cardíaca súbita, reoclusões e restenoses depois de uma angioplastia ou bypass aortocoronário, ataque apoplético, ataques is- quêmicos transitórios, doenças oclusivas arteriais periféricas, embolias pul- monares ou tromboses venosas profundas.