CN1523986A - 用于联合治疗的取代的噁唑烷酮类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及A)式(I)的噁唑烷酮类化合物与B)其它活性化合物的联合体系、这种联合体系的制备方法和其作为药物的用途，特别是用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病的用途。

Description

用于联合治疗的取代的噁唑烷酮类化合物
本发明涉及A)式(I)的噁唑烷酮类化合物与B)其它活性化合物的联合体系(Kombinationen)、这种联合体系的制备方法和其作为药物的用途，特别是用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病的用途。
式(I)的噁唑烷酮类化合物特别是作为凝血因子Xa的选择性抑制剂和作为抗凝剂起作用。
在许多动物模型中(参见WO 99/37304；WO 99/06371；J.Hauptmann，J.Stürzebecher，Thrombosis Research 1999，93，203；F.Al-Obeidi，J.A.Ostrem，因子Xa抑制剂，Exp.Opin.Ther.Patents1999，9，931；B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough，Curr.Opin.Card.Pulm.Ren.Inv.Drugs 1999，1(1)，63，M.Samama，J.M.Walenga，B.Kaiser，J.Fareed，特异性因子Xa抑制剂，心血管血栓形成：Thrombocardiology and Thromboneurology，第二版，M.Verstraete，V.Fuster，E.J.Topol编辑，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia 1998)以及在对患者的临床研究中(The Ephesus Study，blood，第96卷，490a，2000；The Penthifra Study，blood，第96卷，490a，2000；The Pentamaks Study，blood，第96卷，490a-491a，2000；The Pentathlon 2000 Study，blood，第96卷，491a，2000)都表明因子Xa抑制剂的抗血栓作用。因此，因子Xa抑制剂被优选用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病的药物中。
在工业化国家，血栓栓塞性血管疾病是发病和死亡最常见的原因(Thiemes Innere Medizin，Georg Thieme Verlag Stuttgart，NewYork；American Heart Association，2000 heart and strokestatistical update，Dallas，TX：American Heart Association，2000)。为了避免血管血栓栓塞的形成或重新打通血栓闭塞的血管，已证明抗凝治疗在治疗血管疾病中是有效的，并且在预防和治疗冠状血管疾病、周围血管疾病和脑血管疾病中，在预防和/或治疗静脉栓塞和肺栓塞中具有重要性。
血栓栓塞性并发症的原因可能是血管壁的动脉粥样硬化的变化，特别是内皮细胞的功能紊乱，其可导致急性的血管栓塞。动脉粥样硬化是多因子性疾病，它与许多心血管危险因素有关。临床研究表明，用抗凝剂预防对动脉血管疾病的进程不起决定性作用。因此，危险因子的靶向治疗和抗凝治疗的联合是有利的。
冠状血管疾病、周围血管疾病和脑血管疾病的危险因素例如是血清胆固醇水平升高、动脉高血压、吸烟、糖尿病(Allgemeine undspezielle Pharmakologie und Toxikologie，W.Forth，D.Henschler，W.Rummel，K.Starke；Spektrum Akademischer VerlagHeidelberg Berlin Oxford；Thiemes Innere Medizin，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，New York)。预防医学的理论是基于消除这些危险因素。除了生活习惯的改变外，还包括药理学措施，如抗高血压治疗、降脂药物或预防血栓形成。此外，与冠状动脉治疗剂(Koronartherapeutika)的联合适合于治疗已经存在的冠心病。
现已令人惊奇地发现，式(I)的噁唑烷酮类化合物与一些其它活性化合物的联合体系具有令人感兴趣的性能并且比单独应用各活性成分更适合于预防和/或治疗各种疾病。
因此，本发明的主题是A)式(I)的噁唑烷酮类化合物与B)其它活性化合物，特别是与血小板聚集抑制剂、抗凝剂、血纤蛋白溶解剂、降脂剂、冠状动脉治疗剂和/或血管舒张药的联合体系。
在本发明意义上，“联合体系”不仅是指含有所有组分的剂型(所谓的固定联合体系)，和含有相互分离的组分的联合体系包装，而且还指同时或顺序施用的组分，只要这些组分用于预防和/或治疗同一疾病。同样可以是两种或多种活性物质联合，因此，在这种情况下所述联合体系是双组分的或多组分的。
本发明联合体系的合适的噁唑烷酮包括例如式(I)化合物
其中：
R1表示任选苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可任选被一或多取代；
R2表示任何有机基团；
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氢或表示(C1-C6)-烷基，和其可药用盐，水合物和前药。
其中，优选这样的式(I)化合物，其中
R1表示任选苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可任选被选自下述的基团一或多取代：卤素；氰基；硝基；氨基；氨基甲基；(C1-C8)-烷基，其本身任选可被卤素一或多取代；(C3-C7)-环烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；氨基甲酰基；和一-或二-(C1-C4)-烷基-氨基羰基，
R2表示下述基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：基团“A”表示(C6-C14)-芳基，优选表示(C6-C10)-芳基，尤其是表示苯基或萘基，十分特别优选表示苯基；
基团“B”表示5-或6-元芳族杂环，其含有至多3个杂原子和/或杂链单元，特别是至多2个杂原子和/或杂链单元，杂原子和杂链单元选自S、N、NO(N-氧化物)和O；
基团“D”表示饱和的或部分不饱和的单-或双环的、任选苯并稠合的4-至9-元杂环，其含有至多3个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元；
基团“M”表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-SO2-或表示共价键；
其中上述定义的基团“A”、“B”和“D”各自可任选被下述基团一或多取代：卤素；三氟甲基；氧代；氰基；硝基；氨基甲酰基；吡啶基；(C1-C6)-烷酰基；(C3-C7)-环烷酰基；(C6-C14)-芳基羰基；(C5-C10)-杂芳基羰基；(C1-C6)-烷酰基氧基甲氧基；(C1-C4)-羟基烷基羰基；-COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身任选可被氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29取代，
其中：
v表示0或1，和
R27、R28和R29相同或不同并且各自独立表示氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷酰基、氨基甲酰基、三氟甲基、苯基或吡啶基，
和/或
R27和R28或者R27和R29与和其连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-至7-元杂环，该杂环具有至多3个，优选至多2个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子，和
R30和R31相同或不同并且相互独立表示氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、-CH2C(NR27R28)＝NR29或-COR33，
其中
R33表示(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-氨基烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基-(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C1-C8)-烷基，其任选可被苯基或乙酰基取代，或者表示(C6-C14)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、三氟甲基、四氢呋喃基或丁内酯，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氢或表示(C1-C6)-烷基，和其可药用盐、水合物和前药。
对此同样优选这样的通式(I)的化合物，其中
R1表示噻吩(噻吩基)，特别是2-噻吩，其可任选被卤素，优选氯或溴、氨基、氨基甲基或(C1-C8)-烷基，优选甲基一或多取代，其中的(C1-C8)-烷基本身可任选被卤素，优选氟一或多取代，
R2表示下述基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：基团“A”表示(C6-C14)-芳基，优选表示(C6-C10)-芳基，特别是表示苯基或萘基，十分特别优选表示苯基；
基团“B”表示5-或6-元芳族杂环，其含有至多3个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂-链单元，特别是至多2个杂原子和/或杂-链单元；
基团“D”表示饱和的或部分不饱和的4-至7-元杂环，其含有至多3个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元；基团“M”表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或表示共价键；
其中上述定义的基团“A”、“B”和“D”各自可任选被下述基团一或多取代：卤素；三氟甲基；氧代；氰基；硝基；氨基甲酰基；吡啶基；(C1-C6)-烷酰基；(C3-C7)-环烷酰基；(C6-C14)-芳基羰基；(C5-C10)-杂芳基羰基；(C1-C6)-烷酰基氧基甲氧基；-COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身任选可被氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29取代，
其中：v表示0或1，和
R27、R28和R29相同或不同并且相互独立表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和/或
R27和R28或者R27和R29与和其连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-至7-元杂环，该杂环具有至多3个，优选至多2个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子，和
R30和R31相同或不同并且相互独立表示氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-杂芳基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基或者-CH2C(NR27R28)＝NR29，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氢或表示(C1-C6)-烷基，和其可药用盐、水合物和前药。
特别优选这样的通式(I)的化合物，其中
R1表示噻吩(噻吩基)，特别是2-噻吩，其可任选被卤素，优选氯或溴，或(C1-C8)-烷基，优选甲基一或多取代，其中的(C1-C8)-烷基本身可任选被卤素，优选氟一或多取代，
R2表示下述基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：基团“A”表示苯基或萘基，特别是表示苯基；
基团“B”表示5-或6-元芳族杂环，其含有至多2个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子；
基团“D”表示饱和的或部分不饱和的5-或6-元杂环，其含有至多2个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O杂原子和/或杂链单元；基团“M”表示-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或表示共价键；
其中上述定义的基团“A”、“B”和“D”各自可任选被下述基团一或多取代：卤素；三氟甲基；氧代；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷酰基；(C6-C10)-芳基羰基；(C5-C6)-杂芳基羰基；(C1-C3)-烷酰基氧基甲氧基；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31、(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基，
其中(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基本身任选可被氰基；-OH；-OCH3、-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29取代，
其中：v表示0或1，优选表示0，和
R27、R28和R29相同或不同并且相互独立表示氢、(C1-C4)-烷基或环丙基、环戊基或环己基，
和/或
R27和R28或者R27和R29与和其连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-至7-元杂环，该杂环具有至多2个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子，和
R30和R31相同或不同并且相互独立表示氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氢或表示(C1-C6)-烷基，和其可药用盐、水合物和前药。
尤其优选这样的通式(I)的化合物，其中
R1表示2-噻吩，其可任选在5-位上被氯、溴、甲基或三氟甲基取代，
R2表示下述基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：基团“A”表示苯基或萘基，特别是表示苯基；
基团“B”表示5-或6-元芳族杂环，其含有至多2个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子；基团“D”表示饱和的或部分不饱和的5-或6-元杂环，其含有氮原子和任选另一个选自S、SO、SO2和O的杂原子和/或杂链单元；或者至多2个选自S、SO、SO2和O的杂原子和/或杂链单元；
基团“M”表示-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或表示共价键；
其中上述定义的基团“A”、“B”和“D”各自可任选被下述基团一或多取代：卤素；三氟甲基；氧代；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷酰基；(C6-C10)-芳基羰基；(C5-C6)-杂芳基羰基；(C1-C3)-烷酰基氧基甲氧基；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31、(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基，
其中(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基本身任选可被氰基；-OH；-OCH3、-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29取代，
其中：
v表示0或1，优选表示0，和
R27、R28和R29相同或不同并且相互独立表示氢、(C1-C4)-烷基或环丙基、环戊基或环己基，
和/或
R27和R28或者R27和R29与和其连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-至7-元杂环，该杂环具有至多2个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子，和
R30和R31相同或不同并且相互独立表示氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氢或表示(C1-C4)-烷基，和其可药用盐、水合物和前药。
十分特别优选这样的通式(I)的化合物，其中
R1表示2-噻吩，其在5-位上被氯、溴、甲基或三氟甲基取代，
R2表示下述基团：
D-A-，
其中：
基团“A”表示亚苯基；
基团“D”表示饱和的5-或6-元杂环，其经氮原子与“A”相连，其在连接氮原子的邻位上具有羰基，和其中一个环碳单元可被选自S、N、O的杂原子代替；
其中上述基团“A”在相对于连接噁唑烷酮的键的间位上可任选被氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基一或二取代，
R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氢，
和其可药用盐、水合物和前药。
对此，同样十分特别优选具有下式结构的化合物和其可药用盐、水合物和其前药
Figure A0281241100121
至今，只公开过噁唑烷酮类化合物作为抗生素，在有些情况下也作为MAO抑制剂和血纤蛋白原拮抗剂(综述：Riedl，B.，Endermarm，R.，Exp.Opin.Ther.Patents 1999，9(5)，625)，并且对抗菌作用而言，小的5-[酰基氨基甲基](优选5-[乙酰基氨基甲基])似乎是重要的。
被取代的芳基-和杂芳基苯基噁唑烷酮类化合物，其中在噁唑烷酮环的N原子上可以连接被单取代的或被多取代的苯基并且其在噁唑烷酮环的5位可具有未被取代的N-甲基-2-噻吩甲酰胺基，和其作为具有抗菌活性的物质的应用公开于US专利US-A-5 929 248、US-A 5 801 246、US-A-5 756 732、US-A-5 654 435、US-A-5 654 428和US-A-5 565 571。
此外，已知含有苯甲酰胺的噁唑烷酮类化合物在合成因子Xa抑制剂或血纤蛋白原拮抗剂中被用作合成中间体(WOA-99/31092，EP-A-623615)。
取决于取代基的类型，式(I)化合物可以镜像(对映异构体)或者非镜像(非对映异构体)立体异构体形式存在。本发明包括对映异构体或非对映异构体以及其各自的混合物。外消旋形式与非对映异构体一样可以通过已知方法分离成立体异构纯的组分。
此外，某些式(I)化合物可以互变异构形式存在。这对于专业人员是已知的并且本发明同样包括这类化合物。
生理可接受的，即可药用的盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸的盐。优选与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、或硫酸的盐，或者与有机羧酸或磺酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。
也可提及的可药用盐是与常用碱的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或衍生于氨或有机胺的铵盐，所述有机胺例如二乙基胺、三乙基胺、乙基异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞酸基胺或甲基哌啶。
“ 水合物”是指上述式(I)化合物在固体或液体状态与水通过水合形成的分子化合物(溶剂化物)的那些形式。在水化物中水分子通过分子间力，特别是氢键经次价键结合。固体水合物以结晶水的形式含有计量比例的水并且水分子根据其结合状态不必须是等量的。水合物的实例是倍半水合物、单水合物、二水合物或三水合物。本发明的盐的水合物同样也是适合的。
“ 前药”是上述式(I)化合物这样的形式，其本身可以是生物活性的或者无活性的，但(例如通过代谢、溶剂分解或以其它方式)可被转化成相应的生物活性形式。
卤素是氟、氯、溴和碘，优选氯或氟。
(C 1-8 )-烷基是具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基。例如可提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由该定义可类似地导出具有较少个碳原子的相应的烷基，例如(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基。一般情况下优选(C1-C4)-烷基。
由该定义也可导出其它更复杂的取代基的相应组分的含义，如 烷基磺酰基、羟基 烷基、羟基 烷基羰基、烷氧基 烷基、烷氧基羰基- 烷基、烷酰基 烷基、氨基 烷基或烷基氨基 烷基。
(C 3 -C 7 )-环烷基是具有3-7个碳原子的烷基。可提及的实例是：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。由该定义可类似地导出具有较少个碳原子的相应的环烷基，例如(C3-C5)-环烷基。优选环丙基、环戊基和环己基。
由该定义也可导出其它更复杂的取代基的相应组分的含义，如 环烷酰基。
(C 2 -C 6 )-烯基是具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基。优选具有2-4个碳原子的直链或支链的烯基。可提及的实例是：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
(C 1 -C 8 )-烷氧基是具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基。可提及的实例是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。由该定义可类似地导出具有较少碳原子的烷氧基，例如(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基。一般情况下，优选(C1-C4)-烷氧基。
由该定义也可导出其它更复杂的取代基的相应组分的含义，如 烷氧 基烷基、 烷氧基羰基-烷基和 烷氧基羰基。
单-或二-(C 1-4 )-烷基氨基羰基表示与羰基相连的氨基，具有一个直链或支链的或两个相同或不同的直链或支链烷基取代基，各个烷基具有1-4个碳原子。可提及的实例是：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
(C 1 -C 6 )-烷酰基表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其在1-位上具有一个双键连接的氧原子并且通过1-位结合。可提及的实例是：甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、正己酰基。由该定义可类似地导出具有较少碳原子的烷酰基，例如(C1-C5)-烷酰基、(C1-C4)-烷酰基和(C1-C3)-烷酰基。一般情况下，优选(C1-C3)-烷酰基。
由该定义也可导出其它更复杂的取代基的相应组分的含义，如环 烷 酰基和 烷酰基烷基。
(C 3-7 )-环烷酰基表示具有3-7个碳原子的上述定义的环烷基，其通过羰基连接。
(C 1 -C 6 )-烷酰基氧基甲氧基表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷酰基氧基甲基氧基。可提及的实例是：乙酰氧基甲基氧基、丙酰氧基甲基氧基、正丁酰氧基甲基氧基、异丁酰氧基甲基氧基、新戊酰氧基甲基氧基、正己酰基氧基甲基氧基。由该定义可类似地导出具有较少碳原子的烷酰基氧基甲基氧基，例如(C1-C3)-烷酰基氧基甲基氧基。一般情况下，优选(C1-C3)-烷酰基氧基甲基氧基。
(C 6 -C 14 )-芳基表示具有6-14个碳原子的芳基，可提及的实例是：苯基、萘基、菲基和蒽基。由该定义可类似地导出具有较少碳原子的芳基，例如，(C6-C10)-芳基。一般地，优选(C6-C10)-芳基。
由该定义也可导出其它更复杂的取代基的相应组分的含义，如芳基羰基。
(C 5 -C 10)-杂芳基或具有至多3个选自S、O、N和/或NO(N-氧化物)杂原子和/或杂链单元的5-至10-元芳香杂环是通过杂芳族体系的环碳原子，也任选通过杂芳族体系的环氮原子相连的单-或双环杂芳族体系。可提及的实例是：吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、中氮茚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基。由该定义可类似地导出具有较小环的杂环基，例如，5-或6-元芳族杂环。一般地，优选5-或6-元芳族杂环，例如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基。
由该定义也可导出其它更复杂的取代基的相应组分的含义，如(C 5 -C 10 )-杂芳基羰基。
3-至9-元饱和的或者部分不饱和的单-或双环、任选苯并稠合的具有至多3个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和/或0的杂原子和/或杂链单元杂环表示杂环，其可含有一个或多个双键，可以是单环或双环，其中的苯环可稠合到相邻的两个环碳原子上，并且其经过环碳原子或环氮原子连接。可提及的实例是：四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉基-N-氧化物、硫代吗啉基、吖庚因基、1，4-二氮杂_基和环己基。优选哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。
由该定义也可类似地导出具有较小环的相应的环，例如5-至7-元环。
式(I)化合物或者可以按照下述方案制备
[A]通式(II)的化合物
其中，基团R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
与通式(III)的羧酸
Figure A0281241100162
其中，基团R1具有上述含义，
或者与相应的酰卤，优选酰氯或与上述通式(III)的羧酸相应的对称酸酐或者混合酸酐
在惰性溶剂中，任选在活化剂或偶合剂和/或碱存在下反应得到通式(I)的化合物
Figure A0281241100163
其中，
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
或者按照下述方案
[B]将通式(IV)化合物
其中，基团R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
与合适的选择性氧化剂在惰性溶剂中转化成通式(V)相应的环氧化物，
Figure A0281241100172
其中，基团R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
和在惰性溶剂中，任选在催化剂存在下，与通式(VI)的胺
                    R2-NH2           (VI)
其中，基团R2具有上述含义，
首先制备通式(VII)化合物
Figure A0281241100173
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，和
随后在惰性溶剂中，在光气或在光气等同物，例如羰基二咪唑(CDI)的存在下环合生成通式(I)化合物
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
其中，对于方法[A]和对于方法[B]，在R2为3-至7-元饱和或者部分不饱和的具有一个或多个相同或不同的选自N和S的杂原子的环烃基的情况下，可以随后用选择性的氧化剂氧化成相应的砜、亚砜或N-氧化物
和/或
其中，对于方法[A]和对于方法[B]，在如此制备的化合物分子中具有氰基的情况下，可以随后用常规方法将该氰基脒化，
和/或
其中，对于方法[A]和对于方法[B]，在如此制备的化合物分子中具有BOC氨基保护基的情况下，可以随后用常规方法除去BOC氨基保护基，
和/或
其中，对于方法[A]和对于方法[B]，在如此制备的化合物分子中具有苯胺或苄基胺基的情况下，可以随后使该氨基与各种试剂，如羧酸、羧酸酐、酰氯、异氰酸酯、磺酰氯或者烷基卤化物反应生成相应的衍生物，
和/或
其中，对于方法[A]和对于方法[B]，在如此制备的化合物分子中具有苯环的情况下，可随后与氯磺酸并且随后与胺反应生成相应的磺酰胺。
所述方法可以通过下述反应路线举例说明：
Figure A0281241100191
上述任选进行的氧化步骤可通过下述反应路线举例说明：
Figure A0281241100192
对此，用于上述方法的合适的溶剂是在反应条件下惰性的有机溶剂，包括卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，烃类，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷或环己烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶、六甲基磷酸三酰胺或水。
同样可以应用上述溶剂的混合物。
适合于上述方法的活化剂或偶合剂是常用于这些方法的试剂，例如N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺·HCl、N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑·H2O等。
作为碱合适的是常规的无机或有机碱，优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或者甲醇钠或甲醇钾，或者乙醇钠或者乙醇钾或者叔丁醇钾，或者氨化物，例如氨化钠、二-(三甲基甲硅烷基)氨化锂或二异丙基氨化锂，或者胺类，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙基胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶或吡啶。
对此，碱的用量为1-5mol，优选1-2mol，基于1mol通式(II)的化合物。
所述反应一般在-78℃至回流温度下进行，优选在0℃至回流温度下进行。
所述反应可以在常压、高压或减压下进行(例如0.5-5bar)，一般在常压下进行。
用于制备环氧化物和用于任选进行的氧化反应以制备砜、亚砜或N-氧化物的合适的选择性氧化剂是例如间氯过苯甲酸(MCPBA)、偏高碘酸钠、N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)、单过氧邻苯二甲酸或四氧化锇。
关于环氧化物的制备应用对于该反应常规的反应条件。
对于任选进行的制备砜、亚砜或N-氧化物氧化反应的具体条件可参见下述文献：M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680和WO-A-97/10223。
此外，参见实验部分给出的实施例14-16。
任选进行的脒化在常规条件下进行，具体可参见实施例31-35和140-147。
式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物是已知的或者可按照已知方法制备。对于噁唑烷酮，特别是需要的5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷酮，参见WO-A-98/01446；WO-A-93/23384；WO-A-97/03072；J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727；S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673；W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989，32，1673。
用于联合体系的优选的式(I)的化合物A)是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，得自实施例44的化合物。
本发明的联合体系特别适合于预防和/或治疗动脉血栓形成和与栓塞有关的冠心病、脑血管血流降低和周围动脉血流降低。此外，式(I)噁唑烷酮类化合物与血小板聚集抑制剂、抗凝剂和/或血纤蛋白溶解剂的联合体系特别适合于预防和/或治疗静脉血栓形成和肺栓塞。
具体的联合体系的活性组分是文献中已知的并且大部分是可商购的。与式(I)噁唑烷酮一样，它们可任选以亚治疗有效剂量应用。
适合用于预防和/或治疗动脉血管疾病的是式(I)的噁唑烷酮类化合物与降脂剂，特别是与HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A)还原酶抑制剂，例如Cerivastatin(Rivastatin、西立伐他汀(Baycol)；US 5,177,080)、洛伐他汀(Mevacor；US 4,231,938)、辛伐他汀(Zocor；US 4,444,784)、普伐他汀(Pravachol；US4,346,227)、氟伐他汀(Lescol；US 5,354,772)、阿伐他汀(Atorvastatin)(Lipitor；US 5,273,995)的联合治疗或与冠状动脉治疗剂/血管舒张药，特别是ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，例如卡托普利、赖诺普利、依那普利、雷米普利、西拉普利、贝那普利、福辛普利、喹那普利、培哚普利；AII(血管紧张肽II)受体拮抗剂，例如Embusartan(US 5,863,930)、氯沙坦、缬沙坦、Irbesartan、Candesartan、Eprosartan、Temisartan；β-肾上腺素能受体拮抗剂，例如卡维地洛、阿普洛尔、比索洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、Propanolol、噻吗洛尔；α-1-肾上腺素能受体拮抗剂，例如哌唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪；利尿剂，例如氢氯噻嗪、呋塞米、布美他尼、吡咯他尼、托拉塞米、阿米洛利；双肼屈嗪；钙通道阻断剂，例如维拉帕米、地尔硫_或二氢吡啶衍生物，例如硝苯地平(Adalat)或尼群地平(Bayotensin)；导致环鸟苷磷酸(cGMP)增加的物质，例如可溶性鸟苷酸环合酶刺激物质(WO 98/16223、WO 98/16507、WO 98/23619、WO00/06567、WO 00/06568、WO 00/06569，WO 00/21954，WO 00/66582，WO 01/17998，WO 01/19776，WO 01/19355，WO 01/19780，WO01/19778)。
治疗已有冠心病的药物治疗目标是消除局部缺血的心肌中供氧和需氧之间的不平衡。因此，对于治疗已有冠心病，特别是式(I)的噁唑烷酮与冠脉治疗剂，特别是与β-肾上腺素能受体拮抗剂；ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂；A-II(血管紧张肽II)受体拮抗剂；硝酸酯，例如异山梨醇5-单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯、甘油三硝酸酯；导致环鸟苷一磷酸(cGMP)增加的物质；钙通道阻断剂的联合。这些化合物中的大部分也用于治疗高血压。
用血纤蛋白溶酶原激活剂(溶栓药/血纤蛋白溶解药)例如，组织血纤蛋白溶酶原激活剂(t-PA)、链激酶、Reteplase或尿激酶的溶栓治疗已证明有利于重新打通血栓闭塞的血管。然而，仅施用血纤蛋白溶酶原激活剂不能阻止血栓的进一步生长。高剂量的血纤蛋白溶酶原激活剂意味着增加出血的危险。为了打通与冠心病、短暂性缺血发作、中风、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞有关的血栓闭塞的血管，溶栓药与式(I)的噁唑烷酮的联合用药通过抑制凝血酶的形成抑制了血栓的进一步生长并且降低了再闭塞的危险。另外，溶栓药和式(I)的噁唑烷酮的联合治疗可降低治疗需要的溶栓药的剂量，这导致出血并发症的降低并因此比单独治疗具有显著的优势。
式(I)的噁唑烷酮类化合物也可与其它具有抗凝活性的物质(抗凝剂)联合用于预防和/或治疗动脉、心内和静脉血栓疾病。式(I)的噁唑烷酮类化合物特别是与肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)，例如Tinzaparin、舍托肝素、帕肝素、那屈肝素、阿地肝素、依诺肝素、瑞肝素、达肝素或直接凝血酶抑制剂例如Hirudin的联合治疗导致增强的抗栓作用。
此外，式(I)的噁唑烷酮类化合物也可与血小板聚集抑制物质(血小板聚集抑制剂)联合用于预防和/或治疗动脉、心内和静脉血栓栓塞疾病。内皮损伤导致血小板向血管壁的迁移和活化以及同时刺激血液凝结。这导致含血小板-和血纤蛋白的血栓的形成，并且其中的血小板起稳定血纤蛋白基质的作用(J.Hirsh，E.W.Salzman，V.J.Marder，R.W.Colman，血栓形成过程及其治疗综述，1151-1163页Hemostasis and Thrombosis：Basic Principles and ClinicalPractice，第3版，R.W.Colman，J.Hirsh，V.J.Marder，E.W.Salzman.J.B.Lippincoff编辑，Company，Philadelphia，1994)。因此，同时发生的抑制凝结和抑制血小板聚集导致增强的抗凝作用。对于联合治疗特别适合的是式(I)的噁唑烷酮与血小板聚集抑制剂例如阿司匹林、噻氯吡啶(Ticlid)、氯吡格雷(Plavix)；血纤蛋白原受体拮抗剂；(糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂)例如阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Lamifiban、Lefradafiban。
所有常规施用形式都适合于施用本发明的联合体系。优选通过口服、经舌、舌下、经颊、直肠、局部或者胃肠外施用(就是说避免经过肠道，即静脉内、动脉内、心内、皮内、皮下、经皮、腹膜内或肌内)。
本发明包括药物制剂和制备这些药物制剂的方法。除了无毒、惰性的合适药物助剂和/或载体外，本发明的药物制剂包括一种或多种本发明的联合体系或者所述制剂由本发明的联合体系构成。
本发明的联合体系在上述制剂中的浓度为整个混合物的约0.1-99.5，优选约0.5-95重量％。
除了上述本发明的联合体系外，上述药物制剂还可包含其它药物活性物质。
上述药物制剂的制备可根据已知方法按照常规方式进行，例如混合活性物质或者活性物质与一种或多种载体。
一般地，有利的是每24小时施用总量为约0.001-100mg/kg，优选约0.01-100mg/kg，特别是约0.1-10mg/kg体重的本发明的联合体系，任选以多次给药以达到希望的结果。
尽管如此，如果需要也可偏离上述剂量，即取决于体重、给药途径、疾病的类型和严重程度、个体对药物的敏感性、制剂的类型和给药时间和间隔。因此，在某些情况下施用少于上述剂量的最低量已经足够，而在其它情况下必须超过上述的最高剂量。例如在施用较大剂量的情况下，建议在一天中分多次施用，即多次施用或连续输注。
因此，本发明还涉及上述联合体系用于预防和/或治疗疾病的用途。
本发明还涉及包含至少一种上述联合体系和任选其它药物活性物质的药物。
本发明还涉及上述联合体系用于制备预防和/或治疗上述疾病的药物的用途。所述疾病优选为血栓栓塞疾病，特别是心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定绞痛)、心脏性猝死、血管成形术后或冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄、中风、短暂性缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
下述实施例中的数据百分数涉及重量百分数；份数涉及重量份。
实施例
A 生物活性评价
1. 式(1)化合物的生理活性
式(I)化合物特别是作为凝血因子Xa的选择性抑制剂起作用并且不抑制或者仅在明显较高的浓度下才抑制其它丝氨酸蛋白酶例如凝血酶、血浆酶或胰蛋白酶。
“选择性”是指这样的凝血因子Xa抑制剂，它对因子Xa抑制作用的IC50值比抑制其它丝氨酸蛋白酶，特别是凝血酶、血浆酶或胰蛋白酶的IC50值小100-倍，优选小500-倍，特别是小1000-倍，其中涉及的选择性的测试方法参见下述测试方法实施例A-1)a.1)和a.2)。
式(I)化合物特别有利的生物性能可通过下述方法确定。
a)测试描述(体内)
a.1)因子Xa抑制的测定
人因子Xa(FXa)的酶活性通过转化FXa-特异性生色的底物进行测定。在这种情况下，因子Xa从生色的底物中消去对硝基苯胺。所述测定如下在微孔板中进行。
将所述测试物质以不同浓度溶于DMSO中并与人FXa(0.5nmol/l溶于50mmol/l Tris缓冲液[C，C，C-三(羟基甲基)-氨基甲烷]、150mmol/l NaCl、0.1％BSA(牛血清白蛋白)，pH＝8.3中)一起在25℃温育10分钟。用纯的DMSO作为对照。加入生色的底物(150μmol/lPefachrome_Fxa，得自Pentapharm)，在25℃温育20分钟后，在405nm测定消光。将含有测试物质的测试混合物的消光与不含测试物质的对照混合物进行比较并由此计算IC50值。
a.2)选择性的测定
选择性FXa抑制作用通过测定测试物质对其它人丝氨酸蛋白酶如凝血酶、血浆酶、胰蛋白酶的抑制进行测定。为了测定凝血酶(75mU/ml)、胰蛋白酶(500mU/ml)和血浆酶(3.2nmol/l)的酶活性，将这些酶溶于Tris缓冲液(100mmol/l、20mmol/l CaCl2，pH＝8.0)中并与测试物质或溶剂一起温育10分钟，然后，通过加入合适的特异性生色的底物(Chromozym Thrombin_，得自Boehringer Mannheim，Chromozym Trypsin_，得自Boehringer Mannheim，ChromozymPlasmin_，得自Boehringer Mannheim)引发酶反应并于20分钟后在405nm测定消光。所有测定均在37℃下进行。将含有测试物质的测试混合物的消光与不含测试物质的对照混合物进行比较并由此计算IC50值。
a.3)抗凝作用的测定
测试物质的抗凝作用于体外在人血浆中测定。为此，将人血收集在作为储液的0.11M的柠檬酸钠溶液中，使柠檬酸钠/血的混合比为1/9。在采血后将血液充分混合并在约2000g离心10分钟，用移液管除去上清液，凝血酶原时间(PT，同义词：促凝血酶原激酶时间，Quick测试)在不同浓度的测试物质或相应的溶剂存在下用商购测试试剂盒(Neoplastin_，得自Boehringer Mannheim)进行测定。将测试化合物与血浆在37℃温育10分钟，然后加入促凝血酶原激酶引发凝结并测定凝结发生的时间，得到使凝血酶原时间加倍的测试物质的浓度。
b)抗血栓作用的测定(体内)
b.1)动静脉短路模型(大鼠)
将重200-250g的禁食的雄性大鼠(种：HSD CPB：WU)用Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)麻醉。根据ChristopherN.Berry等，Br.J.Pharmacol.(1994)，113，1209-1214中描述的方法在动静脉短路中诱导血栓形成。为此，将左颈静脉和右颈动脉暴露。在所述两脉管之间用10cm-长的聚乙烯管(PE 60)使之形成体外的动静脉短路。在该聚乙烯管的中间连接另一根3cm-长的聚乙烯管(PE 160)，其中含有粗糙的环形的尼龙线用以产生形成血栓的表面。维持体外循环15分钟，然后除去所述短路并立即称重具有血栓的尼龙线。尼龙线本身的重量在实验前已经得到。在进行体外循环前通过尾静脉静脉内施用或者通过管饲法口服给有知觉的动物施用测试物质。结果列于表1中：
表1：在动静脉短路模型(大鼠)中口服或静脉内给药后的抗血栓作用
实施例 ED50[mg/kg]p.o. ED50[mg/kg]i.v.
 1  10
 17  6
 44  3
 95  3
 114  3
 115  3
 123  3
 162  3
b.2)动脉血栓形成模型(大鼠)
将空腹的平均体重约200g的雄性大鼠(种：HSD CPB：WU)如上述麻醉，将左颈动脉暴露(约2cm)，按照K.Meng等描述的方法，通过机械损伤血管诱导动脉血栓的形成(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1977)，301，115-119)。为此，将暴露的颈动脉的血流钳夹，在一金属通道中于-12℃冷却2分钟并且为了使血栓大小标准化，同时用200g重压迫。然后通过置于血管损伤部分颈动脉末梢周围的夹子使血流进一步降低。除去最接近的夹子并缝合伤口，4小时后再次打开以取下受伤部位的血管。将该血管沿纵向打开并从受伤的血管部分取出血栓，立即称取湿重。在实验开始通过尾静脉静脉内施用或者通过管饲法口服给有知觉的动物施用测试物质。
b.3)静脉血栓形成模型(大鼠)
将空腹的平均体重约200g的雄性大鼠(种：HSD CPB：WU)如上述麻醉，将左颈静脉暴露(约2cm)，按照K.Meng等描述的方法，通过机械损伤血管诱导静脉血栓的形成(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1977)，301，115-119)。为此，将暴露的颈静脉的血流钳夹，在一金属通道中于-12℃冷却2分钟并且为了使血栓大小标准化，同时用200g重压迫。重新通开血流并缝合伤口，4小时后再次打开伤口以取下血管受伤部位的血栓，立即称取湿重。在实验开始通过尾静脉静脉内施用或者通过管饲法口服给有知觉的动物施用测试物质。
2. 式(I)化合物联合体系的生理活性
a)大鼠血栓形成模型中的体内研究
在麻醉下将大鼠(HSD CPB：WU，Harlan Winkelmann)的颈动脉暴露，按照Kurz等描述的方法(Rat Model of Arterial ThrombosisInduced by Ferric Chloride，Thrombosis Research 60，269-280.1990)，将一片用10％的FeCl3水溶液(溶解于1N盐酸水溶液中)浸渍的滤纸小心地插入暴露的血管下。3分钟后，除去滤纸片，15分钟后取下颈动脉，分离出血栓并立即称重。所述动物(每组10只大鼠)用1mg/kg的各活性物质(式(I)的噁唑烷酮或联合体系的活性组分)或用1mg/kg式(I)的噁唑烷酮和1mg/kg联合体系的活性组分的联合体系进行了预处理。对照组的动物用相应的溶剂进行了处理。用Student的t-测试计算统计显著性。具有p＜0.05的值被看作是统计显著性作用(MedicalStatistics，MJ Cainpbell，D.Machin，第2版，John Wiley &Sons)。结果列于表2中：
表2：式(I)的噁唑烷酮与血小板聚集抑制剂联合体系的协同抗血栓作 用
                   口服治疗后血栓重量的减小
实施例44的化合物[1mg/kg] 氯吡格雷[1mg/kg] 实施例44的化合物[1mg/kg]与氯吡格雷[1mg/kg]的联合体系
22％ 28％ 39％
无作用(p＞0.05) 无作用(p＞0.05) 有作用(p＜0.05)
表2表明应用式(I)噁唑烷酮如实施例44的化合物与血小板聚集抑制剂如氯吡格雷的联合体系获得了协同作用，即两种组分相互增强其作用。在单独的剂量中，所测试的剂量下两种化合物均无活性，相反，两种化合物的联合导致血栓重量明显的减小。因此，式(I)的噁唑烷酮类化合物与血小板聚集抑制剂能够明显改善抗血栓形成的治疗。
B 制备实施例
原料
3-吗啉酮的制备描述于US 5 349 045中。
N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的制备描述于J.-W.Chern等，Tetrahedron Lett.1998，39，8483中。
取代的苯胺可通过例如4-氟硝基-苯、2，4-二氟硝基苯或4-氯硝基苯与相应的胺或酰胺在碱存在下反应得到。该反应也可在应用Pd-催化剂，如Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu(Tetrahedron Lett.1999，40，2035)或铜(Renger，Synthesis 1985，856；Aebischer等，Heterocycles 1998，48，2225)的情况下进行。不含硝基的卤代芳族化合物可用同样方式先转化成相应的酰胺，以随后在4-位进行硝化(US3279880)。
I.4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯
将2mol(202g)吗啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder，Angew.Chem.79，1967，188)溶于2升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，经2小时分多次加入88g(2.2mol)氢化钠(60％石蜡油悬浮体)。在氢气生成停止后，在冷却下于室温经过1小时滴加282g(2mol)4-氟硝基苯并搅拌该反应混合物过夜。然后在12mbar和76℃蒸出1.7升液体，将残余物倒入2升水中，各用1升乙酸乙酯萃取该混合物2次。用水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸出溶剂，通过硅胶色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，然后从乙酸乙酯中结晶，得到78g无色至浅棕色固体，为理论量的17.6％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.86(m，2H，CH2CH2)，4.08(m，2H，CH2CH2)，4.49(s，2H，CH2CO)，7.61(d，2H，3J＝8.95Hz，CHCH)，8.28(d，2H，3J＝8.95Hz，CHCH)
MS(r.I.％)＝222(74，M+)，193(100)，164(28)，150(21)，136(61)，117(22)，106(24)，90(37)，76(38)，63(32)，50(25)
类似地合成了下述化合物：
3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯
4-(N-哌啶酮基)硝基苯
3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基苯
4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯
3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯
II.4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺
在压热釜中，将63g(0.275mol)4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯溶于200ml四氢呋喃中，加入3.1g Pd/C(5％)并在70℃、50bar的氢气压力下氢化8小时。过滤出催化剂后，减压蒸出溶剂，通过从乙酸乙酯中结晶纯化产物，得到20g无色至浅棕色固体，为理论量的37.6％。
纯化也可以通过硅胶色谱进行，用己烷/乙酸乙酯洗脱。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.67(m，2H，CH2CH2)，3.99(m，2H，CH2CH2)，4.27(s，2H，CH2CO)，6.68(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)，7.03(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)
MS(r.I.％)＝192(100，M+)，163(48)，133(26)，119(76)，106(49)，92(38)，67(27)，65(45)，52(22)，28(22)
类似地合成了下述化合物：
3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺
4-(N-哌啶酮基)苯胺
3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺
4-(N-吡咯烷酮基)苯胺
3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺
通过1-氟-4-硝基苯和1-氯-4-硝基苯与伯胺或仲胺反应然后还原制 备4-取代的苯胺的通用方法
Figure A0281241100301
将等摩尔量的氟硝基苯或氯硝基苯和胺溶于二甲基亚砜或乙腈中(0.1M至1M溶液)并在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用乙醚稀释该反应混合物并用水洗涤。有机相用MgSO4干燥、过滤并浓缩。如果从反应混合物中生成沉淀，将沉淀过滤并用乙醚或乙腈洗涤。如果发现在母液中有产物，那么如所述用乙醚和水进行处理。粗产品可以通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/环己烷和二氯甲烷/乙醇-混合物)。
对于随后的反应，将硝基化合物溶于甲醇、乙醇或乙醇/二氯甲烷-混合物中(0.01M至0.5M溶液)，加入钯/炭(10％)并在常压的氢气下搅拌过夜。然后过滤并浓缩。粗产物可通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙醇-混合物)或制备反相HPLC(乙腈/水-混合物)纯化。
或者，也可以应用铁粉作为还原剂。对此，将硝基化合物溶于乙酸中(0.1M至0.5M溶液)并在90℃经过10-15分钟分多次加入6倍当量的铁粉和水(乙酸体积的0.3-至0.5-倍)，在90℃下继续搅拌30分钟后进行过滤并浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯和2N氢氧化钠溶液进行萃取，有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，粗产物可通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙醇-混合物)或制备反相HPLC(乙腈/水-混合物)纯化。
类似地合成了下述原料化合物：
III-1.叔丁基-1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝304(M+H+MeCN，100)，263(M+H，20)；
HPLC(方法4)：rt＝2.79min。
III-2.1-(4-氨基苯基)-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.59min。
III-3.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.57min。
III-4.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮
MS(ESI)：m/z(％)＝191(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.64min。
III-5.1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝206(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.72min。
III-6.[1-(4-氨基苯基)-3-哌啶基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.60min。
III-7.[1-(4-氨基苯基)-2-哌啶基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.59min。
III-8.乙基-1-(4-氨基苯基)-2-哌啶甲酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝249(M+H，35)，175(100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
III-9.[1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝193(M+H，45)；
HPLC(方法4)：rt＝0.79min。
III-10.4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基胺
由2-甲基六氢-2H-吡咯并[3，4-d]异噁唑(Ziegler，Carl B.，等；J.heterocycl.Chem.；25；2；1988；719-723)制备
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，50)，171(100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.54min。
III-11.4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝231(M+H，100)；
HPLC(方法7)：rt＝3.40min。
III-12.3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝197(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.78min。
III.-13.5-氨基-2-(4-吗啉基)苯甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝222(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
III-14.3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝209(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.67min。
III-15.1-[5-氨基-2-(4-吗啉基)苯基]乙酮
MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
通过1-氟-4-硝基苯与酰胺反应和然后还原制备4-取代的苯胺的通用
方法
将酰胺溶于DMF中并加入1.5当量的叔丁醇钾，在室温下搅拌该混合物1小时，然后分多次加入1.2当量的1-氟-4-硝基苯，搅拌该反应混合物过夜，用乙醚或乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物可通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙醇-混合物)纯化。
对于随后的还原，将硝基化合物溶于乙醇中(0.01M至0.5M溶液)，加入钯/炭(10％)并常压的氢气下搅拌过夜，然后过滤并浓缩。粗产物可通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙醇-混合物)或制备反相HPLC(乙腈/水-混合物)纯化。
或者，也可以应用铁粉作为还原剂。对此，将硝基化合物溶于乙酸中(0.1M至0.5M溶液)并在90℃经过10-15分钟分多次加入6倍当量的铁粉和水(乙酸体积的0.3-至0.5-倍)，在90℃下继续搅拌30分钟后进行过滤并浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯和2N氢氧化钠溶液进行萃取，有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，粗产物可通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙醇-混合物)或制备反相HPLC(乙腈/水-混合物)纯化。
类似地合成了下述原料化合物：
IV-1.1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮
MS(ESI)：m/z(％)＝245(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.98min。
IV-2.4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝261(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.54min。
IV-3.4-(4-氨基-2-氯苯基)-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝227(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝1.96min。
IV-4.4-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.71min。
IV-5.5-氨基-2-(3-氧代-4-吗啉基)苄腈
MS(ESI)：m/z(％)＝218(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝1.85min。
IV-6.1-(4-氨基-2-氯苯基)-2-吡咯烷酮
MS(ESI)：m/z(％)＝211(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.27min。
IV-7.4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-3-吗啉酮
由2-氟-1，3-二甲基-5-硝基苯(Bartoli等，J.Org.Chem.1975，40，872)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
IV-8.4-(2，4-二氨基苯基)-3-吗啉酮
由1-氟-2，4-二硝基苯制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝208(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.60min。
IV-9.4-(4-氨基-2-氯苯基)-2-甲基-3-吗啉酮
由2-甲基-3-吗啉酮(Pfeil，E.；Harder，U.；Angew.Chem.1967，79，188)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.27min。
IV-10.4-(4-氨基-2-氯苯基)-6-甲基-3-吗啉酮
由6-甲基-3-吗啉酮(EP 350 002)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
合成实施例
下述实施例1-13、17-19和36-57涉及方法[A]。
实施例1
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100351
将(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)(0.45g，1.52mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(0.25g，1.52mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.3g，1.3当量)溶于9.9ml DMF中，加入0.31g(1.98mmol，1.3当量)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDCI)并在室温下滴加0.39g(0.53ml，3.05mmol，2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)，在室温下搅拌该混合物过夜，加入2g硅胶并在减压下蒸发该混合物至干，将残余物加载到硅胶上进行色谱纯化，用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.412g(理论量的61.5％)目标化合物，熔点为197℃。
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.29(原料＝0.0)；MS(DCI)440.2(M+H)，Cl-模式(Muster)；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.95(m，4H)，3.6(t，2H)，3.72(m，4H)，3.8(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.95(t，1H).
实施例2
5-氯-N-{[(5S)-3-(4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100361
类似地由苄基-4-吗啉代苯基氨基甲酸酯经过(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例1)得到。
熔点：198℃；
IC50-值＝43nM；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.24。
实施例3
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100371
类似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680)得到。
熔点：193℃；
收率：82％；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.47(原料＝0.0)。
实施例4
5-溴-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100372
类似地由5-溴噻吩-2-甲酸得到。
熔点：200℃。
实施例5
N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100381
类似地由5-甲基噻吩-2-甲酸得到。
熔点：167℃。
实施例6
5-氯-N-{[(5S)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100382
类似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见EP-A-785 200)得到。
熔点：247℃。
实施例7
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100391
类似地由6-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(制备参见EP-A-738 726)得到。
熔点：217℃。
实施例8
5-氯-N-[((5S)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪子基(piperazino)]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100392
类似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪子基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮(制备类似于J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727)得到。
MS(ESI)516(M+H)，Cl-模式。
实施例9
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪子基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
类似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪子基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮得到。
实施例10
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100402
类似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见已引用的WO-93/23384)得到。
熔点184℃；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.42。
实施例11
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100411
通过实施例12与三氟乙酸在二氯甲烷中反应得到。
IC50＝140nM；
1H-NMR[d6-DMSO]：3.01-3.25(m，8H)，3.5-3.65(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.05-4.2(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.4(宽峰s，1H)，9.0(t，1H).
实施例12
5-氯-N-[((5S)-3-(2，4′-联吡啶-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
类似地由(5S)-5-氨基甲基-3-(2，4′-联吡啶-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见EP-A-789 026)得到。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/乙醇1∶2)＝0.6；
MS(ESI)515(M+H)，Cl-模式。
实施例13
5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶子基(piperidino)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
由5-(羟基甲基)-3-(4-哌啶子基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见DE 2708236)在甲磺酰基化后，与邻苯二甲酰亚氨化钾反应，肼解并与5-氯噻吩-2-甲酸反应得到。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/甲苯1∶1)＝0.31；
熔点205℃。
实施例17
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100422
由1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(制备参见Reppe等，JustusLiebigs Ann.Chem.；596；1955；209)类似于已知的合成路线(参见S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)，在与苄基氧基甲酰氯反应后，与R-缩水甘油基丁酸酯反应，甲磺酰基化，与邻苯二甲酰亚氨化钾反应，在甲醇中肼解，并最后与5-氯噻吩-2-甲酸得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。由此得到的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的IC50＝4nM(IC50的测试方法按照上述实施例A-1.a.1)“因子Xa-抑制的测定”)。
熔点：229℃；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.05(原料：＝0.0)；
MS(ESI)：442.0(21％，M+Na，Cl-模式)，420.0(72％，M+H，Cl-模式)，302.3(12％)，215(52％)，145(100％)；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.05(m，2H)，2.45(m，2H)，3.6(t，2H)，3.77-3.85(m，3H)，4.15(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.69(d，1H)，8.96(t，1H).
用相应的前体进行的实施例17上述合成的具体步骤如下：
在-20℃下，向4g(22.7mmol)1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二甲基苯胺和107ml四氢呋喃中慢慢加入4.27g(25.03mmol)氯甲酸苄基酯，在-20℃下搅拌该混合物30分钟，然后使其升至室温，加入0.5升乙酸乙酯并用0.5升饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，分出的有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发溶剂，残余物用乙醚搅拌并抽滤，得到5.2g(理论量的73.8％)苄基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸酯，为亮米色结晶，熔点为174℃。
在氩气氛下、-10℃，向1.47g(16.66mmol)异戊醇的200ml四氢呋喃中滴加7.27ml 2.5M正丁基锂(BuLi)的己烷溶液，至加入的N-苄亚基苄基胺指示剂变色还需要8ml BuLi-溶液。在-10℃下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃并慢慢加入4.7g(15.14mmol)苄基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸酯的溶液，然后再次加入4mln-BuLi溶液直至指示剂的颜色变成粉红色，在-78℃下搅拌10分钟并加入2.62g(18.17mmol)R-缩水甘油基丁酸酯并在-78℃搅拌该混合物30分钟。
过夜将该混合物升至室温，向该混合物中加入200ml水并减压蒸出THF，用乙酸乙酯萃取水层，有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩，残余物用500ml乙醚研制并减压抽滤沉出的晶体。
得到3.76g(理论量的90％)(5R)-5-(羟基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮，熔点为148℃和Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.04(原料＝0.3)。
在0℃、搅拌下，将3.6g(13.03mmol)(5R)-5-(羟基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙胺加到160ml二氯甲烷中，在搅拌下加入1.79g(15.64mmol)甲烷磺酰氯，在0℃下搅拌该混合物1.5小时并在室温下搅拌3小时。
用水洗涤该反应混合物，水相再次用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，将残余物(1.67g)溶于70ml乙腈中，加入2.62g(14.16mmol)邻苯二甲酰亚氨化钾并于密闭容器中在微波炉中于180℃下加热45分钟。
从混合物中滤出不溶性残余物，减压浓缩滤液，将残余物(1.9g)溶于甲醇中并加入0.47g(9.37mmol)肼的水合物。加热回流混合物2小时并冷却，加入饱和的碳酸氢钠溶液，用总量为2升的二氯甲烷萃取六次。将合并的含有粗品(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的有机萃取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。
最后一步，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺是通过如下制备的：0.32g(1.16mmol)上述制备的(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g；1.16mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑-水合物(HOBT)(0.23g，1.51mmol)溶于7.6ml DMF中，加入0.29g(1.51mmol)N′-(3-二甲基氨基-丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDCI)并在室温下滴加0.3g(0.4ml；2.32mmol，2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)，在室温下搅拌该混合物过夜。
减压将该混合物蒸干，将残余物溶解到3ml DMSO中并用RP-MPLC色谱纯化，用乙腈/水/0.5％TFA-梯度洗脱。从合适级分中蒸发除去乙腈，抽滤出沉淀的化合物，得到0.19g(理论量的39％)目标化合物。
类似地制备了下述化合物：
实施例18
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
类似于实施例17，由4-吡咯烷-1-基-苯胺(Reppe等，JustusLiebigs Ann.Chem.；596；1955；151)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝40nM；
熔点：216℃；
Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.31[原料：＝0.0]。
实施例19
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
类似地，由N，N-二乙基苯基-1，4-二胺(US-A-2 811 555；1955)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝270nM；
熔点：181℃；
Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.25[原料：＝0.0]。
实施例36
5-氯-N-({(5S)-3-[2-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由2-甲基-4-(4-吗啉基)苯胺(J.E.LuValle等J.Am.Chem.Soc.1948，70，2223)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.77(98)。
IC50：1.26μM
实施例37
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氯-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
由3-氯-4-(4-吗啉基)苯胺(H.R.Snyder etal.J.Pharm.Sci.1977，66，1204)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+H]+，100)，Cl2-模式；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.31(100)。
IC50：33nM
实施例38
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-吗啉基磺酰基)苯胺(Adams等J.Am.Chem.Soc.1939，61，2342)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝486([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.07(100)。
IC50：2μM
实施例39
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)苯胺制备：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝473([M+NH4]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.10(100)。
IC50：0.84μM
实施例40
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
由4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(I.K.Khanna等J.Med.Chem.1997，40，1619)：
MS(ESI)：m/z(％)＝444([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.22(100)。
IC50：90nM
用酰氯酰化5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁 唑烷-2-酮的通用方法
Figure A0281241100471
在氩气氛、室温下，将约0.1M 5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(得自实施例45)(1.0当量)和无水吡啶(约6当量)的无水二氯甲烷溶液滴加到相应的酰氯(2.5当量)中。在室温下搅拌该混合物约4小时，然后加入约5.5当量PS-三胺(Argonaut Technologies)，轻轻搅拌该悬浮液2小时，在用二氯甲烷/DMF(3∶1)稀释后过滤(用二氯甲烷/DMF洗涤树脂)并浓缩滤液。所得产品任选通过制备RP-HPLC纯化。
类似地制备了下述化合物：
实施例41
N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-甲酰胺
LC-MS(方法6)：m/z(％)＝386(M+H，100)；
LC-MS rt(％)＝3.04(100)。
IC50：1.3μM
由5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氢代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2- 酮和羧酸制备酰基衍生物的通用方法
向2.9当量树脂结合的碳化二亚胺(PS-碳化二亚胺，ArgonautTechnologies)中加入相应的羧酸(约2当量)和无水二氯甲烷/DMF(约9∶1)的混合物，在室温下轻轻振摇约15min后，加入5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(得自实施例45)(1.0当量)并振摇该混合物过夜，然后过滤出树脂(用二氯甲烷洗涤)并浓缩滤液，所得的产物任选通过制备RP-HPLC纯化。
类似地制备了下述化合物：
实施例42
5-甲基-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝400(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.23(100)。
IC50：0.16μM
实施例43
5-溴-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝466(M+H，100)；
LC-MS(方法5)：rt(％)＝3.48(78)。
IC50：0.014μM
实施例44
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
a)2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
将2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(A.Gutcait等Tetrahedron Asym.1996，7，1641)(5.68g，27.9mmol)和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(5.37g，27.9mmol)的乙醇-水(9∶1，140ml)悬浮液回流14小时(沉淀溶解，一定时间后又重新生成沉淀)。过滤出沉淀(希望的产物)，用乙醚洗涤三次并干燥，将合并的母液减压浓缩，加入第二部分2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.84g，14.0mmol)后，将其悬浮于乙醇/水(9∶1，70ml)中并回流13小时(沉淀溶解，一定时间后又重新生成沉淀)。过滤出沉淀(希望的产物)，用乙醚洗涤三次并干燥，总收率：10.14g，理论量的92％。
MS(ESI)：m/z(％)＝418([M+Na]+，84)，396([M+H]+，93)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.34(100)。
b)2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
在氩气氛、室温下，向氨基醇(3.58g，9.05mmol)的四氢呋喃(90ml)悬浮液中加入N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)，在60℃下搅拌该反应悬浮液12小时(沉淀溶解，一定时间后又重新生成沉淀)，加入第二份N，N′-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)并在60℃下继续搅拌12小时，滤出沉淀(希望的产物)，用四氢呋喃洗涤并干燥，减压浓缩滤液，另一部分产物经闪式色谱纯化(二氯甲烷-甲醇-混合物)，总收率：3.32g，理论量的87％。
MS(ESI)：m/z(％)＝422([M+H]+，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.37(100)。
c)5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺：
在室温下，向噁唑烷酮(4.45g，10.6mmol)的乙醇(102ml)悬浮液中滴加甲基胺(40％的水溶液，10.2ml，0.142mol)，将该反应混合物回流1小时并在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化用于下一步反应
在氩气氛、0℃下，向胺的吡啶(90ml)溶液中滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯(2.29g，12.7mmol)，除去冰浴，在室温下搅拌该反应混合物1小时并加入水，加入二氯甲烷，将各相分离，水相用二氯甲烷萃取，干燥合并的有机相(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。通过闪式色谱纯化希望的产物(二氯甲烷-甲醇-混合物)，总收率：3.92g，理论量的86％。
熔点：232-233℃；
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.05-8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，4.27-4.12(m，3H)，4.02-3.91(m，2H)，3.91-3.79(dd，J＝6.1Hz，9.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)；
MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]+，100，Cl-模式)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝3.60(100)；
[α]D 21＝-38°(c 0.2985，DMSO)；ee：99％.
IC50：0.7nM
类似地制备了下述化合物：
实施例45
5-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝831([2M+H]+，100)，416([M+H]+，66)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.65(100)。
IC50：4.2nM
实施例46
5-溴-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝480([M+H]+，100，Br-模式)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.87(100)。
IC50：0.3nM
实施例47
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100521
将200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-异丙基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮盐酸盐(EP 738726)悬浮于5ml四氢呋喃中并加入0.26ml(1.83mmol)三乙胺和132mg(0.73mmol)5-氯噻吩-2-甲酰氯，在室温下搅拌该反应混合物过夜，然后浓缩，产物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/乙醇＝50/1至20/1)分离，得到115mg(理论量的43％)目的化合物。
MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.78min。
类似地制备了下述化合物：
下述实施例20-30和58-139涉及方法[B]，其中实施例20和21描述了前体的制备。
实施例20
N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制备
Figure A0281241100551
向冰冷却的2.63ml(35mmol)烯丙基胺在14.2ml无水吡啶和14.2ml无水THF中的溶液中滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯(7.61g，42mmol)，除去冰浴，在室温下搅拌该混合物3小时，然后减压浓缩，向残余物中加入水，过滤出固体，粗产物通过硅胶闪式色谱纯化(二氯甲烷)。
收率：7.20g(理论量的99％)；
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝219(M+NH4，100)，202(M+H，32)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.96min(98.9)。
实施例21
5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备
向冰冷却的2.0g(9.92mmol)N-烯丙基-5-氯-2-噻吩-甲酰胺的10ml二氯甲烷溶液中加入间氯过苯甲酸(3.83g，约60％)，搅拌该混合物过夜，同时将其温热至室温，然后用10％的硫酸氢钠溶液洗涤(三次)，有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(两次)和用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，将该产物用硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率：837mg(理论量的39％)；
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝253(M+NH4，100)，218(M+H，80)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.69min(约80)。
由5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺制备取代的N-(3-氨基 -2-羟基-丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺-衍生物的通用方法
在室温或室温至80℃下，向伯胺-或苯胺衍生物(1.5至2.5当量)的1，4-二噁烷溶液、1，4-二噁烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(约0.3至1.0mol/l)溶液中分次加入5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺(1.0当量)。搅拌该混合物2-6小时，然后浓缩，由该反应混合物通过硅胶色谱纯化(环己烷-乙酸乙酯-混合物，二氯甲烷-甲醇-混合物或二氯甲烷-甲醇-三乙胺-混合物)可得到产物。
类似地制备了下述化合物：
实施例22
N-[3-(苄基氨基)-2-羟基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝325(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.87min(97.9)。
实施例23
5-氯-N-[3-(3-氰基苯胺基)-2-羟基丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.04min(100)。
实施例24
5-氯-N-[3-(4-氰基苯胺基)-2-羟基丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.12min(100)。
实施例25
5-氯-N-{3-[4-(氰基甲基)苯胺基]-2-羟基丙基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.60min(95.4)。
实施例26
5-氯-N-{3-[3-(氰基甲基)苯胺基]-2-羟基丙基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.76min(94.2)。
实施例58
叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)氨基]苄基氨基甲酸酯
由叔丁基-4-氨基苄基氨基甲酸酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.；1997；1921-1926)制备：
MS(ES-pos)：m/z(％)＝440(M+H，100)，(ES-neg)：m/z(％)＝438(M-H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.08(100)。
实施例59
叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)氨基]-苯基-氨基甲酸酯
由N-叔丁基氧基羰基-1，4-亚苯基二胺制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，45)，370(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.06(100)。
实施例60
叔丁基-2-羟基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基-氨基甲酸酯
由1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷酮(Justus Liebigs Ann.Chem.；1955；596；204)制备：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.57(97)。
实施例61
5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
将800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟苯基)-3-吗啉酮和700mg(3.22mmol)5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺在15ml乙醇和1ml水中加热回流6小时，在真空下蒸发混合物，用乙酸乙酯处理后，抽滤出分离出来的晶体。母液通过色谱分离得到276mg(理论量的17％)目标化合物。
Rf(乙酸乙酯)：0.25。
实施例62
(N-(3-苯胺基-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
从苯胺开始制备：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝311([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.79(100)。
实施例63
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝410([M+H]+，50)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.58(100)。
实施例64
N-[3-({4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羟基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由N-(4-氨基苯基)-N-环丙基乙酰胺制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝408([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.77(100)。
实施例65
N-[3-({4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}氨基)-2-羟基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝382(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.31min。
实施例66
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺(Bouchet等；J.Chem.Soc.Perkin Trans.2；1974；449)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝378(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.55min。
实施例67
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)-氨基]苯基}-L-脯氨酸叔丁基酯
MS(ESI)：m/z(％)＝480(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.40min。
实施例68
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)氨基]苯基}-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.39min。
实施例69
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)-氨基]苯基}-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例70
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例71
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝423(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.51min。
实施例72
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例73
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]苯基}-氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.49min。
实施例74
乙基-1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)氨基]苯基}-2-哌啶甲酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝466(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.02min。
实施例75
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝410(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.48min。
实施例76
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)。
HPLC(方法5)：rt＝1.74min。
实施例77
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝448(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.30min。
实施例78
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝462(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.50min。
实施例79
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝444(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.26min。
实施例80
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝478(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.37min。
实施例81
5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.86min。
实施例82
5-氯-N-(3-{[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝435(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.10min。
实施例83
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝414(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.49min。
实施例84
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝428(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.39min。
实施例85
5-氯-N-(3-{[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.84min。
实施例86
N-(3-{[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝439(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.32min。
实施例87
5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.32min。
实施例88
N-(3-{[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.46min。
实施例89
N-(3-[[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝425(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.45min。
实施例90
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.44min。
实施例91
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.48min。
实施例91a
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}氨基-丙基]-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-氨基-苄基)-3-吗啉酮(Surrey等；J.Amer.Chem.Soc.；77；1955；633)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.66min。
由取代的N-(3-氨基-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物制备3-取代的5-氨-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物的通用方法
Figure A0281241100641
在室温下，向取代的N-(3-氨基-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0当量)的无水THF(约0.1mol/l)的溶液中加入碳化二咪唑(1.2-1.8当量)或相应的光气等价物。在室温下或者任选在较高的温度(至多70℃)下将混合物搅拌2-18小时，然后减压浓缩。产物可通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇-混合物或环己烷-乙酸乙酯-混合物)。
类似地制备了下述化合物：
实施例27
N-[(3-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝372(M+Na，100)，351(M+H，45)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.33min(100)。
实施例28
5-氯-N-{[3-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩-甲酰胺
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝362(M+H，42)，145(100)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.13min(100)。
实施例29
5-氯-N-({3-[4-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.12min
实施例30
5-氯-N-({3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.17min
实施例92
叔丁基-4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苄基氨基甲酸酯
由实施例58制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+Na，23)，349(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.51(98.5)。
实施例93
4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基氨基甲酸叔丁基酯
由实施例59制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝493(M+Na，70)，452(M+H，10)，395(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.41(100)。
实施例94
叔丁基-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基-氨基甲酸酯
由实施例60制备：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝393(M+NH4，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.97(100)。
实施例95
5-氯-N-({3-[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
将260mg(0.608mmol)5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺(得自实施例61)、197mg(1.22mmol)羰基咪唑和7mg二甲基氨基吡啶在20ml二噁烷中回流5小时，然后加入20ml乙腈并在密闭容器中于微波炉内在180℃下搅拌30分钟。在旋转蒸发器上浓缩该溶液并通过RP-HPLC柱色谱纯化，得到53mg(理论量的19％)目标化合物。
NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝3.6-3.7(m，4H)，3.85(dd，1H)，3.95(m，2H)，4.2(m，1H)，4.21(s，2H)，4.85(m，1H)，4.18(s，2H)，7.19(d，1H，噻吩)，7.35(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.67(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CONH).
实施例96
5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
由实施例62制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝359([M+Na]+，71)，337([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(100)。
IC50：2μM
实施例97
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由实施例63制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝458([M+Na]+，66)，436([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)：rt(％)＝3.89(100)。
IC50：1.4nM
实施例98
N-[(3-{4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由实施例64制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+Na]+，55)，434([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.05(100)。
IC50：50nM
实施例99
N-[(3-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，30)，449(M+H+MeCN，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.66min。
实施例100
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝404(M+H，45)，445(M+H+MeCN，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.77min。
实施例101
叔丁基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H-56，25)，506(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝5.13min。
实施例102
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.51min。
实施例103
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.67min。
实施例104
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝434(M+H，40)，452(M+H+H2O，100)，475(M+H+MeCN，60)；
HPLC(方法4)：rt＝3.44min。
实施例105
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝449(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.54min。
实施例106
5-氯-N-[(3-{4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝2.53min。
实施例107
5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝2.32min。
实施例108
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶甲酸乙酯
MS(ESI)：m/z(％)＝492(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝4.35min。
实施例109
5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.98min。
实施例110
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝474(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.63min。
实施例111
5-氯-N-({3-[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.56min。
实施例112
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.64min。
实施例113
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.41min。
实施例114
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝504(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.55min。
实施例115
5-氯-N-({3-[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.23min。
实施例116
5-氯-N-({3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.27min。
实施例117
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝440(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.72min。
实施例118
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝454(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.49min。
实施例119
5-氯-N-({3-[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.39min。
实施例120
N-({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝465(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.07min。
实施例121
5-氯-N-({3-[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝452(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.86min。
实施例122
N-({3-[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.52min。
实施例123
N-({3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝451(M+H，100)；
HPLC(方法6)：rt＝3.16min。
实施例124
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.59min。
实施例125
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.63min。
实施例125a
5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.25min。
此外，通过用胺使环氧化物开环并随后环合成相应的噁唑烷酮的途径制备了下述化合物：
Figure A0281241100741
下述实施例14-16是任选进行氧化步骤的示例性实施方案。
实施例14
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧代-1[lambda]4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100751
在0℃下，将得自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)的甲醇(0.77ml)溶液加到高碘酸钠(0.05g，0.23mmol)的水(0.54ml)溶液中并在0℃下搅拌3小时，然后加入1ml DMF并在室温下搅拌8h。再加入50mg高碘酸钠并在室温下搅拌过夜，然后向该混合物中加入50ml水并抽滤出不溶性产物，用水洗涤并干燥得到60mg(理论量的58％)晶体。
熔点：257℃；
Rf(硅胶，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.54(原料＝0.46)；
IC50-值＝1.1μM；
MS(DCI)489(M+NH4)，Cl-模式。
实施例15
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-1[lambda]6，4-噻嗪烷-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
将在3.32ml 1份水和3份丙酮的混合物中的得自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)加到80mg(0.66mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和0.1ml 2.5％  四氧化锇的2-甲基-2-丙醇溶液中，在室温下搅拌过夜并再次加入40mg NMO，然后继续搅拌过夜。向该混合物中加入50ml水并用乙酸乙酯萃取三次。有机相经干燥和蒸发得到23mg，水相经抽滤不溶性固体得到19mg(总收率为理论量的39％)目标化合物。
熔点：238℃；
Rf(甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.14(原料＝0.46)；
IC50-值＝210nM；
MS(DCI)：505(M+NH4)，Cl-模式。
实施例16
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺N-氧化物
通过用单过氧邻苯二甲酸镁盐处理得自实施例1的5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺得到。
MS(ESI)：456(M+H，21％，Cl-模式)，439(100％)。
下述实施例31-35和140-147涉及任选的脒化步骤。
由氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]- 2-噻吩甲酰胺衍生物制备脒和脒衍生物的通用方法
将各氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0当量)与三乙胺(8.0当量)在饱和的硫化氢的吡啶溶液(约0.05-0.1mol/l)中于室温的下搅拌1到2天。用乙酸乙酯(EtOAc)稀释该反应混合物，用2N盐酸洗涤，有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。
将粗产物溶于丙酮中(0.01-0.1mol/l)并加入碘甲烷(40当量)，在室温(RT)下搅拌该反应混合物2-5小时，然后减压浓缩。
将残余物溶于甲醇中(0.01-0.1mol/l)并加入乙酸铵(3当量)和氯化铵(2当量)以制备未取代的脒。为了制备取代的脒衍生物，向所述甲醇溶液中加入伯或仲胺(1.5当量)和乙酸(2当量)。5-30小时后，减压除去溶剂，残余物通过RP8-硅胶-柱色谱纯化(水/乙腈9/1-1/1+0.1％三氟乙酸)。
类似地制备了下述化合物：
实施例31：
N-({3-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.63min
实施例32：
5-氯-N-({3-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.61min
实施例33：
5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.70min
实施例34：
5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.82min
实施例35：
N-({3-[3-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.60min
实施例140
5-氯-N-({3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.65min
实施例141
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.65min
实施例142
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.83min
实施例143
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.76min
实施例144
5-氯-N-[(3-{4-[2-(环戊基氨基)-2-亚氨基乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.89min
实施例145
5-氯-N-{[3-(4-{2-亚氨基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝475(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.79min
实施例146
N-({3-[4-(2-苯胺基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝469(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.83min
实施例147
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.84min
下述实施例148-151涉及除去BOC氨基保护基：
除去BOC(叔丁基氧基羰基)保护基的通用方法：
向冰冷却的叔丁基氧基羰基-(Boc)保护的化合物的氯仿或二氯甲烷(约0.1-0.3mol/l)溶液中滴加三氟乙酸(TFA，约90％)的水溶液，约15min后撤去冰浴并在室温下搅拌该混合物约2-3小时，然后浓缩该溶液并高真空干燥。残余物用二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇处理并用饱和的碳酸氢钠或1N氢氧化钠-溶液洗涤。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经少量硫酸镁干燥并浓缩。任选通过从乙醚或乙醚/二氯甲烷-混合物中结晶进行纯化。
类似地，由相应的Boc-保护的前体制备了下述化合物：
实施例148
N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩-甲酰胺
由实施例92制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝349(M-NH2，25)，305(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.68(98)。
IC50：2.2μM
实施例149
N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩-甲酰胺
由实施例93制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝352(M+H，25)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.50(100)。
IC50：2μM
下述反应路线表示的是对映体纯的化合物的合成(也参见Delalande S.A.，DE 2836305，1979；Chem.Abstr.90，186926)：
实施例150
5-氯-N-({3-[4-(甘氨酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由实施例152制备：
MS(ES-pos)：m/z(％)＝408(100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.56(97)。
IC50：2μM
实施例151
5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮
由实施例60制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝276(M+H，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝2.99(100)。
IC50：2μM
下述实施例152-166涉及用不同试剂对苯胺-或苄基胺-取代的噁唑烷酮的氨基衍生化：
实施例152
5-氯-N-({3-[4-(N-叔丁基氧基羰基-甘氨酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
在0℃下，向751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(1-羟基-1H-苯并三唑xH2O)、1790mg(4.7mmol)HBTU[邻-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基吗啉的15ml DMF/CH2Cl2(1∶1)溶液中加入754mg(2.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自实施例149)，在室温下搅拌该混合物过夜，然后用水稀释，过滤出生成的沉淀并干燥，收率：894mg(理论量的79.7％)；
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝526(M+NH4，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.17(97)。
实施例153
N-[(3-{4-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
在0℃下，向30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩-甲酰胺(得自实施例148)在1.5ml无水THF和1.0ml无水二氯甲烷、0.02ml无水吡啶中的混合物中加入乙酸酐(0.015ml，0.164mmol)，在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙醚并结晶得到产物。收率：30mg(理论量的87％)，
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，18)，305(85)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.78(97)。
IC50：0.6μM
实施例154
N-{[3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100831
在室温下，向30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩-甲酰胺(得自实施例148)在1.0ml二氯甲烷中的混合物中滴加0.19ml(0.82mmol)三甲基甲硅烷基异氰酸酯，搅拌过夜，然后加入乙醚，过滤得到产物。收率：21.1mg(理论量的52％)，
MS(ESI)：m/z(％)＝409(M+H，5)，305(72)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.67(83)。
IC50：1.3μM
用酰氯酰化N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}- 5-氯-2-噻吩甲酰胺的通用方法：
Figure A0281241100841
在氩气氛下，向相应的酰氯(2.5当量)中滴加约0.1M的N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自实施例149)(1.0当量)的无水二氯甲烷/吡啶(19∶1)溶液，搅拌该混合物过夜，然后加入约5当量PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和2ml无水二氯甲烷。温和搅拌1小时后，过滤并浓缩滤液。产物任选通过制备RP-HPLC纯化。
类似地制备了下述化合物：
实施例155
N-({3-[4-(乙酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩-甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝394(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.25(100)。
IC50：1.2μM
实施例156
5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝462(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.87(100)。
IC50：1.3μM
实施例157
5-氯-N-[(3-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝424(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.39(100)。
IC50：0.73μM
实施例158
N-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二甲基-4-异噁唑甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝475(M+H，100)。
IC50：0.46μM
实施例159
5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100851
向冰冷却的26.4mg(0.15mmol)3-氯-1-丙磺酰氯和0.03ml(0.2mmol)三乙胺的3.5ml无水二氯甲烷溶液中加入35mg(0.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩-甲酰胺(得自实施例149)。30分钟后撤去冰浴并在室温下搅拌该混合物过夜，然后加入150mg(约5.5当量)PS-Trisamine(Argonaut Technologies)和0.5ml二氯甲烷。温和地搅拌该悬浮液2小时，过滤(树脂用二氯甲烷/甲醇洗涤)并浓缩滤液。产品通过制备RP-HPLC纯化，收率：19.6mg(理论量的40％)，
LC-MS：m/z(％)＝492(M+H，100)；
LC-MS(方法5)：rt(％)＝3.82(91)。
IC50：1.7μM
实施例160
5-氯-N-({3-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
在100℃下加热13.5mg(0.027mmol)5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩-甲酰胺(得自实施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸钾在0.2ml DMF中的混合物2小时。冷却后，用二氯甲烷稀释并用水洗涤，干燥有机相并浓缩，残余物通过制备薄层色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)，收率：1.8mg(理论量的14.4％)，
MS(ESI)：m/z(％)＝456(M+H，15)，412(100)；
LC-MS(方法4)：rt(％)＝3.81(90)。
IC50：0.14μM
实施例161
5-氯-N-[((5S)-3-{[(5-氯戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
将0.5g(1.29mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自实施例149)溶于27ml四氢呋喃中并加入0.2g(1.29mmol)5-氯戊酰氯和0.395ml(2.83mmol)三乙胺。减压蒸发该混合物并用硅胶色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯梯度洗脱。得到315mg(理论量的52％)固体物。
熔点：211℃。
实施例162
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100871
在惰性条件下，将30mg 60％NaH石蜡油悬浮体加到5ml DMSO中并在75℃加热30分钟直至停止生成气体，然后滴加290mg(0.617mmol)5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(得自实施例161)的5ml二氯甲烷溶液并在室温下搅拌过夜。停止反应，向该混合物中加入100ml水并用乙酸乙酯萃取，蒸发有机相并用RP-8柱色谱纯化，用乙腈/水洗脱，得到20mg(理论量的7.5％)目标化合物。
熔点：205℃；
NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，3.58(m，4H)，3.85(m，1H)，4.2(t，1H)，4.82(m，1H)，7.18(d，1H，噻吩)，7.26(d，2H)，7.5(d，2H)，2.68(d，1H，噻吩)，9.0(t，1H，CONH).
IC50：2.8nM
实施例163
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(3-溴丙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100881
以类似方式由实施例149得到。
实施例164
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100882
以类似方式通过用NaH/DMSO使得自实施例163的开链的溴丙酰基化合物环合得到。
MS(ESI)：m/z(％)＝406([M+H]+，100)，Cl-模式。
IC50：380nM
实施例165
4-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二氧代-1-哌嗪甲酸叔丁基酯
Figure A0281241100883
向199mg(0.85mmol)Boc-亚氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-甲基吗啉和647mg(1.7mmol)HBTU的溶液中加入300mg(0.85mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩-甲酰胺在6ml DMF和二氯甲烷(1∶1)中的混合物，搅拌得到的混合物过夜，然后用二氯甲烷稀释，用水、饱和的氯化铵溶液、饱和的碳酸氢钠溶液、水和饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，粗产物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇98∶2)，收率：134mg(理论量的29％)；
MS(ESI)：m/z(％)＝571(M+Na，82)，493(100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(90)。
IC50：2μM
实施例166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺
将429mg(1.72mmol)N-BOC-D-蛋氨酸、605mg(1.72mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶于35ml DMF中，加入660mg(3.441mmol)EDCI盐酸盐，然后滴加689mg(5.334mmol)N-乙基-二异丙基胺，在室温下搅拌该混合物2天，抽滤得到的悬浮液，残余物用DMF洗涤，向合并的滤液中加入水量硅胶，减压浓缩并用硅胶色谱纯化，用甲苯→T10EE7梯度洗脱，得到170mg(理论量的17％)目标化合物，熔点183℃。
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)：0.2。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-1.95(m，2H)，2.08(s，3H，SMe)，2.4-2.5(m，2H，部分被DMSO覆盖)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.15(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.42(d，AB体系的一部分，2H)，7.6(d，AB体系的一部分，2H)，7.7(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CH2NHCO)，9.93(bs，1H，NH)。
(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯
将170mg(0.292mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酰胺溶于2ml DMSO中并加入178.5mg(0.875mmol)碘化三甲基锍和60.4mg(0.437mmol)碳酸钾并在80℃下搅拌3.5小时，然后在高真空下蒸发，残余物用乙醇洗涤，得到99mg目标化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-4.25(m，1H)，4.25-4.45(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，7.15(1H，噻吩)，7.25(d，1H)，7.52(d，AB体系的一部分，2H)，7.65(d，AB体系的一部分，2H)，7.65(d，1H，噻吩)，9.0(宽s，1H)。
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
将97mg(0.181mmol)(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯悬浮于4ml二氯甲烷中，加入1.5ml三氟乙酸并在室温下搅拌1小时，然后在高真空下浓缩，通过RP-HPLC(乙腈/水/0.1％TFA-梯度)纯化，蒸发相应的级分得到29mg(理论量的37％)目标化合物，熔点为241℃(分解)。
Rf(SiO2，EtOH/TEA＝17∶1)0.19。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.92-2.2(m，1H)，2.4-2.55(m，1H，部分被DMSO-峰覆盖)，3.55-3.65(m，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.75-4.9(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.58(d，AB体系的一部分，2H)，7.7(d，AB体系的一部分，2H)，7.68(d，1H，噻吩)，8.4(宽s，3H，NH3)，8.9(t，1H，NHCO)。
下述实施例167-170涉及在苯基-取代的噁唑烷酮中引入磺酰基：
由5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩-甲酰 胺制备取代的磺酰胺的通用方法
Figure A0281241100911
在氩气氛、5℃下，向氯磺酸(12当量)中加入5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(得自实施例96)，在室温下搅拌反应混合物2小时，然后加到冰水中，过滤沉出的固体，用水洗涤并干燥。
然后，在氩气氛、室温下溶于四氢呋喃(0.1mol/l)中并加入相应的胺(3当量)、三乙胺(1.1当量)和二甲基氨基吡啶(0.1当量)，搅拌该反应混合物1-2小时，然后减压浓缩，通过闪式色谱(二氯甲烷-甲醇-混合物)纯化得到希望的产物。
类似地制备了下述化合物：
实施例167
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝492([M+Na]+，100)，470([M+H]+，68)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.34(100)。
IC50：0.5μM
实施例168
5-氯-N-[(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝499([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法2)：rt(％)＝3.3(100)。
实施例169
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.4(100)。
实施例170
5-氯-N-[(3-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝500([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.9(100)。
实施例171
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
将780mg(1.54mmol)叔丁基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}脯氨酸酯溶于6ml二氯甲烷和9ml三氟乙酸中并在40℃下搅拌该混合物2天，然后浓缩该反应混合物，与乙醚和2N的氢氧化钠溶液搅拌，浓缩水相并与乙醚和2N的盐酸搅拌，有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱(CH2Cl2/EtOH/浓NH3-水溶液＝100/1/0.1至20/1/0.1)纯化，得到280mg(理论量的40％)产物。
MS(ESI)：m/z(％)＝406(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.81min。
上述实施例中给出的HPLC-和LC-MS-数据的HPLC-参数和LC-MS参数 (保留时间(rt)的单位是分钟)：
[1]柱：Kromasil C18，L-R温度：30℃，流速＝0.75ml/分钟，流动相：A＝0.01M HClO4，B＝CH3CN，梯度：→0.5min 98％ A→4.5min 10％ A→6.5min 10％ A
[2]柱：Kromasil Cl8 60*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75ml/分钟，流动相：A＝0.01MH3PO4，B＝CH3CN，梯度：→0.5min 90％ A→4.5min 10％ A→6.5min 10％ A
[3]柱：Kromasil C18 60*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75ml/分钟，流动相：A＝0.005M HClO4，B＝CH3CN，梯度：→0.5min 98％ A→4.5min 10％ A→6.5min 10％ A
[4]柱：Symmetry C18 2.1×150mm，柱恒温炉：50℃，流速＝0.6ml/分钟，流动相：A＝0.6g 30％ HCl/l水，B＝CH3CN，梯度：0.0min90％ A→4.0min 10％ A→9min 10％ A
[5]MHZ-2Q，Instrument Micromass Quattro LCZ柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5ml/分钟，流动相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流动相B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 10％ A→4min 90％ A→6min 90％ A
[6]MHZ-2P，Instrument Micromass Platform LCZ柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5ml/分钟，流动相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流动相B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 10％ A→4min 90％ A→6min 90％ A
[7]MHZ-7Q，Instrument Micromass Quattro LCZ柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5ml/分钟，流动相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流动相B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 5％ A→1min 5％ A→5min 90％ A→6min 90％ A
通过固相合成制备通式B的噁唑烷酮的通用方法
与树脂连接的不同产品在一套单独的反应容器中进行反应
将5-(溴甲基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮A(类似于US 4128654，实施例2由表溴醇(epibromohydrin)和4-氟-3-硝基苯基异氰酸酯与LiBr/Bu3PO在二甲苯中反应制备)(1.20g，3.75mmol)和乙基二异丙基胺(DIEA，1.91ml，4.13mmol)溶于DMSO(70ml)中，加入仲胺(1.1当量，胺组分1)并在55℃下反应5小时。向该溶液中加入TentaGel SAM树脂(5.00g，0.25mmol/g)并在75℃下反应48小时，过滤出树脂，用甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、MeOH、二氯甲烷(DCM)和乙醚反复洗涤并干燥。将树脂(5.00g)悬浮于二氯甲烷(80ml)中，加入DIEA(10当量)和5-氯噻吩-2-甲酰氯[通过5-氯噻吩-2-甲酸(5当量)和1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基丙烯(5当量)在DCM(20ml)于室温下反应15分钟制备]并在室温下反应5小时。过滤出得到的树脂，用MeOH、DCM和乙醚反复洗涤和干燥，然后将该树脂悬浮DMF/水(v/v 9∶2，80ml)中，加入SnCl2*2H2O(5当量)并在室温下反应18小时，用MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和乙醚反复洗涤树脂并干燥，将该树脂悬浮于DCM中，加入DIEA(10当量)并在0℃下加入酰氯(5当量酸衍生物1)并在室温下反应过夜。在反应之前，将羧酸通过与1-二甲基氨基-1-氯-2-甲基丙烯(1当量，基于酸酸)在DCM中于室温下反应15分钟而转化成相应的酰氯。将树脂用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和乙醚洗涤并干燥。在应用Fmoc-保护的氨基酸作为羧酸衍生物1的情况下，在最后反应步骤通过与哌啶/DMF(v/v，1/4)在室温下反应15分钟裂解除去Fmoc-保护基并将树脂用DMF、MeOH、DCM和乙醚洗涤并干燥，随后用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v，1/1)将产物从固相上解离下来，过滤出树脂并蒸发反应溶液，粗产物通过硅胶过滤(DCM/MeOH，9∶1)并蒸发以得到产物B的盐。
Figure A0281241100951
Figure A0281241100961
通过固相合成制备了下述化合物：
实施例172
N-({3-[3-氨基-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100962
类似于制备衍生物B的通用步骤，通过5g(1.25mmol)TentaGelSAM树脂与吡咯烷作为胺衍生物1反应，用SnCl2*2H2O还原得到的苯胺，不进行酰化步骤从固相上解离下来并蒸发，粗产物在乙酸乙酯和NaHCO3-溶液之间分配，有机相用氯化钠盐化，滗析并蒸干。粗产物通过减压闪式硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯，3∶1-1∶2)纯化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.95-2.08，br，4H；3.15-3.30，br，4H；3.65-3.81，m，2H；3.89，ddd，1H；4.05，dd，1H；4.81，dddd，1H；6.46，dd，1H；6.72，dd，1H；6.90，dd，1H；6.99，dd，1H；7.03，dd，1H；7.29，d，1H.
实施例173
N-[(3-{3-(β-丙氨酰氨基)-4-[(3-羟基丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A0281241100971
类似于制备衍生物B的通用步骤，通过5g(1.25mmol)TentaGelSAM树脂与氮杂环丁烷作为胺衍生物1和Fmoc-β-丙氨酸作为所酸衍生物1反应。解离后得到的粗产物在甲醇中于室温下搅拌48小时并蒸干，粗产物通过反相HPLC纯化，用水/TFA/乙腈-梯度洗脱。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：2.31，tt，2H；3.36，t，2H；3.54，t，2H；3.62，t，2H；3.72，dd，1H；3.79，dd，1H；4.01，dd，1H；4.29，dd，2H；4.43，t，2H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；4.48-7.55，m，2H；7.61，d，1H；7.84，d，1H.
实施例174
N-({3-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
类似于制备衍生物B的通用步骤，通过130mg(32.5μmol)TentaGel SAM树脂与3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯作为胺衍生物1反应，将用5-氯噻吩甲酸酰化后得到的硝基苯衍生物从固相上解离下来并蒸发，粗产物通过反相HPLC纯化，用水/TFA/乙腈-梯度洗脱。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：2.07-2.17，m，1H；2.39-2.49，m，1H；3.21-3.40，m，2H；3.45，dd，1H；3.50-3.60，m，1H；3.67，dd，1H；3.76，dd，1H；3.88-4.00，m，2H；4.14-4.21，t，1H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；7.11，d，1H；7.52，d，1H；7.66，dd，1H；7.93，d，1H.
实施例175
N-({3-[3-氨基-4-(1-哌啶基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
类似于制备衍生物B的通用步骤，通过130mg(32.5μmol)TentaGel SAM树脂与哌啶作为胺衍生物1反应。还原后得到的苯胺不经过酰化步骤从固相上解离下来并蒸发，粗产物通过反相HPLC纯化，用水/TFA/乙腈-梯度洗脱。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：1.65-1.75，m，2H；1.84-1.95，m，4H；3.20-3.28，m，4H；3.68，dd，1H；3.73，dd，1H；3.90，dd，1H；4.17，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.05，dd，1H；7.30-7.38，m，2H；7.50，d，1H.
实施例176
N-({3-[3-(乙酰基氨基)-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
类似于制备衍生物B的通用步骤，通过130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与吡咯烷作为胺衍生物1和乙酰氯作为酸衍生物1反应。将粗产物在乙酸乙酯和NaHCO3-溶液之间分配，有机相用氯化钠盐化，滗析并蒸干。粗产物经真空闪式硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯，1∶1-0∶1)纯化。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：1.93-2.03，br，4H；2.16，s，3H；3.20-3.30，br，4H；3.70，d，2H；3.86，dd，1H；4.10，dd，1H；4.14，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.07，d，1H；7.31，dd，1H；7.51，d，1H；7.60，d，1H.
类似于通用制备方法得到下述化合物。
Figure A0281241101001
Figure A0281241101021
Figure A0281241101031
Figure A0281241101041
Figure A0281241101051
Figure A0281241101061
Figure A0281241101071
Figure A0281241101091
Figure A0281241101111
Figure A0281241101141
所有固相辅助合成的产物通过LC-MS进行了表征。对此，按常规应用下述分离系统：具有UV-检测器(208-400nm)的HP 1100，40℃炉温，Waters-Symmetry C18柱(50mm×2.1mm，3.5μm)，流动相A：99.9％乙腈/0.1％甲酸，流动相B：99.9％水/0.1％甲酸；梯度：
时间 A：％ B：％ 流速
0.00 10.0 90.0 0.50
4.00 90.0 10.0 0.50
6.00 90.0 10.0 0.50
6.10 10.0 90.0 1.00
7.50 10.0 90.0 0.50
上述物质通过Micromass Quattro LCZ MS检测，离子化：ESI正/负。
上述结构式中存在的基团
Figure A0281241101152
或-O总是表示
Figure A0281241101153
或-OH官能。

Claims (9)

1.一种联合体系，包括
A)至少一种式(I)化合物
Figure A028124110002C1
其中：
R1表示2-噻吩，其在5-位上被氯、溴、甲基或三氟甲基取代，
R2表示D-A-：
其中：
基团“A”表示亚苯基；
基团“D”表示饱和的5-或6-元杂环，其经氮原子与“A”相连，其在连接氮原子的邻位上具有羰基，和其中一个环碳单元可被选自S、N和O的杂原子代替；
其中上述基团“A”在相对于连接噁唑烷酮的键的间位上可任选被氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基一或二取代，
R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氢，
其可药用盐、水合物、前药或其混合物和
B)至少一种其它的药物活性组分。
2.按照权利要求1的联合体系，其特征在于化合物A)是
Figure A028124110003C1
的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其可药用盐、水合物、前药或其混合物。
3.按照权利要求1或2的联合体系，其特征在于其它的药物活性组分B)是血小板聚集抑制剂、抗凝剂、血纤蛋白溶解剂、降脂药、冠状动脉治疗剂和/或血管舒张药。
4.制备权利要求1-3的联合体系的方法，其特征在于将式(I)的噁唑烷酮和联合体系的活性组分用合适的方式联合或制备。
5.用于预防和/或治疗疾病的权利要求1-3的联合体系。
6.一种药物，包含至少一种权利要求1-3的联合体系和任选其它的药物活性成分。
7.一种药物，包含至少一种权利要求1-3的联合体系和一种或多种药理上适合的赋型剂和/或载体。
8.权利要求1-3的联合体系用于制备预防和/或治疗血栓疾病的药物的用途。
9.权利要求1-3的联合体系用于制备预防和/或治疗心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定绞痛)、心脏性猝死、血管成形术后或冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄、中风、短暂性缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成的药物的用途。
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