CN102050819A

CN102050819A - 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102050819A
Application number: CN 201010522124
Authority: CN
Inventors: 黄长江; 袁静; 张士俊; 商倩; 刘颖; 汤立达; 徐为人; 蔡志强; 刘登科
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2009-11-10
Filing date: 2010-10-27
Publication date: 2011-05-11
Anticipated expiration: 2030-10-27
Also published as: CN102050819B

Abstract

本发明涉及血液凝固领域。具体而言，本发明涉及具有通式(I)结构新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为生物活性物质用于制备预防和/或治疗疾病的药物的用途。

Description

噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及血液凝固的领域，具体地说本发明涉及新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法及其作为药物中生物活性物质的用途。

背景技术

在活体的心血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固体质块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块称为血栓。血栓形成是血液在流动状态中由于血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。

血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统(纤维蛋白溶解系统)。在生理状态下，血液中的凝血因子不断地被激活，从而产生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜上，但这些微量的纤维蛋白又不断地被激活了的纤维蛋白溶解系统所溶解，同时被激活的凝血因子也不断地被单核吞噬细胞系统所吞噬。上述凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。

然而，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。在中国，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致残率更是逐年增加。

现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容，主要有凝血酶抑制剂和维生素K拮抗剂。以肝素和低分子肝素为代表的凝血酶抑制剂存在口服无效、非选择性抑制和高出血风险等缺点。以华法林为代表的维生素K拮抗剂虽然可以口服，但是也存在治疗指数窄、高出血风险等缺点。

研究表明，凝血过程通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。凝血过程中涉及很多凝血因子，每个凝血因子激活后都将下一个无活性的凝血因子前体转化为活化形式。内源、外源途径最终汇总，都是将凝血因子X转化为Xa。因此，理论上，Xa因子活性的直接抑制应该产生高效的抗凝血作用，而不带有凝血酶抑制剂的副作用。因为直接抑制Xa因子的活性，对正常的止血反应/调节过程产生的影响最低。例如，血小板仍保持对低水平催化活性凝血酶的反应能力，因而不会影响形成血小板血栓，使出血综合征的风险降到最小。

科学研究也证明了这一点。最近报道了多种化合物可以选择性高效抑制Xa，从而起到预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的作用(WO03000256A1；CN00818966；US2007259913A1；US2007259913A1)。

发明内容

本发明的一个目的是提供具有抗凝作用的新的物质。

特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐。

本发明另一个目的是提供具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式(I)结构的化合物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种可药用载体的药用组合物，及该药物组合物在制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。

本发明涉及通式(I)结构的化合物具有下列结构：

其中：

R₁选自2-噻吩基，该基团在其5-位上被选自氟、甲基、三氟甲基的基团单取代；苯基，该基团在其4-上被选自氟、氯、溴的基团单取代；

R₂选自

本发明涉及通式(I)结构中优选的化合物及其编号为：

I-1：(S)-1-(4-氯苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

I-2：(S)-1-(4-溴苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

I-3：(S)-1-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)脲；

I-4：(S)-1-(4-氟苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

I-5：(S)-1-(4-氯苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

I-6：(S)-1-(4-溴苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

I-7：(S)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

I-8：(S)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲。

本发明所述通式(I)结构的某些化合物可以互变异构形式存在，同样包含在本发明范围内。

本发明所述通式(I)结构的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，是本发明化合物与各种无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等，但不仅限于此)生成的盐。

本发明所述通式(I)结构的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，还可以是本发明化合物与各种碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等)生成的盐，如相应的钠盐、钾盐或钙盐等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺或葡甲胺等生成盐。

本发明所述通式(I)结构的化合物可以通过与水水合形成固态或液态的分子化合物，既“水合物(溶剂化物)”，如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物等。同样适用本发明化合物的盐的水合物。

本发明所述通式(I)结构的化合物通过以下步骤合成：

通式(II)结构的化合物与通式(III)结构的化合物在惰性溶剂中反应制备通式(I)结构的化合物，其中R₁、R₂的定义同上文所述。

其中，通式(II)结构的化合物和通式(III)结构的化合物可由商业途径获得，也可按已知方法制备。

其中反应溶剂是指在反应条件下惰性的有机溶剂。优选的是：醚，如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等，但不仅限于此；卤代烃，如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，但不仅限于此；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，但不仅限于此；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷等，但不仅限于此；其它，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水、六甲基磷酸三酰胺等，但不仅限于此。

溶剂还可以是上述溶剂的混合物。

该反应可在不同压力下进行，如减压、常压或加压，优选常压下进行。

该反应一般在-78℃至回流温度的温度下进行，优选0℃至回流温度的范围进行。

本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐可以通过抑制Xa而起到抗凝作用，因此可用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物或药物组合物。其中，血栓栓塞性疾病的概念对本领域人员是已知的。

此外，本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐还可用于阻止体外凝固，例如用于阻止含Xa因子生物样品的凝固。

本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐，可以与一种或多种可药用载体如赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。

所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂和口服溶液剂。

采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的稀释剂；使用明胶、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉、微份硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。

所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液、醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。

本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选注射剂给药，包括注射用水针、注射用粉针和小输液。

本发明的系列化合物在相当宽的计量范围内是有效的，例如每天服用的剂量在1～1000mg/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用本发明化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。

本发明通式(I)结构的化合物或其可药用盐的生物活性通过以下方式测定：

将待测化合物按不同浓度溶于DMSO中，并与人类的Xa因子及Tris缓冲液在37℃温浴2分钟。然后加入生色底物，37℃温浴50分钟后用酶标仪于405nm激发测定。用纯的DMSO作对照。将含有测试物质的测试混合物的激发和不含测试物质的对照混合物的比较，并由这些数据计算得到IC₅₀值。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

(S)-1-(4-氯苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲

反应瓶中加入1.0g(S)-5-(胺甲基)-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(化合物II-1)，15ml四氢呋喃，搅拌加入0.6g4-氯苯基异氰酸酯，升温30～40℃，保温搅拌，点板控制反应完全，减压蒸尽溶剂，乙醇精制，得1.10g白色固体I-1。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.468(m，2H)，3.692(t，2H)，3.794(m，1H)，3.956(t，2H)，4.150(m，3H)，4.775(m，1H)，6.531(t，1H)，7.235(d，2H)，7.399(d，4H)，7.577(d，2H)，8.712(s，1H)。

IC₅₀：0.25μM。

以类似方法制备：

实施例2

(S)-1-(4-溴苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.477(m，2H)，3.701(t，2H)，3.804(m，1H)，3.966(t，2H)，4.159(m，3H)，4.792(m，1H)，6.546(t，1H)，7.372(m，6H)，7.564(d，2H)，8.725(s，1H)。

IC₅₀：0.17μM。

实施例3

(S)-1-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)脲

1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：3.464(m，2H)，3.690(t，2H)，3.789(m，1H)，3.952(t，2H)，4.148(m，3H)，4.772(m，1H)，6.205(d，1H)，6.306(d，1H)，6.548(t，1H)，7.230(d，2H)，7.388(d，2H)，9.080(s，1H)。

实施例4

(S)-1-(4-氟苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.429(m，2H)，3.826(m，1H)，4.176(t，1H)，4.800(m，1H)，6.289(m，1H)，6.448(d，1H)，6.539(t，1H)，7.163～7.375(m，7H)，7.585(m，1H)，7.6562(m，2H)，8.720(s，1H)。

实施例5

(S)-1-(4-氯苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.469(m，2H)，3.835(m，1H)，4.189(t，1H)，4.809(m，1H)，6.297(m，1H)，6.456(d，1H)，6.549(t，1H)，7.253(m，2H)，7.399(m，4H)，7.483(m，1H)，7.596(m，1H)，7.662(m，2H)，8.728(s，1H)。

IC₅₀：0.05μM。

实施例6

(S)-1-(4-溴苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.509(m，2H)，3.843(m，1H)，4.202(t，1H)，4.818(m，1H)，6.305(m，1H)，6.465(d，1H)，6.560(t，1H)，7.343～7.596(m，7H)，7.611(m，1H)，7.668(m，2H)，8.734(s，1H)。

IC₅₀：0.027μM。

实施例7

(S)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：2.290(s，3H)，3.484(m，2H)，3.830(m，1H)，4.195(t，1H)，4.805(m，1H)，6.202(d，1H)，6.305(m，1H)，6.414(m，1H)，6.489(m，2H)，7.420(d，2H)，7.499(m，1H)，7.614(m，1H)，7.667(d，2H)，9.280(s，1H)。

IC₅₀：0.08μM。

实施例8

(S)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.698(m，2H)，3.882(m，1H)，4.215(t，1H)，4.823(m，1H)，6.231(d，1H)，6.405(m，1H)，6.554(m，1H)，6.595(m，2H)，7.420(d，2H)，7.499(m，1H)，7.614(m，1H)，7.667(d，2H)，9.428(s，1H)。

IC₅₀：0.09μM。

为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。

实施例9

片剂的制备：

处方 1000片用量

I-3 80g

微晶纤维素 30g

预胶化淀粉 40g

乳糖 120g

羟丙甲纤维素 8g

羧甲基淀粉钠 12g

硬脂酸镁 qs

二氧化硅 qs

工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入羟丙甲纤维素水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和二氧化硅与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用异型冲压片。

实施例10

胶囊的制备：

处方 1000粒胶囊用量

I-4 100g

微晶纤维素 20g

乳糖 120g

低取代羟丙纤维素 6g

10％淀粉浆 qs

硬脂酸镁 qs

工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入聚维酮水溶液适量制软材，过20目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。

实施例11

注射液的制备(1000支量)

I-5 2.0g

磷酸二氢钠 1.0g

柠檬酸 0.5g

氯化钠 18g

注射用水 2000ml

工艺：取注射用水1000ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，调节pH值为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过，补加水至全量，再用0.22μm精滤。按每安剖2毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。

实施例12

冻干粉针的制备(1000支量)

I-8 4.0g

甘露醇 150g

氯化钠 18g

注射用水 2000ml

工艺：取注射用水1000ml，称取处方量的甘露醇、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，调节pH值为3.0-6.0，加入0.15％的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过，补加水至全量，再用0.22μm精滤。按每安剖2毫升灌装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥15小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉针。

Claims

1.通式(I)结构的化合物或其可药用盐

其中：

R₂选自

2.权利要求1要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐，选自：

(S)-1-(4-氯苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

(S)-1-(4-溴苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

(S)-1-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)脲；

(S)-1-(4-氟苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

(S)-1-(4-氯苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

(S)-1-(4-溴苯基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

(S)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；

(S)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)脲。

3.制备权利要求1要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐的方法，包括以下步骤：

通式(II)结构的化合物与通式(III)结构的化合物在惰性溶剂中反应制备通式(I)结构的化合物，其中R₁、R₂具有权利要求1中给出的含义。

4.权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病药物的用途。

5.一种药物组合物，其中含有至少一种权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种可药用载体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其所述的药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。