CN102442965A - 用于治疗血栓性疾病的par-1拮抗剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗血栓性疾病的PAR-1拮抗剂及其制备方法和用途。本发明一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为C1-C3的烷基，R2为H、F或Cl，R3为C1-C3的烷基，X为O、S、C(CH3)2、CH2CH2、CH＝CH或NCH3。本发明还提供一种制备所述化合物的方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物的用途。本发明的化合物具有预防和/或治疗血栓性疾病。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及治疗血栓性疾病的含环外亚胺结构的PAR-1拮抗剂及其制备方法和用途。
背景技术
蛋白酶激活受体1(Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近发现的抗血小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活后通过PAR-1受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-1拮抗剂能阻断凝血酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病(Acute Coronary Syndrome)。已经有几个PAR-1抑制剂处于临床研究(Chackalamannil S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-1)Antagonists as Potent Antithrombotic Agentswith Strong Antiplatelet Effects，J.Med.Chem.，2006，49(18)，5389-5403)。
传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类，分为直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等；第二类是抗血小板类，如COX-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。
其中，抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药物的缺点是出血风险比较大。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明提供了一种抗血小板类抗血栓疾病的药物，该药物具有较小的出血风险，可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。
本发明的一个目的在于，提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一个目的在于，提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于，提供一种包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的再一个目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗血栓性疾病的药物中的用途。
本发明实现上述目的的技术方案如下：
一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为C1-C3的烷基，R2为H、F或Cl，R3为C1-C3的烷基，X为O、S、C(CH3)2、CH2CH2、CH＝CH或NCH3。
优选地，R1为乙基或丙基，R2为H或F，R3为甲基，X为O、C(CH3)2、CH2CH2、CH＝CH或NCH3。
上述化合物的实例如下：
优选地，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢溴酸；或有机酸，例如乙酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸和氨基酸形成的盐。
上述化合物的制备方法包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物
其中，R1、R2、R3和X具有如前所述的定义。
上述式(II)所示的化合物根据X的不同，可以选自以下方法之一：
方法一：当X为O或S时，此时将式(II)所示的化合物记为(II-1)，使式(IV)所示的化合物在碱性条件下与羟胺-O-磺酸反应，得到式(V)所示的化合物，式(V)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-1)所示的化合物
其中，R1和R2具有如前所述的定义；
方法二：当X为C(CH3)2时，此时将式(II)所示的化合物记为(II-2)，使式(IV)所示的化合物与甲基格氏试剂MeMgY反应，得到式(VII)所示的化合物，然后将式(VII)所示的化合物用卤化剂，例如PBr3或PCl3处理，得到式(VIII)所示的化合物，接着使式(VIII)所示的化合物与氨反应得到式(IX)所示的化合物，式(IX)所示的化合物不用分离即可自动环化得到(II-2)所示的化合物
其中，R4为C1-C5的烷基，Y为C1、Br或I，Z为C1或Br，R1和R2具有如前所述的定义；
方法三：当X为CH2CH2时，此时将式(II)所示的化合物记为(II-3)，使式(X)所示的化合物在碱性条件下与CH3NO2缩合，得到式(XI)所示的化合物，然后使式(XI)所示的化合物在Pd/C催化下氢化还原，得到式(XII)所示的化合物，式(XII)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-3)所示的化合物
其中，R1和R2具有如前所述的定义；
方法四：X为CH＝CH时，此时将式(II)所示的化合物记为(II-4)，将式(XI)所示的化合物用锌还原得到式(XIII)所示的化合物，式(XIII)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-4)所示的化合物
R1和R2具有如前所述的定义；
方法五：当X为NCH3时，此时将式(II)所示的化合物记为(II-5)，使用试剂，例如NaNO2或亚硝酸异戊酯重氮化式(XIV)所示的化合物，得到式(XV)所示的化合物，然后，使用还原剂，例如Na2SO3和SnCl2还原式(XV)所示的化合物，得到式(XVI)所示的化合物，式(XVI)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(XVII)所示的化合物，接着使用强碱，例如LiN(i-Pr)2和NaHMDS对式(XVII)所示的化合物进行去质子化处理，再使用甲基化试剂，例如MeI或MeBr处理，得到式(II-5)所示的化合物
其中，R1和R2具有如前所述的定义，Y为C1、Br或I。
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述的化合物或其药学上可接受的盐。
优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
优选地，所述药物组合物包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学上或食品学上可接受的辅料。其中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙和微晶纤维素的一种或多种；所述粘合剂选自蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇和水中的一种或多种；所述崩解剂选自淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠和泡腾崩解剂中的一种或多种。
优选地，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
优选地，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗血栓性疾病的药物，例如PAR-1拮抗剂中的用途。
具体地，本发明式(I)所示的化合物具有PAR-1的拮抗作用，可作为有效成分用于制备抗血栓方面的治疗药物。本发明的化合物的活性是通过体外模型验证的。
本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明式(I)所示的化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
本发明的化合物与现有技术相比，至少具有以下有益效果：
与现有的抗血小板类抗血栓疾病的药物相比较，本发明的化合物具有较小的出血风险，可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.25g(10mmol)2-氟-3，4-二乙氧基-6-羟基苯腈和20mL无水甲醇，所得混合物在室温下搅拌，得到一个无色澄清溶液。往该溶液中加入1.20g(30mmol)固体NaOH，继续搅拌5分钟，再加入1.13g(10mmol)羟胺-O-磺酸和少量催化剂。所得混合物在室温下搅拌半小时后再升温回流过夜。TLC显示反应完成。反应混合物冷却后倾倒到200mL冰水中，所得混合物以50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物用甲基叔丁基醚重结晶，得到5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑的纯品。白色固体，1.94g，收率81％。ESI-MS，m/z＝241([M+H]+)。
B.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.92g(8mmol)上述制备的5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑和2.96g(8mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以20mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，4.49g，收率92％。ESI-MS，m/z＝530([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮。
上述制备的1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐4.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮。
实施例2 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.22g(10mmol)4，5-二乙氧基-2-羟基苯腈和20mL无水甲醇，所得混合物在室温下搅拌，得到一个无色澄清溶液。往该溶液中加入1.20g(30mmol)固体NaOH，继续搅拌5分钟，再加入1.13g(10mmol)羟胺-O-磺酸和少量催化剂。所得混合物在室温下搅拌半小时后再升温回流过夜。TLC显示反应完成。反应混合物冷却后倾倒到200mL冰水中，所得混合物以50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物用甲基叔丁基醚重结晶，得到5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑的纯品。白色固体，1.78g，收率80％。ESI-MS，m/z＝223([M+H]+)。
B.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.78g(8mmol)上述制备的5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑和2.96g(8mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以20mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，4.46g，收率94％。ESI-MS，m/z＝512([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮氢溴酸盐4.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基苯并[d]异噁唑-2-基)乙酮。
实施例3 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.3，4-二乙氧基-2-氟-6-(1-羟基-1-甲基)乙基苯腈的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入5.35g(20mmol)2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苯甲酸甲酯，以20mL干燥的THF溶解，加入一只磁子，以氮气吹扫后用橡皮塞封口。烧瓶置于冰水浴中冷却，电磁搅拌。用注射器往烧瓶中逐滴加入13.3mL(40mmol)的MeMgCl溶液(3.0M的THF溶液)。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌半小时。反应混合物慢慢倾倒到200mL冰水中，搅拌，以50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物3，4-二乙氧基-2-氟-6-(1-羟基-1-甲基)乙基苯腈。无色油状物，5.08g，收率95％。ESI-MS，m/z＝268([M+H]+)。
B.2-(1-氯-1-甲基)-4，5-二乙氧基-6-氟乙基苯腈的制备
一只100mL的干燥圆底烧瓶中加入4.81g(18mmol)上述制备的3，4-二乙氧基-2-氟-6-(1-羟基-1-甲基)乙基苯腈，以50mL干燥的二氯甲烷溶解。烧瓶置于冰水浴中冷却，慢慢加入2.47g(18mmol)PCl3，加完后，反应混合物在该温度下继续搅拌半小时。TLC显示反应完成。反应混合物以200mL二氯甲烷溶解，以饱和食盐水、饱和NaHCO3和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物即为2-(1-氯-1-甲基)-4，5-二乙氧基-6-氟乙基苯腈，直接用于下一步反应而不用继续纯化。无色油状物，4.63g，收率90％。ESI-MS，m/z＝286([M+H]+)。
C.5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚的制备
一只100mL的干燥圆底烧瓶中加入4.29g(15mmol)上述制备的2-(1-氯-1-甲基)-4，5-二乙氧基-6-氟乙基苯腈，以30mL干燥的THF溶解，室温下搅拌。往上述混合物中加入20mL新制备的质量分数为15％的NH3/MeOH溶液，加完后反应混合物在室温下继续搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到300mL冰水中，搅拌，50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚。无色油状物，3.36g，收率84％。ESI-MS，m/z＝267([M+H]+)。
D.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.66g(10mmol)上述制备的5，6-二乙氧基-1，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚和3.70g(10mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以20mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，6.05g，收率95％。ESI-MS，m/z＝556([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐4.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-4-氟-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮。
实施例4 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.4，5-二乙氧基-2-(1-羟基-1-甲基)乙基苯腈的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入4.99g(20mmol)2-氰基-4，5-二乙氧基苯甲酸甲酯，以20mL干燥的THF溶解，加入一只磁子，以氮气吹扫后用橡皮塞封口。烧瓶置于冰水浴中冷却，电磁搅拌。用注射器往烧瓶中逐滴加入13.3mL(40mmol)的MeMgCl溶液(3.0M的THF溶液)。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌半小时。反应混合物慢慢倾倒到200mL冰水中，搅拌，以50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物4，5-二乙氧基-2-(1-羟基-1-甲基)乙基苯腈。无色油状物，4.59g，收率92％。ESI-MS，m/z＝250([M+H]+)。
B.2-(1-氯-1-甲基)乙基-4，5-二乙氧基苯腈的制备
一只100mL的干燥圆底烧瓶中加入4.49g(18mmol)上述制备的4，5-二乙氧基-2-(1-羟基-1-甲基)乙基苯腈，以50mL干燥的二氯甲烷溶解。烧瓶置于冰水浴中冷却，慢慢加入2.47g(18mmol)PCl3，加完后，反应混合物在该温度下继续搅拌半小时。TLC显示反应完成。反应混合物以200mL二氯甲烷溶解，以饱和食盐水、饱和NaHCO3和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物即为2-(1-氯-1-甲基)乙基-4，5-二乙氧基苯腈，直接用于下一步反应而不用继续纯化。无色油状物，4.39g，收率91％。ESI-MS，m/z＝268([M+H]+)。
C.5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚的制备
一只100mL的干燥圆底烧瓶中加入4.02g(15mmol)上述制备的2-(1-氯-1-甲基)乙基-4，5-二乙氧基苯腈，以30mL干燥的THF溶解，室温下搅拌。往上述混合物中加入20mL新制备的质量分数为15％的NH3/MeOH溶液，加完后反应混合物在室温下继续搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到300mL冰水中，搅拌，50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚。白色固体，3.02g，收率81％。ESI-MS，m/z＝249([M+H]+)。
D.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.48g(10mmol)上述制备的5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚和3.70g(10mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以20mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，5.75g，收率93％。ESI-MS，m/z＝538([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐4.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，3-二氢-1，1-二甲基-3-亚氨基-2H-异吲哚-2-基)乙酮。
实施例5 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1H-吲唑的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.24g(10mmol)2-氨基-4，5-二乙氧基-6-氟苯腈，20mL水和2mL浓硫酸，所得混合物在冰水浴下搅拌，慢慢滴加由0.83g(12mmol)NaNO2和5mL水配制的溶液。滴加完毕后，所得混合物在冰水浴下继续搅拌30分钟。往上述反应体系中慢慢加入3.78g(30mmol)Na2SO3，加完后，反应化合物在该温度下继续搅拌2小时，而后在室温下搅拌2小时。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，用NaHCO3调节到pH＝8，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过乙酸乙酯/石油醚(1/5；15mL)搅拌、抽滤和干燥，得到化合物5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1H-吲唑。白色固体，1.75g，收率73％。ESI-MS，m/z＝240([M+H]+)。
B.5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑的制备
一只干燥的100mL圆底烧瓶中加入1.67g(7mmol)上述制备的5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1H-吲唑，以15mL干燥的THF溶解，加入一干燥的磁子，以氮气吹扫体系后圆底烧瓶用橡皮塞封口。烧瓶用液氮-乙醇冷却到-78℃，开动电磁搅拌，用注射器往烧瓶中逐滴加入13.1mL(21mmol)n-BuLi溶液(1.6M的正己烷溶液)。加完后，反应混合物在该温度下继续搅拌半小时，而后通过注射器滴加0.99g(7mmol)碘甲烷。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物小心倾倒到200mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过乙酸乙酯/石油醚(1/10；10mL)搅拌、抽滤和干燥，得到化合物5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑。白色固体，1.54g，收率87％。ESI-MS，m/z＝254([M+H]+)。
C.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.27g(5mmol)上述制备的5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑和1.85g(5mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以10mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，2.99g，收率96％。ESI-MS，m/z＝543([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐2.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-4-氟-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮。
实施例6 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1H-吲唑的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.06g(10mmol)2-氨基-4，5-二乙氧基苯腈，20mL水和2mL浓硫酸，所得混合物在冰水浴下搅拌，慢慢滴加由0.83g(12mmol)NaNO2和5mL水配制的溶液。滴加完毕后，所得混合物在冰水浴下继续搅拌30分钟。往上述反应体系中慢慢加入3.78g(30mmol)Na2SO3，加完后，反应化合物在该温度下继续搅拌2小时，而后在室温下搅拌2小时。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，用NaHCO3调节到pH＝8，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过乙酸乙酯/石油醚(1/6；15mL)搅拌、抽滤和干燥，得到化合物5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1H-吲唑。白色固体，1.68g，收率76％。ESI-MS，m/z＝222([M+H]+)。
B.5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑的制备
一只干燥的100mL圆底烧瓶中加入1.55g(7mmol)上述制备的5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1H-吲唑，以15mL干燥的THF溶解，加入一干燥的磁子，以氮气吹扫体系后圆底烧瓶用橡皮塞封口。烧瓶用液氮-乙醇冷却到-78℃，开动电磁搅拌，用注射器往烧瓶中逐滴加入13.1mL(21mmol)n-BuLi溶液(1.6M的正己烷溶液)。加完后，反应混合物在该温度下继续搅拌半小时，而后通过注射器滴加0.99g(7mmol)碘甲烷。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物小心倾倒到200mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过乙酸乙酯/石油醚(1/10；10mL)搅拌、抽滤和干燥，得到化合物5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑。白色固体，1.45g，收率88％。ESI-MS，m/z＝236([M+H]+)。
C.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.18g(5mmol)上述制备的5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑和1.85g(5mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以10mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，2.73g，收率90％。ESI-MS，m/z＝525([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮氢溴酸盐2.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(5，6-二乙氧基-2，3-二氢-3-亚氨基-1-甲基-1H-吲唑-2-基)乙酮。
实施例7 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.(E)-3，4-二乙氧基-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)苯腈的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入4.74g(20mmol)2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苯甲醛、1.22g(20mmol)硝基甲烷和50mL无水乙醇，所得混合物在室温下搅拌，滴加1mL 10％NaOH溶液。反应混合物在室温下继续搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到300mL冰水中，搅拌，以浓盐酸调节pH＝4-5，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物(E)-3，4-二乙氧基-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)苯腈。白色固体，5.32g，收率95％。ESI-MS，m/z＝281([M+H]+)。
B.6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入4.20g(15mmol)上述制备的(E)-3，4-二乙氧基-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)苯腈、0.51g 5％Pd/C和40mL无水甲醇，所得混合物在标准氢化装置上室温下搅拌氢化，直到吸收折合273K下1344mL(60mmol)氢气。所得反应混合物在室温下继续搅拌24小时，直到TLC显示反应完成。反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物使用柱层析纯化，即得到产物6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉。白色固体，3.44g，收率91％。ESI-MS，m/z＝253([M+H]+)。
C.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.52g(10mmol)上述制备的6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉和3.70g(10mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以20mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，5.73g，收率92％。ESI-MS，m/z＝542([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐4.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-8-氟-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮。
实施例8 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.(E)-3，4-二乙氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯腈的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入4.38g(20mmol)2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苯甲醛、1.22g(20mmol)硝基甲烷和50mL无水乙醇，所得混合物在室温下搅拌，滴加1mL 10％NaOH溶液。反应混合物在室温下继续搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到300mL冰水中，搅拌，以浓盐酸调节pH＝4-5，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物(E)-3，4-二乙氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯腈。白色固体，5.04g，收率96％。ESI-MS，m/z＝263([M+H]+)。
B.6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入3.93g(15mmol)上述制备的(E)-3，4-二乙氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯腈、0.51g 5％Pd/C和40mL无水甲醇，所得混合物在标准氢化装置上室温下搅拌氢化，直到吸收折合273K下1344mL(60mmol)氢气。所得反应混合物在室温下继续搅拌24小时，直到TLC显示反应完成。反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物使用柱层析纯化，即得到产物6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉。白色固体，3.27g，收率93％。ESI-MS，m/z＝235([M+H]+)。
C.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.34g(10mmol)上述制备的6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉和3.70g(10mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以20mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，5.74g，收率95％。ESI-MS，m/z＝524([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐4.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酮。
实施例9 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.(E)-3，4-二乙氧基-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)苯腈的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入4.74g(20mmol)2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苯甲醛、1.22g(20mmol)硝基甲烷和50mL无水乙醇，所得混合物在室温下搅拌，滴加1mL 10％NaOH溶液。反应混合物在室温下继续搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到300mL冰水中，搅拌，以浓盐酸调节pH＝4-5，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物(E)-3，4-二乙氧基-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)苯腈。白色固体，5.32g，收率95％。ESI-MS，m/z＝281([M+H]+)。
B.6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入4.20g(15mmol)上述制备的(E)-3，4-二乙氧基-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)苯腈、3.27g(50mmol)锌粉和40mL无水甲醇，所得混合物在室温下搅拌，加入10mL饱和NH4Cl溶液。所得反应混合物回流24小时，直到TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到300mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，即得到产物6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉。白色固体，3.08g，收率82％。ESI-MS，m/z＝251([M+H]+)。
C.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.50g(10mmol)上述制备的6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉和3.70g(10mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以20mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，5.58g，收率90％。ESI-MS，m/z＝540([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐4.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-8-氟-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮。
实施例10 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
A.(E)-3，4-二乙氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯腈的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入4.38g(20mmol)2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苯甲醛、1.22g(20mmol)硝基甲烷和50mL无水乙醇，所得混合物在室温下搅拌，滴加1mL 10％NaOH溶液。反应混合物在室温下继续搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到300mL冰水中，搅拌，以浓盐酸调节pH＝4-5，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物(E)-3，4-二乙氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯腈。白色固体，5.04g，收率96％。ESI-MS，m/z＝263([M+H]+)。
B.6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入3.93g(15mmol)上述制备的(E)-3，4-二乙氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯腈、3.27g(50mmol)锌粉和40mL无水甲醇，所得混合物在室温下搅拌，加入10mL饱和NH4Cl溶液。所得反应混合物回流24小时，直到TLC显示反应完成。反应混合物倾倒到300mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，即得到产物6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉。白色固体，2.82g，收率81％。ESI-MS，m/z＝233([M+H]+)。
C.1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.32g(10mmol)上述制备的6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉和3.70g(10mmol)3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)-ω-溴代苯乙酮，以20mL干燥的THF溶解。所得混合物在室温下搅拌过夜，所得到的黄色浑浊体系抽滤，收集固体，用少量干燥THF洗涤。得到的滤饼在室温下真空干燥，即得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐。黄色固体，5.60g，收率93％。ESI-MS，m/z＝522([M+H]+)。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐可以通过下述方法转化为其游离碱1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮。
1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮氢溴酸盐4.00g加入到100mL的烧瓶中，加入50mL无水乙醇，室温下搅拌，再加入2mL 10％的NaOH溶液，室温下继续搅拌1分钟，而后混合物倾倒到水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物在真空油泵上彻底干燥，得到1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基]-2-(6，7-二乙氧基-1，2-二氢-1-亚氨基异喹啉-2-基)乙酮。
实施例11
用量/片
实施例1样品 10mg
微晶纤维素 80mg
预胶化淀粉 70mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例12
用量/片
实施例2样品 10mg
微晶纤维素 80mg
预胶化淀粉 70mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例13
用量/粒
实施例3样品 10mg
微晶纤维素 30mg
预胶化淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例14
用量/粒
实施例4样品 10mg
微晶纤维素 30mg
预胶化淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例15
用量/50mL
实施例5样品 10mg
柠檬酸 100mg
NaOH 适量(调pH 4.0-5.0)
蒸馏水 50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例16
用量/50mL
实施例7样品 10mg
柠檬酸 100mg
NaOH 适量(调pH 4.0-5.0)
蒸馏水 50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例17
实施例9样品 3.0g
泊洛沙姆 1.0g
氢氧化钠 0.2g
枸橼酸 QS
甘露醇 26.0g
乳糖 23.0g
注射用水 100
mL
制备工艺：取注射用水80mL，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0-9.0，补加水至100mL。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1mL进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例18
颗粒剂 100袋
实施例10样品 30.0g
乳糖 55.0g
甘露醇 14.0g
阿司巴甜 0.05g
香精 0.05g
2％羟丙甲纤维素(纯水 QS配制)
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例19体外血小板聚集抑制试验
在96孔板中，在TRAP(凝血酶受体活化肽)诱导的血小板聚集中进行物质的药理学试验。注射器中预先加入3.13％的柠檬酸钠溶液，然后抽入20mL健康志愿者的血液，在150g下离心20分钟，将富含血小板的血浆(PRP)分离出来并以1μL PGE1溶液(500μg/mL的乙醇溶液)/mL PRP的量进行处理。在室温下孵育5分钟后，将其在120g下离心20分钟以除去白细胞。将不含白细胞的PRP以5mL/份分批转移到15mL的PP管中，并在360g下离心使血小板沉淀。而后，滗出上层血浆，将得自5mL PRP的血小板沉淀重新混悬于1mL Tyrode(120mM NaCl，2.6mM KCl，12mM NaHCO3，0.39mMNaH2PO4，10mM HEPES，0.35％BSA，5.5mM葡萄糖，pH＝7.4)中，并用Tyrode调节至3×105/μL的血小板计数。将13mL这种细胞混悬液用866μL的10mM CaCl2溶液处理，以每孔120μL的量将其吸至96孔板中，在96孔板的孔中已经提前加入了15μL待测试物质。在室温下黑暗中孵育30分钟，加入15μL TRAP溶液(70-100μM)作为激动剂，在SpectraMax中37℃下振荡20分钟，在650nm下纪录动力学，计算阴性对照(tyrode/DMSO)和阳性对照(15μL激动剂/DMSO)的曲线下面积，并将差异定为100％。将待测试化合物以系列稀释物的形式吸移，一式两份地进行测定，同样测定各物质浓度的AUC，计算与对照相比的AUC抑制％。通过该抑制％按照4参数方程借助非线性回归分析计算IC50值。下表给出了结果。
从上表可以看出，各个化合物在血小板凝聚试验中均表现出较好的抑制作用，均比PAR-1抑制剂E5555强。E5555的结构如下：
Claims (11)
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为C1-C3的烷基，R2为H、F或Cl，R3为C1-C3的烷基，X为O、S、C(CH3)2、CH2CH2、CH＝CH或NCH3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为乙基或丙基，R2为H或F，R3为甲基，X为O、C(CH3)2、CH2CH2、CH＝CH或NCH3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下中的一种：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢溴酸；或有机酸，例如乙酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸和氨基酸形成的盐。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物
其中，R1、R2、R3和X具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式(II)所示的化合物的制备方法选自以下之一：
方法一：当X为O或S时，使式(IV)所示的化合物在碱性条件下与羟胺-O-磺酸反应，得到式(V)所示的化合物，式(V)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-1)所示的化合物
其中，R1和R2具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义；
方法二：当X为C(CH3)2时，使式(IV)所示的化合物与甲基格氏试剂MeMgY反应，得到式(VII)所示的化合物，然后将式(VII)所示的化合物用卤化剂，例如PBr3或PCl3处理，得到式(VIII)所示的化合物，接着使式(VIII)所示的化合物与氨反应得到式(IX)所示的化合物，式(IX)所示的化合物不用分离即可自动环化得到(II-2)所示的化合物
其中，R4为C1-C5的烷基，Y为C1、Br或I，Z为C1或Br，R1和R2具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义；
方法三：当X为CH2CH2时，使式(X)所示的化合物在碱性条件下与CH3NO2缩合，得到式(XI)所示的化合物，然后使式(XI)所示的化合物在Pd/C催化下氢化还原，得到式(XII)所示的化合物，式(XII)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-3)所示的化合物
其中，R1和R2具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义；
方法四：X为CH＝CH时，将式(XI)所示的化合物用锌还原得到式(XIII)所示的化合物，式(XIII)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-4)所示的化合物
R1和R2具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义；
方法五：当X为NCH3时，使用试剂，例如NaNO2或亚硝酸异戊酯重氮化式(XIV)所示的化合物，得到式(XV)所示的化合物，然后，使用还原剂，例如Na2SO3和SnCl2还原式(XV)所示的化合物，得到式(XVI)所示的化合物，式(XVI)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(XVII)所示的化合物，接着使用强碱，例如LiN(i-Pr)2和NaHMDS对式(XVII)所示的化合物进行去质子化处理，再使用甲基化试剂，例如MeI或MeBr处理，得到式(II-5)所示的化合物
其中，R1和R2具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义，Y为Cl、Br或I。
7.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗血栓性疾病的药物，例如PAR-1拮抗剂中的用途。
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