CN101472589A

CN101472589A - 用于治疗心血管疾病的含有凝血酶受体拮抗剂的组合物制剂之用途

Info

Publication number: CN101472589A
Application number: CNA2007800206303A
Authority: CN
Inventors: E·P·维崔; W·J·格林李
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-04-05
Publication date: 2009-07-01
Also published as: ZA200808463B

Abstract

本文公开了包含至少一种凝血酶受体拮抗剂和至少一种心血管药剂的药物组合物。适于与所述凝血酶受体拮抗剂共调配或共施用的心血管药剂的实例包括选自替唑生坦、波生坦和西他生坦的内皮素拮抗剂。

Description

用于治疗心血管疾病的含有凝血酶受体拮抗剂的组合物制剂之用途

发明背景

已知凝血酶在不同类型的细胞中具有多种活性，且已知凝血酶受体存在于如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞及成纤维细胞等细胞中。基于涉及在凝血酶受体上的氨基酸取代的结构-活性研究，已经鉴定出凝血酶受体拮抗剂(TRA)。在Bernatowicz等，J.Med. Chem.，第39卷，第4879-4887页(1996)中，公开了四肽及五肽是有效的凝血酶受体拮抗剂，例如，N-反-肉桂酰-对-氟苯丙氨酸-对-胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-NH2及N-反-肉桂酰-对氟苯丙氨酸-对-胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-NH2。1994年2月17日公开的WO94/03479也公开了肽凝血酶受体拮抗剂。

文献中已经提出凝血酶受体拮抗剂潜在适用于治疗多种心血管疾病或病状，包括例如：血栓形成、血管再狭窄、深部静脉血栓形成、肺栓塞、脑梗死、心脏病、播散性血管内凝血综合征、高血压(Suzuki，Shuichi，PCT国际申请WO 0288092(2002)、WO 0285850(2002)及WO 0285855(2002))、心律失常、炎症、绞痛、中风、动脉粥样硬化、缺血病症(Zhang，Han-cheng，PCT国际申请WO 0100659(2001)、WO 0100657(2001)及WO 0100656(2001))。

美国专利第6,063,847号、第6,326,380号和第6,645,987号及美国公开号03/0203927、04/0216437A1、04/0152736和03/0216437中公开了取代的凝血酶受体拮抗剂。美国公开号04/0192753中公开了治疗多种病症和疾病的一小部分凝血酶受体拮抗剂的用途。美国申请第11/613,450号中教导了通过施用凝血酶受体拮抗剂预防与心肺旁路手术相关的并发症。04/0176418A1中公开了特定凝血酶受体拮抗剂硫酸氢盐的结晶形式(以下称为“化合物A”)。

在寻求增强功效和安全性中，研究员已研究出两种以上不同活性药物制剂的多种治疗组合物。这些药剂可以通过完全不同的生物化学途径起作用以提供特别有益的治疗结果。上述两种以上活性药剂可以作为共施用的各别制剂或作为单一的共同制剂递药。共同制剂具有减少不同剂量的数目和固定待施用的两种活性药剂比例的患者顺应性优点。上述组合物的实例为其为包含辛伐他汀(simvastatin)(在美国以单一疗法

销售)和依泽麦布(ezetimibe)(在美国以单一疗法

销售)的单一剂型。

发明概述

本发明涉及用于治疗哺乳动物病症的药物组合物，其包含：有效量的至少一种凝血酶受体拮抗剂；有效量的至少一种心血管药剂选自钙离子通道阻断剂、他汀类、胆固醇吸收抑制剂、低分子量肝素、抗心律失常剂、α肾上腺素激动剂、β肾上腺素阻断剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(“ARB”)，内皮素拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、纤溶剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、间接凝血酶抑制剂、脂蛋白相关磷脂酶A2(“LpPLA₂”)调节剂、直接因子X_a抑制剂、间接因子X_a抑制剂、间接因子X_a/II_a抑制剂、利尿剂、硝酸酯、血栓烷拮抗剂、血小板凝集抑制剂、环加氧酶抑制剂、B型利尿钠肽、NV1FGF调节剂、HT1B/5-HT2A拮抗剂、鸟苷酸环化酶激活剂、e-NOS转录增强剂、抗动脉粥样化药、CPU抑制剂、肾素抑制剂、二磷酸腺苷(“ADP”)——诱导血小板凝集的抑制剂和NHE-1抑制剂；及药学上可接受的载体。

在某些实施方案中，上述凝血酶受体拮抗剂选自

和E-5555，

或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。

在某些实施方案中，上述凝血酶受体拮抗剂为

或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。在某些实施方案中，上述盐为硫酸氢盐。

在某些实施方案中，上述凝血酶受体拮抗剂为

或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。

在某些实施方案中，上述凝血酶受体拮抗剂为

或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。

在某些实施方案中，上述凝血酶受体拮抗剂为E-5555。

在某些实施方案中，上述心血管药剂为钙离子通道阻断剂，选自：氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、地尔硫

(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼索地平(nisoldipine)、苄普地尔(bepridil)和维拉帕米(verapamil)。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为他汀类，选自：阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为胆固醇吸收抑制剂，选自依泽麦布(ezetimibe)和AZD4121。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为低分子量肝素，选自：达肝素(dalteparin)、阿地肝素(ardeparin)、舍托肝素(certoparin)、依诺肝素(enoxaparin)、帕肝素(parnaparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、瑞肝素(reviparin)、那屈肝素(nadroparin)、华法林(warfarin)、希美加群(ximelagatran)、磺达肝素(fondaparin)及依诺肝素(enoxaparin)。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为抗心律失常剂，选自：多非利特(dofetilide)、伊布利特(ibutilide)、美托洛尔(metoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、阿义马林(ajmaline)、丙吡胺(disopyramide)、普拉马林(prajmaline)、普鲁卡因胺(procainamide)、奎尼丁(quinidine)、司巴丁(sparteine)、阿普林定(aprindine)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、妥卡尼(tocainide)、恩卡尼(encainide)、氟卡尼(flecainide)、劳卡尼(lorcainide)、莫雷西嗪(moricizine)、普罗帕酮(propafenone)、醋丁洛尔(acebutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、胺碘酮(amiodarone)、溴苄胺(bretylium)、丁萘夫汀(bunaftine)、多非利特(dofetilide)、索他洛尔(sotalol)、腺苷(adenosine)、阿托品(atropine)和地高辛(digoxin)。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为α肾上腺素激动剂，选自：多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazoson)和哌唑嗪(prazosin)。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为β肾上腺素阻断剂，选自：卡维地洛(carvedilol)、普萘洛尔(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)、纳多洛尔(nadolol)、阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metoprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、奈必洛尔(nebivolol)、倍他洛尔(betaxolol)、醋丁洛尔和比索洛尔(bisoprolol)。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为ACE抑制剂，选自：莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazapril)、依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、螺普利(spirapril)、培哚普利(perindopril)、福辛普利(fosinopril)和群多普利(trandolapril)。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为内皮素拮抗剂，选自替唑生坦(tezosentan)、波生坦(bosentan)和西他生坦(sitaxsentan)。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为直接凝血酶抑制剂，选自希美加群(ximelagatran)和AZD0837。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为直接因子X_a抑制剂，选自：磺达肝素(fondaparinux)、阿哌沙班(apixaban)、雷扎沙班(razaxaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、KFA-1982、DX-9065a、AVE3247、奥米沙班(otamixaban)、AVE6324和SAR377142。

在某些实施方案中，所述心血管药剂为二磷酸腺苷(“ADP”)——诱导血小板凝集的抑制剂，选自：氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、普拉格雷(prasugrel)和AZD6140。

在其他实施例中，本发明包含治疗或预防需要所述治疗或预防的哺乳动物心血管病症的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用上述药物组合物中的任一种，其中所述的心血管病症为急性冠状动脉综合征、二级预防、周围动脉闭塞性疾病、血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、肾小球性肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、深部静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关联的心血管疾病、播散性血管内凝血综合征、肾缺血、脑中风、脑缺血、脑梗死、偏头痛、肾血管平衡(renal vascular homeostasis)或勃起功能障碍。

在其他实施方案中，本发明包含治疗或预防需要所述治疗或预防的哺乳动物心血管病症的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用包含凝血酶受体拮抗剂的第一药物组合物和包含心血管药剂的第二药物组合物。

在这些实施方案的某些中，所述凝血酶受体拮抗剂为

或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。

在这些实施方案的某些中，所述心血管药剂选自：钙离子通道阻断剂、他汀类(statins)、胆固醇吸收抑制剂、低分子量肝素、抗心律失常剂、α肾上腺素激动剂、β肾上腺素阻断剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(“ARB”)，内皮素拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、纤溶剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、间接凝血酶抑制剂、脂蛋白相关磷脂酶A2(“LpPLA₂”)调节剂、直接因子X_a抑制剂、间接因子X_a抑制剂、间接因子X_a/II_a抑制剂、利尿剂、硝酸酯、血栓烷拮抗剂、血小板凝集抑制剂、环加氧酶抑制剂、B型利尿钠肽、NV1FGF调节剂、HT1B/5-HT2A拮抗剂、鸟苷酸环化酶激活剂、e-NOS转录增强剂、抗动脉粥样化药、CPU抑制剂、肾素抑制剂、二磷酸腺苷(“ADP”)——诱导血小板凝集的抑制剂和NHE-1抑制剂。

发明详述

除非另有说明，全篇说明书所使用的以下术语应被理解为具有下列含义：

“对象”包括哺乳动物和非哺乳类动物。

“哺乳动物”包括人类和其他哺乳动物。

“有效量”或“治疗有效量”旨在描述有效产生所需治疗效果、改善效果、抑制效果或预防效果的本发明化合物或组合物的量。例如，凝血酶受体拮抗剂的有效量为足以达到PAR-1拮抗作用的所需限度的量。

“急性冠状动脉综合征”包括任何与急性心肌缺血一致的临床症状的群组。急性心肌缺血为归因于由冠状动脉病(也称为冠心病)引起心脏肌肉供血不足的胸痛。因此，急性冠状动脉综合征包括从不稳定绞痛至非Q波心肌梗死和Q波心肌梗死的临床病症范围。症状可包括胸痛、呼吸急促、恶心、呕吐、发汗(出汗)、心悸、焦虑或垂死感和急性疾病感。

“二级预防”意指治疗已遭受例如心脏病发作或中风的重大心血管事件的患者，以预防另一今后潜在的更严重或许致命的心血管或脑血管事件。

“MI”意指心肌梗死。

“CABG”意指冠状动脉旁路移植术。

“PCI”意指经皮冠状动脉介入术，通常称为冠状动脉血管成形术，是治疗心脏狭窄冠状动脉侵入式心脏病治疗方法。这些狭窄区段是归因于因冠心病而形成的负载胆固醇斑(cholesterol-laden plaque)的形成。本文所使用的PCI应理解为包括气囊血管成形术、支架植入术、旋转或激光动脉粥样硬化斑切除术和近距离放射疗法。

已证明多种化合物显示作为凝血酶受体拮抗剂的活性，许多是喜巴辛(himbacine)类似物。如美国公开号04/0152736公开，部分特别优选的式I化合物如下：

及其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物和多晶型体。美国公开号03/0216437公开了部分式II凝血酶受体拮抗剂，其具有特定的活性与选择性。这些化合物如下：

和

及其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物和多晶型体。

下列化合物基于它们的药物动力学和药效学特征是特别有利的：

和

及其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物和多晶型体。化合物A的硫酸氢盐目前正由Schering Corp开发作为凝血酶受体拮抗剂。其合成公开于2003年11月20日公开的美国公开号03/0216437中，其也公开了化合物C。化合物B公开于美国专利第6,645,987号中。

用于本发明组合物的其他化合物公开于美国专利第6,063,847号和第6,326,380号、美国专利申请号03/0203927、03/0216437、04/0192753和04/0176418的任一项中，所有文献以其全部通过引用并入本文中。包括显示凝血酶受体拮抗剂活性的一种以上其他药剂的组合物也在本发明的范畴内，包括目前由Eisai开发的E5555：

用于本发明组合物的化合物可形成盐，药学上可接受的所述盐也在本发明的范畴内。

治疗组合物

本发明的治疗组合物包含至少一种凝血酶受体拮抗剂连同至少一种另外的治疗上有效的药剂。凝血酶受体拮抗剂可选自本文所公开的凝血酶受体拮抗剂中的任一种或选自显示凝血酶受体拮抗剂活性的其他化合物。

所述治疗上有效的药剂可以是心血管药剂。具体地说，可与凝血酶受体拮抗剂联用的心血管药剂包括具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄和/或抗凝血活性的药物。这些药物适用于治疗血栓形成相关的疾病，包括：血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、肾小球性肾炎、血栓形成性和血栓栓塞性中风、外周血管疾病、其他心血管疾病、脑缺血、炎性病症和癌症以及凝血酶及其受体起病理学作用的其他病症。

合适的心血管药剂选自一种以上下列药物：

钙离子通道阻断剂，例如以

和

销售的苯磺酸氨氯地平(amlodipine besilate)、以

销售的非洛地平(felodipine)、以

销售的地尔硫

(diltiazem)、以

销售的维拉帕米(verapamil)、以

销售的硝苯地平(nifedipine)、以销售的尼卡地平(nicardipine)、以

销售的尼索地平(nisoldipine)、以

销售的苄普地尔(bepridil)和以

销售的维拉帕米(verapamil)；洛美利嗪(lomerizine)，用作抗高血压药且用于治疗绞痛；他汀类，例如以

销售的阿托伐他汀、以

销售的氟伐他汀、以销售的洛伐他汀、以

销售的匹伐他汀、以

销售的普伐他汀、以销售的罗苏伐他汀和以

销售的辛伐他汀，用于治疗高胆固醇(LDL)；

胆固醇吸收抑制剂，例如以

销售的依泽麦布(ezetimibe)和正开发以用于血脂异常的AZD4121；

胆固醇酯转运蛋白(“CETP”)抑制剂，例如托塞匹布(torcetrapib)；

低分子量肝素，例如以

销售的达肝素钠(dalteparinsodium)、以

销售的阿地肝素、以

销售的舍托肝素、以

和

销售的依诺肝素、以

销售的帕肝素、以

和

销售的亭扎肝素、以

销售的瑞肝素、以

销售的那屈肝素、华法林、希美加群、磺达肝素和依诺肝素，用于预防或治疗深静脉血栓形成及肺栓塞；

抗心律失常剂，例如以销售的多非利特和反丁烯二酸伊布利特(ibutilidefumarate)、以

销售的美托洛尔、以

销售的酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、以

销售的普萘洛尔、以

销售的阿替洛尔、阿义马林、丙吡胺、普拉马林、普鲁卡因胺、奎尼丁、司巴丁、阿普林定、利多卡因、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、劳卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、醋丁洛尔、吲哚洛尔、胺碘酮、托西溴苄胺(bretylium tosylate)、丁萘夫汀、多非利特、索他洛尔、腺苷、阿托品和地高辛，用于维持易于形成心房颤动和扑动的个体体内的窦性心律(sinus rhythm)及用于心房颤动和扑动的窦性心律的化学心脏复律；

α肾上腺素激动剂，例如以销售的甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、以

销售的特拉唑嗪和以

销售的哌唑嗪，用于治疗高血压；

β肾上腺素阻断剂，例如以

销售的卡维地洛、以销售的普萘洛尔、以

销售的噻吗洛尔、以

销售的纳多洛尔、以

销售的阿替洛尔、以

销售的美托洛尔、以

销售的比索洛尔、奈必洛尔、以

销售的倍他洛尔、以SECTRAL销售的醋丁洛尔和以ZEBETA销售的比索洛尔；

醛固酮拮抗剂，例如以

销售的依普利酮(eplerenone)和以

销售的螺内酯，用于降低心肌梗死後患者体内心血管病的风险。

血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂，例如以

销售的莫昔普利、以

销售的盐酸喹那普利(quinaprilhydrochloride)、以

和

销售的雷米普利、以

销售的赖诺普利、以

销售的盐酸贝那普利(benazeprilhydrochloride)、以销售的依那普利、以销售的卡托普利、螺普利、以

销售的培哚普利、以销售的福辛普利和以

销售的群多普利，用于治疗高血压；

ACE/NEP抑制剂，例如以

销售的雷米普利；

血管紧张素II受体阻断剂(“ARB”)，例如以

销售的奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、以

销售的坎地沙坦(candesartan)、以

销售的缬沙坦(valsartan)、以

销售的替米沙坦(telmisartan)、以

销售的伊贝沙坦(irbesartan)、以

销售的氯沙坦(losartan)和以

销售的依普罗沙坦(eprosartan)，用于治疗高血压；

内皮素拮抗剂，例如替唑生坦(tezosentan)、以销售的波生坦(bosentan)和以

销售的塞塔生坦钠(sitaxsentansodium)；

中性内肽酶抑制剂，例如坎沙曲(candoxatril)和依卡曲尔(ecadotril)；

磷酸二酯酶抑制剂，例如米力农(milrinoone)、茶碱(theophylline)、长春西汀(vinpocetine)、EHNA(赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤)、以

销售的枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)和以

销售的他达拉非(tadalafil)；

纤溶剂，例如瑞替普酶(reteplase)、阿替普酶(alteplase)和替奈普酶(tenecteplase)；

GP IIb/IIIa拮抗剂，例如integrillin、阿昔单抗(abciximab)和替罗非班(tirofiban)；

直接凝血酶抑制剂，例如已以

销售的希美加群和正开发以用于血栓形成的AZD0837：

间接凝血酶抑制剂，例如奥地帕西(odiparcil)，目前由GlaxoSmithKline开发以用于预防心血管疾病的血栓形成并发症；

脂蛋白相关磷脂酶A2(“LpPLA₂”)调节剂；

直接因子X_a抑制剂，例如以

销售的磺达肝素钠(fondaparinux sodium)、阿哌沙班、雷扎沙班、

利伐沙班(BAY59-7939)、KFA-1982、DX-9065a、AVE3247、奥米沙班(XRP0673)、AVE6324和SAR377142；

间接X_a抑制剂，例如艾屈肝素(idraparinux)(长效戊醣)、磺达肝素钠(戊醣)和SSR126517；

间接X_a/II_a抑制剂，例如以SR123781销售的依诺肝素钠(enoxaparin sodium)(短效十六醣)、AVE5026、SSR128428(长效十六醣)和SSR128429；

利尿剂，例如以

销售的组合物中的组份氯噻酮(chlorthalidone)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)、阿米洛利(amiloride)、以

销售的氯噻嗪(chlorothiazide)、以销售的氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、以

销售的甲基氯噻嗪(methylchlothiazide)和以销售的苄噻嗪(benzthiazide)；

硝酸酯，例如以

销售的异山梨醇-5-单硝酸酯；

血栓烷拮抗剂，例如塞曲司特(seratrodast)、吡考他胺(picotamide)和雷马曲班(ramatroban)；

血小板凝集抑制剂，例如西洛他唑(cilostazol)、阿昔单抗(abciximab)、利马前列素(limaprost)、依替巴肽(eptifibatide)和CT-50547；

环加氧酶抑制剂，例如美洛昔康(meloxicam)、罗非考昔(rofecoxib)和塞来考昔(celecoxib)；

B型利尿钠肽，例如奈西立肽(nesiritide)和乌拉立肽(ularitide)；

NV1FGF调节剂，例如XRP0038；

HT1B/5-HT2A拮抗剂，例如SL65.0472；

鸟苷酸环化酶激活剂，例如阿他西呱(ataciguat)(HMR1766)和HMR1069；

e-NOS转录增强剂，例如AVE9488和AVE3085；

抗动脉粥样化药，例如正开发以用于动脉粥样硬化的AGI-1067，：

CPU抑制剂，例如AZD9684，其正开发以用于血栓形成；

肾素抑制剂，例如以RASILEZ销售的阿利吉仑(aliskirin)和VNP489；

二磷酸腺苷(“ADP”)——诱导血小板凝集的抑制剂，例如以

销售的氯吡格雷、以

销售的噻氯匹定、普拉格雷和正开发以用于动脉血栓形成的AZD6140，：

AZD6140；和，

NHE-1抑制剂，例如AVE4454和AVE4890。

所有以上列出的心血管药剂的药学上可接受的游离碱和盐形式均在本发明的范畴内。

在至少一种凝血酶受体拮抗剂和一种以上其他治疗上有效的药剂的本发明组合物中，上述两种以上活性组分可以各自单独调配并同时地或序贯地共施用。所述组合物的组分可以以任何常见剂型单独或一起施用，例如胶囊、片剂、散剂、扁囊剂、混悬液、溶液、栓剂、鼻腔喷雾剂等。

可供选择的是，活性剂可调配于包含凝血酶受体拮抗剂和其他治疗上有效的药剂连同药学上可接受载体的单一固定剂量的药物组合物中。

在本说明书中，术语“至少一种凝血酶受体拮抗剂”意指具有凝血酶受体拮抗剂活性的一种以上不同化合物可在药物组合物或治疗方法中使用。优选使用1-3种凝血酶受体拮抗剂。类似地，术语“一种以上另外的心血管药剂”意指1至3种另外的药物可以与凝血酶受体拮抗剂结合施用；优选一种心血管药剂与一种凝血酶受体拮抗剂结合施用。

制剂及剂量

对于从本发明所述化合物制备药物组合物而言，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％活性成分。本领域常用的合适固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可以作为适合口服施用的固体剂型使用。药学上可接受的载体和各种组合物的制造方法的实例可在A.Gennaro(编辑)，The Science and Practice ofPharmacy，第20版，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，(2000)中找到。

液体形式制剂包括溶液、混悬液及乳剂。作为实例可提及用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液或添加用于口服溶液、混悬液及乳剂的甜味剂和遮光剂。液体形式制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液。

适合吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可与例如惰性压缩气体(例如氮气)的药学上可接受的载体组合。

也包括的是涉及在使用前即刻转化为适于口服或者胃肠外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。

本发明的组合物也可以经皮递药。经皮组合物可以采用乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式并且出于此目的可以包括在本领域常用的基质型(matrix type)或储集型(reservoir type)经皮贴片中。

上述组合物的给药通过指定制剂以及施用模式和给药方案来进行。

优选所述制剂是固体并且设计用于口服给药。凝血酶受体拮抗剂的口服溶解制剂公开于美国临时申请第60/689,207号中，其以整体通过引用并入本文中。

优选所述药物制剂是以单位剂量形式。在该形式中，所述制剂又细分为含有适当量的活性组分的合适大小单位剂量，例如达到所需目的有效量。

关于上述凝血酶受体拮抗剂的给药方案可以包含负荷剂量，继之以一系列维持剂量。作为单一疗法，优选20mg和40mg化合物A的负荷剂量及1mg和2.5mg化合物A的维持剂量。更优选单一疗法包括负荷剂量和维持剂量分别为40mg剂量和2.5mg剂量。在组合疗法中，有可能更低的剂量可有利。

因此，在组合疗法中，凝血酶受体拮抗剂的负荷剂量为约5mg至约50mg，优选约10mg至约40mg。凝血酶受体拮抗剂的日维持剂量为约0.5mg至约10mg，优选约1mg至约5mg。其他治疗活性剂的剂量可以在每剂量1mg至1000mg范围内。

本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和频率将根据主治临床医生考虑到例如患者的年龄、症状和体型以及待治疗病症的严重性等因素所作出的判断来调整。

待治疗的病症

本发明也包括通过施用上述组合物治疗病症的方法。在可以用这些组合物来治疗(或预防)的病症之中有心血管疾病或循环系统疾病或以下病症：例如急性冠状动脉综合征、二级预防、周围动脉闭塞性疾病、血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、肾小球性肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、深部静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关联的心血管疾病、播散性血管内凝血综合征、肾缺血、脑中风、脑缺血、脑梗死、偏头痛、肾血管平衡或勃起功能障碍。

在此上下文中，对急性冠状动脉综合征的治疗就是减少通过急性冠状动脉综合征(包括不稳定绞痛/非ST段抬高心肌梗死(MI))鉴定的有风险患者中的血管血栓形成事件。其包括急性保护及随后维持。

二级预防就是减少通过一个以上下列因素鉴定的有风险患者中的血管血栓形成事件：急性冠状动脉综合征(包括不稳定绞痛/非ST段抬高和/或MI)、冠状动脉病史(先前的MI、CABG、PCI)、中风病史和已形成的周围动脉闭塞性疾病。

周围动脉闭塞性疾病(“PAD”)是向腿、腹、骨盆、臂或颈部供应富氧血液的血管变窄而引起的慢性病症。周围动脉闭塞性疾病也称为周边血管疾病。

虽然已结合上述特定实施方案描述本发明，但其许多备选、修改及变化对本领域普通技术人员而言是显而易见的。因此，举例而言，以上未列举的已知心血管药剂的类别是在本发明范畴内，心血管药剂的已列举的心血管药剂类别中的已知但未列举的种类也还是如此。类似地，已知但未列举的心血管病症的治疗也在本发明范围内。所有这种备选、修改及变化也将属于本发明的精神和范畴。

Claims

1.用于治疗哺乳动物病症的药物组合物，其包含：

有效量的至少一种凝血酶受体拮抗剂；

有效量的至少一种心血管药剂，选自钙离子通道阻断剂、他汀类、胆固醇吸收抑制剂、低分子量肝素、抗心律失常剂、α肾上腺素激动剂、β肾上腺素阻断剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(“ARB”)，内皮素拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、纤溶剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、间接凝血酶抑制剂、脂蛋白相关磷脂酶A2(“LpPLA₂”)调节剂、直接因子X_a抑制剂、间接因子X_a抑制剂、间接因子X_a/II_a抑制剂、利尿剂、硝酸酯、血栓烷拮抗剂、血小板凝集抑制剂、环加氧酶抑制剂、B型利尿钠肽、NV1FGF调节剂、HT1B/5-HT2A拮抗剂、鸟苷酸环化酶激活剂、e-NOS转录增强剂、抗动脉粥样化药、CPU抑制剂、肾素抑制剂、二磷酸腺苷(“ADP”)——诱导血小板凝集的抑制剂和NHE-1抑制剂；

及药学上可接受的载体。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述的凝血酶受体拮抗剂选自：

和

E-5555，或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。

3.权利要求1的药物组合物，其中所述凝血酶受体拮抗剂为

或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。

4.权利要求3的药物组合物，其中所述凝血酶受体拮抗剂为

的硫酸氢盐。

5.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为钙离子通道阻断剂，选自：氨氯地平、非洛地平、地尔硫

、维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、苄普地尔和维拉帕米。

6.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为他汀，选自：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。

7.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为低分子量肝素，选自：达肝素、阿地肝素、舍托肝素、依诺肝素、帕肝素、亭扎肝素、瑞肝素、那屈肝素、华法林、希美加群、磺达肝素和依诺肝素。

8.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为抗心率失常剂，选自：多非利特、伊布利特、美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、阿义马林、丙吡胺、普拉马林、普鲁卡因胺、奎尼丁、司巴丁、阿普林定、利多卡因、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、劳卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、醋丁洛尔、吲哚洛尔、胺碘酮、溴苄胺、丁萘夫汀、多非利特、索他洛尔、腺苷、阿托品和地高辛。

9.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为α肾上腺素激动剂：选自多沙唑嗪、特拉唑嗪和哌唑嗪。

10.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为β肾上腺素阻断剂，选自：卡维地洛、普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、奈必洛尔、倍他洛尔、醋丁洛尔和比索洛尔。

11.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为ACE抑制剂，选自：莫昔普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利、贝那普利、依那普利、卡托普利、螺普利、培哚普利、福辛普利和群多普利。

12.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为ARB，选自：奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、氯沙坦和依普罗沙坦。

13.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为内皮素拮抗剂，选自：替唑生坦、波生坦和西他生坦。

14.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为直接凝血酶抑制剂，选自希美加群和AZD0837。

15.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为直接因子X_a抑制剂，选自：磺达肝素、阿哌沙班、雷扎沙班、利伐沙班、KFA-1982、DX-9065a、AVE3247、奥米沙班、AVE6324和SAR377142。

16.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为二磷酸腺苷(“ADP”)——诱导血小板凝集的抑制剂，选自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷和AZD6140。

17.权利要求3的药物组合物，其中所述心血管药剂为胆固醇吸收抑制剂，选自依泽麦布和AZD4121。

18.治疗或预防需要所述治疗的哺乳动物心血管病症的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中所述心血管病症为：急性冠状动脉综合征、二级预防、周围动脉闭塞性疾病、血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、肾小球性肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、深部静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关联的心血管疾病、播散性血管内凝血综合征、肾缺血、脑中风、脑缺血、脑梗死、偏头痛、肾血管平衡或勃起功能障碍。

19.治疗或预防需要所述治疗的哺乳动物心血管病状的方法，所述方法包含向该哺乳动物施用包含凝血酶受体拮抗剂的第一药物组合物和包含心血管药剂的第二药物组合物。

20.权利要求19的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂为

或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。

21.权利要求20的方法，其中所述心血管药剂选自：钙离子通道阻断剂、他汀类、胆固醇吸收抑制剂、低分子量肝素、抗心律失常剂、α肾上腺素激动剂、β肾上腺素阻断剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(“ARB”)，内皮素拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、纤溶剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、间接凝血酶抑制剂、脂蛋白相关磷脂酶A2(“LpPLA₂”)调节剂、直接因子X_a抑制剂、间接因子X_a抑制剂、间接因子Xa/IIa抑制剂、利尿剂、硝酸酯、血栓烷拮抗剂、血小板凝集抑制剂、环加氧酶抑制剂、B型利尿钠肽、NV1FGF调节剂、HT1B/5-HT2A拮抗剂、鸟苷酸环化酶激活剂、e-NOS转录增强剂、抗动脉粥样化药、CPU抑制剂、肾素抑制剂、二磷酸腺苷(“ADP”)——诱导血小板凝集的抑制剂和NHE-1抑制剂。