TW201924682A - 包含血漿激肽釋放酶抑制劑之劑型 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於口服固體劑型，其包含血漿激肽釋放酶抑制劑，特別係固體形式(形式1)之式A化合物。本發明亦提供使用形式1之該式A化合物製備包含該式A化合物之口服固體劑型的方法。

Description

包含血漿激肽釋放酶抑制劑之劑型
本發明係關於口服固體劑型，其包含血漿激肽釋放酶抑制劑，特別係固體形式(形式1)之式A化合物。本發明亦提供使用形式1之該式A化合物製備包含該式A化合物之口服固體劑型的方法。
血漿激肽釋放酶抑制劑具有許多治療性應用，特別係在與糖尿病性視網膜病變有關之視網膜血管通透性、糖尿病性黃斑水腫及遺傳性血管性水腫之治療中。
血漿激肽釋放酶為可自激肽原釋放激肽之胰蛋白酶狀絲胺酸蛋白酶(參見K. D. Bhoola等人, 「Kallikrein-Kinin Cascade」,Encyclopedia of Respiratory Medicine , 第483-493頁；J. W. Bryant等人, 「Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry , 7, 第234-250頁, 2009；K. D. Bhoola等人,Pharmacological Rev ., 1992,44 , 1；及D. J. Campbell, 「Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides」,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33 , 665-677)。其為內部血液凝固級聯之必需成員，儘管其在此級聯中之作用不涉及緩激肽之釋放或酵素分裂。血漿前激肽釋放酶(prekallikrein)由單一基因編碼且在肝臟中合成。其由肝細胞分泌為非活性血漿前激肽釋放酶，該前激肽釋放酶以與高分子量激肽原結合之異二聚體複合物形式在血漿中循環，其經活化以產生活性血漿激肽釋放酶。激肽為經由G蛋白偶聯受體起作用之炎症之有效介體，且先前已研究激肽之拮抗劑(諸如緩激肽拮抗劑)為用於治療多種病症之潛在治療劑(F. Marceau及D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004,3 , 845-852)。
認為血漿激肽釋放酶在多種發炎性病症中起一定作用。血漿激肽釋放酶之主要抑制劑為絲胺酸蛋白酶抑制劑C1酯酶抑制劑。呈現有C1酯酶抑制劑遺傳缺乏症之患者罹患遺傳性血管性水腫(HAE)，其導致面、手、咽喉、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹。在急性發作期間形成之水泡含有較高水準之血漿激肽釋放酶，其裂解高分子量激肽原，釋放緩激肽，使血管通透性增加。已顯示用大蛋白質血漿激肽釋放酶抑制劑之治療藉由預防使血管通透性增加的緩激肽之釋放來有效治療HAE (A. Lehmann 「Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery」Expert Opin . Biol . Ther . 8, 第1187-99頁)。
血漿激肽釋放酶-激肽系統在患有晚期糖尿病性黃斑水腫之患者中異常多。最近已公佈血漿激肽釋放酶在糖尿病性大鼠中促成視網膜血管功能障礙(A. Clermont等人「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes , 2011, 60, 第1590-98頁)。此外，投與血漿激肽釋放酶抑制劑ASP-440改善糖尿病性大鼠中之視網膜血管通透性及視網膜血流量異常兩者。因此，血漿激肽釋放酶抑制劑應具有作為減少與糖尿病性視網膜病變有關之視網膜血管通透性及糖尿病性黃斑水腫之治療的效用。
血漿激肽釋放酶亦於血液凝固中起作用。內部凝固級聯可藉由因子XII (FXII)活化。一旦FXII活化(至FXIIa)，FXIIa觸發纖維蛋白經由因子XI (FXI)之活化而形成，從而導致血液凝固。血漿激肽釋放酶為內部凝固級聯中之關鍵組分，因為其將FXII活化為FXIIa，從而導致內部凝固路徑之活化。此外，FXIIa亦進一步活化血漿前激肽釋放酶而產生血漿激肽釋放酶。此導致血漿激肽釋放酶系統及內部凝固路徑之正反饋擴增(Tanaka等人(Thrombosis Research 2004, 113, 333-339)；Bird等人(Thrombosis and Haemostasis , 2012,107 , 1141-50)。
血液中FXII與帶負電表面之接觸(諸如在心肺繞通手術期間血液經過之外管表面或充氧器膜片)誘發酶原FXII中之構形改變，從而產生少量活性FXII (FXIIa)。如上文所描述，FXIIa之形成觸發血漿激肽釋放酶之形成從而導致血液凝固。FXII活化為FXIIa亦可藉由與不同源(例如在敗血症期間之細菌、來自降解胞元之RNA)上之帶負電表面相接觸而於體內進行，從而導致散播性血管內凝固(Tanaka等人(Thrombosis Research 2004, 113, 333-339))。
因此，血漿激肽釋放酶之抑制將抑制上述血液凝固級聯，且因此將對其中並不期望血液凝固之散播性血管內凝固及在心肺繞通手術期間血液凝固之治療有用。例如，Katsuura等人(Thrombosis Research , 1996,82 , 361-368)顯示，針對LPS誘導的散播性血管內凝固之血漿激肽釋放酶抑制劑PKSI-527之投與顯著遏制通常出現於散播性血管內凝固中的血小板計數及血纖維蛋白原位準下降以及FDP位準上升。Bird等人(Thrombosis and Haemostasis , 2012,107 , 1141-50)顯示血漿激肽釋放酶缺陷型小鼠中凝血時間延長且血塞顯著減少。Revenko等人(Blood , 2011, 118, 5302-5311)顯示使用反股寡核苷酸治療之小鼠中血漿前激肽釋放酶位準之降低導致抗血栓劑生效。Tanaka等人(Thrombosis Research 2004, 113, 333-339)顯示使血液與DX-88 (血漿激肽釋放酶抑制劑)接觸而導致活化凝血時間(activated clotting time，ACT)延長。Lehmann等人(Expert Opin . Biol . Ther . 2008, 1187-99)顯示發現艾卡拉肽(Ecallantide) (血漿激肽釋放酶抑制劑)可以延緩接觸經活化之誘導凝固。Lehmann等人得出結論：艾卡拉肽「具有活體外抗凝血劑效應，因為其藉由抑制血漿激肽釋放酶來抑制內部凝固路徑」。
血漿激肽釋放酶亦在血小板活化之抑制中起作用，且因此在停止出血中起作用。血小板活化為最早的止血步驟中之一者，其導致血小板栓塞形成及隨後損害血管之迅速停止出血。在血管損傷處，曝露的膠原蛋白與血小板之間之相互作用對於血小板保持力與活化及後續的出血停止至關重要。
一旦活化，血漿激肽釋放酶即與膠原蛋白結合且從而干擾由GPVI受體介導之血小板之膠原蛋白介導的活化(Liu等人(Nat Med . , 2011, 17, 206-210))。如上文所論述，血漿激肽釋放酶抑制劑藉由抑制血漿激肽釋放酶介導之因子XII活化來降低血漿前激肽釋放酶活化且從而藉由接觸活化系統減小激肽釋放酶系統之正反饋擴增。
因此，血漿激肽釋放酶之抑制降低血漿激肽釋放酶與膠原蛋白之結合，從而減小血漿激肽釋放酶於停止出血中之干擾。因此，血漿激肽釋放酶抑制劑將對腦溢血及外科手術出血之治療有用。例如，Liu等人(Nat Med . , 2011, 17, 206-210)表明小分子PK抑制劑ASP-440之全身投與降低大鼠中之血腫擴張。大腦血腫可出現於腦內出血之後，且起因於由於血管損傷導致的血管出血至周圍腦組織。由Liu等人所報告之腦溢血模型中之出血係由涉及破壞血管的切開大腦薄壁組織的手術干預誘導。此等資料表明血漿激肽釋放酶抑制降低來自外科手術之出血及血腫體積。Björkqvist等人(Thrombosis and Haemostasis , 2013,110 , 399-407)表明抑肽酶(抑制包括血漿激肽釋放酶之絲胺酸蛋白酶之蛋白)可用於降低手術後出血。
全部與血漿激肽釋放酶相關之其他糖尿病併發症(諸如腦溢血、腎病、心肌病及神經病變)亦可視為血漿激肽釋放酶抑制劑之靶標。
先前已描述合成性及小分子血漿激肽釋放酶抑制劑，例如由Garrett等人(「Peptide aldehyde….」 J. Peptide Res. 52, 第62-71頁 (1998))、T. Griesbacher等人(「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」 British Journal of Pharmacology 137, 第692-700頁 (2002))、Evans (「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」 WO03/076458)、Szelke等人(「Kininogenase inhibitors」 WO92/04371)、D. M. Evans等人(Immunolpharmacology, 32, 第115-116頁 (1996))、Szelke等人(「Kininogen inhibitors」 WO95/07921)、Antonsson等人(「New peptides derivatives」 WO94/29335)、J. Corte等人(「Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors」 WO2005/123680)、J. Stürzbecher等人(Brazilian J. Med. Biol. Res 27, 第1929-34頁 (1994))、Kettner等人(US 5,187,157)、N. Teno等人(Chem. Pharm. Bull.41, 第1079-1090頁 (1993))、W. B. Young等人(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」 Bioorg. Med. Chem. Letts.16, 第2034-2036頁 (2006))、Okada等人(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship」 Chem. Pharm. Bull. 48, 第1964-72頁 (2000))、Steinmetzer等人(「Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use」 WO08/049595)、Zhang等人(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」 Medicinal Chemistry2, 第545-553頁 (2006))、Sinha等人(「Inhibitors of plasma kallikrein」 WO08/016883)、Shigenaga等人(「Plasma Kallikrein Inhibitors」 WO2011/118672)及Kolte等人(「Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor」, British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649)所描述。此外，Steinmetzer等人(「Serine protease inhibitors」 WO2012/004678)描述為人類纖維蛋白溶酶及血漿激肽釋放酶之抑制劑之環化肽類似物。
迄今為止，唯一的經批准用於醫療用途之選擇性血漿激肽釋放酶抑制劑為艾卡拉肽。艾卡拉肽經調配為注射用溶液。其為大蛋白質血漿激肽釋放酶抑制劑，其存在過敏反應風險。此項技術中已知之其他血漿激肽釋放酶抑制劑通常為小分子，其中一些包括高極性及可電離官能基，諸如胍或脒。最近，已報告不具有胍或脒官能基特徵之血漿激肽釋放酶抑制劑。例如，Brandl等人(「N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2012/017020)、Evans等人(「Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2013/005045)、Allan等人(「Benzylamine derivatives」 WO2014/108679)、Davie等人(「Heterocyclic derivates」 WO2014/188211)及Davie等人(「N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors」 WO2016/083820)。
在醫藥調配物之製造中，活性化合物呈其便於處理及加工之形式至關重要，以便獲得商業上可行之製造製程。因此，活性化合物之化學穩定性及物理穩定性為重要因素。活性化合物及含有其之調配物必須能夠在相當長的時段內有效儲存，而不表現出活性化合物之物理化學特性(例如化學成分、密度、吸濕性及溶解度)之任何顯著變化。
眾所周知，製造一種特定固態形式之醫藥成分可以影響其固態性質之許多態樣，並在溶解度、溶解速率、化學穩定性、機械性質、技術可行性、可加工性、藥物動力學及生物可用性方面提供優勢。此等中之一些描述於「Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use」, P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth (編) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich)中。製造固態形式之方法亦描述於「Practical Process Research and Development」, Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego)及「Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry」, Rolf Hilfiker (編) (Wiley VCH)中。醫藥晶體之多型性描述於Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., 「Solid-State Chemistry of Drugs」, SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999)、Brittain,H.G., 「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999)或Bernstein (Bernstein, J., 「Polymorphism in Molecular Crystals」, Oxford University Press, 2002)中。
本申請人已研發出為血漿激肽釋放酶抑制劑之新穎系列之化合物，其揭示於WO2016/083820 (PCT/GB2015/053615)中。此等化合物表明對血漿激肽釋放酶之良好選擇性，且可能適用於糖尿病性視網膜病變、黃斑水腫及遺傳性血管性水腫之治療。一種該化合物為N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺。名稱N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺指代式A中描繪之結構。

式A
藉由蒸發在層析期間所使用之1%氨-甲醇/DCM溶劑以產生具有顯示主要無定形含量的XRPD數據的發泡體來進行製備式A化合物之初始嘗試。本申請人研發出一種此化合物之新穎固體形式(本文中稱作『形式1』)，其具有使其適於開發之有利物理化學性質。形式1以形式1之形式揭示於PCT/GB2017/051579中。本申請人亦研發出一種此化合物之新穎固體形式(本文中稱作『形式3』)，其具有使其適於開發之有利物理化學性質。形式3以形式3之形式揭示於PCT/GB2017/051579中。
迄今為止，已分離並表徵了式A化合物之四種固體形式，其揭示於PCT/GB2017/051579中。此等固體形式在PCT/GB2017/051579中稱作『形式1』、『形式2』、『形式3』及『形式4』。
本發明之目的在於提供包含形式1之式A化合物之口服固體劑型。本發明亦涉及提供使用形式1之式A化合物製備包含式A化合物之口服固體劑型的方法。
本發明之又一目的在於提供包含形式3之式A化合物之口服固體劑型。本發明亦涉及提供使用形式3之式A化合物製備包含式A化合物之口服固體劑型的方法。
因此，根據本發明之一態樣，提供一種包含固體形式之式A化合物之口服固體劑型，其中固體形式之式A化合物表現出至少以下特徵性X射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射，以2θ度表示)：在約11.2、12.5、13.2、14.5及16.3處。於本申請案中，此固體形式可稱作『形式1』。
形式1之式A化合物具有使其適於開發之有利物理化學性質。例如，形式1之式A化合物之重力蒸氣吸附(Gravimetric Vapour Sorption，GVS)數據，亦即圖4顯示，在正常條件(例如高達70%相對濕度)下，含水量僅相對逐漸增加。此與沒有顯著吸濕性一致。相反，無定形材料通常具有顯著吸濕性，或甚至易潮解，常常使材料成為不可加工的膠。此外，在形式1之樣品熔融之前沒有重量損失(參見STA數據，圖2)指示形式1並非水合的或溶劑化的。穩定的水合物可能不適於醫藥開發，因為一旦藥物滿足人體之水性環境，則該水合物可能誘導所投與之無水形式之藥物的並非期望的轉化。形式1之式A化合物之另一優勢為其可更易於加工。亦即，其藉由結晶之製備(參見實例)為移除並非期望的雜質的常見且可易於調式之程序。
形式1之式A化合物之適於醫藥開發的進一步證據由本文中所揭示的穩定性數據提供。將形式1之式A化合物之兩個樣品儲存在25℃/60% RH及40℃/75% RH下、封裝於雙聚乙烯袋中並密封於HDPE瓶中。在初始時間點下，XRPD顯示樣品為結晶的且與形式1一致。在25℃/60% RH及40℃/75% RH之儲存條件下，1個月及3個月後XRPD沒有顯示出變化(圖7及8)。
在本說明書中，使用Cu Kα輻射來量測X射線粉末繞射峰(以2θ度表示)。
本發明提供一種包含固體形式(形式1)之式A化合物之口服固體劑型，其中固體形式之式A化合物表現出在以下處之至少以下特徵性X射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射，以2θ度表示)：
(1) 11.2、12.5、13.2、14.5及16.3；或
(2) 11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4及17.9；或
(3) 11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4、17.9、21.2及22.0。
在此情形下，術語「約」意謂2θ度之量測值存在±0.3 (以2θ度表示)、較佳為±0.2 (以2θ度表示)之不確定性。
本發明亦提供一種包含固體形式之式A化合物之口服固體劑型，其中固體形式之式A化合物具有包含在約4.4、11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4、17.9、21.2、22.0及22.6處之特徵峰(以2θ度表示)的X射線粉末繞射圖。
本發明亦提供一種包含固體形式之式A化合物之口服固體劑型，其中固體形式之式A化合物具有與圖1a中所示大體上相同的X射線粉末繞射圖。
固體形式之X射線粉末繞射圖可在本文中描述為「大體上」與圖中描述的相同。應瞭解，由於熟習此項技術者已知的各種因素，X射線粉末繞射圖中之峰可以在其位置及相對強度上略微偏移。例如，由於所使用之設備、樣品製備之方法(較佳為包裝及取向)、輻射源及數據收集之方法與時長，圖案之峰位置或相對強度可能發生偏移。然而，熟習此項技術者將能夠將本文中的圖式中所示之X射線粉末繞射圖與未知固體形式之X射線粉末繞射圖進行比較，以確認固體形式之特性。
熟習此項技術者熟悉量測XRPD圖案之技術。特定言之，可使用Philips X-Pert MPD繞射儀，在以下實驗條件下記錄化合物樣品之X射線粉末繞射圖：
管陽極：Cu；
發生器電壓：40 kV；
管電流：40 mA；
波長α1：1.5406 Å；
波長α2：1.5444 Å；
樣品：將在分析下之2 mg樣品在XRPD歸零後研磨單斜切割二氧化矽樣品固持器上輕輕壓縮。
本發明提供一種包含固體形式之式A化合物之口服固體劑型，其中固體形式之式A化合物在其DSC熱圖形中表現出在151±3℃、較佳為151±2℃、更佳為151±1℃處之吸熱峰。
本發明提供一種包含固體形式之式A化合物之口服固體劑型，其中固體形式之式A化合物具有與圖3中所示大體上相同的DSC熱圖形。
熟習此項技術者熟悉量測DSC熱圖形之技術。特定言之，化合物樣品之DSC熱圖形可藉由以下來記錄
(a)將5 mg樣品稱入鋁DSC盤中，並用鋁蓋非密閉地密封；
(b)將樣品加載於Perkin-Elmer Jade DSC中，並將樣品保持在30℃下，直至在使用20 cm3 /min氦氣吹掃時獲得穩定的熱流反應；
(c)以10℃/min之掃描速率將樣品加熱至200與300℃之間的溫度，並在使用20 cm3 /min氦氣吹掃時監測所得熱流反應。
本發明提供一種包含固體形式之式A化合物之口服固體劑型，其中固體形式之式A化合物具有如上文所描述之X射線粉末繞射圖，及如上文所描述之DSC熱圖形。
本發明亦提供一種包含固體形式之式A化合物之口服固體劑型，其中固體形式之式A化合物具有與圖6中所示大體上相同的X射線粉末繞射圖。
特定化合物之提及亦包括所有同位素變化形式。
本文中所描述之術語「固體形式」包括結晶形式。視情況，本發明之固體形式為結晶形式。
在一實施例中，固體口服劑型中固體形式之式A化合物之量在約0.1 mg與約1,000 mg之間，視情況在約1 mg與約1,000 mg之間，在約5 mg與約500 mg之間，在約8 mg與約200 mg之間，或在約10 mg與約100 mg之間。
以口服固體劑型之總重量計，固體形式之式A化合物可以約1 wt%與約70 wt%之間、視情況約5 wt%與約60 wt%之間或約5 wt%與約50 wt%之間的量存在。
口服固體劑型可包含黏合劑。當存在時，黏合劑可包含以下各者中之一或多者：甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、普維酮(povidone)、共聚普維酮(copovidone)、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、澱粉、預膠凝化澱粉、瓊脂、黃蓍膠及海藻酸鈉。較佳地，黏合劑為普維酮。視情況，黏合劑為Kollidon K25 (可購自BASF公司之普維酮調配物)。
式A化合物與黏合劑之重量比可在約1:0.01與約1:1之間，視情況在約1:0.03與約1:0.5之間或在約1:0.05與約1:0.3之間。
以口服固體劑型之總重量計，黏合劑可以約0.1 wt%與約30 wt%、視情況約0.5 wt%與約10 wt%之間或約1 wt%與約5 wt%之間的量存在。
替代地或另外地，口服固體劑型可包含稀釋劑。稀釋劑可包含以下各者中之一或多者：碳酸鈣、磷酸氫鈣(calcium phosphate-dibasic)、磷酸三鈣(calcium phosphate-tribasic)、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、單水合乳糖、甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及蔗糖。較佳地，稀釋劑為微晶纖維素。視情況，稀釋劑為Avicel PH 101及/或Avicel PH 102 (其皆為可購自FMC公司之微晶纖維素賦形劑)。
固體形式之式A化合物與稀釋劑之重量比可在1:0.1與約1:500之間，視情況在約1:0.2與約1:100之間，在約1:0.5與約1:50之間，在約1:0.75與約1:20之間，在約1:1與約1:5之間。
以口服固體劑型之總重量計，稀釋劑可以約1 wt%與約99 wt%之間，視情況約10 wt%與約70 wt%、或約20 wt%與約60 wt%、或約40 wt%與約60 wt%之間的量存在。
替代地或另外地，口服固體劑型可包含崩散劑。崩散劑可包含以下各者中之一或多者：羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、羥基乙酸澱粉鈉、矽酸鎂鋁、粉末狀纖維素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、澱粉、預膠凝化澱粉、褐藻酸及海藻酸鈉。較佳地，崩散劑為交聯羧甲纖維素鈉。視情況，崩散劑為AcDiSol (可購自FMC公司之交聯羧甲纖維素鈉調配物)。
固體形式之式A化合物與崩散劑之重量比可在約1:0.01與約1:1之間，視情況在約1:0.03與約1:0.5之間，在約1:0.05與約1:0.3之間或在約1:0.08與約1:0.16之間。
以口服固體劑型之總重量計，崩散劑可以約0.1 wt%或約50 wt%之間、視情況約0.5 wt%與約30 wt%之間、或約1 wt%與約20 wt%之間、或約1 wt%與約10 wt%之間的量存在。
替代地或另外地，口服固體劑型可包含潤滑劑。潤滑劑可包含以下各者中之一或多者：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。較佳地，潤滑劑為硬脂酸鎂。
固體形式之式A化合物與潤滑劑之重量比可在約1:0.001與約1:1之間，視情況在約1:0.005與約1:0.5之間，在約1:0.0075與約1:0.2之間或在約1:0.01與約1:0.1之間。
以口服固體劑型之總重量計，潤滑劑可以約0.1 wt%與約10 wt%之間、視情況約0.2 wt%與約5 wt%之間、或約0.5 wt%與約2 wt%之間的量存在。
替代地或另外地，口服固體劑型可包含助滑劑。助滑劑可包含以下各者中之一或多者：滑石、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉及磷酸三鈣(tribasic calcium phosphate)。
固體形式之式A化合物與助滑劑之重量比可在約1:0.01與約1:1之間。
以口服固體劑型之總重量計，助滑劑可以約0.1 wt%與約10 wt%之間、視情況約0.2 wt%與約5 wt%之間、或約0.5 wt%與約2 wt%之間的量存在。
替代地或另外地，口服固體劑型可包含酸。酸可包含以下各者中之一或多者：酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。較佳地，酸為酒石酸。替代地，酸可為順丁烯二酸。
固體形式之式A化合物與酸之重量比可在約1:0.1與約1:2之間，視情況在約1:0.2與約1:1之間。
以口服固體劑型之總重量計，酸可以約1 wt%與約40 wt%之間，視情況約2 wt%與約30 wt%、或約5 wt%與約20 wt%之間的量存在。
替代地或另外地，口服固體劑型可包含界面活性劑。界面活性劑可為離子界面活性劑或非離子界面活性劑。界面活性劑可包含以下各者中之一或多者：月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40及聚山梨醇酯80。視情況，界面活性劑選自月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80。視情況，界面活性劑為月桂基硫酸鈉。替代地，界面活性劑可為聚山梨醇酯80。
固體形式之式A化合物與界面活性劑之重量比可在約1:0.01與約1:1之間，視情況在約1:0.03與約1:0.5之間或在約1:0.05與約1:0.3之間。
以口服固體劑型之總重量計，界面活性劑可以約1 wt%與約20 wt%、視情況約0.5 wt%與約10 wt%之間、或約1 wt%與約5 wt%之間的量存在。
口服固體劑型可包含脂質賦形劑。脂質賦形劑可包含以下各者中之一或多者：蔗糖脂肪酸酯，諸如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖二十二酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖芥酸酯及其類似物，及其混合物；磷脂衍生物；磷脂醯基衍生物；醣苷基神經醯胺(glycosylceramide)衍生物；脂肪酸衍生物；非離子界面活性劑；維生素E生育酚丁二酸酯聚乙二醇衍生物(包括D-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS))；單油酸甘油酯；Gelucire®系列界面活性劑(其包括例如Gelucire 44/14、Gelucire 33/01及Gelucire 50/13)及甘油酯衍生物。視情況，脂質賦形劑為Gelucire 44/14及/或D-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)。較佳地，脂質賦形劑為D-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)。替代地，脂質賦形劑為Gelucire 44/14。
脂質賦形劑之熔點可高於約25℃，高於約30℃，高於約35℃或高於約40℃。視情況，脂質賦形劑之熔點可高於約35℃。
脂質賦形劑之熔點可低於約100℃，低於約70℃，低於約60℃或低於約50℃。視情況，脂質賦形劑之熔點可低於約50℃。
固體形式之式A化合物與脂質賦形劑之重量比可在約1:0.1與約1:100之間，視情況在約1:0.5與約1:50之間，在約1:1與約1:50之間，或在約1:1與約1:20之間。
以口服固體劑型之總重量計，脂質賦形劑可以約10 wt%與約99 wt%、視情況約50 wt%與約95 wt%之間、或約60 wt%與約90 wt%之間的量存在。
本發明之口服固體劑型可呈膠囊形式。膠囊殼可由明膠、羥丙基甲基纖維素或澱粉製成。視情況，膠囊殼由明膠製成。視情況，膠囊殼由羥丙基甲基纖維素製成。
替代地，本發明之口服固體劑型可呈錠劑形式。
本發明之口服固體劑型可包含包衣，其可呈膜形式。包衣可為腸溶包衣。腸溶包衣在胃之強酸pH下不可溶，但在小腸中之較弱酸性條件下可溶。包衣之質量/面積可在約1 mg/cm2 與約10 mg/cm2 之間，視情況在約2 mg/cm2 與約8 mg/cm2 ，或在約3 mg/cm2 與約7 mg/cm2 之間。
包衣之質量可在約10 mg與約100 mg之間，視情況在約20 mg與約80mg之間，或在約30 mg與約70 mg之間。
粒徑為0之劑型(視情況呈膠囊形式)之每表面積的包衣質量可在約10 mg與約100 mg之間，視情況在約20 mg與約80 mg之間、或在約30 mg與約70 mg之間。
腸溶包衣可包含腸溶聚合物，其可包含以下各者中之一或多者：蟲膠、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、偏苯三酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯或基於甲基丙烯酸酯之聚合物，諸如Eudragit L、Eudragit L100、Eudragit S、Eudragit S100、Eudragit L30D及Eudragit L30-D55。較佳地，腸溶包衣為Eudragit L30-D55。
腸溶包衣亦可包含塑化劑。塑化劑可包含以下各者中之一或多者：檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯。較佳地，塑化劑為檸檬酸三乙酯。
本發明之口服固體劑型可包含纏繞於劑型核心周圍之膜。適合的膜材料之實例包括HPMC、明膠及Eudragit聚合物。較佳地，膜材料為HPMC。
本發明之口服固體劑型可包含一或多種其他活性成分。
本發明亦提供一種製備包含式A化合物之口服固體劑型之方法，其包含以下步驟
(a) 將表現出至少以下在約11.2、12.5、13.2、14.5及16.3處之特徵性X射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射，以2θ度表示)之固體形式之該式A化合物與包含黏合劑及視情況選用之稀釋劑、崩散劑及/或界面活性劑的造粒液混合；
(b) 使步驟(a)之分散體粒化以形成顆粒；
(c) 乾燥該等顆粒；
(d) 視情況將步驟(b)或(c)之顆粒與稀釋劑、酸、界面活性劑及/或潤滑劑摻合，以形成摻合顆粒；及
(d) 將該等顆粒或摻合顆粒壓縮或填充為固體口服劑型。
造粒液可進一步包含水。
步驟(c)中之乾燥可在高於約45℃、較佳高於約55℃之溫度下進行。步驟(c)中之乾燥可在約45℃與約90℃之間、較佳約50℃與約80℃之間的溫度下進行。
在步驟(d)中，可將顆粒或摻合顆粒壓縮為呈錠劑形式之固體口服劑型。
本發明亦提供一種製備包含式A化合物之口服固體劑型之方法，其包含以下步驟
(a)將表現出至少以下在約11.2、12.5、13.2、14.5及16.3處之特徵性X射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射，以2θ度表示)之結晶形式之式A化合物分散於熔融脂質賦形劑中；及
(b)將熔融分散體加載於膠囊中。
本發明亦提供一種製備包含式A化合物之口服固體劑型之方法，其包含向膠囊加載表現出至少以下特徵性X射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射，以2θ度表示)之結晶形式之式A化合物：在約11.2、12.5、13.2、14.5及16.3處。
應理解，本發明之方法中所使用的組分(例如黏合劑、稀釋劑、崩散劑、界面活性劑、酸及脂質賦形劑)與如針對本發明之口服固體劑型所描述的組分相同，並且針對此等組分所描述之任何定義及/或限制可同樣適用於本發明之方法中所使用的組分。
本發明亦提供一種可藉由本發明之方法中之任一者獲得的口服固體劑型。
本發明之口服固體劑型具有許多治療性應用，特別係在由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況之治療中。
因此，本發明提供一種包含形式1之式A化合物之口服固體劑型，以供治療使用。
本發明亦提供一種如本文中所描述之供由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況的治療方法使用的口服固體劑型。
本發明亦提供一種治療由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況之方法，該方法包含向需要該治療之哺乳動物投與如本文中所描述之口服固體劑型。
本發明亦提供如本文中所描述之口服固體劑型於用於治療由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況的藥劑的製造中的用途。
在一態樣中，由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況選自視力受損、糖尿病性視網膜病變、與糖尿病性視網膜病變有關之視網膜血管通透性、糖尿病性黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、視網膜靜脈栓塞、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌症、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、散播性血管內凝固、心肺繞通手術期間血液凝固及手術後出血。在一較佳實施例中，由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況為糖尿病性黃斑水腫。在另一較佳實施例中，由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況為遺傳性血管性水腫。
替代地，由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況可選自與糖尿病性視網膜病變有關之視網膜血管通透性、糖尿病性黃斑水腫及遺傳性血管性水腫。替代地，由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況可為與糖尿病性視網膜病變有關之視網膜血管通透性或糖尿病性黃斑水腫。
在本發明之情形下，除非有相反的特定指示，否則本文中對「治療」之提及包括對治癒性、緩解性及預防性治療之提及。術語「治療」、「治療性」及「治療上」應以相同方式來解釋。
本發明之口服固體劑型可單獨或與一或多種其他醫藥活性劑組合投與。就此而言，口服固體劑型可進一步包含另一醫藥活性成分。替代地，本發明之口服劑型可與一或多種併有其他醫藥活性劑之其他各別劑型共投與(同時、連續或依次)。
在另一態樣中，本發明之口服固體劑型可與視網膜之雷射治療組合投與。
對於向人類患者投與，式A化合物之每日總劑量通常在約0.1 mg與約10,000 mg範圍內，或在約1 mg與約5000 mg之間，或在約10 mg與約1000 mg之間內，當然，其視投與模式而定。
總日劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能會超出本文中所給出之典型範圍。此等劑量基於體重為約60 kg至70 kg之普通人類個體。醫師將能夠容易地確定體重超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老人)之劑量。
本發明之口服固體劑型意欲經口投與。經口投與可涉及吞咽，以使化合物進入胃腸道；及/或經頰、經舌或舌下投與，藉此使化合物直接自口腔進入血流。
於以下實例中，使用以下縮寫及定義：
除非另外規定，否則所有反應均在氮氣氛圍下進行。
參照氘溶劑並在rt下，在Bruker (400 MHz)上或在JEOL (400 MHz)分光計上記錄1 H NMR譜。
使用LCMS獲得分子離子，該LCMS使用Chromolith Speedrod RP-18e管柱，50 × 4.6 mm，經13分鐘具有0.1% HCO2 H/MeCN於0.1% HCO2 H/H2 O中之10%至90%線性梯度，流量率1.5 mL/min，或使用Agilent，X-Select，酸性，經4分鐘之5-95% MeCN/水來進行。使用具有電噴霧電離之Thermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀與Thermofinnigan Surveyor LC系統結合來收集數據。
替代地，使用LCMS獲得分子離子，該LCMS使用Agilent Poroshell 120 EC-C18 (2.7 µm，3.0×50 mm)管柱，其具有0.1% v/v含於水[溶離劑A]、MeCN[溶離劑B]中之甲酸，流量率0.8 mL/min及1.5分鐘樣品之間的平衡時間，下文所示之梯度來進行。用API 2000質譜儀(電噴射)得到質量偵測。
梯度：
在產物藉由急驟層析來純化之情況下，『二氧化矽』係指用於層析之0.035至0.070 mm (220至440目)之矽膠(例如Merck矽膠60)，且所施加之高達10 p.s.i之氮氣壓力加速管柱溶離。使用Waters 2525二元梯度抽汲系統以通常20 mL/min之流量率使用Waters 2996光電二極體陣列偵測器進行逆相製備型HPLC純化。
所有溶劑及商業試劑均按原樣使用。
化學名稱使用自動化軟體產生，諸如提供為來自MDL資訊系統之ISIS Draw套裝軟體的一部分的Autonom軟體或提供為MarvinSketch之組件或IDBS E-WorkBook之組件的Chemaxon軟體。
除非另外規定，否則X射線粉末繞射圖在Philips X-Pert MPD繞射儀上收集並使用以下實驗條件來分析(方法A)：
管陽極：Cu
發生器電壓：40 kV
管電流：40 mA
波長α1：1.5406 Å
波長α2：1.5444 Å
起始角度[2θ]：4
終止角度[2θ]：40
連續掃描
將在分析下之2 mg樣品在XRPD歸零後研磨單斜切割二氧化矽樣品固持器上輕輕壓縮。然後將樣品加載於繞射儀中用於分析。
如有規定，使用以下方法(方法B)收集X射線粉末繞射圖：
使用Bragg-Brentano配置，設備2353中之Bruker AXS D2 PHASER (D2-205355)進行X射線粉末繞射研究。使用30 kv、10 mA之Cu陽極，帶光束截捕器之樣品台標準旋轉(5/min)及藉由Kβ過濾器(0.59% Ni)之單色化(monochromatisation)。所使用之狹縫為1.0 mm (=0.61°)固定發散狹縫、2.5°一級軸向索勒(Soller)狹縫及2.5°二級軸向索勒狹縫。偵測器為具有接收狹縫5°偵測器開口之線性偵測器LYNXEYE。標準樣品固持器(於(51O)矽晶圓中之0.1 mm空腔)對背景信號之作用最小。量測條件：掃描範圍5-45° 2θ，樣品旋轉5 rpm，0.5秒/步，0.010°/步，偵測器狹縫3.0 mm；且所有量測條件均記錄於儀器控制檔案中。用於數據收集之軟體為Diffrac.Commander 4.0版。使用Diffrac.Eva 4.1版評估軟體進行數據分析。未向圖案施加背景校正或平滑化。
使用以下方法收集DSC數據：將約5 mg各樣品稱重於鋁DSC盤中，並用鋁蓋非密閉地密封。然後將樣品加載至Perkin-Elmer Jade DSC中並保持在30℃下。一旦獲得穩定的熱流反應，則以10℃/min之掃描速率將樣品加熱至200與300℃之間的溫度，並監測所得熱流反應。使用20 cm3 /min氦氣吹掃。在分析之前，使用銦標準物對儀器進行溫度及熱流驗證。
使用以下方法收集重力蒸氣吸附(GVS)數據：將約10 mg樣品置放於線網蒸氣吸附天平盤中並加載至『IgaSorp』蒸氣吸附天平(Hiden分析儀器)中。然後藉由維持0%之濕度環境直至未記錄到進一步重量變化來乾燥樣品。隨後，以10% RH增量使樣品經受0-90% RH之斜坡式輪廓，在各步驟下維持樣品直至達到平衡(99%的步驟完成)。達到平衡後，裝置內之RH%逐漸升至下一步驟，並重複平衡程序。吸附循環完成後，然後使用相同程序乾燥樣品。然後監測吸附/解吸循環期間之重量變化，從而確定樣品之吸濕性質。
使用以下方法收集同步熱分析(STA)數據：將約5 mg樣品精確稱重於陶瓷坩堝中，並將其置放於環境溫度下的Perkin-Elmer STA 600 TGA/DTA分析儀之腔室中。然後以10℃/min的速率加熱樣品，通常為25℃至300℃，在此期間監測重量之變化以及DTA信號。所用吹掃氣體為流量率為20 cm3 /min的氮氣。
I . 形式 1 之式 A 化合物之製備
A . 1 -( 4 - 羥甲基 - 苯甲基 )- 1H - 吡啶 - 2 - 酮
將4-(氯甲基)苯甲醇(5.0 g，31.93 mmol)溶解於丙酮(150 mL)中。添加2-羥基吡啶(3.64 g，38.3 mmol)及碳酸鉀(13.24 g，95.78 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌3小時，在該時間後在真空中移除溶劑且使殘餘物溶解於氯仿(100 mL)中。此溶液用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽)、溶離劑3% MeOH/97% CHCl3 來純化，以得到標識為1-(4-羥甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(5.30 g，24.62 mmol，77%產率)之白色固體。
[M+Na]+ = 238
B . 1 -( 4 - 氯甲基 - 苯甲基 )- 1H - 吡啶 - 2 - 酮
在冰浴中冷卻1-(4-羥甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(8.45 g，39.3 mmol)、乾燥DCM (80 mL)及三乙胺(7.66 ml，55.0 mmol)。添加甲磺醯氯(3.95 ml，51.0 mmol)且在冰浴中攪拌15 min。移除冰浴且在rt溫度下繼續攪拌過夜。反應混合物分配於DCM (100 mL)與NH4 Cl飽和水溶液(100 mL)之間。水層用另外的DCM (2×50 mL)來萃取且合併之有機物用鹽水 (50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到呈淡黃色固體狀之1-(4-氯甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(8.65 g，36.6 mmol，93%產率)。
[MH]+ = 234.1
C. 甲基 3-( 甲氧基甲基 )-1-(4-((2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸酯
將碳酸鉀(519 mg，3.76 mmol)添加至甲基3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(320 mg，1.88 mmol；CAS編號318496-66-1 (根據WO 2012/009009中所描述之方法合成))及於DMF (5 mL)中之1-(4-(氯甲基)苯甲基)吡啶-2(1H)-酮(527 mg，2.26 mmol)的溶液中，並在60℃下加熱過夜。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用鹽水(2×100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中還原。粗產物藉由急驟層析(40 g管柱，於異己烷中之0-100% EtOAc)來純化，以獲得兩種區位異構體。收集脫離管柱之第二異構體，以獲得呈無色膠狀物之甲基3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(378 mg，1.01 mmol，53.7%產率)。
[MH]+ = 368.2
D . 3 -( 甲氧基甲基 )- 1 -( 4 -(( 2 - 側氧基吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) 甲基 ) 苯甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸
向於THF (5 mL)中之甲基3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(3.77 g，10.26 mmol)及MeOH (5 mL)中添加2M NaOH溶液(15.39 mL，30.8 mmol)並在rt下攪拌過夜。添加1 M HCl (50 mL)並用EtOAc (50 mL)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中還原，以得到呈白色粉末狀之3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.22 g，3.45 mmol，33.6%產率)。
[MH]+ = 354.2
E . 3 - 氟 - 4 - 甲氧基 - 吡啶 - 2 - 甲腈
向大的微波小瓶中，將銅(I)氰化物(1.304 g，14.56 mmol)添加至2-溴-3-氟-4-甲氧基吡啶(1 g，4.85 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。將反應小瓶密封且加熱至100℃達16小時。反應混合物用水(20 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋。濃稠懸浮液經音波處理且所需的額外水(40 mL)及EtOAc (2×50 mL)用音波處理以打碎沈澱之固體。經合併之層經由矽藻土栓塞過濾且有機層經分離，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，以得到標識為所需化合物3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100 mg，0.578 mmol，12%產率)之淡綠色固體
F . ( 3 - 氟 - 4 - 甲氧基 - 吡啶 - 2 - 基甲基 )- 胺基甲酸第三丁酯
將3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100 mg，0.578 mmol)溶解於無水甲醇(10 mL，247 mmol)中且添加六水合氯化鎳(14 mg，0.058 mmol)，接著添加二碳酸二第三丁酯(255 mg，1.157 mmol)。將所得淡綠色溶液於冰-鹽浴中冷卻至-5℃，且然後逐份添加硼氫化鈉(153 mg，4.05 mmol)，將反應溫度於約0℃。將深褐色溶液在0℃下攪拌且使其緩慢升溫至rt，且然後將其在rt下攪拌3小時。將反應混合物在40℃下蒸發至乾燥，以獲得黑色殘餘物，其用DCM (10 mL)稀釋且用碳酸氫鈉(10 mL)洗滌。有機物經由相分離濾筒分離且濃縮而形成乳液。粗液體藉由層析來純化，用EtOAc/異己烷溶離，以獲得呈透明黃色油狀之標題化合物(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(108 mg，62%產率)
[MH]+ = 257
G . C -( 3 - 氟 - 4 - 甲氧基 - 吡啶 - 2 - 基 )- 甲胺鹽酸鹽
使(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(108 mg，0.358 mmol)溶解於異丙醇(1 mL)中，且然後在rt下添加HCl (於異丙醇中6N) (1 mL，0.578 mmol)且將其在40℃下攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，且然後用醚濕磨，經音波處理且然後傾析，以得到標識為C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽之奶油色固體(75 mg，55%產率)。
[MH]+ = 157
實例 1 - N -[( 3 - 氟 - 4 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 3 -( 甲氧基甲基 )- 1 -({ 4 -[( 2 - 側氧基吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 ] 苯基 } 甲基 ) 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( 式 1 )
將3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(825 mg，2.34 mmol)及C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽(450 mg，2.34 mmol)溶解於DCM中，同時冷卻至0℃。添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(627.0 mg，3.27 mmol)、HOBt (378.8 mg，2.80 mmol)及三乙胺(1.63 mL，1182 mmol)，同時攪拌，使混合物升溫至rt並持續攪拌20小時。添加氯仿(50 mL)，混合物用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌且在真空中還原。粗材料藉由層析、用甲醇/DCM溶離來純化。在真空中移除溶劑並用二乙醚濕磨所得固體。藉由過濾收集所得固體，以獲得標題化合物。
[MH]+ = 492.0
NMR (CD3 OD) δ: 3.41 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.72 (2H, d, J=2.3Hz), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (1H, td, J = 1.4, 6.8Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.9, 7.1Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.6Hz) ppm。
式A化合物(式1)之XRPD繞射圖示於圖1a中。
峰位置表：
同步熱分析 ( STA )
形式1之STA數據示於圖2中。
差示掃描量熱法 (DSC)
形式1之DSC數據示於圖3中。
重力蒸氣吸附 ( GVS )
形式1之GVS數據列於下表中且示於圖4中。
漿液研究
將形式1 (20 mg)懸浮於90/10 IPA/水(200 µL或300 µL)中並在環境溫度下搖晃72小時。由於體積小，上清液被蒸發而非過濾，並藉由XRPD檢測所得固體(圖5)。所得XRPD (圖5)不同於圖1a之XRPD，後者指示游離鹼可能具有形成水合物之趨勢。
可見水溶解度
將形式1 (10 mg)稱量於玻璃小瓶中，然後將水以100 µL部分添加至3 mL，其後再添加1 mL部分。在短暫的平衡期後對溶解度進行目視評定。
形式1沒有給出任何跡象指示其完全溶解於20 mL水中(＜＜0.5 mg/mL)。
實例 2 - N -[( 3 - 氟 - 4 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 3 -( 甲氧基甲基 )- 1 -({ 4 -[( 2 - 側氧基吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 ] 苯基 } 甲基 ) 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( 形式 1 )
將3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(825 mg，2.34 mmol)及C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽(450 mg，2.34 mmol)溶解於DCM中，同時冷卻至0℃。添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(627.0 mg，3.27 mmol)、HOBt (378.8 mg，2.80 mmol)及三乙胺(1.63 mL，1182 mmol)，同時攪拌，使混合物升溫至rt並持續攪拌20小時。添加氯仿(50 mL)，混合物用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌且在真空中還原。粗材料藉由層析、用甲醇/DCM溶離來純化。將所得固體溶解於熱MeCN中，使其冷卻並沈澱，且藉由過濾收集所得固體以獲得呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，11%產率)。
式A化合物(形式1)之XRPD繞射圖(使用方法B記錄)示於圖1b中。分離固體之XRPD繞射圖(圖1b)證實其與形式1 (實例1) (圖1a)之固體形式相同。
峰位置表：
實例 3 - N -[( 3 - 氟 - 4 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 3 -( 甲氧基甲基 )- 1 -({ 4 -[( 2 - 側氧基吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 ] 苯基 } 甲基 ) 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( 形式 1 )
將3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(61 g，0.173 mol)溶解於DMF (400 mL)中，並分批添加1,1'-羰基二咪唑(27.99 g，0.173 mol)。一旦添加完成，則將反應加熱至50℃達2小時。將C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺(26.95 g，0.173 mol)分批加入反應混合物中。將反應加熱至50℃過夜。將反應冷卻至rt並逐滴添加至水與飽和NaHCO3 (水溶液) (4000 mL)之3:1混合物中。在藉由過濾分離固體之前，攪拌所得懸浮液30分鐘。在於真空烘箱中乾燥之前，用水(2×500 mL)洗滌固體，以得到119 g粗產物。將粗產物與兩種其他的單獨批料(分別以0.173 mol及0.0874 mol之酸起始材料開始)合併，並在IPA (1400 mL)中漿化在一起且加熱至回流。添加額外部分之IPA直至所有材料均已在回流下溶解(添加總計2000 mL IPA)。在將溶液冷卻至rt之前，將其在回流下保持30分鐘。在藉由過濾收集產物之前，用冰/水浴進一步冷卻混合物30分鐘。固體用IPA洗滌且乾燥，以得到167.2 g之標題產物(78.5%產率)。
[MH]+ = 491.9
NMR (CD3 OD)譜符合形式A之NMR譜。
分離固體之XRPD繞射圖(使用方法B記錄) (圖1c)證實其與形式1 (實例1及實例2) (圖1a及1b)之固體形式相同。
穩定性數據
將形式1之樣品封裝於雙聚乙烯袋中並密封於HDPE瓶中，且儲存在25℃/60% RH之條件下。1個月及3個月後藉由XRPD (使用方法B)對樣品進行再分析。數據示於圖7中。當樣品在25℃/60% RH下儲存1個月抑或3個月後，沒有觀測到XRPD繞射圖之變化。
如表1中所描述對儲存在25℃/60% RH下之形式1之樣品進行進一步測試：
表 1
將形式1之第二樣品封裝於雙聚乙烯袋中並密封於HDPE瓶中，且儲存在40℃/75% RH之加速穩定條件下。1個月及3個月後藉由XRPD (使用方法B)對樣品進行再分析。數據示於圖8中。當樣品在40℃/75% RH下儲存1個月抑或3個月後，沒有觀測到XRPD繞射圖之變化。
如表2中所描述對儲存在40℃/75% RH下之形式1之樣品進行進一步測試：
表 2
實例 4 - N -[( 3 - 氟 - 4 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 3 -( 甲氧基甲基 )- 1 -({ 4 -[( 2 - 側氧基吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 ] 苯基 } 甲基 ) 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( 形式 3 )
藉由2天之溫度循環來使N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺(30 mg)於50/50甲醇/水(100 µL)中之懸浮液成化。分離所得固體以獲得N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺(形式3)。
N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺(形式3)之XRPD繞射圖示於圖6中。
峰位置表：
II . 自形式 1 之式 A 化合物製備口服固體劑型
實例 5A ( 於膠囊中之形式 1 之式 A 化合物 )
使如實例3中所製備之形式1之N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺穿過1.0 mm篩網。然後將100 mg之所得粉末稱量於0號明膠膠囊中，並使該膠囊閉合。
如下確定藉由使如實例3中所製備之形式1之N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺穿過1.0 mm篩網而製備的粉末的流動及密度特性，及粒度分佈。在表徵期間之濕度之範圍為42-65%。
形式 1 粉末之流動及密度表徵
根據USP [616] 2012使用振實密度裝置，兩次重複地確定API之密度(振實及容積)。卡氏指數(Carr's Index)及Hausner氏比值自根據USP [1174] 2010記錄之振實及容積密度圖式來計算。
自雙重複量測值獲得平均結果，且容積密度、振實密度、卡氏指數及Hausner氏比之計算值概括於表3中。
表 3
小於1.25之Hausner氏比及在5與15%之間的卡氏指數值指示流動性良好/極好(M.E. Aulton, Aulton's pharmaceutics the design and manufacture of medicines, 第3版, Churchill Livingstone Elsevier, Hungary, 2007, 第356頁)。基於卡氏指數及Hausner氏比，表3中形式1之結果指示流動特性較差。
使用『穿過孔裝置之流量』 (兩次重複為25 mm及10 mm)，兩次重複地進行藉由使如實例3中所製備之形式1之N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺穿過1.0 mm篩網而製備的粉末的粉末流量(公克/秒)的確定。首先在沒有流量計攪拌之情況下進行量測。若沒有出現流動，則在用鋼刮刀輕輕地且反覆地輕拍流量計(各次使用一致的強度)之情況下重複測試。針對穿過25 mm及10 mm孔之粉末流量所獲得的結果示於表4中。
表 4
*DNF =未流動(Did not flow)
形式1之式A化合物之粉末在沒有輕拍的情況下不會流過25 mm抑或10 mm孔，並且在輕拍的情況下僅流過前者，證實了針對卡氏指數及Hausner氏比所獲得之結果(表3)。即使濕度相對較高，形式1之式A化合物之粉末亦在刮刀及篩網處卡住。此特性可受濕度條件影響。
針對形式1之式A化合物所量測之容積密度值較低，此意謂使用單一的粉末摻合物(直接囊封抑或壓縮成錠劑)難以獲得高劑量，因為確保充足流量所需賦形劑之可用體積將受到限制(在適合的劑量大小之約束內)。
粒度分佈 ( Particle Size Distribution ， PSD )
藉由使用振幅設定為1 mm持續5分鐘之搖篩器之篩析，兩次重複地確定藉由使如實例3中所製備之形式1之N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺穿過1.0 mm篩網而製備的粉末的粒度分佈。所使用之篩網大小為1 mm、710 µm、500 µm、355 µm、250 µm、125 µm、63 µm及盤。
針對粒度確定所獲得之結果示於表5中。
表 5
截留於較大孔徑之網孔中的材料似乎為軟聚結物。在已經由1.0 mm網孔篩選出形式1之式A化合物之粉末後，材料截留於1.0 mm網孔中之事實支持此觀測結果，並暗示形式1之式A化合物之粉末自發地聚結。大多數之形式1截留在125及250 µm篩網上。
實例 5B ( 於膠囊中之形式 1 之式 A 化合物 )
使如實例3中所製備之形式1之N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺穿過1.0 mm篩網。然後將10 mg之所得粉末稱量於0號明膠膠囊中，並使該膠囊閉合。
實例 6 - 形式 1 之式 A 化合物之 TPGS 調配物
使如實例3中所製備之形式1之N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺穿過1.0 mm篩網。
使用水浴將生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS) (172 g)加熱至65℃，然後將形式1之式A化合物(28 g)加入熔融TPGS中，並使用Silverson混合器進行混合(經26分鐘添加形式1，並再混合4分鐘，Silverson混合器設定成5400 RPM)。將混合物之溫度調節至55℃以進行囊封。使用Gilson氏移液管(設定成710 µL)抽取混合物之等分試樣，將其分配於0號明膠膠囊中，並使其冷卻至室溫。
TPGS中形式1之式A化合物之藥物負載為14.0% (w/w)，並且膠囊中混合物之填充重量為719.0 mg。膠囊中形式1之式A化合物之劑量為100.7 mg。
所得膠囊於0.1 M HCl及pH 3緩衝劑中，初始及在25℃及40℃下儲存後之溶解測試之結果示於圖9中。
根據Ph. Eur. 2.9.3，使用Distek溶解裝置，使用0.1 M HCl或pH 3檸檬酸-磷酸鹽緩衝劑之溶解介質進行溶解測試。在37℃下以50 rpm之槳速度進行溶解。樣品(2 mL)經4 µm套管過濾器收集並經0.2 µm PVDF針筒過濾器加工於UPLC小瓶中，以進行離線分析。使用將1.5 µL樣品注射至Waters CSH C18，2.1×75 mm，1.7 µm管柱上，用UV偵測及乙腈:水梯度經2.5分鐘進行UPLC分析。
實例 7 - 形式 1 之式 A 化合物之 Gelucire 44 / 14 調配物
使如實例3中所製備之形式1之N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺穿過1.0 mm篩網。
使用水浴將Gelucire 44/14 (172 g)加熱至65℃，然後將形式1之式A化合物(28 g)加入熔融Gelucire 44/14中，並使用Silverson混合器進行混合(經17分鐘添加形式1，並再混合5分鐘，Silverson混合器設定成5400 RPM)。將混合物之溫度調節至55℃以進行囊封。使用Gilson氏移液管(設定成710 µL)抽取混合物之等分試樣，將其分配於0號明膠膠囊中，並使其冷卻至室溫。
Gelucire 44/14中形式1之式A化合物之藥物負載為14.0% (w/w)，並且膠囊中混合物之填充重量為713.0 mg。膠囊中形式1之式A化合物之劑量為99.8 mg。
所得膠囊於0.1 M HCl及pH 3緩衝劑中，初始及在25℃及40℃下儲存後之溶解測試之結果示於圖10中。
根據Ph. Eur. 2.9.3，使用Distek溶解裝置，使用0.1 M HCl或pH 3檸檬酸-磷酸鹽緩衝劑之溶解介質進行溶解測試。在37℃下以50 rpm之槳速度進行溶解。樣品(2 mL)經4 µm套管過濾器收集並經0.2 µm PVDF針筒過濾器加工於UPLC小瓶中，以進行離線分析。使用將1.5 µL樣品注射至Waters CSH C18，2.1×75 mm，1.7 µm管柱上，用UV偵測及乙腈:水梯度經2.5分鐘進行UPLC分析。
實例 8 - 形式 1 之式 A 化合物之 TPGS 調配物 ( HPMC 膠囊 )
使如實例3中所製備之形式1之N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺穿過1.0 mm篩網。
使用水浴將生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS) (172 g)加熱至78.4℃，然後將形式1之式A化合物(28 g)加入熔融TPGS中(經26分鐘添加形式1，並再混合4分鐘，Silverson混合器設定成5400 RPM)。將混合物之溫度調節至55℃，然後使其經受高剪切均質化(在1200 RPM下174分鐘，然後在2600 RPM下230分鐘)。使用Gilson氏移液管(設定成710 µL)抽取混合物之等分試樣，將其分配於0號HPMC膠囊中，並使其冷卻至室溫。
TPGS中形式1之式A化合物之藥物負載為14.0% (w/w)，膠囊中混合物之填充重量為717.8 mg。膠囊中形式1之式A化合物之劑量為100.5 mg。
實例 9 - 式 A 化合物之錠劑調配物
根據以下方法，使用表6及表7中所描述之量製備四種顆粒調配物(稱作WGA 、WGB 、WGC 及WGD )：
藉由將根據表6之組分加入混合容器中(WGA 為250 g，且WGB 、WGC 及WGD 為200 g)來製備初級造粒液。使用磁性攪拌子抑或頂置式攪拌器攪拌初級造粒液直至均勻。
對於各子批，將形式1之式A化合物、Avicel PH101及AcDiSol加入Multipro高剪切摻合器中並以高速摻合5分鐘。在持續高速摻合的同時，在另一個5分鐘時程內將初級造粒液倒入混合物中。若材料在Multipro高剪切摻合器之側面處卡住，則中斷製程，且在重新開始混合及添加流體之前自容器刮下該材料。
在添加初級造粒液結束時，將濕顆粒再混合一分鐘。然後在另一個5分鐘時程內緩慢添加二級造粒液並混合。
使所得濕顆粒穿過4.0 mm網孔。然後將濕顆粒置放於不鏽鋼托盤中，並在規定溫度下在烘箱中乾燥過夜。然後使乾燥顆粒穿過1 mm網孔，並將其在環境條件下靜置2小時以平衡。分離顆粒調配物WGA 、WGB 、WGC 及WGD 。
表 6 - 造粒液調配物
表 7 - 顆粒調配物
對所得WGA 、WGB 、WGC 及WGD 顆粒進行表徵，且結果示於表8中。用於量測參數中之各者之方法在下文描述。
使用5 g顆粒樣品，在105℃下使用Sartorius水分天平確定顆粒之LOD。
根據USP [616] 2012使用振實密度裝置，兩次重複地確定顆粒之密度(振實及容積)。卡氏指數及Hausner氏比值自根據USP [1174] 2010記錄之振實及容積密度圖式來計算。
使用『穿過孔裝置之流量』 (兩次重複為25 mm及10 mm)，兩次重複地進行顆粒之粉末流量(公克/秒)的確定。首先在沒有流量計攪拌之情況下進行量測。若沒有出現流動，則在用鋼刮刀輕輕地且反覆地輕拍流量計(各次使用一致的強度)之情況下重複測試。
藉由使用振幅設定為1 mm持續5分鐘之搖篩器之篩析，兩次重複地確定顆粒之粒度分佈。所使用之篩網大小為1 mm、710 µm、500 µm、355 µm、250 µm、125 µm、63 µm及盤。
表 8 - 顆粒表徵數據
物理表徵數據顯示，所有批料之顆粒均為乾燥的(即＜ 3.5% w/w)，具有良好的流動性能-即使在10 mm下，卡氏指數及Hausner氏比之值皆較低，且穿過孔之質量流量相當大。與在40℃下乾燥之顆粒相比，在60℃之溫度下乾燥顆粒降低了顆粒之含水量。顆粒為稠密(容積密度＞ 0.4 g/mL)及粒狀(在篩析期間大部分材料截留在250及355 µm網孔上)顆粒，且因此適合於壓片。
根據以下方法，使用表9中所描述之量製備八種壓片調配物(稱作T1至T5、T1A、T2A及T5A，各為95 g)：
將所需量之顆粒及顆粒外賦形劑中之各者(除硬脂酸鎂以外)分配於Erweka AR401摻合器的摻合容器中。以15 RPM將混合物摻合15分鐘。將硬脂酸鎂加入摻合容器中並以15 RPM將混合物再摻合5分鐘。

表 9 - 錠劑調配物
然後根據以下方法將各所得混合物壓製成錠劑：
使用Manesty F3壓力機壓片。在沒有工具之情況下，將壓力機設定成60 TPM，然後用直徑為8.3 mm之圓形、普通凹面工具進行設定,且過載設定為11 kN。設定壓力機以產生在300 mg目標重量下之錠劑，以防彈簧過載。將凸輪設定值調整至表10中所示之設定值。
各錠劑調配物均製備250片。在壓片製程開始、中期及結束時，量測5個單元之厚度、重量及硬度。
錠劑調配物T1-T5、T1A、T2A及T5A之物理表徵數據示於表10中。
表10中之數據使用以下標準程序產生：
硬度：Ph. Eur. 2.9.8
脆度：Ph. Eur. 2.9.7
崩解：Ph. Eur. 2.9.1

表 10 - 錠劑物理數據
*N/R =未記錄
1 在壓片開始時及另外在壓片結束時，量測所製備之樣品之10個錠劑的脆度。
在表11中對錠劑調配物在25℃及40℃下儲存4週後之物理穩定性與初始數據(表10)進行比較。調配物T1、T4及T5自初始很少或沒有經歷變化。
表 11 - 錠劑批料在 4 週儲存之前及之後的物理特性的比較
*指示第一個錠劑及最後一個錠劑自各時間點所測試之n = 3崩解之時間。初始時間點之崩解時間取壓片開始及壓片結束時錠劑之平均值。
劑型之裝量一致性使用以下標準程序來確定：Eur. Ph. 2.9.40 (劑量單元之均一性)。結果示於表12中。


表 12 - 裝量一致性
實例 10
選擇錠劑調配物T1A、T2A及T5A以包覆腸溶包衣。
T1A、T2A及T5A錠劑之包衣及物理測試在受控溫度範圍內及1.2公克/分鐘之平均噴射速率下使用Aeromatic Strea-1流化床乾燥器來進行，以獲得恰當的50 mg包衣之最終重量增加。
包衣材料為由Plasacryl HTP20 (在33%含有檸檬酸三乙酯(TEC)的乾聚合物材料作為塑化劑且甘油單硬脂酸酯作為抗黏著劑下)塑化之Eudragit L30-D55之水性懸浮液。組分由Evonik製造。
使用表13中所描述之量製備包衣調配物。在頂置式攪拌下將Eudragit L30-D55加入去離子水中。在攪拌下緩慢添加Plasacryl HTP20，注意不要使液體充氣。將混合物再攪拌至少10分鐘，直至混合物均勻。使懸浮液穿過500 µm網孔。
使用Aeromatic Strea-1流化床乾燥器，使用表14中所描述之參數向T1A、T2A及T5A錠劑噴射包衣調配物，以產生包衣錠劑CT1A、CT2A及CT5A。


表 13 - 包衣調配物
表 14
在崩解/溶解測試兩個階段中，腸溶包衣必須滿足以下準則(以Ph. Eur. 2.9.1為基礎)：
1. pH 3檸檬酸鹽緩衝劑：(a) 2小時內劑型無崩解及(b)2小時內在溶解測試期間API釋放＜ 10%。
2. pH 6磷酸鹽緩衝劑：一小時內劑型應崩解。
根據Ph. Eur. 2.9.3，使用採用pH 3檸檬酸-磷酸鹽緩衝劑溶解介質之Distek溶解裝置進行溶解測試。在37℃下以50 rpm之槳速度進行溶解。樣品(2 mL)經4 µm套管過濾器收集並經0.2 µm PVDF針筒過濾器加工於UPLC小瓶中，以進行離線分析。使用將1.5 µL樣品注射至Waters CSH C18，2.1×75 mm，1.7 µm管柱上，用UV偵測及乙腈:水梯度經2.5分鐘進行UPLC分析。
表 15
CT1A
所施加之包衣重量(48.6 mg)接近於目標(49.5 mg)，並且顯而易知包衣中沒有缺陷。此等錠劑通過pH 3測試(2小時內未斷裂)及其中崩解在19分鐘內完成之pH 6測試。測試六個錠劑於pH 3中之溶解度，但在六個小時內未偵測到溶解的API。因此此等錠劑在2小時內通過＜10%溶解之規範。
CT2A
所施加之包衣重量(47.1 mg)接近於目標(49.5 mg)，並且顯而易知包衣中沒有缺陷。此等錠劑通過pH 3測試(2小時內未斷裂)。然而，六個錠劑中之三個未能通過pH 6測試(即崩解時間＞1小時)，且其餘三個錠劑之崩解明顯慢於CT1A。雖然功能性包衣在pH 6中在23-24分鐘時已明顯完全崩解，但在測試1小時之後仍有大量核心碎片。應注意，預包衣核心在所有崩解介質中之崩解均非常快，且因此包衣一定會導致核心在pH 6中之緩慢崩解。
對於錠劑核心之過度緩慢崩解最可能的解釋為腸溶聚合物在包衣期間抑或崩解測試期間穿透了核心，並且由於酒石酸之存在而被中和。在其中性形式下，聚合物為不可溶的且可充當黏合劑以防止核心崩解。
CT5A
所施加之包衣重量(49.0 mg)接近於目標(49.5 mg)，並且顯而易知包衣中沒有缺陷。此等錠劑通過pH 3測試(2小時內未斷裂)及其中崩解在31-40分鐘內完成之pH 6測試。測試六個錠劑於pH3中之溶解度，但在六個小時內未偵測到溶解的API。因此此等錠劑在2小時內通過＜10%的API溶解之規範。
實例 11 - 包覆包衣之 TPGS 膠囊
使用HPMC 606乙醇/水溶液將實例6之膠囊手動捆綁，且隨後在Caleva微型包衣機中用Eudragit L30-55之水性分散液進行包衣以獲得5.5 mg/cm2 聚合物重量增加。將該等膠囊分兩批進行包衣，各批14個膠囊。包衣溶液組成提供於表16中。
首先，將檸檬酸三乙酯與水以高剪切速度預混合10分鐘，然後將Eudragit懸浮液加入溶液中並使用Heidolph混合器輕輕地混合。使混合物在使用之前穿過0.5 mm篩網且在包衣期間持續攪拌。包衣參數提供於表17中。
表 16 - Eudragit L30 - 55 包衣溶液之組成



表 17 - 腸溶包衣參數
實例 12
根據以下方法，使用表18及表19中所描述之量製備顆粒調配物WGA ' 及WGA '' ：
藉由將根據表18之組分加入混合容器(600 g)中來製備初級造粒液。使用磁性攪拌子抑或頂置式攪拌器攪拌初級造粒液直至均勻。
對於各子批，將形式1之式A化合物、Avicel PH101及AcDiSol加入Multipro高剪切摻合器中並以高速摻合5分鐘。在持續高速摻合的同時，在另一個5分鐘時程內將初級造粒液倒入混合物中。若材料在Multipro高剪切摻合器之側面處卡住，則中斷製程，且在重新開始混合及添加流體之前自容器刮下該材料。
在添加初級造粒液結束時，將濕顆粒再混合一分鐘。然後在另一個5分鐘時程內緩慢添加二級造粒液並混合。
使所得濕顆粒穿過4.0 mm網孔。然後將濕顆粒置放於不鏽鋼托盤中，並在60℃下在烘箱中乾燥過夜。然後使乾燥顆粒穿過1 mm網孔，並將其在環境條件下靜置過夜以平衡。分離顆粒調配物WGA ' 及WGA '' 。


表 18- 造粒液調配物
表 19 - 顆粒調配物
對WGA ' 及WGA '' 顆粒進行表徵，且結果示於表20中。用於量測參數中之各者之方法在下文描述。
使用5 g顆粒樣品，在105℃下使用Sartorius水分天平確定顆粒之LOD。
根據USP [616] 2012使用振實密度裝置，兩次重複地確定顆粒之密度(振實及容積)。卡氏指數及Hausner氏比值自根據USP [1174] 2010記錄之振實及容積密度圖式來計算。
使用『穿過孔裝置之流量』 (兩次重複為25 mm及10 mm)，兩次重複地進行顆粒之粉末流量(公克/秒)的確定。首先在沒有流量計攪拌之情況下進行量測。若沒有出現流動，則在用鋼刮刀輕輕地且反覆地輕拍流量計(各次使用一致的強度)之情況下重複測試。
藉由使用振幅設定為1 mm持續5分鐘之搖篩器之篩析，兩次重複地確定顆粒之粒度分佈。所使用之篩網大小為1 mm、710 µm、500 µm、355 µm、250 µm、125 µm、63 µm及盤。
表 20
根據以下方法，使用表21中所描述之量製備兩種壓片調配物(稱作T1A'及T1A''，各為150 g)：
將所需量之顆粒及顆粒外賦形劑中之各者(除硬脂酸鎂以外)分配於Erweka AR401摻合器的摻合容器中。以15 RPM將混合物摻合15分鐘。將硬脂酸鎂加入摻合容器中並以15 RPM將混合物再摻合5分鐘。


表 21 - 錠劑調配物
然後根據以下方法將各所得混合物壓製成錠劑：
使用Manesty F3壓力機壓片。在沒有工具之情況下，將壓力機設定成40 TPM，然後用直徑為8.3 mm之圓形、普通凹面工具進行設定，且過載設定為如表22中所示之過載。設定壓力機以產生在300 mg目標重量下之錠劑，以防彈簧過載。將凸輪設定值調整至表22中所示之設定值。
各錠劑調配物均製備100片。在壓片製程開始、中期及結束時，量測5個單元之厚度、重量及硬度。
表22中之數據使用以下標準程序產生：
硬度：Ph. Eur. 2.9.8
脆度：Ph. Eur. 2.9.7
崩解：Ph. Eur. 2.9.1
使用5 g樣品，在105℃下使用Sartorius水分天平確定錠劑之LOD。

表 22
T1A'錠劑在77±15 N (低硬度)與162±20 N (高硬度)之間產生。所有的錠劑集均接近於目標重量，且具有良好的RSD、可接受的脆度(＜0.5%)及良好的於水中之崩解時間(＜15分鐘)。
在T1A''批料之壓片期間，無法實現錠劑達到較低的硬度目標且所產生之錠劑之硬度不超過40 kN。該等錠劑似乎較軟。T1A' (成功地用具有高細粒位準的顆粒壓縮)及T1A'' (未自具有低細粒位準的顆粒壓縮)僅在添加AcDiSol之點之方面上存在差異。
III. 生物學方法
可使用以下生物學分析確定式A化合物抑制血漿激肽釋放酶之能力：
確定血漿激肽釋放酶之 IC50
活體外血漿激肽釋放酶抑制活性使用標準出版方法來確定(參見例如Johansen等人, Int. J. Tiss. Reac. 1986,8 , 185；Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992,43 , 1209；Stürzebecher等人, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992,373 , 1025）。在25℃下將人類血漿激肽釋放酶(Protogen)與螢光基質H-DPro-Phe-Arg-AFC及各種濃度之測試化合物一起培育。殘餘酶活性(反應初始速率)藉由量測410 nm處光學吸光度之變化來確定，且確定測試化合物之IC50 值。
當在此測定中進行測試時，式A化合物顯示3.3 nM之IC50 (人類PKal)。
使用以下生物學測定亦篩選式A化合物對相關酶KLK1之抑制活性：
確定對 KLK1 之 IC50
活體外KLK1抑制活性使用標準出版方法來確定(參見例如Johansen等人, Int. J. Tiss. Reac. 1986,8 , 185；Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992,43 , 1209；Stürzebecher等人, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992,373 , 1025)。在25℃下將人類KLK1 (Callbiochem)與螢光基質H-DVal-Leu-Arg-AFC及各種濃度之測試化合物一起培育。殘餘酶活性(反應初始速率)藉由量測410 nm處光學吸光度之變化來確定，且確定測試化合物之IC50 值。
當在此測定中進行測試時，式A化合物顯示＞40000 nM之IC50 (人類KLK1)。
使用以下生物學測定亦篩選式A化合物對相關酶FXIa之抑制活性：
確定對 FXIa 之抑制 %
活體外FXIa抑制活性使用標準出版方法來確定(參見例如Johansen等人, Int. J. Tiss. Reac. 1986,8 , 185；Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992,43 , 1209；Stürzebecher等人, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992,373 , 1025)。在25℃下將人類FXIa (Enzyme Research Laboratories)與螢光基質Z-Gly-Pro-Arg-AFC及40 µM測試化合物一起培育。殘餘酶活性(反應初始速率)藉由量測410 nm處光學吸光度之變化來確定。
當在此測定中進行測試時，式A化合物顯示在40 µM (人類FXIa)下0%之抑制%。
IV . 藥物動力學
進行式A化合物之藥物動力學研究以評估在雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)中單次經口給藥後之藥物動力學。向兩隻大鼠給予單個經口劑量(po dose)之5 mL/kg標稱2 mg/mL (10 mg/kg)含於媒劑中之測試化合物之組合物。在給藥後，經24小時之時段收集血液樣品。取樣時間為5、15及30分鐘，然後為1、2、4、6、8及12小時。在收集後，對血液樣品進行離心，且藉由LCMS分析血漿部分之測試化合物濃度。
自針對式A化合物之此研究所獲得之口服曝露數據示於表23中：
表 23 - 口服曝露數據
表 24 - 本發明之口服固體劑型之活體內藥物動力學數據
生活研究
測試物種為食蟹獼猴(Cynomologous monkey)。口服固體劑型藉由使用胃管及排氣法而直接放置於動物之胃中來投與。將標稱1 mL血樣收集於含有3.2%檸檬酸三鈉作為抗凝血劑之血液試管中。藉由離心法處理血液樣品以製備血漿樣品。在分析之前將血漿樣品在低於-50℃下儲存。
藉由以下方法進行血漿分析：
藉由使用4%於乙腈中之乙酸之蛋白質沈澱，對保留檸檬酸鹽之血漿中之式A化合物進行量化。使用Biotage ISOLUTE® PPT+蛋白沈澱板以濾出沈澱的蛋白。在校準範圍為1至3,160 ng/mL之Waters Quattro微型API儀器上藉由LC-MS對式A化合物進行量化。使用WinNonlin中之非隔間模型對血漿濃度數據進行分析。
現將藉由以下非限制性實例說明本發明。在該等實例中，呈現以下圖式：
圖1a： 形式1之式A化合物(實例1)之X射線粉末繞射圖。
圖1b： 形式1之式A化合物(實例2)之X射線粉末繞射圖。
圖1c： 形式1之式A化合物(實例3)之X射線粉末繞射圖。
圖2： 形式1之式A化合物(實例1)之STA。
圖3： 形式1之式A化合物(實例1)之DSC熱圖形。
圖4： 形式1之式A化合物(實例1)之重力蒸氣吸附等溫線(吸收及解吸)。
圖5： 按照形式1與90:10 IPA:水之漿液的式A化合物之X射線粉末繞射圖(頂部)。底部X射線粉末繞射圖為作為參考之形式1 (實例1)之圖。
圖6： 形式3之式A化合物(實例4)之X射線粉末繞射圖。
圖7： 在0天(頂部)、1個月(中間)及3個月(底部)下，在25℃/60% RH穩定性研究期間形式1之式A化合物之X射線粉末繞射圖。
圖8： 在0天(頂部)、1個月(中間)及3個月(底部)下，在40℃/75% RH穩定性研究期間形式1之式A化合物之X射線粉末繞射圖。
圖9： 初始地及在25℃及40℃下儲存後，經TPGS填充之膠囊於0.1 M HCl及pH 3緩衝劑中之溶解曲線。
圖10： 初始地及在25℃及40℃下儲存後，經Gelucire 44/14填充之膠囊於0.1 M HCl及pH 3緩衝劑中之溶解曲線。

Claims (53)

  1. 一種口服固體劑型，其包含固體形式之式A化合物 式A 其中該固體形式之該式A化合物表現出至少以下特徵性X射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射，以2θ度表示)：在約11.2、12.5、13.2、14.5及16.3處。
  2. 一種口服固體劑型，其包含固體形式之式A化合物 式A 其中該固體形式之該式A化合物具有與圖6中所示大體上相同的X射線粉末繞射圖。
  3. 如請求項1或請求項2之口服固體劑型，其中該劑型中該固體形式之該式A化合物之量在0.1 mg與1,000 mg之間。
  4. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其中該固體形式之該式A化合物以按該口服固體劑型之總重量計在1 wt%與70 wt%之間的量存在。
  5. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其進一步包含黏合劑。
  6. 如請求項5之口服固體劑型，其中該黏合劑包含以下各者中之一或多者：甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、普維酮(povidone)、共聚普維酮(copovidone)、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、澱粉、預膠凝化澱粉、瓊脂、黃蓍膠及海藻酸鈉。
  7. 如請求項5或請求項6之口服固體劑型，其中該黏合劑以按該口服固體劑型之總重量計在0.1 wt%與30 wt%之間的量存在。
  8. 如請求項5至7中任一項之口服固體劑型，其中該式A化合物與該黏合劑之重量比在1:0.01與1:1之間。
  9. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其進一步包含稀釋劑。
  10. 如請求項9之口服固體劑型，其中該稀釋劑包含以下各者中之一或多者：碳酸鈣、磷酸氫鈣(calcium phosphate-dibasic)、磷酸三鈣(calcium phosphate-tribasic)、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、單水合乳糖、甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及蔗糖。
  11. 如請求項9或請求項10之口服固體劑型，其中該稀釋劑以按該口服固體劑型之總重量計在1 wt%與99 wt%之間的量存在。
  12. 如請求項9至11中任一項之口服固體劑型，其中該式A化合物與該稀釋劑之重量比在1:0.1與1:500之間。
  13. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其進一步包含崩散劑。
  14. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其進一步包含潤滑劑及/或助滑劑。
  15. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其進一步包含酸。
  16. 如請求項15之口服固體劑型，其中該酸包含以下各者中之一或多者：順丁烯二酸、酒石酸、丁二酸及檸檬酸。
  17. 如請求項15或請求項16之口服固體劑型，其中該酸以按該口服固體劑型之總重量計在1 wt%與40 wt%之間的量存在。
  18. 如請求項15至17中任一項之口服固體劑型，其中該式A化合物與該酸之重量比在1:0.1與1:2之間。
  19. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其進一步包含界面活性劑。
  20. 如請求項19之口服固體劑型，其中該界面活性劑包含月桂基硫酸鈉及/或Tween 80。
  21. 如請求項19或請求項20之口服固體劑型，其中該界面活性劑以按該口服固體劑型之總重量計在1 wt%與20 wt%之間的量存在。
  22. 如請求項19至21中任一項之口服固體劑型，其中該式A化合物與該界面活性劑之重量比在1:0.01與1:1之間。
  23. 如請求項1至4中任一項之口服固體劑型，其進一步包含脂質賦形劑。
  24. 如請求項23之口服固體劑型，其中該脂質賦形劑包含以下各者中之一或多者：蔗糖脂肪酸酯，諸如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖二十二酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖芥酸酯及其類似物，及其混合物；磷脂衍生物；磷脂醯基衍生物；醣苷基神經醯胺(glycosylceramide)衍生物；脂肪酸衍生物；非離子界面活性劑；維生素E生育酚丁二酸酯聚乙二醇(TPGS)衍生物；單油酸甘油酯；Gelucire® 系列界面活性劑；甘油酯衍生物，及其類似物，及其混合物。
  25. 如請求項23或請求項24之口服固體劑型，其中該脂質賦形劑以按該口服固體劑型之總重量計在10 wt%與99%之間的量存在。
  26. 如請求項23至25中任一項之口服固體劑型，其中該式A化合物與該脂質賦形劑之重量比在1:0.1與1:100之間。
  27. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其中該口服固體劑型呈膠囊形式。
  28. 如請求項27之口服固體劑型，其中膠囊殼由明膠、羥丙基甲基纖維素或澱粉製成。
  29. 如請求項1至26中任一項之口服固體劑型，其中該口服固體劑型呈錠劑形式。
  30. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其進一步包含包衣。
  31. 如請求項30之口服固體劑型，其中該包衣為腸溶包衣。
  32. 如前述請求項中任一項之口服固體劑型，其包含一或多種其他活性成分。
  33. 一種製備包含式A化合物之口服固體劑型之方法 式A 其包含以下步驟 (a) 將表現出至少以下在約11.2、12.5、13.2、14.5及16.3處之特徵性X射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射，以2θ度表示)之固體形式之該式A化合物與包含黏合劑及視情況選用之稀釋劑、崩散劑及/或界面活性劑的造粒液混合； (b) 使步驟(a)之分散體粒化以形成顆粒； (c) 乾燥該等顆粒； (d) 視情況將步驟(b)或(c)之顆粒與稀釋劑、酸、界面活性劑及/或潤滑劑摻合，以形成摻合顆粒；及 (d) 將該等顆粒或摻合顆粒壓縮或填充為固體口服劑型。
  34. 如請求項33之方法，其中該造粒液進一步包含水。
  35. 如請求項33或請求項34之方法，其中步驟(c)中之該乾燥在高於45℃，較佳高於55℃之溫度下進行。
  36. 如請求項33至35中任一項之方法，其中，在步驟(d)中，將該等顆粒或摻合顆粒壓縮為呈錠劑形式之固體口服劑型。
  37. 一種製備包含式A化合物之口服固體劑型之方法 式A 其包含以下步驟 (a) 將表現出至少以下在約11.2、12.5、13.2、14.5及16.3處之特徵性X射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射，以2θ度表示)之固體形式之該式A化合物分散於熔融脂質賦形劑中； (b) 將熔融分散體加載於膠囊中。
  38. 如請求項37之方法，其中該脂質賦形劑為TPGS或Gelucire 44/14，較佳為TPGS。
  39. 如請求項37或請求項38之方法，其中該膠囊殼由明膠、羥丙基甲基纖維素或澱粉製成。
  40. 一種製備包含式A化合物之口服固體劑型之方法 式A 其包含向膠囊加載表現出至少以下特徵性X射線粉末繞射峰(Cu Kα輻射，以2θ度表示)之固體形式之該式A化合物：在約11.2、12.5、13.2、14.5及16.3處。
  41. 一種口服固體劑型，其可藉由如請求項33至40中任一項之方法來獲得。
  42. 如請求項1及3至32中任一項之口服固體劑型，或如請求項33至40中任一項之方法，其中該固體形式之該式A化合物具有與圖1a中所示大體上相同的X射線粉末繞射圖。
  43. 如請求項1及3至32及42中任一項之口服固體劑型，或如請求項33至42中任一項之方法，其中該固體形式之該式A化合物在其DSC熱圖形中表現出在151±3℃處之吸熱峰。
  44. 如請求項1及3至32、42及43中任一項之口服固體劑型或如請求項33至43中任一項之方法，其中該固體形式之該式A化合物具有與圖3中所示大體上相同的DSC熱圖形。
  45. 如請求項1至32及41中任一項之口服固體劑型，其供治療使用。
  46. 如請求項1至32及41中任一項之口服固體劑型，其供由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況之治療使用。
  47. 一種治療由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況之方法，該方法包含向需要該治療之哺乳動物投與如請求項1至32及41中任一項之口服固體劑型。
  48. 一種如請求項1至32及41中任一項之口服固體劑型之用途，其用於製造用以治療由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況的藥劑。
  49. 如請求項46所使用的口服固體劑型、如請求項47之方法或如請求項48之用途，其中該由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況選自視力受損、糖尿病性視網膜病變、與糖尿病性視網膜病變有關之視網膜血管通透性、糖尿病性黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、視網膜靜脈栓塞、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病變、心肌症、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、散播性血管內凝固、心肺繞通手術期間血液凝固及手術後出血。
  50. 如請求項46所使用的口服固體劑型、如請求項47之方法或如請求項48之用途，其中該由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況選自與糖尿病性視網膜病變有關之視網膜血管通透性、糖尿病性黃斑水腫及遺傳性血管性水腫。
  51. 如請求項46所使用的口服固體劑型、如請求項47之方法或如請求項48之用途，其中該由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況選自與糖尿病性視網膜病變有關之視網膜血管通透性及糖尿病性黃斑水腫。
  52. 如請求項46所使用的口服固體劑型、如請求項47之方法或如請求項48之用途，其中該由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況為遺傳性血管性水腫。
  53. 如請求項46所使用的口服固體劑型、如請求項47之方法或如請求項48之用途，其中該由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況為糖尿病性黃斑水腫。
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