CN103570679A - 达比加群酯葡萄糖酸盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种通式如下的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物:其中,n为1、2或3。本发明还提供了达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物的制备方法,以及在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种达比加群酯的酸加成盐,具体涉及一种达比加群酯葡萄糖酸盐及其制备方法和应用。
背景技术
达比加群(Dabigatran)是一种创新的抗凝血剂,即新一代薄血药,在药物分类学上,属于“直接凝血酶抑制剂”(Direct Thrombin Inhibitors, DTI)。目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥的作用,它有可能取代属旧式薄血药的“华法林”(warfarin),成为大多数病例中用于抗凝血的首选药物。
“达比加群”以其前驱药“达比加群酯”(dabigatran etexilate)的形态经口服进入人体。“达比加群酯”由德国Boehringer Ingelheim研发,于2008年在欧洲上市,商品名为“Pradaxa”,加拿大的商品名为“Pradax”。“Pradaxa”的香港中文商品则名为“百达生”,而中国大陆及台湾的中文商品名称正于申请审核中。目前,已有75个国家和地区批准其以“Pradaxa”为商品名上市销售。美国食品药品管理局(FDA)于2010年9月20日批准将达比加群酯(一种口服直接凝血酶抑制剂)用于非瓣膜性心房纤颤患者(AF),以降低其发生卒中和全身性血管栓塞的风险。
达比加群酯(DABIGATRAN ETEXILATE)是一种取代的苯并咪唑类化合物,化学名3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯,其分子结构式如下:
分子式:C34H41N7O5,分子量:627.74。
达比加群酯在水中的溶解度较小,在药用辅料的影响和阻抑下,其在药物制剂中不易于溶出,使药物制剂的制备受到诸多限制。另外,已经上市的达比加群酯甲磺酸盐(请参见中国专利CN1675193A)具有稳定性较差、生物利用度低等缺陷,因此需要寻找更适合药用的达比加群酯的化合物,以满足市场和相关疾病防治工作的需求。
发明内容
本发明的目的在于克服达比加群酯及其现有化合物的稳定性差、生物利用度低等缺陷,提供一种稳定性更好、水溶性更大、生物利用度更高的达比加群酯葡萄糖酸盐及其水合物和/或溶剂化物,以及它们的制备方法和应用。
一种通式如下的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物:
(I)
其中,n为1、2或3。
本发明所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,其特征在于,每分子所述达比加群酯葡萄糖酸盐的水合物中含有0.5~10分子的水,优选为含有0.5~2分子的水;每分子所述达比加群酯葡萄糖酸盐的溶剂化物中含有0.5~10分子的溶剂,优选为含有0.5~2分子的溶剂。
本发明所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,其特征在于,所述溶剂化物为乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物和乙醚溶剂化物中的一种或多种。
本发明所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,其特征在于,在所述水合物中,达比加群酯葡萄糖酸盐占95 wt%以上,优选为98 wt%以上,更优选为99 wt%以上;在所述溶剂化物中,达比加群酯葡萄糖酸盐占95 wt%以上,优选为98 wt%以上,更优选为99 wt%以上。
本发明所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物的制备方法,其特征在于,该方法包括:将达比加群酯和葡萄糖酸盐在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶,经过滤、洗涤、干燥后,使用水或第二有机溶剂进行重结晶,制得所述达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物或溶剂化物。
本发明所述混合成盐在0℃至水或第一有机溶剂的回流温度下进行,优选为在0~30℃下进行;优选地,所述析晶在室温或低于室温的条件下进行,优选为在0~20℃下进行;所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同或不同,选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。所述达比加群酯与所述葡萄糖酸的摩尔比为10:1~1:10,优选为3:1~1:3。
本发明所述的药物组合物包含达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,或达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,以及药学上可接受的辅料。所述药物组合物为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂或口服液体剂。在所述药物组合物中,所述达比加群酯葡萄糖酸盐与所述药学上可接受的辅料的重量比为1:1~5,优选为1:1~2。
本发明进一步公开了达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,或达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的应用。
优选为在制备用于治疗或预防静脉血栓或急性冠状动脉综合症的药物中的应用。
本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,其中,每分子所述达比加群酯葡萄糖酸盐的水合物中可以含有0.5~10分子的水,可以优选为含有0.5~2分子的水。每分子所述达比加群酯葡萄糖酸盐的溶剂化物中可以含有0.5~10分子的溶剂,可以优选为含有0.5~2分子的溶剂。
例如,本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的水合物可以是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。又例如,每分子的达比加群酯葡萄糖酸盐的溶剂化物可以含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂。
应当说明,上述罗列的本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的水合物或溶剂化物,主要是本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐在结晶或纯化过程中产生的一种存在形式,其所含有的结晶水或结晶有机溶剂通常是可以控制或去除的,例如可以通过加热灼烧或煅烧等方式使结晶水或结晶有机溶剂脱除。因此,本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的水合物和溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。
根据本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,其中,所述溶剂化物可以为乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物和乙醚溶剂化物中的一种或多种。
根据本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,其中,在所述水合物中,达比加群酯葡萄糖酸盐可以占95 wt%以上,可以优选为98 wt%以上,可以更优选为99 wt%以上。在所述溶剂化物中,达比加群酯葡萄糖酸盐可以占95 wt%以上,可以优选为98 wt%以上,可以更优选为99 wt%以上。
本发明还提供了制备本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物的方法,该方法可以包括:将达比加群酯和葡萄糖酸在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶,经过滤、洗涤、干燥后,使用水或第二有机溶剂进行重结晶,制得所述达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物或溶剂化物。本领域技术人员可以根据需要,通过常用手段,如降低结晶温度或蒸除部分溶剂等,以加速结晶的形成。
根据本发明的方法,其中,所述混合成盐的步骤可以在0℃至水或第一有机溶剂的回流温度下进行,可以优选为在0~30℃下进行。作为优选,所述析晶的步骤可以在室温或低于室温的条件下进行,可以优选为在0~20℃下进行。所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同或不同,可以选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。
根据本发明的方法,其中,所述达比加群酯与所述葡萄糖酸的摩尔比可以为10:1~1:10。该摩尔比可以优选为3:1~1:3。
本文所使用的术语“溶剂化物”,指的是在周期性三维排列中包含一个或多个有机溶剂分子的结晶形式。
本文所使用的短语“药学上可接受的”,指的是在合理医学判断的范围内适用于与人类或动物的组织接触同时没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并具有合理的效益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明还提供了一种药物组合物,该药物组合物包含本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,或包含按照本发明的方法制得的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,以及药学上可接受的辅料。
所述药物组合物可以包含本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐作为其中的活性物质,还可以同时包含其它具有药学活性的物质,以形成一种复方的药物组合物用于联合治疗。
本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐作为活性成分用于治疗时,一般不直接给予患者单纯的化学品,通常都是以含有药学上可接受的辅料的药物组合物的形式出现。本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐也可以通过任意合适的途径给药,通常可以是口服或非肠道途径,所以,本领域技术人员也可以根据所需的给药形式选择药物组合物所包含的药学上可接受的辅料。
应当理解,按照本领域熟知的方法,药学上可接受的辅料可以是保持药物剂型的基质或辅料,通常根据不同的药剂来选用或组合使用,可选择性的包括赋形剂,例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种等等;还可以包括粘合剂,例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶中的一种或几种等等;还包括润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠中的一种或几种等等;还可以包括崩解剂,例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种,等等;还包括表面活性剂,例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80的一种或几种,等等;还可以包括pH值调节剂或缓冲剂,例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠的一种或几种,等等;还可以包括防腐剂,例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种,等等;还可以包括稳定剂和抗氧剂,例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C中的一种或几种,等等;还可以包括口味调节剂,例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、橘子香精、草莓香精中的一种或几种,等等;另外还可以包括其他常规的、恰当的添加剂。
此外,当药物剂型是片剂或胶囊剂时,药学上可接受的辅料还可以包含膜包衣。用于膜包衣的材料,包括适合的包衣剂,例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯,等等;还可以包含增塑剂,例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯,等等;还包括适宜增溶剂,如聚山梨酯-80;还可以包括适宜的色素,如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素,等等。
根据本发明的药物组合物,所述药物组合物可以为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂或口服液体剂。
本发明的药物组合物可以根据需要制备为药剂学上可接受的任何药物剂型,如口服制剂、注射制剂、非口服的液体制剂,等等;如口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂,等等;又如注射剂,包括注射用粉针剂和注射液,等等,再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴耳液、透皮吸收的乳液,等等。也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、咀嚼片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异形片、泡腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上食用的片剂(包括分散片、缓释片、咀嚼片、肠溶片、口腔崩解片、异形片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等,以满足临床使用上的各种需要。
根据本发明的药物组合物,其中,在所述药物组合物中,所述达比加群酯葡萄糖酸盐与所述药学上可接受的辅料的重量比可以为1:1~5,可以优选为1:1~2。达比加群酯葡萄糖酸盐在药物组合物中的含量可以为0.1~100 mg,例如可以为0.1mg、0.5mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3 mg 、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、 8 mg、 9 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、 130 mg、 140 mg或150 mg,等等。
本发明还提供了本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,或按照本发明的方法制得的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的应用。可以优选为在制备用于治疗或预防静脉血栓或急性冠状动脉综合症的药物中的应用。
本发明所提供的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物具有较高的解离度,使其水溶性获得极大改善。这一方面可以使溶解过程更加迅速,另一方面也可以减少所需溶剂水的量。另外,本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐及其水合物和溶剂化物还具有更高的稳定性和生物利用度。
在制备为药学活性物质或制备、储存和应用盖仑制剂时,以上生物化学性质的改善是十分重要的,这可以保证盖仑制剂的品质更高,其高稳定性还使得后期处理的加工步骤更加简单,降低了生产成本。并且,其高结晶性可以使用诸如X射线衍射等分析方法对其水合物或溶剂化物的释放进行简单明了的分析,以便进行适当的选择。这些因素对于活性物质的品质以及对于制备、储存和给药时的盖仑制剂而言,都是很重要的。此外,由于盖仑制剂中的活性成分更加稳定,因而可以避免复杂的准备工作。
使用物理-化学操作,如干燥、筛分、研磨和药剂赋形等盖仑处理,包括混合处理、制粒、喷雾-干燥、压片等,会使活性物质吸收或损失水分。这也受到其所处环境中的温度和相对湿度的影响。在制备一些制剂的情形下,游离水和结合水会与赋形剂一起被引入或因配制处理的相关操作而向所处理的物质中加入水。因此,在不同温度和相对湿度下,药学活性物质会与游离水在相当长的时期内进行接触。在此情况下,本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐并没有表现出可测量的水分吸收或损失,因此这种稳定性有利于其化学制备的最后阶段,也有利于不同剂型的盖仑处理阶段,并且其稳定的持久有效性同样有益于患者。
同时,本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐还具有更好的溶解性或可压性,因而更适于直接压缩成相应的片剂制剂或胶囊。
此外,本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐还具有更佳的化学稳定性,由于达比加群酯分子结构中含有脂肪胺结构,容易被氧化,成盐后可增加达比加群酯的稳定性。该盐还可能具有避免或降低另外的活性成分降解的优点。
与现有技术中已知的化合物相比,所述盐还具有更有效、毒性更低、作用时间更长、活性范围更广、效力更高、副作用更少、更易吸收的优点或其它有用的药理学性质。
附图说明
图1为达比加群酯葡萄糖酸盐结构式。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明,但是,应当理解为,这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用,而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
实施例1
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的制备。
将1.6 mmol的达比加群酯和1.6 mmol的葡萄糖酸在20℃下加入到20 ml的无水乙醇中,混合搅拌6小时成盐,然后在20℃下析晶,过滤,使用乙酸乙酯洗涤,经干燥后,加入乙醚进行重结晶,得到0.310 g的达比加群酯葡萄糖酸盐的乙醚溶剂化物。测得ESI-MS(电喷雾电离-质谱)(m/z): 861[M+H]+。
对上述乙醚溶剂化物进行干燥,得到白色固体的达比加群酯葡萄糖酸0.296 g,经计算,在上述乙醚溶剂化物中,达比加群酯葡萄糖酸盐的含量为95.4wt%。每分子该乙醚溶剂化物中含有0.5分子的乙醚。
对上述达比加群酯葡萄糖酸盐进行测定:
ESI-MS(m/z): 825 [M+H]+
1H NMR(DMAO-d 6 ,400 MHz)δ: 0.84(t, J=9.0 Hz, 3H,CH3), 1.09(t, J=8.4 Hz, 3H,CH3), 1.28-1.32(m, 6H,CH2CH2CH2), 1.55-1.60(m, 2H, CH2), 2.41-2.48(m, 2H,CH2) ,3.76(s, 3H,CH3), 3.94-4.04(m, 4H,2CH2), 4.20(t, J=14.4 Hz, 2H, CH2),4.60(d, J=5.6 Hz, 2H,CH2), 6.76(d, J=8.8 Hz, 2H,ArH), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H,ArH), 7.01-7.16(m, 3H,ArH), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H,ArH), 7.46(s, 1H,ArH), 7.51(dt, J=10.4 Hz, J=1.6 Hz,1H,ArH), 7.75(d, J=8.6 Hz, 2H,ArH), 8.37(d, J=4.0 Hz, 1H,ArH),9.31(br, 2H,NH2)。
元素分析:
C34H41N7O5(627.74)·1/nC4H6O5
发现值:C 58.31 N 11.90 H 6.48 O23.30
计算得:n=1
因此所制得的达比加群酯葡萄糖酸盐的分子结构式为:
实施例2
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的制备。
将3.2 mmol的达比加群酯和1.6 mmol的葡萄糖酸在30℃下加入到20 ml水中,混合搅拌6小时成盐,然后在30℃下析晶,过滤,使用乙酸乙酯洗涤,经干燥后,加入水进行重结晶,得到0.450 g的达比加群酯葡萄糖酸盐的水合物。测得ESI-MS(m/z): 744[M+H]+。
对上述水合物进行干燥,得到白色固体的达比加群酯葡萄糖酸盐0.439 g,经计算,上述水合物中,达比加群酯葡萄糖酸盐的含量为97.5wt%。每分子该水合物中含有1分子的水,即一水合物。
对上述达比加群酯葡萄糖酸盐进行测定:
ESI-MS(m/z): 726[M+H]+
1H NMR(DMAO-d 6 ,400 MHz)δ: 0.84(t, J=9.0 Hz, 3H,CH3), 1.09(t, J=8.4 Hz, 3H,CH3), 1.28-1.32(m, 6H,CH2CH2CH2), 1.55-1.60(m, 2H, CH2), 2.88-2.92(m, 2H,CH2),3.76(s, 3H,CH3), 3.94-4.04(m, 4H,2CH2), 4.20(t, J=14.4 Hz, 2H, CH2),4.60(d, J=5.6 Hz, 2H,CH2), 6.76(d, J=8.8 Hz, 2H,ArH), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H,ArH), 7.01-7.16(m, 3H,ArH), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H,ArH), 7.46(s, 1H,ArH), 7.51(dt, J=10.4 Hz, J=1.6 Hz,1H,ArH), 7.75(d, J=8.6 Hz, 2H,ArH), 8.37(d, J=4.0 Hz, 1H,ArH),9.31(br, 2H,NH2)。
元素分析:
C34H41N7O5(627.74)·1/nC4H6O5
发现值:C 61.23 N 13.51 H 6.53 O 18.74
计算得:n=2
因此所制得的达比加群酯葡萄糖酸盐的分子结构式为:
实施例3
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的制备。
将4.8 mmol的达比加群酯和1.6 mmol的葡萄糖酸在0℃下加入到20 ml无水乙醇中,混合搅拌6小时成盐,然后在0℃下析晶,过滤,使用乙酸乙酯洗涤,经干燥后,加入乙二醇二甲醚进行重结晶,得到白色固体的达比加群酯葡萄糖酸盐0.420 g。
对上述达比加群酯葡萄糖酸盐进行测定:
ESI-MS(m/z): 693[M+H]+
1H NMR(DMAO-d 6 ,400 MHz)δ: 0.84(t, J=9.0 Hz, 3H,CH3), 1.09(t, J=8.4 Hz, 3H,CH3), 1.28-1.32(m, 6H,CH2CH2CH2), 1.55-1.60(m, 2H, CH2), 2.88-2.92(m, 2H,CH2),3.76(s, 3H,CH3), 3.94-4.04(m, 4H,2CH2), 4.20(t, J=14.4 Hz, 2H, CH2),4.60(d, J=5.6 Hz, 2H,CH2), 6.76(d, J=8.8 Hz, 2H,ArH), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H,ArH), 7.01-7.16(m, 3H,ArH), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H,ArH), 7.46(s, 1H,ArH), 7.51(dt, J=10.4 Hz, J=1.6 Hz,1H,ArH), 7.75(d, J=8.6 Hz, 2H,ArH), 8.37(d, J=4.0 Hz, 1H,ArH),9.31(br, 2H,NH2)。
元素分析:
C34H41N7O5(627.74)·1/nC4H6O5
发现值:C 62.38 N 14.15 H 6.54 O 16.93
计算得:n=3
因此所制得的达比加群酯葡萄糖酸盐的分子结构式为:
实施例4
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的制备。
将1.6 mmol的达比加群酯和4.8 mmol的葡萄糖酸在30℃下加入到20 ml无水甲醇中,混合搅拌6小时成盐,然后在10℃下析晶,过滤,使用乙醚洗涤,经干燥后,加入四氢呋喃进行重结晶,得到0.350 g的达比加群酯葡萄糖酸盐的四氢呋喃溶剂化物。测得其ESI-MS(m/z): 861[M+H]+。
对上述四氢呋喃溶剂化物进行干燥,得到白色固体的达比加群酯葡萄糖酸盐0.334 g,经计算,上述溶剂化物中达比加群酯葡萄糖酸盐的含量为95.6wt%。每分子该四氢呋喃溶剂化物中含有0.5分子的四氢呋喃。
对上述达比加群酯葡萄糖酸盐进行测定:
ESI-MS(m/z): 825[M+H]+。
元素分析:
C34H41N7O5(627.74)·1/nC4H6O5
发现值:C 58.31 N 11.90 H 6.48 O23.30
计算得:n=1
因此所制得的达比加群酯葡萄糖酸盐的分子结构式为:
实施例5
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的制备。
将1.6 mmol的达比加群酯和3.2 mmol的葡萄糖酸在10℃下加入到20 ml丙酮,混合搅拌6小时成盐,然后在10℃下析晶,过滤,使用乙醚洗涤,经干燥后,加入丙酮进行重结晶,得到0.460 g的达比加群酯葡萄糖酸盐的丙酮溶剂化物。测得其ESI-MS(m/z): 853[M+H]+。
对上述丙酮溶剂化物进行干燥,得到白色固体的达比加群酯葡萄糖酸盐0.450 g,经计算,上述溶剂化物中,达比加群酯葡萄糖酸盐的含量为96.0wt%。每分子该甲醇溶剂化物中含有0.5分子的丙酮。
对上述达比加群酯葡萄糖酸盐进行测定:
ESI-MS(m/z): 825[M+H]+。
元素分析:
C34H41N7O5(627.74)·1/nC4H6O5
发现值:C 58.31 N 11.90 H 6.48 O23.30
计算得:n=1
因此所制得的达比加群酯葡萄糖酸盐的分子结构式为:
实施例6
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的制备。
将1.6 mmol的达比加群酯和8 mmol的葡萄糖酸在30℃下加入到20 ml三氯甲烷中,混合搅拌6小时成盐,然后在20℃下析晶,过滤,使用乙醚洗涤,经干燥后,加入水进行重结晶,得到0.440 g的达比加群酯葡萄糖酸盐的水合物。测得其ESI-MS(m/z): 833[M+H]+。
对上述水合物进行干燥,得到白色固体的达比加群酯葡萄糖酸盐盐0.435 g,经计算,上述水合物中达比加群酯葡萄糖酸盐的含量为99 wt%。每分子该水合物中含有0.5分子的水,即半水合物。
对上述达比加群酯葡萄糖酸盐进行测定:
ESI-MS(m/z): 824[M+H]+。
元素分析:
C34H41N7O5(627.74)·1/nC4H6O5
发现值:C 58.31 N 11.90 H 6.48 O23.30
计算得:n=1
因此所制得的达比加群酯葡萄糖酸盐的分子结构式为:
实施例7
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的药物组合物的制备。
处方: 1000片
实施例1的达比加群酯葡萄糖酸盐 75.0g
乳糖 80.0g
微晶纤维素 30.0g
交联聚维酮 4.0g
羟丙甲纤维素 2.0g
硬脂酸镁 适量
将达比加群酯葡萄糖酸盐过80目筛,辅料过60目筛。按处方量称取达比加群酯葡萄糖酸盐、微晶纤维素和乳糖充分混合均匀,加入1 %(重量/体积)羟丙甲纤维素水溶液混合,制软材,过筛,制湿颗粒,于55℃干燥。将交联聚维酮和硬脂酸镁加到上述的颗粒中,测定中间体含量,压片,包装。
实施例8
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的药物组合物的制备。
处方: 1000粒胶囊
实施例2的达比加群酯葡萄糖酸盐 75.0g
乳糖 60.0g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 20.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
硬脂酸镁 适量
将达比加群酯葡萄糖酸盐过80目筛,辅料过60目筛。按处方量称取达比加群酯葡萄糖酸盐、微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖充分混合均匀,加入1%(重量/体积)羟丙甲纤维素水溶液混合,制软材,过筛,制湿颗粒,于55℃干燥。将硬脂酸镁加到上述的颗粒中,测定中间体含量,装胶囊,包装。
实施例9
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的药物组合物的制备。
处方: 100袋颗粒
实施例3的达比加群酯葡萄糖酸盐 11.0g
乳糖 67.0g
甘露醇 20.0g
阿司帕坦 0.05g
香精 0.05g
2 %羟丙甲纤维素(纯水配制) 适量
将达比加群酯葡萄糖酸盐过80目筛,辅料过60目筛。按处方量称取达比加群酯葡萄糖酸盐、乳糖、甘露醇、阿司帕坦、香精充分混合,再加入2 %(重量/体积)羟丙甲纤维素水溶液制软材,16目筛制粒,55℃干燥,14目筛整粒,测定中间体含量及水分,包装,共制得100袋颗粒剂。
实施例10
本实施例用于说明本发明的达比加群酯葡萄糖酸盐的药物组合物的制备。
处方 1000咀嚼片
实施例4的达比加群酯葡萄糖酸盐 75.0g
甘露醇 80.0g
微晶纤维素 20.0 g
乳糖 50.0 g
聚维酮 6.0 g
阿司帕坦 5.0 g
香精 2.0g
硬脂酸镁 适量
将达比加群酯葡萄糖酸盐过80目筛,辅料过60目筛。按处方量称取达比加群酯葡萄糖酸盐、聚维酮、阿司帕坦和香精先混合均匀,再依次与甘露醇、微晶纤维素和乳糖充分混合均匀,最后加入硬脂酸镁混合均匀,测定中间体含量,压片,包装。
尽管本发明已进行了一定程度的描述,明显地,在不脱离本发明的精神和范围的条件下,可进行各个条件的适当变化。可以理解,本发明不限于所述实施方案,而归于权利要求的范围,其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (10)
2.权利要求1所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,其特征在于,每分子所述达比加群酯葡萄糖酸盐的水合物中含有0.5~10分子的水;每分子所述达比加群酯葡萄糖酸盐的溶剂化物中含有0.5~10分子的溶剂。
3.权利要求1或2所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,其特征在于,所述溶剂化物为乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物和乙醚溶剂化物中的一种或多种。
4.权利要求1至3中任一项所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,其特征在于,在所述水合物中,达比加群酯葡萄糖酸盐占95 wt%以上;在所述溶剂化物中,达比加群酯葡萄糖酸盐占95 wt%以上。
5.权利要求1至4中任一项所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物的制备方法,其特征在于,该方法包括:将达比加群酯和葡萄糖酸盐在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶,经过滤、洗涤、干燥后,使用水或第二有机溶剂进行重结晶,制得所述达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物或溶剂化物;所述达比加群酯与所述葡萄糖酸的摩尔比为10:1~1:10。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述混合成盐在0~30℃水或第一有机溶剂的回流温度下进行,所述析晶在室温或低于室温的条件下进行,所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同或不同,选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。
7.一种药物组合物,其特征在于,该药物组合物包含权利要求1至4中任一项所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,或按照权利要求5至7中任一项所述的方法制得的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,以及药学上可接受的辅料;所述达比加群酯葡萄糖酸盐与所述药学上可接受的辅料的重量比为1:1~5。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂或口服液体剂。
9.权利要求1至4中任一项所述的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物,或按照权利要求5至7中任一项所述的方法制得的达比加群酯葡萄糖酸盐、其水合物和/或溶剂化物在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的应用。
10.权利要求9所述的应用,其中的应用指的是在制备用于治疗或预防静脉血栓或急性冠状动脉综合症的药物中的应用。
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CN201210249636.0A CN103570679A (zh) | 2012-07-19 | 2012-07-19 | 达比加群酯葡萄糖酸盐及其制备方法和应用 |
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WO2016009405A1 (en) * | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Sifavitor S.R.L. | Crystalline compounds of dabigatran etexilate |
CN105367551A (zh) * | 2014-08-19 | 2016-03-02 | 天津药物研究院 | 达比加群酯乙醇酸盐及其制备方法和应用 |
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- 2012-07-19 CN CN201210249636.0A patent/CN103570679A/zh active Pending
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WO2016009405A1 (en) * | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Sifavitor S.R.L. | Crystalline compounds of dabigatran etexilate |
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