CN103664880A - 一种新型抗凝血药物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物；其中，n为1、2或3。本发明还提供了此类新型抗凝血药物的水合物和/或溶剂化物的制备方法，以及在制备用于治疗或预防血栓药物中的应用。

Description

一种新型抗凝血药物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及有机药物合成技术领域，具体涉及一种苯并咪唑类类化合物的盐及其制备方法和应用。

背景技术

达比加群（Dabigatran）是一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，在药物分类学上，属于“直接凝血酶抑制剂”（Direct Thrombin Inhibitors, DTI）。目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥的作用，它有可能取代属旧式薄血药的“华法林”（warfarin），成为大多数病例中用于抗凝血的首选药物。

达比加群酯（DABIGATRAN ETEXILATE）是一种取代的苯并咪唑类化合物，化学名3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯，其分子结构式如下：

达比加群酯在水中的溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，其在药物制剂中不易于溶出，使药物制剂的制备受到诸多限制。另外，已经上市的达比加群酯甲磺酸盐（请参见中国专利CN1675193A）具有稳定性较差、生物利用度低、口服剂量大等缺陷，因此需要寻找更适合药用的达比加群酯的化合物形式。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服达比加群酯及其现有化合物的稳定性差、生物利用度低、口服剂量大等缺陷，提供一种稳定性更好、水溶性更大、生物利用度更高的苯并咪唑衍生物及其水合物和/或溶剂化物，以及它们的制备方法和应用。

    本发明提供了一种通式如下的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物：

 （I）

其中，n为1、2或3。

根据本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，其中，每分子所述药物的水合物中可以含有0.5~10分子的水，可以优选为含有0.5~2分子的水。每分子所述达比药物的溶剂化物中可以含有0.5~10分子的溶剂，可以优选为含有0.5~2分子的溶剂。

例如，本发明的药物的水合物可以是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物或四水合物。又例如，每分子的药物的溶剂化物可以含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子的溶剂。

应当说明，上述罗列的本发明的新型抗凝血药物以及水合物或溶剂化物，主要是本发明的药物在结晶或纯化过程中产生的一种存在形式，其所含有的结晶水或结晶有机溶剂通常是可以控制或去除的，例如可以通过加热灼烧或煅烧等方式使结晶水或结晶有机溶剂脱除。因此，本发明的新型抗凝血药物以及水合物和溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。

根据本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，其中，所述溶剂化物可以为乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物和乙醚溶剂化物中的一种或多种。

根据本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，其中，在所述水合物中，药物可以占95 wt%以上，可以优选为98 wt%以上，可以更优选为99 wt%以上。在所述溶剂化物中，药物可以占95 wt%以上，可以优选为98 wt%以上，可以更优选为99 wt%以上。

本发明还提供了制备本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物的方法，该方法可以包括：将药物在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶，经过滤、洗涤、干燥后，使用水或第二有机溶剂进行重结晶，制得所述新型抗凝血药物以及其水合物或溶剂化物。本领域技术人员可以根据需要，通过常用手段，如降低结晶温度或蒸除部分溶剂等，以加速结晶的形成。

    根据本发明的方法，其中，所述混合成盐的步骤可以在0℃至水或第一有机溶剂的回流温度下进行，可以优选为在0~30℃下进行。作为优选，所述析晶的步骤可以在室温或低于室温的条件下进行，可以优选为在0~20℃下进行。所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同或不同，可以选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。

    根据本发明的方法，其中，所述苯并咪唑衍生物与所述丙酮酸的摩尔比可以为10:1~1:10。该摩尔比可以优选为3:1~1:3。

本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，或包含按照本发明的方法制得的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，以及药学上可接受的辅料。

应当理解，按照本领域熟知的方法，药学上可接受的辅料可以是保持药物剂型的基质或辅料，通常根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种等等；还可以包括粘合剂，例如聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）、甲基纤维素、羟甲基纤维素中的一种或几种等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠中的一种或几种等等；还可以包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种，等等；还包括表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80的一种或几种，等等；还可以包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠的一种或几种，等等；还可以包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种，等等；还可以包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C中的一种或几种，等等；还可以包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠中的一种或几种，等等；另外还可以包括其他常规的、恰当的添加剂。

此外，当药物剂型是片剂或胶囊剂时，药学上可接受的辅料还可以包含膜包衣。用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等；还可以包含增塑剂，例如聚乙二醇等等；还包括适宜增溶剂，如聚山梨酯-80；还可以包括适宜的色素，如二氧化钛等等。

根据本发明的药物组合物，所述药物组合物可以为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂或口服液体剂。

本发明的药物组合物可以根据需要制备为药剂学上可接受的任何药物剂型，如口服制剂、注射制剂、非口服的液体制剂，等等；如口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂，等等；又如注射剂，包括注射用粉针剂和注射液，等等，再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴耳液、透皮吸收的乳液，等等。也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型，例如口服的分散片、缓释片、咀嚼片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异形片、泡腾颗粒，等等。特别地，按本领域已知方法制备，优选用于制备药剂学上食用的片剂（包括分散片、缓释片、咀嚼片、肠溶片、口腔崩解片、异形片）、胶囊剂（包括胃溶、肠溶、缓释胶囊）、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂（包括注射用粉针剂和注射液）等，以满足临床使用上的各种需要。

根据本发明的药物组合物，其中，在所述药物组合物中，所述药物与所述药学上可接受的辅料的重量比可以为1:1~5，可以优选为1:1~2。药物在药物组合物中的含量可以为0.1~100 mg，例如可以为0.1mg、0.5mg、1mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、100 mg、110 mg或150 mg，等等。

本发明还提供了本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，或按照本发明的方法制得的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，在制备用于治疗或预防血栓药物中的应用。可以优选为在制备用于治疗或预防静脉血栓或急性冠状动脉综合症的药物中的应用。

    本发明所提供的苯并咪唑衍生物、其水合物和/或溶剂化物具有较高的解离度，使其水溶性获得极大改善。这一方面可以使溶解过程更加迅速，另一方面也可以减少所需溶剂水的量。另外，本发明的苯并咪唑衍生物及其水合物和溶剂化物还具有更高的稳定性和生物利用度。

此外，本发明的苯并咪唑衍生物还具有更佳的化学稳定性，由于达比加群酯分子结构中含有脂肪胺结构，容易被氧化，成盐后可增加达比加群酯的稳定性。该盐还可能具有避免或降低另外的活性成分降解的优点。

与现有技术中已知的化合物相比，所述盐还具有更有效、毒性更低、活性范围更广、效力更高、更易吸收的优点或其它有用的药理学性质。

附图说明：

图1为抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物的结构式。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

实施例1

本实施例用于说明本发明的苯并咪唑衍生物的制备。

将1.6 mmol的苯并咪唑衍生物和1.6 mmol的丙酮酸在20℃下加入到20 ml的无水乙醇中，混合搅拌6小时成盐，然后在20℃下析晶，过滤，使用乙酸乙酯洗涤，经干燥后，加入乙醚进行重结晶，得到0.310 g的苯并咪唑衍生物的乙醚溶剂化物。测得ESI-MS（电喷雾电离-质谱）(m/z): 757[M+H]⁺。

对上述乙醚溶剂化物进行干燥，得到白色固体的苯并咪唑衍生物丙酮酸0.296 g，经计算，在上述乙醚溶剂化物中，苯并咪唑衍生物的含量为95.4wt%。每分子该乙醚溶剂化物中含有0.5分子的乙醚。

对上述苯并咪唑衍生物进行测定：

ESI-MS(m/z): 720 [M+H]⁺

¹H NMR(DMAO-d ₆ ,400 MHz)δ: 0.84(t, J=9.0 Hz, 3H,CH₃),  1.09(t, J=8.4 Hz, 3H,CH₃), 1.28-1.32(m, 6H,CH₂CH₂CH₂), ,3.76(s, 3H,CH₃), 3.94-4.04(m, 4H,2CH₂), 4.20(t, J=14.4 Hz, 2H, CH₂),4.60(d, J=5.6 Hz, 2H,CH₂), 6.76(d, J=8.8 Hz, 2H,ArH), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H,ArH), 7.01-7.16(m, 3H,ArH), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H,ArH), 7.46(s, 1H,ArH), 7.51(dt, J=10.4 Hz, J=1.6 Hz,1H,ArH), 7.75(d, J=8.6 Hz, 2H,ArH), 8.37(d, J=4.0 Hz, 1H,ArH),9.31(br, 2H,NH₂)。

元素分析：

C₃₄H₄₁N₇O₅（627.74）·1/nC₄H₆O₅

发现值：C 62.97  N 13.18    H 6.64     O 17.21

计算得：n=1

因此所制得的苯并咪唑衍生物的分子结构式为：

实施例2

本实施例用于说明本发明的苯并咪唑衍生物的制备。

将3.2 mmol的苯并咪唑衍生物和1.6 mmol的丙酮酸在30℃下加入到20 ml水中，混合搅拌6小时成盐，然后在30℃下析晶，过滤，使用乙酸乙酯洗涤，经干燥后，加入水进行重结晶，得到0.450 g的苯并咪唑衍生物的水合物。测得ESI-MS(m/z): 690 [M+H]⁺。

对上述水合物进行干燥，得到白色固体的苯并咪唑衍生物0.439 g，经计算，上述水合物中，苯并咪唑衍生物的含量为97.5wt%。每分子该水合物中含有1分子的水，即一水合物。

对上述苯并咪唑衍生物进行测定：

ESI-MS(m/z): 672[M+H]⁺

¹H NMR(DMAO-d ₆ ,400 MHz)δ: 0.84(t, J=9.0 Hz, 3H,CH₃),  1.09(t, J=8.4 Hz, 3H,CH₃), 1.28-1.32(m, 6H,CH₂CH₂CH₂), 3.76(s, 3H,CH₃), 3.94-4.04(m, 4H,2CH₂), 4.20(t, J=14.4 Hz, 2H, CH₂),4.60(d, J=5.6 Hz, 2H,CH₂), 6.76(d, J=8.8 Hz, 2H,ArH), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H,ArH), 7.01-7.16(m, 3H,ArH), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H,ArH), 7.46(s, 1H,ArH), 7.51(dt, J=10.4 Hz, J=1.6 Hz,1H,ArH), 7.75(d, J=8.6 Hz, 2H,ArH), 8.37(d, J=4.0 Hz, 1H,ArH),9.31(br, 2H,NH₂)。

元素分析：

C₃₄H₄₁N₇O₅（627.74）·1/nC₄H₆O₅

发现值：C 63.92  N 14.30    H 6.61 O 15.16

计算得：n=2

因此所制得的苯并咪唑衍生物的分子结构式为：

实施例3

本实施例用于说明本发明苯并咪唑衍生物的制备。

将4.8 mmol的苯并咪唑衍生物和1.6 mmol的丙酮酸在0℃下加入到20 ml无水乙醇中，混合搅拌6小时成盐，然后在0℃下析晶，过滤，使用乙酸乙酯洗涤，经干燥后，加入乙二醇二甲醚进行重结晶，得到白色固体的苯并咪唑衍生物0.420 g。

对上述苯并咪唑衍生物进行测定：

ESI-MS(m/z): 644[M+H]⁺

¹H NMR(DMAO-d ₆ ,400 MHz)δ: 0.84(t, J=9.0 Hz, 3H,CH₃),  1.09(t, J=8.4 Hz, 3H,CH₃), 1.28-1.32(m, 6H,CH₂CH₂CH₂), 3.76(s, 3H,CH₃), 3.94-4.04(m, 4H,2CH₂), 4.20(t, J=14.4 Hz, 2H, CH₂),4.60(d, J=5.6 Hz, 2H,CH₂), 6.76(d, J=8.8 Hz, 2H,ArH), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H,ArH), 7.01-7.16(m, 3H,ArH), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H,ArH), 7.46(s, 1H,ArH), 7.51(dt, J=10.4 Hz, J=1.6 Hz,1H,ArH), 7.75(d, J=8.6 Hz, 2H,ArH), 8.37(d, J=4.0 Hz, 1H,ArH),9.31(br, 2H,NH₂)。

元素分析：

C₃₄H₄₁N₇O₅（627.74）·1/nC₄H₆O₅

发现值：C 64.28  N 14.71    H 6.60     O 14.40

计算得：n=3

因此所制得的苯并咪唑衍生物的分子结构式为：

实施例4

本实施例用于说明本发明苯并咪唑衍生物的制备。

将1.6 mmol的苯并咪唑衍生物和4.8 mmol的丙酮酸在30℃下加入到20 ml无水甲醇中，混合搅拌6小时成盐，然后在10℃下析晶，过滤，使用乙醚洗涤，经干燥后，加入四氢呋喃进行重结晶，得到0.350 g的苯并咪唑衍生物的四氢呋喃溶剂化物。测得其ESI-MS(m/z): 756[M+H]⁺。

对上述四氢呋喃溶剂化物进行干燥，得到白色固体的苯并咪唑衍生物0.334 g，经计算，上述溶剂化物中苯并咪唑衍生物的含量为95.6wt%。每分子该四氢呋喃溶剂化物中含有0.5分子的四氢呋喃。

对上述苯并咪唑衍生物进行测定：

ESI-MS(m/z): 720[M+H]⁺。

元素分析：

C₃₄H₄₁N₇O₅（627.74）·1/nC₄H₆O₅

发现值：C 62.97  N 13.18    H 6.64     O 17.21

计算得：n=1

因此所制得的苯并咪唑衍生物的分子结构式为：

实施例5

本实施例用于说明本发明新型药物组合物的制备。

    处方：                                    1000片

实施例1的苯并咪唑衍生物             75.0g

乳糖                                         80.0g

微晶纤维素                                   30.0g

交联聚维酮                                   4.0g

羟丙甲纤维素                              2.0g

硬脂酸镁                                  适量

    将苯并咪唑衍生物过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取苯并咪唑衍生物、微晶纤维素和乳糖充分混合均匀，加入1%（重量/体积）羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55℃干燥。将交联聚维酮和硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测定中间体含量，压片，包装。

实施例6

    本实施例用于说明本发明新型药物组合物的制备。

处方：                                    1000粒胶囊

实施例2的苯并咪唑衍生物                       75.0g

乳糖                                       60.0g

预胶化淀粉                                   30g

微晶纤维素                                   20.0g

羧甲淀粉钠                                   4.0g

硬脂酸镁                                     适量

将苯并咪唑衍生物过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取苯并咪唑衍生物、微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖充分混合均匀，加入1%（重量/体积）羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55℃干燥。将硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测定中间体含量，装胶囊，包装。

 

    尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (10)

1.一种通式如下的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物：

 

（I）

    其中，n为1、2或3。

2.权利要求1所述的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，每分子所述药物的水合物中含有0.5~10分子的水；每分子所述药物的溶剂化物中含有0.5~10分子的溶剂。

3.根据权利要求1或2所述的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，所述溶剂化物为含有0.5~2分子的乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物和乙醚溶剂化物中的一种或多种。

4.权利要求1至3中任一项所述的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，在所述水合物中，药物占95 wt%-98 wt%以上；在所述溶剂化物中，药物占95wt%-98wt%以上。

5.权利要求1至3中任一项所述的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物的制备方法，其特征在于，该方法包括：将药物在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶，经过滤、洗涤、干燥后，使用水或第二有机溶剂进行重结晶，制得所述新型抗凝血药物以及其水合物或溶剂化物。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述混合成盐在0~30℃水或第一有机溶剂的回流温度下进行；所述析晶在室温或0~20℃的条件下进行；所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同或不同，选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述药物与所述酸的摩尔比为10:1~1:10。

8.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含权利要求1至4中任一项所述的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，或按照权利要求5至7中任一项所述的方法制得的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，以及药学上可接受的辅料。

9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂或口服液体剂。

10.权利要求1至4中任一项所述新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物在制备用于治疗或预防静脉血栓或急性冠状动脉综合症药物中的应用。

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