ES2338997T3 - Terapia de combinacion de oxazolinidinas sustituidas. - Google Patents

Terapia de combinacion de oxazolinidinas sustituidas. Download PDF

Info

Publication number
ES2338997T3
ES2338997T3 ES02738154T ES02738154T ES2338997T3 ES 2338997 T3 ES2338997 T3 ES 2338997T3 ES 02738154 T ES02738154 T ES 02738154T ES 02738154 T ES02738154 T ES 02738154T ES 2338997 T3 ES2338997 T3 ES 2338997T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
oxo
methyl
chloro
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02738154T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Straub
Thomas Lampe
Josef Pernerstorfer
Elisabeth Perzborn
Jens Pohlmann
Susanne Rohrig
Karl-Heinz Schlemmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7688824&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2338997(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2338997T3 publication Critical patent/ES2338997T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Combinaciones que contienen A) al menos un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1representa 2-tiofeno que está sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo; R2 representa D-A-: en la que el resto "A" representa fenileno; el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que está unido por un átomo de nitrógeno con "A", que posee un grupo carbonilo en directa vecindad con el átomo de nitrógeno de unión y en que un miembro de carbono de anillo puede estar sustituido por un heteroátomo del grupo de S, N y O; en la que el grupo "A" anteriormente definido puede estar eventualmente sustituido en posición meta respecto a la unión con oxazolidinona una o dos veces con un resto del grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, metilo o ciano, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno, sus sales, hidratos, profármacos farmacéuticamente compatible o sus mezclas y B) cerivastatina (Rivastatin, Baycol), lovastatina (Mevacor), simvastatina (Zocor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), atorvastatina (Lipitor), captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril, perindopril, embusartán, losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, temisartán, carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol, timolol, prazosina, bunazosina, doxazosina, terazosina, hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorid, dihidralazina, verapamilo, diltiazem, nifedipina (Adalat), nitrendipina (Bayotensin), 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, binitrato de glicerol, activador de plasminógeno de tejido (t-PA), estreptocinasa, reteplasa, urocinasa, heparina (UFH), tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadioparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, hirudina, aspirina, ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix), abciximab, epifibatida, tirofibán, lamifibán o lefradafibán.

Description

Terapia de combinación de oxazolidinonas sustituidas.
La presente invención se refiere a combinaciones de A) oxazolidinonas de fórmula (I) con B) otros principios activos, a un procedimiento para la preparación de estas combinaciones y a su uso como medicamentos, particularmente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
Las oxazolidinonas de fórmula (I) actúan particularmente como inhibidores selectivos del factor de coagulación sanguínea Xa y como anticoagulantes.
Ha podido demostrarse el efecto antitrombótico de los inhibidores del factor Xa en numerosos modelos animales (véanse los documentos WO 99/37304; WO 99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, "Factor Xa inhibitors", Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63, M. Samama, J. M. Walenga, B. Kaiser, J. Fareed, "Specific Factor Xa Inhibitors, Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology", 2ª edición, editado por M. Verstraete, V. Fuster, E. J. Topol, Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia 1998) así como en estudios clínicos en pacientes ("The Ephesus Study", Blood, Vol 96, 490a, 2000; "The Penthifra Study", Blood, Vol 96, 490a, 2000; "The Pentamaks Study", Blood, Vol 96, 490a-491a, 2000; "The Pentathlon 2000 Study", Blood, Vol 96, 491a, 2000). Los inhibidores del factor Xa pueden utilizarse por tanto preferiblemente en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
Las enfermedades vasculares tromboembólicas son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en los países industrializados ("Thiemes Innere Medizin", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York; American Heart Association, "2000 heart and stroke statistical update", Dallas, TX: American Heart Association, 2000). La terapia anticoagulante se ha probado en el tratamiento de enfermedades vasculares para evitar oclusiones vasculares trombóticas o para reabrir vasos ocluidos trombóticos y cobra una gran importancia en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades vasculares coronarias, periféricas y cerebrales, así como en la profilaxis y/o el tratamiento de trombosis venosas y embolias pulmonares.
Las causas de complicaciones tromboembólicas pueden ser modificaciones ateroscleróticas de la pared de los vasos, particularmente perturbaciones de la función endotelial que pueden conducir a oclusiones trombóticas agudas. La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial que depende de una pluralidad de factores de riesgo cardiovasculares. Los estudios clínicos han mostrado que una profilaxis con anticoagulantes no influye decisivamente en el curso de la enfermedad vascular arterial. Es por tanto ventajoso un tratamiento selectivo de los factores de riesgo en asociación con una terapia antitrombótica.
Son factores de riesgo para enfermedades vasculares coronarias, periféricas y cerebrales, por ejemplo: nivel elevado de colesterol sérico, hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes sacarina ("Allgemeine und speziellePharmakologie und Toxikologie", W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke; Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Berlín, Oxford; Thiemes Innere Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York). Los principios de medicina preventiva se basan en la inactivación de estos factores de riesgo. Además de la modificación de los hábitos, pertenecen a ellos también medidas farmacológicas como por ejemplo, una terapia antihipertensiva, medicamentos reductores del nivel de lípidos o profilaxis de trombosis. Además, es adecuado para el tratamiento en una enfermedad cardiaca coronaria ya existente la combinación con productos terapéuticos coronarios.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las combinaciones de oxazolidinonas de fórmula (I) con otros principios activos determinados poseen propiedades interesantes y son mejor adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades que los principios activos individuales solos.
Son por tanto objeto de la invención combinaciones de
A) oxazolidinonas de fórmula (I) con
B) otros principios activos, particularmente con inhibidores de la agregación de plaquetas, anticoagulantes, fibrinolíticos, hipolipidemiantes, productos terapéuticos coronarios y/o vasodilatadores.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende por "combinaciones" en el sentido de la invención no sólo las formas farmacéuticas que contienen todos los componentes (denominadas combinaciones fijas) y envases de combinaciones que contienen separados entre sí los componentes, sino también componentes aplicados mezclados simultánea o sucesivamente en caso de que se usen para la profilaxis y/o el tratamiento de la misma enfermedad. Es igualmente posible combinar dos o más principios activos entre sí, se trata pues a este respecto de combinaciones respectivamente de dos o más.
\newpage
Las oxazolidinonas adecuadas de la combinación según la invención comprenden, por ejemplo, compuestos de fórmula (I)
1
en la que
R^{1}
representa tiofeno eventualmente benzocondensado (tienilo), que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces
R^{2}
representa un resto orgánico cualquiera;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en este sentido los compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1}
representa tiofeno eventualmente benzocondensado (tienilo), que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con un resto del grupo de halógeno, ciano, nitro, amino, aminometilo, alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar eventualmente sustituido a su vez una o varias veces con halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, imidazolinilo, -C(=NH)NH_{2}; carbamoílo y mono- y dialquil C_{1}-C_{4}-aminocarbonilo,
R^{2}
representa uno de los siguientes grupos:
\quad
A-
\quad
A-M-,
\quad
D-M-A-,
\quad
B-M-A-,
\quad
B-,
\quad
B-M-,
\quad
B-M-B-,
\quad
D-M-B-,
en los que:
el resto "A" representa arilo C_{6}-C_{14}, preferiblemente arilo C_{6}-C_{10}, particularmente fenilo o naftilo, con muy especial preferencia fenilo;
el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena, particularmente hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, mono- o bicíclico, eventualmente benzocondensado de 4 a 9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, SO_{2}, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "M" representa -NH-, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -O-, -NH-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO_{2}- o un enlace covalente;
en los que
los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos pueden estar eventualmente sustituidos respectivamente una o varias veces con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, nitro, carbamoílo, piridilo, alcanoílo C_{1}-C_{6}, cicloalcanoílo C_{3}-C_{7}, aril C_{6}-C_{14}-carbonilo, heteroaril C_{5}-C_{10}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{6}-oximetiloxilo, hidroxialquil C_{1}-C_{4}-carbonilo, -COOR^{27}, -SO2R^{27}, -C(NR^{27}R^{28})=NR^{29}, -CONR^{28}R^{29}, -SO_{2}NR^{28}R^{29}, -OR^{30}, -NR^{30}R^{31}, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{7},
pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{7} con un resto del grupo de ciano, -OR^{27}, -NR^{28}R^{29}, -CO(NH)_{v}(NR^{27}R^{28}) y -C(NR^{27}R^{28})=NR^{29},
en los que
v
significa 0 ó 1 y
R^{27}, R^{28} y R^{29} son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, carbamoílo, trifluorometilo, fenilo o piridilo,
y/o
R^{27} y R^{28} o R^{27} y R^{29}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{4}, -CH_{2}C(NR^{27}R^{28})=NR^{29} o -COR^{33},
en los que
R^{33}
significa alcoxilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilalquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar eventualmente sustituido con fenilo o acetilo, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{5}-C_{10}, trifluorometilo, tetrahidrofuranilo o butirolactona,
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son igualmente preferidos a este respecto los compuestos de fórmula general (I),
en la que
R^{1}
representa tiofenilo (tienilo), particularmente 2-tiofeno, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, preferiblemente cloro o bromo, amino, aminometilo o alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, en el que el resto alquilo C_{1}-C_{8} puede estar eventualmente sustituido a su vez una o varias veces con halógeno, preferiblemente flúor,
R^{2}
representa uno de los siguientes grupos:
\quad
A-,
\quad
A-M-,
\quad
D-M-A-,
\quad
B-M-A-,
\quad
B-,
\quad
B-M-B-,
\quad
D-M-B-,
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
en los que:
el resto "A" representa arilo C_{6}-C_{14}, preferiblemente arilo C_{6}-C_{10}, particularmente fenilo o naftilo, con muy especial preferencia fenilo;
el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena, particularmente hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena, del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, SO_{2}, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "M" representa -NH-, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -O-, -NH-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- o un enlace covalente;
en los que
los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos pueden estar eventualmente sustituidos respectivamente una o varias veces con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, nitro, carbamoílo, piridilo, alcanoílo C_{1}-C_{6}, cicloalcanoílo C_{3}-C_{7}, aril C_{6}-C_{14}-carbonilo, heteroaril C_{5}-C_{10}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{6}-oximetiloxilo, -COOR^{27}, -SO_{2}R^{27}, -C(NR^{27}R^{28})=NR^{29}, -CONR^{28}R^{29}, -SO_{2}NR^{28}R^{29}, -OR^{30}, -NR^{30}R^{31}, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{7}, pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{7} con un resto del grupo de ciano, -OR^{27}, -NR^{28}R^{29}, -CO(NH)_{v}(NR^{27}R^{28}) y -C(NR^{27}R^{28})=NR^{29},
en los que:
v
significa 0 ó 1 y
R^{27}, R^{28} y R^{29} son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{7},
y/o
R^{27} y R^{28} o R^{27} y R^{29}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, aril C_{6}-C_{14}-carbonilo, heteroaril C_{5}-C_{10}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{4}-aminocarbonilo o -CH_{2}C(NR^{27}R^{28})=NR^{29},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos a este respecto los compuestos de fórmula general (I),
en la que
R^{1}
representa tiofenio (tienilo), particularmente 2-tiofeno, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, preferiblemente cloro o bromo, o alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, en el que el resto alquilo C_{1}-C_{8} puede estar eventualmente sustituido a su vez una o varias veces con halógeno, preferiblemente flúor,
R^{2}
representa uno de los siguientes grupos:
\quad
A-,
\quad
A-M-,
\quad
D-M-A-,
\quad
B-M-A-,
\quad
B-B-M-,
\quad
D-M-B-,
\global\parskip1.000000\baselineskip
en los que:
el resto "A" representa fenilo o naftilo, particularmente fenilo;
el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, SO_{2}, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "M" representa -NH-, -O-, -NH-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -CONH-, -NHCO- o un enlace covalente;
en los que
los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos pueden estar eventualmente sustituidos una o varias veces con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, piridilo, alcanoílo C_{1}-C_{3}, aril C_{6}-C_{10}-carbonilo, heteroaril C_{5}-C_{6}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{3}-oximetiloxilo, -C(NR^{27}R^{28})=NR^{29}, -CONR^{28}R^{29}, -SO_{2}NR^{28}R^{29}, -OH, -NR^{30}R^{31}, alquilo C_{1}-C_{4} y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
pudiendo estar cicloalquilo C_{1}-C_{4} y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo eventualmente sustituidos a su vez con un resto del grupo de ciano, -OH, -OCH_{3}, -NR^{28}R^{29}, -CO(NH)_{v}(NR^{27}R^{28}) y -C(NR^{27}R^{28})=NR^{29},
en los que:
v
significa 0 ó 1, preferiblemente 0 y
R^{27}, R^{28} y R^{29} son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo y/o
R^{27} y R^{28} o R^{27} y R^{29}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta 2 heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{3} o fenilcarbonilo,
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son particularmente preferidos a este respecto los compuestos de fórmula general (I),
en la que
R^{1}
representa 2-tiofeno que puede estar eventualmente sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo,
R^{2}
representa uno de los siguientes grupos:
\quad
A-,
\quad
A-M-,
\quad
D-M-A-,
\quad
B-M-A-,
\quad
B-,
\quad
B-M-B-,
\quad
D-M-B-,
\newpage
en los que:
el resto "A" representa fenilo o naftilo, particularmente fenilo;
el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y eventualmente otro heteroátomo y/o heteromiembro de cadena del grupo de S, SO, SO_{2} y O, o hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, SO_{2} y O;
el resto "M" representa -NH-, -O-, -NH-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -CONH-, -NHCO- o un enlace covalente,
en los que
los restos "A", "B" y "D" anteriormente definidos pueden estar eventualmente sustituidos respectivamente una o varias veces con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, piridilo, alcanoílo C_{1}-C_{3}, aril C_{6}-C_{10}-carbonilo, heteroaril C_{5}-C_{6}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{3}-oximetiloxilo, -CONR^{28}R^{29}, -SO_{2}NR^{28}R^{29}, -OH, -NR^{30}R^{31}, alquilo C_{1}-C_{4} y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
pudiendo estar alquilo C_{1}-C_{4} y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo eventualmente sustituidos a su vez con un resto del grupo de ciano, -OH, -OCH_{3}, -NR^{28}R^{29}, -O(NH)_{v}(NR^{27}R^{28}) y -C(NR^{27}R^{28})=NR^{29},
en los que
v
significa 0 ó 1, preferiblemente 1, y
R^{27}, R^{28} y R^{29} son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo y/o
R^{27} y R^{28} o R^{27} y R^{29}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o diferentes del grupo de N, O y S, y
R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{3} o fenilcarbonilo,
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son muy especialmente preferidos a este respecto los compuestos de fórmula general (I),
en la que
R^{1}
representa 2-tiofeno que está sustituido en posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo,
R^{2}
representa D-A-:
en la que:
el resto "A" representa fenileno;
el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que está unido por un átomo de nitrógeno con "A", que posee un grupo carbonilo en directa vecindad con el átomo de nitrógeno de unión y en el que un miembro de carbono de anillo puede estar sustituido por un heteroátomo del grupo de S, N y O;
en la que
el grupo "A" anteriormente definido puede estar eventualmente sustituido en posición meta respecto a la unión con oxazolidinona una o dos veces con un resto del grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, metilo o ciano,
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan hidrógeno,
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Es igualmente muy especialmente preferido a este respecto el compuesto con la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Hasta ahora, se han descrito oxazolidinonas esencialmente sólo como antibióticos, individualizados también como inhibidores de MAO y antagonistas de fibrinógeno (visión general: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), en las que parece ser esencial para el efecto antibacteriano un pequeño grupo 5-[acilaminometilo] (preferiblemente 5-[acetilaminometilo]).
Las aril- y heteroarilfeniloxazolidinonas sustituidas en las que el átomo de N del anillo de oxazolidinona puede estar unido a un resto fenilo sustituido una o varias veces y que en la posición 5 del anillo de oxazolidinona pueden presentar un resto N-metil-2-tiofenocarboxamida no sustituido, así como su uso como sustancias de acción antibacteriana, son conocidas por los documentos de patente de EE.UU. US-A-5.929.248, US-A-5.801.246, US-A-5.756.732, US-A-5.654.435, US-A-5.654.428 y US-A-5.565.571.
Además, son también conocidas oxazolidinonas que contienen benzamidina como intermedios sintéticos en la síntesis de inhibidores del factor Xa o antagonistas de fibrinógeno (documentos WO-A-99/31092, EP-A-623615).
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir, dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o no como objeto e imagen especular (diastereómeros). Están comprendidos tanto los enantiómeros o diastereómeros como sus mezclas respectivas. Las formas racémicas pueden separarse igualmente que los diastereómeros de modo conocido en los componentes individuales estereoisoméricos.
Además, pueden presentarse determinados compuestos de fórmula (I) en formas tautoméricas. Esto es conocido por el experto y dichos compuestos están igualmente comprendidos.
Las sales fisiológicamente inocuas, es decir sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser sales de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren sales con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
Pueden citarse como sales farmacéuticamente aceptables también sales con bases habituales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina o metilpiperidina.
Se designan como "hidratos" aquellas formas de los compuestos de fórmula (II) anterior que forman una molécula-compuesto (solvato) en estado sólido o líquido mediante hidratación con agua. En los hidratos, las moléculas de agua están adsorbidas por valencias secundarias mediante fuerzas intermoleculares, particularmente los denominadas enlaces de puente de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen agua en forma de la denominada agua de cristalización en relaciones estequiométricas, no teniendo que ser equivalentes las moléculas de agua respecto a su estado de enlace. Son ejemplos de hidratos sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Se tienen en consideración forma similar también los hidratos de sales de los compuestos según la invención.
Como "profármacos", se designan aquellas formas de los compuestos de fórmula (I) anterior que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que pueden transformarse en la forma correspondiente biológicamente activa (por ejemplo, de modo metabólico, solvolítico u otro).
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro o flúor.
Alquilo C_{1}-C_{8} representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Derivan análogamente de esta definción los correspondientes grupos alquilo con menos átomos de carbono como, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{4}. En general, es válido que se prefiere alquilo C_{1}-C_{4}.
Deriva también de esta definción el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, alquilsulfonilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcarbonilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoilalquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo.
Cicloalquilo C_{3}-C_{7} representa un resto alquilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Derivan análogamente de esta definción los correspondientes grupos cicloalquilo con menos átomos de carbono como, por ejemplo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Deriva también de esta definción el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, cicloalcanoílo.
Alquenilo C_{2}-C_{6} representa un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.
Alcoxilo C_{1}-C_{8} representa un resto alcoxilo de cadena linea o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo, n-heptoxilo y n-octoxilo. Derivan análogamente también de esta definción los correspondientes grupos alcoxilo con menos átomos de carbono como, por ejemplo, alcoxilo C_{1}-C_{6} y alcoxilo C_{1}-C_{4}. En general, es válido que se prefiere alcoxilo C_{1}-C_{4}.
Deriva también de esta definción el signficado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y alcoxicarbonilo.
Mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-aminocarbonilo representa un grupo amino que está unido por un grupo carbonilo y que presenta un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada o dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada iguales o distintos respectivamente de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino y N-terc-butil-N-metilamino.
Alcanoílo C_{1}-C_{6} representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que porta en la posición 1 un átomo de oxígeno unido por doble enlace y está unido por la posición 1. Se citan como ejemplos: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo, pivaloílo y n-hexanoílo. Derivan análogamente de esta definción los correspondientes grupos alcanoílo con menos átomos de carbono como, por ejemplo, alcanoílo C_{1}-C_{5}, alcanoílo C_{1}-C_{4} y alcanoílo C_{1}-C_{3}. En general, es válido que se prefiere alcanoílo C_{1}-C_{3}.
Deriva también de esta definción el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, cicloalcanoílo y alcanoilalquilo.
Cicloalcanoílo C_{3}-C_{7} representa un resto cicloalquilo como se define anteriormente de 3 a 7 átomos de carbono que está unido por un grupo carbonilo.
Alcanoil C_{1}-C_{6}-oximetiloxilo representa un resto alcanoiloximetiloxilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: acetoximetiloxilo, propionoximetiloxilo, n-butiroximetiloxilo, isobutiroximetiloxilo, pivaloiloximetiloxilo y n-hexanoiloximetiloxilo. Derivan análogamente de esta definción los correspondientes grupos alcanoiloximetiloxilo con menos átomos de carbono como, por ejemplo, alcanoil C_{1}-C_{3}-oximetiloxilo. En general, es válido que se prefiere el alcanoil C_{1}-C_{3}-oximetiloxilo.
Arilo C_{6}-C_{14} representa un resto aromático de 6 a 14 átomos de carbono. Se citan como ejemplos fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo. Derivan análogamente de esta definción los correspondientes grupos arilo con menos átomos de carbono como, por ejemplo, arilo C_{6}-C_{10}. En general, es válido que se prefiere el arilo C_{6}-C_{10}.
Deriva también de esta definción el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, arilcarbonilo.
Heteroarilo C_{5}-C_{10} o un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, O, N y/o NO (N-óxido) representa un compuesto heteroaromático mono- o bicíclico que está unido por un átomo de carbono de anillo del compuesto heteroaromático, eventualmente también por un átomo de nitrógeno de anillo del compuesto heteroaromático. Se citan como ejemplos: piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo y quinazolinilo. Derivan análogamente de esta definción los correspondientes heterociclos con menor tamaño de anillo como, por ejemplo, heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros. En general, es válido que se prefieren heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros como, por ejemplo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo.
Deriva también de esta definción el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, heteroaril C_{5}-C_{10}-carbonilo.
Un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, mono- o bicíclico, eventualmente benzocondensado de 3 a 9 miembros con hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, SO_{2}, N, NO (N-óxido) y/u O representa un heterociclo que puede contener uno o varios dobles enlaces, que puede ser monocíclico o bicíclico, al que puede estar condensados en dos átomos de carbono de anillo adyacentes un anillo de benceno y que está unido por un átomo de carbono de anillo o un átomo de nitrógeno de anillo. Se citan como ejemplos: tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, N-óxido de morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, 1,4-diazepinilo y ciclohexilo. Se prefieren piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
Derivan análogamente de esta definción los correspondientes ciclos con menor tamaño de anillo como, por ejemplo, ciclos de 5 a 7 miembros.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar según una alternativa de procedimiento
[A] compuestos de fórmula general (II) 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
los restos R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente dados, con ácidos carboxílicos de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
el resto R^{1} tiene el significado anteriormente dado, o con los correspondientes halogenuros de ácido carboxílico, preferiblemente cloruros de ácido carboxílico, o con los correspondientes anhídridos de ácido carboxílico simétricos o mixtos de los ácidos carboxílicos de fórmula general (III) anteriormente citados
\newpage
en disolventes inertes, eventualmente en presencia de un reactivo de activación o acoplamiento y/o una base, hasta compuestos de fórmula general (I)
5
en la que
los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente dados,
o transformando según una alternativa de procedimiento
\vskip1.000000\baselineskip
[B] compuestos de fórmula general (IV)
6
en la que
los restos R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente dados,
con un agente de oxidación selectivo adecuado en un disolvente inerte en el correspondiente epóxido de fórmula general (V)
7
en la que
los restos R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente dados,
y mediante reacción en un disolvente inerte eventualmente en presencia de un catalizador con una amina de fórmula general (VI)
(VI),R^{2}-NH_{2}
en la que
el resto R^{2} tiene el significado anteriormente dado,
\newpage
se preparan en primer lugar los compuestos de fórmula general (VII)
8
en la que
los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente dados, y
a continuación se ciclan en un disolvente inerte en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno como, por ejemplo, carbonildiimidazol (CDI) hasta los compuestos de fórmula general (I)
9
en la que
los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente dados,
pudiendo agregarse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como para la alternativa de procedimiento [B], en el caso de que R^{2} contenga un resto de hidrocarburo cíclico saturado o parciamente insaturado de 3 a 7 miembros con uno o varios heteroátomos iguales o distintos del grupo de N y S, una oxidación con un agente de oxidación selectivo hasta la correspondiente sulfona, sulfóxido o N-óxido
y/o
pudiendo agregarse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como para la alternativa de procedimiento [B], en el caso de que el compuesto preparado de este modo presente un grupo ciano en la molécula, una amidación de este grupo ciano con los procedimientos habituales,
y/o
pudiendo agregarse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como para la alternativa de procedimiento [B], en el caso de que el compuesto preparado de este modo presente un grupo protector de amina BOC en la molécula, una escisión de este grupo protector de amina BOC con los procedimientos habituales,
y/o
pudiendo agregarse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como para la alternativa de procedimiento [B], en el caso de que el compuesto preparado de este modo presente un resto de anilina o bencilamina en la molécula, una reacción de este grupo amina con distintos reactivos como ácidos carboxílicos, anhídridos de ácidos carboxílicos, isocianatos, cloruros de ácidos sulfónicos o halogenuros de alquilo hasta los correspondientes derivados,
y/o
pudiendo agregarse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como para la alternativa de procedimiento [B], en el caso de que el compuesto preparado de este modo presente un anillo de fenilo en la molécula, una reacción con ácido clorosulfónico y posterior reacción con aminas hasta las correspondientes sulfonamidas.
Los procedimientos pueden ilustrarse por ejemplo mediante los siguientes esquemas de fórmulas:
[A]
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[B]
11 
\newpage
La etapa de oxidación eventualmente realizada anteriormente descrita puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de fórmulas:
12
Como disolventes para los procedimientos anteriormente descritos, son adecuados a este respecto disolventes orgánicos que sean inertes en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, piridina, triamida del ácido hexametilfosfórico o agua.
Es igualmente posible utilizar mezclas de disolventes de los disolventes anteriormente citados.
Como agentes de activación o acoplamiento para los procedimientos anteriormente descritos, son adecuados a este respecto los reactivos usados para ello habitualmente, por ejemplo, N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida\cdotHCl, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxi-1H-benzotriazol\cdotH_{2}O y similares.
Son adecuadas como bases las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Pertenecen a ellas preferiblemente hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio o carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o metanolato de sodio o potasio o etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de potasio o amiduros como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio o aminas como trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, 4-N,N-dimetilaminopiridina o piridina.
La base puede utilizarse a este respecto en una cantidad de 1 a 5 mol, preferiblemente de 1 a 2 mol, referida a 1 mol de compuestos de fórmula general (II).
Las reacciones se realizan en general en un intervalo de temperatura de -78ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo.
Las reacciones pueden llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
Se tienen en consideración como agentes de oxidación selectivos adecuados tanto para la preparación de epóxidos como para la oxidación eventualmente llevada a cabo hasta sulfona, sulfóxido o N-óxido, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), metaperyodato de sodio, N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), ácido monoperoxiftálico o tetróxido de osmio.
Con respecto a la preparación de epóxidos, se emplean las condiciones de preparación habituales para ello.
Con respecto a las condiciones de reacción detalladas para la oxidación eventualmente llevada a cabo hasta sulfona, sulfóxido o N-óxido, puede remitirse a la siguiente bibliografía: M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680, así como al documento WO-A-97/10223.
Además, se remite a los ejemplos 14 a 16 indicados en la parte experimental.
La amidación eventualmente llevada a cabo se realiza en condiciones habituales. Para más detalles, puede remitirse a los ejemplos 31 a 35 y 140 a 147.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (IV) y (VI) son en sí conocidos por el experto o preparables mediante procedimientos habituales. Para las oxazolidinonas, particularmente las 5-(aminometil)-2-oxooxazolidinas necesarias, véanse los documentos WO-A-98/01446; WO-A- 93/23384; WO-A-97/03072; J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996,39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989,32, 1673.
Es un compuesto A) preferido de formula (I) para empleo en combinaciones la 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida, el compuesto del ejemplo 44.
Las combinaciones según la invención son particularmente adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de trombosis arteriales y embolias en enfermedades cardiacas coronarias, alteraciones de la circulación cerebrovascular y alteraciones de la circulación arterial periférica. Las combinaciones de oxazolidinonas de fórmula (I) con inhibidores de la agregación de plaquetas, anticoagulantes y/o fibrinolíticos son además particularmente adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de trombosis venosas y embolias pulmonares.
Los principios activos de combinación individuales son conocidos en la bibliografía y obtenibles comercialmente en su mayoría. Pueden utilizarse eventualmente, al igual que las oxazolidinonas de fórmula (I), en dosis eficaces subterapéuticas.
Para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades vasculares arteriales, es adecuada una terapia de combinación de oxazolidinonas de fórmula (I) hipolipidemiantes, particularmente con inhibidores de HMG-CoA-(3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) reductasa como, por ejemplo, cerivastatina (rivastatina, Baycol; documento US 5.177.080), lovastatina (Mevacor; documento US 4.231.938), simvastatina (Zocor; documento US 4.444.784), pravastatina (Pravachol; documento US 4.346.227), fluvastatina (Lescol; documento US 5.354.772), atorvastatina (Lipitor; documento US 5.273.995) o con productos terapéuticos coronarios/vasodilatadores, particularmente inhibidores de ACE (enzima conversora de angiotensina) como, por ejemplo, captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril, perindopril; antagonistas de receptor de AII (angiotensina II) como, por ejemplo, embusartán (documento US 5.863.930), losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, temisartán; antagonistas de adrenoceptores ß como, por ejemplo, carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol, timolol; antagonistas de adrenoceptores alfa 1 como, por ejemplo, prazosina, bunazosina, doxazosina, terazosina; diuréticos como, por ejemplo, hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorida; dihidralazina; bloqueantes del canal de calcio como, por ejemplo, verapamilo, diltiazem o derivados de dihidropiridina como, por ejemplo, nifedipina (Adalat) o nitrendipina (Bayotensin); sustancias que causan una elevación del nivel de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) como, por ejemplo, estimulantes de la guanilatociclasa soluble (documentos WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 00/66582, WO 01/17998, WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780 y WO 01/19778).
El objetivo farmacoterapéutico del tratamiento de una enfermedad cardiaca coronaria ya existente es la eliminación de la desproporción entre oferta de oxígeno y demanda de oxígeno en las regiones del miocardio afectadas por isquemia. Para el tratamiento en una enfermedad cardiaca coronaria ya existente, es por tanto particularmente adecuada una terapia de combinación de una oxazolidinona de fórmula (I) con productos terapéuticos coronarios, particularmente con antagonistas de adrenoceptores ß; inhibidores de ACE (enzima conversora de angiotensina); antagonistas de receptor de A-II (angiotensina II), preparados nitrados como, por ejemplo, 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, trinitrato de glicerol; sustancias que causan una elevación del nivel de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y bloqueantes de canal de calcio. La mayoría de estos compuestos se utilizan también para la terapia de la hipertensión.
Para reabrir vasos ocluidos trombóticos, se ha probado la terapia trombolítica con activadores de plasminógeno (trombolíticos/fibrinolíticos) como, por ejemplo, activador de plasminógeno de tejido (t-PA), estreptocinasa, reteplasa o urocinasa. La administración única de activadores de plasminógeno no impide sin embargo un crecimiento adicional del trombo. Las altas dosis de activadores de plasminógeno pueden significar además un riesgo elevado de hemorragia. La toma combinada de un trombolítico con una oxazolidinona de fórmula (I) para la apertura de vasos ocluidos trombóticos en enfermedad cardiaca coronaria, ataques isquémicos transitorios, apoplejía cerebral, enfermedades oclusivas arteriales periféricas y embolias pulmonares impide un crecimiento adicional del trombo mediante la inhibición de la formación de trombina y evita por tanto el riesgo de una nueva oclusión. Además, con una terapia de combinación de un trombolítico y una oxazolidinona de fórmula (I), puede bajarse la dosis terapéutica necesaria del trombolítico, lo que conduce a una reducción de las complicaciones hemorrágicas y por tanto representa una ventaja elevada frente a la monoterapia.
Las oxazolidinonas de fórmula (I) pueden administrarse también en combinación con otras sustancias anticoagulantes eficaces (anticoagulantes) para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas arteriales, intracardiacas y venosas. La terapia de combinación de oxazolidinonas de fórmula (I) particularmente con heparina (UFH), heparinas de bajo peso molecular (NMH) como, por ejemplo, tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina o inhibidores de trombina directos como, por ejemplo, hirudina, conduce a un efecto antitrombótico reforzado. Las oxazolidinonas de fórmula (I) pueden administrarse también en combinación con sustancias inhibidoras de la agregación de plaquetas (inhibidores de la agregación de plaquetas, inhibidores de la agregación de trombocitos) para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas arteriales, intracardiacas y venosas. En una lesión endotelial, se llega a la adhesión a la pared y la activación de plaquetas sanguíneas y a una estimulación simultánea de la coagulación sanguínea. Esto conduce a la generación de trombos que contienen plaquetas y fibrina en los que las plaquetas contribuyen a la estabilización de la estructura de fibrina (J. Hirsh, E. W. Salzman, V. J. Marder, R. W. Colman, "Overview of the Thrombotic Process and its Therapy", páginas 1151-1163 en "Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice", 3ª edición, editado por R. W. Colman, J. Hirsh, V. J. Marder, E. W. Salzman. J. B. Lippincott Company, Filadelfia, 1994). La inhibición simultánea de la coagulación sanguínea y de la agregación de plaquetas conduce por tanto a un efecto antitrombótico reforzado. Para la terapia de combinación, son particularmente adecuadas combinaciones de una oxazolidinona de fórmula (I) con inhibidores de la agregación de plaquetas como, por ejemplo, aspirina, ticlopidina (Ticlid), clopirogrel (Plavix); antagonistas de receptor de fibrinógeno; antagonistas de glucoproteína IIb/IIIa como, por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofibán, lamifibán, lefradafibán.
Para la administración de las combinaciones según la invención se tienen en consideración todas las formación de administración habituales. Preferiblemente, se realiza la administración por vía oral, lingual, sublingual, bucal, rectal, tópica o parenteral (es decir, evitando el tracto intestinal, así pues por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intracutánea, subcutánea, transdérmica, intraperitoneal o intramuscular).
Pertenecen a la presente invención preparados farmacéuticos que, además de coadyuvantes y/o vehículos no tóxicos farmacéuticamente inertes adecuados, contienen una o varias combinaciones según la invención o están compuestos por una combinación según la invención, así como procedimientos para la preparación de estos preparados.
Las combinaciones según la invención deben estar presentes en los preparados farmacéuticos anteriormente indicados a una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso de la mezcla total.
Los preparados farmacéuticos anteriormente indicados pueden contener, además de las combinaciones según la invención, también otros principios activos farmacéuticos.
La preparación de los preparados farmacéuticos anteriormente indicados puede realizarse de modo habitual según procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante mezclado del principio activo o los principios activos con el o los vehículos.
En general, se ha mostrado ventajoso administrar las combinaciones según la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente a aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, particularmente a aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias tomas individuales, para conseguir los resultados deseados.
A pesar de ello, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades anteriormente citadas, ciertamente dependiendo del peso corporal, del tipo de modo de administración, del tipo y gravedad de la enfermedad, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado. Puede ser aconsejable, por ejemplo en caso de administración de cantidades grandes, repartir ésta a lo largo del día, ciertamente en varias tomas individuales o en forma de infusión continua.
Son por tanto objeto adicional de la invención las combinaciones anteriormente definidas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
Son objeto adicional de la invención medicamentos que contienen al menos una de las combinaciones anteriormente definidas y eventualmente otros principios farmacéuticos.
Es objeto adicional de la invención el uso de las combinaciones anteriormente definidas para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamietno de las enfermedades anteriormente descritas, preferiblemente de enfermedades tromboembólicas, particularmente de infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), muerte súbita cardiaca, reoclusiones y reestenosis después de una derivación aortocoronaria, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
Los datos porcentuales de los siguientes ejemplos se refieren respectivamente al peso, las partes son partes en peso.
Ejemplos A. Valoración de la eficacia fisiológica 1. Eficacia fisiológica de los compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) actúan particularmente como inhibidores selectivos del factor de coagulación sanguínea Xa y no inhiben también, o sólo a concentraciones claramente elevadas, otras serinproteasas como trombina, plasmina o tripsina.
Se designan como "selectivos" aquellos inhibidores del factor de coagulación sanguínea Xa en los que los valores de CI_{50} para la inhibición del factor Xa frente a los valores de CI_{50} para la inhibición de otras serinproteasas, particularmente trombina, plasmina y tripsina, son 100 veces, preferiblemente 500 veces, particularmente 1.000 veces menores, haciéndose referencia en los procedimientos de ensayo para la selectividad a los procedimientos de ensayo descritos a continuación de los ejemplos A-1) a.1) y a.2).
Las propiedades biológicas especialmente ventajosas de los compuestos de fórmula (I) pueden comprobarse mediante los siguientes procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Descripción del ensayo (in vitro) a. 1) Medida de la inhibición del factor Xa
Se midió la actividad enzimática del factor Xa humano (Fxa) mediante la reacción de un sustrato cromógeno específico de FXa. A este respecto, se escindió el factor Xa del sustrato cromógeno p-nitroanilina. Se llevaron a cabo las determinaciones como sigue en placas de microvaloración.
Se disolvieron las sustancias de ensayo en distintas concentraciones de DMSO y se incubaron durante 10 minutos con FXa humano (0,5 nmol/l disuelto en tampón Tris [C,C,C-tris(hidroximetil)aminometano] 50 mmol/l, NaCl 150 mmol/, 0,1% de BSA (albúmina bovina sérica), pH = 8,3) a 25ºC. Sirve como control DMSO puro. A continuación, se añadió el sustrato cromógeno (Pefachrome FXa 150 mol/l de la compañía Pentapharm). Después de 20 minutos de intervalo de incubación a 25ºC, se determinó la extinción a 405 nm. Se compararon las extinciones de las preparaciones de ensayo con sustancia de ensayo con las preparaciones de control sin sustancia de ensayo y se calcularon a partir de ellas los valores de CI_{50}.
a. 2) Determinación de la selectividad
Para la detección de la inhibición selectiva de Fxa, se analizó la inhibición por las sustancias de ensayo de otras serinproteasas humanas como trombina, tripsina y plasmina. Para la determinación de la actividad enzimática de trombina (75 mU/ml), tripsina (500 mU/ml) y plasmina (3,2 nmol/l), se disolvieron estas enzimas en tampón Tris (100 mmol/l, CaCl_{2} 20 mmol/l, pH = 8,0) y se incubaron durante 10 minutos con sustancia de ensayo o disolvente. A continuación, se inició la reacción enzimática mediante la adición del correspondiente sustrato cromógeno específico (trombina Chromozym® de la compañía Boehringer Mannheim, tripsina Chromozym® de la compañía Boehringer Mannheim, plasmina Chromozym® de la compañía Boehringer Mannheim) y se determinó la extinción a 405 nm después de 20 minutos. Se llevaron a cabo todas las determinaciones a 37ºC. Se compararon las extinciones de las preparaciones de ensayo con sustancia de ensayo con las muestras de control sin sustancia de ensayo y se calcularon a partir de ello los valores de CI_{50}.
a. 3) Determinación del efecto anticoagulante
Se determinó el efecto anticoagulante de las sustancias de ensayo in vitro en plasma humano. Para ello, se recogió sangre humana usando una solución de citrato 0,11 M como receptor en una relación de mezcla de citrato de sodio/sangre de 1/9. Se mezcló bien la sangre inmediatamente después de su recogida y se centrifugó durante 10 minutos aproximadamente a 2.000 g. Se separó por pipeteado el sobrenadante. Se determinó el tiempo de protrombina (PT, sinónimos: tiempo de tromboplastina, Quick-Test) en presencia de concentraciones variables de sustancia de ensayo o el correspondiente disolvente con un kit de ensayo comercial (Neoplastin® de la compañía Boehringer Mannheim). Se incubaron los compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37ºC con el plasma. A continuación, se desencadenó la coagulación mediante la adición de tromboplastina y se determinó el momento del inicio de la coagulación. Se estableció la concentración de sustancia de ensayo que causa una duplicación del tiempo de protrombina.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Determinación del efecto antitrombótico (in vivo) b. 1) Modelo de derivación arteriovenosa (rata)
Se anestesiaron ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB: WU) de un peso de 200-250 g con una solución de Rompun/Ketavet (12 mg/kg/50 mg/kg). Se desencadenó la formación de trombo en una derivación arteriovenosa de acuerdo con los procedimientos descritos en Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. Para ello, se diseccionaron la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha. Se colocó una derivación extracorporal mediante un tubo de polietileno (PE 60) de 10 cm de longitud entre ambos vasos. Este tubo de polietileno tenía integrado a la mitad otro tubo de polietileno (PE 160) de 3 cm de longitud que contenía un hilo de nailon cardado y dispuesto en un lazo para la obtención de una superficie trombógena. Se mantuvo la circulación extracorporal durante 15 minutos. Se eliminó entonces la derivación y se pesó el hilo de nailon con el trombo. El peso en vacío del hilo de nailon se había establecido antes del inicio del ensayo. Se administraron las sustancias de ensayo antes de la fijación de la circulación extracorporal por vía intravenosa por la vena de la cola o mediante sonda nasogástrica a animales despiertos. Se muestran los resultados en la Tabla 1:
TABLA 1 Efecto antitrombótico en modelo de derivación arteriovenosa (rata) después de toma oral o intravenosa
13
b. 2) Modelo de trombosis arterial (rata)
Se anestesiaron ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB: WU) como se describe anteriormente. Las ratas eran de media de aproximadamente 200 g de peso. Se diseccionó la arteria carótida izquierda (aprox. 2 cm). Se indujo la formación de un trombo arterial mediante una lesión vascular mecánica de acuerdo con los procedimientos descritos por K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301,115-119. Para ello, se pinzó la arteria carótida diseccionada cortando el flujo sanguíneo, se enfrió durante 2 minutos con una canalización metálica a -12ºC y se comprimió para la estandarización del tamaño de trombo al mismo tiempo con un peso de 200 g. A continuación, se redujo adicionalmente el flujo sanguíneo mediante un clip colocado en la arteria carótida distal de segmento de vaso dañado. Se eliminó la pinza proximal, se cerró la herida y se volvió a abrir después de 4 horas para extraer segmento de vaso dañado. Se abrió el segmento de vaso longitudinalmente y se eliminó el trombo del segmento de vaso dañado. Se estableció inmediatamente el peso húmedo del trombo. Se administraron las sustancias de ensayo al inicio del ensayo por vía intravenosa por la vena de la cola o por vía oral mediante sonda nasogástrica a animales despiertos.
b. 3) Modelo de trombosis venosa (rata)
Se anestesiaron ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB: WU) como se describe anteriormente. Las ratas eran de media de aproximadamente 200 g de peso. Se diseccionó la vena yugular izquierda (aprox. 2 cm). Se indujo la formación de un trombo venoso mediante una lesión vascular mecánica de acuerdo con los procedimientos descritos en K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301,115-119. Para ello, se pinzó la vena yugular cortando el flujo sanguíneo, se enfrió durante 2 minutos con una canalización metálica a -12ºC y se comprimió para la estandarización del tamaño de trombo al mismo tiempo con un peso de 200 g. Se reabrió el flujo sanguíneo y se cerró la herida. Después de 4 horas, se reabrió la herida para extraer los trombos del segmento de vaso dañado. Se estableció inmediatamente el peso húmedo de los trombos. Se administraron las sustancias de ensayo al inicio del ensayo por vía intravenosa por la vena de la cola o por vía oral mediante sonda esofágica a animales despiertos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Eficacia fisiológica de las combinaciones de compuestos de fórmula (I) a) Análisis in vivo en un modelo de trombosis en ratas
Se diseccionó la arteria carótida con anestesia en ratas (HSD CPB: WU, Harlan Winkelmann). Se deslizó cuidadosamente un trozo de papel de filtro empapado con una solución acuosa de FeCl_{2} al 10% (disuelto en ácido clorhídrico 1 N) bajo el vaso diseccionado, correspondientemente al procedimiento descrito por Kurz et al. ("Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride", Thrombosis Research 60, 269-280, 1990). Después de 3 minutos, se eliminó el trozo de papel de filtro. Se extrajo la arteria carótida después de 15 minutos, se desprendió el trombo y se pesó inmediatamente. Se pretrataron los animales (10 ratas por grupo) con 1 mg/kg respectivamente de los principios activos individuales (oxazolidinona de fórmula (I) o principio activo de combinación) o con la combinación de 1 mg/kg de oxazolidinona de fórmula (I) y 1 mg/kg de principio activo de combinación. Se trataron los animales de los grupos de control con el correspondiente disolvente. Se calculó la significancia estadística mediante un test de t de Student. Se consideraron como efecto estadísticamente significativo valores con p< 0,05 ("Medical Statistics", MJ Campbell, D. Machin, 2ª edición, John Wiley & Sons). Se muestran los resultados en la Tabla 2:
TABLA 2 Efecto antitrombótico sinérgico de la combinación de una oxazolidinona de fórmula (I) con un inhibidor de la agregación de plaquetas
14
Como se muestra en la Tabla 2, se consigue con la combinación de una oxazolidinona de fórmula (I) como el compuesto de fórmula 44 con un inhibidor de la agregación de plaquetas como clopidogrel un efecto sinérgico, es decir, ambos componentes se refuerzan mutuamente en su efecto. En la dosificación individual, ambos compuestos eran ineficaces a las dosis analizadas. La combinación de ambos compuestos condujo em cambio a una reducción significativa del peso del trombo. Mediante la combinación de oxazolidinonas de fórmula (I) con una sustancia inhibidora de la agregación de plaquetas, puede mejorarse en gran medida por tanto la terapia antitrombótica.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ejemplos de preparación Compuestos de partida
Se describe la síntesis de 3-morfolinona en el documento US 5.349.045.
Se describe la síntesis de N-(2,3-epoxipropil)ftalimida en J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.
Las anilinas sustituidas pueden obtenerse haciendo reaccionar, por ejemplo, 4-fluoronitrobenceno, 2,4-difluoronitrobenceno o 4-cloronitrobenceno con las correspondientes aminas o amidas en presencia de una base. Esto puede efectuarse también usando catalizador de Pd como Pd(OAc)_{2}/DPPF/NaOterc-Bu (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035) o cobre (Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer et al., "Heterocycles" 1998, 48, 2225). Igualmente, pueden transformarse productos aromáticos halogenados sin grupo nitro en primer lugar en las correspondientes amidas, para nitrarse a continuación en posición 4 (documento US 3279880).
\vskip1.000000\baselineskip
I. 4-(4-Morfolin-3-onil)nitrobenceno
15
Se disuelven 2 mol (202 g) de morfolin-3-ona (E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188) en 2 l de N-metilpirrolidona (NMP). Durante un periodo de 2 h, se realiza entonces la adición en porciones de 88 g (2,2 mol) de hidruro de sodio (al 60% en parafina). Después de terminado el desprendimiento de hidrógeno, se añaden gota a gota con enfriamiento a temperatura ambiente 282 g (2 mol) de 4-fluoronitrobenceno durante 1 h y se agita posteriormente la mezcla de reacción durante una noche. Acto seguido, se separan por destilación a 1,2 kPa y 76ºC 1,71 g del volumen de líquido, se vierte el residuo sobre 2 l de agua y se extrae esta mezcla dos veces con 1 l de acetato de etilo cada vez. Después del lavado de las fases orgánicas combinadas con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se separa por destilación a vacío el disolvente. Se realiza la purificación mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1) y posterior cristalización en acetato de etilo. El producto precipita en forma de 78 g de un sólido incoloro a amarronado a 17,6% d.t.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 3,86 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 4,08 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 4,49 (s, 2H, CH_{2}CO), 7,61 (d, 2H, ^{3}J= 8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2H, ^{3}J= 8,95 Hz, CHCH).
EM (I.r. %) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizaron análogamente los siguientes compuestos:
3-fluoro-4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenceno
4-(N-piperidonil)nibrobenceno
3-fluoro-4-(N-piperidonil)nitrobenceno
4-(N-pirrolidonil)nitrobenceno
3-fluoro-4-(N-pirrolidonil)nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
II. 4-(4-Morfolin-3-onil)anilina 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 63 g (0,275 mol) de 4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenceno en 200 ml de tetrahidrofurano en un autoclave, se mezclan con 3,1 g de Pd/C (al 5%) y se hidrogena durante 8 h a 70ºC a una presión de hidrógeno de 5.000 kPa. Después de filtrar el catalizador, se separa por destilación el disolvente a vacío y se purifica el producto mediante cristalización con acetato de etilo. El producto precipita en forma de 20 g de un sólido incoloro a azulado a 37,6% d.t.
La purificación puede realizarse también mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 3,67 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 3,99 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 4,27 (s, 2H, CH_{2}CO), 6,68 (d, 2H, ^{3}J= 8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2H, ^{3}J= 8,71 Hz, CHCH).
EM (I. r. %)= 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizaron análogamente los siguientes compuestos:
3-fluoro-4-(4-morfolin-3-onil)anilina
4-(N-piperidonil)anilina
3-fluoro-4-(N-piperidonil)anilina
4-(N-pirrolidonil)anilina
3-fluoro-4-(N-pirrolidonil)anilina.
Procedimiento general para la síntesis de anilinas 4-sustituidas mediante reacción de 1-fluoro-4-nitrobencenos y 1-cloro-4-nitrobencenos con aminas primarias o secundarias y posterior reducción 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven cantidades equimolares de fluoronitrobenceno o cloronitrobenceno y de la amina en dimetisulfóxido o acetonitrilo (solución 0,1 M a 1 M) y se agita durante una noche a 100ºC. Después de enfriar a TA, se diluye la mezcla de reacción con éter y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Si precipita de la mezcla de reacción un sedimento, se separa éste por filtrado y se lava con éter o acetonitrilo. Si se encuentra también producto en las aguas madre, se procesa éste como se ha descrito con éter y agua. Los productos brutos pueden purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/ciclohexano y diclorometano/etanol).
Para la posterior reducción, se disuelve el compuesto nitrado en metanol, etanol o mezclas de etanol/diclorometano (solución 0,01 M a 0,5 M), se mezcla con paladio sobre carbón (al 10%) y se agita durante una noche en atmósfera de nitrógeno a presión normal. Se filtra entonces y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas de acetonitrilo/agua).
Como alternativa, puede usarse también hierro en polvo como agente de reducción. Para ello, se disuelve el compuesto nitrado en ácido acético (solución 0,1 M a 0,5 M) y se añaden a 90ºC 6 equivalentes de hierro en polvo y agua (0,3 a 0,5 veces el volumen de ácido acético) en porciones durante 10-15 min. Después de otros 30 min a 90ºC, se filtra y se concentra el filtrado. Se procesa extractivamente el residuo con acetato de etilo y lejía de sosa 2 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas de acetonitrilo/agua).
Se prepararon los siguientes compuestos de partida de modo análogo:
III-1. 1-(4-Aminofenil)-L-prolinato de terc-butilo
EM (ESI): m/z (%)= 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-2. 1-(4-Aminofenil)-3-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 220 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-3. 1- (4-Aminofenil)-4-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 220 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-4. 1-(4-Aminofenil)-4-piperidinona
EM (ESI): m/z (%)= 191 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-5. 1-(4-Aminofenil)-L-prolinamida
EM (ESI): m/z (%)= 206 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-6. [1-(4-Aminofenil)-3-piperidinil]metanol
EM (ESI): m/z (%)= 207 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr = 0,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-7. [1-(4-Aminofenil)-2-piperidinil]metanol
EM (ESI): m/z (%)= 207 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-8. 1-(4-Aminofenil)-2-piperidincarboxilato de etilo
EM (ESI): m/z (%)= 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-9. [1-(4-Aminofenil)-2-pirrolidinil]metanol
EM (ESI): m/z (%)= 193 (M+H, 45);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-10. 4-(2-Metilhexahidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)fenilamina
A partir de 2-metilhexahidro-2H-pirrolo[3,4-d]isoxazol (Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
EM (ESI): m/z (%)= 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (procedimiento 4): tr =0,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-11. 4-(1-Pirrolidinil)-3-(trifluorometil)anilina
EM (ESI): m/z (%)= 231 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 7): tr= 3,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-12. 3-Cloro-4-(1-pirrolidinil)anilina
EM (ESI): m/z (%)= 197 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr = 0,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-13. 5-Amino-2-(4-morfolinil)benzamida
EM (ESI): m/z (%)= 222 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-14. 3-Metoxi-4-(4-morfolinil)anilina
EM (ESI): m/z (%)= 209 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
III-15. 1-[5-Amino-2-(4-morfolinil)fenil]etanona
EM (ESI): m/z (%)= 221 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr =0,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de anilinas 4-sustituidas mediante reacción de 1-fluoro-4-nitrobencenos con amidas y posterior reducción
18
Se disuelve la amida en DMF y se mezcla con 1,5 equivalentes de terc-butilato de potasio. Se agita la mezcla durante 1 h a TA y se añaden entonces en porciones 1,2 equivalentes de 1-fluoro-4-nitrobenceno. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a TA, se diluye con éter o acetato de etilo y se lava con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/etanol).
Para la posterior reducción, se disuelve el compuesto nitrado en etanol (solución 0,01 M a 0,5 M), se mezcla con paladio sobre carbón (al 10%) y se agita durante una noche en atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se filtra entonces y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas de acetonitrilo/agua).
Como alternativa, puede usarse también como agente de reducción hierro en polvo. Para ello, se disuelve el compuesto nitrado en ácido acético (solución 0,1 M a 0,5 M) y se añaden a 90ºC 6 equivalentes de hierro en polvo y agua (0,3 a 0,5 veces el volumen de ácido acético) en porciones durante 10-15 minutos. Después de otros 30 minutos a 90ºC, se filtra y se concentra el filtrado. Se procesa extractivamente el residuo con acetato de etilo y lejía de sosa 2 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas de acetonitrilo/agua).
Se prepararon los siguientes compuestos de partida de modo análogo:
IV-1. 1-[4-Amino-2-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
EM (ESI): m/z (%)= 245 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,98 min
\vskip1.000000\baselineskip
IV-2. 4-[4-Amino-2-(trifluorometil)fenil]-3-morfolinona
EM (ESI): m/z (%)= 261 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
IV-3. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-3-morfolinona
EM (ESI): m/z (%)= 227 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 1,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
IV-4. 4-(4-Amino-2-metilfenil)-3-morfolinona
EM (ESI): m/z (%)= 207 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
IV-5. 5-Amino-2-(3-oxo-4-morfolinil)benzonitrilo
EM (ESI): m/z (%)= 218 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 1,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
IV-6. 1-(4-Amino-2-clorofenil)-2-pirrolidinona
EM (ESI): m/z (%)= 211 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
IV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimetilfenil)-3-morfolinona
A partir de 2-fluoro-1,3-dimetil-5-nitrobenceno (Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872):
EM (ESI): m/z (%)= 221 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
IV-8. 4-(2,4-Diaminofenil)-3-morfolinona
A partir de 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno:
EM (ESI): m/z (%)= 208 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
IV-9. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-2-metil-3-morfolinona
A partir de 2-metil-3-morfolinona (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
EM (ESI): m/z (%)= 241 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
IV-10. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-6-metil-3-morfolinona
A partir de 6-metil-3-morfolinona (documento EP 350.002):
EM (ESI): m/z (%)= 241 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,43 min.
\newpage
Ejemplos de síntesis
Los siguientes ejemplos 1 a 13, 17 a 19 y 36 a 57 se refieren a la variante de procedimiento [A].
Ejemplo 1 Preparación de 5-cloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
19
Se disuelven (5S)-5-(aminometil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación véase S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52 mmol), ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (0,25 g, 1,52 mmol) e hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (0,3 g, 1,3 equivalentes) en 9,9 ml de DMF. Se añaden 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 equivalentes) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) y se añaden gota a gota a temperatura ambiente 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmol, 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 2 g de gel de sílice y se evapora la preparación a vacío hasta sequedad. Se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de tolueno-acetato de etilo. Se obtienen 0,412 g (61,5% d.t.) del compuesto de destino con un punto de fusión (P.f.) de 197ºC.
Fr (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,29 (reactante = 0,0);
EM (DCI) 440,2 (M+H), patrón de Cl;
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).
Ejemplo 2 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
20
Se obtiene análogamente al 4-morfolinofenilcarbamato de bencilo mediante la etapa de (5S)-5-(aminometil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (véase el ejemplo 1).
P.f.: 198ºC;
Valor de CI_{50}= 43 nM;
Fr (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,24.
Ejemplo 3 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene análogamente a la (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación, véase M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680).
P.f.: 193ºC;
rendimiento: 82%;
Fr (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,47 (reactante = 0,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 5-Bromo-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene análogamente al ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico.
P.f.: 200ºC.
Ejemplo 5 N-{{(5S)-3-[3-Fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene análogamente al ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico.
P.f.: 167ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene análogamente a la (5S)-5-(aminometil)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-il)-1,3- oxazolidin-2-ona (para la preparación, véase el documento EP-A-785.200).
P.f.: 247ºC.
Ejemplo 7 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene análogamente a la 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-1,3- benzotiazol-2(3H)-ona (para la preparación, véase el documento EP-A-738.726).
P.f.: 217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 5-Cloro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-piridinil)piperazino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarbo- xamida 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene análogamente a la (5S)-5-(aminometil)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-piridinil)piperazino]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona (preparación análoga a J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998,41, 3727).
EM (ESI) 516 (M+H), patrón de Cl.
Ejemplo 9 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene análogamente a la (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazino)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene análogamente a la (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación, véase el ya citado documento WO-A- 93/23384).
P.f.: 184ºC;
Fr (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,42.
Ejemplo 11 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene mediante reacción del ejemplo 12 con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno.
Valor de CI_{50}= 140 nM;
RMN-^{1}H [DMSO-d_{6}]: 3,01-3,25 (m, 8H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,4 (s ancho, 1H), 9,0 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 5-Cloro-N-[((5S)-3-(2,4-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofeno-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene análogamente a la (5S)-5-aminometil-3-(2,4'-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación, véase el documento EP-A-789.026).
Fr (SiO_{2}, acetato de etilo/etanol 1:2)= 0,6;
EM (ESI) 515 (M+H), patrón de Cl.
Ejemplo 13 5-Cloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinofenil)-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofeno-carboxamida
31
Se obtiene a partir de 5-(hidroximetil)-3-(4-piperidinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación, véase el documento DE 2708236) después de mesilación, reacción con ftalimida de potasio, hidrazinólisis y reacción con ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico.
Fr (SiO_{2}, acetato de etilo/tolueno 1:1)= 0,31;
P.f. 205ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
32
A partir de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona (para la preparación, véase Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) análogamente a los esquemas de síntesis conocidos (véase S. J. Brickner y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) después de reacción con cloruro de benciloxicarbonilo, posterior reacción con butirato de R-glicidilo, mesilación, reacción con ftalimida de potasio, hidrazinólisis en metanol y reacción con ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico, se obtiene finalmente la 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida. La 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida obtenida de este modo presenta un valor de CI_{50}=4 nM (procedimientos de ensayo para el valor de CI_{50} según el ejemplo A-1 a.1 anteriormente descrito) "Medida de la inhibición del factor Xa").
P.f.: 229ºC;
valor de Fr (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,05 (reactante= 0,0);
EM (ESI): 442,0 (21%, M+Na, patrón de Cl), 420,0 (72%, M+H, patrón de Cl), 302,3 (12%), 215 (52%), 145 (100%);
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,77-3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
Las etapas individuales de la síntesis anteriormente descrita del ejemplo 17 con los precursores respectivos son como sigue:
Se mezclan 4 g (22,7 mmol) de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona y 3,6 ml (28,4 mmol) de N,N-dimetilanilina en 107 ml de tetrahidrofurano a -20ºC lentamente con 4,27 g (25,03 mmol) de éster bencílico del ácido clorofórmico. Se agita durante 30 minutos a -20ºC y se deja llegar el conjunto a continuación a temperatura ambiente. Se añaden 0,5 l de acetato de etilo y se lava la fase orgánica con 0,5 l de solución saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica separada con MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se tritura el residuo con dietiléter y se separa por filtración con succión. Se obtienen 5,2 g (73,8% d.t.) de 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenilcarbamato de bencilo en forma de cristales beis con un punto de fusión de 174ºC.
Se mezclan 1,47 g (16,66 mmol) de alcohol isoamílico en 200 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de argón a -10ºC gota a gota con 7,27 ml de una solución de n-butil-litio 2,5 M (BuLi) en hexano, siendo necesarios otros 8 ml de la solución de BuLi hasta transición del indicador añadido N-bencilidenbencilamina. Se agita durante 10 min a -10ºC, se enfría a -78ºC y se añade lentamente una solución de 4,7 g (15,14 mmol) de 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenilcarbamato de bencilo. A continuación, se añaden otra vez hasta transición de color del indicador a rosa 4 ml de solución de n-BuLi. Se agita durante 10 minutos a -78ºC y se añaden 2,62 g (18,17 mmol) de butirato de R-glicidilo y se agita después durante 30 minutos a -78ºC.
Se deja llegar el conjunto durante una noche a temperatura ambiente, se añaden a la preparación 200 ml de agua y se evapora la proporción de THF a vacío. Se extrae el residuo acuoso con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se evapora a vacío. Se tritura el residuo con 500 ml de dietiléter y se separan por filtración con succión los cristales precipitados a vacío.
Se obtienen 3,76 g (90% d.t.) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona con un punto de fusión de 148ºC y un valor de Fr (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,04 (reactante= 0,3).
Se disponen 3,6 g (13,03 mmol) de (5R)-5-(hidroximeti)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona y 2,9 g (28,67 mmol) de trietilamina en 160 ml de diclorometano a 0ºC con agitación. Se añaden 1,79 g (15,64 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico con agitación y se agita durante 1,5 horas a 0ºC así como durante 3 h a temperatura ambiente.
Se lava la mezcla de reacción con agua y se extrae otra vez la fase acuosa con cloruro de metileno. Se secan los extractos orgánicos combinados con MgSO_{4} y se evaporan. A continuación, se disuelve el residuo (1,67 g) en 70 ml de acetonitrilo, se mezcla con 2,62 g (14,16 mmol) de ftalimida de potasio y se agita en un recipiente cerrado en un horno de microondas durante 45 minutos a 180ºC.
Se separa por filtración la preparación del residuo insoluble, se evapora el filtrado a vacío, se disuelve el residuo (1,9 g) en metanol y se mezcla con 0,47 g (9,37 mmol) de hidrato de hidrazina. Se hierve durante 2 horas, se enfría, se mezcla con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae 6 veces con 2 l de cloruro de metileno en total. Se secan los extractos orgánicos combinados de la (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona bruta con MgSO_{4} y se evapora a vacío.
La etapa final, la 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida, se prepara disolviendo 0,32 g (1,16 mmol) de la (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona anteriormente sintetizada, ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (0,19 g; 1,16 mmol) e hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmol) en 7,6 ml de DMF. Se añaden 0,29 g (1,51 mmol) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) y se añaden gota a gota a temperatura ambiente 0,3 g (0,4 ml; 2,32 mmol, 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA). Se agita durante una noche a temperatura ambiente.
Se evapora la preparación a vacío hasta sequedad, se disuelve el residuo en 3 ml de DMSO y se somete a cromatografía con una MPLC-FI con gradiente de acetonitrilo/agua/0,5% de TFA. Se evapora de las fracciones apropiadas la proporción de acetonitrilo y se separa por filtración con succión el compuesto precipitado. Se obtienen 0,19 g (39% d.t.) del compuesto de destino.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de modo análogo:
Ejemplo 18 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
Análogamente al ejemplo 17, se obtiene a partir de 4-pirrolidin-1-il-anilina (Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151) el compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida.
CI_{50}= 40 nM;
P.f.: 216ºC;
valor de Fr (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,31 [reactante= 0,0].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
Se obtiene análogamente a partir de N,N-dietilfenil-1,4-diamina (documento US-A-2.811.555; 1955) el compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida.
CI_{50}= 270 nM;
p.f.: 181ºC;
valor de Fr (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,25 [reactante= 0,0].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 5-Cloro-N-({(5S)-3-[2-metil-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
A partir de 2-metil-4-(4-morfolinil)anilina (J. E. LuValle et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223):
EM (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,77 (98).
CI_{50}: 1,26 \muM
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofeno-carboxamida
A partir de 3-cloro-4-(4-morfolinil)anilina (H. R. Snyder et al. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1204):
EM (ESI): m/z (%)= 456 ([M+H]+, 100), patrón de Cl_{2};
HPLC (procedimiento 2): tr (%)= 4,31 (100).
CI_{50}: 33 nM
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 5-Cloro-N-({(5S)-3-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
A partir de 4-(4-morfolinilsulfonil)anilina (Adams et al. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342):
EM (ESI): m/z (%)= 486 ([M+H]+, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 4,07 (100).
CI_{50}: 2 \muM
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 5-Cloro-N-({(5S)-3-[4-(1-azetidinilsulfonil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
A partir de 4-(1-azetidinilsulfonil)anilina:
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 473 ([M+NH_{4}]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 4,10 (100).
CI_{50}: 0,84 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 5-Cloro-N-[((5S)-3-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
A partir de 4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida (L. K. Khanna et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1619):
EM (ESI): m/z (%)= 444 ([M+H]+, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 4,22 (100).
CI_{50}: 90 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la acilación de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil-1,3-oxazolidin-2-ona con cloruros de ácido carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota en atmósfera de argón a temperatura ambiente una solución aproximadamente 0,1 M de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (del ejemplo 45) (1,0 eq.) y piridina absoluta (aprox. 6 eq.) en diclorometano absoluto al correspondiente cloruro de ácido (2,5 eq.). Se agita la mezcla durante aproximadamente 4 h a temperatura ambiente, antes de añadir aproximadamente 5,5 eq. de PS-trisamine (Argonaut Technologies). Se agita suavemente la suspensión durante 2 h, después de diluir con diclorometano/DMF (3:1) se filtra (se lava la resina con diclorometano/DMF) y se concentra el filtrado. Se purifica el producto obtenido eventualmente mediante HPLC-FI preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de modo análogo:
Ejemplo 41 N-({2-Oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
CL-EM (procedimiento 6): m/z (%)= 386 (M+H, 100);
CL-EM: tr (%)= 3,04 (100).
CI_{50}: 1,3 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de derivados de acilo a partir de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona y ácidos carboxílicos 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden los correspondientes ácidos carboxílicos (aprox. 2 eq.) y una mezcla de diclorometano absoluto/DMF (aprox. 9:1) a 2,9 eq. de carbodiimida ligada a resina (PS-carbodiimida, Argonaut Technologies). Después de aproximadamente 15 minutos de agitación suave a temperatura ambiente, se añade 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3- oxazolidin-2-ona (del ejemplo 45) (1,0 eq.) y se agita la mezcla durante una noche, antes de separar por filtración la resina (lavada posteriormente con diclorometano) y se concentra el filtrado. Se purifica el producto obtenido eventualmente mediante HPLC-FI preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de modo análogo:
Ejemplo 42 5-Metil-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
CL-EM: m/z (%)= 400 (M+H, 100);
CL-EM (procedimiento 6): tr (%)= 3,23 (100).
CI_{50}: 0,16 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 5-Bromo-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
CL-EM: m/z (%)= 466 (M+H, 100);
CL-EM (procedimiento 5): tr (%)= 3,48 (78).
CI_{50}: 0,014 \muM.
Ejemplo 44 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
35
a) 2-((2R)-2-Hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se calienta a reflujo durante 14 h una suspensión de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5,68 g, 27,9 mmol) y 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (5,37 g, 27,9 mmol) en etanol-agua (9:1, 140 ml) (el sedimento se disuelve, después de un tiempo nueva formación de sedimento). Se separa por filtración el sedimento (producto deseado), se lava tres veces con dietiléter y se seca. Se concentran las aguas madre combinadas a vacío y después de la adición de una segunda porción de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,84 g, 14,0 mmol), se suspenden en etanol-agua (9:1, 70 ml) y se calienta a reflujo durante 13 h (el sedimento se disuelve, después de un tiempo nueva formación de sedimento). Se separa por filtración el sedimento (producto deseado), se lava tres veces con dietiléter y se seca. Rendimiento total: 10,14 g, 92% del teórico.
EM (ESI): m/z (%)= 418 ([M+Na]^{+}, 84), 396 ([M+H]+, 93);
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,34 (100).
b) 2-({5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-1H-isoindol-1,3(2R)-diona
Se añaden N,N'-carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) y dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) a una suspensión del aminoalcohol (3,58 g, 9,05 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se agita la suspensión de reacción a 60ºC durante 12 h (el sedimento se disuelve, después de un tiempo se formó un nuevo sedimento), se mezcla con una segunda porción de N,N'-carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) y se agita otras 12 h a 60ºC. Se separa por filtración el sedimento (producto deseado), se lava con tetrahidrofurano y se seca. Se concentra el filtrado a vacío y se purifica el producto adicional mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento total: 3,32 g, 87% del teórico.
EM (ESI): m/z (%)= 422 ([M+H]^{+}, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr (%)= 3,37 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
Se añade gota a gota a temperatura ambiente metilamina (al 40% en agua, 10,2 ml, 0,142 mol) a una suspensión de la oxazolidinona (4,45 g, 10,6 mmol) en etanol (102 ml). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 1 h y se concentra a vacío. Se utiliza el producto bruto sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Se añade gota a gota cloruro del ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (2,29 g, 12,7 mmol) a una solución de la amina en piridina (90 ml) en atmósfera de argón a 0ºC. Se elimina el enfriamiento con hielo, se agita la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente y se mezcla con agua. Después de añadir diclorometano y separar las fases, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto deseado mediante cromatografía ultrarrápida (mezcla de diclorometano-metanol). Rendimiento total: 3,92 g, 86% del teórico.
P.f.: 232-233ºC;
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): 9,05-8,90 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 4,93-4,75 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 3H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, J= 6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H);
EM (ESI): m/z (%)= 436 ([M+H]^{+}, 100, patrón de Cl);
HPLC (procedimiento 2): tr (%)= 3,60 (100);
[\alpha]^{21}_{D} = -38º (c 0,2985, DMSO); ee: 99%.
CI_{50}: 0,7 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de modo análogo:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 5-Metil-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,65 (100).
CI_{50}: 4,2 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 5-Bromo-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, patrón de Br);
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,87 (100).
CI_{50}: 0,3 nM.
Ejemplo 47 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofeno- carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 200 mg (0,61 mmol) de clorhidrato de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-isopropil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (documento EP 738726) en 5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 0,26 ml (0,183 mmol) de trietilamina y 132 mg (0,73 mmol) de cloruro del ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y a continuación se concentra. Se aísla el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 50/1 a 20/1). Se obtienen 115 mg (43% d.t.) del compuesto deseado.
EM (ESI): m/z (%)= 436 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr = 3,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Se prepararon los siguientes compuestos de modo análogo:
37
38 
\newpage
Los siguientes ejemplos 20 a 30 y 58 a 139 se refieren a la variante de procedimiento [B], describiendo los ejemplos 20 y 21 la síntesis de los precursores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Síntesis de N-alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota cloruro del ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (7,61 g, 42 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2,63 ml (35 mmol) de alilamina en 14,2 ml de piridina absoluta y 14,2 ml de THF absoluto. Se elimina el enfriamiento con hielo y se agita la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente, antes de concentrar a vacío. Se mezcla el residuo con agua y se separa por filtración el sólido. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano).
Rendimiento 7,20 g (99% del teórico);
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 219 (M+NH_{4},100), 202 (M+H, 32);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,96 min (98,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Síntesis de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución enfriada con hielo de 2,0 g (9,92 mmol) de N-alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida en 10 ml de diclorometano con ácido meta-cloroperbenzoico (3,83 g, aprox. al 60%). Se agita la mezcla durante una noche, con calentamiento así a temperatura ambiente, y a continuación se lava con solución de hidrogenosulfato de sodio al 10% (tres veces). Se lava la fase orgánica con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (dos veces) y con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 837 mg (39% del teórico);
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 253 (M+NH_{4},100), 218 (M+H, 80);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,69 min (aprox. 80).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de derivados sustituidos de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida a partir de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida
41
Se añade en porciones 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida (1,0 eq) a una solución del derivado de amina primaria o anilina (1,5 a 2,5 eq.) en 1,4-dioxano, mezclas de 1,4-dioxano-agua o etanol, o mezclas de etanol-agua (aprox, 0,3 a 1,0 mol/l) a temperatura ambiente o a temperaturas de hasta 80ºC. Se agita la mezcla de 2 a 6 horas antes de concentrar. Puede aislarse a partir de la mezcla de reacción el producto mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo, mezclas de diclorometano-metanol o mezclas de diclorometano-metanol-trietilamina).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de modo análogo:
Ejemplo 22 N-[3-(Bencilamino)-2-hidroxipropil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 325 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,87 min (97,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 5-Cloro-N-[3-(3-cianoanilino)-2-hidroxipropil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 336 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 2): tr (%)= 4,04 min (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 5-Cloro-N-[3-(4-cianoanilino)-2-hidroxipropil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 336 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 4,12 min (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 5-Cloro-N-{3-[4-(cianometil)anilino]-2-hidroxipropil}-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 350 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr (%)= 3,60 min (95,4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 5-Cloro-N-{3-[3-(cianometil)anilino]-2-hidroxipropil}-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 350 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr (%) = 3,76 min (94,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]bencilcarbamato de terc-butilo
A partir de 4-aminobencilcarbamato de terc-butilo (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926):
EM (ES-pos): m/z (%)= 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 4,08 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino}fenilcarbamato de terc-butilo
A partir de N-terc-butiloxicarbonil-1,4-fenilendiamina:
EM (ESI): m/z (%)= 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 4,06 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 2-Hidroxi-3-{[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]amino}propilcarbamato de terc-butilo
A partir de 1-(4-aminofenil)-2-pirrolidinona (Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204):
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 350 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,57 (97).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 5-Cloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil}amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofeno-carboxamida
Se calientan a reflujo 800 mg (3,8 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorofenil)-3-morfolinona y 700 mg (3,22 mmol) de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida en 15 ml de etanol y 1 ml de agua durante 6 horas. Se evapora a vacío, se separan por filtración con succión los cristales precipitados después de tratamiento con acetato de etilo y se obtienen mediante cromatografía de las aguas madre 276 mg (17% d.t.) del compuesto de destino.
Fr (acetato de etilo): 0,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 (N-(3-Anilino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
A partir de anilina:
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 311 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,79 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
A partir de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona:
EM (ESI): m/z (%)= 410 ([M+H]^{+}, 50), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,58 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 N-[3-({4-[Acetil(ciclopropil)amino]fenil}amino)-2-hidroxipropil]-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
A partir de N-(4-aminofenil)-N-ciclopropilacetamida:
EM (ESI): m/z (%)= 408 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,77 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 N-[3-({4-[Acetil(metil)amino]fenil}amino)-2-hidroxipropil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
A partir de N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida:
EM (ESI): m/z (%)= 382 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
A partir de 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina (Bouchet et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449):
EM (ESI): m/z (%)= 378 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr = 3,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-L-prolinato de terc-butilo
EM (ESI): m/z (%)= 480 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-4-piperidin-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 437 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-3-piperidin-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 437 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 408 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-L-prolinamida
EM (ESI): m/z (%)= 423 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,51 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}amino)propil]-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 424 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[2-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}amino)propil]-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 424 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-2-piperidin-carboxilato de etilo
EM (ESI): m/z (%)= 466 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]fenil}amino)propil]-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 410 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(2-metilhexahidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)fenil]amino}-propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 437 (M+H, 100).
HPLC (procedimiento 5): tr= 1,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]amino}propil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 448 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 462 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,50 min.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 79 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 444 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 478 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 424 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 5-Cloro-N-(3-{[3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 435 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 414 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 428 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 5-Cloro-N-(3-{[3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 438 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 N-(3-{(3-(Aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 439 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,32 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[3-metoxi-4-(4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 426 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 N-(3-{[3-Acetil-4-(4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 438 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 N-(3-{[3-Amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 425 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 458 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 458 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91a 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[(3-oxo-4-morfolinil)metil]fenil}amino)propil]-2-tiofeno-carboxamida
A partir de 4-(4-aminobencil)-3-morfolinona (Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633):
EM (ESI): m/z (%)= 424 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de derivados 3-sustituidos de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida a partir de derivados sustituidos de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
42
Se añaden carbodiimidazol (1,2 a 1,8 eq.) o un equivalente de fosgeno comparable a una solución de derivado sustituido de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (1,0 eq.) en THF absoluto (aprox. 0,1 mol/l) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente o eventualmente a temperatura elevada (hasta 70ºC) durante 2 a 18 h, antes de concentrar a vacío. El producto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano-metanol o mezclas de ciclohexano-acetato de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de modo análogo:
Ejemplo 27 N-[(3-Bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenoarboxamida
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 4,33 min (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 5-Cloro-N-{[3-(3-cianofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (procedimiento 2): tr (%)= 4,13 min (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 5-Cloro-N-({3-[4-(cianometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 376 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 4,12 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 5-Cloro-N-({3-[3-(cianometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 376 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 4,17 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]bencilcarbamato de terc-butilo
A partir del ejemplo 58:
EM (ESI): m/z (%)= 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 4,51 (98,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenilcarbamato de terc-butilo
A partir del ejemplo 59:
EM (ESI): m/z (%)= 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 4,41 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 2-Oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metilcarbamato de terc-butilo
A partir del ejemplo 60:
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 393 (M+NH_{4},100);
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,97 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 5-Cloro-N-({3-[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a reflujo 260 mg (0,608 mmol) de 5-cloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 61), 197 mg (1,22 mmol) de carbonildiimidazol y 7 mg de dimetilaminopiridina en 20 ml de dioxano durante 5 horas. A continuación, se añaden 20 ml de acetonitrilo y se agita en un horno de microondas en un recipiente cerrado durante 30 minutos a 180ºC. Se evapora en rotavapor la solución y se somete a cromatografía en una columna de HPLC-FI. Se obtienen 53 mg (19% d.t.) del compuesto de destino.
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 3,6-3,7 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, tiofeno), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t, 1H, CONH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 5-Cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
A partir del ejemplo 62:
EM (ESI): m/z (%)= 359 ([M+Na]^{+}, 71), 337 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 4,39 (100).
CI_{50}: 2 \muM
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 97 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofeno-carboxamida
A partir del ejemplo 63:
EM (ESI): m/z (%)= 458 ([M+Na]^{+}, 66), 436 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,89 (100).
CI_{50}: 1,4 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 N-[(3-{4-[Acetil(ciclopropil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
A partir del ejemplo 64:
EM (ESI): m/z (%)= 456 ([M+Na]^{+}, 55), 434 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 4,05 (100).
CI_{50}: 50 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 N-[(3-{4-[Acetil(metil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-L-prolinato de terc-butilo
EM (ESI): m/z (%)= 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 5,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-4-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 463 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,51 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 463 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,67 min.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 104 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H_{2}O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-L-prolinamida
EM (ESI): m/z (%)= 449 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 5-Cloro-N-[(3-{4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 450 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 5): tr= 2,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 450 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 5): tr= 2,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-piperidincarboxilato de etilo
EM (ESI): m/z (%)= 492 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 5): tr= 4,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 436 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 474 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 463 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 5-Cloro-N-({3-[4-(2-metilhexahidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 463 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,56 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 488 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 504 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 5-Cloro-N-({3-[3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 450 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 5-Cloro-N-({3-[3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 461 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 440 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 454 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,49 min.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 119 5-Cloro-N-({3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 464 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 N-({3-[3-(Aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 465 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 5-Cloro-N-({3-[3-metoxi-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 452 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 N-({3-[3-Acetil-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 464 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 N-({3-[3-Amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 451 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 6): tr= 3,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 484 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 484 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125a 5-Cloro-N-[(2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morfolinil)metil]fenil}-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 450 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,25 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Mediante el modo de apertura de epóxido con una amina y posterior ciclación a la correspondiente oxazolidinona, se prepararon además los siguientes compuestos:
44
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos 14 a 16 son ejemplos de realización para la etapa de procedimiento de oxidación facultativa, es decir, que se realiza eventualmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-oxo-1[lambda]^{4},4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno- carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
46
Se añade 5-cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (0,1 g, 0,22 mmol) del ejemplo 3 en metanol (0,77 ml) a 0ºC a una solución de peryodato de sodio (0,05 g, 0,23 mmol) en agua (0,54 ml) y se agita durante 3 h a 0ºC. A continuación, se añade 1 ml de DMF y se agita durante 8 h a TA. Después de la adición de otros 50 mg de peryodato de sodio, se agita de nuevo durante una noche a TA. Se mezcla a continuación la preparación con 50 ml de agua y se separa por filtración con succión el producto insoluble. Se obtienen después de lavado con agua y secado 60 mg (58% d.t.) de cristales.
P.f.: 257ºC;
Fr (gel de sílcie, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,54 (reactante= 0,46);
Valor de CI_{50}= 1,1 \muM;
EM (DCI) 489 (M+NH_{4}), patrón de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Síntesis de 5-cloro-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dioxo-1[lambda]^{6},4-tiazinan-4-il)- 3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il} metil)-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla 5-cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida del ejemplo 3 (0,1 g, 0,22 mmol) en 3,32 ml de una mezcla de 1 parte de agua y 3 partes de acetona con 80 mg (0,66 mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) y 0,1 ml de una solución de tetróxido de osmio al 2,5% en 2-metil-2-propanol. Se agita durante una noche a temperatura ambiente y se añaden de nuevo 40 mg de NMO. Después de agitar durante otra noche, se añade la preparación a 50 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se obtienen 23 mg de la fase orgánica después de secado y evaporación y 19 mg de la fase acuosa después de filtración con succión del sólido insoluble (en total 39% d.t) del compuesto de destino.
P.f.: 238ºC;
Fr (tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,14 (reactante= 0,46);
Valor de CI_{50}= 210 nM;
EM (DCI): 505 (M+NH_{4}), patrón de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 N-Óxido de 5-cloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
Se obtiene mediante tratamiento de 5-cloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]
metil}-2-tiofenocarboxamida del ejemplo 1 con sal de magnesio del ácido monoperoxiftálico.
EM (ESI): 456 (M+H, 21%, patrón de Cl), 439 (100%).
Los siguientes ejemplos 31 a 35 y 140 a 147 se refieren a la etapa del procedimiento de amidación facultativa, es decir, que se realiza eventualmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de amidinas y derivados de amidina a partir de derivados sustituidos con cianometilfenilo de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
Se agita el respectivo derivado sustituido con cianometilfenilo de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida (1,0 eq.) junto con trietilamina (8,0 eq.) durante 1 a 2 días a TA en una solución saturada de ácido sulfhídrico en piridina (aprox. 0,05-0,1 mol/l). Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (AcOEt) y se lava con ácido clorhídrico 2 N. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se evapora a vacío.
Se disuelve el producto bruto en acetona (0,01-0,1 mol/l) y se mezcla con yoduro de metilo (40 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 2 a 5 h a temperatura ambiente (TA) y entonces se concentra a vacío.
Se disuelve el residuo en metanol (0,01-0,1 mol/l) y se mezcla con acetato de amonio (3 eq.) y cloruro de amonio (2 eq.) para la síntesis de amidinas no sustituidas. Para la síntesis de derivados sustituidos de amidina, se añaden aminas primarias o secundarias (1,5 eq.) y acetato de etilo (2 eq.) a la solución metanólica. Después de 5-30 h, se elimina el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice RP8 (agua/acetonitrilo 9/1-1/1 + 0,1% de ácido trifluoroacético).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de modo análogo:
Ejemplo 31 N-({3-[4-(2-Amino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 393 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 5-Cloro-N-({3-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 419 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 5-Cloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morfolinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 463 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 5-Cloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 447 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,82 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 393 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 5-Cloro-N-({3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 419 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morfolinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 463 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-piperidinil)etil]fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 461 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 447 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-(ciclopentilamino)-2-iminoetil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 461 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 5-Cloro-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocar- boxamida
EM (ESI): m/z (%)= 475 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 N-({3-[4-(2-Anilino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 469 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,83 min.
\newpage
Ejemplo 147 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-piridinilamino)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 470 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos 148 a 151 se refieren a la escisión de grupos protectores de amino BOC
Procedimiento general para la escisión de grupos protectores de amino Boc (terc-butoxicarbonilo) 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota ácido trifluoroacético acuoso (TFA, aprox. al 90%) a una solución enfriada con hielo de un compuesto protegido con terc-butiloxicarbonilo (Boc) en cloroformo o diclorometano (aprox. 0,1 a 0,3 mol/l). Después de aprox. 15 min, se elimina el enfriamiento con hielo y se agita la mezcla aprox. 2-3 h a temperatura ambiente, antes de concentrar la solución y secar a alto vacío. Se suspende el residuo en diclorometano o diclorometano/metanol y se lava con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio o solución 1 N de hidróxido de sodio, se seca sobre un poco de sulfato de magnesio y se concentra. Eventualmente, se realiza una purificación mediante cristalización con éter o mezclas de éter/diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de modo análogo a partir de los correspondientes precursores protegidos con Boc:
Ejemplo 148 N-({3-[4-(Aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
A partir del ejemplo 92:
EM (ESI): m/z (%)= 349 (M-NH_{2}, 25), 305 (100);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,68 (98).
CI_{50}: 2,2 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 N-{[3-(4-Aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
A partir del ejemplo 93:
EM (ESI): m/z (%)= 352 (M+H, 25);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,50 (100).
CI_{50}: 2 \muM.
\newpage
Se representa en el siguiente esquema una síntesis alternativa enantioméricamente pura de este compuesto (véanse también Delalande S. A., documento DE 2836305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926):
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 5-Cloro-N-({3-[4-(glicilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
A partir del ejemplo 152:
EM (ES-pos): m/z (%)= 408 (100);
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,56 (97).
CI_{50}: 2 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 5-(Aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona
A partir del ejemplo 60:
EM (ESI): m/z (%)= 276 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 2,99 (100).
CI_{50}: 2 \muM.
\newpage
Los siguientes ejemplos 152 a 166 se refieren a la derivatización de grupos amina de oxazolidinonas sustituidas con anilina o bencilamina con distintos reactivos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 5-Cloro-N-({3-[4-(N-terc-butiloxicarbonilglicilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 754 mg (2,1 mmol) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) a una solución de 751 mg (4,3 mmol) de Boc-glicina, 870 mg (6,4 mmol) de HOBT (1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O), 1790 mg (4,7 mmol) de HBTU [hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio] y 1,41 ml (12,9 mmol) de N-metilmorfolina en 15 ml de DMF/CH_{2}Cl_{2} (1:1) a 0ºC. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, antes de diluir con agua. Se separa por filtración el sólido precipitado y se seca. Rendimiento: 894 mg (79,7% del teórico);
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 526 (M+NH_{4},100);
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 4,17 (97).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 N-[(3-{4-[(Acetilamino)metil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una mezcla de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil)fenil]-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 148) en 1,5 ml de THF absoluto, 1,0 ml de diclorometano absoluto y 0,02 ml de piridina absoluta a 0ºC con anhídrido acético (0,015 ml, 0,164 mmol). Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después de añadir éter y cristalizar, se obtiene el producto. Rendimiento: 30 mg (87% del teórico,
EM (ESI): m/z (%)= 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,78 (97).
CI_{50}: 0,6 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154 N-{[3-(4-{[(Aminocarbonil)amino]metil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden gota a gota 0,19 ml (0,82 mmol) de trimetilsililisocianato a una mezcla de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 148) en 1,0 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se agita durante una noche, después de añadir éter, se obtiene el producto mediante filtración. Rendimiento: 21,1 mg (52% del teórico), EM (ESI): m/z (%)= 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,67 (83).
CI_{50}: 1,3 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la acilación de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida con cloruros de ácido carboxílico
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota en atmósfera de argón una solución aprox. 0,1 M de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) (1,0 eq.) en diclorometano absoluto/piridina (19:1) al correspondiente cloruro de ácido (2,5 eq.). Se agita la mezcla durante una noche, antes de mezclar con aprox. 5 eq. de PS-Trisamine (Argonaut Technologies) y 2 ml de diclorometano absoluto. Después de 1 h de agitación suave, se separa por filtración y se concentra el filtrado. Eventualmente, se realiza una purificación del producto mediante HPLC-FI preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de modo análogo:
Ejemplo 155 N-({3-[4-(Acetilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
CL-EM: m/z (%)= 394 (M+H, 100);
CL-EM (procedimiento 6): tr (%)= 3,25 (100).
CI_{50}: 1,2 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 5-Cloro-N-[(2-oxo-3-{4-[(2-tienilcarbonil)amino]fenil}-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofeno-carboxamida
CL-EM: m/z (%)= 462 (M+H, 100);
CL-EM (procedimiento 6): tr (%)= 3,87 (100).
CI_{50}: 1,3 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 5-Cloro-N-[(3-{4-[(metoxiacetil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofeno-carboxamida
CL-EM: m/z (%)= 424 (M+H, 100);
CL-EM (procedimiento 6): tr (%)= 3,39 (100).
CI_{50}: 0,73 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 N-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3,5-dimetil-4-isoxazolcarboxa- mida
CL-EM: m/z (%)= 475 (M+H, 100).
CI_{50}: 0,46 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 5-Cloro-N-{[3-(4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 35 mg (0,1 mmol) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) a una solución enfriada con hielo de 26,4 mg (0,15 mmol) de cloruro del ácido 3-cloro-1-propanosulfónico y 0,03 ml (0,2 mmol) de trietilamina en 3,5 ml de diclorometano absoluto. Después de 30 min, se elimina el enfriamiento con hielo y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, antes de añadir 150 mg (aprox. 5,5 eq.) de PS-Trisamine (Argonaut Technologies) y 0,5 ml de diclorometano. Se agita suavemente la suspensión durante 2 h, se filtra (se lava posteriormente la resina con diclorometano/metanol) y se concentra el filtrado. Se purifica el producto mediante HPLC-FI preparativa. Rendimiento: 19,6 mg (40% del teórico),
CL-EM: m/z (%)= 492 (M+H, 100);
CL-EM (procedimiento 5): tr (%)= 3,82 (91).
CI_{50}: 1,7 \muM.
Ejemplo 160 5-Cloro-N-({3-[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
55
Se calienta a 100ºC una mezcla de 13,5 mg (0,027 mmol) de 5-cloro-N-{[3-(4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 159) y 7,6 mg (0,055 mmol) de carbonato de potasio en 0,2 ml de DMF durante 2 h. Después de enfriar, se diluye con diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5). Rendimiento: 1,8 mg (14,4% del teórico),
EM (ESI): m/z (%)= 456 (M+H, 15), 412 (100);
CL-EM (procedimiento 4): tr (%)= 3,81 (90).
CI_{50}: 0,14 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 5-Cloro-N-[((5S)-3-{4-[(5-cloropentanoil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
56
Se disuelven 0,5 g (1,29 mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) en 27 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 0,2 g (1,29 mmol) de cloruro del ácido 5-clorovaleriánico, así como 0,395 ml (2,83 mmol) de trietilamina. Se evapora la preparación a vacío y se somete a cromatografía en gel de sílice con un gradiente de tolueno/acetato de etilo 1:1 \rightarrow acetato de etilo. Se obtienen 315 mg (52% d.t.) de un sólido
P.f.: 211ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida
57
Se añaden en condiciones inertes 30 mg de NaH al 60% en aceite de parafina a 5 ml de DMSO y se calienta durante 30 min a 75ºC hasta la terminación del desprendimiento de gas. A continuación, se añade gota a gota una solución de 290 mg (0,617 mmol) de 5-cloro-N-[((5S)-3-{4-[(5-cloropentanoil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 161) en 5 ml de cloruro de metileno y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción, se añade la mezcla a 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se somete la fase orgánica evaporada a cromatografía sobre una columna RP-8 y se eluye con acetonitrilo/agua. Se obtienen 20 mg (7,5% d.t.) del compuesto de destino.
P.f.: 205ºC;
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, tiofeno), 7,26 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 2,68 (d, 1H, tiofeno), 9,0 (t, 1H, CONH);
CI_{50}: 2,8 nM
Ejemplo 163 5-Cloro-N-[((5S)-3-{4-[(3-bromopropionil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
58
Se obtiene de modo análogo al ejemplo 149.
Ejemplo 164 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-azetidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
59
Se obtiene de modo análogo mediante ciclación del compuesto de bromopropionilo de cadena abierta del ejemplo 163 mediante NaH/DMSO.
EM (ESI): m/z (%)= 406 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl.
CI_{50}: 380 nM.
Ejemplo 165 4-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3,5-dioxo-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
60
Se añaden 300 mg (0,85 mmol) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida en 6 ml de una mezcla de DMF y diclorometano (1:1) a una solución de 199 mg (0,85 mmol) de ácido Boc-iminodiacético, 300 mg (2,2 mmol) de HOBT, 0,66 ml (6 mmol) de N-metilmorfolina y 647 mg (1,7 mmol) de HBTU. Se agita la mezcla durante una noche, después de diluir con diclorometano con agua, se lava con solución saturada de cloruro de amonio, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2). Rendimiento: 134 mg (29% del teórico);
EM (ESI): m/z (%)= 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 4,39 (90).
CI_{50}: 2 \muM.
Ejemplo 166 Trifluoroacetato de N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
61 
\vskip1.000000\baselineskip
N^{2}-(terc-Butoxicarbonil)-N^{1}-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}- D-metioninamida
Se disuelven 429 mg (1,72 mmol) de N-BOC-D-metionina, 605 mg (1,72 mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida y 527 mg (3,44 mmol) de hidrato de HOBT en 35 ml de DMF, se mezclan con 660 mg (3,441 mmol) de clorhidrato de EDCI y a continuación gota a gota con 689 mg (5,334 mmol) de N-etildiisopropilamina. Se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se separa por filtración con succión la suspensión obtenida y se lava el residuo con DMF. Se mezclan los filtrados combinados con algo de gel de sílice, se evapora a vacío y se somete a cromatografía en gel de sílice con un gradiente de tolueno \rightarrow T10:AE7. Se obtienen 170 mg (17% d.t.) del compuesto de destino con un punto de fusión de 183ºC.
Fr (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo= 1:1): 0,2.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H, SMe), 2,4-2,5 (m, 2H, parcialmente cubierto por DMSO), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,42 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,6 (d, parte de un sistema, 2H), 7,7 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t, 1H, CH_{2}NHCO), 9,93 (s a, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-oxo-3-pirrolidinil- carbamato de terc-butilo
Se disuelven 170 mg (0,292 mmol) de N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-N^{1}-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-D-metioninamida en 2 ml de DMSO y se mezclan con 178,5 mg (0,875 mmol) de yoduro de trimetilsulfonio así como 60,4 mg (0,437 mmol) de carbonato de potasio, y se agita durante 3,5 horas a 80ºC. A continuación, se evapora a alto vacío y se lava el residuo con etanol. Permanecen 99 mg del compuesto de destino.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta=1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-2,05 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 3,7-3, 8 (m, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 1H), 4,25-4,45 (m, 1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 7,15 (1H, tiofeno), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,65 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,65 (d, 1H, tiofeno), 9,0 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Trifluoroacetato de N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
Se suspenden 97 mg (0,181 mmol) de (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo en 4 ml de cloruro de metileno, se añaden 1,5 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se evapora a vacío y se purifica con HPLC-FI (gradiente de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA). Se obtienen después de evaporar la fracción en cuestión 29 mg (37% d.t.) del compuesto de destino con un punto de fusión de 241ºC (desc.).
Fr (SiO_{2}, EtOH/TEA=17:1): 0,19.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta=1,92-2,2 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H, parcialmente cubierto por el pico de DMSO), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,58 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,7 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,68 (d, 1H, tiofeno), 8,4 (s ancho, 3H, NH_{3}), 8,9 (t, 1H, NHCO).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos 167 a 170 se refieren a la incorporación de grupos sulfonamida a oxazolidinonas sustituidas con fenilo:
Procedimiento general para la síntesis de sulfonamidas sustituidas a partir de 5-cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
62
Se añade en atmósfera de argón a 5ºC 5-cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 96) a ácido clorosulfónico (12 eq.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se añade sobre agua con hielo. Se filtra el sedimento precipitado, se lava con agua y se seca.
A continuación, se disuelve en atmósfera de argón a temperatura ambiente en tetrahidrofurano (0,1 mol/l) y se mezcla con la correspondiente amina (3 eq.), trietilamina (1,1 eq.) y dimetilaminopiridina (0,1 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 1-2 h y a continuación se concentra a vacío. Se purifica el producto deseado mediante cromatografía ultrarrápida (mezcla de diclorometano-metanol).
Se prepararon de modo análogo:
Ejemplo 167 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 492 ([M+Na]^{+}, 100), 470 ([M+H]^{+}, 68), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 4,34 (100).
CI_{50}: 0,5 \muM.
Ejemplo 168 5-Cloro-N-[(3-{4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 499 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 2): tr (%)= 3,3 (100).
Ejemplo 169 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 484 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 2): tr (%) = 4,4 (100).
Ejemplo 170 5-Cloro-N-[(3-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 500 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,9 (100).
Ejemplo 171 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
63 
\newpage
Se disuelven 780 mg (1,54 mmol) de 1-{4-[5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}prolinato de terc-butilo en 6 ml de diclorometano y 9 ml de ácido trifluoroacético y se agita la mezcla durante 2 días a 40ºC. Se concentra entonces la mezcla de reacción y se agita con éter y lejía de sosa 2 N. Se concentra la fase acuosa y se agita con éter y ácido clorhídrico 2 N. Se seca la fase orgánica de esta extracción sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se somete a cromatografía el producto bruto en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/sol. ac. conc. de NH_{3}= 100/1/0,1 a 20/1/0,1).
Se obtienen 280 mg (40% d.t.) del producto.
EM (ESI): m/z (%)= 406 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 3,81 min.
Parámetros de HPLC y parámetros de CL-EM de los datos de HPLC y CL-EM dados en los ejemplos precedentes (la unidad del tiempo de retención (tr) es minutos)
[1] Columna: Kromasil C18, temperatura de L-R: 30ºC, flujo= 0,75 mlmin^{-1}, eluyente: A= HClO_{4} 0,01 M, B= CH_{3}CN, gradiente: 0,5 min 98% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A \rightarrow 6,5 min 10% de A.
[2] Columna: Kromasil C18 60*2, temperatura de L-R: 30ºC, flujo= 0,75 mlmin^{-1}, eluyente: A= H_{3}PO_{4} 0,01 M, B= CH_{3}CN, gradiente: 0,5 min 90% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A \rightarrow 6,5 min 10% de A.
[3] Columna: Kromasil C18 60*2, temperatura de L-R: 30ºC, flujo= 0,75 mlmin^{-1}, eluyente: A= HClO_{4} 0,005 M, B= CH_{3}CN, gradiente: 0,5 min 98% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A \rightarrow 6,5 min 10% de A.
[4] Columna: Symmetry C18 2,1x150 mm, temperatura de estufa: 50ºC, flujo= 0,6 mlmin^{-1}, eluyente: A= 0,6 g de HCl al 30%/l de agua, B= CH_{3}CN, gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 4,0 min 10% de A \rightarrow 9 min 10% de A.
[5] MHZ-2Q, instrumento Micromass Quattro LCZ, columna Symmetry C18,50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, temperatura: 40ºC, flujo= 0,5 mlmin^{-1}, eluyente A= CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B= agua + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% de A \rightarrow 4 min 90% de A \rightarrow 6 min 90% de A.
[6] MHZ-2P, instrumento Micromass Platform LCZ, columna Symmetry C18,50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, temperatura: 40ºC, flujo= 0,5 mlmin^{-1}, eluyente A= CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B= agua + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% de A \rightarrow 4 min 90% de A \rightarrow 6 min 90% de A.
[7] MHZ-7Q, instrumento Micromass Quattro LCZ, columna Symmetry C18,50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, temperatura: 40ºC, flujo= 0,5 mlmin^{-1}, eluyente A= CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B= agua + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% de A \rightarrow 1 min 5% de A \rightarrow 5 min 90% de A \rightarrow 6 min 90% de A.
Procedimiento general para la síntesis de oxazolidinonas de fórmula general B mediante síntesis en fase sólida
Las reacciones con distintos productos unidos a resina tuvieron lugar en un conjunto de recipientes de reacción separados.
Se disolvieron 5-(bromometil)-3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona A (sintetizada a partir de epibromhidrina y 4-fluoro-3-nitrofenilisocianato con LiBr/Bu_{3}PO en xileno análogamente al documento US 4128654, Ej. 2) (1,20 g, 3,75 mmol) y etildiisopropilamina (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmol) en DMSO (70 ml), se mezclaron con una amina secundaria (1,1 eq., componente amina 1) y se hicieron reaccionar durante 5 h a 55ºC. Se añadió a esta solución resina TentaGel SAM (5,00 g, 0,25 mmol/g) y reaccionó durante 48 h a 75ºC. Se filtró la resina y se lavó repetidamente con metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), MeOH, diclorometano (DCM) y dietiléter y se secó. Se suspendió la resina (5,00 g) en diclorometano (80 ml), se mezcló con DIEA (10 eq.) y cloruro del ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico [preparado mediante reacción de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (5 eq.) y 1-cloro-1-dimetilamino-2-metilpropeno (5 eq.) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos] y reaccionó durante 5 h a temperatura ambiente. Se filtró la resina obtenida y se lavó repetidamente con MeOH, DCM y dietiléter y se secó. A continuación, se suspendió la resina en DMF/agua (v/v 9:2, 80 ml), se mezcló con SnCl_{2}\cdot2 H_{2}O (5 eq.) y se hizo reaccionar durante 18 h a temperatura ambiente. Se lavó de nuevo la resina repetidamente con MeOH, DMF, agua, MeOH, DCM y dietiléter y se secó. Se suspendió esta resina en DCM, se mezcló con DIEA (10 eq.) y a 0ºC con un cloruro de ácido (5 eq. del derivado de ácido 1) y reaccionó a temperatura ambiente durante una noche. Se transformaron los ácidos carboxílicos antes de la reacción mediante reacción con 1-dimetilamino-1-cloro-2-metilpropeno (1 eq. referido al ácido carboxílico) en DCM a temperatura ambiente durante 15 min a los correspondientes cloruros de ácido. Se lavó la resina repetidamente con DMF, agua, DMF, MeOH, DCM y dietiléter y se secó. En caso de uso de aminoácidos protegidos con Fmoc como derivado de ácido 1, se escindió el grupo protector Fmoc en la última etapa de reacción mediante reacción con piperidina/DMF (v/v, 1/4) a temperatura ambiente durante 15 minutos y se lavó la resina con DMF, MeOH, DCM y dietiléter y se secó. Se escindieron los productos a continuación con ácido trifluoroacético (TFA)/DCM (v/v, 1/1) de la fase sólida, se separó por filtración la resina y se evaporaron las soluciones de reacción. Se filtraron los productos brutos sobre gel de sílice (DCM/MeOH, 9:1) y se evaporaron para obtener un conjunto de productos B.
64 
\newpage
Compuestos preparados mediante síntesis en fase sólida:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172 N-({3-[3-Amino-4-(1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones generales de trabajo para la preparación del derivado B, se hicieron reaccionar 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM con pirrolidina como derivado de amina 1. Se escindió de la fase sólida la anilina obtenida después de reducción con SnCl_{2}\cdot2 H_{2}O sin etapa de acilación adicional y se evaporó. Se repartió el producto bruto entre acetato de etilo y solución de NaHCO_{3}, se salificó la fase orgánica con NaCl, se decantó y se evaporó hasta sequedad. Se purificó este producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a vacío en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 3:1-1:2).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,95-2,08, a, 4H; 3,15-3,30, a, 4H; 3,65-3,81, m, 2H; 3,89, ddd, 1H; 4,05, dd, 1H; 4,81, dddd, 1H; 6,46, dd, 1H; 6,72, dd, 1H; 6,90, dd, 1H; 6,99, dd, 1H; 7,03, dd, 1H; 7,29, d, 1 H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 N-[(3-{3-(\beta-Alanilamino)-4-[(3-hidroxipropil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarbo- xamida 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones generales de trabajo para la preparación del derivado B, se hicieron reaccionar 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM con azetidina como derivado de amina 1 y Fmoc-&szlig;-alanina como derivado de ácido 1. Se agitó el producto bruto obtenido después de la escisión durante 48 h en metanol a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se purificó este producto bruto mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 2,31, tt, 2H; 3,36, t, 2H; 3,54, t, 2H; 3,62, t, 2H; 3,72, dd, 1H; 3,79, dd, 1H; 4,01, dd, 1H; 4,29, dd, 2H; 4,43, t, 2H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 4,48-7,55, m, 2H; 7,61, d, 1H; 7,84, d, 1H.
Ejemplo 174 N-({3-[4-(3-Amino-1-pirrolidinil)-3-nitrofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones generales de trabajo para la preparación del derivado B, se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 \mumol) de resina TentaGel SAM con 3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo como derivado de amina 1. Se escindió de la fase sólida el derivado de nitrobenceno obtenido después de acilación con ácido 5-clorotiofenocarboxílico y se evaporó. Se purificó este producto bruto mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OH): 2,07-2,17, m, 1H; 2,39-2,49, m, 1H; 3,21-3,40, m, 2H; 3,45, dd, 1H; 3,50-3,60, m, 1H; 3,67, dd, 1H; 3,76, dd, 1H; 3,88-4,00, m, 2H; 4,14-4,21, t, 1H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 7,11, d, 1H; 7,52, d, 1H; 7,66, dd, 1H; 7,93, d, 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 N-({3-[3-Amino-4-(1-piperidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones generales de trabajo para la preparación del derivado B, se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 mmol) de resina TentaGel SAM con piperidina como derivado de amina 1. Se escindió de la fase sólida la anilina obtenida después de reducción sin etapa de acilación adicional y se evaporó. Se purificó este producto bruto mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OH): 1,65-1,75, m, 2H; 1,84-1,95, m, 4H; 3,20-3,28, m, 4H; 3,68, dd, 1H; 3,73, dd, 1H; 3,90, dd, 1H; 4,17, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,05, dd, 1H; 7,30-7,38, m, 2H; 7,50, d, 1H.
\newpage
Ejemplo 176 N-({3-[3-(Acetilamino)-4-(1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones generales de trabajo para la preparación del derivado B, se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 \mumol) de resina TentaGel SAM con pirrolidina como derivado de amina 1 y cloruro de acetilo como derivado de ácido 1. Se repartió el producto bruto entre acetato de etilo y solución de NaHCO_{3}, se salificó la fase orgánica con NaCl, se decantó y se evaporó hasta sequedad. Se purificó este producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a vacío en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 1:1-0:1).
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OH): 1,93-2,03, a, 4H; 2,16, s, 3H; 3,20-3,30, a, 4H; 3,70, d, 2H; 3,86, dd, 1H; 4,10, dd, 1H; 4,14, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,07, d, 1H; 7,31, dd, 1H; 7,51, d, 1H; 7,60, d, 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes compuestos análogamente a las instrucciones generales de trabajo.
\vskip1.000000\baselineskip
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84 
\newpage
Se caracterizaron todos los productos de la síntesis en fase sólida mediante CL-EM. Para ello, se usó el siguiente sistema de separación estándar: HP 1100 con detector UV (208-400 nm), 40ºC de temperatura de estufa, columna Waters-Symmetry C18 (50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum), fase móvil A: 99,9% de acetonitrilo/0,1% de ácido fórmico, fase móvil B: 99,9% de agua/0,1% de ácido fórmico; gradiente:
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la detección de las sustancias mediante un Micromass Quattro LCZ MS, ionización: ESI positiva/nega-
tiva.
En las estructuras anteriormente indicadas, que incluyen el o los restos,
86 
\vskip1.000000\baselineskip
u O, está siempre considerada una función
87 
\vskip1.000000\baselineskip
u OH.

Claims (8)

1. Combinaciones que contienen
A)
al menos un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
representa 2-tiofeno que está sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo;
R^{2}
representa D-A-:
en la que
el resto "A" representa fenileno;
el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros,
que está unido por un átomo de nitrógeno con "A",
que posee un grupo carbonilo en directa vecindad con el átomo de nitrógeno de unión y
en que un miembro de carbono de anillo puede estar sustituido por un heteroátomo del grupo de S, N y O;
en la que
el grupo "A" anteriormente definido puede estar eventualmente sustituido en posición meta respecto a la unión con oxazolidinona una o dos veces con un resto del grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, metilo o ciano,
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan hidrógeno,
sus sales, hidratos, profármacos farmacéuticamente compatible o sus mezclas
y
B)
cerivastatina (Rivastatin, Baycol), lovastatina (Mevacor), simvastatina (Zocor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), atorvastatina (Lipitor), captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril, perindopril, embusartán, losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, temisartán, carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol, timolol, prazosina, bunazosina, doxazosina, terazosina, hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorid, dihidralazina, verapamilo, diltiazem, nifedipina (Adalat), nitrendipina (Bayotensin), 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, binitrato de glicerol, activador de plasminógeno de tejido (t-PA), estreptocinasa, reteplasa, urocinasa, heparina (UFH), tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadioparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, hirudina, aspirina, ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix), abciximab, epifibatida, tirofibán, lamifibán o lefradafibán.
\newpage
2. Combinaciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que el compuesto A) es 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida de fórmula
89
sus sales, hidratos, profármacos farmacéuticamente compatibles o sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento para la fabricación de combinaciones según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que se combinan o acondicionan el componente A) y el componente B) de modo adecuado.
4. Combinaciones según la reivindicación 1 ó 2 para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
5. Medicamento que contiene al menos una combinación según la reivindicación 1 ó 2 y eventualmente otros principios activos farmacéuticos.
6. Medicamento que contiene al menos una combinación según la reivindicación 1 ó 2 así como uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente inocuos.
7. Uso de combinaciones de la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
8. Uso de combinaciones de la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), muerte cardiaca súbita, reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades de oclusión arterial periférica, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas.
ES02738154T 2001-06-20 2002-06-07 Terapia de combinacion de oxazolinidinas sustituidas. Expired - Lifetime ES2338997T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10129725A DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2001-06-20 Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10129725 2001-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2338997T3 true ES2338997T3 (es) 2010-05-14

Family

ID=7688824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02738154T Expired - Lifetime ES2338997T3 (es) 2001-06-20 2002-06-07 Terapia de combinacion de oxazolinidinas sustituidas.

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7767702B2 (es)
EP (1) EP1411932B1 (es)
JP (1) JP4667744B2 (es)
KR (1) KR100904138B1 (es)
CN (1) CN100577162C (es)
AT (1) ATE457171T1 (es)
AU (1) AU2002312982B2 (es)
BG (1) BG66354B1 (es)
BR (1) BRPI0210941B8 (es)
CA (1) CA2451258C (es)
CO (1) CO5550434A2 (es)
CU (1) CU23366B7 (es)
CY (1) CY1110019T1 (es)
CZ (1) CZ303715B6 (es)
DE (2) DE10129725A1 (es)
DK (1) DK1411932T3 (es)
EC (1) ECSP034916A (es)
EE (1) EE05419B1 (es)
ES (1) ES2338997T3 (es)
HK (1) HK1068811A1 (es)
HR (1) HRP20040042B1 (es)
HU (1) HU230120B1 (es)
IL (2) IL159257A0 (es)
MX (1) MXPA03011519A (es)
NO (1) NO334821B1 (es)
NZ (1) NZ530223A (es)
PL (1) PL206803B1 (es)
PT (1) PT1411932E (es)
RU (1) RU2321407C9 (es)
SI (1) SI1411932T1 (es)
SK (1) SK287904B6 (es)
UA (1) UA82986C2 (es)
WO (1) WO2003000256A1 (es)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7429603B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
WO2004101552A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-25 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
DE10336716A1 (de) 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
DE10342570A1 (de) * 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
WO2005027896A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 併用医薬
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) * 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
JP5020073B2 (ja) 2004-06-18 2012-09-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ インク． 第Ｘａ因子阻害剤
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
JP5214096B2 (ja) * 2005-06-17 2013-06-19 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 新規なビピリジン誘導体
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE502006009169D1 (en) * 2005-10-04 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Ag NEUE POLYMORPHE FORM VON 5-CHLOR-N-(ä ( 5S )-2-0X0-3-Ä4-( 3-OXO-4-MORPHOLINYL)-PHENYLÜ-1,3-OXAZOLIDIN-5-YLü -METHYL)-2-THIOPHENCARBOXAMID
DE102005052174A1 (de) 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
US7700590B2 (en) 2006-02-09 2010-04-20 University Of New Orleans Research And Technology Foundation, Inc. Antibacterial agents
DE102006007146A1 (de) * 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
AR060768A1 (es) * 2006-05-05 2008-07-10 Millennium Pharm Inc Compuestos de imidazol sustituidos inhibidores del factor x, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antitromboticos.
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
JPWO2008120655A1 (ja) 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
KR101009594B1 (ko) * 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CN101821260B (zh) 2007-08-14 2013-07-31 康塞特医药品有限公司 取代的噁唑烷酮衍生物
NZ586002A (en) * 2007-12-11 2012-06-29 Bayer Schering Pharma Ag Oxazolidinones for the treatment and/or prophylaxis of heart failure
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
SI2459555T1 (sl) 2009-07-31 2022-03-31 Krka, D.D., Novo Mesto Postopek kristalizacije rivaroksabana
CN102050819B (zh) * 2009-11-10 2012-05-23 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
CN102762550B (zh) * 2009-12-17 2015-04-01 米伦纽姆医药公司 Xa因子抑制剂的盐和结晶形式
WO2011075602A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2613787A4 (en) * 2010-09-07 2014-04-16 Symed Labs Ltd PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4- {4- [5 (S) - (AMINOMETHYL) -2-OXO-1,3-OXAZOLIDIN-3-YL] PHENYL} MORPHOLIN-3-ONE
CN104693139B (zh) * 2011-01-07 2017-04-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种合成利伐沙班中间体的新工艺
EA024685B1 (ru) * 2011-05-06 2016-10-31 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Способ получения ривароксабана и промежуточные соединения, получаемые в указанном способе
WO2013098833A2 (en) * 2011-09-08 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2766373B1 (en) * 2011-10-11 2016-08-17 Council of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
PL2935255T3 (pl) 2012-12-21 2018-01-31 Farma Grs D O O Sposób wytwarzania rywaroksabanu
KR20150100661A (ko) * 2012-12-26 2015-09-02 완버리 엘티디. 치환된 옥사졸리디논의 알데히드 유도체
CN103936763B (zh) * 2013-01-18 2017-10-31 中国科学院上海药物研究所 噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
EP3213749B1 (en) 2014-10-30 2020-08-12 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing ginkgolide b and xa factor inhibitor, preparation method thereof and use thereof
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
KR101999463B1 (ko) 2015-03-03 2019-10-01 사니오나 에이/에스 테소펜신, 베타 차단제 복합 제형
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
JP2021512960A (ja) * 2018-02-06 2021-05-20 シャンハイ ハイファ ファーマシューティカル カンパニー，リミティッド Ｂｅｔ阻害活性を有する化合物並びにその製造方法及び使用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811555A (en) * 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) * 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) * 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) * 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) * 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ES2059467T3 (es) 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5654285A (en) * 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) * 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
KR100441334B1 (ko) * 1995-02-03 2004-10-20 파마시아 앤드 업존 캄파니 헤테로-방향족고리치환된페닐옥사졸리딘온항균제
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
JP3651816B2 (ja) * 1995-07-03 2005-05-25 三共株式会社 動脈硬化症予防および治療剤
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ES2165516T3 (es) 1995-09-01 2002-03-16 Upjohn Co Feniloxazolidinonas con un enlace c-c con anillos heterociclicos de 4-8 miembros.
JPH11512429A (ja) 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
DE69632548T2 (de) 1995-12-21 2005-06-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. ISOXAZOLIN, ISOTHIAZOLIN UND PYRAZOLIN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ299162B6 (cs) * 1996-07-15 2008-05-07 Sankyo Company, Limited Farmaceutický prípravek a souprava
JPH1081632A (ja) * 1996-07-15 1998-03-31 Sankyo Co Ltd 医 薬
CA2265827A1 (en) 1996-09-18 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US6218413B1 (en) 1997-05-30 2001-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
CA2294293A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
CA2303959A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
NZ505902A (en) 1998-01-23 2003-08-29 Upjohn Co Oxazolidinone compounds useful as antimicrobial agents and combinatorial libraries
UA59433C2 (uk) 1998-01-27 2003-09-15 Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк. ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) * 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
ATE222115T1 (de) * 1998-05-18 2002-08-15 Upjohn Co Verbesserung der antibakteriellen wirkung von oxazolidinon durch arginin derivate
DE19842753A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL144798A0 (en) * 1999-03-11 2002-06-30 Du Pont Pharm Co Treatment of thrombosis by combined use of a factor xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (tpa), a gpiib/iiia antagonist, low molecular weight heparin or heparin
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
SK7572002A3 (en) 1999-12-21 2002-12-03 Upjohn Co Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
KR20020063609A (ko) 1999-12-28 2002-08-03 아지노모토 가부시키가이샤 아스파탐 유도체 결정
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) * 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE502006009169D1 (en) 2005-10-04 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Ag NEUE POLYMORPHE FORM VON 5-CHLOR-N-(ä ( 5S )-2-0X0-3-Ä4-( 3-OXO-4-MORPHOLINYL)-PHENYLÜ-1,3-OXAZOLIDIN-5-YLü -METHYL)-2-THIOPHENCARBOXAMID
DE102005047561A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
DE102008028071A1 (de) * 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure

Also Published As

Publication number Publication date
RU2321407C2 (ru) 2008-04-10
US20100267685A1 (en) 2010-10-21
JP2004534083A (ja) 2004-11-11
PL206803B1 (pl) 2010-09-30
PT1411932E (pt) 2010-04-01
HUP0400240A2 (hu) 2004-08-30
CY1110019T1 (el) 2015-01-14
BRPI0210941B1 (pt) 2015-09-15
WO2003000256A9 (de) 2003-02-06
DE50214206D1 (de) 2010-03-25
PL368079A1 (en) 2005-03-21
NO20035743D0 (no) 2003-12-19
RU2004101404A (ru) 2005-06-10
IL159257A0 (en) 2004-06-01
CN100577162C (zh) 2010-01-06
BR0210941A (pt) 2004-06-08
BRPI0210941B8 (pt) 2021-05-25
JP4667744B2 (ja) 2011-04-13
SI1411932T1 (sl) 2010-05-31
CU23366B7 (es) 2009-04-14
BG108443A (en) 2005-03-31
RU2321407C9 (ru) 2009-03-27
SK15302003A3 (sk) 2004-07-07
HRP20040042B1 (hr) 2014-04-25
CZ303715B6 (cs) 2013-04-03
HK1068811A1 (en) 2005-05-06
US7767702B2 (en) 2010-08-03
CA2451258C (en) 2011-01-18
HUP0400240A3 (en) 2006-02-28
NO334821B1 (no) 2014-06-10
AU2002312982B2 (en) 2008-01-24
CZ20033451A3 (en) 2004-03-17
DK1411932T3 (da) 2010-05-31
CA2451258A1 (en) 2003-01-03
NZ530223A (en) 2005-07-29
HRP20040042A2 (en) 2005-04-30
EE05419B1 (et) 2011-06-15
KR20040020058A (ko) 2004-03-06
US20040242660A1 (en) 2004-12-02
EP1411932B1 (de) 2010-02-10
CN1523986A (zh) 2004-08-25
EE200400020A (et) 2004-04-15
UA82986C2 (uk) 2008-06-10
BG66354B1 (bg) 2013-09-30
HU230120B1 (hu) 2015-08-28
CO5550434A2 (es) 2005-08-31
MXPA03011519A (es) 2004-10-28
IL159257A (en) 2010-02-17
SK287904B6 (sk) 2012-03-02
KR100904138B1 (ko) 2009-06-24
EP1411932A1 (de) 2004-04-28
WO2003000256A1 (de) 2003-01-03
ECSP034916A (es) 2004-02-26
ATE457171T1 (de) 2010-02-15
NO20035743L (no) 2004-02-17
DE10129725A1 (de) 2003-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2338997T3 (es) Terapia de combinacion de oxazolinidinas sustituidas.
ES2457021T3 (es) Oxazolidinonas sustituidas y su uso como inhibidor del factor Xa
JP5379012B2 (ja) 置換オキサゾリジノン類の併用療法
JP2009511513A (ja) 微小血管障害の処置および予防
BRPI0616808A2 (pt) combinações contendo oxazolidinonas substituìdas, processo para produção destas, medicamento contendo-as e o uso das mesmas
STRAUB et al. Patent 2451258 Summary