DE10152460A1 - Stents - Google Patents

Stents

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DE10152460A1
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Germany
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stents
formula
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radical
restenosis
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Elisabeth Perzborn
Jochen Kalbe
Wolfram Ledwoch
Didier Meulien
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Bayer AG
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Stents, enthaltend Verbindungen der Formel (I) DOLLAR F1 Verfahren zur Herstellung dieser Stents und ihre Verwendung.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Blutgerinnungsfaktor Xa enthaltende Stents, Verfahren zur Herstellung dieser Stents und ihre Verwendung, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombosen und/oder Restenosen.
  • Arteriosklerotisch bedingte Koronarerkrankungen werden unter anderem mit der heutzutage üblichen Methode der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) behandelt. Hierzu wird ein Ballonkatheter in die verengte oder verschlossene Arterie eingeführt, diese wird dann durch Expansion des Ballons geweitet und der Blutfluss somit wiederhergestellt. Hierbei ist der akute, direkt nach der PTCA auftretende (akute Restenose) oder der spätere, subakute (Restenose) Wiederverschluss des Blutgefäßes ein Problem, das in ca. 30% der Fälle auftritt.
  • Das Risiko einer akuten Restenose kann durch Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern verringert werden. Außerdem kann eine mechanische Stützung der Koronarwand durch ein üblicherweise zylinderförmiges und expandierbares Geflecht (Stent) erfolgen, das in das erkrankte Gefäß eingeführt und am Ort der Stenose entfaltet wird, um die verengte Stelle zu öffnen und durch Abstützung der Blutgefäßwand dieses offenzuhalten. Auch wenn durch diese Methode das Restenose-Risiko leicht gesenkt werden kann, so steht doch zur Zeit keine überzeugende Therapie für die subakute Restenose zur Verfügung.
  • Derzeit werden Antikoagulantien wie beispielsweise Heparin; Plättchenaggregationshemmer wie beispielsweise Aspirin, Clopidogrel (Plavix) oder Ticlopidin (Ticlid); oder GlycoproteinIIb/IIIa-Antagonisten wie beispielsweise Abciximab systemisch bei der Stentbehandlung eingesetzt.
  • Eine neuere Möglichkeit zur Behandlung der Restenose besteht in der lokalen Gabe des Wirkstoffs mittels eines Stents, der den Wirkstoff freisetzt. Die Kombination von Wirkstoff und Stent ermöglicht eine medikamentöse Behandlung und mechanische Stabilisierung in einer Anwendung.
  • So ermöglicht die Verbindung von Stents mit Antikoagulantien eine hohe lokale Konzentration an Wirkstoff, ohne dass es zu den unerwünschten systemischen Nebenwirkungen (z. B. Blutungen oder Schlaganfall) kommt.
  • Hierzu können Stents mit wirkstoffhaltigen Lackmaterialien überzogen werden. Die Wirkstofffreisetzung erfolgt durch Diffusion aus dem Lack oder durch Abbau des Lackes bei Anwendung von bioabbaubaren Lacksystemen.
  • Eine andere bereits beschriebene Möglichkeit ist die Präparation von kleinen Kavitäten bzw. Mikroporen in der Stentoberfläche, in die der Wirkstoff oder auch wirkstoffhaltige polymere Lacksysteme eingebettet werden (siehe beispielsweise EP-A-0 950 386). Anschließend kann ein wirkstofffreier Lack aufgebracht werden. Die Freisetzung erfolgt durch Diffusion oder Degradation oder durch eine Kombination beider Prozesse.
  • Darüber hinaus können wirkstoffhaltige Stents durch Schmelzeinbettung des Wirkstoffs in einen polymeren Träger z. B. mit Hilfe von Spritzgussverfahren hergestellt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt bei diesen Stents in der Regel durch Diffusion.
  • Für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombosen und Restenosen nach der PTCA sind Blutgerinnungsfaktor Xa-Inhibitoren als Wirkstoffe in besonderer Weise geeignet.
  • So spielt der Blutgerinnungsfaktor Xa eine Rolle bei der Proliferation vaskulärer Glattmuskelzellen (VSMC, vascular smooth muscle cells). Die Migration und Proliferation der VSMC infolge einer Verletzung des Endothels und die daraus resultierende Bildung einer Neointima tragen hauptsächlich zur Ausbildung von Restenose und Atherosklerose bei. Thrombozyten, Thrombin und weitere Komponenten des thrombotischen Prozesses sind wichtige Faktoren in der Neointima-Bildung. Die Serinprotease Thrombin, dessen Bildung durch den Blutgerinnungsfaktor Xa moduliert wird, übt zusätzlich zu ihrer Wirkung im Plasmagerinnungssystem weitere zelluläre Effekte über ihren spezifischen Rezeptor aus. Durch diesen Mechanismus aktiviert es Thrombozyten und wirkt als starkes Mitogen für endotheliale Zellen, VSMC, Bindegewebszellen und Makrophagen.
  • Die mitogene Wirkung des Blutgerinnungsfaktors Xa erfolgt indirekt über den thrombozytenbasierten Wachstumsfaktor (PDGF, platelet-derived growth factor) Rezeptor-Tyrosinkinase-Pfad und führt zur Aktivierung der mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK, mitogen-activated protein kinases), bei denen es sich um intrazelluläre Mediatoren der Zellproliferation handelt. Die durch den Blutgerinnungsfaktor Xa modulierte VSMC-Proliferation beeinflusst den Wiederverschluss von Gefäßen und die Restenose nach Angioplastie.
  • So lässt sich durch spezifische Hemmung des Blutgerinnungsfaktors Xa die intimale Hyperplasie nach vaskulär-endothelialer Beschädigung und damit die Restenosequote nach erfolgreicher Angioplastie verringern, indem die mitogenen Effekte des Blutgerinnungsfaktors Xa selbst verringert werden und/oder die Bildung des potenten Mitogens Thrombin verringert wird (M. M. Samama, J. M. Walenga, B. Kaiser, J. Fareed, Specific Factor Xa Inhibitors, in: M. Verstraete, V. Fuster, E. J. Topol (Hsg.), Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology, Philadelphia 1998, S. 175-176).
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich für diese Art von Behandlung Oxazolidinone der Formel (I) eignen, die insbesondere als Antikoagulantien und als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa wirken und in WO 01/47919 ausführlich beschrieben sind. Die dort im allgemeinen und vor allem die dort spezifisch genannten Verbindungen sind ausdrücklicher Beschreibungsbestandteil der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit Stents, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I)


    in welcher:
    R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
    R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
    R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
    sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
  • Bevorzugt sind hierbei Stents, enthaltend Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen; Cyano; Nitro; Amino; Aminomethyl; (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl; (C1-C8)-Alkoxy; Imidazolinyl; -C(=NH)NH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-(C1-C4)-alkyl-aminocarbonyl,
    R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
    A-,
    A-M-,
    D-M-A-,
    B-M-A-,
    B-,
    B-M-,
    B-M-B-,
    D-M-B-,
    wobei:
    der Rest "A" für (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
    der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
    der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten 4- bis 9-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
    der Rest "M" für NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO2- oder für eine kovalente Bindung steht;
    wobei
    die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (C1-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)- Cycloalkanoyl; (C6-C14)-Arylcarbonyl; (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C6 )-Alkanoyloxymethyloxy; (C1-C4)-Hydroxyalkylcarbonyl; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; NR30R31, (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
    wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
    wobei:
    v entweder 0 oder 1 bedeutet und
    R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, Phenyl oder Pyridyl bedeuten,
    und/oder
    R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
    R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino- (C1-C4)-alkyl, -CH2C(NR27R28)=NR29 oder -COR33 bedeuten,
    wobei
    R33 (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4 )-Alkoxycarbonyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Acetyl substituiert sein kann, (C6-C14)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, Trifluormethyl, Tetrahydrofuranyl oder Butyrolacton bedeutet,
    R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
    und deren pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
  • Ebenfalls bevorzugt sind hierbei Stents, enthaltend Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Amino, Aminomethyl oder (C1-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (C1-C8)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
    R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
    A-,
    A-M-,
    D-M-A-,
    B-M-A-,
    B-,
    B-M-,
    B-M-B-,
    D-M-B-,
    wobei:
    der Rest "A" für (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
    der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N- Oxid) und O enthält;
    der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero- Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
    der Rest "M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht;
    wobei
    die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (C1-C6)- Alkanoyl; (C3-C7)-Cycloalkanoyl; (C6-C14)-Arylcarbonyl; (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C6)-Alkanoyloxymethyloxy; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31(C1-C6)- Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
    wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
    wobei:
    v entweder 0 oder 1 bedeutet und
    R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten,
    und/oder
    R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
    R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino- (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C5-C10)- Heteroarylcarbonyl, (C1-C4)-Alkylaminocarbonyl oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten,
    R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
    und deren pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
  • Besonders bevorzugt sind hierbei Stents, enthaltend Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (C1-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (C1-C8 )-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
    R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
    A-,
    A-M-,
    D-M-A-,
    B-M-A-,
    B-,
    B-M-,
    B-M-B-,
    D-M-B-,
    wobei:
    der Rest "A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
    der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
    der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero- Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
    der Rest "M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O- -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
    wobei
    die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (C1-C3)-Alkanoyl; (C6-C10)- Arylcarbonyl; (C5-C6)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4 )-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
    wobei (C1-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
    wobei:
    v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
    R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
    und/oder
    R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
    R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
    R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
    und deren pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
  • Insbesondere bevorzugt sind hierbei Stents, enthaltend Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 für 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls in der 5-Position substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
    R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
    A-,
    A-M-,
    D-M-A-,
    B-M-A-,
    B-,
    B-M-,
    B-M-B-,
    D-M-B-,
    wobei:
    der Rest "A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
    der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
    der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom und/oder Hetero-Kettenglied aus der Reihe S, SO, SO2 und O; oder bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2 und O enthält;
    der Rest "M" für NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
    wobei
    die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (C1-C3)-Alkanoyl; (C6-C10)- Arylcarbonyl; (C5-C6)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -NR30R31; (C1-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
    wobei (C1-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29
    wobei:
    v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
    R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
    und/oder
    R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
    R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
    R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl stehen
    und deren pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
  • Ganz besonders bevorzugt sind hierbei Stents, enthaltend Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
    R2 für D-A- steht:
    wobei:
    der Rest "A" für Phenylen steht;
    der Rest "D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der über ein Stickstoffatom mit "A" verknüpft ist,
    der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und
    in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;
    wobei
    die zuvor definierten Gruppe "A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano,
    R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen
    und deren pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
  • Ebenfalls ganz besonders bevorzugt ist hierbei ein Stent, enthaltend die Verbindung aus Beispiel 44 der WO 01/47919 mit der folgenden Formel


    und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate.
  • Hinsichtlich der Offenbarung der Verbindungen der Formel (I), beispielsweise was ihre Herstellung betrifft, wird ausdrücklich auf die Offenbarung der WO 01/47919 Bezug genommen.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen, zur Herstellung eines Arzneistoff(e) enthaltenden Freisetzungssystems, insbesondere eines Arzneistoff(e) enthaltenden Stents.
  • Außerdem beschreibt die vorliegende Erfindung ein Freisetzungssystem, insbesondere einen Stent, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen, enthält, das eine gezielte Freisetzung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) sowie von weiteren gegebenenfalls vorhandenen Wirkstoffen am Wirkort (drug targeting) ermöglicht und somit zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Restenose und/oder Thrombosen, insbesondere nach PTCA geeignet sind.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombosen und/oder Restenose, wobei eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem Stent angewendet werden. Bei dieser Anwendung kann die Verbindungen der Formel (I) entweder systemisch oder vorzugsweise in Form eines Verbindungen der Formel (I) enthaltenden Stents eingesetzt werden.
  • Während mit den bisher zur Verfügung stehenden Wirkstoffen und Stents nicht in allen Fällen ein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden kann, ermöglicht die neue Kombination von Verbindungen der Formel (I) mit einem Stent eine effektivere Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombosen und/oder Restenose. Durch lokale Applikation von Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem Stent gelingt es, die zur Verhinderung von Thrombosen und/oder Restenose erforderliche Dosis des Arzneistoffs zu senken. Somit können unverwünschte systemische Effekte minimiert werden. Gleichzeitig kann die lokale Konzentration gesteigert werden und somit die Wirksamkeit erhöht werden.
  • Außerdem kann, zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Applikation, eine systemische und/oder lokale Gabe von weiteren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombosen und/oder Restenose geeigneten Wirkstoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban, Acetylsalicylsäure, Ticlopidin oder Clopidogrel erfolgen. Bevorzugt ist eine zusätzliche systemische Behandlung mit Verbindungen der Formel (I), insbesondere durch orale Gabe.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) enthaltenden Freisetzungssysteme werden übliche Stents verwendet, wobei der Stentgrundkörper entweder aus Metallen oder nicht abbaubaren Kunststoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyurethan und/oder Polytetrafluorethylen (PTFE) besteht. Weiterhin werden als Stentgrundkörper Stents mit verschiedenen Konstruktionen des Metallgeflechts, die verschiedene Oberflächen und Faltungsprinzipien ermöglichen und wie zum Beispiel in der WO 01/037761, WO 01/037892 beschrieben, verwendet.
  • Diese Stents werden mit den Verbindungen der Formel (I) beschichtet und/oder befüllt. Alternativ können Verbindungen der Formel (I) bei nichtmetallischen Stents direkt in das zur Herstellung der Stents verwendete Material eingearbeitet werden.
  • Zur Beschichtung oder Befüllung werden Trägermaterialien mit den Verbindungen der Formel (I) gemischt. Als Trägermaterialien dienen dabei vorzugsweise polymere Träger, insbesondere biokompatible, nicht-bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polyacrylate und deren Copolymerisate wie beispielhaft und vorzugsweise Poly(hydroxyethyl)methylmethacrylate; Polyvinylpyrrolidone; Celluloseester und -ether; fluorierte Polymere wie beispielhaft und vorzugsweise PTFE; Polyvinylacetate und deren Copolymere; vernetzte und unvernetzte Polyurethane, Polyether oder Polyester; Polycarbonate; Polydimethylsiloxane. Alternativ werden auch biokompatible, bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polymere oder Copolymerisate aus Lactid und Glycolid, oder aus Caprolacton und Glycolid; andere Polyester; Polyorthoester; Polyanhydride; Polyaminosäuren; Polysaccharide; Polyiminocarbonate; Polyphosphazene und Poly(ether-ester)-Copolymere als polymere Träger verwendet.
  • Als polymere Träger eignen sich weiterhin auch Gemische aus bioabbaubaren und/oder nicht-bioabbaubaren Polymeren. Durch diese Mischungen wird die Freisetzungsrate des Wirkstoffs optimal eingestellt.
  • Zur Herstellung von beschichteten oder gefüllten Stents werden die Mischungen von Verbindungen der Formel (I) und Träger, vorzugsweise in geeigneten Lösungsmitteln, gelöst. Diese Lösungen werden dann durch verschiedene Techniken wie z. B. Sprühen, Tauchen oder Aufbürsten auf den Stent aufgetragen. Nach anschließender oder gleichzeitiger Entfernung des Lösungsmittels entsteht so der mit wirkstoffhaltigem Lack versetzte Stent. Alternativ können auch Mischungen von Verbindungen der Formel (I) und Träger aufgeschmolzen werden und nach den gleichen Auftragungsmethoden aufgetragen werden.
  • Vorzugsweise werden die Stents vorbehandelt, um eine Vergrößerung der äußeren und/oder inneren Stentoberfläche zu bewirken. Damit wird das Beladungspotential erhöht und größere Lack-(Wirkstoff/Polymer-)mengen können aufgebracht werden. Zur Vorbehandlung der Stents werden beispielsweise verschiedene Ätztechniken aber auch Behandlungen mit ionisierter Strahlung angewendet. Ebenso können Mikroporen oder Kavitäten mit Hilfe verschiedener Techniken in den Stents erzeugt werden.
  • Die Wirkstoffgehalte der mit Verbindungen der Formel (I) beschichteten bzw. gefüllten Stents betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%.
  • Bei nichtmetallischen Stents können die Verbindungen der Formel (I) auch direkt zum Beispiel als Schmelzeinbettung in die Stentgrundkörper eingearbeitet werden. Dabei werden wirkstoffhaltige polymere Trägermassen nach üblichen Verfahren, zum Beispiel durch Spritzgussverfahren zu der endgültigen wirkstoffhaltigen Form verarbeitet. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt hierbei in der Regel durch Diffusion.
  • Die Wirkstoffgehalte von Stents mit eingebetteten Verbindungen der Formel (I) betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 70 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%.
  • Die Verbindungen der Formel (I) enthaltenden Stents werden gegebenenfalls zusätzlichen mit einer Membran überzogen. Diese Membran dient beispielhaft und vorzugsweise zur Steuerung der Arzneistofffreisetzung und/oder zum Schutz der wirkstoffhaltigen Stents vor äußeren Einflüssen.

Claims (14)

1. Stents enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I)


in welcher
R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für D-A- steht:
wobei:
der Rest "A" für Phenylen steht;
der Rest "D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht,
der über ein Stickstoffatom mit "A" verknüpft ist,
der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;
wobei
die zuvor definierten Gruppe "A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und/oder deren Mischungen.
2. Stents nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 5- Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid der Formel


seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und/oder deren Mischungen ist.
3. Stents nach Anspruch 1 oder 2, die mit einer zusätzlichen Membran überzogen sind.
4. Stents nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend mindestens einen weiteren Wirkstoff.
5. Stents nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Restenose nach PTCA.
6. Stents nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombosen nach PTCA.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur oder bei der Herstellung von Stents.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Stents zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenose und/oder Thrombosen.
9. Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass man Stents mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, beschichtet oder befüllt.
10. Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass man einen oder mehrere Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, enthaltenden polymere Trägermassen zu Stents formt.
11. Verfahren zur Behandlung von Patienten mit restenotischen Arterien durch gleichzeitige Anwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und einem Stent.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in oder auf dem Stent enthalten sind und lokal freigesetzt werden.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenose und/oder Thrombosen durch Anwendung von Stents nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit lokaler und/oder systemischer Verabreichung von anderen zur Restenose- und/oder Thrombose-Behandlung und/oder Prophylaxe geeigneten Wirkstoffen.
14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenose und/oder Thrombosen durch Anwendung von Stents nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit systemischer Gabe von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert.
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