DE602004001406T2

DE602004001406T2 - Verfahren zur Beschichtung von medizinischen Vorrichtungen

Info

Publication number: DE602004001406T2
Application number: DE602004001406T
Authority: DE
Inventors: Pallassana V. Belle Mead Narayanan
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 2003-01-22
Filing date: 2004-01-22
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2024-01-23
Also published as: ES2268582T3; CA2455832C; EP1440701B1; US6919100B2; ATE332158T1; DE602004001406D1; JP2004230381A; JP4757448B2; US20040142094A1; EP1440701A1; CA2455832A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beschichtung medizinischer Vorrichtungen und insbesondere ein Verfahren zum Tauchbeschichten medizinischer Vorrichtungen mit komplexen Konfigurationen oder Geometrien unter Verwendung von wäßrigen, polymeren Latexemulsionen.
Stents, welche im allgemeinen offene, röhrenförmige Strukturen sind, sind zunehmend wichtig geworden in medizinischen Verfahren, um die Funktion von Körperlumen wiederherzustellen. Stents werden nun üblicherweise in Translumenalverfahren, wie Angioplastik, verwendet, um einen adäquaten Blutfluß zum Herzen wiederherzustellen. Jedoch können Stents Fremdkörperreaktionen stimulieren, die in einer Thrombose oder Restenose resultieren. Um diese Komplikationen zu vermeiden, sind eine Vielzahl von polymeren Stentbeschichtungen und -zusammensetzungen in der Literatur vorgeschlagen worden, um sowohl das Auftreten von diesen oder anderen Komplikationen zu reduzieren als auch durch Lieferung therapeutischer Verbindungen, wie thrombolytischer Mittel, an das Lumen Thrombose oder Restenose zu verhindern. Beispielsweise sind Stents, die mit Polymeren enthaltend thrombolytische Mittel, wie Heparin, beschichtet sind, in der Literatur vorgeschlagen worden.
Stents werden typischerweise durch einfaches Tauch- oder Sprühbeschichten des Stents mit Polymer oder Polymer und einem pharmazeutischen/therapeutischen Agens oder Arzneimittel beschichtet. Diese Verfahren waren für frühe Stentdesigns annehmbar, die von offener Konstruktion waren und aus Drähten oder aus Bändern hergestellt wurden. Ein Tauchbeschichten mit verhältnismäßig geringen Beschichtungsgewichten (etwa 4% Polymer) konnte erfolgreich solche Stents ohne irgendwelche Probleme, wie übermäßiger Beschichtungsverbrückung, d.h. Bildung eines Films über den offenen Raum zwischen strukturellen Elementen der Vorrichtung, beschichten. Diese Überbrückung ist von besonderer Bedeutung, wenn modernere Stents beschichtet werden, die von einer weniger offenen Konstruktion sind.
Eine Verbrückung des offenen Raums (Schlitze) ist nicht erwünscht, da sie mit der mechanischen Leistung des Stents wechselwirken kann, wie einer Expansion während des Einsatzes in ein Gefäßlumen. Brücken können bei Expansion reißen und liefern Stellen, die eine Blutplättchenabscheidung durch Erzeugung von Strömungsturbulenzen in der angrenzenden hämodynamischen Umgebung aktivieren, oder Stücke des Brückenfilms können abbrechen und weitere Komplikationen bewirken. Eine Verbrückung der offenen Schlitze kann ebenfalls eine Endothelialzellenmigration verhindern, wodurch die Endothelialzelleneinkapselung des Stents verkompliziert wird. Das Verbrückungsproblem ist von besonderer Bedeutung bei medizinischen Vorrichtungen mit komplexen Konfigurationen oder Designs, wie Stents, die eine Vielzahl von gekrümmten Oberflächen umfassen.
In ähnlicher Weise kann ein Sprühbeschichten problematisch sein, da eine beträchtliche Menge an Spray während des Sprühverfahrens verlorengeht und viele der pharmazeutischen Agentien, die man in der Vorrichtung integrieren möchte, sehr kostspielig sind. Zusätzlich würde es in einigen Fällen wünschenswert sein, beschichtete Stents mit hohen Gehalten an Beschichtung und Arzneimittel bereitzustellen. Hohe Beschichtungskonzentrationen (etwa 15% Polymer mit zusätzlichem Arzneimittel) sind das bevorzugte Mittel, um eine hohe Arzneimittelbeladung zu erreichen. Mehrfachtauchbeschichtung ist in der Literatur als ein Mittel beschrieben worden, um dickere Beschichtungen auf dem Stent zu bilden. Jedoch beeinflussen Zusammensetzung und Phasendispersion der pharmazeutischen Agentien ein Profil der verzögerten Freisetzung des pharmazeutischen Agens. Zusätzlich weist die Auftragung von mehreren Tauchbeschichtungen aus Lösungen geringer Konzentration häufig den Effekt des Erreichens eines begrenzenden Beladungsgehalts auf, da ein Gleichgewichtszustand zwischen der Lösungskonzentration und der Menge des Überzugs, mit oder ohne pharmazeutischem Agens, die auf dem Stent abgeschieden wird, erreicht wird. Somit gibt es eine fortwährende Notwendigkeit für neue und verbesserte Stentbeschichtungsmethoden.
Ein weiteres potentielles Problem, das mit der Beschichtung von Stents und anderen implantierbaren medizinischen Vorrichtungen mit komplexen Designs oder Konfigurationen verbunden ist, ist die Verwendung von Lösungsmitteln auf organischer Basis. Gegenwärtig werden polymere Beschichtungen aus Lösungen eines oder mehrer Polymere in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln aufgetragen. Diese Lösungsmittel ermöglichen kein wiederholtes Eintauchen, um das gewünschte Maß an Beschichtung aufzubauen, da das Lösungsmittel die während des vorangehenden Eintauchens aufgetragene Beschichtung wieder auflöst. Demzufolge werden Spin- oder Sprühbeschichtungsverfahren verwendet. Wie oben beschrieben, kann jedoch diese Art des Beschichtungsverfahrens in einer beträchtlichen Menge an Materialverlust resultieren.
Das Sprühbeschichten, das organische Lösungsmittel einsetzt, schließt im allgemeinen das Auflösen eines Polymers oder von Polymeren und eines therapeutischen Agens oder Agentien in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmitteln ein. Das bzw. die Polymer(e) und therapeutischen Agens(tien) können gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten aufgelöst werden, beispielsweise kann es nützlich sein, das bzw. die therapeutischen Agens(tien) unmittelbar vor dem Beschichten zuzugeben, aufgrund der kurzen Haltbarkeit des bzw. der Agens(tien). Bestimmte therapeutische Agentien können in organischen Lösungsmitteln gelöst werden, während andere nicht gelöst werden können. Beispielsweise kann Rapamycin mit Poly-(Vinylidenfluorid)-co-Hexafluorpropylen gemischt werden und wird in einer Mischung von Methylethylketon (MEK) und Dimethylacetamid (DMAC) zur Verwendung als eine Beschichtung an einem Stent, um Restinose zu vermeiden oder beträchtlich zu minimieren, aufgelöst. Therapeutische Agentien auf Wasserbasis brauchen in organischen Lösungsmitteln nicht lösbar sein, obwohl es möglich ist, sehr feine Pulverformen therapeutischer Agentien in einer Polymeremulsion eines organischen Lösungsmittels zu dispergieren. Daher können ganze Klassen therapeutischer Agentien zur Verwendung in lokalen Versorgungsanwendungen an implantierbarer medizinischer Vorrichtungen nicht verfügbar sein.
Zusätzlich kann es schwierig sein, mit organischen Lösungsmitteln zu arbeiten aufgrund ihrer potentiell entflammbaren oder brennbaren Natur.
EP-A-0214721 diskutiert einen Katheter, der in eine wäßrige Polyurethanemulsion eingetaucht wird.
WO-A-02/10278 diskutiert einen Überzug für einen Handschuh, wobei in einer Ausführungsform die Beschichtung ein polymerer Überzug auf Wasserbasis ist, der Wasser, eine Styrolacrylemulsion und ein Tensid einschließt.
Demzufolge besteht eine Notwendigkeit für ein Beschichtungsverfahren, das eine sichere, effiziente, kosteneffektive Beschichtung medizinischer Vorrichtungen für einen breiten Bereich an Polymeren und therapeutischen Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung überwindet die mit der Beschichtung medizinischer Vorrichtungen verbundenen Nachteile, wie sie oben kurz beschrieben werden, durch Verwendung einer wäßrigen Latexemulsion von Polymeren und therapeutischen Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen in einem Eintauchbeschichtungsverfahren.
Gemäß einer Erscheinung ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf ein Verfahren zur Beschichtung medizinischer Vorrichtungen, wie es im beigefügten Anspruch 1 definiert wird. Das Verfahren umfaßt die Schritte eines Herstellens einer wäßrigen, polymeren Latexemulsion, das ein Mischen von Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen in Wasser umfaßt, eines Eintauchens einer medizinischen Vorrichtung in die wäßrige, polymere Emulsion, eines Trockners der wäßrigen, polymeren Latexemulsion auf der medizinischen Vorrichtung, und eines Wiederholens der Schritte des Eintauchens und Trocknens, bis die wäßrige, polymere Latexemulsionsbeschichtung eine vorgegebene Dicke erreicht.
In einer weiteren Erscheinung ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Beschichtung medizinischer Vorrichtungen gerichtet. Das Verfahren umfaßt die Schritte eines Herstellens einer wäßrigen, polymeren Latexemulsion, das ein Mischen von Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen in Wasser umfaßt, des Zufügens wenigstens eines Arzneimittels, Agens und/oder Verbindung, in therapeutischen Dosierungen, zu der wäßrigen, polymeren Latexemulsion für die Behandlung eines vorbestimmten Zustands, des Eintauchens der medizinischen Vorrichtung in der wäßrigen, polymeren Latexemulsion, einschließend das wenigstens eine Arzneimittel, Agens und/oder Verbindung, des Trocknens der wäßrigen, polymeren Latexemulsion, einschließend das wenigstens eine Arzneimittel, Agens und/oder Verbindung, auf der medizinischen Vorrichtung, um einen Überzug darauf zu bilden, und Wiederholens der Schritte des Eintauchens und Trocknens, bis die wäßrige, polymere Latexemulsionsbeschichtung, einschließend das wenigstens eine Arzneimittel, Agens und/oder Verbindung, eine vorgegebene Dicke erreicht.
Das Verfahren zum Eintauchbeschichten medizinischer Vorrichtungen in einer wäßrigen, polymeren Latexemulsion, die therapeutische Arzneimittel, Agentien, und/oder Verbindungen einschließen kann oder nicht, gemäß der vorliegenden Erfindung liefert ein sicheres, effizientes und effektives Verfahren zur Beschichtung medizinischer Vorrichtungen mit einfachen oder komplexen Konfigurationen oder Designs. Das Eintauchbeschichtungsverfahren schließt ein Herstellen einer wäßrigen, polymeren Latexemulsion aus irgendeiner Anzahl biokompatibler Monomere, ein Zufügen von Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen in therapeutischen Dosismengen zur polymeren Emulsion, wenn es gewünscht ist, einen bestimmten Zustand zu behandeln, ein Eintauchen der medizinischen Vorrichtung in die Emulsion, einschließend jegliches Arzneimittel, Agens und/oder Verbindung, das bzw. die zugefügt sind, ein Ermöglichen der polymeren Emulsion, um auf der medizinischen Vorrichtung zu trocknen, um dadurch eine Beschichtung darauf zu bilden, und ein Wiederholen der Schritte des Eintauchens und Trocknens, bis die gewünschte Beschichtungsdicke erreicht ist, ein. Das Arzneimittel, Agens und/oder die Verbindung kann zu der Emulsion als Feststoff(e) oder Lösung(en) zugegeben werden. Die medizinische Vorrichtung kann dadurch getrocknet werden, daß das Wasser verdampfen kann, oder daß eine Trocknungsvorrichtung, wie ein Gebläse, verwendet wird.
Die lokale Lieferung von Arzneimittel/Arzneimittel-Kombinationen kann verwendet werden, um eine große Vielzahl von Zuständen unter Verwendung irgendeiner Anzahl von medizinischen Vorrichtungen zu behandeln, oder um die Funktion und/oder Lebensdauer der medizinischen Vorrichtung zu erhöhen. Beispielsweise werden Intraokularlinsen, die plaziert werden, um eine Sicht nach einer Operation des grauen Stares wiederherzustellen, häufig durch die Bildung eines zweiten grauen Stares beeinträchtigt. Der letztere ist häufig ein Ergebnis eines zellulären Überwachsens auf der Linsenoberfläche und kann potentiell durch Kombination eines Arzneimittels oder Arzneimitteln mit der Vorrichtung minimiert werden.
Andere medizinische Vorrichtungen, die häufig aufgrund von Gewebeeinwuchs oder Ansammlung von proteinartigem Material in, auf und um die Vorrichtung herum versagen, wie Shunts für Wasserköpfe, Dialysetransplantate, Kolostomiebeutelanfügungsvorrichtungen, Ohrentwässerungsröhren, Anschlußpunkte für Schrittmacher und implantierbare Defibrilatoren, können ebenfalls von dem Ansatz einer Vorrichtung-Arzneimittel-Kombination Nutzen haben. Vorrichtungen, die dazu dienen, die Struktur und Funktion eines Gewebes oder Organs zu verbessern, können ebenfalls Nutzen zeigen, wenn sie mit dem geeigneten Agens oder den geeigneten Agentien kombiniert werden. Beispielsweise könnte eine verbesserte Osteointegration orthopädischer Vorrichtungen, um eine Stabilisation der implantierten Vorrichtung zu verbessern, potentiell erreicht werden durch Kombination derselben mit Agentien, wie knochen-morphogenem Protein. In ähnlicher Weise könnten andere chirurgische Vorrichtungen, Nähte, Klammern, Anastomosevorrichtungen, Wirbelscheiben, Knochenstifte, Nahtanker, hämostatische Barrieren, Klemmen, Schrauben, Platten, Clips, Gefäßimplantate, Gewebehaftmittel und -versiegelungsmittel, Gewebegerüste, verschiedene Arten von Pflastern, Knochensubstitute, Intraluminalvorrichtungen und Gefäßstützen ebenfalls verbesserten Patientennutzen, unter Verwendung dieses Ansatzes einer Arzneimittel-Vorrichtung-Kombination bereitstellen. Im wesentlichen kann jede Art einer medizinischen Vorrichtung in irgendeiner Weise mit einem Arzneimittel oder einer Arzneimittelkombination beschichtet werden, die eine Behandlung gegenüber der Verwendung der einzelnen Verwendung der Vorrichtung oder des pharmazeutischen Agens verbessert.
Zusätzlich zu verschiedenen medizinischen Vorrichtungen können die Beschichtungen auf diesen Vorrichtungen verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische Agentien zu liefern, welche einschließen: Antiproliferativ-/Antimitoseagentien, einschließend natürliche Produkte wie Vincaalkaloide (d.h. Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin), Paclitaxel, Epidipodophyllotoxine (d.h. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (Dactinomycin (Actinomycin D), Daunorubicin, Doxorubicin und Idarubicin), Anthracycline, Mitoxantron, Bleomycine, Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin, Enzyme (L-Asparaginase, die systemisch L-Asparagin metabolisiert und Zellen verarmt, die nicht die Fähigkeit haben, ihr eigenes Asparagin zu synthetisieren); Antiblutplättchenagentien wie G(GP) ll_b/lll_a-Inhibitoren und Vitronectinrezeptorantagonisten; Antiproliferativ/Antimitosealkylierungsagentien, wie Stickstoffsenf (Mechlorethamin, Cyclophosphamid und Analoga, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine und Methylmelamine (Hexamethylmelamin und Thiotepa), Alkylsulfonate-Busulfan, Nirtosoharnstoffe (Carmustin (BCNU) und Analoga, Streptozocin), Trazene-Decarbazinin (DTIC); Antiproliferativ-/Antimitose-Antimetaboliten, wie Folsäureanaloga (Methotrexat), Pyrimidinanaloga (Fluoruracil, Floxuridin und Cytarabin), Purinanaloga und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin und 2-Chlordeoxyadenosin {Cladribin}); Platinkoordinationskomplexe (Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimid; Hormone (d.h. Östrogen); Antikoagulationsmittel (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere Inhibitoren von Thrombin); fibrinolytische Mittel (wie Gewebeplasminogenaktivator, Streptokinase und Urokinase), Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab; Antimigränemittel; Antisekretionsmittel (Breveldin); entzündungshemmende Mittel: wie Adrenocorticalsteroide (Cortisol, Cortison, Fludrocortison, Prednison, Prednisolon, 6a-Methylprednisolon, Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nicht-steroidale Mittel (Salicylsäurederivate, d.h. Aspirin; para-Aminophenolderivate, d.h. Acetominophen; Indol und Indenessigsäuren (Indomethacin, Sulindac, und Etodalac), Heteroarylessigsäuren (Tolmetin, Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate), Anthranilsäuren (Mefenaminsäure und Meclofenaminsäure), Enolsäuren (Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Nabumeton, Goldverbindungen (Auranofin, Aurothioglucose, Goldnatriumthiomalat); Immunosuppressiva: (Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin), Azathioprin, Mycophenolatmofetil); angiogene Mittel: Vascularendothial-Wachstumsfaktor (VEGF), Fibroblasten- Wachstumsfaktor (FGF); Angiotensinrezeptorblocker; Stickoxiddonoren; antisense-Oligionucleotide und Kombination derselben; Zellzyklusinhibitoren, mTOR-Inhibitoren und Wachstumsfaktorrezeptor-Signaltransduktionskinase-Inhibitoren; Retenoide; Cyclin/CDK-Inhibitoren; HMG-Co-Enzym-Reduktase-Inihibitoren (Statine); und Proteaseinhibitoren.
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf ein Verfahren zum Tauchbeschichten medizinischer Vorrichtungen in einer wäßrigen, polymeren Latexemulsion, die therapeutische Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen einschließen kann oder nicht. Bei Ver wendung eines Tauchbeschichtungsverfahrens wird Abfall verglichen mit einem Sprühbeschichtungsverfahren minimiert. Durch Verwendung einer wäßrigen, polymeren Latexemulsion kann ebenfalls das Tauchbeschichtungsverfahren wiederholt werden, bis die gewünschte Beschichtungsdicke erreicht wird. Mit anderen Worten kann eine bessere Steuerung bezüglich des Gewichts und der Dicke der Beschichtung erzielt werden. Zusätzlich können medizinische Vorrichtungen mit komplexen Konfigurationen oder Geometrien, beispielsweise Stents, effektiver beschichtet werden, da wäßrige, polymere Latexemulsionen deutlich weniger zur Verbrückung von Hohlräumen zwischen den strukturellen Elementen der medizinischen Vorrichtungen, wie es oben beschrieben wird, neigen.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung minimiert Abfall. Eine Sprühbeschichtung medizinischer Vorrichtungen resultiert aufgrund des Übersprühungsphänomens in Abfall. Dieser Abfall kann in beträchtlichen Material- und finanziellen Verlusten resultieren, insbesondere wenn Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen eingesetzt werden. Gewünschte Beschichtungsdicken können ebenfalls durch Verwendung eines Tauchbeschichtungsverfahrens mit einer wäßrigen, polymeren Latexemulsion erzielt werden. In polymeren Emulsionen auf Basis eines organischen Lösungsmittels löst ein wiederholtes Eintauchen die zuvor abgeschiedenen Schichten. Die wäßrige, polymere Latexemulsion der vorliegenden Erfindung ermöglicht mehrfache Eintauchungen ohne Auflösung des während der vorangehenden Eintauchschritte abgeschiedenen Materials und bildet daher eine Beschichtung gewünschten Gewichts oder Dicke. Zusätzlich können medizinische Vorrichtungen mit komplexen Konfigurationen oder Geometrien effektiver beschichtet werden, da wäßrige, polymere Latexemulsionen deutlich weniger zur Verbrückung von Hohlräumen zwischen den Strukturelementen der medizinischen Vorrichtungen neigen.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist sicher zu implementieren. Emulsionen auf Wasserbasis sind sicherer zu verwenden, da es eine geringe Möglichkeit eines Feuers oder einer Explosion gibt. Zusätzlich ist es bezüglich der Entsorgungsperspektive sicherer. Die Entsorgung einer polymeren Emulsion auf Basis eines organischen Lösungsmittels muß gemäß strenger Umweltvorschriften durchgeführt werden, während polymere Emulsionen auf Wasserbasis viel leichter entsorgt werden.
Ausführungsformen der Erfindung werden nun beispielhaft unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, in denen:
1 ein Fließschema des Verfahrens zum Beschichten medizinischer Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist.
2 eine Ansicht entlang der Länge eines Stents (Enden sind nicht gezeigt) vor einer Expansion ist, die die äußere Fläche des Stents und das charakteristische Streifenmuster zeigt.
Unter Bezugnahme auf die Zeichnungen ist 1 ein Fließschema 100 des Verfahrens zur Beschichtung medizinischer Vorrichtungen. Das Tauchbeschichtungsverfahren schließt ein Herstellen 102 einer wäßrigen, polymeren Latexemulsion, die Zugabe 104 von Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen in therapeutischen Dosierungen zu der polymeren Emulsion, falls gewünscht, ein Eintauchen 106 der medizinischen Vorrichtung in die polymere Emulsion, ein Ermöglichen, daß die polymere Emulsion auf der medizinischen Vorrichtung trocknet 108, ein Bestimmen, ob die Beschichtung von der gewünschten Dicke ist 110, und ein Wiederholen der Schritte 106 bis 110, bis die gewünschte Beschichtungsdicke erzielt ist, ein. Typischerweise ist die Beschichtungsdicke im Bereich von etwa 4 μm bis etwa 100 μm, und bevorzugt im Bereich von etwa 4 μm bis etwa 15 μm.
Die beispielhafte wäßrige, polymere Latexemulsion wird aus zwei Monomeren, Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen, gebildet. Jedes dieser Monomere ist bei atmosphärischem Druck ein Gas; demzufolge wird der Polymerisationsreaktor auf einen Druck im Bereich von 3.800 kPa (550 psi) bis etwa 12.410 kPa (1.800 psi) während des Polymerisationsverfahrens mit Druck beaufschlagt, wobei die Monomere im flüssigen Zustand oder in der flüssigen Phase sind. Die Monomere, im flüssigen Zustand, können zu dem Wasser gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeiten zugegeben werden. Die Monomere werden zum Wasser in einem vorgegebenen Gewichtsverhältnis zugegeben. Das Monomer-zu-Wasser-Verhältnis kann in dem Bereich von etwa 5:95 bis etwa 35:65 liegen und ist bevorzugt etwa 25:75.
Eine Polymerisation ist im wesentlichen die Bildung von Verbindungen, gewöhnlicherweise von hohem Molekulargewicht, die sich wiederholende Struktureinheiten aus reaktiven Zwischenprodukten oder Monomeren enthalten. Ein Initiator kann eingesetzt werden, um das Polymerisationsverfaren zu initiieren. Da dieses ein Polymer auf Wasserbasis ist, kann irgendeine Anzahl von wasserlöslichen Initiatoren eingesetzt werden, einschließend Wasserstoffperoxid oder teilweise wasserlösliche Peroxide und Azoverbindungen. In der beispielhaften Ausführungsform wird Ammoniumpersulfat zu dem Wasser und der Monomermischung als ein Initiator zugegeben. Initiatoren auf Wasserbasis arbeiten durch Dissoziation in Wasser bei erhöhten Temperaturen, gesteuert durch den Polymerisationsreaktor, um freie Radikale zu bilden. Die freien Radikalen initiieren dann eine Polymerisation durch Umsetzung mit einem Monomermolekül, unter Ausbildung eines neuen freien Radikals, welches dann das Polymerisationsverfahren fortführt, bis das Monomer oder die Monomere verbraucht ist bzw. sind.
Tenside bewahren Moleküle in Suspension und vermeiden, daß die Bestandteile einer Emulsion aggregieren. Im wesentlichen dienen Tenside als Emulgiermittel. Es ist möglich, das Polymerisationsverfahren ohne die Verwendung von Tensiden durchzuführen. Wenn kein Tensid eingesetzt wird, dient ein Initiatorrest am Polymerkettenende als ein Stabilisierungsmittel, um eine Polymerflockung, d.h. eine Aggregation, zu vermeiden. Wenn ein Tensid verwendet wird, kann irgendeine Anzahl von Verbindungen eingesetzt werden. In der beispielhaften Ausführungsform wird eine Mischung von fluorierten Tensiden, wie solche, die unter den Marken Fluorad FC-26 und Zonyl TBS verkauft werden, eingesetzt. Fluorierte Tenside werden in der beispielhaften Ausführungsform aufgrund ihrer Kompatibilität mit den fluorierten Monomeren eingesetzt. Die Tenside arbeiten durch Bildung von Micellen oder tensidreichen Regionen, innerhalb des wäßrigen Mediums, die als Stellen zur Polymerinitiierung dienen. Wenn die Polymerteilchen wachsen, migriert das Tensid zur Außenseite des Polymerteilchens, wobei das hydrophobe (mangelnde Affinität für Wasser) Ende an dem Polymer angefügt ist und das hydrophile (starke Affinität für Wasser) Ende sich in das wäßrige Medium oder Wasser erstreckt. Diese Wirkung tendiert dazu, die Polymerteilchen zu stabilisieren, wodurch sie von einem Kollidieren und Flocken abgehalten werden.
Die Kombination von Wasser, Monomeren, Initiator und Tensiden wird konstant gerührt oder bewegt während des gesamten Polymerisationsverfahrens. Jedes geeignete Mittel kann eingesetzt werden, um die Mischung innerhalb des Polymerisationsreaktors zu bewegen oder zu rühren. Das Polymerisationsverfahren kann eine Dauer im Bereich von etwa 2 Stunden bis etwa 20 Stunden haben. Das Polymerisationsverfahren oder die Reaktionszeit ist im allgemeinen etwa 7 Stunden abhängig von dem gewünschten Umsatzniveau, der Initiatorkonzentration und der Temperatur. Die Polymerisationsreaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 75°C bis etwa 110°C durchgeführt werden. Die Länge der Reaktionszeit bestimmt das Verhältnis an Monomeren im fertigen Polymer.
Um die Reinheit des Polymers zu erhöhen, wird eine Stickstoffhülle im Polymerisationsreaktor eingesetzt. Stickstoff wird in die Reaktionskammer gepumpt, um soviel Sauerstoff wie möglich zu eliminieren, so daß so wenig Sauerstoff wie möglich in das Polymer integriert wird. Sich daran erinnernd, daß der Polymerisationsreaktor auf einen Druck im Bereich von etwa 3.800 kPa (550 psi) bis 12.410 (1.800 psi) mit Druck beaufschlagt wird, kann die Stickstoffhülle für diesen Zweck eingesetzt werden.
Sobald die gewünschte Reaktionszeit erreicht ist, können die Inhalte des Polymerisationsreaktors auf Umgebungstemperatur abkühlen, und das geschlossene System des Reaktors wird zu atmosphärischen Druck hin belüftet. Das Belüften des Polymerisationsreaktors eliminiert den Stickstoff aus dem Reaktor und entfernt im Verfahren jeglichen Monomerrückstand. Monomerrückstand existiert, da eine 100%ige Umsetzung zu Polymer schwierig zu erreichen ist. Sobald die Belüftung vollständig ist, enthält der Polymerisationsreaktor eine wäßrige Latexpolymeremulsion, die eingesetzt werden kann, um medizinische Vorrichtungen zu beschichten.
Eine medizinische Vorrichtung kann einfach in die wäßrige, polymere Latexemulsion aus Poly(vinylidenfluorid)/Hexafluorpropylen tauchbeschichtet werden, oder einer Mischung oder Dispersion eines oder mehrerer therapeutischer Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen und der polymeren Emulsion. Jede Anzahl an Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen, in therapeutischen Dosismengen, kann mit der polymeren Emulsion vermischt oder darin dispergiert werden. Die Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindngen können in fester oder flüssiger Form sein. Die Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen können löslich sein in Wasser, beispielsweise Heparin, oder unlöslich sein in Wasser, beispielsweise Rapamycin, was im Detail im weiteren diskutiert wird. Wenn die Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen nicht in der wäßrigen, polymeren Latexemulsion löslich sind, können sie in der gesamten polymeren Emulsion durch Einsatz irgendeiner Anzahl gut bekannter Dispersionsmethoden dispergiert werden.
Die medizinische Vorrichtung wird, wie oben beschrieben, in die wäßrige, polymere Latexemulsion eingetaucht, mit oder ohne Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen. Die medizinische Vorrichtung wird dann aus der polymeren Emulsion entfernt, wobei das Wasser abdampft und die verbleibenden teilchenförmigen Stoffe, die die Emulsion bilden, eine Beschichtung auf den Oberflächen der medizinischen Vorrichtung bilden und nicht in den Zwischenräumen zwischen Abschnitten der Vorrichtung. Wie oben dargelegt, kann die medizinische Vorrichtung beim Trocknen durch die Verwendung von Gebläsen, Heizvorichtungen, Lüftern oder dergleichen unterstützt werden. Sobald die medizinische Vorrichtung „trocken" ist, kann die Dicke der Beschichtung unter Einsatz irgendeiner Anzahl von Meßmethoden bestimmt werden. Wenn eine dickere Beschichtung gewünscht wird, kann die medizinische Vorrichtung wiederholt eingetaucht und getrocknet werden, bis die gewünschte Dicke erreicht wird. Beim fortlaufenden Eintauchen wird der Wasserteil der Emulsion das Polymer, das auf den Oberflächen der medizinischen Vorrichtung getrocknet ist, nicht wieder auflösen. In anderen Worten wird ein wiederholtes Eintauchen nicht bewirken, daß das teilchenförmige Material im Wasser redispergiert wird. Wenn organische Lösungsmittel wie oben beschrieben eingesetzt werden, kann ein wiederholtes Eintauchen nicht erfolgreich eingesetzt werden.
Das Eintauchbeschichtungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann insbesondere bei der Beschichtung von Stents geeignet sein. Eine Koronarstentbildung kann eingesetzt werden, um effektiv eine Gefäßverengung nach einer Ballonangioplastik zu vermeiden. Soweit jedoch Stents wenigstens einen Teil des Restenoseverfahrens vermeiden, reduziert eine Kombination von Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen, die eine Glattmuskelzellenproliferation vermeiden, eine Entzündung und eine Koagulation oder vermeidet eine Glattmuskel zellproliferation durch Mehrfachmechanismen, reduziert eine Entzündung und reduziert eine Koagulation, die mit einem Stent verbunden ist, und kann die effizienteste Behandlung für eine Nachangioplastikrestenose bereitstellen. Die systemische Verwendung von Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen in Kombination mit der lokalen Lieferung der gleichen oder unterschiedlichen Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen kann ebenfalls eine nützliche Behandlungsoption liefern.
Die lokale Lieferung von Arzneimittel/Arzneimittel-Kombinationen aus einem Stent weist die folgenden Vorteile auf; nämlich die Vermeidung einer Gefäßaufwicklung und eines Rückmodellierens durch die Gerüstbildungswirkung des Stents und die Vermeidung von mehreren Komponenten einer Neointimalhyperplasie oder Restenose ebenso wie eine Reduktion einer Entzündung und Thrombose. Diese lokale Verabreichung von Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen auf Stent-Koronararterien kann ebenfalls zusätzlichen therapeutischen Nutzen haben. Beispielsweise können höhere Gewebekonzentrationen der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen unter Einsatz einer lokalen Lieferung erzielt werden als bei einer systemischen Verabreichung. Zusätzlich kann eine reduzierte systemische Toxizität unter Einsatz einer lokalen Lieferung als wie bei einer systemischen Verabreichung erzielt werden, während höhere Gewebekonzentrationen bewahrt werden. Ebenfalls kann bei Einsatz einer lokalen Lieferung von einem Stent anstelle einer systemischen Verabreichung ein einzelnes Verfahren für eine bessere Patientenzustimmung ausreichen. Ein zusätzlicher Nutzen der Kombination von Arzneimittel, Agens und/oder Verbindungstherapie kann darin liegen, die Dosis jedes der therapeutischen Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen zu reduzieren, wodurch ihre Toxizität begrenzt wird, während noch eine Reduktion der Restenose, Entzündung und Thrombose erreicht wird. Eine lokale Therapie auf Stentbasis ist daher ein Mittel zum Verbessern des therapeutischen Verhältnisses (Effizienz/Toxizität) von Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen für Anti-Restenose, Entzündungshemmung oder Anti-Thrombose.
Es gibt eine Vielzahl von unterschiedlichen Stents, die folgend einer perkutanen Transluminalkoronarangioplastik eingesetzt werden können. Obwohl irgendeine Anzahl von Stents gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, wird zur Einfachheit ein Stent in beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß irgendeine Anzahl von Stents, die aus irgendeiner Anzahl von Materialien konstruiert sind, in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann. Wie oben erwähnt, können ferner andere medizinische Vorrichtungen eingesetzt werden.
Ein Stent wird üblicherweise als eine röhrenförmige Struktur verwendet, die innerhalb des Lumens eines Duktus belassen wird, um eine Behinderung zu lindern. Üblicherweise werden Stents in das Lumen in einer nicht-ausgedehnten Form insertiert und dann autonom expandiert, oder mit der Hilfe einer zweiten Vorrichtung in situ. Ein typisches Verfahren zur Expansion findet durch die Verwendung eines Kathether-montierten Angioplastikballons statt, der innerhalb des verengten Gefäßes oder des Körperdurchgangs aufgeblasen wird, um die Behinderungen zu scheren oder zu sprengen, die mit den Wandkomponenten des Gefäßes verbunden sind, und um ein vergrößertes Lumen zu erhalten.
2 veranschaulicht einen beispielhaften Stent 200, der gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann. Der ausdehnbare, zylindrische Stent 200 umfaßt eine fenestatrierte Struktur zur Anordnung in einem Blutgefäß, Duktus oder Lumen, um das Gefäß, den Duktus oder das Lumen offenzuhalten, insbesondere zum Schützen eines Segments einer Arterie gegenüber Restenose nach einer Angioplastik. Der Stent 200 kann umfänglich ausgedehnt werden und wird in einer ausgedehnten Konfiguration gehalten, die umfänglich oder radial starr ist. Der Stent 200 ist axial flexibel, und wenn er an einem Streifen gebogen wird, vermeidet der Stent 200 jegliche äußerlich hervorstehenden Komponententeile.
Der Stent 200 umfaßt im allgemeinen erste und zweite Enden mit einem Zwischenabschnitt zwischen diesen. Der Stent 200 weist eine Längsachse auf und umfaßt eine Vielzahl von länglich angeordneten Streifen 202, wobei jeder Streifen 202 eine im allgemeinen kontinuierliche Welle entlang eines Liniensegments parallel zur Längsachse definiert. Eine Vielzahl von umfänglich angeordneten Verknüpfungen 204 bewahren die Streifen 202 in einer im wesentlichen röhrenförmigen Struktur. Im wesentlichen wird jeder länglich angeordnete Streifen 202 mit einer Vielzahl von periodischen Stellen, durch eine kurze, umfänglich angeordnete Verknüpfung 204, mit einem angrenzenden Streifen 202 verbunden. Die Welle, die mit jedem der Streifen 202 verbunden ist, weist ungefähr die gleiche fundamentale räumliche Frequenz in dem Zwischenabschnitt auf, und die Streifen 202 sind so angeordnet, daß die mit diesen assoziierte Welle im allgemeinen so ausgerichtet ist, um im allgemeinen mit einer anderen in Phase zu sein. Wie in der Figur veranschaulicht, wallt jeder länglich angeordnete Streifen 202 durch etwa zwei Zyklen, bevor es eine Verknüpfung an einen angrenzenden Streifen 202 gibt.
Der Stent 200 kann unter Verwendung irgendeiner Anzahl von Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann der Stent 200 aus einer hohlen oder geformten Röhre aus rostfreiem Stahl hergestellt werden, die unter Verwendung von Lasern, elektrischer Entladungsmahlung (electric discharge milling), chemischem Ätzen oder anderem Mittel bearbeitet wird. Der Stent 200 wird in den Körper insertiert und an der gewünschten Stelle in einer nicht expandierten Form angeordnet. In einer beispielhaften Ausführungsform kann die Expansion in einem Blutgefäß durch einen Ballonkatheter bewirkt werden, wobei der Enddurchmesser des Stents 200 eine Funktion des Durchmessers des verwendeten Ballonkatheters ist.
Es sollte anerkannt werden, daß ein Stent 200 gemäß der vorliegenden Erfindung in einem Formgedächtnismaterial, einschließend beispielsweise eine geeignete Legierung aus Nickel und Titan oder rostfreien Stahl, verkörpert werden kann. Aus rostfreiem Stahl gebildete Strukturen können selbstausdehnend hergestellt werden durch Konfigurieren des rostfreien Stahls in einer vorgegebenen Art und Weise, beispielsweise durch Drehen desselben in einer geflochtenen Konfiguration. In dieser Ausführungsform kann, nachdem der Stent 200 gebildet worden ist, er so zusammengedrückt werden, um einen Raum zu besetzen, der ausreichend klein ist, um seine Insertion in ein Blutgefäß oder ein anderes Gewebe durch Insertionsmittel zu ermöglichen, wobei das Insertionsmittel einen geeigneten Katheter oder eine flexible Stange einschließt. Beim Hervorgehen aus dem Katheter kann der Stent 200 konfiguriert werden, um sich in der gewünschten Konfiguration auszudehnen, wo die Ausdehnung automatisch oder durch eine Veränderung des Druckes, der Temperatur oder der elektrischen Stimulation ausgelöst wird.
Der Stent 200 kann mit der oben beschriebenen, wäßrigen, polymeren Latexemulsion und irgendeiner Anzahl von Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen in therapeutischen Dosismengen beschichtet werden. Für Rapamycin ist gezeigt worden, eine Restenose beträchtlich zu reduzieren.
Rapamycin ist ein macrocyclisches Trienantibotikum, das durch Streptomyces hygroskopicus hergestellt wird, wie in der US 3,929,992 offenbart. Es ist gefunden worden, daß Rapamycin unter anderen Dingen die Proliferation von Vaskularglattmuskelzellen in vivo inhibiert. Demzufolge kann Rapamycin bei der Behandlung einer Intimalglattmuskelzellhyerplasie, Restenose und Gefäßverschluß bei einem Säugetier, insbesondere folgend entweder einer biologisch oder mechanisch vermittelten Gefäßverletzung, oder unter Bedingungen, die ein Säugetier prädisponieren, um unter einer solchen Gefäßverletzung zu leiden, eingesetzt werden. Rapamycin fungiert, um eine Glattmuskelzellproliferation zu inhibieren und wechselwirkt nicht mit der Re-Endothelializierung der Gefäßwände.
Rapamycin vermindert Vaskularhyperplasie durch Antagonisieren einer Glattmuskelproliferation in Reaktion auf mitogene Signale, die während einer durch Angioplastik induzierten Verletzung freigesetzt werden. Eine Inhibierung einer Wachstumsfaktor- und Zytokin-vermittelten Glattmuskelproliferation in der späten G1-Phase des Zellzyklus wird angenommen, der vorherrschende Mechanismus der Wirkung von Rapamycin zu sein. Jedoch ist Rapamycin ebenfalls dafür bekannt, eine T-Zellproliferation und Differenzierung zu vermeiden, wenn es systemisch verabreicht wird. Dies ist die Basis für seine immunosupressive Aktivität und seine Fähigkeit, eine Transplantatabstoßung zu vermeiden.
Wenn es hierin verwendet wird, schließt Rapamycin Rapamycin und alle Analoga, Derivate und Kongenere ein, die sich an FKBP12 anbinden, und andere Immunophiline, und besitzt die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin einschließend eine Inhibierung von TOR.
Obwohl die antiproliferativen Effekte von Rapamycin durch systemische Verwendung erzielt werden können, können überlegene Ergebnisse durch die lokale Lieferung der Verbindung erreicht werden. Im wesentlichen arbeitet Rapamycin in den Geweben, die in der Nähe der Verbindung sind, und hat verminderte Wirkung, wenn der Abstand von der Liefervorrichtung zunimmt. Um von dieser Wirkung Vorteil zu nehmen, möchte man das Rapamyzin in direktem Kontakt mit den Lumenwänden haben. In einer bevorzugten Ausführungsform wird demzufolge das Rapamycin auf der Oberfläche des Stents oder Bereichen derselben integriert. Im wesentlichen wird das Rapamycin bevorzugt in den Stent 200, der in 2 veranschaulicht ist, integriert, wobei der Stent 200 mit der Lumenwand Kontakt herstellt.
Rapamycin kann auf dem Stent auf eine Vielzahl von Wegen integriert oder daran befestigt werden. In der beispielhaften Ausführungsform wird das Rapamycin direkt in die polymere Matrix integriert und der Stent 200 unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens tauchbeschichtet. Das Rapamycin eluiert aus der polymeren Matrix mit der Zeit und tritt in das umgebende Gewebe ein. Das Rapamycin verbleibt bevorzugt an dem Stent für wenigstens 3 Tage, bevorzugt bis zu etwa 6 Monate, insbesondere zwischen 7 und 30 Tage.
Wie oben erwähnt, ist die Filmbildung oder die Verbrückung über den offenen Zwischenraum zwischen Strukturelementen der medizinischen Vorrichtung von besonderer Bedeutung bei Tauchbeschichtungsverfahren. Komplexe Formen oder Geometrien tendieren dazu, eine Verbrückung zu erleichtern. Beispielsweise tendiert eine Krümmung im Stentdesign dazu, die Bildung von Filmen zu fördern. Eine Filmbildung in den offenen Zwischenräumen der Stents kann potentielle Probleme bewirken, einschließend die Prävention von Gewebeeinwuchs und die Freisetzung von Embolien bewirkendem Material während der Stentausdehnung. Wasser weist eine hohe Oberflächenspannung auf und bildet nicht leicht verbückende Filme. Demzufolge bildet die wäßrige, polymere Latexemulsion der vorliegenden Erfindung deutlich weniger wahrscheinlich einen verbrückenden Film in einem Tauchbeschichtungsverfahren.

Claims

Verfahren zur Beschichtung von medizinischen Vorrichtungen, welches die Schritte umfasst: (a) Herstellen (102) einer wässrigen, polymeren Latexemulsion, das ein Mischen von Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen in Wasser umfasst, (b) Eintauchen (106) einer medizinischen Vorrichtung in die wässrige, polymere Latexemulsion; (c) Trocknen (108) der wässrigen, polymeren Latexemulsion auf der medizinischen Vorrichtung, um eine Beschichtung darauf zu bilden; und (d) Wiederholen der Schritte (b) und (c), bis die wässrige, polymere Latexemulsionsbeschichtung eine vorgegebene Dicke erreicht.
Verfahren nach Anspruch 1, weiter umfassend, zwischen den Schritten (a) und (b), die Schritte: Zufügen (104) wenigstens eines Arzneimittels, Agens und/oder einer Verbindung, in therapeutischen Dosierungen, zu der wässrigen, polymeren Latexemulsion für die Behandlung eines vorgegebenen Zustands.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Schritt des Mischens von Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen in Wasser ein Zufügen von Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen zu dem Wasser in einem ungefähren Gewichtsverhältnis von 25 zu 75 umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Schritt des Trocknens (108) der wässrigen, polymeren Latexemulsion auf der medizinischen Vorrichtung, um eine Beschichtung darauf zu bilden, umfasst, daß das Wasser aus der wässrigen, polymeren Latexemulsion verdampfen kann, um dadurch einen Film auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtungen abzuscheiden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Schritt des Wiederholens der Schritte (b) und (c), bis die wässrige, polymere Latexemulsionsbeschichtung eine vorgegebene Dicke erreicht, ein Erzeugen einer Beschichtung in dem Bereich von etwa 4 bis etwa 15 Mikrometer umfasst.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Schritt des Zufügens (104) wenigstens eines Arneimittels, Agens und/oder einer Verbindung ein Zufügen eines Antiproliferativs umfasst.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Schritt des Zufügens (104) wenigstens eines Arzneimittels, Agens und/oder einer Verbindung das Zufügen von Rapamycin umfasst.