DE10127011A1

DE10127011A1 - Implantate mit FK506

Info

Publication number: DE10127011A1
Application number: DE2001127011
Authority: DE
Inventors: Stephan Wnendt; Randolf Von Oepen; Bernd Kuttler; Gerhard Lang
Original assignee: JOMED GmbH
Current assignee: Abbott Laboratories Vascular Enterprises Ltd
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2002-12-12

Abstract

Die Erfindung betrifft Implantate, insbesondere intrakavernöse oder intravaskuläre, vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen oder Verengungen bzw. Stenosen, insbesondere zur Prophylaxe von Restenose, die in chemisch kovalent oder nicht-kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form FK506 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

Die Erfindung betrifft Implantate, insbesondere intrakavernöse oder intravaskuläre, vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen oder Verengungen bzw. Stenosen, insbesondere zur Prophylaxe von Restenose, die in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form FK506 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Die Bildung arteriosklerotischer Lesionen in den arteriellen Blutgefäßen ist die zugrundeliegende Krankheit für eine große Bandbreite klinischer Symptome, die von Angina pectoris über Claudicatio intermittens zum Myocardinfarkt und dem ischämischen Schlaganfall reichen; alle basierend auf athoromer Bildung und/oder stenotische Lesionen. Der Begriff stenotische Lesionen bezeichnet die lokale Reduktion des Gefäßlumens auf weniger als 60-70% seines normalen Durchmessers, was wiederum zu einer deutlichen Reduktion der Versorgung des jeweiligen Gewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen führt. Obgleich die Pharmakotherapie (Statine, ACE-Inhibitoren, gpIIa/IIIb Blocker und Plasminogen-Aktivatoren) insbesondere im Bereich cardiovaskulärer Krankheiten innerhalb der letzten Jahrzehnte gute therapeutische Erfolge gezeitigt hat, sind immer noch chirurgische Eingriffe (Bypass-Operationen etc.) bei vielen Patienten immer noch notwendig die ein komplettes ischämisches Krankheitsbild entwickelt haben. Im übrigen sind diese Operationens relativ kompliziert und kostenintensiv und beinhalten das Risiko schwerer Komplikationen.

Um das Entstehen ischämischer Herzkrankheiten zu verhindern, sind minimal invasive chirurgische Vefahren entwickelt worden. Die Erfindung perkutar er transluminaler Herzkranz-Angioplastie (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty/PTCA) in den späten 70er Jahren war ein großer Durchbruch in der Cardiologie. Bei der PTCA werden aufblasbare Ballons verwendet, die bis zur stenotischen Lesion in den Koronar-Arterien vorgeschoben werden. Diese Ballons werden dann an den jeweiligen Zielpositionen aufgeblasen und erreichen einen Dilatation der stenotischen Region. Ein ähnliches Vorgehen kann auch bei der Dilatation der carotischen oder peripheren Arterien angewandt werden.

Trotzdem wurde relativ bald festgestellt, daß sich bei einem relativ großen Anteil der PTCA-Patienten an den Stellen, die mit dem Ballonkatheter dilatiert worden waren, eine wiederauftretende Stenose entwickelte. Es wurde dabei entdeckt, daß diese sogenannte Restenose durch eine Neubildung der vaskuärenar architekur der Grewebeschichten. Die Einführung röhrenförmiger vaskulärer Metal Implantate, sogenannter Stents, bei der transluminalen Behandlung der Stenose verbesserte die Situation dramatisch. In klinischen Studien (Serruys et al., N. Engl. J. Med. 331 (1994) 489-495) wurde nachgewiesen, daß die Anwendung von Stents an den ballon-dilatierten Stellen das Auftreten der Restenose von ca. 45% auf ca. 30% zu senken vermochte. Obgleich dies bereits als signifikante Verbesserung bei der Verhinderung residualer Restenose anzusehen ist, gibt es immer noch einen deutlichen Anreiz für therapeutische Verbesserungen.

Bei detaillierten Studien der Pathophysiologie der Restenose im Stent wurde enteckt, daß diese sich von der PTCA-induzierten Restenose unterscheidet. Entzündungsreaktionen, Hyperproliferation und die Einwanderung glatter Muskelzellen (smooth muscle cells (SMC's)) sind wichtige Faktoren der Neointima-Bildung, die zur Restenose im Stent führt. Es wurde im Tier-Restenose-Model und selbst i menschlichen Gewebe festgestellt, daß die Hyperproliferation der SMC's durch Infiltration der Gewebe um die Aussteifungen des Stents durch Macrophagen und T-Zellen (Grewe et al., J. Am. Coll. Cardiol. 35 (2000) 157-63) In Analogie zu anderen klinischen Indikationen, bei denen Entzündungsreaktionen und Hyperproliferation von Zellen eine Rolle spielen und die durch medikamentöse Behandlung kontrolliert werden können, wurde auch versucht, die Restenose durch Pharmakotherapie zu behandeln. Ausgewählte Wirkstoffe wurden entweder oral oder intravenös gegeben oder durch perforierte Katheter an den Wirkort gebracht. Unglücklicherweise vermochte bis dato keiner dieser Wirkstofe die Restenose entscheidend reduzieren (Gruberg et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 9 (2000) 2555-2578).

Die direkte Abgabe von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen von mit Wirkstoff beschichteten Stents scheint die Methode der Wahl zu sein. Tierversuche und erste Ergebnisse klinischer Versuche mit Wirkstoff beschichteten Stents erwecken den Anschein, das eine verzögerte Freisetzung immunosuppressiver oder antiproliferativer Wirkstoffe das Risko einer Restenose senken kann. Paclitaxel, ein cytostatischer Wirkstoff und Rapamycin, ein immunosuppressiver Wirkstoff wurden in Tierversuchen getestet. Beide Verbindungen inhibieren die Neointima Bildung Herdeg et al., Semin Intervent Cardiol 3 (1998) 197-199; Hunter et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 26 (1997) 199-207; Burke et al., J Cardiovesc Pharmacol., 33 (1999) 829-835; Gallo et al., Circulation 99 (1999) 2164-2170). Trotzdem wurde nach 6 Monaten Implantation beschichteter Stents in Schweinen mit Paclitaxel eine Aufhebung des Effekts beobachtet (Heldman, International Local Drug Delivery Meeting and Cardiovascular Course on Radiation, Geneva, Jan 25-27, 2001). Rapamycin zeigte eine gute Effektivität mit einer kompletten Aufhebung der Restenose in ersten klinischen Anwendigungen (Sousa et al., Circulation 103 (2001) 192-195). Andererseits scheint dies Hand in Hand mit einer verlangsamten Heilung der durch Ballon-Angioplastie und Stent- Anwendung verletzten Gefäßwand.

Allgemein gesprochen ist ein Gleichgewicht zwischen Heilung der arteriellen Gefäßwand nach Angioplastie und Stent-Anwendung auf der einen Seite und der Eindämmung der Neointima-Bildung von großer Wichtigkeit. Um dieses Gleichgewicht zu erreichen sollten Wirkstoffe verwendet werden, die selektiv mit spezifischen Mechanismen, die zur Neointima-Bildung führen, interferieren.

Daher war es Aufgabe der Erfindung Implantate mit günstigen Eigenschaften zur Behandlung und Prophylaxe von Restenose zur Verfügung zu stellen.

Gegensand der Erfindung ist daher ein Implantat enthaltend in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form FK506 sowie gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff.

Dabei gilt für jeden im Rahmen dieser Erfindung genannten Wirkstoff, inclusive des Wirkstoffes FK506, daß der Begriff Wirkstoff auch direkte Derivate des Wirkstoffes sowie den Wirkstoff auch in allen Arten von Salzen, Enantiomeren, Razematen, Basen oder freien Säuren des Wirkstoff es sowie Mischungen daraus.

Bevorzugt ist es, wenn das Implantat ein intrakavernöses, vorzugsweise ein intravaskuläres Implantat ist.

Dabei versteht man unter intrakavernös innerhalb eines Hohlraums insbesondere innerhalb eines Hohlorgans bzw. Hohlorganen wie Blutgefällen, Speiseröhren Harnleiter, Gallengängen etc.

Unter intravaskulär ist insbesondere der Einsatz in einem Blutgefäß zu versteh an.

Bevorzugt ist es auch, wenn das Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, geeignet ist.

Besonders bevorzugt ist daher ein intrakavernöses, bevorzugt intravaskuläres Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, enthaltend in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form FK506 sowie gegebenenfalls mindest ans einen weiteren Wirkstoff.

Das makrolide Antibiotikum FK506 (Tacrolimus, [35-[3R*[E(1S*, 3S*, 4S*)], 4S*, 5R*, -8S*, 9E, 12R*, 14R*, 15S*, 16R*, 18S*, 19S*, 26aR*]]- 5, 6, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 25, 26, 26a- Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylenthenyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)- 15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,- 20,21(4H,23H)-tetrone; Merck index no. 9000.) ist ein für die Transplantationsmedizin entwickelter Wirkstoff. FK506 inhibiert die Abgabe von Interleukin-2 (IL-2) aus T-Zellen und blockt dabei die Abstoßung des Implantats (Grafts) (Wiederrecht et al., Ann. NY Acad Sci. 696 (1993) 9-19). Wegen seiner srukturelen Ähnlichkeit zu Rapamycin wurde auch FK506 in SMC-Kulturen in Hinblick auf eine Inihibition der Proliferation der glatten Muskelzellen (Mohacsi et al., J. Heart Lung Transplant. 16 (1997) 484-492; Marx et al., Circulation Res., 76 (1995) 412-417) und Migration (Poon et al., J. Clin. Invest. 98 (1996) 2777-2283) untersucht. Generell wurde FK506 von verschiedenen Forschern wegen seiner geringen Potenz als ungeeignet für die Prävention der Restenose eingeschätzt (Mohacsi et al. (1997); Poon et al. (1996); Marx et al., 1995; Dell, Curr Med Chem 5 (1998) 179-94). Mohacsi et al. fanden eine halbmaximale Inhibition der SMC-Proliferation zwischen 100 nM and 1 µM, während Marx et al. bei Konzentrationen bis zu to 123 nM gar keinen Effekt beobachteten. Im Gegensatz dazu ist Rapamycin im nanomolaren Konzentrationsbereich aktiv.

Überraschenderweise hatte es sich aber entgegen der Meinung der Fachwelt gezeigt, daß insbesondere der Einsatz von FK506 als Teil eines Stents aber auch anderer Implantate sehr effektiv in der Behandlung und Prophyhixe von Restenose ist. Gerade die lokale Applikation von FK506 ist günstig zur Verhinderung der Restenose und die Wirkung ist sehr ausbalanciert, denn sie erlaubt auch eine gute Re-Endothelisierung der verletzten Gefäßwand.

Das könnte möglicherweise mit der immunomodulatorischen Aktivität von FK506 zusamenhängen, die sich in einer halbmaximalen Inhibition der IL- 2-Freisetzung bei Konzentrationen um 0,1 nM (Kino et al., J. Antibiot. 40 (1987) 1256-1265) und einem inhibitorischen Effekt auf die SMC- Proliferation bei Konzentrationen um 300-500 nM zeigt.

Dabei versteht man unter Stenose den Verschluß oder die Verengung eines Gefäßes und unter Restenose, das Wiederauftreten einer Stenose.

Weiter versteht man hier unter "enthaltend" unter anderem auch eine beispielsweise nicht kovalent gebundene Beschichtung.

Weiter bezieht sich hier "peripher" insbesondere auf Gefäße bzw. andere Hohlorgane außerhalb des Herzens und der Herzkranzgefäße.

Unter chemisch nichtkovalent gebunden sind insbesondere Bindungen durch Wechselwirkungen wie Wasserstoffbrücken, hydrophobe Wechselwirkungen, Van der Waals-Kräfte etc. zu verstehen.

Unter physikalisch fixiert ist beispielsweise das Einschließen z. B. durch eine Membran in einem Loch zu verstehen oder sterisches Entrapment durch Wahl der Öffnungsgrößen etc.

Unter Implantat ist jede Form eines künstlichen Objektes, das (auch nur zeitlich begrenzt) eingebracht wird, zu verstehen. Insbesondere handelt es sich dabei um intrakavernöse, beispielsweise intravaskuläre Implantate. Beispiele sind Stents, Grafts, Stent Grafts, Graft-Verbinder, Führungsdrähte, Katheterpumpen oder Katheter.

Unter Sent versteht man im Sinne dieser Erfindung ein längliches, im Inneren hohles Implantat mit mindestens zwei Öffnungen und meist kreisförmigem oder eliptischem aber auch beliebigem anderen Querschnitt (meist aus Metall aber gegebenenfalls auch aus Kunststoffmaterialien bzw. Polymeren von bevorzugt durchbrochener, gitterförmiger Struktur), das in Gefäßen, insbesondere Blutgefäßen implantiert wird, um diese offen bzw. funktionsfähig zu halten.

Unter Graft versteht man im Sinne dieser Erfindung ein längliches, im Inneren hohles Implantat mit mindestens zwei Öffnungen und meist kreisförmigem oder eliptischem aber auch beliebigem anderen Querschnitt und mit mindestens einer homogenen oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebten, geschlossenen, für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässigen Polymer-Oberfläche, das im allgemeinen als Gefäß-Prothese dient und meist bei beschädigten Gefäßen eingesetzt wird.

Unter Stent Graft versteht man im Sinne dieser Erfindung die Verbindung zwischen Stent und Graft. Entsprechend ist ein Stent Graft im Grunde eine mit einem Stent verstärkte Gefäß-Prothese (Graft s. o.), wobei die Polymerschicht homogen oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebt, geschlossen und für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässig ist. Im engeren Sinne ist dies ein Stent, der auf mindestens 20% der Oberfläche des Implantats eine durchbrochene (gitterförmige), bevorzugt metallene Außenschicht und mindestens eine innerhalb oder außerhalb dieser Außenschicht liegende homogene oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebte, geschlossene und für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässige Polymerschicht sowie gegebenenfalls (bei außenliegender durchbrochener Schicht) eine weitere innerhalb der Polymerschicht liegende, durchbrochene (gitterförmige) bevorzugt metallene Innenschicht oder eine außen und außerhalb der durchbrochenen Schicht liegende homogene oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebte, geschlossene und für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässige Polymerschicht.

Unter Graftverbinder versteht man im Sinne dieser Erfindung ein Implantat, daß mindestens zwei Grafts und/oder Stent Grafts miteinander verbindet, aus den für Grafts oder Stent Grafts definierten Materialien besteht und/oder den für diese definierten Aufbau hat und entsprechend mindestens zwei, vorzugsweise 3 oder 4, Öffnungen aufweist, insbesondere eine asymetrische "T"-Form zeigt.

Unter Katheter versteht man im Sinne dieser Erfindung ein röhrenförmiges Instrument zur Einführung in Hohlorgane. Im engeren, bevorzugten Sinne sind es Führungs- oder Balonkatheter.

Unter Katheterpumpe versteht man im Sinne dieser Erfindung einen an seiner Spitze mit einer Pumpe versehenen Katheter.

Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.

Unter Metall bzw. Metall-Legierung im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere Stahl bzw. Stahl-Legierungen aber auch Nickel bzw. Nickel- Legierungen zu verstehen, wobei der Begriff Metall bereits von vorneherein auch Metall-Legierungen mitumfaßt.

Unter durchbrochen sind insbesondere gitterförmige Strukturen zu verstehen.

Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist das Implantat wenigstens eine Polymerschicht auf, die ganz oder teilweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche, vorzugsweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur, bedeckt.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche und wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche auf.

Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn bei diesem Implantat die aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende Schicht oder Oberfläche eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur ist und/oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche homogen geschlossen oder gewebt ist und/oder wasser- oder korpuskelundurchlässig ist und/oder die Abfolge der Schichten und Oberflächen von Außen nach Innen Metall-Polymer, Polymer-Metall, Metall-Polymer-Metall oder Polymer-Metall-Polymer ist und/oder entweder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche nicht chemisch (kovalent oder nichtkovalent) mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche mittels eines Klebstoffes mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist.

Es ist weiter bevorzugt wenn das im Rahmen der Implantate verwendete Polymer ausgewählt ist aus Dacron; Polytetrafluorethylen (PTFE/Teflon), ausdehnbar (expandable/ePTFE) oder nicht ausdehnbar; oder Polyurethan; vorzugsweise aus Polytetrafluorethylen (PTFE), ausdehnbar (expandable/ePTFE) oder nicht ausdehnbar; oder Polyurethan; insbesondere aus ePTFE.

Es ist auch eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent Graft, ist.

Es ist besonders bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Implantat mit FK506 beschichtet ist.

Eine lokale Anwendung von FK506 wird durch direkte Abgabe von der wirkstoffbeladenen Oberfläche eines koronaren oder peripheren Stents. Eine wirkstoffbeladene Oberfläche eines Stents kann durch Verwendung verschiedener technologischer Ansätze erreicht werden. Jeder dieser Ansätze kann so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff von der Oberfläche entweder in einem kurzen (Stunden) oder einem ausgedehnten Zeitraum (Tage) freigesetzt wird. Die Freisetzungskinetik kann dadurch angepaßt werden, daß specifische Modifikationen an der Oberfläche vorgenommen werden, z. B. hydrophobe oder hydrophile Seitenketten eines polymeren Trägers oder eine keramische Oberfläche.

Keramische Beschichtung

Eine AlO₂ Beschichtung (Patentanmeldungen DE 198 55 421, DE 199 10 188, WO 00/25841) mit poröser Oberfläche kann mit FK506 mit Mengen zwischen 250 µg und 10 mg entweder durch Eintauchen, Aufsprühen oder eine vergleichbare Technik beladen werden. Die Dosis des Wirkstoffes hängt von der Art des Zielgefäßes und dem Zustand des Patienten ab und wird so gewählt, daß Proliferation, Migration und T-cell- Antwort auseichend inhibiert werden, ohne daß der Heilungsprozeß behindert wird. FK506 kann als wässrige oder organische Lösung, beispielsweise in DMSO, DMF and methanol, verwendet werden. Nach dem Sprühen oder Eintauchen (unter schwachem Vakuum) wird der behandelte Stent getrocknet und der Vorgang 3-10mal wiederholt. Nach dem letzten Trockenschritt wird der Stent 1 min lang bei Raumtemperatur in Wasser oder isotonischer Saline gespült und anschließend wieder getrocknet. Der Wirkstoffgehalt kann nach herauslösen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Lösungsmittel durch Standardmethoden (HPLC, LC- MS) analysiert werden. Freisetzungskinetiken können unter Verwendung einer Standard-Freisetzungsmeßapparatur gemessen werden.

ePTFE Membran: Stent Graft

Hier wird ein zu oben beschrieben identischer Ansatz verwendet. FK506 wird in den Vertiefungen der porösen ePTFE-Membran absorbiert.

Allgemeine polymerische Beschichtung

Verschiedene Polymere sind für eine Wirkstoffbeladung geeignet: Methacrylate-Polymere, Polyurethan-Beschichtungen, ePTFE- Beschichtungen. Der Wirkstoff kann entweder auf die End-Oberfläche aufgetragen werden (s. o.) oder wird direkt der Polymerisationslösung beigegeben. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen.

Mechanischer Ansatz

Der mechanische Ansatz beruht auf Löchern, die in die Stent-Streben mittels eines Schneid-Lasers eingebracht werden. Diese Löcher können dann mit FK506 gefült werden. Der mechanische (Löcher)-Ansatz kann mit einer dünnen bioabbaubaren Beschichtung kombiniert werden, die selbst wirkstoffbeladen ist. Nach einer anfänglichen Freisetzung aus der bioabaubaren Beschichtung kann aus den wirkstoffgefüllten Löchern langfristig Wirkstoff freigesetzt werden. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen.

Entsprechend ist es eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat einen keramischen Überzug, insbesondere aus AlO₂, aufweist, an den FK506 gebunden ist.

Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat einen polymeren Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder PTFE, insbesondere ePTFE, aufweist, an den FK506 gebunden ist oder in dem FK506 vor Aufbringung des Überzugs gelöst wurde.

Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Metall des Implantats mittels Laser eingebrachte Vertiefungen aufweist, die mit FK506 gefüllt sind. Dabei ist es besonders günstig, wenn das mit FK506-gefüllten Löchern versehene Metall oder mindestens die Löcher mit einem biologisch abbaubaren Polymermaterial überzogen wird/werden, wobei gegebenenfalls FK506 an den polymeren Überzug gebunden wird oder FK506 vor der Polmerisation des Überzugs in dem Polymermaterial gelöst wurde.

Bei einer anderen sehr günstigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats ist das Implantat herstellbar durch ein Verfahren, bei dem

a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus AlO₂, überzogen wird, eingesetzt wird

oder

a) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10 eingesetzt wird,

oder

a) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder ePTFE, überzogen wird, eingesetzt wird

oder

a) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10 mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit FK506 gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden bioabbaubaren Überzug überzogen wird, eingesetzt wird,
b) dann das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer FK506- Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, beispielsweise durch Beträufeln, Besprühen oder Eintauchen gegebenenfalls unter Vakuum,
c) dann gegebenenfalls das Implantat getrocknet wird, vorzugsweise bis zur Entfernung des Lösungsmittels aus Schritt e),
d) dann gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f) wiederholt wird, vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10- fach, sowie
e) gegebenenfalls anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült wird und
f) gegebenenfalls anschließend getrocknet wird.

Dabei ist bevorzugt, wenn bei der Herstellung dieses so herstellbaren erfindungsgemäßen Implantats in Schritt e) FK506 in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Methanol, insbesondere in einer Konzentration von 10 mg FK506 in 3 ml Methanol und/oder in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer FK506- Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.

In einer alternativen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bevorzugt, wenn bei der Herstellung dieses wie oben beschrieben herstellbaren erfindungsgemäßen Implantats in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, FK506-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die FK506-Lösung bewegt wird und abschließend, vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h, das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder in Schritt e) FK506 in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Methanol, insbesondere in einer Konzentration von 3,3 mg FK506 in 1 ml Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im vorzugsweise sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder die Schritte f) bis i) unterbleiben.

Bei einer anderen sehr günstigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats ist das Implantat herstellbar durch ein Verfahren, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats FK506 im Polymerisations-Material gelöst wurde.

Es ist weiter besonders bevorzugt, wenn nach Implantierung des erfindungsgemäßen Implantats FK506 freigesetzt wird. Dabei ist besonders günstig, wenn die Freisetzung verzögert erfolgt. Dabei ist es eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn FK506 vom Implantat über einen Zeitraum von 24 h, vorzugsweise 48 h, insbesondere mehr als 96 h nach Implantierung freigesetzt wird. Insbesondere ist auch günstig, wenn das FK506 vom Implantat nach Implantation

a) innerhalb von < 48 h oder
b) über mindestens 48 h, vorzugsweise über mindestens 7 Tage, insbesondere über mindestens 2 bis zu 21 Tagen freigesetzt wird, oder daß
c) das Implantat beide Freisetzungsmuster a) und b) zeigt.

Gerade letztere Variante ist dann zu erreichen, wenn man zwei verschiedene Arten der Beschichtung, Bindung oder physikalischen Fixierung wählt. Ein Beispiel sind die mit FK506-beladenen bioabbaubaren Membranen versiegelten Laserlöcher mit FK506. Nach rascher Freisetzung aus der Membran wird langfristig aus den Löchern freigesetzt.

Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn im Implantat mindestens ein weiterer Wirkstoff enthalten ist, vorzugsweise ein pharmazeutischer Wirkstoff, insbesondere eine Wirkstoff ausgewählt aus den folgenden Wirkstoffen bzw. deren Derivaten
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca²⁺-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder anderen Corticosterioden; 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen; Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; Interleukin-10;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Combretastatin A4; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol;
Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol.

Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 1, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 24-72 h nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 2, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 48 h-21 Tagen nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 3, dieser vom Implantat innerhalb von 14 Tagen bis 3 Monaten nach Implantation freigesetzt wird.

Ein weiter Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats FK506 im Polymerisations-Material gelöst wurde.

Ein weiter Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats mit folgenden Schritten:

a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus AlO₂, überzogen wird,

oder

a) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10,

oder

a) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder ePTFE, überzogen wird,

oder

a) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10 mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit FK506 gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden vorzugsweise bioabbaubaren Überzug überzogen wird,

wird eingesetzt,

a) dann wird das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer FK506- Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht, beispielsweise durch Beträufeln, Sprühen oder Eintauchen, gegebenenfalls unter Vakuum,
b) dann wird gegebenenfalls das Implantat getrocknet, vorzugsweise bis das Lösungsmittel aus Schritt e) verdampft ist,
c) dann wird gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f), vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10fach, wiederholt sowie
d) gegebenenfalls wird anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült und
e) gegebenenfalls wird anschließend getrocknet.

Besonders bevorzugt ist dieses Verfahren, wenn in Schritt e) FK506 in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Methanol, insbesondere in einer Konzentration von 10 mg FK506 in 3 ml Methanol und/oder daß in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer FK506-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder daß die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder daß bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder daß in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.

Eine besonders bevorzugte Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt vor, wenn in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, FK506-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die FK506-Lösung in Bewegung gehalten wird und abschließend vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder daß in Schritt e) FK506 in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Methanol, insbesondere in einer Konzentration von 3,3 mg FK506 in 1 ml Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die Schritte f) bis i) unterbleiben.

Diese Verfahrensalternative ist besonders günstig, bisher völlig unbekannt und sowohl in den Kosten, als auch Herstellungszeit und -schritten äußerst vorteilhaft, zumal das Implantat sofort bereits steril verpackt entsteht. Es ist auch generell anwendbar und natürlich nicht auf FK506 beschränkt sondern funktioniert mit einer großen Vielzahl von Wirkstoffen. Gerade an solchen günstigen und einfachen Verfahren herrscht aber Mangel, so daß hier eine Aufgabe liegt.

Ein weiterer separater Gegenstand der Anmeldung ist daher ein im folgenden generelles genanntes Verfahren zur Herstellung mit Wirkstoffen beschichteter Implantate mit folgenden Schritten:

a) das Implantat wird, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions- Flasche, eingebracht
b) vorzugsweise sterile Wirkstofflösung, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit geringem Dampfdruck, in besondere in Alkohol wie Methanol oder Ethanol, wird in das Gefäß eingebracht.
c) das Gefäß wird mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen,
d) ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, wird perforierend durch den Verschluß gesteckt wird,
e) gegebenenfalls wird ein Vakuum angelegt, wobei vorzugsweise die Wirkstoff-Lösung bewegt wird,
f) abschließend, vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h, wird das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt und
g) gegebenenfalls das Implantat bis zum Einsatz im vorzugsweise sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt a) belassen.

Dabei ist für dieses generelle Verfahren günstig, wenn das Implantat von Schritt a) mindestens eine metallische durchbrochene oder geschlossene Oberfläche oder Schicht aufweist, eine keramische Beschichtung aufweist, eine polymere Beschichtung aufweist und/oder mindestens eine polymere, durchbrochene oder geschlossene Oberfläche oder Schicht aufweist.

Ebenso bevorzugt ist das generelle Verfahren für ein Implantat, das ein Stent, Stent Graft, Graft, Graftverbinder, Polymerobeflächen-Stent oder Katheter ist.

Bevorzugt ist das generelle Verfahren weiter, wenn der Wirkstoff ausgewählt ist aus pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise Immunsuppressiva oder Antibiotika, vorzugsweise ausgewählt ist aus den folgenden Wirkstoffen bzw. deren Derivaten
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca²⁺-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder Corticosterioden; FK506 (Tacrolimus); 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen; Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; Interleukin-10;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Combretastatin A4; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol;
Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol
insbesondere ausgewählt ist aus
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder Corticosterioden; FK 506 (Tacrolimus); VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Mitoxantron; Combretastatin A4; Flavopiridol;

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenoue, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.

Ein weiterer wichtiger Gegenstand der Anmeldung ist die im folgenden FK506-Verwendung genannte Verwendung von FK506 zur Beschichtung oder zur Herstellung eines Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.

Bevorzugt ist es für die FK506-Verwendung, wenn das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent Graft bzw. ein Polymeroberflächen-Stent, ist.

Weiter ist es für die FK506-Verwendungen günstig, wenn das FK506 am Implantat so gebunden oder angebracht ist, daß es nach Implantierung vom Implantat, vorzugsweise verzögert, freigesetzt wird.

Ein weiterer separater Gegenstand der Anmeldung ist die Verwendung von FK506 zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen. Wie oben ausgeführt hat hier FK506 - wie im Rahmen dieser Anmeldung herausgefunden, besonders günstige Eigenschaften.

Im Rahmen der Erfindung hat sich für FK506 besonders ein eine Polymerschicht aufweisender oder aus Polymeren bestehender Stent beziehungsweise ein Graft oder ein Stent Graft bewährt. Derartige Implantate, im Rahmen dieser Erfindung zusammenfassend als Polymeroberflächen-Stents bezeichnet, sind bisher noch nicht mit Wirkstoff-Beschichtung angewandt worden. Aber gerade dazu eignen sie sich ausweislich der im Rahmen dieser Anmeldung gemachten Untersuchungen hervorragend, da sie leicht mit Wirkstoff zu beladen sind und dann den Wirkstoff gleichmäßig und effektiv wieder abgeben. Diese Eigenschaft ist aber nicht auf FK506 beschränkt, so daß ein weiterer separater Gegenstand der Anmeldung ein Polymeroberflächen-Stent enthaltend in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form mindestens einen physiologisch und/oder pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff ist. Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Polymeroberflächen-Stent ein intravaskuläres Implantat im Sinne der Erfindung, das eine Polymeroberfläche aufweist. Im weiteren Sinne umfassen Polymeroberflächen-Stents damit Grafts sowie Stent Grafts, Graftverbinder, mit Polymeren beschichtete oder aus Polymeren bestehende Stents, im engeren Sinne mit Polymeren beschichtete oder aus Polymeren bestehende Stents, sowie Stent Grafts.

Für der Polymeroberflächen-Stent ist es bevorzugt, wenn der Wirkstoff ausgewählt ist aus pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise Immunsuppressiva oder Antibiotika, vorzugsweise ausgewählt ist aus den folgenden Wirkstoffen bzw. deren Derivaten
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca²⁺-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder Corticosterioden; FK 506 (Tacrolimus); 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen; Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; Interleukin-10;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Combretastatin A4; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol;
Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol
insbesondere ausgewählt ist aus
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder Corticosterioden; FK 506 (Tacrolimus); VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Mitoxantron; Combretastatin A4; Flavopiridol;
und/oder daß der Polymeroberflächen-Stent mindestens zwei, vorzugsweise 2 oder 3 physiologisch und/oder pharmazeutisch wirksame Wirkstoffe ausgewählt aus einer der Gruppen 1 bis 3 enthält, vorzugsweise maximal einen Wirkstoff aus einer Gruppe.

Für eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieses Polymeroberflächen- Stents gilt, daß, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus voranstehender Gruppe 1, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 24- 72 h nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus voranstehender Gruppe 2, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 48 h-21 Tagen nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus voranstehender Gruppe 3, dieser vom Implantat innerhalb von 14 Tagen bis 3 Monaten nach Implantation freigesetzt wird.

Generell gilt für erfindungsgemäße Polymeroberflächen-Stents, daß alle vorstehend beschriebenen Ausführungsformen und -arten, Herstellungsverfahren und Verwendungen des speziell FK506 enthaltenden Implantats auch für den erfindungsgemäßen Polymeroberflächen-Stent bevorzugt und damit Gegenstände dieser Erfindung sind, solange die Ausführungsformen noch Polymeroberflächen- Stents sind.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Behandlung eines Menschen oder Tieres, der oder das diese Behandlung benötigt, mit oder durch ein erfindungsgemäßes Implantat oder einen Polymeroberflächen- Stent.

Im folgenden Abschnitt wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele und Abbildungen Abbildungen

Abb. 1 zeigt.

Die Freisetzung von FK506 aus einem koronaren Stent Graft, bei dem die aus eFTFE bestehende Oberfläche mit FK506 mit beladen wurde.

Beispiele Beispiel 1 Beladung interessanter Verbindungen auf Stent Grafts

Alle Werte sind in µg angegeben.

Tabelle 1

Beispiel 2 Freisetzungsmuster verschieden hergestellter erfindungsgemäßer Stent Grafts wie auch allgemeiner Polymeroberflächen-Stents

Alle Werte sind in µg angegeben.

Für die Analyse der Wirkstoff-Freisetzung wurde ein Stent bei 37°C in 10 ml PBS-Puffer (stabilisiert mit Na-Azid) at 37°C inkubiert. Nach Ablauf definierter Zeitabschnitte wurden 2 × 1 ml der Lösung entfernt und analysiert. Diese 2 ml wurden durch frischen PBS-Puffer (stabilisiert mit Na-Azid) ersetzt.

In den Tabellen ist der gesamte freigesetzte Gehalt an Wirkstoff in der Lösung angegeben. Das bedeutet, daß die Menge an Wirkstoff in dem für die Analyse entnommenen Puffervolumen zu der am nachfolgenden Zeitpunkt entnommenen Menge hinzuaddiert wurde.

Tabelle 2

Tabelle 3

Tabelle 4

Tabelle 5

Tabelle 6

Tabelle 7

Beispiel 3 Herstellungsverfahren (1) für FK506

- 10 mg FK506 werden in 3 ml Methanol gelöst
- Die Implantate werden unter Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur in die Lösung getaucht.
- Dreimal 1 Minute mit Saline waschen
- Trocknen über Nacht.

Beispiel 4 Neues Alternatives Herstellungsvefahren (2) (u. a. für FK506 aber auch für andere Wirkstoffe anwendbar) insbesondere zur Herstellung steriler Stents, Stent Grafts oder bzw. Polymeroberflächen-Stents

- Es werden kleine Injektionsflaschen verwendet, die nicht sehr viel größer als der Stent sind.
- Sterile koronare Stent Grafts (CSG's) werden steril in die sterilen Injektionsflaschen gegeben.
- 0,5 ml steril-filtrierter FK506-Lösung (3.3 mg/ml in Methanol) werden in die Flasche hinzugegeben.
- Die Flaschen werden mit Gummi-Stopfen verschlossen.
- Eine sterile Injektions-Kanüle mit sterilem Filter wird durch die Mitte des Gummi-Stopfens gestochen.
- Die Flaschen werden in einem Exsikator unter Vakuum horizontal auf einem Rollengerät aufgestellt.
- Die Flaschen werden über Nacht unter Vakuum gerollt.
- Die Injektions-Nadel wird entfernt.
- Es wird nicht gespült.
- Die sterilen CSG's sind einsatzbereit.

Beispiel 5 Eine Auswahl möglicher Wirkstoffe für einen wirkstoff-freisetzenden Stent, insbesondere mit mehreren Schichten, beispielsweise Polymeroberflächen-Stents, bzw. Stent Grafts etc.

Die Beladungsmethoden werden als technische Ansätze unten beschrieben.

Die aufgezählten Wirkstoffe umfassen auch Derivate sowie alle Arten von Salzen, Enantiomeren, Razematen, Basen oder freien Säuren.

Besonders interessant sind hier Stents, Stent Grafts bzw. Polymeroberflächen-Stents, die mindestens einen, zwei oder drei der unten aufgezählten Wirkstoffe enthalten und entsprechend freisetzen.

Dabei werden die aufgezählten Wirkstoffe nach Ihrem bevorzugten Freisetzungsprofil, bzw. dem Freisetzungszeitraum in die Gruppen 1-3 eingeteilt.

Bevorzugt ist es dabei auch, wenn die Stents, Stent Grafts bzw. Polymeroberflächen-Stents Wirkstoffe aus verschiedenen Gruppen enthalten.

Eine lokale Anwendung des Wirkstoffs wird durch direkte Abgabe von der wirkstofbeladenen Oberfläche eines koronaren oder peripheren Stents. Eine wirkstoffbeladene Oberfläche eines Stents kann durch Verwendung verschiedener technologischer Ansätze erreicht werden. Jeder dieser Ansätze kann so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff von der Oberfläche entweder in einem kurzen (Stunden) oder einem ausgedehnten Zeitraum (Tage) freigesetzt wird. Die Freisetzungskinetik kann dadurch angepaßt werden, daß specifische Modifikationen an der Oberfläche vorgenommen werden, z. B. hydrophobe oder hydrophile Seitenketten eines polymeren Trägers oder eine keramische Oberfläche.

Keramische Beschichtung

Eine AlO₂ Beschichtung (Patentameldungen DE 198 55 421, DE 199 10 188, WO 00/25841) mit poröser Oberfläche kann mit Wirkstoff (beispielsweise FK506 mit Mengen zwischen 250 µg und 10 mg) entweder durch Eintauchen, Aufsprühen oder eine vergleichbare Technik beladen werden. Dire Dosis des Wirkstoffes hängt von der Art des Zielgefäßes und dem Zustand des Patienten ab und wird so gewählt, daß Proliferation, Migration und T-Zell-Antwort auseichend inhibiert werden, ohne daß der Heilungsprozeß behindert wird. Der Wirkstoff kann als wässrige oder organische Lösung, beispielsweise in DMSO, DMF and methanol, verwendet werden. Nach dem Sprühen oder Eintauchen (unter schwachem Vakuum) wird der behandelte Stent getrocknet und der Vorgang 3-10-mal wiederholt. Nach dem letzten Trockenschritt wird der Stent 1 rein lang bei Raumtemperatur in Wasser oder isotonischer Saline gespült und anschließend wieder getrocknet. Der Wirkstoffgehalt kann nach Herauslösen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Lösungsmittel durch Standardmethoden (HPLC, LC-MS) analysiert werden.

Freisetzungskinetiken können unter Verwendung einer Standard- Freisetzungsmeßapparatur gemessen werden.

ePTFE Membran: Stent Graft

Hier wird ein zu oben beschrieben identischer Ansatz verwendet. Der Wirkstoff wird in den Vertiefungen der porösen ePTFE-Membran absorbiert.

Allgemeine polymerische Beschichtung

Mechanischer Ansatz

Der mechanische Ansatz beruht auf Löchern, die in die Stent-Streben mittels eines Schneid-Lasers eingebracht werden. Diese Löcher können dann mit Wirkstoff gefüllt werden. Der mechanische (Löcher)-Ansatz kann mit einer dünnen bioabbaubaren Beschichtung kombiniert werden, die selbst wirkstoffbeladen ist. Nach einer anfänglichen Freisetzung aus der bioabaubaren Beschichtung kann aus den wirkstoffgefüllten Löchern langfristig Wirkstoff freigesetzt werden. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen.

Claims

1. Implantat enthaltend in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form FK506 sowie gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff.

2. Implantat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein intrakavernöses, vorzugsweise intravaskuläres, Implantat handelt.

3. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, geeignet ist.

4. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.

5. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.

6. Implantat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Polymerschicht ganz oder teilweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche, vorzugsweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur, bedeckt.

7. Implantat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche und wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.

8. Implantat gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende Schicht oder Oberfläche eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur ist und/oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche homogen geschlossen oder gewebt ist und/oder wasser- oder korpuskelundurchlässig ist und/oder die Abfolge der Schichten und Oberflächen von Außen nach Innen Metall-Polymer, Polymer- Metall, Metall-Polymer-Metall oder Polymer-Metall-Polymer ist und/oder entweder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche nicht chemisch (kovalent oder nichtkovalent) mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche mittels eines Klebstoffes mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist.

9. Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ausgewählt ist aus Dacron; Polytetrafluorethylen (PTFE/Teflon), ausdehnbar (expandable/ ePTFE) oder nicht ausdehnbar; oder Polyurethan; vorzugsweise aus Polytetrafluorethylen (PTFE), ausdehnbar (expandable/ ePTFE) oder nicht ausdehnbar; oder Polyurethan; insbesondere aus ePTFE.

10. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent Graft, ist.

11. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat mit FK506 beschichtet ist.

12. Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat einen keramischen Überzug, insbesondere aus AlO₂, aufweist, an den FK506 gebunden ist.

13. Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat einen polymeren Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder PTFE, insbesondere ePTFE, aufweist, an den FK506 gebunden ist oder in dem FK506 vor Aufbringung des Überzugs gelöst wurde.

14. Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Metall des Implantats mittels Laser eingebrachte Vertiefungen aufweist, die mit FK506 gefüllt sind.

15. Implantat gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das mit FK506-gefüllten Löchern versehene Metall oder mindestens die Löcher mit einem biologisch abbaubaren Polymermaterial überzogen wird/werden, wobei gegebenenfalls FK506 an den Polymeren Überzug gebunden wird oder FK506 vor Aufbringung des Überzugs in dem Polymermaterial gelöst wurde.

16. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 herstellbar durch ein Verfahren, bei dem

oder

1. ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10 eingesetzt wird,

oder

1. ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder ePTFE, überzogen wird, eingesetzt wird

oder

1. ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10 mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit FK506 gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden bioabbaubaren Überzug überzogen wird, eingesetzt wird,
2. dann das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer FK506- Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, beispielsweise durch Beträufeln, Besprühen oder Eintauchen gegebenenfalls unter Vakuum,
3. dann gegebenenfalls das Implantat getrocknet wird, vorzugsweise bis zur Entfernung des Lösungsmittels aus Schritt e),
4. dann gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f) wiederholt wird, vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10- fach, sowie
5. gegebenenfalls anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült wird und
6. gegebenenfalls anschließend getrocknet wird.

17. Implantat gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt e) FK506 in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Methanol, in besondere in einer Konzentration von 10 mg FK506 in 3 ml Methanol und/oder daß in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer FK506- Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.

18. Implantat gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, FK506-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die FK506-Lösung bewegt wird und abschließend, vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h, das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder daß in Schritt e) FK506 in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Methanol, insbesondere in einer Konzentration von 33 mg FK506 in 1 ml Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im vorzugsweise sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die Schritte f) bis i) unterbleiben.

19. Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10 herstellbar durch ein Verfahren, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats FK506 im Polymerisations-Material gelöst wurde.

20. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß nach Implantierung des Implantats FK506 freigesetzt wird.

21. Implantat gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung verzögert erfolgt.

22. Implantat gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß FK506 vom Implantat über einen Zeitraum von 24 h, vorzugsweise 48 h, insbesondere mehr als 96 h nach Implantierung freigesetzt wird.

23. Implantat gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das FK506 vom Implantat nach Implantation

a) innerhalb von < 48 h oder
b) über mindestens 48 h, vorzugsweise über mindestens 7 Tage, insbesondere über mindestens 2 bis zu 21 Tagen freigesetzt wird, oder daß
c) das Implantat beide Freisetzungsmuster d) und e) zeigt.

24. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat mindestens einen weiteren Wirkstoff enthält, vorzugsweise einen pharmazeutischen Wirkstoff, in besondere einen Wirkstoff ausgewählt aus den folgenden Wirkstoffen bzw. deren Derivaten
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca²⁺-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder anderen Corticosterioden; 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen; Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; Interleukin-10;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Combretastatin A4; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol;
Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol.

25. Implantat gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 1, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 24-72 h nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 2, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 48 h-21 Tagen nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 3, dieser vom Implantat innerhalb von 14 Tagen bis 3 Monaten nach Implantation freigesetzt wird.

26. Verfahren zur Herstellung eines Implantats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 mit folgenden Schritten:

a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, das mit einem keramischen Überzug, insbesondere als AlO₂, überzogen wird,

oder

wird eingesetzt,

a) dann wird das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer FK506- Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht, beispielsweise durch Beträufeln, Sprühen oder Eintauchen, gegebenenfalls unter Vakuum,
b) dann wird gegebenenfalls das Implantat getrocknet, vorzugsweise bis das Lösungsmittel aus Schritt e) verdampft ist,
c) dann wird gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f), vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10-fach, wiederholt sowie
d) gegebenenfalls wird anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült und
e) gegebenenfalls wird anschließend getrocknet.

27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt e) FK506 in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Methanol, insbesondere in einer Konzentration von 10 mg FK506 in 3 ml Methanol und/oder daß in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer FK506- Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder daß die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder daß bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder daß in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.

28. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß in Schrift e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, FK506-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die FK506-Lösung in Bewegung gehalten wird und abschließend vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder daß in Schritt e) FK506 in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Methanol, insbesondere in einer Konzentration von 3,3 mg FK506 in 1 ml Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die Schritte f) bis i) unterbleiben.

29. Verfahren zur Herstellung von Implantaten gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats FK506 im Polymerisations-Material gelöst wurde.

30. Verfahren zur Herstellung mit Wirkstoffen beschichteter Implantate mit folgenden Schritten:

a) das Implantat wird, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions- Flasche, eingebracht
b) vorzugsweise sterile Wirkstofflösung, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit geringem Dampfdruck, insbesondere in Alkohol wie Methanol oder Ethanol, wird in das Gefäß eingebracht.
c) das Gefäß wird mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen,
d) ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, wird perforierend durch den Verschluß gesteckt wird,
e) gegebenenfalls wird ein Vakuum angelegt, wobei vorzugsweise die Wirkstoff-Lösung bewegt wird,
f) abschließend, vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h, wird das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt und
g) gegebenenfalls das Implantat bis zum Einsatz im vorzugsweise sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt a) belassen.

31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat von Schritt a) mindestens eine metallische durchbrochene oder geschlossene Oberfläche oder Schicht aufweist, eine keramische Beschichtung aufweist, eine polymere Beschichtung aufweist und/oder mindestens eine polymere, durchbrochene oder geschlossene Oberfläche oder Schicht aufweist.

32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat ein Stent, Stent Graft, Graft, Graftverbinder, Polymerobeflächen-Stent oder Katheter ist.

33. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise Immunsuppressiva oder Antibiotika, vorzugsweise ausgewählt ist aus den folgenden Wirkstoffen bzw. deren Derivaten
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca²⁺-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder Corticosterioden; FK 506 (Tacrolimus); 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen; Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; Interleukin-10;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Combretastatin A4; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol;
Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol
insbesondere ausgewählt ist aus (Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder Corticosterioden; FK 506 (Tacrolimus); VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Mitoxantron; Combretastatin A4; Flavopiridol;

34. Verwendung eines Implantats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.

35. Verwendung von FK506 zur Beschichtung oder zur Herstellung eines Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.

36. Verwendung gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent Graft bzw. ein Polymeroberflächen-Stent, ist.

37. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß das FK506 am Implantat so gebunden oder angebracht ist, daß es nach Implantierung vom Implantat, vorzugsweise verzögert, freigesetzt wird.

38. Verwendung von FK506 zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.

39. Polymeroberflächen-Stent enthaltend in chemisch kovalent oder nicht-kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form mindestens einen physiologisch und/oder pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff.

40. Polymeroberflächen-Stent gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise Immunsuppressiva oder Antibiotika, vorzugsweise ausgewählt ist aus den folgenden Wirkstoffen bzw. deren Derivaten
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca²⁺-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder Corticosterioden; FK506 (Tacrolimus); 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder GOX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen; Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; Interleukin-10;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Combretastatin A4; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol;
Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol
insbesondere ausgewählt ist aus
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder Corticosterioden; FK 506 (Tacrolimus); VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1) oder Serpinen;
(Gruppe 3:) Sirolimus, Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2- hydroxyethyl)-Rapamycin oder Rapamycin-Derivativen; PDGF- Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Mitoxantron; Combretastatin A4; Flavopiridol;
und/oder daß der Polymeroberflächen-Stent mindestens zwei, vorzugsweise 2 oder 3 physiologisch und/oder pharmazeutisch wirksame Wirkstoffe ausgewählt aus einer der Gruppen 1 bis 3 enthält, vorzugsweise maximal einen Wirkstoff aus einer Gruppe.

41. Polymeroberflächen-Stent gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 1, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 24-72 h nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 2, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 48 h-21 Tagen nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 3, dieser vom Implantat innerhalb von 14 Tagen bis 3 Monaten nach Implantation freigesetzt wird.