ES2268582T3 - Procedimiento para revestir dispositivos medicos. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para recubrir dispositivos médicos que comprende las etapas de: (a) preparación (102) de una emulsión polimérica acuosa de látex mezclando fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno en agua; (b) inmersión (106) del dispositivo médico en la emulsión polimérica acuosa de látex; (c) secado (108) de la emulsión polimérica acuosa de látex sobre el dispositivo médico para formar un recubrimiento en el mismo; y (d) repetición de las etapas (b) y (c) hasta que la emulsión polimérica acuosa de agua alcanza un grosor predeterminado.

Description

Procedimiento para revestir dispositivos médicos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para recubrir dispositivos médicos, y más particularmente, a un procedimiento para el recubrimiento por inmersión de dispositivos médicos que tienen configuraciones o geometrías complejas mediante la utilización de emulsiones poliméricas acuosas de látex.

Los stents, que son generalmente estructuras tubulares abiertas, han adquirido importancia creciente en los procedimientos médicos para restablecer la función de lúmenes corporales. Los stents son utilizados comúnmente ahora en procedimientos transluminales tales como la angioplastia para restablecer un flujo de sangre adecuado al corazón. Sin embargo, los stents pueden estimular reacciones hacia un cuerpo extraño que resultan en trombosis o reestenosis. Para evitar estas complicaciones, se han propuesto en la literatura una variedad de recubrimientos y composiciones poliméricos del stent, para reducir tanto la incidencia de éstas y otras complicaciones como para liberar compuestos terapéuticos, tales como trombolíticos, en el lumen para prevenir trombosis o reestenosis. Por ejemplo, se han propuesto en la literatura stents recubiertos con polímeros que contienen trombolíticos tales como heparina.

Los stents se recubren habitualmente por un recubrimiento simple por inmersión o pulverización con un polímero o un polímero y un agente o fármaco farmacéutico o terapéutico. Estos procedimientos eran aceptables para los primeros diseños de stent que eran construcciones abiertas fabricadas de cables o de cintas. El recubrimiento por inmersión con proporciones relativamente bajas de recubrimiento (aproximadamente cuatro por ciento de polímero) puede cubrir con éxito dichos stents sin problemas tales como la soldadura por exceso de recubrimiento, esto es, la formación de una película a través del espacio abierto entre las partes estructurales del dispositivo. La soldadura es de particular importancia cuando se recubren stents más modernos que tienen una construcción menos abierta. No es deseable la soldadura de espacios abiertos (ranuras) ya que puede interferir con la actuación mecánica del stent, tal como la expansión durante el despliegue en el lumen de un vaso. Las soldaduras se podrían romper tras la expansión y proporcionar sitios que activaran el depósito de plaquetas mediante la formación de alteraciones de flujo en el ambiente hemodinámico adyacente, o se podrían desprender fragmentos de la película de soldadura y provocar complicaciones adicionales. La soldadura de ranuras abiertas podrían prevenir también la migración de células endoteliales, complicando por ello la encapsulación del stent por células endoteliales. El problema de soldadura es de particular importancia en dispositivos médicos que tienen configuraciones o diseños complejos, tales como los stents, que incluyen múltiples superficies curvadas.

De la misma forma, el recubrimiento por pulverización puede ser problemática debido a que se pierde una cantidad significativa de pulverizado durante el procedimiento de pulverización y muchos de los agentes farmacéuticos que se querrían incorporar en el dispositivo tienen un coste elevado. Además, en algunos casos sería deseable proporcionar stents recubiertos con altos niveles de recubrimiento y fármaco. Se prefieren recubrimientos con altas concentraciones (aproximadamente quince por ciento de polímero con un fármaco adicional) para conseguir una alta carga de fármaco. Se han descrito en la literatura múltiples baños de recubrimiento con el fin de formar recubrimientos más gruesos sobre el stent. Sin embargo, la composición y la dispersión en fase de los agentes farmacéuticos afectan sustancialmente al perfil de liberación sostenido del agente farmacéutico. Además, la aplicación de múltiples recubrimientos por inmersión con soluciones de baja concentración tiene a menudo el efecto de que se alcanza un nivel límite de carga cuando se alcanza un estado de equilibrio entre la concentración de solución y la cantidad de recubrimiento, con o sin un agente farmacéutico, depositado sobre el stent. Así, existe una necesidad constante de técnicas de recubrimiento de stents nuevas y mejoradas.

Otro problema potencial asociado con los recubrimientos de stents y otros dispositivos médicos implantables que tienen diseños o configuraciones complejos es la utilización de solventes con base orgánica. Actualmente, los recubrimientos poliméricos se aplican a partir de soluciones que constan de uno o más polímeros en uno o más solventes orgánicos. Estos solventes no permiten una inmersión repetida para formar la cantidad deseada de recubrimiento debido a que el solvente redisolverá el recubrimiento aplicado durante el baño previo. De acuerdo con esto, se utilizan técnicas de recubrimiento por pulverización o por centrifugado. Sin embargo, como se describió anteriormente, este tipo de procedimiento de recubrimiento podría resultar en una perdida significativa de material.

El recubrimiento por pulverización utilizando solventes orgánicos lleva consigo generalmente la disolución de un polímero o polímeros y un agente o agentes terapéuticos en un solvente o solventes orgánicos. El polímero(s) y agente(s) terapéutico(s) se puede(n) disolver al mismo tiempo o en tiempos diferentes, por ejemplo, puede ser beneficioso añadir el(los) agente(s) terapéutico(s) justo antes del recubrimiento debido a un periodo de validez corto del(los) agente(s). Ciertos agentes terapéuticos se pueden disolver en solventes orgánicos mientras que otros no. Por ejemplo, la rapamicina se podría mezclar con poli-(fluoruro de vinilideno)-co-hexafluoropropileno y disolverse en una mezcla de metiletilcetona (MEK) y dimetilacetamida (DMAC) para su uso como recubrimiento sobre un stent para prevenir o minimizar sustancialmente la reestenosis. Es posible que los agentes terapéuticos basados en agua no se disuelvan en solventes orgánicos, aunque es posible dispersar agentes terapéuticos en forma de polvo muy fino en una emulsión de polímero y solvente orgánico. Por tanto, clases completas de agentes terapéuticos pueden no estar disponibles para su uso en aplicaciones de liberación local sobre dispositivos médicos implantables.

Además, puede ser difícil trabajar con solventes orgánicos debido a su naturaleza inflamable o combustible.

El documento EP-A-0214721 analiza un catéter que se sumerge en una emulsión acuosa de poliuretano.

El documento WO-A-02/10278 analiza un recubrimiento para un guante, en una realización en la que el recubrimiento polimérico tiene una base acuosa que incluye agua, una emulsión estireno-acrílica y un tensioactivo.

De acuerdo con esto, se necesita un procedimiento de recubrimiento que permita el recubrimiento seguro, eficiente, de costes efectivos de dispositivos médicos por una amplia gama de polímeros y fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos.

La presente invención supera las desventajas asociadas con el recubrimiento de dispositivos médicos, como se describió con brevedad anteriormente, mediante la utilización de una emulsión acuosa de látex de polímeros y de fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos en un procedimiento de recubrimiento por inmersión.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para el recubrimiento de dispositivos médicos como se define en la reivindicación 1 adjunta. El procedimiento incluye las etapas de preparación de una emulsión polimérica acuosa de látex que incluye fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno en agua, inmersión de un dispositivo médico en la emulsión polimérica acuosa de látex, secado de la emulsión acuosa polimérica de látex sobre el dispositivo médico, y repetición de las etapas de inmersión y secado hasta que el recubrimiento de emulsión polimérica acuosa de látex alcance un grosor predeterminado.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para el recubrimiento de dispositivos médicos. El procedimiento incluye las etapas de preparación de una emulsión polimérica acuosa de látex que incluye una mezcla de fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno en agua, adición de al menos un fármaco, agente y/o compuesto, en dosis terapéuticas, a la emulsión polimérica acuosa de látex para el tratamiento de una aflicción predeterminada, inmersión del dispositivo médico en la emulsión polimérica acuosa de látex, que incluye al menos un fármaco, agente y/o compuesto, secado de la emulsión polimérica acuosa de látex, que incluye al menos un fármaco, agente y/o compuesto, sobre el dispositivo médico para formar un recubrimiento en el mismo, y repetición de las etapas de inmersión y secado hasta que el recubrimiento de emulsión polimérica acuosa de látex, que incluye al menos un fármaco, agente y/o compuesto, alcance un grosor predeterminado.

El procedimiento para el recubrimiento de dispositivos médicos por inmersión en una emulsión polimérica acuosa de látex, que puede o no incluir fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos, de acuerdo con la presente invención proporciona un procedimiento eficiente y efectivo para el recubrimiento de dispositivos médicos que tiene configuraciones o diseños simples o complejos. El procedimiento de recubrimiento por inmersión incluye la preparación de una emulsión polimérica acuosa de látex a partir de cualquier número de monómeros biocompatibles, la adición de los fármacos, agentes y/o compuestos en dosis terapéuticas a la emulsión polimérica si se desea tratar una aflicción específica, la inmersión del dispositivo médico en la emulsión, que incluye cualquier fármaco, agente y/o compuesto añadido al mismo, permitiendo que se seque la emulsión polimérica sobre el dispositivo médico formando de esta forma un recubrimiento sobre el mismo, y la repetición de las etapas de inmersión y secado hasta alcanzar el grosor del recubrimiento deseado. El fármaco, agente y/o compuesto se puede añadir a la emulsión como un sólido(s) o una solución(es). El dispositivo médico se puede secar dejando que se evapore el agua o utilizando un dispositivo de secado tal como un ventilador.

La liberación local de un fármaco/combinaciones de fármaco se puede utilizar para tratar una amplia variedad de condiciones utilizando numerosos dispositivos médicos, o para aumentar la función y/o la vida del dispositivo médico. Por ejemplo, las lentes intraoculares, colocadas para restablecer la visión tras la cirugía de cataratas están sujetas a menudo a la formación de una catarata secundaria. Esta última es a menudo el resultado de un crecimiento celular excesivo sobre la superficie de la lente y se puede minimizar potencialmente por combinación de un fármaco o fármacos con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que a menudo fallan debido a un crecimiento de tejido o a una acumulación de material proteináceo en, sobre o alrededor del dispositivo, tal como derivaciones para hidrocéfalos, injertos de diálisis, dispositivos de sujeción de bolsas de colostomía, tubos de drenaje, sondas para marca pasos y defibriladores implantables, también se pueden beneficiar por la aproximación de una combinación dispositivo-fármaco. Dispositivos que sirven para mejorar la estructura y función de un tejido u órgano pueden mostrar también beneficios cuando se combinan con el agente o agentes apropiados. Por ejemplo, se podrían obtener potencialmente dispositivos ortopédicos de integración ósea mejorados para aumentar la estabilización del dispositivo implantado mediante su combinación con agentes tales como una proteína morfogénica de hueso. Del mismo modo, la utilización de esta aproximación de combinación de dispositivo y fármaco podría optimizar el beneficio proporcionado al paciente por otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas, dispositivos de anastomosis, discos vertebrales, clavos para huesos, anclajes de sutura, barreras hemostáticas, abrazaderas, tornillos, placas, clips, implantes vasculares, tejidos adhesivos y de sellado, sustratos de tejidos, varios tipos de revestimientos, sustitutos de huesos, dispositivos intraluminales, y soportes vasculares. Esencialmente, cualquier tipo de dispositivo médico se podría recubrir de alguna manera con un fármaco o una combinación de fármacos que optimice el tratamiento respecto al uso individual del dispositivo o agente farmacéutico.

Además de distintos dispositivos médicos, los recubrimientos en estos dispositivos se pueden utilizar para liberar agentes terapéuticos o farmacéuticos que incluyen: agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos como alcaloides derivados de la Vinca (esto es, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epipodofilotoxinas (esto es, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza L-asparagina sistémicamente y privan de ella a las células que no tienen capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios tales como inhibidores de G(GP) II_{b}/III_{a} y antagonistas del receptor de vitronectina; agentes alcalinizantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalan, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos-busulfán, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), tracenes-dacarbazina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como los análogos del ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodeoxiadenosina {cladribina}; complejos de coordinación de platino (cisplatina, carboplatina), procarbacina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (esto es, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales sintéticas de heparina y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (tales como el activador de plasminógeno, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorios; antisecretores (breveldina); anti-inflamatorios: tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroideos (derivados del ácido salicílico, esto es, aspirina; derivados de para-aminofenol, esto es, acetaminofen; ácidos indólico e indenoacético (indometacina, sulindac y etodalac), ácidos heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenac y quetorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico, y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofin, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetilo); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); bloqueantes del receptor de angiotensina; donadores de oxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de mTOR, e inhibidores de la quinasa transductora de señales del receptor de factor de crecimiento; retenoides; inhibidores de ciclina/CDK; inhibidores de HMG-coenzima reductasa (estatinas); e inhibidores de proteasas.

La presente invención está dirigida a un método de recubrimiento por inmersión de dispositivos médicos en una emulsión polimérica acuosa de látex, que puede o no incluir fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos. Al utilizar un procedimiento de recubrimiento por inmersión, se minimiza el desperdicio comparado con los procedimientos de recubrimiento por pulverización. También, al utilizar una emulsión polimérica acuosa de látex, el procedimiento de recubrimiento por inmersión se puede repetir hasta que se consiga el grosor deseado. En otras palabras, se consigue un mayor control sobre el peso y el grosor del recubrimiento. Además, los dispositivos médicos con configuraciones o geometrías complejas, por ejemplo stents, se puede recubrir más efectivamente ya que con las emulsiones poliméricas acuosas de látex es sustancialmente menos probable cubrir los espacios entre las partes estructurales de los dispositivos médicos como se describió anteriormente.

El método de acuerdo con la presente invención minimiza el desperdicio. El recubrimiento por pulverización de dispositivos médicos resulta en un desperdicio debido al fenómeno de pulverización excesiva. Este desperdicio puede resultar en pérdidas monetarias y de material significativas, especialmente si se utilizan fármacos, agentes y/o compuestos. El grosor del recubrimiento deseado se puede alcanzar también utilizando un procedimiento de recubrimiento por inmersión con una emulsión polimérica acuosa de látex. Inmersiones repetidas con emulsiones poliméricas basadas en solventes orgánicos pueden disolver capas depositadas previamente. La emulsión polimérica acuosa de látex de la presente invención permite múltiples inmersiones sin disolver el material depositado durante las etapas anteriores de inmersión y así se construye un recubrimiento del peso y grosor deseado. Además, los dispositivos médicos con configuraciones o geometrías complejas se pueden recubrir más efectivamente debido a que es sustancialmente menos probable que las emulsiones poliméricas acuosas de látex rellenen los espacios entre las partes estructurales de los dispositivos médicos.

El método de acuerdo con la presente invención es seguro en su ejecución. Las emulsiones basadas en agua son más seguras en su utilización debido a que la posibilidad de fuego o explosión es menor. Además, son más seguras desde el punto de vista de su eliminación. La eliminación de emulsiones poliméricas basadas en solventes orgánicos se debe realizar de acuerdo con unas directrices ambientales estrictas mientras que las emulsiones poliméricas basadas en agua son eliminadas mucho más fácilmente.

Se describirán ahora realizaciones de la invención mediante ejemplos haciendo referencia a las figuras acompañantes, en las cuales:

Figura 1 es un diagrama de flujo del método de recubrimiento de dispositivos médicos de acuerdo con la presente invención.

Figura 2 es una vista longitudinal de un stent (no se muestran los extremos) anterior a su expansión, que muestra la superficie exterior del stent y el patrón de bandas característico.

Con referencia a las figuras, la Figura 1 es un diagrama de flujo 100 del método para recubrir dispositivos médicos. El procedimiento de recubrimiento por inmersión incluye la preparación de una emulsión polimérica acuosa de látex 102, la adición de fármacos, agentes y/o compuestos en dosis terapéuticas a la emulsión polimérica si se desea 104, la inmersión del dispositivo médico en la emulsión polimérica 106, el secado de la emulsión polimérica sobre el dispositivo médico 108, la determinación de si el recubrimiento es del grosor deseado 110, y repetición de las etapas 106 a 110 hasta que el recubrimiento adquiera el grosor deseado. Generalmente, el grosor del recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente cuatro micrometros a aproximadamente cien micrómetros, y preferiblemente en el intervalo de aproximadamente cuatro micrómetros a aproximadamente quince micrómetros.

La emulsión polimérica acuosa de látex ejemplar se forma a partir de dos monómeros, fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno. Ambos monómeros son gases a presión atmosférica; por consiguiente, el reactor de polimerización se presuriza a una presión en el intervalo de aproximadamente 3800 kPa (550 psi) a aproximadamente 12410 kPa (1800 psi) durante el procedimiento de polimerización, de forma que los monómeros estén en estado o fase líquida. Los monómeros, en estado líquido, se pueden añadir al agua al mismo tiempo o en tiempos distintos. Los monómeros se añaden al agua a una relación predeterminada en peso. La relación del monómero respecto del agua puede estar en el intervalo de aproximadamente 5:95 a aproximadamente 35:65 y preferiblemente aproximadamente 25:75.

Polimerización es esencialmente la formación de compuestos, generalmente de alto peso molecular, que contienen unidades estructurales repetidas a partir de un intermediario reactivo o de monómeros. Se puede utilizar un iniciador para comenzar el procedimiento de polimerización. Ya que éste es un polímero basado en agua, se pueden utilizar numerosos de iniciadores solubles en agua, que incluyen peróxido de hidrógeno o peróxidos y compuestos azo parcialmente solubles en agua. En la realización ejemplar, se añade persulfato amónico, como iniciador, al agua y a la mezcla de monómeros. Los iniciadores basados en agua funcionan disociándose en agua a temperaturas elevadas, controladas por el reactor de polimerización, para formar radicales libres. Los radicales libres inician entonces la polimerización al reaccionar con una molécula de monómero, creando un nuevo radical libre, que continúa entonces el procedimiento de polimerización hasta que el monómero o monómeros se han consumido.

Los tensioactivos mantienen a las moléculas en suspensión y previenen que los constituyentes de una emulsión se agreguen. Esencialmente, los tensioactivos actúan como agentes emulsionantes. Es posible llevar a cabo el procedimiento de polimerización sin utilizar tensioactivos. Si no se utiliza ningún tensioactivo, el residuo iniciador en el extremo de la cadena del polímero actúa como un agente estabilizador para prevenir floculación del polímero, esto es, agregación. Si se utiliza un tensioactivo, se pueden utilizar numerosos compuestos. En la realización ejemplar, se utiliza una mezcla de tensioactivos fluorados, tales como los comercializados bajo las marcas Fluorad FC-26 y Zonal TBS. En la realización ejemplar se utilizan tensioactivos fluorados debido a su compatibilidad con los monómeros fluorados. Los tensioactivos funcionan formando micelas o regiones ricas en tensioactivo, en el medio acuoso, que actúan como lugar para la iniciación del polímero. A medida que crecen las partículas de polímero, el tensioactivo migra hacia el exterior de las partículas de polímero, con el extremo hidrofóbico (que no tiene afinidad por el agua) unido al polímero y el extremo hidrofílico (con fuerte afinidad por el agua) extendiéndose en el medio acuoso o agua. Esta acción tiende a estabilizar a las partículas de polímero previniendo así que éstas choquen y floculen.

La combinación de agua, monómeros, iniciador y tensioactivos se remueve o agita constantemente a lo largo de todo el procedimiento de polimerización. Se puede utilizar cualquier medio disponible para agitar o remover la mezcla en el reactor de polimerización. El procedimiento de polimerización puede tener una duración en el intervalo de aproximadamente dos horas a aproximadamente veinte horas. El procedimiento de polimerización o tiempo de reacción es por lo general aproximadamente siete horas dependiendo del nivel de conversión deseado, de la concentración del iniciador y de la temperatura. La reacción de polimerización se puede realizar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 75ºC a aproximadamente 110ºC. La longitud del tiempo de reacción determina la relación entre monómeros y polímero final.

Para aumentar la pureza del polímero, se utiliza un colchón de nitrógeno en el reactor de polimerización. El nitrógeno se bombea en la cámara de reacción con el fin de eliminar todo el oxígeno que sea posible de forma que se incorpore al polímero el menor oxígeno posible. Recordando que el reactor de polimerización se presuriza a una presión en el intervalo de aproximadamente 3800 kPa (550 psi) a aproximadamente 12410 kPa (1800 psi), el colchón de nitrógeno se puede utilizar para este propósito.

Una vez que se alcanza el tiempo de reacción deseado, el contenido del reactor de polimerización se deja enfriar a temperatura ambiente y el sistema cerrado del reactor se abre a la presión atmosférica. La apertura del reactor de polimerización elimina el nitrógeno del reactor y se elimina en el procedimiento cualquier residuo de monómero. Existe un residuo de monómero debido a que es difícil de conseguir un cien por cien de conversión a polímero. Una vez que se completa la ventilación, el reactor de polimerización contiene una emulsión polimérica acuosa de látex que se puede utilizar para recubrir dispositivos médicos

Un dispositivo médico se puede recubrir por inmersión en una emulsión polimérica acuosa de látex de poli(fluoruro de vinilideno)/hexafluoropropileno) únicamente o en una mezcla o dispersión de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos y la solución polimérica. Numerosos fármacos, agentes y/o compuestos, en dosis terapéuticas, se pueden mezclar con o dispersar en la emulsión polimérica. Los fármacos, agentes y/o compuestos pueden estar en forma sólida o líquida. Los fármacos, agentes y/o compuestos pueden ser solubles en agua, por ejemplo, heparina, o insolubles en agua, como por ejemplo, rapamicina, que se discutirá en detalle posteriormente. Si los fármacos, agentes y/o compuestos no son solubles en la emulsión polimérica acuosa de látex, se pueden dispersar en la emulsión polimerizada mediante la utilización de cualquiera de las numerosas técnicas de dispersión que son bien conocidas.

El dispositivo médico, como se describió anteriormente, se sumerge en una emulsión polimérica acuosa de látex, con o sin fármacos, agentes y/o compuestos. El dispositivo médico se saca entonces de la emulsión polimérica dejándose evaporar el agua del mismo y permaneciendo las partículas que constituyen la emulsión formando un recubrimiento sobre las superficies del dispositivo médico y no entre los espacios entre secciones del dispositivo. Como ya se estableció anteriormente, se puede ayudar al secado del dispositivo médico mediante la utilización de ventiladores, calentadores, fuelles o similares. Una vez que el dispositivo médico está "seco", el grosor del recubrimiento se puede determinar utilizando numerosas técnicas de medida. Si se desea un revestimiento más grueso, el dispositivo médico se puede sumergir y secar repetidamente hasta alcanzar el grosor deseado. Tras inmersiones sucesivas la parte acuosa de la emulsión no redisolverá el polímero que se ha secado en las superficies del dispositivo médico. En otras palabras, la inmersión repetida no provoca que la materia particulada se disperse de nuevo en el agua. Cuando se utilizan solventes orgánicos, como se describió anteriormente, la inmersión repetida no se puede utilizar con éxito.

El procedimiento de recubrimiento por inmersión de la presente invención puede ser particularmente útil en el recubrimiento de stents. Se puede utilizar la colocación de un stent coronario para prevenir efectivamente la constricción vascular después de angioplastia con balón. Sin embargo, puesto que los stents previenen al menos parte del proceso de reestenosis, una combinación de fármacos, agentes y/o compuestos que previenen la proliferación celular del músculo liso, reducen la inflamación y reducen la coagulación o que previenen la proliferación celular del músculo liso por múltiples mecanismos, reducen la inflamación y reducen la coagulación en combinación con un stent pueden proporcionar el tratamiento más eficaz para la reestenosis posterior a la angioplastia. La utilización sistemática de fármacos, agentes y/o compuestos en combinación con la liberación local de la misma o de diferentes fármacos, agentes y/o compuestos puede proporcionar también una opción de tratamiento beneficiosa.

La liberación local de fármacos/combinaciones de fármacos mediante un stent tiene las siguientes ventajas; a saber, la prevención del repliegue y remodelación de vasos mediante la acción de sustentación del stent y la prevención de múltiples componentes de hiperplasia neoíntima o reestenosis, así como una reducción en inflamación y trombosis. Esta administración local de fármacos, agentes y/o compuestos a arterias coronarias con stents puede tener también beneficios terapéuticos adicionales. Por ejemplo, se pueden alcanzar concentraciones más altas de los fármacos, agentes y/o compuestos en tejidos, mediante la utilización de liberación local en lugar de administración sistémica. Además, la utilización de una liberación local en lugar de administración sistémica puede reducir la toxicidad sistémica mientras que las concentraciones en tejido se mantienen más altas. Además, al utilizar liberación local por un stent en lugar de administración sistémica, un único procedimiento puede ser suficiente con lo que mejoraría la colaboración del paciente. Un beneficio adicional de la terapia por combinación de fármacos, agentes y/o compuestos podría ser la reducción de la dosis de cada una de los fármacos, agentes y/o compuestos, limitando por tanto su toxicidad, mientras que todavía se conseguiría una reducción en reestenosis, inflamación y trombosis. La terapia basada en stents locales es por tanto un medio para mejorar la relación (eficacia/toxicidad) de fármacos, agentes y/o compuestos anti-reestenosis, anti-inflamatorios y anti-trombocíticos.

Existen múltiples stents diferentes que se podrían utilizar después de angioplastia percutánea transluminal coronaria. Aunque se podrían utilizar numerosos stents de acuerdo con la presente invención, por simplicidad, se describe un stent en las realizaciones ejemplares de la presente invención. Los expertos reconocerán que numerosos stents, construidos con numerosos materiales, podrían utilizarse en conexión con la presente invención. Además, como se estableció anteriormente, se podrían utilizar otros dispositivos médicos.

Un stent utilizado comúnmente es una estructura tubular que se coloca en el interior del lumen de un conducto para aliviar una obstrucción. Generalmente, los stents se insertan en el lumen en una forma no expandida y se expanden allí autónomamente, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un método típico de expansión ocurre mediante la utilización de un balón de angioplastia montado en un catéter que se infla en el vaso o vía corporal con el stent con el fin de cizallar o romper las obstrucciones asociadas con componentes de la pared del vaso y obtener un aumento del lumen.

La Figura 2 ilustra un stent 200 ejemplar que se puede utilizar de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención. El stent cilíndrico expandible 200 incluye una estructura en ventanas para su colocación en un vaso sanguíneo, conducto o lumen para mantener el vaso, conducto o lumen abierto, más particularmente para proteger un segmento de artería de reestenosis después de angioplastia. El stent 200 se puede expandir en forma de circunferencia y mantenerse en una configuración expandida, que es rígida en su circunferencia o en su radio. El stent 200 es axialmente flexible y cuando se flexiona en una banda, el stent 200 evita cualquier protuberancia externa de las partes componentes.

El stent 200 incluye generalmente un primer y un segundo extremo y una sección intermedia entre ambos. El stent 200 tiene un eje longitudinal que incluye múltiples bandas 202 dispuestas longitudinalmente, en las que cada banda 202 define una onda generalmente continua a lo largo de un segmento lineal paralelo al eje longitudinal. Múltiples enlaces 204 dispuestos en forma de circunferencia mantienen a las bandas 202 como una estructura sustancialmente tubular. Esencialmente, cada banda 202 dispuesta longitudinalmente se conecta en múltiples localizaciones periódicas, mediante un enlace 204 corto dispuesto en forma de circunferencia a una banda 202 adyacente. La onda asociada con cada una de las bandas 202 tiene aproximadamente la misma frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia, y las bandas 202 están dispuestas de tal forma que las ondas asociadas con ellas están generalmente alineadas de forma que generalmente están en fase una con otra. Como se ilustra en la figura, cada banda 202 dispuesta longitudinalmente ondula durante aproximadamente dos ciclos antes de que haya un enlace a una banda 202 adyacente.

El stent 200 se puede fabricar utilizando numerosos métodos. Por ejemplo, el stent 200 se puede fabricar a partir de un tubo hueco o de acero inoxidable modelado que se puede mecanizar mediante láser, fresadora por descarga eléctrica, ataque químico o por otros medios. El stent 200 se inserta en el cuerpo y se coloca en el sitio deseado en una forma no expandida. En una realización ejemplar, la expansión se puede efectuar en un vaso sanguíneo por un catéter con balón, de forma que el diámetro del stent 200 es una función del diámetro del catéter con balón utilizado.

Se debe apreciar que el stent 200 de acuerdo con la presente invención se puede realizar en un material con memoria de forma, que incluye, por ejemplo, una aleación de níquel y titanio apropiada o acero inoxidable. Las estructuras formadas por acero inoxidable se pueden hacer expandibles por sí mismas configurando el acero inoxidable de una forma predeterminada, por ejemplo, flexionándolo en una configuración trenzada. En esta realización se puede comprimir el stent 200 después de haberlo formado para que ocupe un espacio suficientemente pequeño como para permitir su inserción en un vaso sanguíneo u otros tejidos por distintos medios de inserción, incluyendo los medios de inserción un catéter apropiado, o un bastón flexible. El stent 200 se puede diseñar para expandirse en la configuración deseada una vez que emerge del catéter, pudiendo ser la expansión automática o disparada por un cambio en la presión, temperatura o estimulación eléctrica.

El stent 200 se puede recubrir con la emulsión polimérica acuosa de látex descrita anteriormente, y por numerosos fármacos, agentes y/o compuestos en cantidades de dosificación terapéuticas. Se ha mostrado que la rapamicina reduce significativamente la reestenosis.

La rapamicina es un antibiótico que es un trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus como se reveló en US-3929992. Se ha visto que la rapamicina entre otras cosas inhibe in vivo la proliferación de las células del músculo liso vascular. De acuerdo con esto, la rapamicina se puede utilizar para el tratamiento de la hiperplasia de las células de músculo liso de la íntima, reestenosis y oclusión vascular en un mamífero, particularmente después de daño vascular mediado biológica o mecánicamente, o bajo condiciones que predispondrían al mamífero a sufrir dicho daño vascular. La rapamicina funciona para inhibir la proliferación de células del músculo liso y no interfiere con la reendotelialización de las paredes de los vasos.

La rapamicina reduce la hiperplasia vascular debido a que antagoniza con la proliferación del músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que se liberan durante el daño inducido por angioplastia. Se cree que el mecanismo dominante de acción de la rapamicina es la inhibición del factor de crecimiento y la citocina que median la proliferación del músculo liso en la fase G1 tardía del ciclo celular. Sin embargo, se sabe también que la rapamicina previene la proliferación y diferenciación de células T cuando se administra sistémicamente. Esta es la base de su actividad inmunosupresora y de su capacidad para prevenir rechazo de injertos.

Como se utiliza aquí, la rapamicina incluye rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que se unen a FKBP12 y otras inmunofilinas y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina incluyendo la inhibición de TOR.

Aunque los efectos anti-proliferativos de la rapamicina se pueden obtener mediante su uso sistémico, se obtienen mejores resultados mediante la liberación local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina actúa en los tejidos que están en proximidad con el compuesto, y tiene un efecto disminuido a medida que aumenta la distancia desde el dispositivo liberador. Con el fin de obtener una ventaja de este efecto, sería deseable que la rapamicina estuviera en contacto con las paredes del lumen. De acuerdo con esto, en una realización preferida, la rapamicina se incorporaría sobre la superficie del stent o porciones del mismo. Esencialmente, la rapamicina se incorporaría preferiblemente al stent 200, ilustrado en la Figura 2, al hacer contacto el stent 200 con la pared del lumen.

La rapamicina se puede incorporar sobre o se pega al stent de numerosas formas. En una realización ejemplar, la rapamicina se incorpora directamente en la matriz polimérica y el stent 200 se recubre por inmersión utilizando el procedimiento descrito anteriormente. La rapamicina eluye de la matriz polimérica con el tiempo y entra en el tejido que la rodea. Preferiblemente la rapamicina permanece sobre el "stent" al menos durante tres días, preferiblemente hasta seis meses aproximadamente, especialmente entre siete a treinta días.

Como se estableció anteriormente, la formación de una película o soldadura en los espacios abiertos entre las partes estructurales del dispositivo médico es de particular importancia en el procedimiento de recubrimiento por inmersión. Las formas o geometrías complejas tienden a facilitar la soldadura. Por ejemplo, la curvatura en el diseño del stent tiende a promover la formación de películas. La formación de películas en los espacios abiertos del stent puede provocar problemas potenciales, que incluyen la prevención de tejido en crecimiento y la liberación de material que provocaría embolias durante la expansión del stent. El agua tiene una gran tensión superficial y no forma películas de soldadura fácilmente. De acuerdo con esto, es significativamente menos probable que la emulsión polimérica acuosa de látex provoque una película de soldadura en el procedimiento de recubrimiento por inmersión.

Claims (7)

1. Un procedimiento para recubrir dispositivos médicos que comprende las etapas de:

(a)

preparación (102) de una emulsión polimérica acuosa de látex mezclando fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno en agua;

(b)

inmersión (106) del dispositivo médico en la emulsión polimérica acuosa de látex;

(c)

secado (108) de la emulsión polimérica acuosa de látex sobre el dispositivo médico para formar un recubrimiento en el mismo; y

(d)

repetición de las etapas (b) y (c) hasta que la emulsión polimérica acuosa de agua alcanza un grosor predeterminado.

2. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 1, que incluye adicionalmente, entre las etapas (a) y (b), las etapas de:

adición (104) de al menos un fármaco, agente y/o compuesto, en dosis terapéuticas, a la emulsión polimérica acuosa de látex para el tratamiento de una afección determinada.

3. Un método como el reivindicado en las Reivindicaciones 1 ó 2, en el que la etapa de mezclado de fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno en agua incluye la adición de fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno al agua en una relación de aproximadamente veinticinco a setenta y cinco en
peso.

4. Un método como el reivindicado en las Reivindicaciones 1 ó 2, en el que la etapa de secado (108) de la emulsión polimérica acuosa de látex sobre el dispositivo médico para formar un recubrimiento en el mismo incluye la evaporación del agua de la emulsión polimérica acuosa de látex por lo que se deposita una película sobre la superficie de los dispositivos médicos.

5. Un método como el reivindicado en las Reivindicaciones 1 ó 2, en el que la etapa de repetición de las etapas (b) y (c) hasta que el recubrimiento de emulsión polimérica acuosa de látex alcance un grosor predeterminado incluye la formación de un recubrimiento en el intervalo de aproximadamente cuatro a aproximadamente quince micrómetros.

6. Un procedimiento como el reivindicado en la Reivindicación 2, en el que la etapa de adición (104) de al menos un fármaco, agente y/o compuesto incluye la adición de un antiproliferativo.

7. Un procedimiento como el reivindicado en la Reivindicación 6, en el que la etapa de adición (104) de al menos un fármaco, agente y/o compuesto incluye la adición de rapamicina.