ES2272896T3

ES2272896T3 - Dispositivos medicos revestidos para el tratamiento de una enfermedad vascular.

Info

Publication number: ES2272896T3
Application number: ES03252350T
Authority: ES
Inventors: Robert Falotico; John Spaltro
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 2002-04-15
Filing date: 2003-04-14
Publication date: 2007-05-01
Anticipated expiration: 2023-04-14
Also published as: MXPA03003354A; JP4509490B2; AU2003203722A1; DE60308256T2; CA2425696C; JP2004000559A; AU2003203722B2; EP1362602B1; CA2425696A1; ATE339227T1; DE60308256D1; EP1362602A1; US7195640B2; US20030060877A1

Abstract

Un dispositivo médico para el tratamiento de la placa vulnerable aterosclerótica que comprende: una estructura de andamio para mantener la permeabilidad luminal; un vehículo biocompatible (1002, 1004, 1006, 1008; 2002, 2004, 2006) fijado a al menos una parte (900) de la estructura de andamio; y dos o más agentes en dosis terapéuticas incorporados en el vehículo biocompatible, estando el vehículo biocompatible configurado para liberar uno o más agentes durante uno o más períodos de tiempo; caracterizado porque el dispositivo incluye al menos un agente antiinflamatorio, antiproliferativo o antitrombótico incorporado en el vehículo biocompatible para el tratamiento de una fase aguda de la placa vulnerable; y al menos un agente reductor o modificador de lípidos incorporado en el vehículo biocompatible para el tratamiento de la fase crónica de la placa vulnerable, estando el vehículo biocompatible configurado para que libere el al menos un agente antiinflamatorio, antiproliferativo o antitrombótico más rápido que el al menos un agente reductor o modificador de lípidos y para que libere el al menos un agente antiinflamatorio, antiproliferativo o antitrombótico durante menos tiempo que el al menos un agente reductor o modificador de lípidos.

Description

Dispositivos médicos revestidos para el tratamiento de una enfermedad vascular.

La presente invención se refiere a la administración local de un fármaco / combinaciones de fármacos para la prevención y el tratamiento de la enfermedad vascular, y a procedimientos para mantener el fármaco / las combinaciones de fármacos en dispositivos médicos intraluminales. La presente invención se refiere a dispositivos médicos que tienen fármacos, agentes o compuestos fijados a los mismos para tratar la placa vulnerable.

Muchos individuos padecen enfermedad circulatoria causada por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que llegan al corazón y a otros órganos principales. Un bloqueo más grave de los vasos sanguíneos en tales individuos a menudo conduce a hipertensión, daño isquémico, derrame cerebral o infarto de miocardio. Las lesiones ateroscleróticas, que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario, son la causa principal de la enfermedad cardíaca isquémica. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es un procedimiento médico cuyo objetivo consiste en aumentar el flujo sanguíneo que pasa por una arteria. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es el tratamiento predominante para la estenosis vascular coronaria. El creciente uso de este procedimiento es atribuible a su tasa de éxito relativamente elevada y a su mínimo carácter invasivo en comparación con la cirugía de derivación coronaria. Una limitación asociada con la angioplastia coronaria transluminal percutánea es el cierre repentino del vaso, que puede ocurrir inmediatamente después del procedimiento, y la restenosis, que va ocurriendo gradualmente tras el procedimiento. Adicionalmente, la restenosis es un problema crónico en pacientes que han sido sometidos a un injerto de derivación en la vena safena. El mecanismo de oclusión aguda parece implicar varios factores y puede ser el resultado del retroceso vascular con el cierre resultante de la arteria y/o la deposición de plaquetas sanguíneas y fibrina a lo largo de la zona dañada del vaso sanguíneo recién abierto.

La restenosis posterior a una angioplastia coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por una lesión vascular. Son múltiples los procesos que contribuyen individualmente al proceso de restenosis, incluyendo la trombosis, la inflamación, la liberación de factores de crecimiento y citoquinas, la proliferación celular, la migración celular y la síntesis de matriz extracelular.

Aunque no se comprende por completo el mecanismo exacto de la restenosis, se han identificado los aspectos generales de este proceso. En la pared arterial normal, las células del músculo liso proliferan a una velocidad baja, aproximadamente, a menos del 0,1% al día. Las células del músculo liso de las paredes vasculares existen en un fenotipo contráctil caracterizado por del 80 al 90% del volumen citoplasmático celular ocupado por el aparato contráctil. El retículo endoplasmático, el aparato de Golgi y los ribosomas libres son escasos y se localizan en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea a las células del músculo liso y es rica en glicosilaminoglicanos de tipo heparina que se cree que son responsables de mantener las células del músculo liso en el estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985).

Ante la expansión de la presión de un catéter balón intracoronario durante una angioplastia, las células del músculo liso de la pared vascular se dañan, iniciando una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores del crecimiento derivados de células tales como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor básico de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento epidérmico, la trombina, etc, liberados de las plaquetas, que invaden macrófagos y/o leucocitos, o directamente de las células del músculo liso provocan una respuesta proliferativa y migratoria en las células del músculo liso medial. Estas células sufren un cambio del fenotipo contráctil al fenotipo sintético caracterizado por sólo unos cuantos fardos de filamentos contráctiles, un retículo endoplasmático rugoso extensivo, aparato de Golgi y ribosomas libres. La proliferación / migración comienza habitualmente al día o a los dos días de producirse la lesión y es máxima varios días después de la misma (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985).

Las células hijas migran a la capa intimal del músculo liso arterial y continúan proliferando y secretando cantidades significativas de proteínas de la matriz extracelular. La proliferación, la migración y la síntesis de matriz extracelular continúa hasta que la capa endotelial dañada es reparada en cuyo momento desciende la proliferación en la íntima, normalmente, a los siete a catorce días de haberse producido la lesión. El tejido recién formado es denominado neoíntima. El estrechamiento vascular posterior que ocurre durante los tres a seis meses siguientes se debe principalmente a la remodelación negativa o constrictiva. De forma simultánea a la proliferación y la migración local, las células inflamatorias se adhieren al punto de la lesión vascular. En los tres a siete días posteriores a la lesión, las células inflamatorias han migrado a las capas más profundas de la pared vascular. En modelos animales en los que se emplea bien la lesión por balón o el implante de stent, las células inflamatorias pueden perdurar en el punto de la lesión vascular durante al menos treinta días (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Por lo tanto, las células inflamatorias están presentes y pueden contribuir en la fase tanto crónica como aguda de la restenosis.

Se han examinado numerosos agentes por supuestas acciones anti-proliferativas en la restenosis y han mostrado alguna actividad en modelos animales experimentales. Algunos de los agentes de los que se ha observado que reducen satisfactoriamente el grado de hiperplasia intimal en modelos animales incluyen: la heparina y los fragmentos de heparina (Clowes, A. W. y Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J. R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A. W. y Clowes, M. M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A. W. y Clowes, M. M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), la colchicina (Currier, J. W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), el taxol (Sollot, S. J., et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) (Powell, J. S., et al., Science, 245: 186-188, 1989), la angiopeptina (Lundergan, C. F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Supl. B): 132b-136B, 1991), la ciclosporina A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), anticuerpo de cabra contra conejo PDGF (Ferns, G. A. A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), la terbinafina (Nemecek, G. M., et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), el trapidil (Liu, M. W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), el tranilast (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), interferón gamma (Hansson, G. K. y Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), la rapamicina (Marx, S. O., et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), los esteroides (Colburn, M. D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), véase también Berk, B. C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), la radiación ionizante (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), las toxinas de fusión (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997), los oligonucleótidos antisentido (Simons, M., et al., Nature 359: 67-70, 1992) y los vectores génicos (Chang, M. W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). La acción antiproliferativa en las células del músculo liso in vitro ha sido demostrada para muchos de estos agentes, incluyendo la heparina y los conjugados de heparina, el taxol, el tranilast, la colchicina, los inhibidores ECA, las toxinas de fusión, los oligonucleótidos antisentido, la rapamicina y la radiación ionizante. Por lo tanto, los agentes con diversos mecanismos de inhibición de las células del músculo liso pueden tener una utilidad terapéutica en la reducción de la hiperplasia intimal.

Sin embargo, al contrario que en los modelos animales, los intentos realizados en pacientes humanos con angioplastia para prevenir la restenosis mediante procedimientos farmacológicos sistémicos han sido hasta el momento insatisfactorios. Ni la combinación de aspirina-dipiridamol, la ticlopidina, la terapia anticoagulante (heparina aguda, warfarina crónica, hirudina o hirulog), el antagonismo contra el receptor del tromboxano ni los esteroides han sido eficaces en la prevención de la restenosis, aunque los inhibidores plaquetarios han sido eficaces en la prevención de la reoclusión aguda posterior a la angioplastia (Mak y Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). El receptor de las plaquetas GP II_{b}/III_{a}, antagonista, Reopro® todavía está en estudio, pero el Reopro® no ha mostrado resultados definitivos para la reducción de la restenosis posterior a la angioplastia y al implante de stent. Otros agentes que también han resultado insatisfactorios en la prevención de la restenosis incluyen los antagonistas del canal del calcio, los miméticos de la prostaciclina, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, los antagonistas del receptor de la serotonina y los agentes anti-proliferativos. Sin embargo, estos agentes deben ser administrados sistémicamente, y puede que no sea posible lograr una dosis terapéuticamente eficaz; las concentraciones antiproliferativas (o contra la restenosis) pueden superar las concentraciones tóxicas conocidas de estos agentes de manera que no sea posible alcanzar los niveles suficientes para producir la inhibición del músculo liso (Mak y Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).

Se han realizado otras pruebas clínicas en las que se ha examinado la eficacia para prevenir la restenosis mediante la utilización de complementos de aceite de pescado en la dieta o agentes reductores del colesterol, mostrando resultados bien conflictivos o negativos, de manera que todavía no hay agentes farmacológicos disponibles clínicamente para prevenir la restenosis posterior a una angioplastia (Mak y Topol, 1997; Franklin y Faxon, 1993: Serruys, P. W. et al., 1993). Observaciones recientes sugieren que el agente antilipídico / antioxidante, probucol, puede ser útil en la prevención de la restenosis, pero este estudio requiere ser confirmado (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). El probucol no está actualmente autorizado para su uso en Estados Unidos y un período de pretratamiento de treinta días descartaría su uso en una angioplastia de emergencia. Adicionalmente, la aplicación de radiación ionizante ha mostrado ser una promesa significativa en la reducción o la prevención de la restenosis posterior a una angioplastia en pacientes con stents (Teirstein et al., 1997). Actualmente, sin embargo, los tratamientos más eficaces para la restonosis son la repetición de la angioplastia, la aterectomía o el injerto de derivación de la arteria coronaria, pues actualmente no hay ningún agente terapéutico con autorización del Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos (FDA) para ser usado en la prevención de la restenosis posterior a la angioplastia.

A diferencia de la terapia farmacológica sistémica, los stents han probado ser útiles en la reducción significativa de la restenosis. Comúnmente, los stent son tubos metálicos ranurados expansibles con balón (habitualmente, pero no restringidos a, acero inoxidable) que, cuando se expanden en el lumen de una arteria coronaria sometida a angioplastia, proporcionan un soporte estructural a través de un rígido andamiaje a la pared arterial. Este soporte es útil en el mantenimiento de la permeabilidad del lumen vascular. En dos pruebas clínicas aleatorizadas, los stents aumentaron el éxito angiográfico tras una angioplastia coronaria transluminal percutánea, mediante el aumento del diámetro mínimo del lumen y la reducción, pero no la eliminación, de la incidencia de la restenosis a los seis meses (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

Adicionalmente, la cubierta de heparina de los stents parece tener el beneficio añadido de producir una reducción en la trombosis subaguda tras el implante de stent (Serruys et al., 1996). Así, se ha probado que la expansión mecánica sostenida de una arteria coronaria con stent proporciona algún grado de prevención de la restenosis y el revestimiento de los stent con heparina ha demostrado tanto la viabilidad como la utilidad clínica de la administración de fármacos a nivel local en la zona del tejido dañado.

Como se expone anteriormente, el uso de stents revestidos de heparina demuestra la viabilidad y la utilidad clínica de la administración local de fármacos; sin embargo, la manera en la que el fármaco o la combinación de fármacos en particular es fijado en el dispositivo de administración local desempeñará un papel en la eficacia de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los procedimientos y los materiales utilizados para fijar el fármaco / las combinaciones de fármacos en el dispositivo de administración local no debería interferir con los funcionamientos del fármaco / las combinaciones de fármacos. Además, los procedimientos y los materiales utilizados deberían ser biocompatibles y mantener el fármaco / las combinaciones de fármacos en el dispositivo local a través de la administración y durante un período de tiempo determinado. Por ejemplo, la separación del fármaco / de la combinación de fármacos durante la administración del dispositivo de administración local pueden causar un fallo del dispositivo.

Por consiguiente, existe la necesidad de un fármaco / combinaciones de fármacos y de dispositivos de administración local asociados para la prevención y el tratamiento de la lesión vascular que causa el engrosamiento intimal, que es bien inducido biológicamente, por ejemplo, aterosclerosis, o inducido mecánicamente, por ejemplo, a través de una angioplastia coronaria transluminal percutánea. Además, existe la necesidad de mantener el fármaco / las combinaciones de fármacos en el dispositivo de administración local a través de la administración y la colocación, así como la garantía de que el fármaco / la combinación de fármacos sea liberado en dosis terapéuticas durante un período de tiempo dado.

Se ha propuesto una variedad de cubiertas y composiciones para los stents destinados a la prevención y al tratamiento de la lesión causante del engrosamiento intimal. Las cubiertas pueden ser capaces por sí mismas de reducir el estímulo que proporciona el stent en la pared del lumen dañada, reduciendo así la tendencia hacia la trombosis o la restenosis. Alternativamente, la cubierta puede administrar un agente farmacéutico / terapéutico o un fármaco al lumen que reduzca la proliferación de tejido del músculo liso o la restenosis. El mecanismo para administrar el agente es mediante la difusión del agente a través de bien un polímero en masa o a través de los poros que son creados en la estructura del polímero, o por la erosión de una cubierta biodegradable.

Se han revelado composiciones tanto bioabsorbibles como bioestables como cubiertas para los stents. En general, han sido cubiertas poliméricas que bien encapsulan un agente farmacéutico / terapéutico o un fármaco, p.ej., rapamicina, taxol, etc, o unen tal agente a la superficie, p.ej., stents revestidos de heparina. Estas cubiertas son aplicadas al stent en un número de modos, incluyendo, aunque no limitándose a, procedimientos de revestimiento por inmersión, por pulverización o por rotación.

Una clase de materiales bioestables que ha sido revelada como cubiertas para los stents es la de los polifluoro-homopolímeros. Los homopolímeros de politetrafluoroetileno (PTFE) han sido usados como implantes durante muchos años. Estos homopolímeros no son solubles en ningún disolvente a temperaturas razonables y, por tanto, son difíciles de colocar sobre dispositivos médicos pequeños a la vez que se mantienen las características importantes de los dispositivos (p.ej., las ranuras de los stents).

Se han sugerido los stents con cubiertas de homopolímeros de polivinilidenfluoruro y que contienen agentes farmacéuticos / terapéuticos o fármacos para su liberación. Sin embargo, como la mayoría de los polifluoro-homopolímeros cristalinos, son difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies sin someterlos a temperaturas relativamente elevadas, que correspondan a la temperatura de fusión del polímero.

Sería ventajoso desarrollar cubiertas para dispositivos médicos implantables que reduzcan la trombosis, la restenosis u otras reacciones adversas, que puedan incluir, pero no necesitar, el uso de agentes farmacéuticos o terapéuticos, o fármacos para conseguir tales efectos, y que posean propiedades físicas y mecánicas eficaces para su uso en tales dispositivos, incluso cuando tales dispositivos revestidos estén sometidos a temperaturas máximas relativamente bajas.

En los documentos WO 02/26281 y WO98/36784, se revelan stents con cubiertas eluyentes de fármacos, incluyendo los fármacos usados agentes antiinflamatorios, antiproliferativos y antitrombóticos.

Otro tipo de enfermedad vascular de considerable preocupación es la aterosclerosis. La aterosclerosis es el engrosamiento y el endurecimiento de las arterias, y se cree en general que está causada por una acumulación progresiva de sustancias grasas, p.ej., de colesterol, células inflamatorias, productos de desecho celular, calcio y otras sustancias en las paredes internas o en la íntima de las arterias. La acumulación de estas sustancias irritantes puede a su vez estimular las células de las paredes arteriales afectadas para que produzcan otras sustancias que resulten en una mayor acumulación celular, conduciendo a un crecimiento de la lesión. Esta acumulación o lesión es denominada en general placa.

Estudios recientes han conducido a un cambio en el conocimiento de la aterosclerosis y dejan sin cubrir otro problema vascular importante que todavía no es tratado correctamente. Los científicos tienen la teoría de que al menos alguna enfermedad coronaria es un proceso inflamatorio, en el que la inflamación hace que la placa se desestabilice y se rompa. Esta placa inflamada es conocida como placa vulnerable aterosclerótica.

La placa vulnerable está constituida por un núcleo rico en lípidos revestido por una capa fina de células del músculo liso. Estas placas vulnerables tienen tendencia a la ruptura y la erosión, y pueden causar infartos significativos si la capa celular fina se rompe o se ulcera. Cuando se erosionan o se rompen las células inflamatorias, el núcleo lipídico queda expuesto al flujo sanguíneo, formándose trombos en las arterias. Estos trombos pueden crecer rápidamente y bloquear la arteria, o separarse y viajar corriente abajo, conduciendo a sucesos embólicos, angina inestable, infarto de miocardio y/o muerte súbita. De hecho, algunos estudios recientes han sugerido que la ruptura de la placa puede desencadenar del 60 al 70% del total de infartos de miocardio fatales. En los documentos US-5924997 y US-6245026, se tratan en mayor profundidad las placas vulnerables.

Los primeros estudios para detectar la aterosclerosis carecían de herramientas de diagnóstico para visualizar e identificar la placa vulnerable en pacientes cardíacos. Sin embargo, se están desarrollando nuevas tecnologías diagnósticas para identificar la localización de las placas vulnerables en las arterias coronarias. Estos nuevos dispositivos incluyen la formación de imágenes perfeccionada por resonancia magnética (MRI), los sensores térmicos que miden la temperatura de la pared arterial, basándose en la premisa de que el proceso inflamatorio genera calor; los sensores de la elasticidad; el ultrasonido intravascular; la tomografía de coherencia óptica (OCT); los agentes de contraste; y la luz infrarroja o cercana al infrarrojo. Sin embargo, lo que todavía no está claro en la actualidad es cómo tratar estas lesiones de placa vulnerable una vez encontradas. En el documento WO 03/057218, se trata algún tratamiento para la placa. Este documento es parte de la técnica anterior según el artículo 54(3) EPC.

El tratamiento de la placa vulnerable usando una angioplastia con balón seguida por la colocación de un stent tradicional proporcionaría resultados menos que satisfactorios. La angioplastia con balón por sí misma puede romper la placa vulnerable, exponiendo las células del tejido fresco subyacente, el colágeno o el endotelio dañado al flujo sanguíneo. Esta condición conduce en última instancia a la formación de trombos o un coágulo sanguíneo que puede ocluir parcial o completamente el vaso. Además, aunque los stents desnudos o no revestidos induzcan a la hiperplasia neointimal que proporcionará una cubierta protectora sobre la placa vulnerable, la restenosis sigue siendo un importante problema que puede suponer un riesgo mayor para el paciente que la placa vulnerable original.

Por consiguiente, sería ventajoso desarrollar un stent eluyente de fármacos u otro dispositivo médico que trate eficazmente la placa vulnerable y la enfermedad vascular relacionada.

Los dispositivos médicos en combinación con dosis terapéuticas de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos de la presente invención proporcionan un medio para superar las dificultades asociadas con los procedimientos y los dispositivos actualmente en uso para el tratamiento de la placa vulnerable y otra enfermedad vascular relacionada, como se describe brevemente anteriormente.

Conforme a un aspecto, la presente invención se dirige a un dispositivo médico para el tratamiento de la enfermedad vascular. El dispositivo médico comprende una estructura de andamio para mantener la permeabilidad luminal, un vehículo biocompatible fijado a al menos una parte de la estructura de andamio y dos o más agentes en dosis terapéuticas incorporados en el vehículo biocompatible, estando el vehículo biocompatible configurado para liberar los dos o más agentes durante dos o más períodos de tiempo con el fin de tratar una fase tanto aguda como crónica de la enfermedad vascular.

Según otro aspecto, la presente invención se dirige a un dispositivo médico para el tratamiento de la placa vulnerable aterosclerótica. El dispositivo médico comprende un stent para mantener la permeabilidad vascular y proporcionar un soporte estructural a la cubierta fibrosa de la lesión de placa vulnerable, un vehículo biocompatible fijado a al menos una parte del stent, al menos un primer agente en una dosis terapéutica incorporado en el vehículo biocompatible para tratar la cubierta fibrosa de la lesión de placa vulnerable, y al menos un segundo agente en una dosis terapéutica incorporado en el vehículo biocompatible para tratar un núcleo lipídico de la lesión de placa vulnerable, estando el vehículo biocompatible configurado para que libere el al menos un primer agente más rápido que el al menos un segundo agente, y para que libere el al menos un primer agente durante un período más corto de tiempo que el al menos un segundo agente.

Se describe un procedimiento ejemplar para el tratamiento de la placa vulnerable aterosclerótica. El procedimiento comprende el mantenimiento de la permeabilidad vascular y el suministro de un soporte estructural para la cubierta fibrosa de la lesión de la placa vulnerable a través de la introducción de un stent revestido, liberando al menos un primer agente en una dosis terapéutica incorporado en el stent revestido a una primera velocidad y con una primera duración para el tratamiento de la cubierta fibrosa de la lesión de la placa vulnerable, y liberando al menos un segundo agente en una dosis terapéutica incorporado en el stent revestido a una segunda velocidad y con una segunda duración para tratar el núcleo lipídico de la lesión de la placa vulnerable, estando el stent revestido configurado para que libere el al menos un primer agente más rápido que el al menos un segundo agente, y para que libere el al menos un primer agente durante un período de tiempo más corto que el al menos un segundo agente.

El fármaco / las combinaciones de fármacos y los dispositivos de administración de la presente invención pueden ser utilizados para prevenir y tratar eficazmente la enfermedad vascular. Diversos dispositivos para el tratamiento médico utilizados en el tratamiento de la enfermedad vascular pueden inducir en última instancia a otras complicaciones. Por ejemplo, la angioplastia con balón es un procedimiento utilizado para aumentar el flujo sanguíneo que pasa por una arteria y es el tratamiento predominante para la estenosis de los vasos coronarios. Sin embargo, según lo expuesto anteriormente, por lo común, el procedimiento causa un cierto grado de daño en la pared vascular, exacerbando potencialmente de ese modo el problema en un futuro.

Aunque se describirán realizaciones ejemplares de la invención con respecto al tratamiento de la placa vulnerable aterosclerótica, es importante señalar que se puede utilizar la administración local de un fármaco / combinaciones de fármacos para tratar una amplia variedad de condiciones, utilizando cualquier número de dispositivos médicos o para aumentar la función y/o la vida del dispositivo. Por ejemplo, las lentes intraoculares, colocadas para restablecer la visión tras una operación de cataratas, se ven habitualmente comprometidas por la formación de una catarata secundaria. Ésta última es habitualmente el resultado de un crecimiento celular excesivo sobre la superficie de la lente y puede ser minimizada mediante la combinación de un fármaco o fármacos con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que suelen fallar debido al crecimiento interno o a la acumulación en tejidos de material proteínico en, sobre o alrededor del dispositivo, tales como las derivaciones por hidrocefalia, los injertos de diálisis, los dispositivos de unión a la bolsa de colostomía, los tubos de drenaje para los oídos, los cables de los marcapasos y los desfibriladores implantables también pueden verse beneficiados por el enfoque de la combinación de dispositivo-fármaco, aunque no están cubiertos por el alcance de esta invención.

Los dispositivos que sirven para mejorar la estructura y la función de tejidos u órganos también presentan beneficios cuando se combinan con el agente o los agentes apropiados. Por ejemplo, se podría lograr una mejor osteointegración de dispositivos ortopédicos para aumentar la estabilidad del dispositivo implantado mediante su combinación con agentes tales como proteína morfogénica ósea. De manera similar, hay otros dispositivos quirúrgicos, hilos de sutura, grapas, dispositivos de anastomosis, discos vertebrales, clavos óseos, anclas de sutura, barreras hemostáticas, pinzas, tornillos, placas, ganchos, implantes vasculares, adhesivos y selladores de tejidos, sujeciones tisulares, diversos tipos de apósitos, sustituyentes óseos, dispositivos intraluminales y soportes vasculares que también podrían proporcionar un mayor beneficio a los pacientes mediante el uso del enfoque de la combinación de fármaco-dispositivo.

Esencialmente, cualquier tipo de dispositivo médico puede ser revestido de la misma forma con un fármaco o una combinación de fármacos que aumente el tratamiento frente al uso del uso individual del dispositivo o el agente farmacéutico, aunque no esté cubierto por el alcance de las reivindicaciones.

Además de en diversos dispositivos médicos, las cubiertas de estos dispositivos pueden ser usadas para administrar agentes terapéuticos o farmacéuticos que incluyen: agentes antiproliferativos / antimitóticos que incluyen productos naturales tales como alcaloides de la vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y elimina células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios tales como inhibidores G(GP)II_{b}III_{a} y antagonistas del receptor de vitronectina; agentes alquilantes antiproliferativos / antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos: busulfano, nirtosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), tracenos: dacarbacinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos / antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracil, floxuridina y citarrabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina {cladribina}); complejos de coordinación de platino (cisplatina, carboplatina), procarbacina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno tisular; estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorio; antisecretor (breveldin); antiinflamatorio tal como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroideos (derivados de ácido salicílico, es decir, aspirina; derivados de para-amino-fenol, es decir, acetominofén; indol y ácidos acéticos de indeno (indometacina, sulindac y etodalac), ácidos acéticos de heteroarilo (tolmetina, diclofenac y ketorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifén-tatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato de sodio dorado); inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), factor de crecimiento de fibroblastos (FCF); bloqueadores del receptor de angiotensina; donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores de mTOR e inhibidores de la quinasa de transducción de señales de los receptores de factores de crecimiento; retenoides; inhibidores de ciclina / CDK; inhibidores de la reductasa de la coenzima HMG (estatinas) e inhibidores de la proteasa.

Según lo indicado anteriormente, la implantación de un stent coronario en combinación con una angioplastia con balón es altamente eficaz en el tratamiento del cierre vascular agudo y puede reducir el riesgo de restenosis. Los estudios de ultrasonido intravascular (Mintz et al., 1996) sugieren que el stent coronario previene eficazmente la constricción vascular y que la mayoría de la pérdida luminal tardía posterior a la implantación del stent se debe al crecimiento de placa, probablemente, relacionado con la hiperplasia neointimal. La pérdida luminal tardía tras la implantación de un stent coronario es casi dos veces mayor que la observada tras una angioplastia con balón convencional. Así, dado que los stents previenen al menos una parte del proceso de restenosis, una combinación de fármacos, agentes o compuestos que prevenga la proliferación de células del músculo liso, reduzca la inflamación y reduzca la coagulación, o prevenga la proliferación de células del músculo liso mediante múltiples mecanismos, reduzca la inflamación y reduzca la coagulación combinada con un stent puede proporcionar el tratamiento más eficaz para la restenosis posterior a una angioplastia. El uso sistémico de fármacos, agentes o compuestos en combinación con la administración local del mismo o diferente fármaco / combinaciones de fármacos también puede proporcionar una opción beneficiosa de tratamiento.

La administración local de fármaco / combinaciones de fármacos desde un stent tiene las siguientes ventajas; concretamente, la prevención del retroceso y la remodelación vascular a través de la acción de sujeción del stent y la prevención de múltiples componentes de la hiperplasia neointimal o la restenosis, así como una reducción en la inflamación y la trombosis. Esta administración local de fármacos, agentes o compuestos en las arterias coronarias con stent también puede tener otro beneficio terapéutico. Por ejemplo, se pueden conseguir mayores concentraciones de fármacos, agentes o compuestos en los tejidos utilizando una administración local, en lugar de una administración sistémica. Además, se puede lograr una toxicidad sistémica reducida utilizando la administración local en lugar de la administración sistémica, a la vez que se mantienen concentraciones más elevadas en los tejidos. También, al utilizar la administración local desde un stent en lugar de la administración sistémica, puede bastar con un procedimiento simple que conlleva a una mayor conformidad del paciente. Otro beneficio de la terapia de combinación de fármaco, agente y/o compuesto puede consistir en reducir la dosis de cada fármaco, agente o compuesto terapéutico, limitando así la toxicidad, consiguiendo a la vez una reducción de la restenosis, la inflamación y la trombosis. La terapia basada en un stent local es por tanto un procedimiento para mejorar la dosimetría (eficacia / toxicidad) de fármacos, agentes o compuestos contra la restenosis, antiinflamatorios o antitrombóticos.

Hay una multiplicidad de diferentes stents que puede ser utilizada tas una angioplastia coronaria transluminal percutánea. Aunque se puede utilizar cualquier número de stents según la presente invención, a efectos de simplificar, se describirá un número limitado de stents en las realizaciones ejemplares de la presente invención. El experto en la técnica reconocerá que es posible utilizar cualquier número de stents en relación con la presente invención. Además, según lo expuesto anteriormente, se pueden utilizar otros dispositivos médicos.

Los stents son comúnmente usados como una estructura tubular que se deposita dentro del lumen de un conducto para mitigar una obstrucción. Comúnmente, lo stents son insertados en el lumen de una forma no expandida y luego son expandidos automáticamente, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un procedimiento típico de expansión tiene lugar a través del uso de un balón de angioplastia montada en un catéter que es inflado dentro del vaso estenosado o del pasillo corporal con el fin de romper y afectar a las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared vascular y obtener un lumen agrandado.

Los dispositivos médicos, las cubiertas de fármacos y los procedimientos para mantener las cubiertas o los vehículos de los fármacos en los mismos de la presente invención utilizan una combinación de materiales destinados a tratar la enfermedad y las reacciones por organismos vivos debidas a la implantación de dispositivos médicos para el tratamiento de la enfermedad u otras condiciones. La administración local de fármacos, agentes o compuestos reduce en general sustancialmente la toxicidad potencial de los fármacos, los agentes o los compuestos en comparación con la administración sistémica a la vez que aumenta su eficacia.

Los fármacos, los agentes o los compuestos pueden ser fijados a cualquier número de dispositivos médicos para tratar diversas enfermedades. Los fármacos, los agentes o los compuestos también pueden ser fijados para minimizar o eliminar sustancialmente la reacción biológica del organismo a la introducción del dispositivo médico utilizado para tratar una condición distinta. Por ejemplo, se pueden introducir stents para abrir arterias coronarias u otros lúmenes corporales tales como los conductos biliares. La introducción de estos stents causa un efecto de proliferación de las células del músculo liso así como una inflamación. Por consiguiente, los stents pueden ser revestidos de fármacos, agentes o compuestos con el fin de combatir estas reacciones.

Los fármacos, los agentes o los compuestos variarán en función del tipo de dispositivo médico, de la reacción a la introducción del dispositivo médico y/o de la enfermedad que pretenda ser tratada. El tipo de cubierta o de vehículo utilizado para inmovilizar los fármacos, los agentes o los compuestos en el dispositivo médico también puede variar en función de un número de factores, incluyendo el tipo de dispositivo médico, el tipo de fármaco, agente o compuesto y la velocidad de liberación del mismo.

La placa vulnerable es una enfermedad vascular en la que un núcleo rico en lípidos es revestido por una capa fina de células del músculo liso. Estas placas vulnerables tienden a la ruptura y la erosión, y pueden causar infartos significativos si la fina capa de células inflamatorias se rompe o se ulcera. Cuando las células inflamatorias se erosionan o se rompen, el núcleo lipídico queda expuesto al flujo sanguíneo, formándose trombos en la arteria. Estos trombos pueden crecer rápidamente y bloquear la arteria o separarse y viajar corriente abajo, conduciendo a sucesos embólicos, angina inestable, infarto de miocardio y/o muerte súbita. La presente invención se dirige a una estructura de andamio diseñada para mantener la permeabilidad vascular y que comprende una arquitectura de revestimiento polimérico que incluye uno o más fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos para tratar la inflamación asociada con la ruptura de la placa vulnerable y el metabolismo del núcleo lipídico. Esencialmente, la presente invención utiliza un perfil de velocidad de liberación dual para tratar ambos aspectos de la placa vulnerable. Los fármacos, agentes y/o compuestos antiinflamatorios pueden ser incorporados en la arquitectura de revestimiento para una liberación rápida con el fin de tratar la fase aguda inflamatoria de la enfermedad, pudiéndose incorporar fármacos, agentes y/o compuestos reductores de lípidos en la arquitectura de revestimiento para una liberación lenta destinados a tratar la fase crónica de la enfermedad.

Para que sean eficaces, los fármacos, los agentes o los compuestos debería permanecer preferiblemente sobre los dispositivos médicos durante la administración y la implantación. Por consiguiente, se pueden utilizar diversas técnicas de revestimiento para crear enlaces fuertes entre los fármacos, los agentes o los compuestos. Además, se pueden utilizar diversos materiales como modificaciones superficiales para evitar que los fármacos, los agentes o los compuestos se desprendan prematuramente.

Ahora se describirán las realizaciones de la invención a modo de ejemplo con referencia a las figuras adjuntas en las que:

La figura 1 es una vista a lo largo de un stent (no se muestran los extremos) antes de su expansión que muestra la superficie exterior del stent y el característico patrón de bandeado.

La figura 2 es una vista a lo largo del stent de la figura 1 que tiene cavidades según la presente invención.

La figura 3 indica la fracción de fármaco liberado en función del tiempo de las cubiertas de la presente invención sobre las que no se ha dispuesto una capa superior.

La figura 4 indica la fracción de fármaco liberado en función del tiempo de las cubiertas de la presente invención que incluyen una capa superior dispuesta sobre las mismas.

La figura 5 indica la fracción de fármaco liberado en función del tiempo de las cubiertas de la presente invención sobre las que no se ha dispuesto una capa superior.

La figura 6 indica la cinética de liberación del stent in vivo de rapamicina desde poli(VDF/HFP).

La figura 7 es una vista en corte transversal de una banda del stent de la figura 1 que tiene cubiertas de fármaco sobre el mismo conforme a una primera realización ejemplar de la invención.

La figura 8 es una vista en corte transversal de una banda del stent de la figura 1 que tiene cubiertas de fármaco sobre el mismo conforme a una segunda realización ejemplar de la invención.

La figura 9 es una vista en corte transversal de una banda del stent de la figura 1 que tiene cubiertas de fármaco sobre el mismo conforme a una tercera realización ejemplar de la invención.

La figura 10 es una vista en perspectiva de un stent ejemplar es su estado comprimido que puede ser utilizado en combinación con la presente invención.

La figura 11 es una vista plana transversal del stent mostrado en la figura 10.

La figura 12 es una vista en perspectiva del stent mostrado en la figura 10, pero mostrándolo en su estado expandido.

La figura 13 es una vista transversal ampliada del stent mostrado en la figura 12.

La figura 14 es una vista ampliada de la sección del stent mostrado en la figura 11.

La figura 15 es una vista similar a la de la figura 11, pero mostrando una realización alternativa del stent.

La figura 16 es una vista en perspectiva del stent de la figura 10 que tiene una pluralidad de marcadores unidos a los extremos del mismo conforme a la presente invención.

La figura 17 es una vista en corte transversal de un marcador según la presente invención.

La figura 18 es una vista en perspectiva ampliada de un extremo del stent con los marcadores formando una línea sustancialmente recta según la presente invención.

La figura 19 es una vista en corte transversal parcial simplificado de un aparato de administración de stent que tiene un stent cargado en el mismo, que puede ser usado con un stent fabricado según la presente invención.

La figura 20 es una vista similar a la de la figura 19, pero mostrando una vista ampliada del extremo distal del aparato.

La figura 21 es una vista en perspectiva de un extremo del stent con los marcadores en una forma parcialmente expandida cuando éste sale del aparato de administración según la presente invención.

La figura 22 es una vista en corte transversal de un balón que tiene una cubierta lubricada fijada al mismo según la presente invención.

La figura 23 es una vista en corte transversal de una banda del stent de la figura 1 que tiene una cubierta lubricada fijada a la misma según la presente invención.

La figura 24 es una vista en corte transversal de un stent autoexpandible en un dispositivo de administración que tiene una cubierta lubricada según la presente invención.

La figura 25 es una vista en corte transversal de una banda del stent de la figura 1 que tiene una cubierta polimérica modificada según la presente invención.

La figura 26 ilustra un stent expandible con balón ejemplar que tiene una disposición alternativa de enlaces "N" y "J" entre conjuntos de miembros de soporte, representado en una vista en plano bidimensional según la presente invención.

La figura 27 es una vista en corte transversal de una banda del stent de la figura 26, que tiene múltiples capas poliméricas, alguna de las cuales comprende dosis terapéuticas de fármacos, agentes y/o compuestos para tratar la placa vulnerable según la primera realización ejemplar de la invención.

La figura 28 es una vista en corte transversal de una banda del stent de la figura 27, que tiene múltiples capas poliméricas, alguna de las cuales comprende dosis terapéuticas de fármacos, agentes y/o compuestos para tratar la placa vulnerable según una realización de la invención.

En referencia a las figuras, la figura 1 muestra un stent cilíndrico expandible 100 que comprende una estructura fenestrada para su colocación en un vaso sanguíneo, un conducto o un lumen para mantener el vaso, el conducto o el lumen abierto, más concretamente, para proteger un segmento de la arteria de la restenosis tras una angioplastia. El stent 100 puede ser expandido circunferencialmente y mantenido en una configuración expandida, que sea rígida circunferencial o radialmente. El stent 100 es flexible axialmente y cuando se flexiona en una banda, el stent 100 evita que cualquier componente que sobresalga exteriormente se parta.

El stent 100 comprende generalmente un primer y un segundo extremo con una sección intermedia entre ellos. El stent 100 tiene un eje longitudinal y comprende una pluralidad de bandas 102 dispuestas longitudinalmente, en la que cada banda 102 define una onda generalmente continua a lo largo del segmento lineal paralelo al eje longitudinal. Una pluralidad de enlaces 104 dispuestos circunferencialmente mantiene las bandas 102 en una estructura sustancialmente tubular. Esencialmente, cada banda 102 dispuesta longitudinalmente está conectada a una pluralidad de localizaciones periódicas por un enlace 104 corto dispuesto circunferencialmente a una banda 102 adyacente. La onda asociada con cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia, y las bandas 102 están dispuestas tal que la onda asociada con ellas está generalmente alineada para estar, por lo general, en fase con la otra. Según lo ilustrado en la figura, cada banda 102 dispuesta longitudinalmente se ondula a través de aproximadamente dos ciclos antes de que haya un enlace a una banda 102 adyacente.

El stent 100 puede ser fabricado utilizando cualquier número de procedimientos. Por ejemplo, el stent 100 puede ser fabricado a partir de un tubo de acero inoxidable hueco o compacto que puede ser torneado usando láseres, una máquina de descarga eléctrica, atacado químico u otros procedimientos. El stent 100 es insertado en el cuerpo y colocado en el lugar deseado en una forma no expandida. En una realización ejemplar, se puede efectuar la expansión en un vaso sanguíneo mediante un catéter con balón, estando el diámetro final del stent 100 en función del diámetro del catéter con balón usado.

Debería entenderse que un stent 100 según la presente invención puede ser realizado en un material con memoria de forma, incluyendo, por ejemplo, una aleación apropiada de níquel y titanio o de acero inoxidable. Las estructuras formadas de acero inoxidable pueden fabricarse autoexpandibles mediante la configuración del acero inoxidable de una manera predeterminada, por ejemplo, enroscándolo en una configuración trenzada. En esta realización, una vez formado el stent 100, puede ser comprimido para que ocupe un espacio suficientemente pequeño para permitir su inserción en un vaso sanguíneo o en otro tejido mediante procedimientos de inserción, incluyendo los procedimientos de inserción un catéter adecuado o una varilla flexible. Al salir del catéter, el stent 100 puede estar configurado para que se expanda en la configuración deseada, siendo la expansión automática o provocada por un cambio de presión, de temperatura o por estimulación eléctrica.

La figura 2 ilustra una realización ejemplar de la presente invención que utiliza el stent 100 ilustrado en la figura 1. Según lo ilustrado, el stent 100 puede ser modificado para que comprenda una o más cavidades 106. Cada una de las cavidades 106 puede estar abierta o cerrada, según se desee. Estas cavidades 106 pueden ser diseñadas específicamente para que contengan el fármaco / las combinaciones de fármacos que se vayan a administrar. Independientemente del diseño del stent 100, es preferible que tenga la dosis del fármaco / de las combinaciones de fármacos aplicada con una especificidad y una concentración suficientes para proporcionar una dosis eficaz en la zona de la lesión. Con respecto a esto, el tamaño de la cavidad de las bandas 102 es preferiblemente tal que aplique adecuadamente la dosis del fármaco /
de las combinaciones de fármacos en la localización deseada y en la cantidad deseada.

En una realización ejemplar alternativa, toda la superficie interna y externa del stent 100 puede estar revestida de fármaco / combinaciones de fármacos en cantidades de dosificación terapéutica. Más adelante se presenta una descripción detallada de un fármaco para tratar la restenosis, así como técnicas de revestimiento ejemplares. Sin embargo, es importante destacar que las técnicas de revestimiento pueden variar en función del fármaco / de las combinaciones de fármacos. Además, las técnicas de revestimiento pueden variar en función del material que comprenda el stent u otro dispositivo médico intraluminal.

La figura 26 ilustra otra realización ejemplar de un stent expandible con balón. La figura 26 ilustra el stent 900 es su estado plegado previo a su despliegue como aparecería si fuera cortado longitudinalmente y luego dispuesto en una configuración bidimensional plana. El stent 900 tiene soportes con extremos curvados 902 y soportes diagonales 904 con cada conjunto de miembros de soporte 906 conectado por conjuntos de enlaces flexibles 908, 910 ó 912. En esta realización ejemplar, se usan tres tipos diferentes de enlaces flexibles. Un conjunto de enlaces "N" 910 que comprende 6 enlaces "N" 914 espaciados circunferencialmente y un conjunto de enlaces "N" invertidos 912 que comprende seis enlaces "N" invertidos 916 espaciados circunferencialmente, cada uno conectado a conjuntos adyacentes de miembros de soporte 906 en los extremos del stent 900. Se usa un conjunto de enlaces "J" invertidos 918 que comprende seis enlaces "J" invertidos 908 espaciados circunferencialmente para conectar los conjuntos adyacentes de miembros de soporte 906 en el centro del stent 900. La forma de los enlaces "N" 914 y de los enlaces "N" invertidos 916 facilita la capacidad de los enlaces para alargarse y acortarse cuando el stent se curva durante la administración en el cuerpo humano. Esta capacidad de alargarse y acortarse ayuda a evitar que los conjuntos de miembros de soporte sean empujados o sacados del balón durante la administración en el cuerpo y es particularmente aplicable en stents cortos que tienden a tener una retención del stent relativamente pobre sobre un balón inflable. El stent 900 con su mayor resistencia en su región central sería usado ventajosamente para estenosis comparativamente cortas que tengan una sección central dura y calcificada. También debería entenderse que sería posible usar un enlace "J" normal para el stent 900 en lugar de un enlace "J" invertido 908. En el documento US-6190403, se revelan otras realizaciones ejemplares de los stents expandibles con balón.

La rapamicina es un antibiótico trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus según lo revelado en el documento US-3929992. Se ha descubierto que la rapamicina, entre otras cosas, inhibe la proliferación de las células del músculo liso vascular in vivo. Por consiguiente, se puede utilizar rapamicina en el tratamiento de la hiperplasia intimal de células del músculo liso, la restenosis y la oclusión vascular en un mamífero, particularmente, tras una lesión vascular mediada bien biológica o mecánicamente, o en condiciones que predispondrían a un mamífero a padecer tal lesión vascular. La rapamicina funciona para inhibir la proliferación de células del músculo liso y no interfiere en la re-endotelización de las paredes vasculares.

La rapamicina reduce la hiperplasia vascular antagonizando la proliferación de células del músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que son liberadas durante una lesión inducida por una angioplastia. Se cree que la inhibición del de la proliferación de células del músculo liso mediada por citoquinas y factores de crecimiento en la última fase G1 del ciclo celular es el mecanismo dominante de la acción de la rapamicina. Sin embargo, también se sabe que la rapamicina evita la proliferación y la diferenciación de las células T cuando se administra sistémicamente. Esto es la base de su actividad inmunosupresora y de su capacidad de evitar el rechazo de injertos.

Como se usa en la presente memoria, la rapamicina incluye la rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que se unen a FKBP12 y otras inmunofilinas, y que poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina, incluyendo la inhibición de mTOR.

Aunque se pueden conseguir los efectos antiproliferativos de la rapamicina a través de un uso sistémico, se pueden lograr mejores resultados a través de la administración local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina funciona en los tejidos que están próximos al compuesto, y tiene una disminución de su efecto a medida que aumenta la distancia con respecto al dispositivo de administración. Para aprovechar este efecto, se desearía que la rapamicina estuviera en contacto directo con las paredes del lumen. Por consiguiente, en una realización preferida, la rapamicina es incorporada sobre la superficie del stent o partes de la misma. Esencialmente, la rapamicina es preferiblemente incorporada en el stent 100, ilustrado en la figura 1, en el lugar en el que el stent 100 entra en contacto con la pared del lumen.

La rapamicina puede ser incorporada sobre o fijada en el stent en un número de modos. En la realización ejemplar, la rapamicina es incorporada directamente en una matriz polimérica y pulverizada sobre la superficie exterior del stent. La rapamicina se eluye desde la matriz polimérica durante un tiempo y entra en el tejido circundante. Preferiblemente, la rapamicina permanece sobre el stent durante al menos tres día hasta aproximadamente seis meses, y más preferiblemente, entre siete y treinta días.

Se puede utilizar cualquier número de polímeros no erosionables en combinación con la rapamicina. En una realización ejemplar, la matriz polimérica comprende dos capas. La capa base comprende una solución de poli(etilen-co-vinilacetato) y polibutilmetacrilato. La rapamicina está incorporada en esta capa base. La capa exterior sólo comprende polibutilmetacrilato y actúa como una barrera frente a la difusión para evitar que la rapamicina se eluya demasiado rápido. El espesor de la capa exterior y de la cubierta superior determina la velocidad a la que se eluye la rapamicina desde la matriz. Esencialmente, la rapamicina se eluye desde la matriz por difusión a través de la matriz polimérica. Los polímeros son permeables, permitiendo así que los sólidos, los líquidos y los gases se escapen de la misma. El espesor total de la matriz polimérica está en el intervalo de aproximadamente un micrómetro a aproximadamente veinte micrómetros o más. Es importante señalar que se pueden utilizar capas de imprimación y tratamientos de superficie metálica antes de fijar la matriz polimérica en el dispositivo médico. Por ejemplo, se pueden usar una limpieza ácida, una limpieza alcalina (básica), una salinización y una deposición de parileno como parte del procedimiento global descrito a continuación.

La solución de poli(etilen-co-vinilacetato), polibutilmetacrilato y rapamicina puede ser incorporada en o sobre el stent de un número de modos. Por ejemplo, la solución puede ser pulverizada sobre el stent o se puede sumergir el stent en la solución. Otros procedimientos incluyen el revestimiento por rotación y la polimerización por plasma RF. En una realización ejemplar, se pulveriza la solución sobre el stent y luego se deja secar. En otra realización ejemplar, la solución puede ser cargada eléctricamente a una polaridad y el stent cargado eléctricamente a la polaridad opuesta. De este modo, la solución y el stent se atraerán entre sí. Al usar este tipo de procedimiento de pulverizado, se pueden reducir los residuos y lograr un control más preciso del espesor de la capa.

En otra realización ejemplar, la rapamicina u otro agente terapéutico puede ser incorporado en un polifluoro-copolímero formador de una película que comprende una cantidad de un primer resto seleccionado del grupo constituido por vinilidenfluoruro polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de un segundo resto distinto del primer resto y que está copolimerizado con el primer resto, produciendo así el polifluoro-copolímero, siendo el segundo resto capaz de proporcionar dureza o propiedades elastoméricas al polifluoro-copolímero, siendo las cantidades relativas del primer resto y del segundo resto eficaces para proporcionar la cubierta y la película producidas a partir de los mismos con propiedades eficaces para su uso en el tratamiento de dispositivos médicos implantables.

La presente invención proporciona cubiertas poliméricas que comprenden un polifluoro-copolímero y dispositivos médicos implantables, por ejemplo, stents revestidos con una película de la cubierta polimérica en cantidades eficaces para reducir la trombosis y/o la restenosis cuando tales stents sean usados en, por ejemplo, procedimientos de angioplastia. Como se usa en la presente memoria, polifluoro-copolímeros significa aquéllos copolímeros que comprenden una cantidad de un primer resto seleccionado del grupo constituido por vinilidenfluoruro polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de un segundo resto distinto del primero y que está copolimerizado con el primer resto para producir el polifluoro-copolímero, siendo el segundo resto capaz de proporcionar dureza y propiedades elastoméricas al polifluoro-copolímero, siendo las cantidades relativas del primer resto y del segundo resto eficaces para proporcionar cubiertas y una película a partir de tales polifluoro-copolímeros con propiedades eficaces para su uso en el revestimiento de dispositivos médicos implantables.

Las cubiertas pueden comprender agentes farmacéuticos o terapéuticos para reducir la restenosis, la inflamación y/o la trombosis, y los stents revestidos con tales cubiertas pueden proporcionar una liberación sostenida de los agentes. Las películas preparadas a partir de ciertas cubiertas de los polifluoro-copolímeros de la presente invención proporcionan propiedades físicas y mecánicas requeridas por los dispositivos médicos revestidos convencionales, incluso cuando la temperatura máxima, a la que las cubiertas y las películas de los dispositivos están expuestas, se limita a temperaturas relativamente bajas. Esto es particularmente importante cuando se usa la cubierta / película para administrar agentes farmacéuticos / terapéuticos o fármacos que sean sensibles al calor, o si se aplica la cubierta sobre dispositivos sensibles a la temperatura tales como los catéteres. Cuando la temperatura máxima de exposición no es relevante, por ejemplo, cuando se incorporan agentes estables al calor tales como el itraconazol en las cubiertas, se pueden usar polifluoro-copolímeros termoplásticos con un punto de fusión más elevado y, si se requiere una elongación y una adhesión muy elevadas, se pueden usar elastómeros. Si se desea o se necesita, los polifluoro-copolímeros pueden ser entrecruzados mediante procedimientos estándar descritos en, p.ej., "Modern Fluoropolymers", (J. Shires ed.) John Wiley & Sons, Nueva York, 1997, pp. 77-87.

La presente invención comprende polifluoro-copolímeros que proporcionan mejores cubiertas o vehículos biocompatibles para dispositivos médicos. Estas cubiertas pueden proporcionar superficies biocompatibles inertes para entrar en contacto con los tejidos corporales de un mamífero, por ejemplo, un ser humano, lo suficiente para reducir la restenosis o la trombosis, u otras reacciones no deseables.

Aunque muchas cubiertas reveladas de polifluoro-homopolímeros son insolubles y/o requieren un calor elevado, por ejemplo, mayor de aproximadamente 125ºC, para obtener películas con propiedades físicas y mecánicas adecuadas para su uso en dispositivos implantables, por ejemplo, en stents, o no son particularmente duros o elastoméricos, las películas preparadas a partir de polifluoro-copolímeros de la presente invención proporcionan una adhesión, una dureza o una elasticidad adecuadas, así como una resistencia al agrietamiento cuando se forman sobre dispositivos médicos. En ciertas realizaciones ejemplares, éste es el caso incluso cuando los dispositivos son sometidos a temperaturas máximas relativamente bajas.

Los polifluoro-copolímeros usados para la cubiertas según la presente invención son preferiblemente polímeros formadores de películas que tienen un peso molecular lo suficientemente elevado para que no sean céreos ni pegajosos. Los polímeros y las películas formadas a partir de los mismos deberían adherirse preferiblemente al stent y no ser fácilmente deformables tras su deposición en el stent para que sean capaces de ser desplazados por tensiones hemodinámicas. El peso molecular de los polímeros debería ser preferiblemente lo suficientemente elevado para que proporcione una dureza suficiente, de manera que las películas que comprenden los polímeros no se desprendan por frotamiento durante el manejo o el despliegue del stent. En ciertas realizaciones ejemplares, la cubierta no se agrietará cuando se produzca la expansión del stent o de otros dispositivos médicos.

Las cubiertas de la presente invención comprenden polifluoro-copolímeros según lo definido anteriormente. El segundo resto polimerizado con el primer resto para preparar el polifluoro-copolímero puede ser seleccionado entre aquellos monómeros biocompatibles polimerizados que proporcionarían polímeros biocompatibles aceptables para la implantación en un mamífero, manteniendo a la vez suficientes propiedades elastoméricas en la película para su uso en los dispositivos médicos revelados en la presente memoria. Tales monómeros incluyen, sin limitación, hexafluoropropileno (HFP), tetrafluoroetileno (TFE), vinilidenfluoruro, 1-hidropentafluoropropileno, perfluoro(metil-vinil-éter), clorotrifluoroetileno (CTFE), pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluoroisobutileno.

Los polifluoro-copolímeros usados en la presente invención comprenden comúnmente vinilidenfluoruro copolimerizado con hexafluoropropileno, en una proporción en peso en el intervalo del aproximadamente 50 al aproximadamente 92% en peso de vinilidenfluoruro y del aproximadamente 50 al aproximadamente 80% en peso de HFP. Preferiblemente, los polifluoro-copolímeros usados en la presente invención comprenden del aproximadamente 50 al aproximadamente 85% en peso de vinilidenfluoruro copolimerizado con del aproximadamente 50 al aproximadamente 15% en peso de HFP. Más preferiblemente, los polifluoro-copolímeros comprenderán del aproximadamente 55 al aproximadamente 70% en peso de vinilidenfluoruro copolimerizado con del aproximadamente 45 al aproximadamente 30% en peso de HFP. Incluso más preferiblemente, los polifluoro-copolímeros comprenden del aproximadamente 55 al aproximadamente 65% en peso de vinilidenfluoruro copolimerizado con del aproximadamente 45 al aproximadamente 35% en peso de HFP. Tales polifluoro-copolímeros son solubles, en grados variables, en disolventes tales como la dimetilacetamida (DMAc), el tetrahidrofurano, la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido y la n-metil-pirrolidona. Algunos son solubles en metiletilcetona (MEC), acetona, metanol y otros disolventes comúnmente usados en la aplicación de cubiertas a dispositivos médicos implantables convencionales.

Los polifluoro-homopolímeros convencionales son cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies metálicas sin exponer las cubiertas a temperaturas relativamente elevadas que corresponden a la temperatura de fusión (Tf) del polímero. La temperatura elevada sirve para proporcionar películas preparadas a partir de tales cubiertas de homopolímero de PVDF que presentan una adhesión suficiente al dispositivo, mientas se mantienen preferiblemente una flexibilidad suficiente para resistirse al agrietamiento ante la expansión / contracción del dispositivo médico revestido. Ciertas películas y cubiertas según la presente invención proporcionan estas mismas propiedades físicas y mecánicas, o esencialmente las mismas propiedades, incluso cuando las temperaturas máximas a las que se exponen las cubiertas y las películas son menores de aproximadamente una temperatura predeterminada máxima. Esto es particularmente importante cuando las cubiertas / películas comprenden agentes farmacéuticos o terapéuticos, o fármacos que son sensibles al calor, por ejemplo, sometidos a una degradación química o física o a otros efectos negativos inducidos por el calor, o cuando se revisten sustratos sensibles al calor de dispositivos médicos, por ejemplo, sometidos a una degradación de la composición o estructural inducida por el calor.

En función del dispositivo concreto sobre el que se van a aplicar las cubiertas y las películas de la presente invención, y del uso / resultado concreto requerido del dispositivo, los polifluoro-copolímeros usados para preparar tales dispositivos pueden ser cristalinos, semicristalinos o amorfos.

Cuando los dispositivos no tienen restricciones ni limitaciones con respeto a la exposición de los mismos a temperaturas elevadas, se pueden emplear polifluoro-copolímeros cristalinos. Los polifluoro-copolímeros cristalinos tienden a resistir la tendencia a fluir bajo una tensión aplicada o bajo la gravedad cuando se exponen a temperaturas mayores de sus temperaturas de transición del estado vítreo (Tv). Los polifluoro-copolímeros cristalinos proporcionan cubiertas y películas más resistentes que sus homólogos completamente amorfos. Además, los polímeros cristalinos están más lubricados y son más fáciles de manejar a través de procedimientos de engastado y transferencia usados para montar stents autoexpandibles, por ejemplo, stents de nitinol.

Los polifluoro-copolímeros semicristalinos y amorfos son ventajosos cuando se exponen a temperaturas elevadas, por ejemplo, cuando se incorporan agentes farmacéuticos o terapéuticos sensibles al calor en cubiertas o películas, o cuando el diseño, la estructura y/o el uso de los dispositivos excluyen la exposición a tales temperaturas elevadas. Los elastómeros de polifluoro-copolímeros semicristalinos que comprenden niveles relativamente elevados, por ejemplo, del aproximadamente 30 al aproximadamente 45% en peso del segundo resto, por ejemplo, HFP, copolimerizado con el primer resto, por ejemplo, VDF, tienen la ventaja de un coeficiente reducido de fricción y auto-bloqueo en comparación con los elastómeros de polifluoro-copolímeros amorfos. Tales características pueden ser de un valor significativo cuando se procesan, se envasan y se administran dispositivos médicos revestidos con tales polifluoro-copolímeros. Además, tales elastómeros de polifluoro-copolímero que comprenden tal contenido relativamente elevado del segundo resto sirven para controlar la solubilidad de ciertos agentes, por ejemplo, de la rapamicina, en el polímero y, por tanto, controlan la permeabilidad del agente a través de la matriz.

Los polifluoro-copolímeros utilizados en la presente invención pueden ser preparados mediante diversos procedimientos de polimerización conocidos. Por ejemplo, se pueden emplear técnicas de polimerización a alta presión, de radicales libres, en emulsión semicontinua tales como aquéllas reveladas en "Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions", POLYMER 30, 2180, 1989, por Ajroldi, et al., para preparar polifluoro-copolímeros amorfos, algunos de los cuales pueden ser elastómeros. Además, se pueden usar las técnicas de polimerización en emulsión por lotes de radicales libres reveladas en la presente memoria para obtener polímeros que son semicristalinos, incluso cuando se incluyen niveles relativamente elevados del segundo resto.

Como se describe anteriormente, los stents pueden comprender una amplia variedad de materiales y una amplia variedad de geometrías. Los stents pueden fabricarse de materiales biocompatibles, incluyendo materiales bioestables y bioabsorbibles. Los metales biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio (incluyendo el nitinol) y aleaciones de cobalto (incluyendo las aleaciones de cobalto-cromo y níquel). Los materiales biocompatibles no metálicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliamidas, poliolefinas (es decir, polipropileno, polietileno, etc), poliésteres no absorbibles (es decir, polietilentereftalato) y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (es decir, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, lactida, glicólido, para-dioxanona, trimetilencarbonato, \epsilon-caprolactona y mezclas de los mismos).

Las cubiertas de polímeros biocompatibles formadores de película son generalmente aplicadas al stent con el fin de reducir la turbulencia local en el flujo sanguíneo a través del stent, así como las reacciones adversas de los tejidos. Las cubiertas y las películas formadas a partir de los mismos también pueden ser usadas para administrar un material farmacéuticamente activo en el lugar de colocación del stent. Generalmente, la cantidad de cubierta de polímero que se aplica al stent variará en función, entre otros posibles parámetros, del polifluoro-copolímero en concreto usado para preparar la cubierta, del diseño del stent y del efecto deseado de la cubierta. Generalmente, el stent revestido comprenderá del aproximadamente 0,1 al aproximadamente 15% en peso de la cubierta, preferiblemente, del aproximadamente 0,4 al aproximadamente 10% en peso. Las cubiertas de polifluoro-copolímero pueden ser aplicadas en una o más etapas de revestimiento, en función de la cantidad de polifluoro-copolímero que se vaya a aplicar. Se pueden usar diferentes polifluoro-copolímeros para distintas capas de la cubierta del stent. De hecho, en ciertas realizaciones ejemplares, es muy ventajoso usar una primera solución de revestimiento diluida que comprende un polifluoro-copolímero como imprimación para promover la adhesión de una capa de revestimiento de polifluoro-copolímero posterior que puede incluir materiales farmacéuticamente activos. Las cubiertas individuales pueden ser preparadas a partir de distintos polifluoro-copolímeros.

Además, se puede aplicar una cubierta superior para retrasar la liberación del agente farmacéutico, o podrían usarse como la matriz para la administración de un material farmacéuticamente activo distinto. El laminado de las cubiertas puede usarse para organizar la liberación del fármaco o para controlar la liberación de diferentes agentes colocados en diferentes capas.

También se pueden usar mezclas de polifluoro-copolímeros para controlar la velocidad de liberación de diferentes agentes o para proporcionar un equilibrio deseable de las propiedades de revestimiento, es decir, de la elasticidad, la dureza, etc., y las características de administración de fármacos, por ejemplo, el perfil de liberación. Se pueden usar polifluoro-copolímeros con diferentes solubilidades en disolventes para acumular diferentes capas de polímero que pueden ser usadas para administrar diferentes fármacos o para controlar el perfil de liberación de un fármaco. Por ejemplo, los polifluoro-copolímeros que comprenden 85,5 / 14,5 (p/p) de poli(vinilidenfluoruro / HFP) y 60,6 / 39,4 (p/p) de poli(vinilidenfluoruro / HFP) son ambos solubles en DMAc. Sin embargo, sólo el polifluoro-copolímero de 60,6 / 39,4 de PVDF es soluble en metanol. Por lo tanto, una primera capa de polifluoro-copolímero de 85,5 / 14,5 de PVDF que comprende un fármaco podría estar revestida por una capa superior de polifluoro-copolímero de 60,6 / 39,4 de PVDF hecha con el disolvente de metanol. La cubierta superior puede usarse para retrasar la administración del fármaco contenido en la primera capa. Alternativamente, la segunda capa podría comprender un fármaco diferente para proporcionar una administración secuencial de los fármacos. Se podrían proporcionar múltiples capas de diferentes fármacos alternando capas de primero un polifluoro-copolímero y después el otro. Como será fácilmente apreciado por aquéllos expertos en la técnica, se pueden usar los enfoques de numerosas capas para proporcionar la administración deseada de fármaco.

Las cubiertas pueden ser formuladas mezclando uno o más agentes terapéuticos con los polifluoro-copolímeros de revestimiento en una mezcla de revestimiento. El agente terapéutico puede estar presente como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier otra forma física apropiada. Opcionalmente, la mezcla de revestimiento puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizadores o similares. Se pueden formular otros aditivos adecuados con el polímero y el agente o el compuesto farmacéuticamente activo. Por ejemplo, se puede añadir un polímero hidrófilo a una cubierta hidrófoba biocompatible para modificar el perfil de liberación, o se puede añadir un polímero hidrófobo a una cubierta hidrófila para modificar el perfil de liberación. Un ejemplo sería añadir un polímero hidrófilo seleccionado del grupo constituido por óxido de polietileno, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, carboximetilcelulosa e hidroximetilcelulosa a una cubierta de polifluoro-copolímero para modificar el perfil de liberación. Las cantidades relativas apropiadas pueden ser determinadas mediante el control de los perfiles de liberación in vitro y/o in vivo para los agentes terapéuticos.

Las mejores condiciones para la aplicación de la cubierta se dan cuando el polifluoro-copolímero y el agente farmacéutico tienen un disolvente común. Esto proporciona una cubierta húmeda que es una solución verdadera. Menos deseables, aunque se pueden usar, son las cubiertas que contienen el agente farmacéutico como una dispersión sólida en una solución del polímero en el disolvente. En condiciones de dispersión, se debe tener cuidado en asegurarse de que el tamaño de partícula del polvo farmacéutico dispersado, tanto el tamaño de polvo principal como de sus agregados y aglomerados, es lo suficientemente pequeño para no provocar una superficie de revestimiento irregular o para obstruir las ranuras del stent que necesitan permanecer esencialmente libres de revestimiento. En los casos en los que se aplica una dispersión al stent y la uniformidad de la superficie de la película de revestimiento requiere una mejora, o para estar seguros de que todas las partículas del fármaco están completamente encapsuladas en el polímero, o en aquellos casos en los que la velocidad de liberación del fármaco vaya a ser disminuida, se puede aplicar una capa superior clara (sólo de polifluoro-copolímero) del mismo polifluoro-copolímero usado para proporcionar una liberación sostenida del fármaco o de otro polifluoro-copolímero que restrinja en mayor grado la difusión del fármaco fuera de la cubierta. La capa superior puede ser aplicada mediante un revestimiento por inmersión con mandril para aclarar las ranuras. Este procedimiento está revelado en el documento US-6153252. Otros procedimientos para aplicar la capa superior incluyen el revestimiento por rotación y el revestimiento por pulverización. El revestimiento por inmersión de la cubierta superior puede ser problemático si el fármaco es muy soluble en el disolvente de revestimiento, lo que hincha el polifluoro-copolímero, y la solución de revestimiento clara actúa como un sumidero de concentración cero, volviendo a disolver el fármaco previamente depositado. Puede ser necesario limitar el tiempo empleado en el baño, de manera que el fármaco no sea extraído en el baño libre de fármaco. El secado debería ser rápido de manera que el fármaco previamente depositado no se difunda completamente en la capa superior.

La cantidad de agente terapéutico dependerá del fármaco empleado en concreto y de la condición médica que esté siendo tratada. Comúnmente, la cantidad de fármaco representa del aproximadamente 0,001% al aproximadamente 70% del peso total de la cubierta, más comúnmente, del aproximadamente 0,001% al aproximadamente 60% del peso total de la cubierta. Es posible que el fármaco pueda representar tan poco como el 0,0001% del peso total de la
cubierta.

La cantidad y el tipo de polifluoro-copolímeros empleados en la película de revestimiento que comprende el agente farmacéutico variará en función del perfil de liberación deseado y de la cantidad del fármaco empleada. El producto puede contener mezclas de los mismos o diferentes polifluoro-copolímeros con diferentes pesos moleculares para proporcionar el perfil de liberación deseado o la consistencia a una formulación dada.

Los polifluoro-copolímeros pueden liberar fármaco dispersado por difusión. Esto puede resultar en una administración prolongada (durante, aproximadamente 1 a 2.000 horas, preferiblemente, de 2 a 800 horas) de cantidades eficaces (0,001 mg/cm^{2}-min a 1.000 mg/cm^{2}-min) del fármaco. La dosificación puede ser adaptada al sujeto que esté siendo tratado, a la gravedad de la dolencia, a la opinión del médico encargado y similares.

Se pueden analizar formulaciones individuales de fármacos y polifluoro-copolímeros en modelos in vitro e in vivo apropiados para conseguir los perfiles de liberación de fármacos deseados. Por ejemplo, se podría formular un fármaco con un polifluoro-copolímero, o una mezcla de polifluoro-copolímeros, revestido sobre un stent y colocado en un sistema de fluido agitado o circulante, por ejemplo, un 25% de etanol en agua. Se podrían tomar muestras del fluido circulante para determinar el perfil de liberación (tal como mediante CLAR, análisis UV o el uso de moléculas radiomarcadas). La liberación de un compuesto farmacéutico desde la cubierta de un stent en la pared interior de un lumen podría ser modelizada en un sistema animal apropiado. Se podría entonces controlar el perfil de liberación del fármaco mediante procedimientos apropiados tales como tomando muestras a determinados momentos y analizando las muestras en cuanto a la concentración de fármaco (usando CLAR para detectar la concentración de fármaco). Es posible modelizar la formación de trombos en modelos animales usando procedimientos de formación de imágenes en plaquetas descritos por Hanson y Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 85: 3184-3188 (1988). Tras este procedimiento o procedimientos similares, los expertos en la técnica podrían formular una variedad de formulaciones para las cubiertas de los stents.

Aunque no es un requisito de la presente invención, las cubiertas y las películas pueden ser entrecruzadas una vez aplicadas a los dispositivos médicos. El entrecruzamiento puede ser realizado mediante cualquier mecanismo de entrecruzamiento conocido, tal como químico, de calor o luz. Además, se pueden usar iniciadores o promotores del entrecruzamiento cuando proceda y sea apropiado. En aquellas realizaciones ejemplares en las que se utilizan películas entrecruzadas que comprenden agentes farmacéuticos, el curado puede afectar a la velocidad a la que el fármaco se difunde desde la cubierta. Las películas y las cubiertas de polifluoro-copolímeros entrecruzados de la presente invención también pueden ser usadas sin fármaco para modificar la superficie de los dispositivos médicos implantables.

Ejemplo 1

Se examinaron como posibles cubiertas para stents un homopolímero de PVDF (Solef® 1008 de Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tf de aproximadamente 175ºC) y polifluoro-copolímeros de poli(vinilidenfluoruro / HFP), 92/8 y 91/9% en peso de vinilidenfluoruro / HFP determinado por F^{19}-RMN, respectivamente (p.ej.: Solef® 11010 y 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tf de aproximadamente 159ºC y 160ºC, respectivamente). Estos polímeros son solubles en disolventes tales como, pero sin limitarse a, DMAc, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) y acetona. Las cubiertas poliméricas fueron preparadas disolviendo los polímeros en acetona, a un 5% en peso como imprimación, o disolviendo el polímero en DMAc / acetona, 50/50, al 30% en peso como una capa superior. Las capas, que fueron aplicadas a los stent mediante inmersión y secado a 60ºC en aire durante varias horas, siguiendo con 60ºC durante tres horas en un vacío de < 100 mm Hg, resultaron en películas espumosas. Cuando se aplicaron, estas películas se adhirieron poco al stent y se descascarillaron, lo que indicó que eran demasiado quebradizas. Cuando los stent revestidos de esta manera fueron calentados por encima de 175ºC, es decir, por encima de la temperatura de fusión del polímero, se formó una película clara adherente. Como las cubiertas requieren temperaturas elevadas, por ejemplo, mayores que la temperatura de fusión del polímero, para conseguirse películas de alta calidad. Según lo mencionado anteriormente, la mayoría de los compuestos farmacológicos no aceptan un tratamiento térmico de alta temperatura debido a su sensibilidad térmica.

Ejemplo 2

Se evaluó un polifluoro-copolímero (Solef® 21508) que comprendía 85,5% en peso de vinilidenfluoruro copolimerizado con 14,5% en peso de HFP, determinado por F^{19}-RMN. Este copolímero es menos cristalino que el polifluoro-copolímero y los copolímeros descritos en el ejemplo 1. También tiene un punto de fusión más bajo revelado como de aproximadamente 133ºC. De nuevo, una cubierta que comprendía el aproximadamente 20% en peso del polifluoro-copolímero fue aplicada desde una solución polimérica de DMAc / MEK 50/50. Tras secar (en aire) a 60ºC durante varias horas, seguidas por 60ºC durante tres horas en un vacío de < 100 mm Hg, se obtuvieron películas adherentes claras. Esto eliminó la necesidad de un tratamiento térmico a alta temperatura para conseguir películas de alta calidad. Las cubiertas eran más uniformes y más adherentes que las del ejemplo 1. Algunos stents revestidos sometidos a una expansión muestran cierto grado de pérdida de adhesión y "abombamiento" cuando la película se separa del metal. Cuando es necesario, se pueden modificar las cubiertas que contienen tales copolímeros, p.ej., mediante la adición de plastificantes o similares a las composiciones de revestimiento. Las películas preparadas a partir de tales cubiertas pueden ser usadas para revestir stents u otros dispositivos médicos, particularmente, cuando esos dispositivos no son susceptibles de expandirse en el grado de los stents.

Se repitió el procedimiento de revestimiento anterior, esta vez, con una cubierta que comprendía 85,5 / 14,6 (p/p) de (vinilidenfluoruro / HFP) y aproximadamente el 30% en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Filadelfia, PA) en base al peso total de los sólidos de la cubierta. Se formaron películas claras que ocasionalmente se agrietarían o pelarían ante la expansión de los stents revestidos. Se cree que la inclusión de los plastificantes y similares en la composición de revestimiento resultará en cubiertas y películas para su uso en stents y otros dispositivos médicos que no son susceptibles a tal agrietamiento o pelado.

Ejemplo 3

Luego se examinaron polifluoro-copolímeros con un contenido en HFP todavía mayor. Esta serie de polímeros no es semicristalina, sino que es comercializada como elastómeros. Uno de tales copolímeros es Fluorel® FC2261Q (de Dyneon, empresa Hoechst de 3M, Oakdale, MN) un copolímero de 60,6/39,4 (p/p) de vinilidenfluoruro / HFP. Aunque este copolímero tiene una Tv bastante inferior a la temperatura ambiente (Tv de aproximadamente -20ºC) no es pegajoso a temperatura ambiente ni incluso a 60ºC. Este polímero tiene una cristalinidad detectable medida por calorimetría de barrido diferencial (DSC) o mediante difracción de rayos X en ángulo amplio. Las películas formadas sobre los stents según lo descrito anteriormente no eran pegajosas, eran claras, y se expandían sin problemas cuando los stents eran expandidos.

Se repitió el procedimiento de revestimiento anterior, esta vez, con cubiertas que comprendían 60,6/39,4 (p/p) de (vinilidenfluoruro / HFP) y aproximadamente 9, 30 y 50% en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Filadelfia, PA), en base al peso total de los sólidos de la cubierta, respectivamente. Las cubiertas que comprendían aproximadamente nueve y 30% en peso de rapamicina proporcionaron películas blancas, adherentes y duras que se expandían sin problemas sobre el stent. La inclusión de un 50% de fármaco, de la misma manera, resultó en cierta pérdida de adhesión ante la expansión.

Los cambios en la composición comonomérica del polifluoro-copolímero también pueden afectar a la naturaleza de la cubierta en estado sólido, una vez seca. Por ejemplo, el copolímero semicristalino, Solef® 21508, que contenía 85,5% de vinilidenfluoruro polimerizado con 14,5% en peso de HFP forma soluciones homogéneas con aproximadamente un 30% de rapamicina (peso del fármaco dividido entre el peso total de los sólidos, por ejemplo, fármaco más copolímero) en DMAc y DMAc / MEK 50/50. Cuando la película se seca (60ºC durante 16 horas seguidas por 60ºC durante 3 horas al vacío de 100 mm Hg), se obtiene una cubierta clara, que indica una solución sólida del fármaco en el polímero. Por el contrario, cuando un copolímero amorfo, Fluorel® FC2261Q, de 60,6 / 39,5 (p/p) de PDVF / HFP, forma una solución al 30% similar de rapamicina en DMAc / MEK y se seca de manera similar, se obtiene una película blanca, lo que indica una separación de fases del fármaco y el polímero. Esta segunda película que contiene fármaco es mucho más lenta en liberar el fármaco en una solución de ensayo in vitro de etanol al 25% en agua que la película clara anterior de Solef® 21508 cristalino. El análisis por rayos X de ambas películas indica que el fármaco está presente en una forma no cristalina. La solubilidad pobre o muy baja del fármaco en el copolímero que contiene una alta cantidad de HFP resulta en una permeación lenta del fármaco a través de la película de revestimiento fina. La permeabilidad es el producto de la velocidad de difusión de las especies difusoras (en este caso, el fármaco) a través de la película (el copolímero) y la solubilidad del fármaco en la película.

Ejemplo 4 Resultados de la liberación in vitro de rapamicina desde la cubierta

La figura 3 es una línea de datos para el polifluoro-copolímero de 85,5 / 14,5 de vinilidenfluoruro / HFP que indica la fracción liberada de fármaco en función del tiempo, sin capa superior. La figura 4 es una línea de datos para el mismo polifluoro-copolímero sobre el que se ha colocado una capa superior, que indica que el mayor efecto sobre la velocidad de liberación se produce con una capa superior clara. Según lo mostrado en la presente memoria, TC150 se refiere a un dispositivo que comprende 150 \mug de capa superior, TC235 se refiere a doscientos treinta y cinco microgramos de capa superior, etc. Los stents antes de la colocación de la cubierta superior tenían una media de 750 \mug de cubierta que contenía rapamicina al 30%. La figura 5 es una línea para el polifluoro-copolímero de 60,6/ 39,4 de vinilidenfluoruro / HFP que indica la fracción liberada de fármaco en función del tiempo, mostrando un control significativo de la velocidad de liberación desde la cubierta sin el uso de una capa superior. La liberación es controlada cargando el fármaco en la película.

Ejemplo 5 Cinética de liberación in vivo del stent de rapamicina desde poli(VDF/HFP)

Se administró aspirina a nueve conejos blancos neocelandeses (2,5-3,0 kg) en una dieta normal veinticuatro horas antes de la cirugía, de nuevo justo antes de la cirugía y para el resto del estudio. En el momento de la cirugía, los animales fueron pre-medicados con Acepromazina (0,1 a 0,2 mg/kg) y anestesiados con una mezcla de Ketamina / Xilazina (40 mg/ kg y 5 mg/kg, respectivamente). Los animales recibieron una única dosis intraprocedural de heparina (150 IU / kg, i.v.).

Se realizó una arteriectomía de la arteria carótida común derecha y se colocó un introductor de catéter 5F (Cordis, Inc.) en el vaso y se ancló con ligaduras. Se inyectó agente de contraste de yodo para visualizar la arteria carótida común derecha, el tronco brancocefálico y el arco aórtico. Se insertó un cable guía orientable (0,36 mm (0,014 pulgadas) en 180 cm, Cordis, Inc.) por el introductor y se hizo avanzar secuencialmente en cada arteria ilíaca hasta un punto en el que la arteria tiene un diámetro cercano a 2 mm usando el mapeo angiográfico realizado anteriormente. Se desplegaron dos stent revestidos con una película de poli(VDF/HFP): (60,6/39,4) con rapamicina al 30% en cada animal, donde fue viable, una en cada arteria ilíaca, usando un balón de 3,0 mm e inflando de 8 a 10 ATM durante treinta segundos siguiendo, tras un intervalo de un minuto, con un segundo inflado de 8 a 10 ATM durante treinta segundos. Se obtienen angiografías de seguimiento en los que se visualizan ambas arterias ilíacas para confirmar la correcta posición de despliegue del stent.

Al finalizar el procedimiento, se ligó la arteria carótida y se cerró la piel con hilo de sutura vicrílico 3/0 usando un cierre interrumpido en capas. Los animales recibieron butoropanol (0,4 mg/kg, s.c.) y gentamicina (4 mg/kg, i.m.). Tras recuperarse, los animales fueron devueltos a sus jaulas y tuvieron un libre acceso a alimento y agua.

Debido a muertes tempranas y dificultades quirúrgicas, dos animales no fueron usados en este análisis. Se extirparon los vasos con stent de los siete animales restantes a los siguientes puntos temporales: un vaso (un animal) a los 10 minutos después del implante; seis vasos (dos animales) entre cuarenta minutos y dos horas después del implante (media, 1,2 horas); dos vasos (dos animales) a los tres días después del implante; y dos vasos (un animal) a los siete días después del implante. En un animal, a las dos horas, el stent fue recuperado de la aorta en lugar de la arteria ilíaca. Al extirpar, las arterias fueron cuidadosamente recortadas por ambos extremos proximal y distal del stent. Entonces se diseccionaron los vasos cuidadosamente del stent, se purgaron para eliminar cualquier sangre residual y se congelaron de inmediato tanto el stent como el vaso, se envolvieron por separado en papel de aluminio, se marcaron y se mantuvieron en congelación a -80ºC. Una vez recogidas todas las muestras, se congelaron los vasos y los stent, se transportaron y posteriormente se analizaron en busca de rapamicina en tejido, para ilustrar los resultados de la figura 4.

Ejemplo 6 Purificación del polímero

Se disolvió el copolímero FC2261Q Fluorel® en MEK a aproximadamente 10% en peso y se lavó en una mezcla 50/50 de etanol / agua a una velocidad de disolución de 14:1 de etanol/agua con respecto al MEK. El polímero precipitó y fue separado de la fase del disolvente por centrifugación. Se volvió a disolver el polímero en MEK y se repitió el procedimiento de lavado. Se secó el polímero tras cada etapa de lavado a 60ºC en un horno de vacío (< 0,026 kPa) durante toda una noche.

Ejemplo 7 Prueba in vivo de los stent revestidos en arterias coronarias porcinas

Se revistieron stents CrossFlex® (disponible en Cordis, una compañía de Johnson & Johnson) con el copolímero de PVDF FC2261Q Fluorel® "como fue recibido" y con el polifluoro-copolímero purificado del ejemplo 6, usando un enfoque de inmersión y secado. Se esterilizaron los stent revestidos usando óxido de etileno y un ciclo estándar. Se implantaron los stent revestidos y los stent metálicos desnudos (controles) en arterias coronarias porcinas, donde permanecieron durante 28 días.

Se realizó una angiografía sobre los cerdos en el momento del implante y a los veintiocho días. La angiografía indicó que el stent sin revestir de control presentaba aproximadamente un 21% de restenosis. El polifluoro-copolímero "como fue recibido" presentaba aproximadamente un 26% de restenosis (equivalente al control) y el copolímero lavado presentaba aproximadamente un 12,5% de restenosis.

Los resultados histológicos revelaron una superficie neointimal a los 28 días de 2,89 \pm 0,2; 3,57 \pm 0,4 y 2,75 \pm 0,3, respectivamente, para el control de metal desnudo, el copolímero sin purificar y el copolímero purificado.

Como la rapamicina actúa entrando en el tejido circundante, es preferiblemente sólo fijada a la superficie del stent que está en contacto con un tejido. Comúnmente, sólo la superficie exterior del stent entra en contacto con el tejido. Por consiguiente, en una realización ejemplar, sólo se reviste la superficie exterior del stent con la rapamicina.

El sistema circulatorio, en condiciones normales, tiene que ser auto-obturante, de lo contrario la pérdida continuada de sangre de una lesión sería una amenaza para la vida. Lo común es que toda, si no la mayoría, de la hemorragia catastrófica sea detenida inmediatamente a través de un procedimiento conocido como hemostasis. La hemostasis tiene lugar a través de una progresión de etapas. A velocidades elevadas de flujo, la hemostasis es una combinación de sucesos que implican la agregación plaquetaria y la formación de fibrina. La agregación plaquetaria conduce a una reducción del flujo sanguíneo debido a la formación de un tapón celular, mientras una cascada de etapas bioquímicas conduce a la formación de un coágulo de fibrina.

Los coágulos de fibrina, según lo expuesto anteriormente, se forman como respuesta a una lesión. Existen varias circunstancias en las que la coagulación sanguínea o la formación de coágulos en determinadas zonas puede suponer un riesgo para la salud. Por ejemplo, durante una angioplastia coronaria transluminal percutánea, las células endoteliales de las paredes arteriales son comúnmente dañadas, dejando así al descubierto las células sub-endoteliales. Las plaquetas se adhieren a estas células expuestas. Las plaquetas en agregación y el tejido dañado inician otro proceso bioquímico que da como resultado la coagulación sanguínea. Los coágulos sanguíneos de plaquetas y fibrina pueden evitar el flujo normal de la sangre a zonas críticas. Por consiguiente, existe la necesidad de controlar la coagulación sanguínea en diversos procedimientos médicos. Los compuestos que no permiten que la sangre se coagule son denominados anticoagulantes. Esencialmente, un anticoagulante es un inhibidor de la formación o el funcionamiento de la trombina. Estos compuesto incluyen fármacos tales como la heparina y la hirudina. Como se usa en la presente memoria, la heparina incluye todos los inhibidores directos e indirectos de la trombina o del factor Xa.

Además de ser un eficaz anticoagulante, se ha demostrado que la heparina también inhibe el crecimiento in vivo de las células del músculo liso. Por tanto, la heparina puede ser utilizada eficazmente en combinación con la rapamicina en el tratamiento de la enfermedad vascular. Esencialmente, la combinación de rapamicina y heparina puede inhibir el crecimiento de células del músculo liso mediante dos mecanismos diferentes además de la actuación de la heparina como un anticoagulante.

Debido a su química multifuncional, la heparina puede ser inmovilizada o fijada en un stent en un número de modos. Por ejemplo, la heparina puede ser inmovilizada sobre una variedad de superficies mediante diversos procedimientos, incluyendo los procedimientos de fotoenlace revelados en los documentos US-3959078; US-4722906; US-5229172; US-5308641; US-5350800 y US-5415938. También se han conseguido superficies heparinizadas mediante la liberación controlada desde una matriz polimérica, por ejemplo, caucho de silicona, según lo revelado en los documentos US-5837313; US-6099562 y US-6120536.

A diferencia de la rapamicina, la heparina actúa sobre las proteínas que circulan por la sangre y sólo necesita estar en contacto con la sangre para ser eficaz. Por consiguiente, si se usa en combinación con un dispositivo médico, tal como un stent, sería preferible que sólo fuera por el lado que entra en contacto con la sangre.

Por ejemplo, si la heparina fuera para ser administrada mediante un stent, sólo tendría que estar en la superficie interna del stent para que fuera eficaz.

En una realización ejemplar de la invención, se puede utilizar un stent en combinación con rapamicina y heparina para tratar la enfermedad vascular. En esta realización ejemplar, la heparina es inmovilizada en la superficie interna del stent de manera que está en contacto con la sangre, y la rapamicina está inmovilizada en la superficie externa del stent de manera que está en contacto con el tejido circundante. La figura 7 ilustra un corte transversal de una banda 102 del stent 100 ilustrado en la figura 1. Según lo ilustrado, la banda 102 está revestida de heparina 108 en su superficie interior 110 y de rapamicina 112 en su superficie exterior 114.

En una realización ejemplar alternativa, el stent puede comprender una capa de heparina inmovilizada sobre su superficie interior, y rapamicina y heparina sobre su superficie exterior. Mediante la utilización de las técnicas de revestimiento actuales, la heparina tiende a formar un enlace más fuerte con la superficie en la que está inmovilizada en comparación con la rapamicina. Por consiguiente, puede ser posible inmovilizar primero la rapamicina en la superficie exterior del stent e inmovilizar luego una capa de heparina en la capa de rapamicina. En esta realización, la rapamicina puede ser fijada de forma más segura al stent mientras se sigue pudiendo eluir con eficacia de su matriz polimérica a través de la heparina y en el tejido circundante. La figura 8 ilustra un corte transversal de una banda 102 del stent 100 ilustrado en la figura 1. Según lo ilustrado, la banda 102 está revestida de heparina 108 sobre su superficie interior 110 y con rapamicina 112 y heparina 108 sobre su superficie exterior 114.

Existe un número de posibles modos de inmovilizar, es decir, atrapar o formar un enlace covalente con un enlace erosionable, la capa de heparina en la capa de rapamicina. Por ejemplo, se puede introducir la heparina en la capa superior de la matriz polimérica. En otras realizaciones, Se pueden inmovilizar directamente diferentes formas de heparina sobre la capa superior de la matriz polimérica, por ejemplo, según lo ilustrado en la figura 9. Según lo ilustrado, se puede inmovilizar una capa de heparina hidrófoba 116 sobre la capa superior 118 de la capa de rapamicina 112. Se utiliza una forma hidrófoba de heparina porque las cubiertas de rapamicina y de heparina representan tecnologías de aplicación de cubiertas incompatibles. La rapamicina es una cubierta basada en disolventes orgánicos y la heparina, en su forma nativa, es una cubierta de fase acuosa.

Según lo expuesto anteriormente, se puede aplicar una cubierta de rapamicina en los stent mediante un procedimiento de revestimiento por inmersión, pulverización o rotación, y/o cualquier combinación de estos procedimientos. Se pueden utilizar diversos polímeros. Por ejemplo, según lo descrito anteriormente, se pueden utilizar mezclas de poli(etilen-co-acetato de vinilo) y metacrilato de polibutilo. También se pueden utilizar otros polímeros, pero sin limitarse a, por ejemplo, fluoruro de polivinilideno-co-hexafluoropropileno y metacrilato de polietilbutilo-co-metacrilato de hexilo. Además, según lo descrito anteriormente, también se pueden aplicar cubiertas barrera o superiores para modular la disolución de la rapamicina desde la matriz polimérica. En la realización ejemplar descrita anteriormente, se aplica una capa fina de heparina en la superficie de la matriz polimérica. Ya que estos sistemas poliméricos son hidrófobos e incompatibles con la heparina hidrófila, se pueden requerir modificaciones apropiadas de la superficie.

La aplicación de la heparina en la superficie de la matriz polimérica puede ser realizada de diversos modos y utilizando diversos materiales biocompatibles. Por ejemplo, en una realización, en soluciones acuosas o alcohólicas, se puede aplicar imina de polietileno en los stent, con cuidado de no degradar la rapamicina (p.ej., pH < 7, baja temperatura), seguida por la aplicación de heparinato de sodio en soluciones acuosas o alcohólicas. Como una extensión de esta modificación de la superficie, se puede enlazar heparina covalente sobre la imina de polietileno usando una química de tipo amida (usando un activador de diimida de carbono, p.ej., EDC) o una química de aminación reductiva (usando CBAS-heparina y cianoborohidruro de sodio para el acoplamiento). En otra realización ejemplar, se puede fotoenlazar la heparina sobre la superficie, si está injertada apropiadamente con restos foto-iniciadores. En la aplicación de esta formulación de heparina modificada sobre la superficie del stent covalente, la exposición a la luz produce el entrecruzamiento y la inmovilización de la heparina sobre la superficie de la cubierta. En otra realización ejemplar más, se puede formar un complejo con heparina y sales de amonio cuaternario hidrófobo, volviendo soluble la molécula en disolventes orgánicos (p.ej., heparinato de benzalconio, heparinato de troyododecilmetilamonio). Tal formulación de heparina puede ser compatible con la cubierta de rapamicina hidrófoba y puede ser aplicada directamente sobre la superficie de la cubierta o en la formulación de polímero hidrófobo / rapamicina.

Es importante señalar que el stent, según lo descrito anteriormente, puede estar formado por cualquier número de materiales, incluyendo diversos metales, materiales poliméricos y materiales cerámicos. Por consiguiente, se pueden utilizar diversas tecnologías para inmovilizar las diversas combinaciones de fármacos, agentes y compuestos en el mismo. Específicamente, además de las matrices poliméricas descritas anteriormente, se pueden utilizar biopolímeros. Los biopolímeros se pueden clasificar en general como polímeros naturales, mientras que los polímeros anteriormente descritos pueden ser descritos como polímeros sintéticos. Los ejemplos de biopolímeros que pueden ser utilizados incluyen agarosa, alginato, gelatina, colágeno y elastina. Además, los fármacos, los agentes o los compuestos pueden ser utilizados en combinación con otros dispositivos médicos administrados percutáneamente tales como injertos y balones de perfusión.

Además de utilizar un antiproliferativo y un anticoagulante, se pueden utilizar antiinflamatorios en combinación con los mismos. Un ejemplo de tal combinación sería la adición de un corticosteroide antiinflamatorio tal como la dexametasona con un antiproliferativo, tal como la rapamicina, la cladribina, la vincristina, el taxol o un donante de óxido nítrico y un anticoagulante, tal como la heparina. Tales terapias de combinación podrían resultar en un mejor efecto terapéutico, es decir, una menor proliferación así como una menor inflamación, un estímulo para la proliferación, que el que ocurriría con cualquier agente solo. La administración de un stent que comprende un antiproliferativo, un anticoagulante y un antiinflamatorio en un vaso dañado proporcionaría el beneficio terapéutico añadido de limitar el grado de proliferación local de las células del músculo liso, reduciendo un estímulo para la proliferación, es decir, la inflamación y reduciendo los efectos de coagulación, aumentando así la acción limitante de la restenosis del stent.

En otras realizaciones ejemplares de las invenciones, se podría combinar inhibidor de factores de crecimiento o inhibidor de la transducción de las señales de las citoquinas, tal como el inhibidor ras, R115777 o el inhibidor de la quinasa P38 RWJ67657 o un inhibidor de la tirosina quinasa, tal como la tirfostina, con un agente antiproliferativo tal como el taxol, la vincristina o la rapamicina, de manera que la proliferación de las células del músculo liso podría ser inhibida mediante diferentes mecanismos. Alternativamente, se podría combinar un agente antiproliferativo tal como el taxol, la vincristina o la rapamicina con un inhibidor de la síntesis de la matriz extracelular tal como la halofuginona. En casos anteriores, los agentes que actúan mediante diferentes mecanismos podrían actuar sinérgicamente para reducir la proliferación de células del músculo liso y la hiperplasia vascular. Esta invención también pretende cubrir otras combinaciones de dos o más de tales agentes farmacológicos. Según lo mencionado anteriormente, tales fármacos, agentes o compuestos podrían ser administrados sistémicamente, administrados localmente mediante un catéter de administración de fármacos o formulados para una administración desde la superficie de un stent, o administrados como una combinación de terapia sistémica y local.

Además de antiproliferativos, antiinflamatorios y anticoagulantes, se pueden utilizar otros fármacos, agentes o compuestos en combinación con los dispositivos médicos. Por ejemplo, se pueden utilizar inmunosupresores solos o en combinación con estos otros fármacos, agentes o compuestos. También se pueden introducir localmente mediante un dispositivo médico mecanismos de administración de terapia génica tales como genes modificados (ácidos nucleicos incluyendo ADN recombinante) en vectores víricos y vectores génicos no víricos tales como plásmidos. Además, la presente invención puede ser utilizada con una terapia de base celular.

Además de todos los fármacos, agentes, compuestos y genes modificados anteriormente descritos, se pueden utilizar agente químicos que no son comúnmente activos terapéutica o biológicamente en combinación con la presente invención. Estos agentes químicos, comúnmente denominados profármacos, son agentes que se vuelven activos biológicamente al ser introducidos en el organismo vivo mediante uno o más mecanismos. Estos mecanismos incluyen la adición de compuestos suministrados por el organismo o la escisión de compuestos de los agentes causada por otro agente suministrado por el organismo. Comúnmente, los profármacos son más absorbibles por el organismo. Además, los profármacos pueden proporcionar también cierta medición adicional de la liberación temporal.

Las cubiertas y los fármacos, los agentes o los compuestos anteriormente descritos pueden ser utilizados en combinación con cualquier número de dispositivos médicos, y en particular, con dispositivos médicos implantables tales como stents e injertos de stent. Se pueden utilizar otros dispositivos tales como filtros de vena cava y dispositivos de anastomosis con cubiertas que tengan los fármacos, los agentes o los compuestos de la presente memoria. El ejemplo de stent ilustrado en las figuras 1 y 2 es un stent expandible con balón. Los stents expandibles con balón pueden ser utilizados en cualquier número de vasos o conductos, y están particularmente bien adaptados al uso en arterias coronarias. Por otro lado, los stents autoexpandibles, están particularmente bien adaptados a su uso en vasos en los que la recuperación por aplastamiento es un factor crítico, por ejemplo, en la arteria carótida. Por consiguiente, es importante señalar que se puede utilizar cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos, así como de las cubiertas anteriormente descritas, en combinación con stents autoexpandibles tales como aquéllos descritos a continuación, dentro de las limitaciones de las reivindicaciones de la invención.

En las figuras 10 y 11, se ilustra un stent 200 que puede ser utilizado en relación con la presente invención. Las figuras 10 y 11 ilustran un stent ejemplar 200 en su estado no expandido o comprimido. El stent 200 está hecho preferiblemente de una aleación super-elástica tal como el Nitinol.

Más preferiblemente, el stent 200 está hecho de una aleación que comprende del aproximadamente 50% (a no ser que se indique otra cosa, estos porcentajes se refieren a porcentajes en peso) de Ni al aproximadamente 60% de Ni, y más preferiblemente, de aproximadamente el 55,8% de Ni, siendo el resto de la aleación Ti. Preferiblemente, el stent 200 está diseñado tal que es super-elástico a la temperatura corporal, y preferiblemente, tiene una A_{f} en el intervalo de aproximadamente 24ºC a aproximadamente 37ºC. El diseño super-elástico del stent 200 lo hace recuperable ante el aplastamiento, lo que, según lo tratado anteriormente, lo hace útil como un stent o marco para cualquier número de dispositivos vasculares en diferentes aplicaciones.

El stent 200 es un miembro tubular que tiene extremos abiertos delantero y trasero 202 y 204, y un eje longitudinal 206 que se extiendo entre ellos. El miembro tubular tiene un primer diámetro más pequeño, figuras 10 y 11, para la inserción en un paciente y la navegación por los vasos, y un segundo diámetro mayor, figuras 12 y 13, para el despliegue en la zona diana de un vaso. El miembro tubular está hecho de una pluralidad de aros adyacentes 208, (la figura 10 muestra los aros 208(a)-208(d)), que se extienden entre los extremos delantero y trasero 202 y 204. Los aros 208 incluyen una pluralidad de soportes longitudinales 210 y una pluralidad de bucles 212 que conectan los soportes adyacentes, estando los soportes adyacentes conectados por los extremos opuestos para formar un patrón sustancialmente en forma de S o Z. Los bucles 212 están curvados, sustancialmente semicirculares con las secciones simétricas por sus centros 214.

El stent 200 incluye además una pluralidad de puentes 216 que conectan aros adyacentes 208 y que pueden ser mejor descritos con detalle haciendo referencia a la figura 14. Cada puente 216 tiene dos extremos 218 y 220. Los puentes 216 tienen un extremo unido a un soporte y/o bucle, y otro extremo unido a un soporte y/o bucle sobre un aro adyacente. Los puentes 216 conectan soportes adyacentes en los puntos de conexión de puente a bucle 222 y 224. Por ejemplo, el extremo del puente 218 está conectado con el bucle 214(a) en el punto de conexión de puente a bucle 222, y el extremo del puente 220 está conectado con el bucle 214(b) en el punto de conexión de puente a bucle 224. Cada punto de conexión de puente a bucle tiene un centro 226. Los puntos de conexión de puente a bucle están separados angularmente con respecto al eje longitudinal. Es decir, los puntos de conexión no son inmediatamente opuestos entre sí. Esencialmente, no se podría dibujar una línea recta entre los puntos de conexión, siendo tal línea paralela al eje longitudinal del stent.

La geometría anteriormente descrita ayuda a distribuir mejor la presión por el stent, evita el contacto entre los metales cuando el stent está flexionado y minimiza el tamaño de la abertura entre los soportes, los bucles y los puentes. El número y la naturaleza del diseño de los soportes, los bucles y los puentes son factores importantes cuando se determinan las propiedades de trabajo y las propiedades de la resistencia a la fatiga del stent. Antes se pensaba que para mejorar la rigidez del stent, los soportes debían ser largos y, por tanto, debería haber menos soportes por aro. Sin embargo, ahora se ha descubierto que los stents que tienen soportes más pequeños y más soportes por aro mejoran realmente la construcción del stent y proporcionan una mayor rigidez. Preferiblemente, cada aro tiene entre veinticuatro y treinta y seis o más soportes. Se ha determinado que un stent que tiene una relación entre el número de soportes por aro y la longitud del soportes L (en pulgadas) mayor de cuatrocientos tiene una mayor rigidez frente a los anteriores stent, que comúnmente tienen una relación por debajo de doscientos. La longitud de un soporte se mide en su estado comprimido en paralelo al eje longitudinal 206 del stent 200 según lo ilustrado en la figura 10.

Según lo observado al comparar de las figuras 10 y 12, la geometría del stent 200 varía bastante significativamente cuando el stent 200 es usado desde su estado no expandido a su estado expandido. Cuando un stent sufre un cambio de diámetro, el ángulo del soporte y los niveles de presión en los bucles y los puentes son afectados. Preferiblemente, todas las características del stent serán sometidas a una presión de una manera predecible, de manera que el stent tenga una resistencia fiable y uniforme. Además, es preferible minimizar la presión máxima experimentada por los bucles y los puentes de los soportes, pues las propiedades del Nitinol están más generalmente limitadas por la presión más que por la tensión. Tal y como se tratará más adelante en mayor detalle, el stent se coloca en el sistema de administración en su estado no expandido según se muestra en las figuras 19 y 20. Cuando el stent es desplegado, se deja expandirse hacia su estado expandido, según lo mostrado en la figura 12, que tiene preferiblemente un diámetro que es igual o más grande que el diámetro del vaso diana. Los stent de Nitinol hechos de alambre se despliegan en gran parte de la misma manera, y dependen de los mismos límites de diseño, como los stents cortados con láser. Los stent de acero inoxidable se despliegan de manera similar en términos de variaciones geométricas, pues son ayudados por fuerzas procedentes de balones u otros dispositivos.

Tratando de minimizar la presión máxima experimentada por las características del stent, la presente invención utiliza geometrías estructurales que distribuyen la presión a zonas del stent que son menos susceptibles al fallo que otras. Por ejemplo, una de las zonas más vulnerables del stent está en el radio interior de los bucles conectores. Los bucles conectores sufren la mayor presión de todas las características del stent. El radio interior del bucle sería normalmente la zona con el mayor nivel de presión del stent. Esta zona también es fundamental, pues es habitualmente el radio más pequeño del stent. Las concentraciones de tensión son generalmente controladas o minimizadas mediante el mantenimiento de los mayores radios posibles. De manera similar, deseamos minimizar las concentraciones de presión local sobre el puente y los puntos de conexión de puentes. Un modo de lograrlo es utilizar los radios más largos posibles y mantener a la vez las anchuras de las características coincidentes con las fuerzas aplicadas. Otra consideración es minimizar la superficie abierta máxima del stent. La utilización eficiente del tubo original a partir del cual se corta el stent aumenta la resistencia del stent y su capacidad para atrapar el material embólico.

Muchos de estos objetivos de diseño han sido logrados por una realización ejemplar de la presente invención, ilustrada en las figuras 10, 11 y 14. Según lo observado a partir de estas figuras, los diseños más compactos que mantienen los radios más largos en las conexiones de bucle a puente son asimétricos con respecto a la línea central del bucle conector de soportes. Es decir, los centros 226 de los puntos de conexión de bucle a puente están descentrados con respecto al centro 214 de los bucles 212 a los que están unidos. Esta característica es particularmente ventajosa para los stent que tienen grandes proporciones de expansión, que a su vez les obliga a tener requisitos de flexión extrema cuando se requieren grandes presiones elásticas. El Nitinol puede soportar cantidades extremadamente grandes de deformación por presión elástica, de manera que las características anteriores están bien adaptadas a los stent hechos de esta aleación. Esta característica permite una utilización máxima de las propiedades de Ni-Ti o de otros materiales para aumentar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la resistencia del stent, para mejorar la resistencia a la fatiga minimizando los niveles de presión local, para permitir menores superficies abiertas que aumenten el bloqueo de material embólico y para mejorar la aposición del stent en formas y curvas irregulares de las paredes vasculares.

Según se observa en la figura 14, el stent 200 comprende bucles conectores de soportes 212 que tienen una anchura W1, medida en el centro 214 paralelo al eje 206, que es mayor que las anchuras de los soportes W2, medidas perpendicularmente al propio eje 206. De hecho, es preferible que el espesor de los bucles varíe de manera que tengan el mayor espesor cerca de sus centros. Esto aumenta la deformación por presión en el soporte y reduce los niveles de presión máxima en los radios extremos del bucle. Esto reduce el riesgo de fallo del stent y permite la maximización de las propiedades de resistencia radial. Esta característica es particularmente ventajosa para los stent que tienen grandes proporciones de expansión, que a su vez les obligan a tener requisitos extremos de flexión cuando se requieren grandes presiones elásticas. El Nitinol puede soportar cantidades extremadamente grandes de deformación por presión elástica, de manera que las características anteriores se adaptan bien a los stent de esta aleación. Según lo expuesto anteriormente, esta característica permite la utilización máxima de las propiedades de Ni-Ti o de otros materiales para aumentar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la resistencia del stent, para mejorar la resistencia a la fatiga minimizando los niveles de presión local, para permitir menores superficies abiertas que aumenten el bloqueo del material embólico y para mejorar la aposición del stent en formas y curvas irregulares de las paredes vasculares.

Según lo mencionado anteriormente, la geometría de los puentes varía cuando un stent es desplegado desde su estado comprimido hasta su estado expandido y viceversa. Cuando un stent sufre un cambio de diámetro, la presión sobre los bucles y el ángulo de los soportes se ve afectada. Como los puentes están conectados a bien los bucles, los soportes o a ambos, éstos son afectados. Se debería evitar el enroscamiento de un extremo del stent con respecto al otro, cuando está cargado en el sistema de administración del stent. El momento de torsión local administrado en los extremos de los puentes desplaza la geometría de los mismos. Si se duplica el diseño del puente en torno al perímetro del stent, este desplazamiento causa un desplazamiento rotacional de los dos bucles que están conectados por los puentes. Si se duplica el diseño del puente por el stent, como en la presente invención, este desplazamiento tendrá lugar descendiendo por la longitud del stent. Este es un efecto acumulativo cuando se considera la rotación de un extremo con respecto al otro en el despliegue. Un sistema de administración de un stent, tal como el descrito a continuación, desplegará el extremo distal primero, dejando luego expandirse el extremo proximal. No sería deseable dejar que el extremo distal se anclase dentro de la pared vascular, manteniendo a la vez el stent fijo en rotación y liberando luego el extremo proximal. Esto podría hacer que el stent se enroscase o agitase en rotación hasta el equilibrio tras ser al menos parcialmente desplegado en el vaso. Tal latigazo puede dañar el vaso.

Sin embargo, una realización ejemplar de la presente invención, según lo ilustrado en las figuras 10 y 11, reduce la oportunidad de que ocurran tales sucesos cuando se utiliza el stent. Reflejando la geometría del puente longitudinalmente hacia abajo del stent, se puede producir el desplazamiento rotacional de las secciones Z o las secciones S para que se alternen, minimizando los grandes cambios rotacionales entre dos puntos cualquiera de un determinado stent durante el despliegue o el plegamiento. Es decir, los puentes 216 que conectan el bucle 208(b) al bucle 208(c) están orientados hacia arriba de izquierda a derecha, mientras que los puentes que conectan el bucle 208(c) al bucle 208(d) están orientados hacia abajo de izquierda a derecha. Este patrón alterno se repite hacia abajo a lo largo del stent 200. Este patrón alterno de las pendientes de los puentes mejora las características de enroscamiento del stent para minimizar cualquier enroscamiento o rotación del stent con respecto a dos aros cualquiera. Esta pendiente alterna de los puentes es particularmente beneficiosa si el stent comienza a enroscarse in vivo. Cuando el stent se enrosca, el diámetro del mismo variará. Las pendientes alternas de los puentes tienden a minimizar este efecto. El diámetro de un stent que tiene puentes cuyas pendientes están en la misma dirección tenderá a crecer si se enrosca en una dirección y a encogerse si se enrosca en la otra dirección. Con las pendientes alternas de los puentes, este efecto es minimizado y localizado.

La característica es particularmente ventajosa para los stent que tienen grandes proporciones de expansión que, a su vez, les obliga a tener requisitos extremos de flexión cuando se requieren grandes presiones elásticas. El Nitinol, como se expone anteriormente, puede soportar cantidades extremadamente grandes de deformación por presión elástica, de manera que las características anteriores se adaptan bien a los stent de esta aleación. Esta característica permite la utilización máxima de las propiedades del Ni-Ti o de otros materiales para aumentar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la resistencia del stent, para mejorar la resistencia a la fatiga minimizando los niveles de presión local, para permitir menores superficies abiertas que aumenten el bloqueo del material embólico y para mejorar la aposición del stent en formas y curvas irregulares de las paredes vasculares.

Preferiblemente, los stent son cortados con láser de un trozo de tubo de diámetro pequeño. Para los stents de la técnica anterior, este procedimiento de fabricación condujo a diseños con características geométricas, tales como soportes, bucles y puentes, que tenían anchuras axiales W2, W1 y W3, respectivamente, mayores que el espesor T de la pared del tubo (ilustrado en la figura 12). Cuando el stent está comprimido, la mayor parte de la flexión tiene lugar en el plano creado si se fuera a cortar longitudinalmente hacia abajo el stent y aplanarlo. Sin embargo, para los puentes, los bucles y los soportes individuales que tienen anchuras mayores que su espesor, hay una mayor resistencia a esta flexión sobre el plano que a la flexión fuera del plano. Debido a esto, los puente y los soportes tienden a enroscarse, de manera que el stent en su conjunto pueda flexionarse más fácilmente. Este enroscamiento es una condición de torsión que es impredecible y que puede causar una presión potencialmente elevada.

Sin embargo, este problema ha sido resuelto en una realización ejemplar de la presente invención, según lo ilustrado en las figuras 10-14. Según se observa a partir de estas figuras, las anchuras de los soportes, los bucles y los puentes son iguales a o menores del espesor de la pared del tubo. Por lo tanto, sustancialmente toda la flexión y, por tanto, todas las presiones están "fuera del plano". Esto minimiza el enroscamiento del stent, lo que minimiza o elimina las condiciones de torsión y de presión impredecible. Esta característica es particularmente ventajosa para los stent que tienen grandes proporciones de expansión que, a su vez, les obliga a tener requisitos extremos de flexión cuando se requieren grandes presiones elásticas. El Nitinol, como se expone anteriormente, puede soportar cantidades extremadamente grandes de deformación por presión elástica, de manera que las características anteriores se adaptan bien a los stent de esta aleación. Esta característica permite la utilización máxima de las propiedades del Ni-Ti o de otros materiales para aumentar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la resistencia del stent, para mejorar la resistencia a la fatiga minimizando los niveles de presión local, para permitir menores superficies abiertas que aumenten el bloqueo del material embólico y para mejorar la aposición del stent en formas y curvas irregulares de las paredes vasculares.

En la figura 15, se ilustra una realización ejemplar alternativa de un stent que puede ser utilizado en combinación con la presente invención. La figura 15 muestra el stent 300 que es similar al stent 200 ilustrado en las figuras 10-14. El stent 300 está hecho de una pluralidad de aros 302 adyacentes, mostrando la figura 15 los aros 302(a)-302(d). Los aros 302 incluyen una pluralidad de soportes longitudinales 304 y una pluralidad de bucles 306 que conectan los soportes adyacentes, estando los soportes adyacentes conectados por los extremos opuestos para formar un patrón sustancialmente en forma en S o Z . El stent 300 incluye además una pluralidad de puentes 308 que conectan aros 302 adyacentes. Como se ve en la figura, los puentes 308 no son lineales y son curvados entre los aros adyacentes. Tener puentes curvados permite que los puentes se curven alrededor de los bucles y los soportes, de manera que los aros puedan colocarse más cerca entre sí lo que, a su vez, minimiza la superficie abierta máxima del stent, y aumenta su resistencia radial. Esto se puede explicar mejor haciendo referencia a la figura 13. La geometría del stent anteriormente descrita intenta minimizar el círculo más grande que podría estar inscrito entre los puentes, los bucles y los soportes, cuando el stent está expandido. La minimización del tamaño de este círculo teórico, mejora enormemente el stent porque está mejor adaptado a atrapar el material embólico una vez que es insertado en el paciente.

Como se menciona anteriormente, se prefiere que el stent de la presente invención esté fabricado de una aleación super-elástica y lo más preferible es que esté fabricado de un material de aleación que tenga más del 50,5% de níquel y el resto de titanio. Un porcentaje mayor al 50,5% de níquel permite una aleación en la que la temperatura a la que la fase martensita se transforma completamente en la fase austenita (la temperatura de la A_{f}) es menor a la temperatura del cuerpo humano, y preferiblemente, es de aproximadamente 24ºC a aproximadamente 37ºC, de manera que la austenita sea la única fase estable a temperatura corporal.

En la fabricación del stent de Nitinol, el material primero está en forma de un tubo. El trozo de tubo de Nitinol se encuentra comercialmente disponible en un número de proveedores incluyendo Nitinol Devices and Components, Fremont CA. Entonces se carga el miembro tubular en una máquina que cortará el patrón predeterminado del stent en el tubo, según lo tratado anteriormente y lo mostrado en las figuras. Las máquinas para cortar patrones en dispositivos tubulares para hacer stents o similares son conocidas por aquellos expertos habituales en la técnica y se encuentran comercialmente disponibles. Tales máquinas sujetan comúnmente el tubo metálico entre los extremos abiertos mientras un láser cortante, preferiblemente, bajo el control de un microprocesador, corta el patrón. Las dimensiones y los estilos del patrón, los requisitos de colocación del láser y otra información son programados en un microprocesador que controla todos los aspectos del procedimiento. Una vez cortado el patrón del stent, se trata y se pule el stent usando cualquier número de procedimientos o combinaciones de procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por último, se enfría el stent hasta que es completamente martensítico, se contrae hasta su diámetro no expandido y luego se carga en la cubierta de un aparato de administración.

Según lo expuesto en apartados anteriores de esta solicitud, se pueden utilizar marcadores que tengan una radiopacidad mayor que la de las aleaciones super-elásticas para facilitar una colocación más precisa del stent dentro de la vasculatura. Además, se pueden utilizar marcadores para determinar cuándo y si un stent está completamente desplegado. Por ejemplo, mediante la determinación del espacio entre los marcadores, es posible determinar si el stent desplegado ha alcanzado su diámetro máximo y se ha ajustado consecuentemente utilizando un procedimiento de clavado. La figura 16 ilustra una realización ejemplar del stent 200 ilustrado en las figuras 10-14 que tiene al menos un marcador en cada extremo del mismo. En una realización preferida, un stent que tiene treinta y seis soportes por aro puede alojar seis marcadores 800. Cada marcador 800 comprende una carcasa de marcador 802 y una inserción de marcador 804. La inserción de marcador 804 puede estar formada por cualquier material biocompatible adecuado que tenga una elevada radiopacidad bajo fluoroscopia de rayos X. En otras palabras, la inserción de marcador 804 debería tener preferiblemente una radiopacidad mayor que la del material que comprende el stent 200. La adición de las carcasas de marcador 802 en el stent necesita que las longitudes de los soportes en los dos últimos aros de cada extremo del stent 200 sean mayores que las longitudes de los soportes en el cuerpo del stent para aumentar la resistencia a la fatiga en los extremos del stent. Las carcasas de marcador 802 son preferiblemente cortadas del mismo tubo que el stent, según lo descrito brevemente con anterioridad. Por consiguiente, las carcasas 802 están integradas en el stent 200. Tener las carcasas 802 integradas en el stent 200 sirve para garantizar que los marcadores 800 no interfieran en el funcionamiento del stent.

La figura 17 es una vista en corte transversal de una carcasa de marcador 802. La carcasa 802 puede ser elíptica según se observa desde la superficie exterior como se ilustra en la figura 16. Como resultado del procedimiento de cortado por láser, el orificio 806 de la carcasa de marcador 802 es cónico en la dirección radial con la superficie exterior 808 que tiene un diámetro mayor que el diámetro de la superficie interior 810, según lo ilustrado en la figura 17. El afilado cónico de la carcasa de marcador 802 es beneficioso para proporcionar un ajuste con apriete entre la inserción de marcador 804 y la carcasa de marcador 802 para evitar que la inserción de marcador 804 sea desplazada una vez que el stent 200 esté desplegado. A continuación, se ofrece una descripción detallada del procedimiento de bloqueo de la inserción de marcador 804 en la carcasa de marcador 802.

Según lo expuesto anteriormente, las inserciones de marcador 804 pueden estar hechas de cualquier material adecuado que tenga una radiopacidad mayor que el material super-elástico que forma el stent u otro dispositivo médico. Por ejemplo, la inserción de marcador 804 puede estar formada de niobio, tungsteno, oro, platino o tántalo. En la realización preferida, se utiliza tántalo por su proximidad al níquel-titanio en la serie galvánica, minimizando así la corrosión galvánica. Además, la relación de la superficie entre las inserciones de marcador 804 de tántalo y el níquel-titanio es optimizada para proporcionar la inserción de marcador de tántalo mayor posible, fácil de ver, minimizando a la vez el potencial de corrosión galvánica. Por ejemplo, se ha determinado que se podrían colocar hasta nueve inserciones de marcador 804 que tengan un diámetro de 0,25 mm (0,010 pulgadas) en el extremo del stent 200; sin embargo, estas inserciones de marcador 804 serían menos visibles bajo una fluoroscopia de rayos X. Por otro lado, se podrían acomodar en el stent 200 tres o cuatro inserciones de marcador 804 que tuvieran un diámetro de 0,64 mm (0,025 pulgadas); sin embargo, la resistencia a la corrosión galvánica se vería comprometida. Por consiguiente, en una realización preferida, se utilizan seis marcadores de tántalo con un diámetro de 0,51 mm (0,020 pulgadas) en cada extremo del stent 200 para un total de doce marcadores 800.

Los marcadores 804 de tántalo pueden ser fabricados y cargados en la carcasa utilizando una variedad de técnicas conocidas. En la realización ejemplar, los marcadores de tántalo 804 son troquelados de un patrón de cinta templada y se les da forma para que tengan la misma curvatura que el radio de la carcasa del marcador 802 según lo ilustrado en la figura 17. Una vez que la inserción de marcador de tántalo 804 es cargada en la carcasa de marcador 802, se usa un procedimiento de estampado para asentar apropiadamente la inserción de marcador 804 por debajo de la superficie de la carcasa 802. La troqueladora de estampado también recibe una forma para mantener el mismo radio de curvatura que la carcasa de marcador 802. Según lo ilustrado en la figura 17, el procedimiento de estampado deforma el material de la carcasa de marcador 802 para meter dentro la inserción de marcador 804.

Según lo expuesto anteriormente, el orificio 806 de la carcasa del marcador 802 es cónico en dirección radial con la superficie exterior 808 que tiene un diámetro mayor que el diámetro de la superficie interior 810 según lo ilustrado en la figura 17. Los diámetros interior y exterior varían en función del radio del tubo del que se corta el stent. Las inserciones de marcador 804, según lo expuesto anteriormente, son formadas troquelando un disco de tántalo de un patrón de cinta templada y dándole forma para que tenga el mismo radio de curvatura que la carcasa de marcador 802. Es importante señalar que las inserciones de marcador 804, antes de ser colocadas en la carcasa de marcador 804, tienen los bordes rectos. En otras palabras, no están orientados para coincidir con el orificio 806. El diámetro de la inserción de marcador 804 está entre el diámetro interior y exterior de la carcasa de marcador 802. Una vez que la inserción de marcador 804 es cargada en la carcasa de marcador, se usa un procedimiento de estampado para asentar adecuadamente la inserción de marcador 804 por debajo de la superficie de la carcasa 802. En la realización preferida, el espesor de la inserción de marcador 804 es menor que o igual al espesor del trozo de tubo y por tanto que el espesor o la altura del orificio 806. Por consiguiente, aplicando una presión apropiada durante el procedimiento de estampado y usando una herramienta de estampado que sea más larga que la inserción de marcador 804, es posible asentar la inserción de marcador 804 en la carcasa de marcador 802 de tal modo que quede bloqueada en la posición por una protuberancia orientada radialmente 812. Esencialmente, la presión aplicada, así como el tamaño y la forma de la herramienta de la carcasa obligan a la inserción de marcador 804 a formar la protuberancia 812 en la carcasa de marcador 802. La herramienta de estampado también tiene una forma para que mantenga el mismo radio de curvatura que la carcasa de marcador. Según lo ilustrado en la figura 17, la protuberancia 812 evita que la inserción de marcador 804 se desplace de la carcasa de marcador.

Es importante señalar que las inserciones de marcador 804 están colocadas en y bloqueadas dentro de la carcasa de marcador 802 cuando el stent 200 está en su estado no expandido. Esto se debe al hecho de que es deseable utilizar la curvatura natural del tubo. Si el stent estuviera en su estado expandido, el procedimiento de estampado variaría la curvatura debido a la presión o a la fuerza ejercida por la herramienta de estampado.

Según lo ilustrado en la figura 18, las inserciones de marcador 804 forman una línea sustancialmente continua que define claramente los extremos del stent en el sistema de administración del stent cuando se observa bajo un equipo fluroscópico. Cuando el stent 200 es desplegado desde el sistema de administración del stent, los marcadores 800 se separan entre sí y se abren como un flor cuando el stent 200 se expande según lo ilustrado en la figura 16. El cambio en la agrupación de marcadores proporciona al médico o a cualquier profesional sanitario la capacidad de determinar cuándo el stent 200 ha sido desplegado completamente desde el sistema de administración del stent.

Es importante señalar que los marcadores 800 pueden estar colocados en otros puntos del stent 200.

Se cree que muchas de las ventajas de la presente invención pueden comprenderse mejor a través de la breve descripción de un ejemplo de aparato de administración para el stent, según lo mostrado en las figuras 19 y 20. Las figuras 19 y 20 muestran un aparato de administración 10 de un stent autoexpandible para un stent fabricado según la presente invención. El aparato 10 comprende tubos coaxiales interior y exterior. El tubo interior es denominado el eje 12 y el tubo exterior es denominado la cubierta 14. El eje 12 tiene extremos proximal y distal. El extremo proximal del eje 12 termina en un centro Luer-lock 16. Preferiblemente, el eje 12 tiene una parte proximal 18 que esta hecha de un material relativamente rígido tal como el acero inoxidable, Nitinol o cualquier otro material adecuado, y una posición distal 20 que puede estar hecha de un polímero tal como polietileno, poliimida, o aquéllos comercializados con marcas comerciales Pellethane, Pebax, Vestamid, Cristamid y Grillamid, o cualquier otro material adecuado conocido por los expertos habituales en la técnica. Las dos posiciones son unidas por cualquier número de procedimientos conocidos por aquellos expertos habituales en la técnica. El extremo proximal de acero inoxidable proporciona al eje la rigidez necesaria para empujar eficazmente el stent, mientras que la porción distal polimérica proporciona la flexibilidad necesaria para navegar por los tortuosos vasos.

La porción distal 20 del eje 12 tiene una punta distal 22 unida al mismo. La punta distal 22 tiene un extremo proximal 24 cuyo diámetro es sustancialmente igual que el diámetro exterior de la cubierta 14. La punta distal 22 se afila hasta un diámetro menor desde su extremo proximal a su extremo distal, teniendo el extremo distal 26 de la punta distal 22 un diámetro menor que el diámetro interior de la cubierta 14. También unido a la parte distal 20 del eje 12 hay un tope 28 que es proximal a la punta distal 22. El tope 28 puede estar hecho de cualquier número de materiales conocidos en la técnica, incluyendo acero inoxidable, y está incluso más preferiblemente fabricado de un material altamente radiopaco tal como el platino, el oro o el tántalo. El diámetro del tope 28 es sustancialmente igual que el diámetro interior de la cubierta 14, y de hecho haría un contacto friccional con la superficie interior de la cubierta. El tope 28 ayuda a empujar el stent fuera de la cubierta durante el despliegue, y ayuda a evitar que el stent migre proximalmente en la cubierta 14.

El lecho del stent 30 se define como la parte del eje entre la punta distal 22 y el tope 28. El lecho del stent 30 y el stent 200 son coaxiales de manera que la parte distal 20 del eje 12 que comprende el lecho del stent 30 está localizada dentro del lumen del stent 200. Sin embargo, el lecho del stent 30 no está en contacto con el propio stent 200. Por último, el eje 12 tiene un lumen de cable guía 32 que se extiende a lo largo de su longitud desde su extremo proximal y sale por su punta distal 22. Esto permite que el eje 12 reciba el cable guía en gran parte del mismo modo que un catéter de angioplastia con balón común recibe un cable guía. Tales cables guía son conocidos en la técnica y ayudan a los catéteres guía y a otros dispositivos médicos a través de la vasculatura del cuerpo.

La cubierta 14 es preferiblemente un catéter polimérico y tiene un extremo proximal que termina en un núcleo de la cubierta 40. La cubierta 14 también tiene un extremo distal que termina en el extremo proximal 24 de la punta distal 22 del eje 12, cuando el stent está en su posición completamente contraída según se muestra en las figuras. El extremo distal de la cubierta 14 incluye una banda marcadora radiopaca 34 dispuesta a lo largo de su superficie exterior. Como se explica más abajo, el stent es completamente desplegado desde el aparato de administración cuando la banda marcadora 34 está alineada con el tope radiopaco 28, indicando así al médico que en ese momento es seguro retirar el aparato 10 del cuerpo. La cubierta 14 comprende preferiblemente una capa polimérica exterior y un capa polimérica interior. Posicionada entre las capas exterior e interior, hay una capa de refuerzo trenzada. La capa de refuerzo trenzada está preferiblemente hecha de acero inoxidable. El uso de las capas de refuerzo trenzadas en otros tipos de dispositivos médicos puede encontrarse en los documentos US-3585707, US-5045072 y US-5254107.

Las figuras 19 y 20 ilustran el stent 200 en su posición completamente contraída. Esta es la posición en la que está el stent cuando el aparato 10 es insertado en la vasculatura y su extremo distal es transportado hasta la zona diana. El stent 200 es dispuesto alrededor del lecho de stent 30 y en el extremo distal de la cubierta 14. La punta distal 22 del eje 12 es distal al extremo distal de la cubierta 14, y el extremo proximal del eje 12 es proximal al extremo proximal de la cubierta 14. El stent 200 está en un estado comprimido y está en contacto friccional con la superficie interior 36 de la cubierta 14.

Cuando se insertan en un paciente, la cubierta 14 y el eje 12 están bloqueados unidos en sus extremos proximales por una válvula de Tuohy Borst 38. Esto evita cualquier movimiento de deslizamiento entre el eje y la cubierta que podría resultar en un despliegue prematuro o en un despliegue parcial del stent 200. Cuando el stent 200 llega a su zona diana y está listo para desplegarse, la válvula de Tuohy Borst 38 se abre de manera que la cubierta 14 y el eje 12 ya no están bloqueados conjuntamente.

El procedimiento ejemplar bajo el que el aparato 10 despliega el stent 200 es bastante evidente. El aparato 10 es insertado primero en el vaso hasta que los marcadores de stent radiopacos 800 (extremos delantero 202 y trasero 204, véase la figura 16) están proximales y distales a la lesión diana. Una vez que esto sucede, el médico abriría la válvula de Tuohy Borst 38. El médico agarraría entonces el núcleo 16 del eje 12 para sujetarlo en su lugar. Después de ello, el médico agarraría el extremo proximal de la cubierta 14 y lo deslizaría proximalmente en relación con el eje 12. El tope 28 evita que el stent 200 se deslice hacia atrás con la cubierta 14, de manera que cuando la cubierta 14 es desplazada hacia atrás, el stent 200 es empujado fuera del extremo distal de la cubierta 14. Cuando un stent 200 está siendo desplegado, los marcadores de stent radiopacos 800 se separan una vez que han salido del extremo distal de la cubierta 14. El despliegue del stent se completa cuando el marcador 34 de la cubierta 14 exterior pasa el topo 28 del eje 12 interior. El aparato 10 ya puede ser retirado por el stent 200 y sacado del paciente.

La figura 21 ilustra el stent 200 en un estado parcialmente desplegado. Según lo ilustrado, cuando el stent 200 se expande desde el dispositivo de administración 10, los marcadores 800 se separan entre sí y se expanden en forma de flor.

Es importante destacar que cualquiera de los dispositivos médicos anteriormente descritos puede estar revestido con las cubiertas que comprenden los fármacos, los agentes o los compuestos. Además, puede estar revestido todo el dispositivo médico o sólo una parte del mismo. La cubierta puede ser uniforme u no uniforme. La cubierta puede ser discontinua. Sin embargo, los marcadores del stent están preferiblemente revestidos de tal manera que eviten la acumulación de cubiertas que pueda interferir con el funcionamiento del dispositivo.

En una realización ejemplar preferida, los stents autoexpandibles descritos anteriormente pueden estar revestidos con un polímero que contenga rapamicina. En esta realización, el stent revestido polimérico comprende rapamicina en una cantidad que varía de aproximadamente 50 a 1.000 \mug.cm^{-2} de superficie del vaso que queda abarcada por el stent. La rapamicina está mezclada con el polímero de polivinilidenfluoruro-hexafluoropropileno (anteriormente descrito) en una proporción de fármaco y polímero de aproximadamente treinta / setenta. El polímero es fabricado por un procedimiento en lotes usando los dos monómeros, fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno, bajo una presión elevada mediante un procedimiento de polimerización por emulsión. En una realización ejemplar alternativa, el polímero puede ser fabricado utilizando un procedimiento de dispersión por lotes. El propio peso de la cubierta polimérica está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1.700 \mug.cm^{-2} de superficie del vaso abarcada por el stent.

El stent revestido comprende una capa base, comúnmente denominada capa de imprimación. La capa de imprimación comúnmente mejora la adhesión de la cubierta que comprende la rapamicina. La imprimación también facilita un humedecimiento uniforme de la superficie permitiendo así la producción de una cubierta uniforme que contiene rapamicina. La capa de imprimación puede ser aplicada usando cualquiera de las técnicas anteriormente descritas. Es preferiblemente aplicada utilizando un procedimiento de revestimiento por inmersión. La cubierta de imprimación está en el intervalo del aproximadamente 1 al aproximadamente 10% del peso total de la cubierta. La siguiente capa aplicada es la capa que contiene rapamicina. La capa que contiene rapamicina se aplica mediante un procedimiento de revestimiento por rotación y se seca posteriormente en un horno de vacío durante aproximadamente dieciséis horas a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50 a 60ºC. Tras secar o curar, se monta el stent sobre un catéter de administración de stents usando un procedimiento similar al del stent sin revestir. El stent montado es entonces envasado y esterilizado de un número de modos. En una realización ejemplar, el stent es esterilizado usando óxido de etileno.

Según lo descrito anteriormente, se pueden administrar localmente diversos fármacos, agentes o compuestos mediante dispositivos médicos. Por ejemplo, se pueden administrar rapamicina y heparina mediante un stent para reducir la restenosis, la inflamación y la coagulación. Se han tratado anteriormente diversas técnicas para inmovilizar fármacos, agentes o compuestos. Sin embargo, mantener los fármacos, los agentes o los compuestos en los dispositivos médicos durante la administración y la colocación es fundamental para que el procedimiento o el tratamiento se lleve a cabo correctamente. Por ejemplo, la separación de la cubierta de fármaco, agente o compuesto durante la administración del stent puede causar un fallo en el dispositivo. Para un stent autoexpandible, el repliegue de la cubierta de contención puede hacer que los fármacos, los agentes o los compuestos salgan del stent. Para un stent expandible con balón, la expansión del balón puede hacer que los fármacos, los agentes o los compuestos se descamen simplemente del stent a través del contacto con el balón o por la expansión. Por lo tanto, la prevención de este posible problema es importante para tener un correcto dispositivo médico terapéutico, tal como un stent.

Existe un número de enfoques que pueden ser utilizados para reducir sustancialmente la preocupación anteriormente descrita. En una realización ejemplar, se puede utilizar un lubricante o un agente de desmoldeo. El lubricante o el agente de desmoldeo puede comprender cualquier cubierta lubricada biocompatible adecuada. Una cubierta lubricada ejemplar puede comprender silicona. En esta realización ejemplar, se puede introducir una solución de la cubierta basada en silicona sobre la superficie del balón, sobre la matriz polimérica y/o sobre la superficie interior de la cubierta de un aparato de administración de stent autoexpandible y dejarla que se cure al aire. Alternativamente, la cubierta basada en silicona puede ser incorporada en la matriz polimérica. Es importante señalar, sin embargo, que se puede utilizar cualquier número de materiales lubricados, siendo los requisitos básicos que el material sea biocompatible, que el material no interfiera en las acciones / la eficacia de los fármacos, los agentes o los compuestos y que el material no interfiera en los materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, los agentes o los compuestos en el dispositivo médico. También es importante señalar que es posible utilizar uno o más, o todos, los enfoques anteriormente descritos en combinación.

En referencia ahora a la figura 22, se ilustra un balón 400 de un catéter con balón que puede ser utilizado para expandir un stent in situ. Según lo ilustrado, el balón 400 comprende una cubierta lubricada 402. La cubierta lubricada 402 funciona para minimizar o eliminar sustancialmente la adhesión entre el balón 400 y la cubierta del dispositivo médico. En una realización ejemplar anteriormente descrita, la cubierta lubricada 402 minimizaría o eliminaría sustancialmente la adhesión entre el balón 400 y la cubierta de heparina o rapamicina. La cubierta lubricada 402 puede ser unida al o mantenida sobre el balón 400 de un número de modos incluyendo, pero no limitándose a, inmersión, pulverización, barnizado con pincel o revestimiento por rotación del material de la cubierta desde una solución o una suspensión seguido por una etapa de curado o de eliminación del disolvente según lo necesario.

Para preparar estas cubiertas, se pueden usar materiales tales como ceras sintéticas, p.ej., monoestearato de dietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado, ácido oleico, ácido esteárico, estearato de cinc, estearato de calcio, etilenebis (estearamida), productos naturales tales como la cera de parafina, la cera espermaceti, la cera de carnuba, alginato de sodio, ácido ascórbico y harina, compuestos fluorados tales como perfluoroalcanos, ácidos y alcoholes perfluorograsos, polímeros sintéticos tales como siliconas, p.ej., polidimetilsiloxano, politetrafluoroetileno, polifluoroéteres, polialquilglicol, p.ej., ceras de polietilenglicol, y materiales inorgánicos tales como talco, caolín, mica y sílice. También se pueden usar para preparar estas cubiertas lubricadas la polimerización de depósito por evaporación, p.ej., la deposición de parileno-C, o la polimerización por plasma RF de perfluoroalquenos y perfluoroalcanos.

La figura 23 ilustra un corte transversal de una banda 102 del stent 100 ilustrado en la figura 1. En esta realización ejemplar, la cubierta lubricada 500 está inmovilizada sobre la superficie exterior de la cubierta polimérica. Según lo descrito anteriormente, los fármacos, los agentes o los compuestos pueden estar incorporados en una matriz polimérica. La banda del stent 102 ilustrada en la figura 23 comprende una capa base 502, que comprende un polímero y rapamicina, y una capa superior 504 o una capa de difusión 504 que también comprende un polímero. La cubierta lubricada 500 es fijada en la capa superior 502 mediante medios adecuados, incluyendo pero no limitándose a pulverización, barnizado con pincel, inmersión o revestimiento por rotación del material de la cubierta desde una solución o una suspensión con o sin los polímeros usados para crear la capa superior, seguido por la etapa de curado o de eliminación del disolvente según lo necesario. La polimerización de depósito por evaporación y la polimerización por plasma RF también se pueden usar para fijar aquellos materiales de la cubierta lubricada que se prestan a este procedimiento de deposición en la cubierta superior. En una realización ejemplar alternativa, la cubierta lubricada puede ser directamente incorporada en la matriz polimérica.

Si se utiliza un stent autoexpandible, la cubierta lubricada puede ser fijada en la superficie interior de la cubierta de contención. La figura 24 ilustra un stent autoexpandible 200 (figura 10) dentro del lumen de una cubierta 14 de un aparato de administración. Según lo ilustrado, hay una cubierta lubricada 600 fijada en las superficies interiores de la cubierta 14. Por consiguiente, en el despliegue del stent 200, la cubierta lubricada 600 preferiblemente minimiza o elimina sustancialmente la adhesión entre la cubierta 14 y el stent 200 revestido de fármaco, agente o compuesto.

En un enfoque alternativo, se pueden aplicar procedimientos de entrecruzamiento físico y/o químico para mejorar la fuerza del enlace entre la cubierta polimérica que contiene los fármacos, los agentes o los compuestos y la superficie del dispositivo médico, o entre la cubierta polimérica que contiene los fármacos, los agentes o los compuestos y una imprimación. Alternativamente, también se pueden usar otras imprimaciones aplicadas mediante cualquier procedimiento tradicional de revestimiento tal como revestimiento por inmersión, por pulverización o por rotación, o mediante polimerización por plasma RF para mejorar la fuerza del enlace. Por ejemplo, según lo mostrado en la figura 25, se puede mejorar la fuerza del enlace depositando primero una capa de imprimación 700 tal como parileno-C polimerizado por evaporización sobre la superficie del dispositivo, y colocando luego una segunda capa 702 que comprende un polímero que es similar en cuanto a la composición química al uno o más polímeros que forman la matriz que contiene fármaco 704, p.ej., acetato de polietilen-co-vinilo o metacrilato de polibutilo, pero que ha sido modificado para que contenga restos de entrecruzamiento. Esta capa secundaria 702 es luego entrecruzada con la imprimación tras una exposición a luz ultravioleta. Debería señalarse que cualquiera familiarizado con la técnica reconocería que se podría lograr un resultado similar usando agentes de entrecruzamiento que sean activados por calor con o sin la presencia de un agente de activación. La matriz que contiene fármaco 704 es luego tendida sobre la capa secundaria 702 usando un disolvente que hinche, en parte o totalmente, la capa secundaria 702. Esto promueve el arrastre de las cadenas poliméricas de la matriz a la capa secundaria 702 y, a la inversa, desde la capa secundaria 702 a la matriz que contiene fármaco 704. Al eliminar el disolvente desde las capas revestidas, se forma una red interpenetrante o interbloqueante de cadenas poliméricas entre las capas aumentando así la fuerza de adhesión entre ellas. Se usa una capa superior 706 según lo descrito anteriormente.

En relación a esto, los dispositivos médicos tales como los stent tienen una dificultad. En el estado comprimido de los stent revestidos de fármaco, algunos soportes entran en contacto entre sí y cuando el stent se expande, el movimiento hace que la cubierta polimérica que comprende los fármacos, los agentes o los compuestos se pegue y se estire. Esta acción puede hacer que la cubierta se separe del stent en ciertas zonas. Se cree que el mecanismo predominante de la auto-adhesión de la cubierta se debe a fuerzas mecánicas. Cuando el polímero entra en contacto consigo mismo, sus cadenas pueden enredarse causando el enlace mecánico, similar a los cierres de corchetes como Velcro®. Ciertos polímero no se enlazan entre sí, por ejemplo, los fluoro-polímeros. Para otros polímeros, sin embargo, se pueden utilizar polvos. En otras palabras, se puede aplicar un polvo al uno o más polímeros que incorporan los fármacos, los agentes u otros compuestos sobre las superficies del dispositivo médico para reducir el enlace mecánico. Se puede utilizar cualquier material biocompatible adecuado que no interfiera con los fármacos, los agentes, los compuestos o los materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, los agentes o los compuestos sobre el dispositivo médico. Por ejemplo, espolvorear un polvo hidrosoluble puede reducir la pegajosidad de la superficie de las cubiertas y esto evitará que el polímero se pegue a sí mismo reduciendo así el potencial de deslaminación. El polvo debería ser hidrosoluble para que no suponga un riesgo de émbolos. El polvo puede comprender un antioxidante, tal como vitamina C, o puede comprender un anticoagulante tal como aspirina o heparina. Una ventaja de utilizar un antioxidante puede ser de hecho que el antioxidante puede conservar el resto de los fármacos, agentes o compuestos durante períodos de tiempo más prolongados.

Es importante señalar que los polímeros cristalinos no son generalmente pegajosos. Por consiguiente, si se utilizan polímeros cristalinos en lugar de polímeros amorfos, entonces puede que sea necesario emplear materiales adicionales. También es importante señalar que las cubiertas poliméricas sin fármacos, agentes y/o compuestos pueden mejorar las características operativas del dispositivo médico. Por ejemplo, se pueden mejorar las propiedades mecánicas del dispositivo médico mediante una cubierta polimérica, con o sin fármacos, agentes y/o compuestos. Un stent revestido puede tener una mejor flexibilidad y una mayor durabilidad. Además, la cubierta polimérica puede reducir sustancialmente o eliminar la corrosión galvánica entre los diferentes metales que comprenden el dispositivo médico.

Se puede utilizar cualquiera de los dispositivos médicos anteriormente descritos para la administración local de fármacos, agentes y/o compuestos en otras zonas no inmediatamente circundantes al propio dispositivo. Para evitar las posibles complicaciones asociadas con la administración sistémica de fármacos, se pueden utilizar los dispositivos médicos de la presente invención para administrar los agentes terapéuticos a zonas adyacentes al dispositivo médico. Por ejemplo, un stent revestido de rapamicina puede administrar la rapamicina a los tejidos que rodean el stent, así como a las zonas corriente arriba del stent y corriente abajo del stent. El grado de penetración en los tejidos depende de un número de factores, incluyendo el fármaco, el agente o el compuesto, las concentraciones del fármaco y la velocidad de liberación del agente.

El fármaco, agente y/o compuesto / las composiciones vehículo anteriormente descritas pueden ser formuladas de un número de modos. Por ejemplo, se pueden formular utilizando componentes o constituyentes adicionales, incluyendo una variedad de agentes excipientes y/o componentes de formulación para que afecten a la capacidad de fabricación, a la integridad de las cubiertas, a la esterilidad, a la estabilidad del fármaco y a la velocidad de liberación del fármaco. En las realizaciones ejemplares de la presente invención, se pueden añadir agentes excipientes y/o componentes de formulación para conseguir perfiles de elución del fármaco tanto de rápida liberación como de liberación sostenida. Tales agentes excipientes pueden incluir sales y/o compuestos inorgánicos tales como ácidos / bases o componentes de tamponamiento, antioxidantes, tensioactivos, polipéptidos, proteínas, carbohidratos incluyendo sacarosa, glucosa o dextrosa, agentes quelantes tales como EDTA, glutationa u otros excipientes o agentes.

En las realizaciones ejemplares anteriormente descritas, el foco está en la administración local de fármacos, agentes y/o compuestos para el tratamiento de la restenosis y la enfermedad vascular relacionada con la restenosis, así como en los dispositivos usados para ello. En las realizaciones ejemplares descritas a continuación, el foco está en un tipo diferente de enfermedad vascular, concretamente, en la placa vulnerable. Por consiguiente, los dispositivos ejemplares y los fármacos, agentes y/o compuestos para el tratamiento de la placa vulnerable se describen e ilustran detalladamente a continuación.

La aterosclerosis es un engrosamiento y endurecimiento de las arterias y, en general, se cree que está causada por la acumulación progresiva de sustancias grasas, p.ej., colesterol, productos de desecho celulares, células inflamatorias, calcio y otras sustancias en las paredes internas o íntima de las arterias. La acumulación de estas sustancias puede, a su vez, estimular las células de las paredes arteriales afectadas para que produzcan más sustancias que resultan en una mayor acumulación de células.

La aterosclerosis es una enfermedad lenta y compleja que comúnmente comienza en la infancia y va progresando a medida que el individuo envejece. La velocidad de progresión puede verse afectada por un número de factores, incluyendo los niveles de colesterol en sangre, la diabetes, la obesidad, la inactividad física, la presión sanguínea elevada y el consumo de tabaco. Esta acumulación es comúnmente denominada placa y puede crecer lo suficiente como para reducir significativamente el flujo sanguíneo que circula por las arterias afectadas.

Esencialmente, los depósitos de las diversas sustancias expuestas anteriormente y la proliferación de sustancias o constituyentes celulares adicionales causada por los mismos, agrandan sustancialmente la íntima que, a su vez, reduce la superficie de la sección transversal y disminuye el diámetro de la arteria o las arterias afectadas, lo que, a su vez, reduce el suministro de oxígeno a uno o más órganos. Los depósitos o la placa también se puede romper y formar coágulos sanguíneos o trombos que pueden obstruir por completo el flujo sanguíneo y la arteria afectada o desprenderse y viajar, émbolos, a otra parte del cuerpo. Si ocurre cualquiera de estos sucesos, el individuo puede sufrir un infarto de miocardio si la arteria o las arterias afectadas perfusionan el corazón, o un derrame cerebral si la arteria o las arterias afectadas suministran sangre al cerebro. Si la arteria o las arterias afectadas suministran sangre a un miembro o un apéndice, se puede producir gangrena.

Según lo indicado anteriormente, es ampliamente considerado que los ataques cardíacos, por ejemplo, se originan a partir de bloqueos graves creados por la aterosclerosis. El aumento de lípidos en la arteria o las arterias y la subsiguiente reacción de los tejidos conduce a un estrechamiento de la arteria o las arterias afectadas, lo que, a su vez, puede ocasionar angina y finalmente una oclusión coronaria, muerte cardíaca súbita y derrame cerebral trombótico. Sin embargo, una investigación relativamente reciente está conduciendo a un cambio en la comprensión de la aterosclerosis. Los investigadores ahora creen que al menos alguna enfermedad arterial coronaria es un proceso inflamatorio en el que la inflamación causa la acumulación o la progresión de la placa y su ruptura. Estas placas que tienden a romperse, comúnmente denominadas placas vulnerables, no bloquean el flujo de la arteria o las arterias afectadas en sí, sino que, más bien como un absceso, pueden incrustarse en la pared arterial de manera que sean difíciles de detectar. Esencialmente, estas placas vulnerables no pueden ser vistas mediante una angiografía y/o una fluoroscopia convencional, y comúnmente no causan síntomas tales como la falta de aliento o el dolor. Sin embargo, las técnicas para determinar la presencia de placas vulnerables están mejorando y se tratan más adelante.

Por una variedad de razones, estas denominadas placas vulnerables son más propensas a erosionarse o a romperse, creando émbolos y superficies tisulares desnudas o expuestas que son altamente trombogénicas. Por consiguiente, ahora se acepta que la mayoría de los casos de infarto de miocardio agudo, muerte cardíaca súbita y derrame cerebral trombótico resultan del trastorno de placas ateroscleróticas vulnerables que conducen a la trombosis. Por lo tanto, estas placas vulnerables son más peligrosas que otras placas que simplemente causan daño, y pueden ser responsables de un porcentaje tan elevado como del 60 al 80% de todos los ataques de corazón.

Más específicamente, las placas inestables o vulnerables son lesiones vasculares inflamatorias que se desarrollan en los vasos sanguíneos ateroscleróticos. Las placas vulnerables se caracterizan por una inflamación activa, hiperplasia celular y grados variables de obstrucción del lumen. Morfológicamente, las placas vulnerables comprenden una cubierta fibrosa en contacto con el lumen del vaso que recubre un núcleo de material lipídico y celular. Las lesiones de la placa vulnerable no son comúnmente obstructivas, en contraste con las placas estables crónicas que producen síntomas isquémicos. Por esa razón, no se detectan fácilmente.

El distintivo de las placas vulnerables es la inflamación activa con infiltración significativa de células inflamatorias, predominantemente, linfocitos T y macrófagos, que causan la generación de enzimas proteolíticas que digieren esencialmente la pared de la cubierta fibrosa induciendo así a una inestabilidad de la placa y una ruptura final de la misma. La ruptura de la placa expone el material altamente trombogénico del núcleo lipídico al flujo sanguíneo, conduciendo al rápido desarrollo de trombos oclusivos.

La placa vulnerable rota, según lo expuesto anteriormente, es la primera causa de síndromes cerebrales y coronarios agudos. Éstos incluyen la angina inestable, el infarto de miocardio, el infarto de miocardio con onda Q o sin onda Q, el derrame cerebral y la isquemia cerebral transitoria. En otras palabras, la placa vulnerable rota es responsable de un porcentaje significativo de morbosidad y mortalidad cardiovascular.

Dada la falta de tecnologías eficaces actualmente disponibles para detectar la placa vulnerable, el tratamiento de la placa vulnerable, por lo común, sólo se inicia una vez que la placa se ha roto y los síntomas clínicos se han desarrollado. Las tecnologías de detección que están actualmente en investigación incluyen la formación de imágenes perfeccionadas por resonancia magnética, los sensores térmicos que miden la temperatura de la pared arterial con la premisa de que el proceso inflamatorio genera calor, los sensores de la elasticidad, el ultrasonido intravascular, la tomografía de coherencia óptica, los agentes de contraste y la luz infrarroja y cercana al infrarrojo. A medida que evolucionan mejores procedimientos de diagnóstico para identificar las lesiones de la placa vulnerable antes de su ruptura, se hace posible tratar lesiones diferenciadas antes de que tengan lugar los peligrosos síntomas clínicos. El tratamiento de la placa vulnerable, sin embargo, es preferiblemente como se describe a continuación.

Esencialmente, hay dos procesos fisiológicos en curso en la placa vulnerable activa, la inflamación y el metabolismo de lípidos. La inflamación es un proceso en curso que incluye la inflamación de la cubierta fibrosa y la creación de una cubierta vulnerable a la ruptura. El metabolismo de lípidos es la formación de una mezcla o un núcleo de lípidos activos o fundidos que comprende un material lipídico colesterolémico paliable susceptible a la ruptura. El proceso de inflamación es la fase aguda y el metabolismo de lípidos es la fase crónica de la enfermedad de la placa vulnerable.

Se puede utilizar un stent u otra estructura de andamio diseñada para mantener la permeabilidad vascular y que comprenda una arquitectura de revestimiento multilaminar, incluyendo uno o más agentes terapéuticos, fármacos y/o compuestos para tratar los procesos tanto de inflamación como de metabolismo de lípidos, con el fin de tratar eficazmente las placas vulnerables. En la realización preferida, se utiliza un stent que comprende una cubierta que tiene un perfil de liberación de dos niveles para tratar tanto la fase aguda como la crónica de la placa vulnerable. Por ejemplo, se incorporan agentes terapéuticos antiinflamatorios, tales como corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos, ácido acetilsalicílico, acetaminofén e ibuprofeno en la arquitectura de la cubierta para una "liberación rápida" y una duración global corta para tratar la fase aguda de la enfermedad de la placa vulnerable, incorporándose agentes reductores o modificadores de lípidos en la arquitectura de la cubierta para una "liberación lenta" y una duración global más prolongada con el fin de tratar la fase crónica de la enfermedad de la placa vulnerable. La arquitectura de todo el stent / del fármaco / agente y/o compuesto puede ser liberada utilizando una variedad de polímeros no reabsorbibles o reabsorbibles para controlar, modular y/o optimizar el perfil de liberación en busca de un efecto fisiológico óptimo. En otras palabras, se pueden utilizar perfiles de administración de los fármacos, los agentes y/o los compuestos terapéuticos en combinación con el stent para tratar todos los aspectos de las placas vulnerables, por ejemplo, fármacos, agentes y/o compuestos antiinflamatorios de rápida liberación para tratar la ruptura inflamatoria de la cubierta fibrosa, y fármacos, agentes y/o compuestos reductores o modificadores de lípidos para que afecten al tamaño y a la composición de la mezcla de lípidos de la placa vulnerable.

El stent puede comprender cualquier estructura de andamio adecuada, incluyendo stents expandibles con balón, estando una realización ejemplar de los mismos ilustrada en la figura 26, construidos con acero inoxidable u otras aleaciones metálicas, y/o stents autoexpandibles, estando una realización ejemplar de los mismos ilustrada en la figura 10, construidos con Nitinol u otras aleaciones de metales con memoria de forma. Alternativamente, el stent puede estar hecho de materiales no metálicos, tales como cerámicas y/o polímeros, que pueden ser biodegradables. El stent biodegradable serviría como un andamio temporal, disolviéndose finalmente en un período de tiempo que varía de días o semanas a meses y años. El stent estaría montado sobre un catéter de administración y sería administrado percutáneamente a través del lumen de un vaso sanguíneo a la zona de la lesión de placa vulnerable según lo descrito detalladamente con anterioridad con respecto al tratamiento de la restenosis. El stent, según lo descrito anteriormente, está diseñado para mantener la permeabilidad vascular y también proporcionar un soporte estructural para la cubierta fibrosa debilitada o potencialmente debilitada, y evitar su ruptura. El stent también proporciona un medio para prevenir la mayor invasión de la lesión.

El uno o más fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos utilizados en combinación con el stent preferiblemente evitarían la hiperplasia neointimal que se encuentra comúnmente en la colocación de los stents y que podría conducir a la restenosis y al fallo del dispositivo según lo descrito anteriormente con detalle. Además, los mismos u otros fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos preferiblemente estabilizarían o volverían pasiva la lesión mediante la reducción de la inflamación local y la prevención de una mayor erosión de la cubierta fibrosa. El uno o más fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos pueden ser administrados en la cubierta de la matriz polimérica aplicada en los soportes del stent o embebidos en el material que forma el propio stent, y se liberarían en la pared vascular durante un período predeterminado de tiempo, utilizando preferiblemente la velocidad de liberación de perfil dual según lo descrito anteriormente.

Según lo expuesto anteriormente, se puede utilizar cualquier tipo de stent; sin embargo, para facilitar la explicación, se describe un tipo de stent. En una realización ejemplar, el stent expandible con balón ilustrado en la figura 26 puede comprender uno o más fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos incorporados en una matriz polimérica para el tratamiento de la placa vulnerable. El agente, fármaco y/o compuesto / la matriz polimérica pueden ser aplicados utilizando cualquiera de las técnicas y metodologías anteriormente descritas. La figura 27 es una vista en corte transversal de un soporte o un miembro del stent 900, ilustrado en la figura 26, que tiene dosis terapéuticas de uno o más fármacos, agentes y/o compuestos para el tratamiento de la placa vulnerable sobre el mismo. Según lo descrito con detalle anteriormente, se pueden utilizar diversos polímeros y combinaciones de polímeros en diversas configuraciones como vehículo para la administración de uno o más agentes terapéuticos. En una realización ejemplar ilustrada en la figura 27, una primera capa polimérica 1002 comprende una solución de poli(etilen-co-vinilacetato) y polibutilmetacrilato. Se puede incorporar un fármaco, agente y/o compuesto reductor o modificador de lípidos en dosis terapéuticas en la primera capa polimérica 1002. Este fármaco, agente y/o compuesto reductor o modificador de lípidos puede comprender cualquier fármaco, agente y/o compuesto terapéutico adecuado que incluya inhibidores de la reductasa de la coenzima HMG o estatinas y agentes de transporte de lípidos. La selección de los polímeros debería ser preferiblemente compatible con los fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos concretos. Se puede utilizar una segunda capa polimérica 1004 que sólo comprende polibutilmetacrilato y ningún fármaco, agente ni/o compuesto terapéutico como barrera de difusión para controlar la velocidad de liberación del agente reductor de lípidos. El espesor de la segunda capa polimérica 1004 puede ser utilizado para determinar la velocidad a la que el fármaco, agente y/o compuesto reductor de lípidos se eluye desde el stent revestido 900. En una realización ejemplar alternativa, se puede utilizar una única capa. Por ejemplo, no sería necesaria ninguna capa de difusión como en el caso en el que se utilizan fluoro-polímeros descrito anteriormente. Según lo descrito anteriormente, El uno o más fármacos, agentes y/o compuestos se eluyen desde la matriz polimérica por difusión a través de la misma. Los polímeros son permeables, lo que permite que los sólidos, los líquidos y los gases se escapen de los mismos. Una tercera capa polimérica 1006 comprende una solución de poli(etilen-co-vinilacetato) y polibutilmetacrilato, y uno o más fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos para el tratamiento de la contribución del proceso inflamatorio a la ruptura de la placa vulnerable. Aunque esta tercera capa polimérica 1006 se describe como que comprende los mismos polímeros que la primera capa polimérica 1002, se pueden utilizar polímeros diferentes u otros polímeros. En esta tercera capa polimérica 1006, se pueden utilizar uno o más de los antiproliferativos, antiinflamatorios y antitrombóticos anteriormente descritos. Además, también se pueden utilizar estabilizadores de la placa en esta tercera capa 1006.

Se puede utilizar cualquier número de antiproliferativos en la tercera capa 1006. Por ejemplo, rapamicina o cualquier análogo o derivado de rapamicina, que se una a FKBP12 e inhiba TOR, un inhibidor directo de la TOR quinasa, un taxano tal como placlitaxel o un derivado de taxano que inhiba la función de los microtúbulos, un inhibidor de la quinasa dependiente de la ciclina que bloquee el ciclo celular, retinoides tales como la tetrinoína, un inhibidor de la quinasa de receptores de factores de crecimiento tal como RWJ 540973 o un inhibidor de la farnesil transferasa tal como R115.777. Como es el caso de los antiproliferativos, se puede utilizar cualquier número de antiinflamatorios en la tercera capa 1006. Por ejemplo, rapamicina, esteroides tales como la dexametasona u otros corticosteroides, un inhibidor de la MAP quinasa P38, un antagonista del factor de necrosis tumoral, un estabilizador de los mastocitos, un antioxidante para prevenir la peroxidación de lípidos tal como el probucol o AGI-1067. El estabilizador de la placa puede incluir un inhibidor de la proteasa, incluyendo un inhibidor de la metaloproteasa matricial (MMP), bien específico de una determinada MMP, por ejemplo, MMP2 o MMP9, o un inhibidor inespecífico de la MMP, un inhibidor de la cascada de cumplidos, un agente anti-apoptótico tal como un inhibidor de BCL2 o un inhibidor de la caspasa, un agonista o un mimético del TGFbeta para promover el reforzamiento de la cubierta y/o un antagonista de la vitronectina (Av/B3). Se puede usar una cuarta capa polimérica 1008 que sólo comprenda polibutilmetacrilato y ningún fármaco, agente y/o compuesto terapéutico como barrera de difusión para controlar la velocidad de liberación de los agentes terapéuticos con el fin de tratar la contribución del proceso inflamatorio en la placa vulnerable. Aunque esta cuarta capa polimérica 1008 se describe como que comprende el mismo polímero que la segunda capa polimérica 1004, se pueden utilizar otros o diferentes polímeros. En una realización ejemplar alternativa, se puede utilizar una única capa.

En la realización ejemplar anteriormente descrita, se revelan cuatro capas independientes 1002, 1004, 1006 y 1008; sin embargo, es importante señalar que se pueden utilizar más o menos capas. Por ejemplo, según lo ilustrado en la figura 28, se puede utilizar una estructura de tres capas. En esta realización ejemplar, la primera capa polimérica 2002 puede ser idéntica a la primera capa polimérica 1002 ilustrada en la figura 27, la segunda capa polimérica 2004 puede ser idéntica a la tercera capa polimérica 1006 ilustrada en la figura 27, y la tercera capa polimérica 2006 puede ser idéntica a la segunda capa polimérica 1004 o la cuarta capa polimérica 1008 ilustrada en la figura 27. En otras palabras, se puede utilizar una única capa de difusión para controlar la velocidad de liberación del uno o más fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos. Esencialmente, en función de los polímeros utilizados así como de los fármacos, los agentes y/o los compuestos específicos, una única capa puede ser capaz de administrar diferentes fármacos, agentes y/o compuestos a diferentes velocidades tratando así tanto la fase aguda como la fase crónica de la enfermedad de la placa vulnerable.

Es importante señalar que se puede utilizar una amplia variedad de diferentes fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos solos o en combinación para tratar ambos procesos de la ruptura de la placa vulnerable. Además, se puede utilizar cualquier número de polímeros biocompatibles. Para conseguir los mejores resultados, es preferible que toda la matriz polimérica esté diseñada tal que la liberación del uno o más fármacos, agentes y/o compuestos para tratar la mezcla de lípidos sea a una velocidad reducida y tenga una duración prolongada, preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente cero días a aproximadamente doce meses o más, y que la liberación del uno o más fármacos, agentes y/o compuestos para tratar el proceso inflamatorio sea a una velocidad relativamente elevada y tenga una duración más corta, preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente cero a aproximadamente treinta días.

Es importante señalar que la propia rapamicina puede ser beneficiosa en el tratamiento de tanto la fase aguda como la crónica de la enfermedad de la placa vulnerable. Además, la administración sistémica del uno o más fármacos, agentes y/o compuestos en combinación con la administración local también puede ser útil según lo descrito anteriormente con respecto a la restenosis.

Según lo expuesto anteriormente, se puede utilizar un único fármaco tal como la rapamicina en el tratamiento de tanto la fase aguda como la crónica de la enfermedad de la placa vulnerable. También se pueden utilizar otros fármacos, agentes o compuestos, tales como los inhibidores de la reductasa de la coenzima HMG para tratar ambas fases de la enfermedad. La heparina también puede ser incorporada en la matriz polimérica. La heparina, así como otros trombolíticos o antitrombolíticos, puede ser utilizada para tratar los efectos secundarios de la formación de trombos ante la exposición de la mezcla de lípidos a la sangre en un suceso de ruptura. Estos fármacos antitrombóticos o trombolíticos también formarían parte del tratamiento de la fase crónica.

Además de los diversos fármacos, agentes y/o compuestos anteriormente descritos, es posible crear o desarrollar la tecnología de revestimiento, según lo descrito anteriormente, tal que una única capa de cubierta con capa de barrera libere los fármacos, agentes y/o compuestos terapéuticos con diferentes cinéticas. Además, la capa de barrera no necesita ser un polímero. En cambio, la capa de barrera puede comprender un tratamiento superficial tal como una modificación química, p.ej. una oxigenación.

Según lo descrito anteriormente, se puede colocar un stent u otra estructura de andamio en el lugar de la lesión; sin embargo, pueden ser más ventajosas otras posiciones. Por ejemplo, si la placa es "altamente" vulnerable, el stent revestido puede ser colocado proximal a la zona del tratamiento, pues la colocación de un stent en la lesión puede agravar la condición en lugar de tratarla o mitigarla. En una realización ejemplar, la localización o la colocación del stent sería principalmente proximal a la lesión, con la posibilidad de tratar varias lesiones distales, bien del mismo conducto o de afluentes del mismo.

Claims

1. Un dispositivo médico para el tratamiento de la placa vulnerable aterosclerótica que comprende:

una estructura de andamio para mantener la permeabilidad luminal;

un vehículo biocompatible (1002, 1004, 1006, 1008; 2002, 2004, 2006) fijado a al menos una parte (900) de la estructura de andamio; y

dos o más agentes en dosis terapéuticas incorporados en el vehículo biocompatible, estando el vehículo biocompatible configurado para liberar uno o más agentes durante uno o más períodos de tiempo; caracterizado porque

el dispositivo incluye al menos un agente antiinflamatorio, antiproliferativo o antitrombótico incorporado en el vehículo biocompatible para el tratamiento de una fase aguda de la placa vulnerable; y al menos un agente reductor o modificador de lípidos incorporado en el vehículo biocompatible para el tratamiento de la fase crónica de la placa vulnerable, estando el vehículo biocompatible configurado para que libere el al menos un agente antiinflamatorio, antiproliferativo o antitrombótico más rápido que el al menos un agente reductor o modificador de lípidos y para que libere el al menos un agente antiinflamatorio, antiproliferativo o antitrombótico durante menos tiempo que el al menos un agente reductor o modificador de lípidos.

2. Un dispositivo médico según lo reivindicado en la reivindicación 1, en el que la estructura de andamio comprende un stent.

3. Un dispositivo médico según lo reivindicado en la reivindicación 2, en el que el stent es expandible con balón.

4. Un dispositivo médico según lo reivindicado en la reivindicación 2, en el que el stent es autoexpandible.

5. Un dispositivo médico según lo reivindicado en la reivindicación 1, en el que el vehículo biocompatible comprende una cubierta polimérica.

6. Un dispositivo médico según lo reivindicado en la reivindicación 5, en el que la cubierta polimérica comprende al menos una capa (1002, 1004, 1006, 1008; 2002, 2004, 2006) configurada para que libere el agente antiinflamatorio, antiproliferativo o antitrombótico a una primera velocidad y con una primera duración para tratar la fase aguda de la placa vulnerable y para que libere el agente reductor o modificador de lípidos a una segunda velocidad y con una segunda duración para tratar la fase crónica de la enfermedad vascular, siendo la primera velocidad más elevada que la segunda velocidad y siendo la primera duración más corta que la segunda duración.

7. Un dispositivo médico según lo reivindicado en la reivindicación 6, en el que el agente reductor o modificador de lípidos es un inhibidor de la reductasa de la coenzima HMG o una estatina o un agente de transporte de lípidos.

8. Un dispositivo médico según lo reivindicado en la reivindicación 6, en el que el al menos un agente antiinflamatorio, antiproliferativo o antitrombótico comprende al menos uno entre: rapamicina, dexametasona, corticosteroides antiinflamatorios, derivados y análogos de rapamicina, un inhibidor directo de la diana de la quinasa de la rapamicina (mTOR), un taxano incluyendo paclitaxel y un derivado de taxano que inhibe la función de los microtúbulos, un inhibidor de la quinasa dependiente de la ciclina que bloquee el ciclo celular, un retinoide, un inhibidor de la quinasa de receptores de factores de crecimiento, un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la MAP quinasa P38, un antagonista del factor de necrosis tumoral, un estabilizador de mastocitos, un antioxidante, un inhibidor de la proteasa incluyendo un inhibidor de la metaloproteasa matricial, un agente antiapoptótico, un agonista del TGFbeta y un antagonista de la vitronectina.