ES2275745T3 - Dispositivos medicos revestidos. - Google Patents

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ES2275745T3
ES2275745T3 ES01979326T ES01979326T ES2275745T3 ES 2275745 T3 ES2275745 T3 ES 2275745T3 ES 01979326 T ES01979326 T ES 01979326T ES 01979326 T ES01979326 T ES 01979326T ES 2275745 T3 ES2275745 T3 ES 2275745T3
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ES01979326T
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English (en)
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Luis A. Davila
David C. Lentz
Gerard H. Llanos
Jorge O. Mendez
Pallassana V. Narayanan
Alan R. Pelton
Mark B. Roller
Karl K. Scheidt
Angelo Scopelianos
William D. Shaw Jr.
James H. Silver
John Spaltro
Christine Trepanier
David J. Wilson
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Original Assignee
Cordis Corp
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Abstract

Un dispositivo de suministro local de fármacos, que comprende una endoprótesis vascular que tiene un miembro sustancialmente tubular que tiene extremos abiertos, y un primer diámetro para inserción en el interior de un vaso y un segundo diámetro para anclar en el interior de un vaso; un vehículo polímero biocompatible fijado a al menos una parte de la endoprótesis vascular, vehículo polímero que se forma por polimerización de fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno, y rapamicina, en dosis terapéuticas, incorporada al vehículo polímero.

Description

Dispositivos médicos revestidos.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a la administración local de fármacos/combinaciones de fármacos para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares y, más en particular, a dispositivos médicos intraluminales para el suministro local de fármacos/combinaciones de fármacos para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares causadas por lesiones, y a procedimientos para mantener el fármaco/las combinaciones de fármacos en los dispositivos médicos intraluminales. La presente invención se refiere también a dispositivos médicos que tienen fijados a ellos fármacos, agentes o compuestos para minimizar o eliminar sustancialmente una reacción biológica del organismo a la introducción del dispositivo médico en el organismo.
2. Discusión de la técnica afín
Muchos individuos padecen una enfermedad circulatoria causada por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que perfunden con nutrientes el corazón y otros órganos importantes. A menudo, un bloqueo más severo de los vasos sanguíneos en tales individuos conduce a hipertensión, lesión isquémica, apoplejía o infarto de miocardio. Las lesiones ateroescleróticas, que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario, son la causa principal de enfermedades cardíacas isquémicas. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es un procedimiento cuyo propósito es aumentar el flujo sanguíneo a través de una arteria. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es el tratamiento predominante para la estenosis coronaria vascular. El uso creciente de este procedimiento es atribuible a su éxito relativamente alto y su carácter mínimamente invasivo en comparación con la cirugía de bypass coronario. Una limitación asociada con la angioplastia coronaria transluminal percutánea es el cierre abrupto del vaso, que se puede producir inmediatamente después de la práctica del procedimiento, y la restenosis que se presenta gradualmente después de practicado el procedimiento. Además, la restenosis es un problema crónico en pacientes a los que se ha injertado un bypass en la vena safena. Parece que el mecanismo de la oclusión aguda implica varios factores y puede resultar de un retroceso vascular del que puede derivar el cierre de la arteria, y/o el depósito de plaquetas de la sangre y fibrina a lo largo de la zona dañada del vaso sanguíneo abierto de nuevo.
La restenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por una lesión vascular. Múltiples procesos, entre los que están incluidos trombosis, inflamación, el factor de crecimiento y la liberación de citoquinas, la proliferación celular, la migración de células y la síntesis de matriz extracelular, contribuyen al proceso restenótico.
Si bien no se conoce completamente el mecanismo exacto de la restenosis, se han identificado los aspectos generales de la restenosis. En la pared arterial normal, las células del músculo liso proliferan a una velocidad baja, aproximadamente de menos de 0,1% por día. Las células del músculo liso de las paredes vasculares existen en un fenotipo contractil caracterizado por estar ocupado de ochenta a noventa por ciento del volumen citioplasmático celular con el aparato contráctil. El retículo endoplasmático, Golgi, y los ribosomas libres son pocos y están situados en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea las células del músculo liso y es rica en aminoglicanos de tipo heparina que se cree que son respensables del mantenimiento de las células del músculo liso en estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985).
Al expandirse bajo presión un catéter de balón intracoronario durante la angioplastia, se lesionan las células del músculo liso de la pared vascular, iniciándose una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento derivados de células, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento básico de fibroblastos, el factor de crecimiento epidérmico, la trombina, etc., liberados de plaquetas, que invaden macrófagos y/o leucocitos, o directamente de células del músculo liso, provocan una respuesta proliferativa y migratoria en las células mediales del músculo liso. Estas células experimentan un cambio desde el fenotipo contráctil a un fenotipo sintético caracterizado por unos pocos haces filamentosos contráctiles, un retículo endoplasmático extensivo basto, Golgi y ribosomas libres. Usualmente, la proliferación/migración comienza en uno a dos días después de la lesión y alcanza un pico varios días después (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985).
Las células hija emigran a la capa intimal del músculo liso arterial y continúan proliferando y secretando cantidades significativas de proteínas de la matriz extracelular. La proliferación, la migración y la síntesis de la matriz extracelular continúan hasta que se repara la capa endotelial dañada, momento en el que se ralentiza la proliferación íntimal, usualmente entre siete y catorce días después de la lesión. El tejido nuevo formado se denomina neoíntimal. El estrechamiento vascular posterior que se presenta durante los de tres a seis meses siguientes se debe principalmente a un remodelado negativo o constrictivo.
Simultáneamente a la proliferación local y la migración, las células inflamatorias se adhieren al sitio de la lesión vascular. Entre tres y siete días después de la lesión, las células inflamatorias han emigrado a las capas más profundas de la pared vascular. En modelos de animales en los que se emplean la lesión por el balón o la implantación de una endoprótesis vascular, las células inflamatorias pueden persistir en el sitio de la lesión vascular durante al menos treinta días (Tanaka y otros, 1993; Edelman y otros, 1998). Por tanto, están presentes las células inflamatorias y pueden contribuir a las fases aguda y crónica de la estenosis.
Se han examinado numerosos agentes en cuanto a las presumidas acciones antiproliferativas en la restenosis y han presentado alguna actividad en modelos experimentales animales. Algunos de los agentes que han demostrado reducir con éxito la extensión de la hiperplasia intimal en modelos de animales incluyen: heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A.W. y Karnovsky M., Nature 265:25-26, 1977; Guyton, J.R. y otros, Circ. Res. 46:625-634; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Lab. Inv. 52:611-616, 1985; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Circ. Res. 58:839-845; Majesky y otros, Circ. Res. 61:296-300; Snow y otros, Am. J. Pathol. 137:313-330, 1990; Okada, T. y otros, Neurosurgery 25:92-98, 1989), colquicina (Currier, J.W. y otros, Circ. 80:11-66, 1989), taxol (Sollot, S.J. y otros, J. Clin. Invest. 95:1869-1876, 1995), inhibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) (Powell, J.S. y otros, Science 245:186-188, 1989); angiopeptina (Lundergan, C.F. y otros, Am. J. Cardiol. 17(suplem. B):132B-136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. y otros, Proc. Natl. Acad. Sci., 85:2303, 1988), anticuerpo PDGF de cabra anticonejo (Ferns, G.A.A. y otros, Science 253:1129-1132, 1991), terbinafina (Nemececk, G.M. y otros, J. Pharmacol. Exp. Thera. 248:1167-1174, 1989), trapidil (Liu, M.W. y otros, Circ. 81:1089-1093, 1996), tranilast (Fukuyama, J. y otros, Eur. J. Pharmacol. 318:327-332, 1996), interferón-gamma (Hansson, G.K. y Holm, J., Circ. 84:1266-1272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. y otros, Circ. Res. 76:412-417, 1995), esteroides (Colburn, M.D. y otros, J. Vasc. Surg. 15:510-518, 1992; véase también Berk, B.C. y otros, J. Am. Coll. Cardiol. 17:111B-117B, 1991), radiación ionizante (Weinberger, J. y otros, Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36:767-755, 1996), toxinas de fusión (Farb, A. y otros, Circ. Res. 80:542-550, 1997), oligonucleótidos antisentido (Simons, M. y otros, Nature 359:67:70, 1992) y vectores de genes (Chang, M.W. y otros, J. Clin. Invest. 96:2260-2268, 1995). Para muchos de estos agentes se ha demostrado una acción antiproliferativa sobre las células del músculo liso in vitro, entre ellos para la heparina y conjugados de heparina, taxol, tranilast, colquicina, inhibidores de ACE, toxinas de fusión, oligonucleótidos antisentido, rapamicina y radiación ionizante. Así, agentes con diversos mecanis-
mos de inhibición de células del músculo liso pueden tener utilidad terapéutica para reducir la hiperplasia intimal.
Sin embargo, a diferencia con los modelos animales, los intentos en pacientes humanos con angioplastia para prevenir la restenosis por medios farmacológicos sistémicos no han tenido éxito hasta ahora. Ni la aspirina-dipiridamol, ticlopidina, la terapia anticoagulante (heparina aguda, warfarina crónica, hirudina o hirulog), el antagonismo del receptor de tromboxano ni los esteroides han sido efectivos en la prevención de la restenosis, aunque los inhibidores de plaquetas han sido efectivos en la prevención de la reoclusión aguda después de angioplastia (Mak y Topot, 1997; Lang y otros, 1991; Popma y otros, 1991). El receptor GPII_{b}/III_{a} de plaquetas, antagonista, Reopro® está todavía en estudio, pero el Reopro® no ha dado resultados definitivos para la reducción de la restenosis derivada de angioplastia e inserción de una endoprótesis vascular. Entre otros agentes que han revelado no tener éxito en la prevención de la restenosis están incluidos antagonistas de canal de calcio, imitaciones de prostaciclina, inhibidores enzimáticos conversores de angiotensina, antagonistas de receptores de serotonina y agentes antiproliferativos. Estos agentes, sin embargo, se deben administrar sistémicamente y puede no ser posible alcanzar una dosis terapéuticamente efectiva; las concentraciones antiproliferativas (o antirrestenosis) pueden exceder de las concentraciones tóxicas conocidas de estos agentes, de manera que pueden no alcanzarse niveles suficientes para producir la inhibición del músculo liso (Mak y Topol, 1997; Lang y otros, 1991; Popma y otros, 1991).
Otros intentos clínicos adicionales en los que se ha examinado la eficacia de la prevención de la restenosis utilizando complementos dietéticos de aceite de oliva o agentes que rebajan el colesterol han dado resultados conflictivos o negativos, por lo que actualmente no hay disponibles clínicamente agentes farmacológicos para prevenir la restenosis que sigue a la angioplastia (Mak y Topol, 1997; Franklin y Faxon, 1993; Serruys, P.W. y otros, 1993). Observaciones recientes sugieren que el agente antilipídico/antioxidante probucol puede ser útil en la prevención de la restenosis, pero este trabajo requiere confirmación (Tardif y otros, 1997; Yokoi y otros, 1997). Actualmente no se ha aprobado el probucol para uso en EE.UU. y un período de pretratamiento de treinta días imposibilitaría su uso en angipolastia de emergencia. Además, la aplicación de radiación ionizante ha revelado ser una promesa significativa en la reduccción o prevención de la restenosis después de la angioplastia en pacientes con endoprótesis vasculares (Teirstein y otros, 1997). Actualmente, sin embargo, los tratamientos más efectivos para la angioplastia son la angioplastia repetida, la ateroctomía o el injerto de bypass de arterias coronarias, porque hasta ahora la Food and Drug Administration no ha aprobado agentes terapéuticos para uso para la prevención de la restenosis después de angioplastia.
A diferencia de la terapia farmacológica sistémica, las endoprótesis vasculares han demostrado ser útiles para reducir significativamente la restenosis. Típicamente, las endoprótesis vasculares son tubos metálicos ranurados (usualmente, aunque no únicamente, de acero inoxidable) expandibles con balón que, cuando se expanden en el interior de una arteria coronaria angioplastificada, proporcionan soporte estructural a través de un andamiaje rígido a la pared arterial. Este soporte es útil para mantener la luz del vaso. En dos ensayos clínicos al azar, las endoprótesis vasculares aumentaron el éxito angiográfico después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, aumentando el diámetro mínimo interior y reduciendo, pero no eliminando, la incidencia de la restenosis a los seis meses (Serruys y otros, 1994; Fischman y otros, 1994).
Además, el revestimiento de las endoprótesis vasculares con heparina parece que tiene el beneficio añadido de producir una reducción de la trombosis subaguda después de implantar la endoprótesis vascular (Serruys y otros, 1996). Así, la expansión mecánica sostenida de una arteria coronaria extenosada con una endoprótesis vascular ha demostrado que proporciona una cierta prevención de la restenosis, y el revestimiento con heparina de las endoprótesis vasculares ha demostrado la viabilidad y la utilidad clínica de suministrar localmente fármacos en el sitio del tejido dañado.
Como se ha indicado antes, el uso de endoprótesis vasculares revestidas con heparina demuestra la viabilidad y la utilidad clínica de suministro local de fármacos; pero la manera en que el fármaco particular o la combinación de fármacos se fija al dispositivo de suministro puede jugar un papel en la eficacia de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los procedimientos y materiales utilizados para fijar el fármaco/las combinaciones de fármacos al dispositivo de suministro local no deben interferir con la acción de fármaco/combinaciones de fármacos. Además, los procedimientos y materiales utilizados deben ser biocompatibles y mantener el fármaco/las combinaciones de fármacos en el dispositivo de suministro local a lo largo del suministro y durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, la eliminación del fármaco/la combinación de fármacos durante el suministro por el dispositivo de suministro local, potencialmente puede causar el fallo del dispositivo.
Consecuentemente, hay necesidad de fármacos/combinaciones de fármacos y dispositivos asociados de suministro local para la prevención y el tratamiento de lesiones vasculares que causan un espesamiento intimal que está inducido biológicamente, por ejemplo, ateroesclerosis, o está inducido mecánicamente, por ejemplo, por angioplastia coronaria transluminal percutánea. Además, existe necesidad de mantener el fármaco/las combinaciones de fármacos en el dispositivo de suministro local mediante el suministro y colocación así como asegurando que el fármaco/la combinación de fármacos se libere en dosis terapéuticas durante un período de tiempo dado.
Para la prevención y el tratamiento del espesamiento intimal que causa una lesión, se han propuesto varios revestimientos y composiciones de endoprótesis vasculares. Los revestimientos pueden ser capaces en sí de reducir el estímulo que proporciona la endoprótesis vascular a la pared del vaso lesionado, reduciéndose así la tendencia a la trombosis o la restenosis. Alternativamnete, el revestimiento puede proporcionar al vaso un agente o fármaco farmecéutico/terapéutico que reduce la proliferación del tejido del músculo liso o la restenosis. El mecanismo del suministro del agente es el de difusión del agente a través de un polímero masivo o de poros que se crean en la estructura del polímero, o por erosión de un revestimiento biodegradable.
Para los revestimientos de las endoprótesis vasculares se ha dado cuenta de composiciones bioabsorbibles y bioestables. Generalmente han sido revestimientos polímeros que tienen encapsulado un agente o fármaco farmacéutico/terapéutico, por ejemplo, rapamicina, taxol, etc, o que unen tal agente a la superficie, por ejemplo, endoprótesis vasculares revestidas con heparina. Estos revestimientos se aplican a la endoprótesis vascular de varias maneras, entre ellas, mediante procedimientos de inmersión, proyección o revestimiento por giro.
Una clase de materiales bioestables que se han descrito como revestimientos para una endoprótesis vascular es la de homopolímeros polifluorados. Durante muchos años se han usado como implantes los homopolímeros de politetrafluoroetileno (PTFE). Estos homopolímeros no son solubles en cualquier disolvente a temperaturas razonables y, por tanto, su aplicación como revestimiento sobre dispositivos médicos pequeños es difícil si se mantienen características importantes de los dispositivos (por ejemplo, ranuras en las endoprótesis vasculares).
Han sido sugeridas endoprótesis vasculares hechas de homopolímeros de poli(fluoruro de vinilideno) y que contienen agentes farmacéuticos/terapéuticos o fármacos para liberación Sin embargo, al igual que la mayoría de polímeros polifluorados cristalinos, son difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies sin someterlos a temperaturas relativamente altas, que corresponden a la temperatura de fusión del polímero.
El documento EP-A-0633032 discute una endoprótesis vascular antibacteriana. Se forma enrollando un tubo, una fibra o una hoja de material polímero combinado con una sustancia antibacteriana sobre la superficie exterior de una endoprótesis vascular.
El documento EP-A-0950386 discute una endoprótesis vascular que puede suministrar rapamicina localmente. Ésta puede estar unida a un revestimiento polímero aplicado a la endoprótesis vascular.
El documento WO-A-98/36784 se refiere a un dispositivo médico revestido implantable. Discute una estructura que se puede introducir en el sistema vascular con una capa de revestimiento sobre la superficie de la estructura. La capa de revestimiento proporciona la liberación controlada del material bioactivo.
El documento WO-A-01/87342 (que forma parte de la técnica anterior bajo el artículo 54(3) de EPC sólo para consideración de la novedad) se refiere a fármacos y sistemas de suministro de fármacos para tratamiento de una enfermedad vascular. Un sistema de suministro local de fármacos se puede revestir con rapamicina.
Sería ventajoso desarrollar revestimientos para dispositivos médicos implantables que redujeran la trombosis, la restenosis u otras reacciones adversas, que puedan incluir, pero no requerir, el uso de agentes farmacéuticos o terapéuticos o fármacos para conseguir tales efectos, y que posean propiedades físicas y mecánicas efectivas para uso en tales dispositivos aún cuando tales dispositivos revestidos se sometan a temperaturas máximas relativamente bajas.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un dispositivo de suministro local de fármacos según se define en la reivindicación 1 anexa.
Breve descripción de los dibujos
Las características anteriores y otras ventajas de la invención serán evidentes al considerar la descripción siguiente, más particular, de realizaciones preferentes de la invención, como se ilustra en los dibujos que se acompañan.
La Figura 1 es una vista longitudinal de una endoprótesis vascular (no representados los extremos) antes de la expansión, que muestra la superficie exterior de la endoprótesis vascular y la configuración bandeada característica.
La Figura 2 es una vista longitudinal de la prótesis de la Figura 1 que tiene depósitos de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 indica la fracción de fármaco liberado en función del tiempo desde el revestimiento de la presente invención sobre el que no se ha aplicado un revestimiento de cobertura.
La Figura 4 indica la fracción de fármaco liberado en función del tiempo desde un revestimiento de la presente invención sobre el que se ha aplicado un revestimiento de cobertura.
La Figura 5 indica la fracción de fármaco liberado en función del tiempo desde un revestimiento de la presente invención sobre el que no se ha aplicado un revestimiento de cobertura.
La Figura 6 indica la cinética de liberación in vivo de rapamicina desde una endoprótesis vascular hecha de poli(VDF/HFD).
La Figura 7 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene sobre ella revestimientos de fármaco de acuerdo con una primera realización ejemplar de la invención.
La Figura 8 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene sobre ella revestimientos de fármaco de acuerdo con una segunda realización ejemplar de la invención.
La Figura 9 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene sobre ella revestimientos de fármaco de acuerdo con una tercera realización ejemplar de la invención.
La Figura 10 es una vista en perspectiva de un ejemplo de endoprótesis en su estado comprimido que se puede utilizar en conjunto con la presente invención.
La Figura 11 es una vista en sección horizontal de la endoprótesis vascular representada en la Figura 10.
La Figura 12 es una vista en perspectiva de la endoprótesis presentada en la Figura 10 pero en estado expandido.
La Figura 13 es una vista en sección, ampliada, de la endoprótesis vascular presentada en la Figura 12.
La Figura 14 es una vista en sección, ampliada, de la endoprótesis vascular representada en la Figura 11.
La Figura 15 es una vista similar a la de la Figura 11, pero que presenta una realización alternativa de la endoprótesis vascular.
La Figura 16 es una vista en perspectiva de la endoprótesis vascular de la Figura 10 que tiene una pluralidad de marcadores unidos a sus extremos de acuerdo con la presente invención.
La Figura 17 es una vista en sección transversal de un marcador de acuerdo con la presente invención.
La Figura 18 es una vista en perspectiva ampliada de un extremo de la endoprótesis vascular estenótica cuyos marcadores forman una línea sustancialmente recta de acuerdo con la presente invención.
La Figura 19 es una vista en sección parcial simplificada de un aparato de suministro de una endoprótesis vascular que tiene una prótesis cargada, que se puede usar con una endoprótesis vascular hecha de acuerdo con la presente invención.
La Figura 20 es una vista similar a la de la Figura 19 pero que presenta una vista ampliada del extremo distal del aparato.
La Figura 21 es una vista en perspectiva de un extremo de la endoprótesis vascular con los marcadores en forma parcialmente expandida a medida que emerge del aparato de suministro de acuerdo con la presente invención.
La Figura 22 es una vista en sección transversal de un balón que tiene fijado a él un revestimiento lubricativo de acuerdo con la presente invención.
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La Figura 23 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene fijado a ella un revestimiento lubricativo de acuerdo con la presente invención.
La Figura 24 es una vista en sección transversal de una endoprótesis vascular autoexpandible en un dispositivo de suministro que tiene un revestimiento lubricativo de acuerdo con la presente invención.
La Figura 25 es una vista en sección transversal de una banda de la endoprótesis vascular de la Figura 1 que tiene un revestimiento de polímero modificado de acuerdo con la presente invención.
La Figura 26 ilustra un ejemplo de endoprótesis vascular expandible con balón que tiene una disposición alternativa de uniones "N" y "J" entre series de miembros de riostra, representada en una vista bidimensional plana de acuerdo con la presente invención.
Descripción detallada de realizaciones preferentes
Los fármacos/combinaciones de fármacos y los dispositivos de suministro de la presente invención se pueden utilizar para prevenir y tratar efectivamente una enfermedad vascular y, en particular, una enfermedad vascular causada por una lesión. Varios dispositivos de tratamiento médico utilizados en el tratamiento de una enfermedad vascular pueden inducir finalmente complicaciones. Por ejemplo, la angioplastia con balón es un procedimiento utilizado para aumentar el flujo sanguíneo a través de una arteria y es el tratamiento predominante para la estenosis vascular coronaria. Sin embargo, como se ha indicado antes, típicamente, el procedimiento causa un cierto grado de daño a la pared vascular, lo que potencialmente exacerba el problema más tarde. Aunque otros procedimientos y enfermedades pueden causar una lesión similar, se describirán realizaciones ejemplares de la presente invención en cuanto al tratamiento de la restenosis y complicaciones similares que siguen a la angioplastia coronaria transluminal percutánea y otros procedimientos arterio-venosos similares.
Si bien se describirán seguidamente realizaciones ejemplares de esta invención en cuanto al tratamiento de la restenosis y complicaciones afines que siguen a la angioplastia coronaria transluminal percutánea, es importante tener en cuenta que el suministro local de fármacos/combinaciones de fármacos se puede utilizar para el tratamiento de una amplia variedad de afecciones utilizando diversos dispositivos médicos, o para intensificar la función y/o la vida del dispositivo. Por ejemplo, las lentes intraoculares, puestas para recuperar la visión después de cirugía de cataratas, frecuentemente son comprometidas por la formación de una catarata secundaria. Frecuentemente, ésta es resultado de un hipercrecimiento celular sobre la superficie de la lente y potencialmente se puede minimizar combinando un fármaco o unos fármacos con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que a menudo fallan debido al crecimiento del tejido o la acumulación de material proteínico en el dispositivo o en torno a él, tales como válvulas para hidrocefalia, injertos de diálisis, dispositivos de unión de una bolsa de colostomía, tubos de drenaje del oído, cables para marcapasos y desfibriladores implantables, también pueden beneficiarse de la combinación de dispositivo-fármaco.
Los dispositivos que sirven para mejorar la estructura y la función del tejido u órgano pueden ser también beneficiosos cuando se combinan con el agente o los agentes apropiados. Por ejemplo, potencialmente se puede lograr una osteointegración mejorada de dispositivos ortopédicos para intensificar la estabilización del dispositivo implantado, combinándolo con agentes tales como proteína osteo-morfogénica. Análogamente, otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas, dispositivos anastomósicos, discos vertebrales, clavos de huesos, anclajes de sutura, barreras hemostáticas, grapas, tornillos, placas, pinzas, implantes vasculares, adhesivo y selladuras para tejidos, andamios de tejidos, varios tipos de apósitos, sustitutivos del hueso, dispositivos intraluminales y soportes vasculares podrían proporcionar también un beneficio intensificado al paciente usando este medio de combinación de fármaco y dispositivo. Esencialmente, se puede revestir cualquier tipo de dispositivo médico de alguna manera con un fármaco o una combinación de fármacos que intensifique el tratamiento en relación al uso del dispositivo solo o el agente farmacéutico solo.
Además de los varios dispositivos médicos, se pueden usar los revestimientos de estos dispositivos para suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos, entre los que están incluidos: agentes antiproliferativos/antimitóticos, incluidos productos naturales como vinalcaloides (esto es, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (esto es, etoposida, teniposida), antibióticos (dactinomicina, (actinomicina D)-daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicin(mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que sistémicamente metaboliza L-asparagina y elimina células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparaguina); agentes antiplaquetas tales como inhibidores G(GP)II_{b}III_{a} y antagonistas de receptores de vitronectina; agentes de alquilación antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloroetamina, ciclofosfamida y análogos, melfalano, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos-busulfano, nirtosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimicóticos tales como análogos del ácido fólico(metotrexato), análogos de pirimidina (fluoroacil, fluxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores afines (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina [cladribina]); complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (esto es, estrógenos); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activante de tejido plaminogénico, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorios; antisecretores (breveldina); antiinflamatorios tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6\alpha-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroideos (derivados del ácido salicílico, esto es, aspirina); derivados para aminofenol, esto es, acetominofenona; indol y ácidos indenoacéticos (indometacina, sulindac y etodalac), ácidos heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenac y cetorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentantrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato aurosódico); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); agentes angiogénicos; factor de crecimiento endolelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); agente de bloqueo del receptor de angiotensina; dadores de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de ellos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores mTOR e inhibidores de quinasa de la señal de transducción de factor de crecimiento.
Como se ha señalado antes, la implantación de una endoprótesis coronaria con balón de angioplastia es muy efectiva en el tratamiento de un cierre agudo de un vaso y puede reducir el riesgo de restenosis. Los estudios intravasculares con ultrasonidos (Mintz y otros, 1996) sugieren que la endoprótesis vascular coronaria previene efectivamente la constricción del vaso y que la mayor parte de la pérdida luminal tardía después de la implantación de la endoprótesis coronaria es debida al crecimiento de la placa, probablemente relacionado con hiperplasia neointimal. La pérdida luminal tardía después de implantación de una endoprótesis vascular es casi dos veces más alta que la observada después de la angioplastia convencional con balón. Así, dado que las endoprótesis vasculares previenen al menos una parte el proceso de restenosis, una combinación de fármacos, agentes o compuestos que evita la proliferación de células del músculo liso, reduce la inflamación y reduce la coagulación o previene la proliferación de células de músculo liso por múltiples mecanismos, reduce la inflamación y reduce la coagulación combinada con una endoprótesis vascular puede proporcionar el tratamiento más eficaz de una estenosis después de angioplastia. El uso sistémico de fármacos, agentes o compuestos en combinación con el suministro local del mismo (misma) fármaco/combinación de fármacos puede proporcionar también una opción beneficiosa de tratamiento.
El suministro local de fármaco/combinaciones de fármacos desde una endoprótesis vascular tiene las ventajas siguientes, a saber: la prevención del retroceso del vaso y el remodelado mediante la acción de andamio de la endoprótesis vascular y la prevención de múltiples componentes de la hiperplasia neointimal o la restenosis, así como una reducción de la inflamación y la trombosis. Esta administración local de fármacos, agentes o compuestos se puede lograr utilizando suministro local y no la administración sistémica. Por ejemplo, utilizando el suministro local y no la administración sistémica, se pueden conseguir en los tejidos concentraciones más altas de los fármacos, agentes o compuestos. Además, utilizando el suministro local y no la administración sistémica, se puede conseguir una toxicidad sistémica reducida a la vez que se mantienen concentraciones más altas en el tejido. También, utilizando el suministro local desde una endoprótesis vascular y no la administración sistémica, un solo procedimiento puede ser suficiente, con una mejor aceptación por el paciente. Un beneficio adicional de la terapia de combinación de fármaco, agente o compuesto puede ser la reducción de la dosis de cada uno de los fármacos, agentes o compuestos terapéuticos, limitándose así su toxicidad, a la vez que se logra una reducción de la restenosis, la inflamación y la trombosis. Por tanto, la terapia local basada en una endoprótesis vascular es un medio para mejorar la relación terapéutica (eficacia/toxicidad) de fármacos, agentes o compuestos anti-restenosis, antiinflamatorios, antitrombóticos.
Hay multiplicidad de diferentes endoprótesis vasculares que se pueden utilizar después de angioplastia coronaria transluminal percutánea. Aunque de acuerdo con la invención se pueden usar numerosas endoprótesis vasculares, por razones de simplicidad se describirá en realizaciones ejemplares de la presente invención un número limitado de endoprótesis vasculares. El especialista experto reconocerá que, en el marco de la presente invención, se puede utilizar cualquier endoprótesis vascular. Además, como se ha indicado antes, se pueden utilizar otros dispositivos médicos.
Comúnmente, una endoprótesis vascular se usa como estructura tubular que se deja en el interior de un conducto para liberar una obstrucción. Comúnmente, las endoprótesis vasculares se insertan en el interior de un vaso en forma no expandida y luego se expanden autónomamente o con ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un procedimiento típico de expansión es el que se hace usando un balón de angioplastia montado sobre un catéter, que se infla dentro del vaso o vía de paso estenosado con el fin de cortar y deshacer las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso y obtener un lúmen agrandado.
La Figura 1 ilustra una endoprótesis vascular ejemplar 100 que se puede utilizar de acuerdo con una realización ejemplar de la presente invención. La endoprótesis vascular cilíndrica 100 expandible comprende una estructura fenestrada para colocarla en un vaso sanguíneo, conducto o paso para soportar el vaso, el conducto o el paso, más en particular, para proteger de la restenosis después de angioplastia un segmento de una arteria. La endoprótesis vascular 100 puede expandirse circunferencialmente y mantenerse en una configuración expandida que es circunferencial o radialmente rígida. La endoprótesis vascular 100 es flexible axialmente y, cuando se flexiona en una banda, la endoprótesis vascular 100 evita cualesquiera partes componentes que sobresalen externamente.
Por lo general, la endoprótesis vascular 100 comprende los extremos primero y segundo con una parte intermedia entre ellos. La endoprótesis vascular 100 tiene un eje longitudinal y comprende una pluralidad de bandas 102 dispuestas longitudinalmente, definiendo cada banda una onda generalmente continua a lo largo de un segmento de la línea paralelo al eje longitudinal. Una pluralidad de conexiones 104 dispuestas circunferencialmente mantiene las bandas 102 en una estructura sustancialmente tubular. Esencialmente, cada banda 102 dispuesta longitudinalmente está conectada, en una pluralidad de sitios periódicos, por una conexión corta 104 dispuesta circunferencialmente, a una banda adyacente 102. La onda asociada con cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia, y las bandas 102 están dispuestas de manera que las ondas asociadas con ellas están alineadas en general de manera que generalmente estén en fase con otra. Como se ilustra en la figura, cada banda 102 dispuesta longitudinalmente se ondula en aproximadamente dos ciclos antes de que haya una conexión en una banda 102 adyacente.
La endoprótesis vascular 100 se puede fabricar por varios procedimientos. Por ejemplo, la endoprótesis vascular 100 se puede fabricar a partir de un tubo de acero inoxidable hueco o conformado que se puede mecanizar usando láseres, erosión por descarga eléctrica, ataque químico o por otros procedimientos. La endoprótesis vascular 100 se inserta en el cuerpo y se coloca en el sitio deseado en forma no expandida. En una realización ejemplar, la expansión se puede efectuar en un vaso sanguíneo por un catéter de balón, siendo el diámetro final de la endoprótesis vascular 100 función del diámetro del catéter de balón usado.
Debe tenerse en cuenta que una endoprótesis vascular 100 de acuerdo con la presente invención se puede incorporar en un material con memoria de forma, por ejemplo, una aleación apropiada de níquel y titanio, o acero inoxidable. Las estructuras formadas partiendo de acero inoxidable se pueden autoexpandir de manera predeterminada, por ejemplo, por torcimiento, en una configuración trenzada. En esta realización, después de haber formado la endoprótesis vascular 100, se puede comprimir ésta para que ocupe un espacio suficientemente pequeño que permita su inserción en un vaso sanguíneo u otro tejido con medios de inserción, entre los que están incluidos un catéter adecuado o una varilla flexible. Al salir del catéter, la endoprótesis vascular 100 se puede configurar para que se expanda a la configuración que se desee, siendo la expansión automática o desencadenada por un cambio de presión o temperatura, o por estimulación eléctrica.
La Figura 2 ilustra una realización ejemplar de la presente invención utilizando la endoprótesis vascular 100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la endoprótesis vascular 100 puede modificarse para que comprenda uno o más depósitos 106. Cada uno de los depósitos 106 se puede abrir o cerrar como se desee. Estos depósitos 106 pueden diseñarse específicamente para contener el fármaco/las combinaciones de fármacos a suministrar. Independientemente del diseño de la endoprótesis vascular 100, es preferible tener la dosis de fármaco/combinación de fármacos a aplicar con una especifidad suficiente y a una concentración suficiente para proporcionar una dosis efectiva en la zona de la lesión. A este respecto, el tamaño del depósito en las bandas 102 preferiblemente es el que permite aplicar adecuadamente la dosis de fármaco/combinación de fármacos en el punto deseado y en la cantidad deseada.
En una realización ejemplar alternativa, la totalidad de la superficie interior y exterior de la endoprótesis vascular 100 se puede revestir con fármaco/combinaciones de fármacos en cantidades de dosificación terapéuticas. Se presenta más adelante una descripción detallada de un fármaco para tratar la restenosis, así como técnicas de revestimiento ejemplares. Es importante señalar, no obstante, que las técnicas de revestimiento pueden variar dependiendo del material que comprende la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico intraluminal.
La Figura 26 ilustra otra realización ejemplar de una endoprótesis vascular expandible con balón. La Figura 26 ilustra la endoprótesis vascular 900 en su estado fruncido, predesplegado, como aparecería si se hubiera cortado longitudinalmente y luego puesto en una configuración plana bidimensional. La endoprótesis vascular 900 tiene riostras terminales curvadas 902 y riostras diagonales 904, estando cada conjunto de miembros 906 de riostra conectado por una serie de conexiones flexibles 908, 910 o 912. En esta realización ejemplar se usan tres tipos diferentes de conexiones flexibles. Un conjunto de conexiones "N", 910, que comprende seis conexiones "N", 914, distanciadas circunferencialmente y un conjunto de conexiones "N" invertidas, 916, cada uno conectado a conjuntos adyacentes de miembros de riostra 906 en los extremos de la endoprótesis vascular 900. Se usa un conjunto de uniones "J" invertidas, 918, que comprende seis conexiones "J" invertidas, 908, para conectar los conjuntos adyacentes de los miembros de riostra 906 en el centro de la endoprótesis vascular 900. La forma de las conexiones "N" 914 y las conexiones "N" invertidas, 916, facilita la capacidad de las conexiones de alargarse y acortarse a medida que las endoprótesis vasculares se flexionan en torno a una curva durante su introducción en el cuerpo humano. Esta capacidad de alargarse y acortarse ayuda a prevenir que los conjuntos de miembros de riostra sean empujados o estirados hacia fuera del balón durante el suministro al cuerpo y es particularmente aplicable a endoprótesis vasculares cortas que tienden a tener una retención relativamente deficiente en un balón inflable. La endoprótesis vascular 900, con su resistencia mayor en la región central, se usaría ventajosamente para estenosis comparativamente cortas que tienen una sección central tenaz calcificada. Se entiende también se podría usar una conexión "J" regular para la endoprótesis vascular 900 en vez de la unión "J" invertida 908. Se pueden encontrar otras realizaciones ejemplares de endoprótesis vasculares expandibles en la patente U.S. nº. 6.190.403 B1 expedida el 20 de febrero de 2001, y que se incorpora a esta memoria por
referencia.
La rapamicina es un antibiótico trieno macrocíclico producido por Streptomyces higroscopicus como se describe en la patente U.S. nº. 3.929.992. Se ha encontrado que, entre otras cosas, la rapamicina inhibe la proliferación de células vasculares de músculo liso in vivo. Consecuentemente, la rapamicina se puede usar en el tratamiento de la hiperplasia de células intimales de músculo liso, la restenosis y la oclusión vascular en un mamífero, en particular después de una lesión vascular mediada biológica o mecánicamente, o en condiciones que predispusieran a que un mamífero tuviera tal lesión vascular. La rapamicina actúa para inhibir la proliferación celular del músculo liso y no interfiere con la reendotelización de las paredes vasculares.
La rapamicina reduce la hiperplasia vascular por antagonizar la proliferación del músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que se liberan durante una lesión inducida por angioplastia. Se cree que la inhibición de la proliferación del músculo liso mediada por un factor de crecimiento y citoquinas en la fase tardía G1 del ciclo celular, es el mecansmo de acción dominante de la rapamicina. Sin embargo, se conoce también que la rapamicina previene la proliferación y diferenciación de células T cuando se administra sistémicamente. Esta es la base de su actividad inmunosupresora y su capacidad para prevenir el rechazo de injertos.
Tal como se usa aquí, el término rapamicina incluye la rapamicina y todos sus análogos, derivados y congéneres que proveen FKBP12 y otras inmunofilinas, y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.
Aunque los efectos antiproliferativos de la rapamicina se pueden conseguir a través de un uso sistémico, se pueden conseguir resultados superiores mediante un suministro local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina actúa en los tejidos que están próximos al compuesto, y tiene un efecto decreciente a medida que aumenta la distancia al sitio de suministro. Con el fin de aprovechar este efecto, sería necesario que la rapamicina tuviera contacto directo con las paredes del vaso. Consecuentemente, en una realización preferente, la rapamicina se incorpora sobre la superficie de la endoprótesis vascular o porciones de ella. Esencialmente, la rapamicina se incorpora con preferencia en la endoprótesis vascular 100, ilustrada en la Figura 1, en la que la endoprótesis vascular 100 está en contacto con la pared del vaso.
La rapamicina se puede incorporar a la endoprótesis vascular o fijarse a ésta de varias maneras. En la realización ejemplar, la rapamicina se incorpora directamente en la matriz polímera y se proyecta sobre la superficie exterior de la endoprótesis vascular. La rapamicina eluye desde la matriz polímera con el tiempo y entra en el tejido circundante. Preferiblemente, la rapamicina permanece sobre la endoprótesis vascular durante al menos de 3 días a seis meses y, más preferiblemente entre siete y treinta días.
Se pueden utilizar, junto con la rapamicina, numerosos polímeros no erosionables. En una realización ejemplar, la matriz polímera comprende dos capas. La capa de base comprende una solución de poli(etileno-co-acetato de vinilo) y poli(metacrilato de butilo). La rapamicina se incorpora en esta capa de base. La capa exterior comprende sólo poli(metacrilato de butilo) y actúa como barrera de difusión para impedir que la rapamicina eluya demasiado rápidamente. El espesor de la capa exterior o capa de cobertura determina la velocidad a la que la rapamicina eluye desde la matriz. Esencialmente, la rapamicina eluye desde la matriz por difusión a través de la matriz de polímero. Los polímeros son permeables, lo que permite que escapen de ellos sólidos, líquidos y gases. El espesor total de la matriz polímera está en el intervalo de aproximadamente una milésima de mm a aproximadamente veinte milésimas de mm o más. Es importante notar que las capas de imprimación y los tratamientos superficiales de metales se pueden utilizar antes de fijar la matriz poímera al dispositivo médico. Por ejemplo, como parte del proceso global que se describe más adelante se puede usar la limpieza con ácido, la limpieza con álcalis (bases), la salinización y el depósto de parileno.
La solución de poli(etileno-co-acetato de vinilo), poli(metacrilato de butilo) y rapamicina se puede incorporar en la endoprótesis vascular o sobre ella de varias maneras. Por ejemplo, la solución se puede proyectar sobre la endoprótesis vascular, o la endoprótesis vascular se puede sumergir en la solución. Entre otros procedimientos están el revestimiento por giro y la polimerización con RF-plasma. En una realización ejemplar, la solución se proyecta sobre la endoprótesis vascular y luego se deja secar. En otra realización ejemplar, la solución se puede cargar eléctricamente a una polaridad y la endoprótesis vascular se carga eléctricamente a la polaridad opuesta. De esta manera, la solución y la endoprótesis vascular se atraerán mútuamente. Usando este tipo de proceso de proyección se pueden reducir los desechos y se puede lograr un control más preciso del espesor del revestimiento.
En otra realización ejemplar, la rapamicina u otro agente terapéutico se puede incorporar en un copolímero polifluorado que forma película que comprende una cantidad de un primer resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de un segundo resto que no es el primer resto y que se copolimeriza con el primer resto, con lo que se produce el copolímero polifluorado, siendo capaz el segundo resto de proporconar tenacidad o propiedades elastómeras al copolímero polifluorado, en el que las cantidades relativas del primer resto y el segundo resto son efectivas para proporcionar el revestimiento y la película producida a partir de ellos con unas propiedades efectivas para uso en el tratamiento de dispositivos médicos implantables.
La presente invención proporciona revestimientos polímeros que comprenden un copolímero polifluorado, y dispositivos médicos implantables, por ejemplo, endoprótesis vasculares revestidas con una película del revestimiento polímero en cantidades efectivas para reducir la trombosis y/o la restenosis cuando tales endoprótesis vasculares se usan, por ejemplo, en procedimientos de angioplastia. Tal como se usa aquí, copolímeros polifluorados significa copolímeros que comprenden una cantidad de un primer resto seleccionado entre el grupo constituido por fluoruro de vinilideno polimerizado y tetrafluoroetileno polimerizado, y una cantidad de un segundo resto que no es el primer resto y que se copolimeriza con el primer resto para producir el copolímero polifluorado, siendo capaz el segundo resto de proporconar tenacidad o propiedades elastómeras al copolímero polifluorado, en el que las cantidades relativas del primer resto y el segundo resto son efectivas para proporcionar el revestimiento y la película producida a partir de ellos, con unas propiedades efectivas para uso en el tratamiento de dispositivos médicos implantables.
Los revestimientos pueden comprender agentes farmacéuticos o terapéuticos para reducir la estenosis, la inflamación y/o la trombosis, y las endoprótesis vasculares revestidas con tales revestimientos pueden proporcionar una liberación sostenida de los agentes. Las películas preparadas con ciertos revestimientos de copolímeros polifluorados de la presente invención proporcionan las propiedades físicas y mecánicas requeridas para dispositivos médicos revestidos convencionales, hasta cuando la temperatura máxima a la que se exponen los revestimientos y películas del dispositivo está limitada a temperaturas relativamente bajas. Esto es particularmente importante cuando se usa el revestimiento/película para suministrar agentes o fármacos que son sensibles al calor, o cuando el revestimiento se aplica sobre dispositivos sensibles a la temperatura, tales como catéteres. Cuando la temperatura máxima a la que se expone no es noticiable, por ejemplo, cuando se incorporan a los revestimientos agentes estables al calor tales como itraconazol, se pueden usar copolímeros polifluorados termoplásticos de más alta temperatura de fusión y, si se requiere un alargamiento y una adherencia muy altos, se pueden usar elastómeros. Si se desea o se requiere, los elastómeros polifluorados pueden reticularse por procedimientos estándar descritos en, por ejemplo, Modern Fluoropolymers, (J. Shires ed.), John Wiley & Sons, New York, 1997, págs. 77-87.
La presente invención comprende copolímeros polifluorados que proporcionan unos revestimientos o vehículos biocompatibles mejorados para dispositivos médicos. Estos revestimientos proporcionan superficies biocompatibles inertes para que estén en contacto con tejidos del cuerpo de un mamífero, por ejemplo, una persona humana, suficientes para reducir la restenosis o la trombosis, u otras reacciones no deseadas. Si bien muchos revestimientos considerados, hechos de homopolímeros polifluorados, son insolubles y/o requieren un calentamiento fuerte, por ejemplo, de más de aproximadamente 125ºC, para obtener películas con propiedades físicas y mecánicas adecuadas para uso en dispositivos implantables, por ejemplo, endoprótesis vasculares, o no son particularmente tenaces o elastómeros, las películas preparadas con copolímeros polifluorados de la presente invención proporcionan una adherencia, tenacidad o elasticidad adecuada y resistencia al agrietamiento cuando se forman sobre dispositivos médicos. En ciertas realizaciones e-
jemplares, éste es el caso incluso cuando los dispositivos están sometidos a temperaturas máximas relativamente bajas.
Preferiblemente, los copolímeros polifluorados usados para revestimientos de acuerdo con la presente invención son polímeros que forman película que tienen un peso molecular suficientemente alto para que no sean cerosos o pegajosos. Los polímeros y las películas formadas a partir de ellos preferiblemente deben adherirse a la endoprótesis vascular y no ser fácilmente deformables después de depositarse sobre la endoprótesis vascular y desplazarse por tensiones hemodinámicas. Preferiblemente, el peso molecular del polímero debe ser suficientemente alto para proporcionar tenacidad de manera que las películas que comprenden los polímeras no sean eliminadas por roce durante la manipulación o el depliegue de la endoprótesis vascular. En ciertas realizaciones ejemplares el revestimiento no se agrietará cuando se produzca la expansión de la endoprótesis vascular o de otros dispositivos médicos.
Como se ha definido antes, los revestimientos de la presente invención comprenden copolímeros polifluorados. El segundo resto polimerizado con el primer resto para preparar el copolímero polifluorado se puede seleccionar entre los polímeros biocompatibles polimerizados que proporcionen polímeros biocompatibles aceptables para implantación en un mamífero, a la vez que se mantienen unas propiedades elastómeras de la película suficientes para uso en los dispositivos médicos que se reivindican aquí. Entre tales monómeros están incluidos, sin limitación, hexafluoroetileno (HFP), tetrafluoroetileno (TFE); fluoruro de vinilideno, 1-hidropentafluoropropileno, perfluoro(metil vinil éter), clorotrifluoroetileno (CTFE), pentafluoropropeno, trifluoroetileno, hexafluoroacetona y hexafluorobutileno.
Los copolímeros polifluorados usados en la presente invención, típicamente comprenden fluoruro de vinilideno copolimerizado con hexafluoropropileno, en una relación ponderal de aproximadamente cincuenta a aproximadamente noventa y dos por ciento en peso de fluoruro de vinilideno, a aproximadamente de cincuenta a aproximadamente ocho por ciento en peso de HFP. Preferiblemente, los copolímeros polifluorados usados en la presente invención comprenden de aproximadamente cincuenta a aproximadamente ochenta y cinco por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de aproximadamente cincuenta a aproximadamente quince por ciento en peso de HFP. Más preferiblemente, los copolímeros polifluorados comprenderán de aproximadamente cincuenta y cinco a aproximadamente setenta por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de aproximadamente cuarenta y cinco a aproximadamente treinta por ciento en peso de HFP. Aún más preferiblemente, los copolímeros polifluorados comprenden de aproximadamente cincuenta y cinco a aproximadamente sesenta por ciento en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con de aproximadamente cuarenta y cinco a aproximadamente treinta y cinco por ciento en peso de HFP. Tales copolímeros polifluorados son solubles, en grado variable, en disolventes tales como dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y n-metilpirrolidona. Algunos son solubles en metiletilcetona (MEK), acetona, metanol y otros disolventes comúnmente usados en la aplicación de revestimientos a dispositivos médicos implantables convencionales.
Los homopolímeros polifluorados convencionales son cristalinos y difíciles de aplicar como películas de alta calidad sobre superficies metálicas sin exponer los revestimientos a temperaturas relativamente altas que corresponden a la temperatura de fusión (Tf) del polímero. La temperatura elevada sirve paa proporcionar películas preparadas a partir de tales revestimientos de homopolímeros de PVDF que presentan una adherencia suficiente de la película al dispositivo, a la vez que mantienen una flexibilidad suficiente para resistir al agrietamiento de la película después de una expansión/contracción del dispositivo médico revestido. Ciertas películas y revestimientos de acuerdo con la presente invención proporcionan estas mismas propiedades físicas y mecánicas, o esencialmente las mismas propiedades, incluso cuando las temperaturas máximas a las que se exponen estos revestimientos y películas son inferiores a aproximadamente una temperatura máxima predeterminada. Esto es particularmente importante cuando los revestimientos/las películas comprenden agentes farmacéuticos o terapéuticos o fármacos que son sensibles al calor, por ejemplo, susceptibles a degradación química o física o a otras acciones negativas inducidas por calor, o cuando los sustratos de los revestimientos sensibles al calor de los dispositivos médicos, por ejemplo, son susceptibles de degradación estructural o de la composición inducida por calor.
Dependiendo del dispositivo particular al que se han de aplicar los revestimientos o películas de la presente invención y el uso/resultado particular requerido del dispositivo, los copolímeros polifluorados usados para preparar tales dispositivos pueden ser cristalinos, semicristalinos o amorfos.
Cuando los dispositivos no tienen restricciones o limitaciones respecto a su exposición a elevadas temperaturas, se pueden emplear copolímeros polifluorados cristalinos. Los copolímeros polifluorados cristalinos tienden a resistir a deslizarse por la acción de una tensión aplicada o la gravedad cuando se exponen a temperaturas por encima de la temperatura de transición vítrea (Tv). Los copolímeos polifluorados cristalinos proporcionan unos revestimientos y películas más tenaces que los correspondientes copolímeros totalmente amorfos. Además, los polímeros cristalinos son más lubricativos y más fáciles de manipular por procedimientos tales como fruncido y transferencia usados para el montaje de endoprótesis vasculares autoexpandibles, por ejemplo, endoprótesis vasculares de nitinol.
Los copolímeros polifluorados semicristalinos o amorfos son ventajosos cuando la exposición a temperaturas elevadas es una cuestión importante, por ejemplo, cuando en los revestimientos y películas se incorporan agentes farmacéuticos o terapéuticos sensibles al calor, o cuando el diseño, la estructura y/o el uso del dispositivo excluyen la exposición a tales temperaturas elevadas. Los elastómeros copolímeros polifluorados semicristalinos que comprenden niveles relativamente altos, por ejemplo, de aproximadamente treinta a aproximadamente cuarenta y cinco por ciento del segundo resto, por ejemplo HFP, copolimerizado con el primer resto, por ejemplo VDF, tienen la ventaja de un coeficiente de fricción bajo y de autobloqueo comparativamente con los elastómeros de copolímeros polifluorados amorfos. Tales características pueden ser significativamente valiosas en la producción, embalaje y suministro de los dispositivos médicos revestidos con tales copolímeros polifluorados. Además, tales elastómeros copolímeros polifluorados que comprenden un contenido relativamente alto del segundo resto sirven para controlar la solubilidad de ciertos agentes, por ejemplo rapamicina, en el polímero y, por tanto controlan la permeabilidad del agente a través de la matriz.
Los copolímeros polifluorados utilizados en la presente invención pueden prepararse por varios procedimientos de polimerización conocidos. Por ejemplo, para preparar copolímeros polifluorados amorfos, algunos de los cuales pueden ser elastómeros, se pueden emplear técnicas de polimerización por radicales libres a alta presión, en régimen continuo, tales como las descritas en Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, por Ajroldi y otros. Además, las técnicas de polimerización por radicales libres en lotes descritas aquí se pueden usar para obtener polímeros que son semicristalinos, incluso cuando se incluyen niveles relativamente altos del segundo resto.
Como se ha descrito antes, las endoprótesis vasculares pueden comprender una amplia variedad de materiales y una amplia variedad de geometrías. Las endoprótesis vasculares se pueden hacer de materiales biocompatibles, incluidos materiales bioestables y bioabsorbibles. Entre los metales biocompatibles adecuados están incluidos, aunque no únicamente, acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio (incluido el nitinol) y aleaciones de cobalto (incluidas aleaciones de cobalto-cromo-níquel). Entre los materiales no metálicos biocompatibles adecuados están incluidos, aunque no únicamente, poliamidas, poliolefinas (esto es, polipropileno, polietileno, etc.), poliésteres alifáticos absorbibles (esto es, poli(tereftalato de etileno)) y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (esto es, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, láctidos, glicólidos, para-dioxano, carbonato de trimetileno, \varepsilon-caprolactona, y mezclas de ellos).
Generalmente, los revestimientos de polímeros biocompatibles que forman película se aplican a la endoprótesis vascular para reducir la turbulencia local del flujo sanguíneo a través de la endoprótesis vascular, así como para reducir las reacciones adversas del tejido. Los revestimientos y películas formados con ellos se pueden usar también para administrar un material farmacéuticamente activo en el sitio de colocación de la endoprótesis vascular. Generalmente, la cantidad de revestimiento polímero a aplicar a la endoprótesis vascular variará dependiendo de, entre otros posibles parámetros, el copolímero polifluorado particular usado para preparar el revestimiento, el diseño de la endoprótesis vascular y el efecto deseado del revestimiento. Generalmente, la endoprótesis vascular revestida comprenderá de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% en peso del revestimiento, preferiblemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 10% en peso. Los revestimientos de copolímeros polifluorados pueden aplicarse en una o más etapas de revestimiento, dependiendo de la cantidad de copolímero polifluorado a aplicar. En el revestimiento de la endoprótesis vascular se pueden aplicar diferentes copolímeros polifluorados para diferentes capas. De hecho, en ciertas realizaciones ejemplares es muy ventajoso usar una solución de un primer revestimiento que comprende como imprimación un copolímero polifluorado, con el fin de promover la adherencia de una posterior capa de revestimiento de copolímero polifluorado que puede incluir materiales farmacéuticamente activos. Los revestimientos individuales se pueden preparar de diferentes copolímeros polifluorados.
Adicionalmente, se puede aplicar una capa de cobertura para demorar la liberación del agente farmacéutico, o se podrían usar como la matriz para el suministro de un material farmacéuticamente activo diferente. Se puede usar un revestimiento en capas para liberar en etapas el fármaco o controlar la liberación de diferentes agentes puestos en diferentes capas.
También se pueden usar mezclas de copolímeros polifluorados para controlar la velocidad de liberación de diferentes agentes o para proporcionar un balance deseable de propiedades del revestimiento, esto es, elasticidad, tenacidad, etc., y características del suministro de los fármacos, por ejemplo, perfil de liberación. Se pueden usar copolímeros polifluorados con diferentes solubilidades en los disolventes para formar diferentes capas que se pueden usar para suministrar diferentes fármacos o para controlar el perfil de suministro de un fármaco. Por ejemplo, los copolímeros polifluorados que comprenden 85,5/14,5 (p/p) de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) y 60,6/39,4 (p/p) de poli(fluoruro de vinilideno/HFP) son solubles en DMAc. Sin embargo, sólo el copolímero polifluorado 60,6/39,4 (p/p) de PVDF es soluble en metanol. Así una primera capa de copolímero polifluorado PVDF 85,5/14,5 que comprende un fármaco podría ser revestida con una capa de cobertura del copolímero polifluorado PVDF 60,6/39,4 hecha con el disolvente metanol. La capa de cobertura se puede usar para demorar el suministro de fármaco contenido en la primera capa. Alternativamente, la segunda capa podría comprender un fármaco diferente para proporcionar un suministro secuencial de fármaco. Se podrían proporcionar múltiples capas de diferentes fármacos alternando capas del primer copolímero polifluorado, luego los otros. Como lo apreciarán fácilmente los expertos en la técnica, se pueden usar numerosas maneras de formar capas para proporcionar el suministro deseado de fármacos.
Los revestimientos se pueden formular mezclando uno o varios agentes terapéuticos con los copolímeros polifluorados de revestimiento en una mezcla de revestimiento. El agente terapéutico puede estar presente como líquido, sólido finamente dividido o en cualquier forma adecuada. Opcionalmente, la mezcla de revestimiento puede incluir un aditivo o varios, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizadores, etc. Con el polímero y el agente o compuesto farmacéuticamente activo se pueden formular otros aditivos acecuados. Por ejemplo, se puede añadir un polímero hidrófilo a un revestimiento hidrófobo biocompatible para modificar el perfil de liberación, o se puede añadir un polímero hidrófobo a un revestimiento hidrófilo para modificar el perfil de liberación. Un ejemplo seria añadir un polímero hidrófilo seleccionado entre el grupo constituido por poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona, polietilenglicol, carboximetilcelulosa e hidroximetilcelulosa a un revestimiento de copolímero polifluorado para modificar el perfil de liberación. Las cantidades relativas apropiadas se pueden determinar controlando los perfiles de liberación in vitro y/o in vivo de los agentes terapéuticos.
Las mejores condiciones para la aplicación del revestimiento se dan cuando el copolímero polifluorado y el agente farmacéutico tienen un disolvente común. Esto proporciona un revestimiento húmedo que es una solución verdadera. Son menos deseables, pero aún utilizables, revestimientos que contienen el agente farmacéutico como una dispersión sólida en una solución de polímero en el disolvente. En condiciones de dispersión, se debe tener cuidado de asegurar que el tamaño de partícula del polvo farmacéutico dispersado, tanto el tamaño del polvo primario como el de sus agregados y aglomerados, sea suficientemente pequeño para no causar una superficie irregular del revestimiento u obturar las ranuras de la endoprótesis vascular que es necesario que permanezcan esencialmente libres de revestimiento. En los casos en que se aplica una dispersión a la endoprótesis vascular y la lisura de la superficie de la película de revestimiento requiera una mejora, o que sea preciso que todas las partículas del fármaco estén totalmente encapsuladas en el polímero, o en los casos en que haya que rebajar la velocidad de liberación del fármaco, se puede aplicar una capa transparente (sólo copolímero polifluorado) de cobertura del mismo copolímero polifluorado usado para proporcionar una liberación sostenida del fármaco u otro copolímero polifluorado que restrinja más la difusión del fármaco fuera del revestimiento. La capa de cobertura se puede aplicar mediante revestimiento por inmersión con mandril para dejar libres las ranuras. Este procedimiento se describe en la patente U.S. nº. 6.153.252. Entre otros procedimientos para aplicar la capa de cobertura están el revestimiento por giro y el revestimiento por proyección. El revestimiento por inmersión puede ser problemático si el fármaco es muy soluble en el disolvente del revestimiento, que hincha el copolímero polifluorado, y la solución de revestimiento actúa como un sumidero de concentración cero y redisuelve el fármaco depositado previamente. Puede ser necesario limitar el tiempo en el baño de inmersión de manera que no se extraiga el fármaco al baño exento de fármaco. El secado debe ser suficientemente rápido para que el fármaco previamente depositado no difunda completamente a la capa de cobertura.
La cantidad de agente terapéutico dependerá del fármaco particular empleado y de la afección médica que se está tratando. Típicamente, la cantidad de fármaco representa de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 70%, más típicamente, de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 60%:
La cantidad y el tipo de copolímeros polifluorados empleados en la película de revestimiento que comprende el agente farmacéutico dependerá del perfil de liberación deseado y la cantidad empleada de fármaco. El producto puede contener mezclas del mismo o diferentes copolímeros polifluorados que tienen diferentes pesos moleculares para proporcionar el perfil de liberación deseado o consistencia a una formulación dada.
Los copolímeros polifluorados pueden liberar fármaco dispersado por difusión. Esto puede dar por resultado un suministro prolongado (de, digamos, aproximadamente una a dos mil horas, preferiblemente de dos a ochocientas horas) de cantidades efectivas (0,001 \mug/cm^{2}/min a 1000 \mug/cm^{2}/min) del fármaco. La dosis se puede ajustar al sujeto que se está tratando, la severidad de la afección, el criterio del médico que prescribe, etc.
Las formulaciones individuales de fármacos y copolímeros polifluorados se pueden ensayar en modelos apropiados in vitro e in vivo para conseguir los perfiles de liberación deseados. Por ejemplo, se podía formular un fármaco con un copolímero polifluorado, o una mezcla de copolímeros polifluorados, que reviste una endoprótesis vascular y poner ésta en un sistema en agitación de un fluido circulante, por ejemplo, 25% de etanol y agua. Se podían tomar muestras del fluido circulante para determinar el perfil de liberación (tales como las muestras para análisis por HPLC o con luz UV, o usando moléculas radiomarcadas). La liberación de un compuesto farmacéutico desde el revestimiento de una endoprótesis vascular a la pared interior de un vaso podría modelarse en un sistema animal apropiado. El perfil de liberación del fármaco se podría controlar luego por medios apropiados, tales como, por ejemplo, toma de muestras en tiempos específicos y ensayo de las muestras para determinar la concentración de fármaco (usando HPLC para detectar la concentración de fármaco). La formación de trombos se puede modelar en modelos animales usando el procedimiento de obtención de imágenes en plaquetas descrito por Hanson y Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3184-3188 (1988). Siguiendo este procedimiento u otros similares, los expertos en la técnica serán capaces de formular una variedad de formulaciones de revestimiento de endoprótesis vasculares.
Si bien no es un requerimiento de la presente invención, los revestimientos y películas se pueden reticular una vez aplicados a los dispositivos médicos. La reticulación se puede efectuar por cualquiera de los mecanismos de reticulación conocidos, tales como los químicos, por calor o luz. Además, cuando sean aplicables y apropiados, se pueden usar iniciadores y promotores de reticulación. En las realizaciones ejemplares en las que se utilizan películas reticuladas que comprenden agentes farmacéuticos, el curado puede afectar a la velocidad a la que el fármaco se difunde desde el revestimiento. Las películas y revestimientos de copolímeros polifluorados reticulados de la presente invención se pueden usar también sin fármaco para modificar la superficie de dispositivos médicos implantables.
Ejemplos Ejemplo 1
Se examinaron como potenciales revestimientos para endoprótesis vasculares un homopolímero de PVDF (Solef® 1008, de Solvay Advanced Polymers, Houston, TM, Tf aprox. 175ºC) y copolímeros polifluorados de poli(fluoruro de vinilideno/HFP), 92/8 y 91/9 por ciento en peso de fluoruro de vinilideno/HFP, determinado por RMN ^{19}F, respectivamente (por ejemplo, Solef® 11010 y 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX; Tf aprox. 159ºC y 160ºC, respectivamente). Estos polímeros son solubles en disolventes tales como DMAc, N,N.dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) y acetona, lista que no es limitativa. Los revestimientos de polímeros se prepararon disolviendo los polímeros en acetona, a 5% en peso, como imprimación, o disolviendo el polímero en DMAc/acetona 50/50, a 35% en peso como capa de cobertura. Los revestimientos que se aplicaron a las endoprótesis vasculares por inmersión y se secaron a 60ºC al aire durante varias horas y, seguidamente, a 60ºC durante 3 horas en un horno de vacío a menos de 100 mm de Hg, dieron unas películas espumadas blancas. En la condición de aplicadas, estas películas tenían una pobre adherencia a la endoprótesis vascular y se descamaban, lo que indicaba que eran demasiado frágiles. Cuando las endoprótesis vasculares revestidas de esta manera se calentaron por encima de 175ºC, esto es, por encima de la temperatura de fusión del polímero, se formó una película transparente, adherente. Así, los revestimentos requieren temperaturas altas, por ejemplo superiores a la temperatura de fusión del polímero, para conseguir películas de alta calidad. Como se ha mencionado antes, el tratamiento térmico a alta temperatura es inaceptable para la mayoría de los compuestos de fármacos debido a su sensibilidad al calor.
Ejemplo 2
Se evaluó un copolímero polifluorado (Solef® 21508) que comprende 85,5% en peso de fluoruro de vinilideno copolimerizado con 14,5% en peso de HFP, según se determinó por RMN ^{19}F. Este copolímero es menos cristalino que el homopolímero y los copolímeros polifluorados descritos en el Ejemplo 1. También tiene una temperatura de fusión más baja, de aproximadamente 133ºC. Nuevamente, se aplicó, a partir de una solución de polímero en DMAc/MEK 50/50, un revestimiento que comprendía aproximadamente 25% en peso de copolímero polifluorado. Después de secar al aire a 60ºC durante varias horas y seguidamente a 60ºC durante 3 horas bajo vacío de menos de 100 mtorr de Hg, se obtuvieron unas películas transparentes adherentes. Esto eliminó la necesidad de un tratamiento térmico a alta temperatura para conseguir películas de alta calidad. Los revestimientos eran más uniformes y más adherentes. Algunas endoprótesis vasculares que experimentaron expansión presentaban una cierta pérdida de adherencia y "ampollamiento" a medida que la película se separa del metal. Cuando sea necesario, se pueden modificar los revestimientos que contienen tales copolímeros, por ejemplo, añadiendo plastificantes o similares a las composiciones de revestimiento. Las películas preparadas con tales revestimientos se pueden usar para revestir endoprótesis vasculares u otros dispositivos médicos, en particular cuando esos revestimientos no son susceptibles de expansión en la cuantía de las endoprótesis vasculares.
Se repitió el procedimiento de revestimiento anterior, esta vez con un revestimiento que comprendía 85,4/14,6 (p/p) de fluoruro de vinilideno/HFP y aproximadamente 30% de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA) en relación al peso total de sólidos del revestimiento. Resultaron películas transparentes que ocasionalmente se agrietaron o pelaron al expansionar las prótesis revestidas. Se cree que la inclusión de plastificantes y productos similares dará revestimientos y películas no susceptibles de agrietamiento y pelado para uso en endoprótesis vasculares y otros dispositivos médicos.
Ejemplo 3
Se examinaron luego copolímeros polifluorados con un contenido de HFP aún más alto. Los polímeros de esta serie no eran semicristalinos, sino que se comercializan como elastómeros. Uno de estos copolímeros es Fluorel^{MC} FC2261Q (de Dyneon, de 3M-Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), un copolímero de fluoruro de vinilideno/HFP 60,6/39,4 (p/p). Aunque este copolímero tiene una Tv bien por debajo de la temperatura ambiente (Tv de aproximadamente -20ºC), no es pegajoso a temperatura ambiente o incluso a aproximadamente 60ºC). Este polímero no tiene cristalinidad detectable cuando se mide por calorimetría diferencial de barrido (DSC) o por difracción de rayos X a ángulos anchos. Las películas formadas sobre endoprótesis vasculares como se ha descrito antes eran no pegajosas, transparentes y se expandían sin incidencias cuando se expandían las endoprótesis vasculares.
Se repitió el procedimiento de revestimiento descrito antes, esta vez con revestimientos que comprendían el fluoruro de vinilideno/HFP 60,6/39,4 (p/p) y aproximadamente 30 y 50% en peso de rapamicina (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA) en relación al peso total de sólidos del revestimiento, respectivamente. Los revestimientos que comprendían aproximadamente 9 y 30 por ciento de en peso de rapamicina proporcionaron películas blancas, adherentes, tenaces que se expandían sin incidencias sobre la endoprótesis vascular. De la misma manera, la inclusión de 50% de fármaco dio por resultado alguna pérdida de la adherencia después de expansión.
Los cambios en la composición de los comonómeros del copolímero polifluorado también pueden afectar a la naturaleza del revestimiento en estado sólido, una vez seco. Por ejemplo, el copolímero semicristalino Solef® 21508, que contiene 85,5% de fluoruro de vinilideno polimerizado con 14,5% en peso de HFP, forma una solución homogénea con aproximadamente 30% de rapamicina (peso del fármaco dividido por peso total de sólidos, por ejemplo, fármaco más copolímero) en DMAc y DMAc/MEK 50/50. Cuando se seca la película (60ºC durante 16 horas y seguidamente a 60ºC durante 3 horas en vacío de 100 mm de Hg) se obtiene un revestimiento transparente, lo que indica una solución sólida del fármaco en el polímero. Recíprocamente, cuando un copolímero amorfo, Fluorel^{MC} FC2261Q, de PDVF/HFP a 60,6/39,5 (p/p) forma una solución similar al 30% de rapamicina en DMAc/MEK y se seca de forma similar, se obtiene una película blanca, lo que indica que ha habido una separación de fases del fármaco y el polímero. Esta segunda película que contiene fármaco libera mucho más lentamente el fármaco en una solución de ensayo in vitro de 25% de etanol en agua, que la anterior película transparente de Solef® 21508 cristalino. El análisis de rayos X de ambas películas indica que el fármaco está presente en una forma no cristalina. La deficiente o escasa solubilidad del fármaco en el copolímero con alto contenido de HFP da por resultado una lenta difusión del fármaco a través de la película de revestimiento delgada. La permeabilidad es el producto de la velocidad de difusión de la especie que se difunde (en este caso el fármaco) a través de la película (el copolímero) y la solubilidad del fármaco en la película.
Ejemplo 4 Resultados de la liberación in vitro de rapamicina desde el revestimiento
La Figura 3 es un gráfico de datos para el copolímero polifluorado fluoruro de vinilideno/HFP 85,5/14,5, que indica la fracción de fármaco liberada en función del tiempo, sin capa de cobertura. La Figura 4 es un gráfico de datos para el mismo copolímero polifluorado sobre el cual se ha dispuesto una capa de cobertura, que indica que el efecto mayor sobre la velocidad de liberación se logra con una capa de cobertura transparente. Como se muestra, TC150 se refiere a un dispositivo que comprende 150 microgramos de capa de cobertura, TC 235 se refiere a 235 microgramos de capa de cobertura, etc. Las endoprótesis vasculares, antes de aplicar la capa de cobertura, tenían una media de 750 microgramos de revestimiento que contenía 30% de rapamicina. La Figura 5 es un gráfico para un copolímero de fluoruro de vinilideno/HFP 60,6/39,4 que indica la fracción liberada de fármaco en función del tiempo, que pone de manifiesto un control significativo de la velocidad de liberación desde el revestimiento sin usar una capa de cobertura. La liberación está controlada por la carga de fármaco en la película.
Ejemplo 5 Cinética de liberación in vivo de rapamicina desde poli(VDF/HFP) en una endoprótesis vascular
A nueve conejos blancos de Nueva Zelanda (2,5-3,0 kg), con una dieta normal, se administró aspirina veinticuatro horas antes de cirugía, luego justo antes de la cirugía y posteriormente durante el resto del estudio. En el momento de la cirugía, los animales se premedicaron con acepromazina (0,1-0,2 mg/kg) y se anestesiaron con una mezcla de cetamina/xilazina (40 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente). A los animales se administró una dosis individual de heparina (150 IU/kg i.v.).
Se realizó la arterioctomía de la arteria carótida común derecha y se puso en el vaso un introductor de catéter F (Cordis, Inc.) y se ancló con ligaduras. Se inyectó agente de contraste de yodo para visualizar la arteria carótida común derecha, el tronco bracocefálico y el arco aórtico. Se insertó a través del introductor un alambre de guía dirigible y se avanzó secuencialmente en cada arteria ilíaca hasta una zona en la que la arteria posee un diámetro muy próximo a 2 mm usando el mapa angiográfico hecho previamente. En cada animal en que era factible, se desplegaron dos endoprótesis vasculares revestidas con una película hecha de poli(VDF/HFP) 60,6/39,4 con 30% de rapamicina, una en cada arteria ilíaca, usando balón de 3,0 mm e inflando a 8-10 atm durante 30 segundos y, después de un intervalo de 1 minuto, a 8-10 atm durante 30 segundos. Se obtuvieron angiografías completas con ambas arterias ilíacas para confirmar que la endoprótesis vascular se había colocado en la posición apropiada.
Al terminar el proceso, se ligó la arteria carótida y se cerró la piel con sutura de vicrilo 3/0 usando un cierre interrumpido de una capa. Se administró butoropanol a los animales (0,4 mg/kg, s.c.) y gentamicina (4 mg/kg, i.m.). Después de su recuperación, se retornaron los animales a sus jaulas y se dejó que tuvieran libre acceso a alimento y bebida.
No se usaron dos animales en este análisis debido a muerte prematura y dificultades quirúrgicas. Se extrajeron los vasos estenosados de los siete animales restantes a los tiempos siguientes: un vaso (un animal) a los 10 min después de implantación; seis vasos (tres animales) entre 40 min y 2 horas después de implantación (media, 1,2 horas); dos vasos (dos animales) a los tres días después de implantación; y dos vasos (un animal) a los siete días después de implantación. En un animal, a las dos horas se recuperó el implante de la aorta y no de la arteria ilíaca. Después de su extracción, las arterias se arreglaron cuidadosamente en ambos extremos de la endoprótesis vascular, el proximal y el distal. Los vasos se diseccionaron luego cuidadosamente libres de la endoprótesis vascular se enjuagaron a chorro para eliminar sangre residual, y la endoprótesis vascular y los vasos se congelaron inmediatamente, se envolvieron separadamente en unas hojas, se marcaron y se mantuvieron congelados a -80ºC. Cuando se habían recogido todas las muestras, se congelaron los vasos y las endoprótesis vasculares, se transportaron y posteriormente se analizaron en cuanto a la rapamicina de los tejidos; los resultados se ilustran en la Figura 4.
Ejemplo 6 Purificación del polímero
El copolímero Fluorel^{MC} FC2261Q se disolvió en MEK a aproximadamente 10% en peso y se lavó enuna mezcla 50/50 de etanol/agua a una relación 14:1 de etanol a solución de MEK. Precipitó el polímero y se separó de la fase del disolvente por centrifugación. El polímero se disolvió nuevamente en MEK y se repitió el proceso de lavado. Después de cada etapa de lavado, el polímero se secó a 60ºC en un horno de vacío (<200 mtorr) durante la noche.
Ejemplo 7 Ensayo in vivo de arterias coronarias de porcino
Endoprótesis vasculares CrossFlex® (obtenibles de Cordis, una compañía de Johnson & Johnson) se revistieron con el copolímero Fluorel^{MC} FC2261Q PVDF, en la condición de recepción, y con el copolímero polifluorado purificado del Ejemplo 6, usando el procedimiento de inmersión y arrastre. Las endoprótesis vasculares revestidas se esterilizaron usando óxido de etileno y un ciclo estándar. Las endoprótesis vasculares revestidas y endoprótesis vasculares de metal desnudo (controles) se implantaron en arterias coronarias de porcino, en las que permanecieron durante 28 días.
Se realizó angiografía de los cerdos al implantar las endoprótesis vasculares y 28 días después. La angiografía indicó que la endoprótesis vascular de control no revestida presentaba aproximadamente 21% de restenosis. El copolímero polifluorado, en la condición de recepción, presentaba aproximadamente 26% de restenosis (equivalente a la de control) y el copolímero lavado presentaba aproximadamente 12,5% de restenosis.
Los resultados histológicos revelaron que la zona neointimal a los 28 días era de 2,89\pm0,2, 3,57\pm0,4 y 2,75\pm0,3, respectivamente, para el control de metal desnudo, el copolímero purificado y el copolímero purificado.
Puesto que la rapamicina actúa entrando en el tejido circundante, preferiblemente se fija sólo a la superficie de endoprótesis vascular que tiene contacto con un tejido. Típicamente, sólo la superficie exterior da la endoprótesis vascular tiene contacto con el tejido. Consecuentemente, en una realización ejemplar, sólo la superficie exterior de la endoprótesis vascular está revestida con rapamicina.
El sistema circulatorio, en condiciones normales, tiene un autocierre; de otra manera, una pérdida continuada de sangre de una herida sería una amenaza para la vida. Típicamente, todas las hemorragias, salvo las hemorragias catastróficas, se paran rápidamente por un proceso conocido como hemostasis. La hemostasis se produce por una progresión de etapas. A caudales elevados, la hemostasis es una combinación de acontecimientos que implican la agregación de plaquetas y la formación de fibrina. La agregación de plaquetas conduce a una reducción del flujo sanguíneo debido a la formación de un tapón celular, mientras que una cascada de etapas bioquímicas conduce a la formación de un coágulo de fibrina.
Los coágulos de fibrina, como se ha indicado antes, se forman en respuesta a una lesión. Hay ciertas circunstancias en las que el coágulo de sangre o la formación de coágulos en una zona específica puede ser un riesgo para la salud. Por ejemplo, durante la angioplastia coronaria transluminla percutánea, típicamente, las células endoteliales de las paredes arteriales se lesionan, quedando por ello expuestas las células subendoteliales. Las plaquetas se adhieren a estas células expuestas. Las plaquetas que se agregan y el tejido dañado inician otro proceso bioquímico que da por resultado la coagulación de la sangre. Las plaquetas y los coágulos de fibrina de la sangre pueden impedir el flujo normal de sangre a zonas críticas. Consecuentemente, hay necesidad de controlar la coagulación de la sangre en varios procesos médicos. Los compuestos que no permiten los coágulos de sangre se denominan anticoagulantes. Esencialmente, un anticoagulante es un inhibidor de la formación de trombina o de su acción. Entre estos compuestos están incluidos fármacos tales como heparina e hirudina. Tal como se usa aquí, el término heparina incluye todos los inhinbidores directos o indirectos de trombina o factor Xa.
Además de ser un anticoagulante efectivo, la heparina ha demostrado que inhibe el crecimiento de células de los músculos lisos in vivo. Así, la heparina puede utilizarse efectivamente junto con la rapamicina en el tratamiento de enfermedades vasculares. Esencialmente, la combinación de rapamicina y heparina puede inhibir el crecimiento de células de músculos lisos mediante dos mecanismos diferentes, además de que actúa como anticoagulante.
A causa de su química multifuncional, la heparina puede inmovilizarse o fijarse a una endoprótesis vascular por varias vías. Por ejemplo, la heparina se puede inmovilizar sobre una variedad de superficies por varios procedimientos, incluidos los procedimiento de fotounión descritos en las patentes U.S. nº. 3.959.078 y nº. 4.722.906, expedidas a Guire y otros, y las patentes U.S. nº. 5.229.172, nº. 5.308.641 nº. 5.350.800 y nº. 5.415.938, expedidas a Cahalan y otros. También se han conseguido superficies heparinizadas por liberación controlada desde una matriz de polímero, por ejemplo, caucho de silicona, como se propugna en las patentes U.S. nº. 5.837.313, nº. 6.099.562 y nº. 6.120.536, expedidas a Ding y otros.
En una realización ejemplar, la heparina se puede inmovilizar sobre la endoprótesis vascular como se describe brevemente en lo que sigue. La superficie sobre la que se ha de fijar la heparina se limpia con peroxidisulfato amónico. Una vez limpia, se depositan capas alternantes de polietilenimina y sulfato de dextrano. Preferiblemente, se depositan cuatro capas de polietilenimina y sulfato de dextrano, con una capa final de polietilenimina. Se inmoviliza luego heparina con terminal aldehído a esta capa final y se estabiliza con cianoborohidruro sódico. Este procedimento se presenta en las patentes U.S. nº. 4.613.665, nº. 4.810.784 expedida a Larm y nº. 5.049.403, expedida a Larm y otros.
A diferencia de la rapamicina, la heparina actúa sobre proteínas circulantes en la sangre, y la heparina necesita sólo tener contacto con la sangre para ser efectiva Consecuentemente, si se usa junto con un dispositivo médico tal como una endoprótesis vascular, preferiblemente estaría sólo en el lado que tiene contacto con la sangre. Por ejemplo, si se tuviera que administrarse la heparina mediante una endoprótesis vascular, sólo tendría que estar en la superficie interior de la endoprótesis vascular para ser efectiva.
En una realización ejemplar de la invención, una endoprótesis vascular se puede utilizar en combinación con rapamicina y heparina para tratar una enfermedad vascular. En esta realización ejemplar, la heparina está inmovilizada en la superficie interior de la endoprótesis vascular de manera que está en contacto con la sangre, y la rapamicina está inmovilizada en la superficie exterior de la endoprótesis vascular de manera que está en contacto con el tejido circundante. La Figura 7 ilustra una sección transversal de una banda 102 de la prótesis 100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 está revestida con heparina 108 en su superficie interior 110 y con rapamicina 112 en su superficie exterior 114.
En otra realización ejemplar, la endoprótesis vascular puede comprender una capa de heparina inmovilizada a su superficie interior, y de rapamicina y heparina en su superficie exterior. Utilizando técnicas corrientes de revestimiento, la heparina tiende a formar una unión más fuerte con la superficie si está inmovilizada a ella que la unión que forma la rapamicina. Consecuentemente, puede ser posible inmovilizar primeramente la rapamicina a la superficie exterior de la prótesis e inmovilzar luego una capa de heparina a la capa de rapamicina. En esta realización, la rapamicina puede fijarse de forma más segura a la prótesis a la vez que eluye efectivamente desde su matriz polímera a través de la heparina y al tejido circundante. La Figura 8 ilustra una sección transversal de una banda 102 de la endoprótesis vascular 100 ilustrada en la Figura 1. Como se ilustra, la banda 102 está revestida con heparina 108 en su superficie interior 110 y con rapamicina 112 y heparina 108 en su superficie exterior 114.
Hay varias vías posibles para inmovilizar, esto es, atraer o establecer una unión covalente con un cuerpo erosinable, la capa de heparina a la capa de rapamicina. Por ejemplo, la heparina se puede introducir en la capa de cobertura de la matriz de polímero. En otras realizaciones, diferentes formas de heparina se pueden inmovilizar directamente sobre la capa de cobertura de la matriz de polímero, por ejemplo, como se ilustra en la Figura 9. Como se ilustra, una capa de heparina hidrófoba 116 se puede inmovilizar sobre la capa de cobertura 118 de la capa de rapamicina 112. Se utiliza una forma hidrófoba de heparina porque los revestimientos de rapamicina y heparina representan tecnologías de aplicación de revestimientos incompatibles. La rapamicina es un revestimiento basado en un disolvente orgánico y la heparina, en su forma nativa, es un revestimiento basado en agua.
Como se ha indicado antes, un revestimiento de rapamicina se puede aplicar a endoprótesis vasculares por un procedimiento de inmersión, proyección o giro, y/o por una combinación de estos procedimientos. Se pueden utilizar varios polímeros. Por ejemplo, como se ha descrito antes, se pueden utilizar mezclas de poli(etilen-co-acetato de vinilo) y poli(metacrilato de butilo). También se pueden utilizar otros polímeros, por ejemplo, aunque no únicamente, poli(fluoruro de vinilideno)-co-hexafluoropropileno y poli(metacrilato de etilbutilo)-co-metacrilato de hexilo. También, como se ha descrito antes, pueden aplicarse revestimientos barrera o cobertura para modular la disolución de rapamicina desde la matriz de polímero. En la realización ejemplar descrita antes, sobre la superficie de la matriz de polímero se aplica una delgada capa de heparina. A causa de que estos sistemas polímeros son hidrófilos e incompatibles con la heparina hidrófila, pueden ser requeridas unas modificaciones apropiadas de la superficie.
La aplicación de heparina a la superficie de la matriz polímera puede realizarse de varias maneras y utilizando varios materiales biocompatibles. Por ejemplo, en una realización, sobre las endoprótesis vasculares se puede aplicar polietilenimina, en solución acuosa o alcohólica, cuidando de no degradar la rapamicina (por ejemplo, pH<7, temperatura baja) y aplicar seguidamente heparinato sódico en solución acuosa o alcohólica. Como una extensión de esta modificación de la superficie, se puede unir la heparina covalente sobre polietilenimina usando la química de tipo amida (usando un activante carbondiimida, por ejemplo, EDC) o la química de aminación reductora (usando CBAS-heparina y cianoborohidruro sódico para acoplamiento). En otra realización ejemplar, la heparina se puede fotounir a la superficie si se injecta apropiadamente con restos de fotoiniciador. Después de aplicar esta formulación de heparina modificada sobre la superficie covalente de la endoprótesis vascular, la exposición a la luz causa la reticulación e inmovilización de la heparina sobre la superficie del revestimiento. En otra realización ejemplar más, se puede complejar la heparina con sales de amonio cuaternario hidrófobas, haciendo que la molécula sea soluble en disolventes orgánicos (por ejemplo, heparinato de benzalconio, heparinato de troidodecilmetilamonio). Una formulación así de heparina puede ser compatible con el revestimiento hidrófobo de rapamicina y se puede aplicar directamente sobre la superficie del revestimiento, o en la formulación de rapamicina/polímero hidrófobo.
Es importante notar que la endoprótesis vascular, según se ha descrito antes, puede estar hecha de cualquiera de varios materiales, incluidos varios metales, materiales polímeros y materiales cerámicos. Consecuentemente, se pueden utilizar varias técnicas para inmovilizar sobre ellas los varios fármacos, agentes y combinaciones de compuestos. Específicamente, además de las matrices polímeras descritas antes, se pueden utilizar biopolímeros. Los biopolímeros se pueden clasificar en general como polímeros naturales, mientras que los polímeros antes descritos se pueden describir como polímeros sintéticos. Entre los ejemplos de biopolímeros que se pueden utilizar están incluidos agarosa, alginato, gelatina, colágeno y elastina. Además, los fármacos, agentes o compuestos se pueden utilizar junto con otros dispositivos médicos suministrados percutáneamente, tales como injertos y balones de perfusión.
Además de utilizar un antiproliferativo y anticoagulante, en combinación con ellos se pueden utilizar también antiinflamatorios. Un ejemplo de tal combinación sería la adición de un corticoesteroide antiinflamatorio tal como dexametasona con un antiproliferativo, tal como rapamicina, cladribina, vincristina, taxol o un dador de óxido nítrico y un anticoagulante tal como heparina. Tales terapias de combinación pueden dar por resultado un efecto terapéutico mejor, esto es, menos proliferación y asímismo menos inflamación, un estímulo para la proliferación, que el que resultaría con cualquier agente solo. El suministro de una endoprótesis vascular que comprende un antiproliferativo, anticoagulante y un antiinflamatorio a un vaso dañado proporcionaría el beneficio terapéutico añadido de limitar el grado de proliferación local de un músculo liso, reduciendo el estímulo para la proliferación, esto es, la inflamación, y reduciendo los efectos de la coagulación, intensificando así la acción limitativa de la restenosis de la endoprótesis vascular.
En otras realizaciones ejemplares de las invenciones, un inhibidor del factor de crecimiento o un inhibidor de transducción de la señal de citoquinas, tal como el inhibidor ras, R115777 o el inhibidor de P38 quinasa RWJ67657, o un inhibidor de tirosinaquinasa, tal como tirfostina, puede combinarse con un agente antiproliferativo tal como taxol, vincristina o rapamicina de manera que la proliferación de células del músculo liso pudiera inhibirse por diferentes mecanismos. Alternativamente, un agente antiproliferativo tal como taxol, vincristina o rapamicina podría combinarse con un inhibidos de la síntesis de matriz extracelular, tal como halofuginona. En los casos anteriores, los agentes que actúan por diferentes mecanismos podrían actuar sinérgicamente para reducir la proliferación de células del músculo liso y la hiperplasia vascular. Esta invención también prevé cubrir otras combinaciones de dos o más de tales agentes y fármacos. Como se ha mencionado antes, tales fármacos, agentes o compuestos se podrían administrar sistémicamente, suministrar localmente por vía de un catéter de suministro de fármacos o formular para un suministro desde la superficie de una endoprótesis vascular, o se pueden dar como una combinación de terapia sistémica y local.
Además de los antiproliferativos, antiinflamatorios y anticoagulantes, se pueden utilizar otros fármacos, agentes o compuestos junto con los dispositivos médicos. Por ejemplo, se pueden utilizar inmunosupresores solos o en combinación con estos otros fármacos, agentes o compuestos. También se pueden introducir localmente, por vía de un dispositivo médico, mecanismos de suministro de terapia de genes, tales como genes modificados (ácidos nucleicos que incluye DNA recombinante) en vectores virales y vectores de genes no virales tales como plásmidos. Además, la presente invención se puede utilizar con terapia basada en células.
Además de todos los fármacos, agentes, compuestos y genes modificados descritos antes, en la presente invención se pueden utilizar también agentes químicos que ordinariamente no son terapéutica o biológicamente activos. Estos agentes químicos, comúnmente denominados profármacos, son agentes que se convierten en biológicamente activos después de su introducción en el organismo vivo por uno o varios mecanismos. Entre estos mecanismos están incluidos la adición de compuestos suministrados por el organismo o la escisión de compuestos de los agentes causada por otro agente suministrado por el organismo. Típicamente, los profármacos son más absorbibles por el organismo. Además, los profármacos también pueden proporcionar cierta medida adicional de la liberación con el tiempo.
Los revestimientos y fármacos, agentes o compuestos descritos antes pueden utilizarse en combinación con cualquiera de varios dispositivos médicos y, en particular, con dispositivos médicos implantables tales como endoprótesis vasculares e injertos-endoprótesis vascular. Otros dispositivos tales como rellenos de la vena cava y dispositivos de anastomosis se pueden usar con revestimientos que tienen fármacos, agentes o compuestos. La endoprótesis vascular ejemplar de las Figuras 1 y 2 es una endoprótesis vascular expandible con balón. Las endoprótesis vasculares expandibles con balón se pueden utilizar en cualquiera de los vasos o conductos y son particularmente adecuadas para uso en arterias coronarias. Por otra parte, las endoprótesis vasculares autoexpandibles son particularmente adecuadas para uso en vasos en los que la recuperación de la oclusión es un factor crítico, por ejemplo, en la arteria carótida. Consecuentemente, es importante tener en cuenta que cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos, así como los revestimientos descritos antes, se pueden utilizar en combinación con endoprótesis vasculares autoexpandibles tales como las que se describen seguidamente.
En las Figuras 10 y 11 se ilustra una endoprótesis vascular 200 que se puede utilizar en conexión con la presente invención. Las Figuras 10 y 11 ilustran al endoprótesis vascular ejemplar 200 en su estado no expandido o comprimido. Preferiblemente, la endoprótesis vascular 200 está hecha de una aleación superelástica tal como nitinol. Muy preferiblemente, la endoprótesis vascular 200 está hecha de una aleación que comprende a aproximadamente 50% (tal como se usa aquí, estos porcentajes se refieren a porcentajes en peso) de Ni a aproximadamente 60% de Ni, más preferiblemente aproximadamente 55,8% de Ni, siendo el resto de la aleación Ti. Preferiblemente, la endoprótesis vascular 200 está diseñada de manera que es superelástica a la temperatura del cuerpo y preferiblemente tiene una Af en el intervalo de aproximadamente 24ºC a aproximadamente 37ºC. El diseño superelástico de la endoprótesis vascular 200 la hace recuperable de la oclusión, como se ha discutido antes, lo que la hace útil como endoprótesis vascular o marco para cualquier números de dispositivos vasculares en diferentes aplicaciones.
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La endoprótesis vascular 200 es un miembro tubular que tiene unos extremos abiertos, 202 y 204, adelante y atrás, y un eje longitudinal 206 que se extiende entre ellos. El miembro tubular tiene un primer diámetro más pequeño, Figuras 10 y 11, para inserción en el paciente y su paso a través de los vasos, y un segundo diámetro mayor, Figuras 12 y 13, para su despliegue en la zona diana de un vaso. El miembro tubular se hace con una pluralidad de abrazaderas adyacentes 208, Figura 10, que muestra las abrazaderas 208(a)-208(d) que se extienden entre los extremos frontal y trasero, 202 y 204. Las abrazaderas 208 incluyen una pluralidad de riostras longitudinales 210 y una pluralidad de arcos 212 que conectan las riostras adyacentes, estando conectadas las riostras adyacentes en los extremos opuestos de manera que forman una configuración sustancialmente en forma de S o Z. Las arcos 212 son curvos, sustancialmente semicirculares con secciones simétricas sobre sus centros 214.
La endoprótesis vascular 200 incluye además una pluralidad de puentes 216 que conectan las dobleces adyacentes 208 y que se pueden describir detalladamente haciendo referencia a la Figura 14. Cada puente 216 tiene dos extremos, 218 y 220. Los puentes 216 tienen un extremo unido a una riostra y/o un arco y otro extermo unido a una riostra y/o un arco de una abrazdera adyacente. Los puentes 216 conectan riostras adyacentes juntas en un puente a los puntos de conexión de arcos 222 y 224. Por ejemplo, el extremo 218 del puente está conectado al arco 214(a) del puente para enlazar el punto de conexión 222, y el extremo 220 del puente está conectado al arco 214(b) del puente para enlazar el punto de conexión 224. Cada puente para enlazar el punto de conexión tiene un centro 226. Los puentes para enlazar los puntos de conexión están separados angularmente con respecto al eje longitudinal. Esto es, los puntos de conexión no están inmediatamente opuestos entre sí. Esencialmente, no se podría trazar una línea recta entre los puntos de conexión siendo tal línea paralela al eje al eje longitudinal de la endoprótesis vascular.
La geometría descrita ayuda a distribuir mejor la deformación a través de la endoprótesis vascular, evita el contacto de metal con metal cuando se flexiona la endoprótesis vascular y minimiza el tamaño de la abertura entre las riostras, las abrazaderas y los puentes. El número, y la naturaleza del diseño, de riostras, abrazaderas y puentes son factores importantes cuando se determinan las propiedades de trabajo y las propiedades de vida a fatiga de la endoprótesis vascular. Se creía previamente que, con el fin de mejorar la rigidez de la endoprótesis vascular, las riostras deberían ser grandes y, por tanto, que tendría que haber menos riostras por abrazadera. Sin embargo, se ha descubierto ahora que las endoprótesis vasculares que tienen riostras menores y más riostras por abrazadera mejoran la construcción de la endoprótesis vascular y proporcionan mayor rigidez. Preferiblemente, cada abrazadera tiene entre 24 y 36 riostras o más. Se ha determinado que una endoprótesis vascular que tiene una relación de número de riostras por abrazadera a longitud L (en cm) que es mayor que 158 tiene una rigidez mayor que las prótesis de la técnica anterior, que típicamente tienen una relación menor que 79. La longitud de una riostra se mide en estado comprimido paralelamente al eje longitudinal 206 de la prótesis 200 ilustrada en la Figura 10.
Como se ve comparando las Figuras 10 y 12, la geometría de la prótesius estenótica 200 cambia significativamente a medida que la prótesis 200 se despliega desde su estado no expandido al estado expandido. A medida que la endoprótesis vascular experimenta un cambio de diámetro, son afectados el ángulo de la riostra y los niveles de deformación en los arcos y puentes. Preferiblemente, todas las características de la endoprótesis vascular se deformarán de forma predecible de manera que la endoprótesis vascular es fiable y se deforma uniformemente. Además, es preferible minimizar la deformación máxima experimentada por arcos de riostras y puentes, puesto que las propiedades del nitinol están más generalmente limitadas por la deformación que por la tensión. Como se discutirá posteriormente más detalladamente, la endoprótesis vascular se asienta en el sistema de suministro en estado no expandido, como se representa en las Figuras 19 y 20. A medida que se despliega la endoprótesis vascular, se deja que se expanda hacia el estado expandido, como se representa en la Figura 12, que preferiblemente tiene un diámetro que es el mismo o mayor que el diámetro del vaso diana. Las endoprótesis vasculares de nitinol hechas de alambre se despliegan de la misma manera, y dependen de las mismas constricciones de diseño, como prótesis cortadas con láser. Las endoprótesis vasculares de acero inoxidable se despliegan similarmente en cuanto a cambios geométricos, ya que están asistadas por fuerzas de los balones u otros dispositivos.
Al tratar de minimizar la deformación máxima experimentada por los elementos característicos de la endoprótesis vascular, la presente invención utiliza geometrías estructurales que distribuyen la deformación a zonas de la endoprótesis vascular que son menos susceptibles a fallos que otras. Por ejemplo, una de las zonas más vulnerables de la endoprótesis vascular es el radio interior de los arcos conectores. Los arcos conectores experimentan la mayor deformación de todos los elementos de la endoprótesis vascular. El radio interior del arco normalmente es la la zona con el nivel de deformación más alto de la endoprótesis vascular. Esta zona es también crítica en cuanto a que usualmente es el radio más pequeño de la endoprótesis vascular. Generalmente, las concentraciones de tensiones se controlan o minimizan manteniendo el mayor radio posible. Análogamente, se necesita minimizar las concentraciones de tensión locales en el puente y los puntos de conexión de los puentes. Una manera de realizar esto es utilizar los radios máximos posibles a la vez que se mantienen las anchuras de los elementos que son consistentes con las fuerzas aplicadas. Otra consideración es minimizar la zona abierta máxima de la endoprótesis vascular. La ultilización eficiente del tubo original del que se corta la prótesis aumenta la resistencia de la endoprótesis vascular y su capacidad para atrapar material embólico.
Muchos de estos objetivos de diseño se han alcanzado con una realización ejemplar de la presente invención, ilustrada en las Figuras 10, 11 y 14. Como se ve en estas figuras, los diseños más compactos que mantienen los radios mayores del arco a las conexiones de puentes son asimétricos con respecto a la línea central del arco que conecta la riostra. Esto es, los centros 226 de puntos de conexión de puentes a los arcos están desviados del centro 214 de los arcos 212 a los que están unidos. Este rasgo es particularmente ventajoso para endoprótesis vasculares que tienen relaciones de expansión grandes, lo que, a su vez, requiere que tengan exigencias de flexión extremadas en las que se requieren unas tensiones elásticas altas. El nitinol puede resistir cuantías extremadamente altas de deformación elástica, por lo que las características anteriores son muy adecuadas para endoprótesis vasculares hechas de esta aleación. Este rasgo permite una utilización máxima de las propiedades de Ni-Ti o de otros materiales para intensificar la resistencia axial, para mejorar la uniformidad de la endoprótesis vascular, para aumentar la vida a fatiga por minimizar los niveles de deformación local y para mejorar la acomodación de la endoprótesis vascular en formas irregulares de la pared vascular y curvas.
Como se ve en la Figura 14, la endoprótesis vascular 200 comprende arcos 212 de conexión de riostras que tienen una anchura W1, medida en el centro 214 paralelamente al eje 206, que es mayor que las anchuras de riostra W2 medidas perpendicularmente al propio eje 206. De hecho, es preferible que el espesor de los arcos sea variable para que sean más gruesos cerca de su centro. Esto aumenta la deformación en la riostra y reduce los niveles de deformación máximos en los radios extremos del arco. Esto reduce el riesgo de un fallo de la endoprótesis vascular y permite maximizar las propiedades de resistencia radial. Esta característica es particularmente ventajosa para endoprótesis vasculares que tienen relaciones de expansión altas, lo que, a su vez, requiere que tengan requerimientos de flexión extremados en las que se requiere deformaciones elásticas grandes. El nitinol puede resistir cantidades extremadamente altas de deformación elástica, por lo que las características anteriores son muy apropiadas para prótesis estonóticas hechas de esta aleación. Como se ha señalado antes, esta característica permite la utilización máxima de las propiedades de Ni-Ti o de otros materiales para aumentar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la resistencia de la endoprótesis vascular, para mejorar la vida a fatiga por minimizar los niveles de deformación local, para permitir zonas abiertas menores que intensifican el atrapamiento de material embólico y para mejorar el acomodo de la endoprótesis vascular en formas irregulares de la pared vascular y curvas.
Como se ha indicado antes, la geometría de los puentes cambia a medida que la endoprótesis vascular se despliega desde su estado comprimido al estado expandido, y viceversa. A medida que la prótesis experimenta un cambio del diámetro, quedan afectados el ángulo de la riostra y la deformación del arco. Puesto que los puentes están conectados a los arcos, riostras o a ambos, éstos son también afectados. Se debe evitar el torcimiento de un extremo de la endoprótesis vascular con respecto al otro mientras que se carga en el sistema de suministro de la endoprótesis vascular. El par de torsión local aplicado a los extremos del puente desplaza la geometría del puente. Si se duplica el diseño del puente alrededor del perímetro de la endoprótesis vascular, este desplazamiento causa un desplazamiento rotacional de los dos arcos que están conectados por los puentes. Si el diseño del puente se duplica en la prótesis, como en la presente invención, este desplazamiento se producirá hacia abajo a lo largo de la prótesis estónica. Éste es un efecto acumulativo pues se considera la rotación de un extremo con respecto al otros después del despliegue. Un sistema de suministro de la endoprótesis vascular, tal como el que se describe más adelante, desplegará primeramente el extremo distal y luego dejará que se expanda el extremo proximal. Sería indeseable dejar que el extremo distal se ancle en la pared del vaso mientras que se deja fijo para girar, y liberar luego el extremo proximal, Esto podría causar que la endoprótesis vascular se torciera o girara hasta el equilibrio después de ser desplegada, al menos en parte, dentro del vaso. Tal acción de rotación podría dañar el vaso.
Sin embargo, una realización ejemplar de la presente invención, como se ilustra en las Figuras 10 y 11, reduce la probabilidad de que se produzcan tales fenómenos cuando se despliega la endoprótesis vascular. Reflejando especularmente la geometría de los puentes en sentido longitudinal en la endoprótesis vascular, se puede hacer que alterne el desplazamiento rotacional de las secciones Z o las secciones S y se minimizarán los cambios rotacionales grandes entre cualesquier dos puntos en una prótesis dada durante el despliegue o la contracción. Esto es, los puentes 216 que conectan la abrazadera 208(b) a la abrazadera 208(c) forman ángulos hacia arriba desde la izquierda a la derecha, mientras que los puentes que conectan la abrazadera 208(c) a la abrazadera 208(d) forman un ángulo hacia abajo desde la izquierda a la derecha. Esta configuración alternante se repite a lo largo de la prótesis 200. Esta configuración alternante de las pendientes de los puentes mejora las características a torsión de la endoprótesis vascular de manera que se minimiza cualquier torcimiento o rotación de la prótesis con respecto a cualesquiera dos abrazaderas. Esta pendiente alternante de los puentes es particularmente beneficiosa si la endoprótesis vascular empieza a torcerse in vivo. A medida que la endoprótesis vascular se tuerce, cambiará el diámetro de la endoprótesis vascular. Las pendientes alternantes de los puentes tienden a minimizar este efecto. El diámetro de una endoprótesis vascular que tienen puentes que están inclinados en la misma dirección tenderá a ser mayor si se tuerce en una dirección y se contrae si se tuerce en la otra dirección. Con pendientes alternantes de los puentes, este efecto se minimiza y localiza.
La característica es particularmente ventajosa para endoprótesis vasculares que tienen relaciones de expansión altas, lo que, a su vez, requiere que tengan unos requerimientos extremados de flexión que exigen deformaciones elásticas altas. El nitinol, como se ha indicado antes, puede resistir cantidades extremadamente altas de deformación elástica, por lo que las características anteriores son muy apropiadas para prótesis estonóticas hechas de esta aleación. Esta característica permite la utilización máxima de las propiedades de Ni-Ti o de otros materiales para aumentar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la resistencia de la endoprótesis vascular, para mejorar la vida a fatiga por minimizar los niveles de deformación local, para permitir zonas abiertas menores que intensifican el atrapamiento de material embólico y para mejorar el acomodo de la endoprótesis vascular en formas irregulares de la pared vascular y curvas.
Preferiblemente, las endoprótesis vasculares se cortan de un tubo de pequeño diámetro. Para las endoprótesis vasculares de la técnica anterior, este proceso de manufactura conduce a diseños con elementos geométricos tales como riostras, arcos y puentes, que tienen anchuras axiales W2, W1 y W3, respectivamente, que son mayores que el espesor T de pared del tubo (ilustrado en la Figura 12). Cuando se comprime la endoprótesis vascular, la mayor parte de la flexión se produce en el plano que se crearía si la endoprótesis vascular se cortara longitudinalmente y se aplanara. Sin embargo, para los puentes, arcos y riostras individuales, que tienen anchuras mayores que su espesor, hay una mayor resistencia a ello al flexionar en el plano que al flexionar fuera del plano. A causa de ello, los puentes y ristras tienen tendencia a retorcerse, de manera que la endoprótesis vascular en conjunto puede flexionar más fácilmente. Este torcimiento es un estado de combado que es impredecible y que puede causar una deformación potencialmente alta.
Sin embargo, este problema se ha resuelto en una realización ejemplar de la presente invención, como se ilustra en las Figuras 10-14. Como se ve en estas figuras, las anchuras de las riostras, abrazaderas y puentes son iguales al espesor de pared del tubo o menores. Por tanto, todas las flexiones y, con ello, todas las deformaciones están "fuera del plano". Esto minimiza el torcimiento de la endoprótesis vascular, que minimiza o elimina el combado y los estados de deformación impredecibles. Esta característica es particularmente ventajosa para endoprótesis vasculares que tienen unas relaciones de extensión grandes, lo que, a su vez, requiere que tengan unos requerimientos extremados de flexión que exigen deformaciones elásticas altas. El nitinol, como se ha indicado antes, puede resistir cantidades extremadamente altas de deformación elástica, por lo que las características anteriores son muy apropiadas para prótesis estonóticas hechas de esta aleación. Esta característica permite la utilización máxima de las propiedades de Ni-Ti o de otros materiales para aumentar la resistencia radial, para mejorar la uniformidad de la resistencia de la endoprótesis vascular, para mejorar la vida a fatiga por minimizar los niveles de deformación local, para permitir zonas abiertas menores que intensifican el atrapamiento de material embólico y para mejorar el acomodo de la endoprótesis vascular en formas irregulares de la pared vascular y curvas.
En la Figura 15 se ilustra una realización ejemplar alternativa de una endoprótesis vascular que se puede utilizar junto con la presente invención. La Figura 15 representa la endoprótesis vascular 300 que es similar a la endoprótesis vascular 200 ilustrada en las Figuras 10-14. La endoprótesis vascular 300 tiene una pluralidad de abrazaderas adyacentes 302, Figura 15, que presenta las abrazaderas 302(a)-302(d). Las abrazaderas 302 incluyen una pluralidad de riostras longitudinales 304 y una pluralidad de arcos 306 que conectan riostras adyacentes, estando las riostras adyacentes conectadas en extremos puestos de manera que se forma una configuración sustancialmente en forma de S o Z. La prótesis 300 incluye además una pluralidad de puentes 308 que conectan las abrazaderas 302 adyacentes. Como se ve en la Figura, los puentes 308 no son lineales y están en curva entre abrazaderas adyacentes. Al tener puentes curvados, los puentes pueden curvarse en torno a los arcos y las riostras de manera que las abrazaderas se pueden situar más próximos entre sí, lo que, a su vez, minimiza la zona máxima abierta de la endoprótesis vascular y también aumenta su resistencia radial. Esto se puede explicar mejor considerando la Figura 13. La geometría de la endoprótesis vascular descrita trata de minimizar el círculo más grande que podría inscribirse entre los puentes, arcos y riostras cuando se expande la endoprótesis vascular. Al minimizar el tamaño de este círculo teórico, se mejora mucho la endoprótesis vascular porque se más adecuada para atrapar material embólico una vez que se inserta en el paciente.
Como se ha mencionado antes, se prefiere que la endoprótesis vascular de la presente invención esté hecha de una aleación superelástica y, muy preferiblemente, de una aleación que tiene más de 50,5% en átomos de níquel y el resto titanio. Un contenido de níquel de más de 50,5% en átomos permite una aleación en la que la temperatura a la que la fase martensítica se transforma completamente en fase austenítica (la temperatura Af) es inferior a la temperatura del cuerpo humano y que, preferiblemente, es de aproximadamente 24ºC a aproximadamente 37ºC, de manera que, a la temperatura del cuerpo humano, la única fase estables es la austenita.
Al hacer la endoprótesis vascular de nitinol, el material está primeramente en forma de tubo. Los tubos de nitinol son adquiribles comercialmente de varios suministraodores, incluida la firma Nitinol Devices and Components, Fremont CA. El miembro tubular se carga luego en una máquina que cortará la configuración predeterminada de la endoprótesis vascular en el tubo, como se ha discutido antes y se representa en las figuras. Las máquinas para cortar dispositivos tubulares con la configuración para hacer las endoprótesis vasculares o similares son conocidas por los expertos en la técnica y son asequibles comercialmente. Típicamente, tales máquinas sujetan el tubo metálico entre los extremos abiertos mientras que un cuchillo láser, preferiblemente con control de microordenador, corta la configuración. Las dimensiones y estilos de la configuración, las exigencias de colocación del láser y otra información se programan en un microordenador que controla todos los aspectos del proceso. Después de haber cortado la configuración de la endoprótesis vascular, se trata la prótesis y se pule usando cualquier procedimiento o combinación de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Finalmente, la endoprótesis vascular se enfría hasta ser completamente martensítica, se frunce a su diámetro en estado no expandido y luego se carga en la funda del aparato de suministro.
Como se ha indicado en secciones anteriores de esta solicitud, se pueden utilizar marcadores que tienen una radioopacidad mayor que la de las aleaciones superelásticas para facilitar una colocación más precisa de la endoprótesis vascular en el interior de los vasos. Además, se pueden utilizar marcadores para determinar cuándo se ha desplegado completamente, y si se ha desplegado, una endoprótesis vascular. Por ejemplo, determinando el espaciado entre los marcadores, se puede determinar si la prótesis desplegada ha alcanzado su diámetro máximo y se ha ajustado consecuentemente utilizando un procedimiento de acoplamiento. La Figura 16 ilustra una realización ejemplar de la endoprótesis vascular 200 ilustrada en las Figuras 10-14 que tiene al menos un marcador en cada uno de sus extremos. En una realización preferente, una prótesis que tiene 36 riostras por abrazadera puede acomodar 6 marcadores 800. Cada marcador 800 comprende un alojamiento 802 del marcador y un inserto 804 del marcador. El inserto 804 del marcador puede hacerse de cualquier material biocompatible adecuado que tiene una alta radioopacidad para fluoroscopia de rayos X. De otra forma, los insertos 804 del marcador deben tener, preferiblemente, una radioopacidad superior a la del material que comprende la endoprótesis vascular 200. La adición de los alojamientos 802 del marcador a la endoprótesis vascular necesita que la longitud de las riostras en los dos últimos eslabones en cada extremo de la prótesis restenótica 200 sea mayor que la longitud de las riostras en el cuerpo de la endoprótesis vascular para aumentar la vida a fatiga en los extremos de la endoprótesis vascular. Preferiblemente, los alojamientos 802 del marcador se cortan del mismo tubo del que se ha cortado la endoprótesis vascular, según se ha descrito brevemente antes. Consecuentemente, los alojamientos 802 son integrales para la endoprótesis vascular 200. Al ser los alojamientos 802 integrales para la endoprótesis vascular 220, se asegura que los marcadores 800 no interfieran con el funcionamiento de la endoprótesis vascular.
La Figura 17 es una vista en corte transversal de un alojamiento 802 del marcador. El alojamiento 802, visto desde la superficie exterior como se ilustra en la Figura 16, puede ser elíptico. Como resultado del proceso de corte con láser, el orificio 806 del alojamiento 802 del marcador es cónico en la dirección radial, teniendo la superficie exterior 808 un diámetro mayor que el diámetro de la superficie interior 810, como se ilustra en la Figura 17. La conicidad del alojamiento 802 del marcador es beneficiosa por proporcionar un ajuste de interferencia entre el inserto 804 del marcador y el alojamiento 802 del marcador para evitar que el inserto 804 del marcador salga del alojamiento una vez que se ha desplegado la endoprótesis vascular 200. Más adelante se da una descripción detallada del proceso de cierre del inserto 804 del marcador en el alojamiento 802 del marcador.
Como se ha expuesto antes, los insertos 804 del marcador se pueden hacer de cualquier material adecuado que tiene una radioopacidad mayor que la del material superelástico que forma la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico. Por ejemplo, el inserto 804 del marcador puede ser de niobio, wolframio, oro, platino o tántalo. En la realización preferente se utiliza tántalo por su proximidad a níquel-titanio en la serie galvánica y, por ello, se minimizaría la corrosión galvánica. Además, se optimiza la relación de la superficie de los insertos 804 del marcador de tántalo a la de níquel-titanio, lo que proporciona un inserto de marcador de tántalo del mayor tamaño posible, a la vez que se minimiza el potencial de corrosión galvánica. Por ejemplo, se ha determinado que se podrían poner en el extremo de la endoprótesis vascular 200 hasta nueve insertos 804 de marcador que tienen un diámetro de 0,25 mm, sin embargo, estos insertos 804 de marcador serían menos visibles por fluoroscopia de rayos X. Por otra parte, en la endoprótesis vascular 200 podrían acomodarse de 3 a 4 insertos 804 de marcador de un diámetro de 0,64 mm; sin embargo, la resistencia a la corrosión galvánica sería comprometida. Consecuentemente, en la realización preferente, en cada extremo de la endoprótesis vascular 200 se utilizan 6 marcadores de tántalo que tienen un diámetro de 0,51 mm, con un total de 12 marcadores 800.
Los marcadores 804 de tántalo se pueden hacer y cargar en el alojamiento utilizando una variedad de técnicas conocidas. En la realización ejemplar, los marcadores 804 de tántalo se punzonan de fleje recocido y se conforman para que tengan la misma curvatura que el radio del alojamiento 802 del marcador según se ilustra en la Figura 17. Una vez que el inserto 804 del marcador se carga en el alojamiento 802 del marcador, se usa un procedimiento de acuñado para asentar apropiadamente el inserto 804 del marcador debajo de la superficie del alojamiento 802. El punzón de acuñado está conformado para que mantenga el mismo radio de curvatura que el alojamiento 802 del marcador. Como se ilustra en la Figura 17, el proceso de acuñado deforma el material del alojamiento 802 del marcador para fijar el inserto 804 del marcador.
Como se ha indicado antes, el orificio 806 del alojamiento 802 del marcador es cónico en la dirección radial, teniendo la superficie exterior 808 un diámetro mayor que el diámetro de la superficie interior 810, como se ilustra en la Figura 17. Los diámetros interior y exterior variarán dependiendo del radio del tubo del que se ha cortado la endoprótesis vascular. Los insertos 804 del marcador, como se ha señalado antes, se hacen por punzonado de un fleje recocido para obtener un disco de tántalo y conformando el disco para que tenga el mismo radio de curvatura que el alojamiento 802 del marcador. Es importante tener en cuenta que los insertos 804 del marcador, antes de colocarlos en el alojamiento 802 del marcador, tienen bordes rectos. Con otras palabras, no tienen un ángulo para que casen con el orificio 806. El diámetro del inserto 804 del marcador está entre el diámetro interior y el exterior del alojamiento 802 del marcador. Una vez que el inserto 804 del marcador se ha cargado en el alojamiento del marcador, se usa un procedimiento de acuñado para asentar apropiadamente el inserto 804 del marcador debajo de la superficie del alojamiento 802. En la realización preferente, el espesor del inserto 804 del marcador es inferior o igual al espesor del tubo y, por ello el espesor o altura del orificio 806. Consecuentemente, aplicando la presión apropiada durante el proceso de acuñado y usando una herramiento de acuñado que es mayor que el inserto 804 del marcador, se puede asentar el inserto 804 del marcador en el alojamiento 802 del marcador de manera que quede fijado en la posición mediante un saliente 812 orientado radialmente. Esencialmente, la presión aplicada y el tamaño y forma de la herramienta para alojar fuerzan al inserto 804 del marcador a formar el saliente 812 en el alojamiento 802 del marcador. La herramienta de acuñado también está conformada para mantener el mismo radio de curvatura que el alojamiento del marcador. Como se ilustra en la Figura 17, el saliente 812 impide que el inserto 804 del marcador salga del alojamiento del marcador.
Es importante tener en cuenta que los insertos 804 del marcador están situados y fijados en el alojamiento 802 del marcador cuando la endoprótesis vascular 200 está en estado no expandido. Esto se debe al hecho de que es deseable que se utilice la curvatura natural del tubo. Si la endoprótesis vascular estuviera en estado expandido, el proceso de acuñado cambiaría la curvatura debido a la presión o fuerza ejercida por la herramiento de acuñado.
Como se ilustra en la Figura 18, los insertos 804 de marcador forman una línea sustancialmente sólida que delimita claramente los extremos de la endoprótesis vascular en el sistema de suministro de la endoprótesis vascular cuando se observa con un equipo fluoroscópico. A medida que la endoprótesis vascular 200 se despliega del sistema de suministro, los marcadores 800 se separan mútuamente y aparecen abiertos a medida que la endoprótesis vascular 200 se expande como se ilustra en la Figura 16. El cambio en el agrupamiento de los marcadores prioporciona al médico o a otro cuidador sanitario la posibilidad de determinar cuándo se ha desplegado totalmente del sistema de suministro la endoprótesis vascular 200.
Es importante notar que los marcadores 800 se pueden situar en otras posiciones de la endoprótesis vascular 200.
Se cree que muchas de las ventajas de la presente invención se pueden entender mejor describiendo brevemente un aparato de suministro de la prótesis, como se muestra en las Figuras 19 y 20. Las Figuras 19 y 20 representan un aparato 10 de suministro de una endoprótesis vascular autoexpandible hecha de acuerdo con la presente invención. El aparato 10 comprende tubos coaxiales inferior y exterior. El tubo interior se denomina el eje 12 y el tubo exterior se denomina vaina 14. El eje 12 tiene los extremos proximal y distal. El extremo proximal del eje 12 termina en un tope de fijación 16. Preferiblemente, el eje 12 tiene una parte proximal 18 hecha de un material relativamente rígido tal como acero inoxidable, nitinol o cualquier otro material adecuado, y una porción distal 20 que puede ser de polietileno, poliimida, peletano, pebax, vestamida, cristamida, grilamida o cualquier otro material adecuado conocido por los expertos corrientes en la técnica. Las dos partes están unidas por cualquier medio conocido por los expertos corrientes en la técnica. El extremo proximal de acero inoxidable imparte al eje la rigidez o tiesura necesaria para empujar efectivamente hacia afuera la endoprótesis vascular, mientras que la parte distal polímera proporciona la felexibildad necesaria para desplazarse por vasos tortuosos.
La porción distal 20 del eje 12 tiene una punta distal 22 unida a ella. La punta distal 22 tiene un extremo proximal 24 cuyo diámetro sustancialmente es el mismo que el diámetro exterior de la vaina 14. La punta distal 22 se estrecha cónicamente a un diámetro menor desde su extremo proximal a su extremo distal, teniendo el extremo distal 26 de la punta distal 22 un diámetro menor que el diámetro interior de la vaina 14. También unido a la porción distal 20 del eje 12 hay un tope 28 que es proximal a la punta distal 22. El tope 28 se puede hacer de varios materiales conocidos en la técnica, entre ellos acero inoxidable, e incluso es más preferible hacerlo de un material altamente radioopaco tal como platino, oro o tántalo. El diámetro del tope 28 sustancialmente es el mismo que el diámetro interior de la vaina 14 y haría contacto por fricción con la superficie interior de la vaina. El tope 28 ayuda a empujar la prótesis fuera de la vaina durante el despliegue y ayuda a mantener la endoprótesis vascular sin que emigre proximalmente a la vaina 14.
Una cama 30 de la endoprótesis vascular se define como la parte del eje entre la punta distal 22 y el tope 28. La cama 30 de la endoprótesis vascular y la endoprótesis vascular 200 son coaxiales, de manera que la porción disrtal 20 del eje 12 que comprende la cama 30 de la endoprótesis vascular está situada en el conducto interior de la endoprótesis vascular 200. Sin embargo, la cama 30 de la endoprótesis vascular no tiene contacto con la propia endoprótesis vascular 200. Finalmente, el eje 12 tiene un conducto 32 del alambre de guía que se extiende longitudinalmente desde su extremo proximal y que sale a través de la punta distal 22. Esto permite que el eje 12 reciba un alambre de guía de la misma manera que un catéter de angioplastia de balón ordinario recibe un alambre de guía. Tales alambres de guía son conocidos en la técnica y ayudan a guiar catéteres y otros dispositivos médicos a través de la vasculatura del cuerpo.
La vaina 14 preferiblemente es un catéter polímero y tiene un extremo proximal que termina en el tubo 40 de la vaina. La vaina 14 tiene también un extremo distal que termina en el extremo proximal 24 de la punta distal 22 del eje 12 cuando la endoprótesis vascular está en posición totalmente no desplegada como se representa en las figuras. El extremo distal de la vaina 14 incluye una banda 34 del marcador radioopaco dispuesta a lo largo de su superficie exterior. Como se explicará más adelante, la endoprótesis vascular está completamente desplegada del aparato de suministro cuando la banda 34 del marcador está alineada con el tope 28 radioopaco, lo que indica al médico que se puede quitar del cuerpo el aparato 10. Preferiblemente, la vaina 14 comprende una capa exterior polímera y una capa interior polímera. Situada entre las capas interior y exterior hay una capa trenzada de refuerzo. Preferiblemente, la capa trenzada de refuerzo se hace de acero inoxidable. El uso de capas trenzadas de refuerzo en otros tipos de dispositivos médicos se puede encontrar en la patente U.S. nº. 3.585.707 expedida a Stevens el 22 de junio de 1971, en la patente U.S. nº. 5.045.072, expedida a Castillo y otros el 3 de septiembre de 1991 y la patente U.S. nº. 5.254.107, expedida a Soltesz el 19 de octubre de 1993.
Las Figuras 19 y 20 ilustran la endoprótesis vascular 200 en su posición totalmente no desplegada. Ésta es la posición en la que está la endoprótesis vascular cuando se inserta el aparato 10 en la vasculatura y su extremo distal se desplaza al sitio diana. La endoprótesis vascular 200 está dispuesta en torno a la cama 30 de la endoprótesis vascular y en el extremo distal de la vaina 14. La punta distal 22 del eje 12 es distal al extremo distal de la vaina 14, y el extremo proximal del eje 12 es proximal al extremo proximal de la vaina 14. La endoprótesis vascular 200 está en estado comprimido y tiene contacto con fricción con la superficie interior 36 de la vaina 14.
Cuando la vaina 14 y el eje 12 se insertan en un paciente, se fijan juntos en sus extremos proximales con una válvula 38 Tuohy Borst. Este evita cualquier movimiento de deslizamiento entre el eje y la vaina que pudiera dar por resultado en despliegue prematuro o un despliegue parcial de la endoprótesis vascular 200. Cuando la endoprótesis vascular 200 alcanza su sitio diana y está dispuesta para su despliegue, se abre la válvula 38 Tuohy Borst de manera ya no estén en bloqueados juntos la vaina 14 y el eje 12.
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El procedimiento por el que el aparato 10 despliega la endoprótesis vascular 200 se entiende fácilmente. Primeramente, el aparato 10 se inserta en el vaso hasta que los marcadores 800 de la endoprótesis vascular (extremos frontal 202 y trasero 204, véase la Figura 16) son proximal y distal, respectivamente, a la lesión diana. Una vez que se ha hecho esto, el médico abriría la válvula 38 Tuohy Borst. El médico asiría luego el tope de fijación 16 del eje 12 para mantenerlo en la posición. Seguidamente, el médico asiría el extremo proximal de la vaina 14 y lo deslizaría a la posición proximal respecto al eje 12. El tope 28 impide que al endoprótesis vascular 200 retroceda por deslizamiento con la vaina 14, de manera que, a medida que la vaina 14 retrocede, la prótesis 200 es empujada fuera del extremo distal de la vaina 14. A medida que se está desplegando la endoprótesis vascular 200, se mueven separados los marcadores 800 opacos de la endoprótesis vascular una vez que han salido del extremo distal de la vaina 14. El despliegue de la endoprótesis vascular es competo cuando el marcador 34 sobre la vaina exterior 14 sobrepasa el tope 28 del eje interior 12. El aparato 10 se puede retirar a través de la endoprótesis vascular 200 y extraerlo del paciente.
La Figura 1 ilustra la endoprótesis vascular 200 en estado parcialmente desplegado. Como se ilustra, a medida que la endoprótesis vascular 200 se expande desde el dispositivo de suministro 10, los marcadores se separan entre sí y se expanden a manera de una flor.
Es importante notar que cualquiera de los dispositivos médicos antes descritos se puede revestir con revestimientos que comprenden fármacos, agentes o compuestos o, simplemente, con revestimientos que no contienen fármacos, agentes o compuestos. Además se puede revestir el dispositivo médico entero o sólo una parte del dispositivo. El revestimiento puede ser uniforme o no uniforme. El revestimiento puede ser discontinuo. Sin embargo, preferiblemente, los marcadores de la endoprótesis vascular son revestidos de manera que se evite la acumulación de revestimiento que puede interferir con el funcionamiento del dispositivo.
En una realización ejemplar preferente, las endoprótesis vasculares autoexpandibles descritas se pueden revestir con un polímero que contiene rapamicina. En esta realización, la endoprótesis vascular revestida comprende rapamicina en una cantidad que varía de aproximadamente 50 a 1000 \mug/cm^{2} de superficie del vaso que está tensionado por la endoprótesis vascular. La rapamicina se mezcla con el polímero de poli(fluoruro de vinilideno)-hexafluoropropileno (descrito antes) en la proporción de fármaco a polímero de aproximadamente 30/70. El polímero se produce por un procedimiento por lotes usando los dos monómeros, fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno, a alta presión en un proceso de polimerización en emulsión. En una realización ejemplar alternativa, el polímero se puede producir por un procedimiento de dispersión en lotes. El peso del revestimiento polímero en sí está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1700 \mug/cm^{2} de superficie del vaso que está tensionado por la endoprótesis vascular.
La endoprótesis vascular revestida comprende un revestimiento de base, comúnmente denominado capa de imprimación. Típicamente, la capa de imprimación mejora la adherencia de la capa de revestimiento que comprende la rapamicina. La imprimiación también facilita un mojado uniforme de la superficie, lo que permite la producción de un revestimiento uniforme que contiene rapamicina. La capa de imprimación se puede aplicar usando cualquiera de las técnicas descritas antes. Preferiblemente se aplica utilizando un procedimiento de revestimiento por inmersión. El revestimiento de imprimación está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso del peso total del revestimiento. La siguiente capa aplicada es la capa que contiene rapamicina. La capa que contiene rapamicina se aplica por un procedimiento de revestimiento por giro y seguidamente se seca en horno de vacío durante aproximadamente 16 horas a una temperatura entre aproximadamente 50 y 60ºC. Después del secado o curado, la endoprótesis vascular se monta sobre un catéter de suministro usando un procedimiento similar al de la endoprótesis vascular no revestida. La endoprótesis vascular se embala luego y se esteriliza de cualquiera de las maneras posibles. En una realización ejemplar, la endoprótesis vascular se esteriliza usando óxido de etileno.
Como se ha descrito antes, mediante dispositivos médicos se pueden suministrar localmente varios fármacos, agentes o compuestos. Por ejemplo, se puede suministrar rapamicina y heparina con una endoprótesis vascular para reducir la estenosis, inflamación y coagulación. Se han discutido antes varias técnicas para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos; pero el mantenimiento de los fármacos, agentes o compuestos en los dispositivos médicos durante el suministro y la colocación es crítico para el éxito del proceso o tratamiento. Por ejemplo, la eliminación del revestimiento de fármaco, agente o compuesto durante el suministro de la endoprótesis vascular potencialmente puede causar el fallo del dispositivo. Para una endoprótesis vascular autoexpandible, la retracción de la vaina limitativa puede causar que los fármacos, agentes o compuestos salgan de la endoprótesis vascular por fricción. Para una prótesis expandible con balón, la expansión del balón puede causar que los fármacos, agentes o compuestos se descamen de la endoprótesis vascular por contacto con el balón o por expansión. Por tanto, es importante la prevención de este potencial problema para tener un dispositivo médico terapéutico satisfactorio, tal como una endoprótesis
vascular.
Hay varias maneras para reducir sustancialmente los recelos antes descritos. En una realización ejemplar, se puede utilizar un agente lubricativo o desmoldeador. El agente lubricativo o desmoldeador puede comprender cualquier revestimiento lubricativo biocompatible adecuado. Un revestimiento lubricativo ejemplar puede comprender silicona. En esta realización ejemplar, se puede introducir una solución del revestimiento basado en silicona en la superficie del balón, sobre la matriz polímera y/o sobre la superficie interior de la vaina de un aparato de suministro de la endoprótesis vascular autoexpandible y dejar que cure al aire. Alternativamente, el revestimiento basado en silicona se puede incorporar a la matriz polímera. Es importante tener en cuenta, sin embargo, que se puede utilizar cualquier material lubricativo, con la exigencia básica de que el material sea biocompatible, que el material no interfiera con la acción/eficacia de los fármacos, agentes o compuestos y que el material no interfiera con los materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos sobre el dispositivo médico. También es importante tener en cuenta que uno o más, o la totalidad, de los medios antes descritos se pueden utilizar en combinación.
Considerando ahora la Figura 22, se ilustra en ella un balón 400 de un catéter de balón que se puede utilizar para expandir in situ una endoprótesis vascular. Como se ilustra, el balón 400 comprende un revestimiento lubricativo 402. El revestimiento lubricativo 402 funciona para minimizar o eliminar sustancialmente la adherencia entre el balón 400 y el revestimiento del dispositivo médico. En la realización ejemplar descrita antes, la capa lubricativa 402 minimizaría o eliminaría sustancialmente la adherencia entre el balón 400 y el revestimiento de heparina o rapamicina. La capa lubricativa 402 se puede unir al balón 400 y mantener sobre él de varias maneras, incluidos el revestimiento por inmersión, proyección, con brocha o giro con el material de revestimiento desde una solución o suspensión, a lo que sigue la etapa de curado o eliminación del disolvente según sea necesario.
Para preparar estos revestimientos se pueden usar materiales tales como ceras sintéticas, por ejemplo, monoestearato de dietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado, ácido oleico, ácido esteárico, estearato de zinc, estearato cálcico, etilenbis(estearamida), productos naturales tales como cera de parafina, cera de espermaceti, cera carnauba, alginato sódico, ácido ascórbico y harina, compuestos fluorados tales como perfluoroalcanos, ácidos perfluorograsos y alcohol, polímeros sintéticos tales como siliconas, por ejemplo, polidimetilsiloxano, politetrafluoroetileno, polifluoroéteres, polialcoholglicol, por ejemplo, ceras de polietilenglicol, y materiales inorgánicos tales como talco, caolín, mica y sílice. Para preparar estos revestimientos lubricativos se puede usar también la polimerización por depósito de vapor, por ejemplo, depósito de parilen-C, o la polimerización con RF-plasma de perfluoroalquenos y perfluoroalcanos.
La Figura 23 ilustra un corte transversal de una banda 102 de la endoprótesis vascular 100 ilustrada en la Figura 1. En esta realización ejemplar, el revestimiento lubricativo 500 se inmoviliza sobre la superficie exterior del revestimiento polímero. Como se ha descrito antes, en la matriz polímera se pueden incorporar los fármacos, agentes o compuestos. La banda 102 de la endoprótesis vascular ilustrada en la Figura 23 comprende un revestimiento 502 de base que comprende un polímero y rapamicina y un revestimiento de cobertura 504 o capa de difusión 504 que también comprende un polímero. El revestimiento lubricativo 500 se fija a la capa 502 de cobertura por cualquier medio adecuado, entre los que están incluidos, aunque no únicamente, proyección, aplicación con brocha, inmersión o por giro del material de revestimiento desde una solución o suspensión con o sin los polímeros usados para crear el revestimiento de cobertura, a lo que sigue la etapa de curado o eliminaciónn del disolvente, según sea necesario. También se puede usar la polimerización por depósito de vapor y la polimerización con plasma RF para fijar esos materiales de revestimiento lubricativos, que se prestan en sí a este procedimiento de depósito, al revestimiento de cobertura. En otra realización ejemplar, el revestimiento lubricativo se puede incorporar directamente a la matriz polímera.
Si se utiliza una endoprótesis vascular autoexpandible, el revestimiento lubricativo se puede fijar a la superficie interior de la vaina limitativa. La Figura 24 ilustra una endoprótesis vascular 200 autoexpandible (Figura 10) con la luz de la vaina 14 de un aparato de suministro. Como se ilustra, un revestimiento lubricativo 600 se fija a las superficies interiores de la vaina 14. Consecuentemente, después del despliegue de la endoprótesis vascular 200, el revestimiento lubricativo 600 minimiza preferiblemente o elimina sustancialmente la adherencia entre la vaina 14 y el fármaco, agente o compuesto que reviste la endoprótesis vascular 200.
En un enfoque alternativo, se pueden aplicar procedimientos de reticulación físicos y/o químicos para mejorar la resistencia de la unión entre el revestimiento polímero que contiene los fármacos, agentes o compuestos y la superficie del dispositivo médico, o entre el revestimiento polímero que contiene los fármacos, agentes o compuestos y una imprimación. Alternativamente, para mejorar la resistencia de la unión, se pueden usar también otras imprimaciones aplicadas por procedimientos de revestimiento tradicionales tales como revestimiento por inmersión, proyección o giro, o por polimerización con RF-plasma. Por ejemplo, como se representa en la Figura 25, la resistencia de unión se puede mejorar depositando primeramente sobre la superficie del dispositivo médico una capa de imprimación 700, tal como parileno-C polimerizado en fase vapor, y aplicando luego una segunda capa 702 que comprende un polímero con una composición similar a la del polímero o los polímeros que componen la matriz 704 que contiene el fármaco, por ejemplo, polietileno-co-acetato de vinilo o poli(metacrilato de butilo) pero que ha sido modificada para contener restos reticuladores. Esta segunda capa 702 se reticula luego a la imprimación después de exposición a la luz ultravioleta. Se debe notar que cualquiera a quien sea familiar la técnica reconocería que se podría conseguir lo mismo usando agentes de reticulación que se activan por calor en presencia o sin presencia de un agente activante. La matriz 704 que contiene fármaco se aplica luego como capa sobre la capa secundaria 702 usando un disolvente que hincha, en parte o totalmente, la capa secundaria 702. Esto promueve el paso de cadenas de polímero de la matriz a la capa secundaria 702 y, recíprocamente, de la capa secundaria 702 a la matriz 704 que contiene fármaco. Después de eliminar el disolvente de las capas de revestimiento, se forma entre las capas una red de interpenetración o interbloqueo de las cadenas de polímero, con lo que amenta la resistencia de adherencia entre ellas. Se usa una capa 706 de cobertura como se ha descrito antes.
Una dificultad afín se presenta en dispositivos médicos tales como endoprótesis vasculares. En el estado fruncido de las endoprótesis vasculares, algunas riostras están en contacto entre sí y, cuando la endoprótesis vascular se expande, el movimiento causa que se pegue y estire el revestimiento polímero que comprende los fármacos, agentes o compuestos. Esta acción potencialmente puede causar que el revestimiento se separe de la endoprótesis vascular en ciertas zonas. El mecanismo predominante de la autoadherencia del revestimiento se cree que es debido a fuerzas mecánicas. Cuando el polímero se pone en contacto consigo mismo, sus cadenas se pueden trabar causando la unión mecánica, similar a la las sujeciones de gancho y lazo tales como Velcro®. Ciertos polímeros no se unen entre sí, por ejemplo, los fluoropolímeros. Para otros polímeros, sin embargo, se pueden utilizar polvos. Con otras palabras, se puede aplicar un polvo a uno o más polímeros que incorporan los fármacos, agentes u otros compuestos sobre las superficies del dispositivo médico para reducir la unión mecánica. Sobre el dispositivo médico se puede utilizar cualquier material biocompatible adecuado que no interfiera con los fármacos, agentes, compuestos o materiales utilizados para inmovilizar los fármacos, agentes o compuestos. Por ejemplo, un lodo con un polvo soluble en agua puede reducir la pegajosidad de la superficie de los revestimientos y esto evitará que el polímero se pegue consigo mismo, reduciéndose la posibilidad de descamación. El polvo debe ser soluble en agua de manera que no sea un riesgo de émbolos. El polvo puede comprender un antioxidante tal como vitamina C, o puede comprender un anticoagulante tal como aspirina o heparina. Una ventaja de ultilizar un antioxidante puede ser el hecho de que el antioxidante puede preservar los otros fármacos, agentes o compuestos durante prolongados períodos de tiempo.
Es importante notar que, por lo general, los polímeros cristalinos no son pegajosos. Consecuentemente, si se utilizan polímeros cristalinos y no polímeros amorfos, pueden no ser necesarios materiales adicionales. También es importante notar que revestimientos polímeros sin fármacos, agentes y/o compuestos pueden mejorar las características operativas del dispositivo médico. Por ejemplo, las propiedades mecánicas del dispositivo médico se pueden mejorar con un revestimiento polímero, con o sin fármacos, agentes y(o compuestos. Una endoprótesis vascular revestida puede tener una flexibildad mejorada y una durabilidad mayor. Además, el revestimiento polímero puede reducir sustancialmente o eliminar la corrrosión galvánica entre los diferentes metales que comprende el dispositivo médico.
Para el suministro local de fármacos, agentes y/o compuestos en otras zonas, no inmediatamente en torno al propio dispositivo, se puede utilizar cualquiera de los dispositivos médicos descritos. Con el fin de evitar las potenciales complicaciones asociadas con un suministro sistémico de fármacos, se pueden utilizar los dispositivos médicos de la presente invención para suministrar agentes terapéuticos en zonas adyacentes al dispositivo médico. Por ejemplo, una endoprótesis vascular revestida con rapamicina puede suministrar la rapamicina a los tejidos circundantes de la endoprótesis vascular, así como a zonas corriente arriba y corriente debajo de la endoprótesis vascular. El grado de penetración en el tejido depende de varios factores, incluidos el fármaco, agente o compuesto, la concentración del fármaco y la velocidad de liberación del agente.
Las composiciones de fármaco, agente y/o compuesto/vehículo o vehículo descritas antes se pueden formular de varias maneras. Por ejemplo, se pueden formular utilizando componentes o constituyentes adicionales, incluida una variedad de agentes, excipientes y/o componentes de formulación para influir sobre la facilidad de preparación, la integridad del revestimiento, la facilidad de esterilización, la estabilidad del fármaco y la velocidad de liberación del fármaco. En las realizaciones ejemplares de la presente invención, para alcanzar los perfiles de elución de liberación rápida y liberación sostenida del fármaco, se pueden añadir agentes excipientes y/o componentes de formulación. Tales agentes excipientes pueden incluir sales y/o compuestos inorgánicos tales como ácidos/bases o componentes tampón, antioxidantes, tensoactivos, polipéptidos, proteínas, hidratos de carbono como sacarosa, glucosa o dextrosa, agentes quelatantes tales como EDTA, glutationa u otros excipientes o agentes.

Claims (14)

1. Un dispositivo de suministro local de fármacos, que comprende
una endoprótesis vascular que tiene un miembro sustancialmente tubular que tiene extremos abiertos, y un primer diámetro para inserción en el interior de un vaso y un segundo diámetro para anclar en el interior de un vaso;
un vehículo polímero biocompatible fijado a al menos una parte de la endoprótesis vascular, vehículo polímero que se forma por polimerización de fluoruro de vinilideno y hexafluoropropileno, y
rapamicina, en dosis terapéuticas, incorporada al vehículo polímero.
2. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se proporciona de cincuenta microgramos a mil microgramos de rapamicina por centímetro cuadrado de la superficie interior del conducto en el que se ancla la endoprótesis vascular.
3. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el peso del vehículo polímero está en el intervalo de doscientos a mil setecientos microgramos por centímetro cuadrado de la superficie interior del conducto interior en el que se ancla la endoprótesis vascular.
4. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un material para prevenir que la rapamicina se separe de la endoprótesis vascular antes de y durante la implantación de la endoprótesis vascular en el sitio de tratamiento, material que se fija a al menos uno de los dispositivo endoprótesis vascular o sistema de suministro de la endoprótesis vascular.
5. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el material para prevenir que al menos un agente se separe de la endoprótesis vascular comprende un revestimiento lubricativo.
6. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el revestimiento lubricativo comprende un material basado en silicona.
7. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el revestimiento lubricativo se incorpora a la endoprótesis vascular.
8. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el revestimiento lubricativo se incorpora al sistema de suministro para la endoprótesis vascular.
9. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el material para prevenir que al menos un agente se separe de la endoprótesis vascular comprende un polvo soluble en agua.
10. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el polvo soluble en agua se incorpora en la endoprótesis vascular.
11. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el polvo soluble en agua comprende un antioxidante.
12. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el polvo soluble en agua comprende un anticoagulante.
13. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el revestimiento lubricativo se incorpora al vehículo polímero.
14. El dispositivo de suministro local de fármacos de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el polvo soluble en agua se fija a la superficie del vehículo polímero.
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