DISPOSITIVOS MÉDICOS IMPLANTABLES CON RECUBRIMIENTOS DE POLÍMERO FLUORADO Y MÉTODOS PARA
RECUBRIR LOS MISMOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los stents implantables y otros dispositivos médicos expansibles se han usado de manera creciente en muchos procedimientos quirúrgicos de invasión mínima tales como angioplastía de globo. Los stents mitigan las complicaciones del cierre agudo y subagudo de vasos, disección íntima y retroceso de la pared del vaso y reduce la tasa de restenosis relacionada con la angioplastía. La restenosis puede ser causada por la incompatibilidad de la superficie de metal del stent que acopla con las paredes internas del vaso sanguíneo, dando origen a la trombosis subaguda. Otra causa posible de restenosis es el retroceso de la superficie de metal del stent cuando es colocado a lo largo de la pared interna de la arteria. La restenosis in-stent ocurre usualmente de semanas a meses de la implantación del stent. Algunos dispositivos metálicos tales como stent vascular, hecho de acero inoxidable o aleación de Nitinol (Aleación con Memoria de Forma, tal como aleación de Níquel Titanio), pueden experimentar corrosión por la implantación a largo plazo. Los productos de corrosión tales como los iones de los metales de transición pueden ser tóxicos para los tejidos circundantes. Para prevenir la corrosión, los stents o los injertos de stent han sido recubiertos con un material polimérico o biológico. Sin embargo, cuando los stents recubiertos son expandidos dentro de un vaso sanguíneo, el coeficiente de expansión del recubrimiento difiere grandemente de aquel del stent expandido de manera que, por la expansión, la superficie del recubrimiento se rompe quitando el recubrimiento al stent expandido. Si se aplica un recubrimiento más grueso, tal recubrimiento puede impedir la expansión del stent o puede hacer difícil la implantación en el cuerpo. De este modo, permanecen los retos para desarrollar dispositivos ¡mplantables metálicos bioestables. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a dispositivos médicos implantables que tienen un recubrimiento fluorado y métodos para recubrir los mismos. Más particularmente, la presente invención proporciona dispositivos médicos metálicos implantables recubiertos con un recubrimiento resistente a la corrosión que com prende un fluoropolímero amorfo. La presente invención proporciona también métodos para depositar una capa delgada de recubrimiento de polímero fluorado sobre en tales dispositivos médicos. Ejemplos de dispositivos médicos
¡mplantables que pueden ser recubiertos usando los presentes métodos incluyen, pero no están limitados a, globos de angioplastía, catéteres, alambres guía, parches vasculares, filtros, stents vasculares, stents para elusión de fármaco para uso en entrega de fármacos controlados y otros dispositivos médicos expansibles. En un aspecto, la presente invención proporciona un stent vascular que tiene una superficie de metal recubierta con un recubrimiento de fluoropolímero amorfo q ue comprende tetrafluoroetileno (TEF) y 4,5-difIuoro-2,2-bis(tr¡fluorometil)-1 ,3- dioxol o un perfluoroelastómero, en donde el recubrimiento tiene un espesor de 1 a 100 micrones. La presente invención proporciona también métodos para recubrir un stent vascular, que comprende poner en contacto una superficie de metal de un stent vascular con una solución que comprende un fluoropolímero amorfo y un solvente orgánico fluorado para proporcionar un recubrimiento que tenga un espesor de 1 a 100 micrones, en donde el fluoropolímero amorfo comprende tetrafluoroetileno (TEF) y 4,5-difluoro-2,2-b¡s(trifluorometil)-1 ,3-dioxol o un perfluoroelastómero. La superficie de metal del stent puede hacerse de acero inoxidable, titanio, níquel, una aleación metálica, platino, oro o un metal biocompatible. Ejemplos en particular, el metal puede hacerse de una aleación de titanio y níquel o N ITI NOL®. Como se describe más adelante con más detalle, la superficie de metal puede estar recubierta con un recubrimiento de fluoropolímero transparente ópticamente, radiopaco, químicamente resistente o amorfo, poroso. El recubrimiento puede tener un grosor de 1 a 20 micrones. En otros ejemplos, el recubrimiento tiene un espesor de 5 a 1 5 micrones. Adicionalmente, el recubrimiento puede tener un coeficiente bajo de fricción (por ejemplo, de 0.001 a 0.4).
La solución de recubrimiento del fluoropolímero amorfo puede comprender tetrafluoroetileno (TEF) y de 60% en mol a 90% en mol de 4,5-difluoro-2,2-b¡s(trifluorometil)~1 .3-d¡oxol. Ejemplos de recubrimientos de fluoropolímero amorfo incluyen , pero no están limitados a, perfluoroelastómero TEFLON AF 1600®, TEFLON AF 2400®, o CH EM RAZ® o KALREZ®. En un ejemplo, la solución comprende de 0.1 % a 30% en peso de fluoropolímero amorfo. En otros ejemplos, la solución comprende de 1 % a 10% en peso de fluoropolímero amorfo. En todavía otros ejemplos, la solución comprende 5% en peso de fluoropolímero amorfo, que puede comprender adicionalmente 5% en peso de un agente terapéutico. La superficie del stent puede estar en contacto con una solución que comprende un fluoropolímero amorfo y un solvente orgánico fluorado, tal como FLUORI N ERT®. La solución puede adicionalmente ser filtrada antes de ponerse en contacto con la superficie de metal del stent. El stent también puede ser recubierto por inmersión o rociando el stent con la solución que comprende el fluoropolímero amorfo y el solvente orgánico fluorado que adicionalmente puede ser secado. En una modalidad, el stent vascular puede ser capaz de liberar un agente terapéutico. Por ejemplo, el stent puede ser puesto en contacto con una solución de recubrimiento que comprende un agente terapéutico. Ejemplos de agentes terapéuticos que pueden ser liberados desde un stent incluyen, pero no están limitados a, un agente anti-restenótico, un agente anti-estenótico, un agente anti-proliferante, un inmunomodulador, un antitrombótico, un antioxidante, un estrógeno, un inhibidor de factor de crecimiento, un oligonucléotido antisentido, o un inhibidor de colágeno. En un ejemplo, el agente terapéutico es paclitaxel. En otra modalidad , el stent vascular es radioopaco. Por ejemplo, el stent se pone en contacto con una solución modificada mediante adición de un agente radioopaco para proporcionar un stent que tiene un primer recubrim iento, el cual se pone en contacto posterior con una solución que no tiene agente radioopaco. Ejemplos de agentes radioopacos incluyen, pero no están limitados a, sulfato de bario, oro, tantalio, ácido triyodobenzóico, o un derivado del ácido triyodobenzóico. En otro ejemplo, el stent vascular está recubierto con un recubrimiento de fluoropolímero poroso. Por ejemplo, la superficie de metal del stent se pone en contacto con una solución modificada mediante adición de una sal o un compuesto capaz de liberar un gas para proporcionar un stent recubierto, que después se pone en contacto en un medio acuoso para obtener un recubrimiento de fluoropolímero amorfo, poroso. La sal puede ser una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino o cualquier sal inorgánica que se pueda usar para controlar la porosidad del recubrimiento de fluoropolímero. El compuesto en la solución modificada puede ser capaz de liberar dióxido de carbono por descomposición, tal como una porción de ¡socianato. Estas y otras modalidades, aspectos y ventajas de la presente invención se harán más aparentes para aquellos expertos en la técnica cuando se toman con referencia a la siguiente descripción más detallada de la invención. DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN La presente invención proporciona dispositivos médicos metálicos ¡mplantables que tienen un recubrimiento fluorado amorfo, y métodos para recubrir los mismos. En ejemplos en particular, el recubrimiento fluorado amorfo es ópticamente transparente y resistente a la corrosión química. El politetrafluoroetileno (PTFE) con su baja tensión superficial, su bajo coeficiente de fricción, su excelente estabilidad química y térmica com binada con excelentes propiedades dieléctricas, han favorecido su aplicación en varios dispositivos médicos. Sin embargo, debido a que el PTFE es insoluble en los solventes orgánicos usados comúnmente, las posibilidades para procesar el PTFE están limitadas a la dispersión acuosa o a su forma granular con alta viscosidad de fundido. Así, es difícil también obtener un recubrimiento delgado con PTFE usando los procesos convencionales de fabricación de PTFE, tales como métodos de recubrimiento por rociado o inmersión. Estos aspectos no atractivos han sido un reto para la investigación posterior, esforzándose por materiales con propiedades comparables, pero un procesamiento más flexible. Se ha introducido una variedad de comonómeros en las cadenas del PTFE para obtener copolímeros de menor masa molar y viscosidad en fundido reducida, mientras que mantienen las propiedades mecánicas y físicas adecuadas. Ejemplos de tales copolímeros son aquellos que comprenden hexafluoropropileno (FEP) y éteres de perfluoroalquilo-vinilo (PFEs) , o perfIuoro-(2,2- d¡metil-1 ,3-dioxol) (Teflón AF). Los polímeros fluorados tales como poli [4,5-difluoro-2,2-bis (trifluorometil)-l ,3-dioxol-co-tetrafluoroetileno], 65% en mol de dioxol (Teflón® AF 1600) y poli [4,5-difluoro-2,2-bis (trifluorometil)-l ,3-dioxol-co-tetrafluoroetileno], 87% en mol de dioxol (Teflón® AF 2400) recientemente se han vuelto disponibles comercialmente. La estructura molecular del poli [4,5-difluoro-2,2-bis (trifluorometil)-l ,3-dioxol-co-tetrafluoroetileno] se da a continuación: ++++++++++ donde m y n son enteros u otros números que representan el grado de polimerización y de las proporciones de las diferentes unidades monoméricas incorporadas en el polímero. La presencia de la porción de 4,5-difluoro-2,2-bis (trifluorometil)-1 ,3-dioxol en la cadena de PTFE evita la cristalización de la cadena polimérica, y permite la formación de polímeros sustancialmente amorfos. La naturaleza amorfa del polímero permite la solubilidad limitada en ciertos solventes/mezclas de solventes fluorados a temperatura ambiente. La naturaleza amorfa del polímero da también películas ópticamente transparentes. Las propiedades físicas del Teflón® AF son similares a las del homopolímero de PTFE. Sin em bargo, el Teflón® AF es soluble en solventes orgánicos fluorados que incluyen, pero no están limitados a, FLUORINERT® FC75, FLUORI NERT® FC40, FLUORI NERT® FC72, perfluoro (PF) metil ciciohexano, PF benceno, PF octano, PF dimetil ciciohexano, PF decalín, PF 1 -metil decalín, PF dimetil decalín. Así, la estructura fluorada del Teflón® AF debe proporcionar una biocompatibilidad y bioestabilidad similares a las del homopolímero PTFE. En general, una cantidad incrementada de 4,5-difIuoro-2,2-bis(trifluorometil)-1 , 3-dioxol en el copolímero, resulta en un punto de fusión menor y una solubilidad disminuida en los solventes fluorados. En ejemplos en particular, un copolímero con 60 a 90% de contenido de 4,5-difiuoro-2,2-bis(trifluorometil)-1 ,3-dioxol se usa en el recubrimiento de un dispositivo médico metálico implantable. En una modalidad, la presente invención proporciona un dispositivo médico implantable hecho de Nitinol (aleación de níquel titanio) que tiene un recubrimiento de fluoropolímero amorfo. Los injertos y stents vasculares con base en Nitinol se despliegan típicamente usando técnicas de angioplastia de globo de invasión mínima. Brevemente, un stent de Nitinol comprimido se monta en un sistema de entrega de catéter y se mantiene en el estado comprimido cubriendo el stent con un manguito removible. Al transportar el stent al sitio de implantación, se remueve el manguito protector y el stent se ha auto-expande hasta una forma geométrica predeterminada (una propiedad de la aleación de Nitinol). Para permitir una remoción más fácil del manguito, se desea una superficie del stent con un bajo coeficiente de fricción. Por lo tanto, sería ventajoso proporcionar métodos y composiciones de recubrimiento que proporcionen propiedades de baja fricción. En un ejemplo en particular, se recubre con rocío de una solución al 5% de poli[4, 5-difluoro-2, 2-bis (trifluorometil)-1 ,3-dioxol- co-tetrafluoroetileno] en FC 75 un stent vascular con base en Nitinol (expandido antes de recubrir) . A la evaporación completa del solvente, el stent se comprime, se monta en un catéter y se re-expande a su forma original expandida. El recubrimiento resiste la compresión y la expansión del stent sin daño sustancial. El recubrimiento es químicamente estable cuando se expone a varios productos químicos ácidos, básicos y oxidantes encontrados típicamente en el cuerpo humano o animal. El recubrimiento es también ópticamente transparente a la luz visible lo que indica la naturaleza amorfa del polímero. Se pueden usar varias técnicas conocidas en la técnica para mejorar la adhesión del recubrimiento en los presentes métodos. Por ejemplo, antes de recubrir por rocío, se puede limpiar la superficie del stent con un agente de limpieza tal como isopropanol para mejorar la adhesión del recubrimiento al substrato. Se pueden usar también otros tratamientos para adhesión, tales como grabado con plasma, grabado químico, tratamiento con perfluorodeciltrietoxi silano y los similares para mejorar la adhesión del Teflón AF a la superficie del el stent.
El espesor de recubrimiento se puede controlar mediante el control de la concentración de polímero en el solvente y los parámetros de recubrimiento con rocío. La concentración del polímero en el solvente puede ser desde 0.1 % hasta 30% , o desde 1 hasta 10%. El espesor del recubrimiento puede ser desde 1 hasta 100 micrones, o desde 1 hasta 20 micrones. En otros ejemplos, el espesor del recubrimiento puede ser desde 5 hasta 1 5 micrones. Si se desea, se pueden aplicar capas múltiples para alcanzar un espesor deseado. Además, el recubrimiento puede tener un bajo coeficiente de fricción similar al del PTFE. Como se usa en la presente, el término "coeficiente de fricción" se refiere a la medida de la resistencia al deslizamiento de un material sobre otro material. Por ejemplo, el recubrimiento puede tener un recubrimiento entre 0.01 y 0.4. En una modalidad, el fluoropolímero amorfo puede comprender además un agente radioopaco. M uchos dispositivos médicos tales como stent vasculares y stent-injertos se diseñan para ser radioopacos. La radioopacidad permite la visualización más fácil y, por lo tanto, la transportación al sitio de la implantación. Por lo tanto, sería ventajoso proporcionar composiciones y métodos radioopacos con base en fluorocarbono. Por ejemplo, un agente radioopaco tal como un compuesto yodado se agrega en la solución de recubrimiento de polímero. La solución se recubre mediante rociado para obtener una película que tiene un espesor desde 1 hasta 30 micrones. Si se desea, se proporciona otra capa en la parte superior de la capa radioopaca para evitar la filtración de compuesto radioopaco en el tejido circundante. El agente radioopaco que puede ser recubierto o encapsulada en polímero de politetrafluoroetileno amorfo incluye, pero no está limitado a, sulfato de bario, polvos metálicos tales como polvos de oro o tantalio, compuestos yodados tales como ácido triyodobenzóico, derivados del ácido triyodobenzóico como Yohexol y los similares. En ejemplos en particular, se usan compuestos orgánicos tales como compuestos yodados porque pueden disolverse junto con el polímero y formar una solución homogénea. En otra modalidad, el fluoropolímero amorfo puede comprender además un agente terapéutico. Ejemplos de agentes terapéuticos para uso en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, un agente anti-restenótico, un agente antiproliferante, un inmuno-modulador, un antitrombótico, un antioxidante, estrógeno, un inhibidor del factor de crecimiento, un oligonucléotido antisentido, o un inhibidor de colágeno. Ejemplos de agentes anti-proliferantes incluyen, pero no están limitados a, siroiimus, paclitaxel y otros taxanos, tacrolimus, everolimus, vincristine, vinblastine, inhibidores de reductasa H MG-CoA, doxorubicin, colchicines, actinomicin D, mitomicin C, ciclosporina, ácido micofenólico y otros agentes anti-proliferantes conocidos. Ejemplos de inmuno-moduladores incluyen, pero no están limitados a, dexametasona, metilprednisolona, interferones gama y otros inmuno-moduladores conocidos. Ejemplos de antitrombóticos incluyen , pero no están limitados a, heparina, abciximab y otros antitrombóticos conocidos. Ejemplos de antioxidantes y estrógeno incluyen , pero no están limitados a, probucol y 17-beta estradiol, respectivamente. Ejemplos de inhibidores del factor de crecimiento incluyen, pero no están limitados a, tranilast, tradipil, angiopeptina y otros inhibidores conocidos del factor de crecimiento. Ejemplos de oligonucléotidos antisentido incluyen, pero no están limitados a, c-myc y otros oligonucléotidos antisentido conocidos. Ejemplos de inhibidores de colágeno incluyen, pero no están limitados a, halofuginona, batimistat, y otros inhibidores de colágeno conocidos. En un ejemplo, el paclitaxel, un agente anti-restenótico, se disuelve junto con poIi[4,5-difluoro-2, 2-bis (trifluoromet¡I)-1 , 3-dioxol-co-tetrafluoroetileno] en CF 75 (5% de concentración de polímero y 5% de concentración de paclitaxel). Un stent para coronaria de acero inoxidable se expande primero, se sumerge en la solución de paclitaxel y se retira. El solvente se retira mediante secado con aire y finalmente al vacío a 40° C durante 24 horas. Se pueden realizar pasos de inmersión y evaporación adicionales hasta que se alcance el espesor de recubrimiento deseado. El stent recubierto con paclitaxel se monta entonces en el sistema de catéter de globo para angioplastia y se esteriliza usando óxido de etileno.
En todavía otra modalidad, el recubrimiento de fluoropolímero amorfo es poroso. Los materiales útiles para los dispositivos médicos tales como injertos y parches vasculares incluyen, pero no están limitados a, PTFE generalmente poroso o PTFE expandido (ePTFE), que el cual promueve el crecimiento del tejido hacia dentro debido a su porosidad . En la técnica anterior, estirar una película o lámina de PTFE y alinear las cadenas de polímero a lo largo de la dirección de fuerza se usa para generar porosidad. Sin embargo, este método para generar porosidad puede no producir estructuras porosas ¡nterconectadas para promover el crecimiento del tejido hacia dentro, lo cual es un aspecto muy útil de muchos dispositivos. Así, sería ventajoso proporcionar nuevas composiciones y métodos con base en fluorocarbono para producir estructuras porosas ¡nterconectadas. En un ejemplo, se obtiene una película de fluorocarbono poroso, amorfo mediante recubrimiento con una suspensión de sal soluble en agua tal como cloruro de sodio junto con poli[4,5-d¡fluoro-2,2-b¡s (trifluorometil)-l ,3-dioxol-co-tetrafluoroetileno] disueltos en CF 40, y filtrar la sal del polímero para generar una estructura porosa en el polímero. La porosidad se puede controlar mediante la cantidad de sal agregada a la solución de polímero y el tamaño de partícula de sal inorgánica usada. En otra modalidad, se puede generar porosidad a partir de compuestos que liberan gas por calentamiento o por una reacción química o fotoquímica. Por ejemplo, se puede agregar un com puesto de isocianato como diisocianato de lisina durante una preparación de solución de polímero. Por la remoción de solvente, el recubrimiento se expone a agua donde se descompone el isocianato y se libera dióxido de carbono, el cual crea la porosidad en el polímero. Si el gas permanece atrapado dentro del recubrimiento, el recubrimiento lleno con gas puede ser útil en la visualización del dispositivo usando técnicas de creación de imágenes ultrasónicas médicas normales. Los presentes métodos se pueden practicar usando varios dispositivos médicos implantables y con varios métodos de recubrimiento conocidos en la técnica. (Ver por ejemplo, WO 95/05132, WO 00/56247, patente de E. U. 5, 922,393, patente de E. U . No. 5,891 ,507, patente de E. U . 4,718, 907, patente de E. U. 6,488,701 , patente de EP 797 963 y EP 775 472, todas las cuales se incorporan por referencia en la presente). La presente invención contempla también el uso de elastómeros fluorados disponibles comercialmente, los cuales son solubles en solventes fluorados, como recubrimientos para dispositivos médicos ¡mplantables. Ejemplos de tales elastómeros fluorados para uso como recubrimientos incluyen, pero no están limitados a, CHEMRAZ® (un perfluoroelastómero de Green, Tweed and Co. Inc. , Kulpsville, PA) o KALREZ® (perfluoroelastómero de DuPont). Antes de usar, estos elastómeros se curan o entrelazan para formar un material elastomérico fluorado. Otros materiales de fluoropolímero amorfo contemplados para uso como recubrimientos para dispositivos médicos implantables incluyen recubrimientos de material de fluoropolímero amorfo que com prende copolímeros aleatorios de tetrafluoroetileno (TEF) (conocido también como Teflón™) y perfluoro-2,2-dimetil-1 ,3-dioxol (PDD). Los materiales de fluoropolímero amorfo pueden comprender también terpolímeros amorfos de PDD y TEF y otro comonómero. El comonómero puede comprender, pero no está limitado a, una perfluoroolefina o un perfluoro (éster vinílico de alquilo). Otros materiales de recubrimiento de fluoropolímero amorfo pueden abarcar dipolímeros y terpolímeros (aludidos colectivamente como "copolímeros") de PDD con comonómeros, los cuales pueden abarcar perfluoroolefinas y perfluoro (éteres vinílicos de alquilo) . Se contempla además que los materiales de fluoropolímero amorfo para uso como recubrimientos para dispositivos médicos implantables pueden abarcar homopolímeros y copolímeros amorfos los cuales contienen estructuras cíclicas repetitivas formadas durante una polimerización cíclica de perfluoro (éster vinílico de butenilo) (PBVE). Estos materiales de fluoropolímero amorfo exhiben estabilidad mecánica y química mejorada cuando se exponen a por lo menos uno de los solventes orgánicos y soluciones alcalinos. Se contemplan también varios métodos conocidos en la técnica para recubrir o depositar una película delgada para uso en la práctica de la presente invención . Por ejemplo, se pueden depositar películas delgadas usando hidrólisis al vacío. Se pueden depositar tam bién películas delgadas de tamaño de nanómetros usando ablación con láser, donde se evapora un material en un entorno al alto vacío mediante irradiación con un láser de alta potencia y los vapores se dirigen al sustrato para recubrimiento. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la presente invención. Se compraron polímeros fluorados amorfos [(poli[4,5-difluoro-2,2-bis(trifluorometiI)-1 ,3-dioxol-co-tetrafluoro-etileno] de Aldrich. Estos polímeros se pueden comprar también de DuPont I nc. (Nombre registrado TEFLON® AF 1600, TEFLON® AF 2400). Los solventes fluorados tales como FLUORI N ERT® FC75 y FC40 se compraron de Aldrich. Alternativamente, los solventes FLUORI NERT® se pueden comprar de 3M Corporation. Ejemplo 1 - recubrimiento de un stent vascular con polímero PTFE amorfo En un matraz de vidrio de 250 ml, se mezclan 1 g de TEFLON® AF 1600 y 19 g de FLUORI NERT® FC40 hasta que se obtuvo una solución clara homogénea. La solución se filtra usando filtro de vidrio de 0.2 micron y después se usa en la aplicación del recubrimiento. Un stent de Nitinol de Angiomed (stent Memoflex de 8 mm de diámetro, 50 mm de longitud) se sumerge en la solución de polímero y se retira de la solución. El solvente se remueve mediante secado con aire. Un recubrimiento de polímero delgado transparente es visible sobre la superficie del stent cuando se observa al microscopio.
Ejemplo 2 - Método para obtener un recubrimiento de fluoropolímero poroso En un matraz de vidrio de 250 mi, se mezclan 1 g de
TEFLON® AF 1600 y 19 g de FLUORINERT® FC40 hasta que se obtiene una solución clara homogénea. A esta sol ución se agregan
5 g de cloruro de sodio y la solución/suspensión se agita usando un agitador magnético. Un stent de Nitinol de Angiomed (stent
M emoflex de 8 mm de diámetro, 50 mm de longitud) se sumerge en la solución de polímero. El solvente se remueve mediante secado con aire. El stent se transfiere entonces a un matraz que contiene 1 000 ml de agua destilada y se incuba hasta que la sal se filtra completamente. La remoción de la sal crea un recubrimiento polimérico poroso. La porosidad puede ayudar a inducirse el crecimiento del tejido hacia dentro. La presente invención se han descrito anteriormente en términos de ciertas modalidades preferidas de manera que se puede transmitir un entendimiento de la presente invención. Sin embargo, hay muchos arreglos alternativos no descritos específicamente en la presente, pero con los cuales es aplicable la presente invención. Aunque se han proporcionado aspectos específicos, las composiciones y métodos de la presente invención serían incorporados igualmente por otras configuraciones no mencionadas específicamente en la presente. El alcance de la presente invención, por lo tanto, no debe ser limitado por las modalidades ilustradas, sino más bien se debe entender que la presente invención tiene una amplia aplicabilidad con respecto a los sistemas de catéter en general. Todas las modificaciones, variaciones o elementos equivalentes e implementaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas deben ser considerados, por lo tanto, dentro del alcance de la invención. Se debe entender que la descripción detallada y los ejemplos adjuntos son meramente ilustrativos y no se deben tomar como limitaciones del alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Las patentes y publicaciones de E. U . referenciadas en la presente se incorporan mediante referencia.