CN105412996B - 一种生物可降解支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种生物可降解支架及其制备方法。该生物可降解支架的主体由可降解金属材料层、显影控制层和可降解高分子材料保护层组成。本发明还提供了上述生物可降解支架的制备方法。本发明将可降解支架的主体从单一材料变为复合材料，使得所得到的生物可降解支架既有可降解高分子材料支架的理想降解周期，又有可降解金属材料支架的力学性能，可以克服可降解高分子材料支架的力学性能不足及可降解金属材料支架降解时间过快的缺点。根据主体中高分子材料、金属材料的不同、所占主体体积的百分比不同，可以调整本发明支架的降解周期和力学性能，达到符合临床要求的最优化支架设计。

Description

一种生物可降解支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种生物可降解支架及其制备方法，属于医用材料制备技术领域。

背景技术

支架已经越来越广泛的应用在治疗血管狭窄。以冠脉血管为例，治疗过程中，支架被输送系统送到病变(狭窄)的部位，然后以球囊扩张或自膨胀的方式，将直径变大，撑开狭窄部位。

目前在临床上广泛使用的支架均为不可降解支架。但是，由于不可降解支架长期滞留在人体内，可能会引起血栓或人体的排异反应，患者需要长期服药。

可降解支架因其治疗完血管狭窄后就可以消失，患者不需要长期吃药，而引起广泛的关注。

现有取得注册证或在临床试验的可降解支架主体材料主要有两种：一种是可降解金属材料，如镁合金支架；另一种是可降解高分子材料，如左旋聚乳酸支架。可降解金属材料支撑的支架优点是力学性能很好，但缺点是降解时间太快，在人体内4-6月就已经大部分降解。可降解高分子材料制成的支架优点是降解周期理想，但缺点是力学性能很差，植入到人体内，患者晚期再狭窄情况出现的几率高达25％。

可降解材料，如镁合金和左旋聚乳酸等，在X光下的显影性能都不好，甚至在X光下不可见，导致在手术过程中医生无法通过X光准确地确定支架的位置。现有可降解支架通常采用在支架末端上增加显影点或显影环，以使得可降解支架在X光下具有可见性。但是带有显影点或显影环的可降解支架降解后，显影点或显影环可能以游离状态残留在人体内，容易引起血栓的发生。CN 102151185 A所公开的生物可降解支架的显影控制层是在药物涂层之下，当药物涂层降解完之后，很快就会把显影控制层降解掉，以至于在临床后期，无法追踪到已经降解掉显影控制层的生物可降解支架。CN 101214396 A和CN 101249286 A所公开的可降解镁合金支架因无显影点、显影环或显影控制层，临床手术后难以追踪到支架的位置。因此，临床上希望有一种显影方法既能解决显影点和显影环带来隐患又能使显影效果长久的方法。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种新型的生物可降解支架及其制备方法，该生物可降解支架结合了可降解金属材料和可降解高分子材料二者的优点，同时具有可降解金属支架的机械力学性能以及高分子材料的降解周期理想的优点，同时又可增强支架在X射线下的可见性，具有良好的显影效果且没有安全隐患。

为达到上述目的，本发明首先提供了一种生物可降解支架，其中，该生物可降解支架的主体由可降解金属材料层、显影控制层和可降解高分子材料保护层组成。

本发明所提供的生物可降解支架的主体形状与常规支架相似，其为中空的网状结构，但区别在于本发明的支架的主体为多层结构，优选地，可降解金属材料层为芯层，显影控制层设于可降解金属材料层的表面，可降解高分子材料保护层设于显影控制层的表面。上述三者由内而外依次设置，可降解高分子材料保护层可以同时保护可降解金属材料层和显影控制层。

在上述生物可降解支架中，优选地，以主体的体积百分比为100％计，可降解金属材料层所占的比例为30-70％，显影控制层所占的比例为5-10％，可降解高分子材料层所占的比例为30-70％。

在上述生物可降解支架中，可降解金属材料层能够保持支架的机械性能，优选地，根据可降解金属材料层所占的体积百分比不同或金属材料的不同，本发明所提供的可生物降解支架主体的弹性模量可以在20-250GPa之间任意调节。优选地，可降解金属材料层的材料为医用镁合金或医用铁合金，更优选为WE系列镁合金和/或AZ31B镁合金。

在上述生物可降解支架中，可降解高分子材料保护层主要用于保护金属材料层不被快速腐蚀而获得合适的降解周期，优选地，可降解高分子材料保护层的材料包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯及其共聚物、共混物中的一种或几种的组合；更优选为左旋聚乳酸，重均分子量为10万-30万。根据可降解高分子材料层的材料不同，本发明所提供的可生物降解支架在体内的降解周期在4个月到2年之间进行调节，理想降解周期为1年。

在上述生物可降解支架中，显影控制层可以在X光下清晰显影，帮助医师在手术中准确观察支架的位置，使介入的位置精确，优选地，显影控制层的材料包括含有X射线造影剂的可降解高分子材料、含有碘原子集团的可降解高分子材料或者能在X射线下显影并具有生物相容性的金属粒子与可降解高分子材料的共混物。上述含有碘原子集团的可降解高分子材料是在可降解高分子材料中添加碘单质得到的，其为混合物形式。显影控制层中所采用的可降解高分子材料可以与可降解高分子材料保护层所采用的材料相同或者不同。

在上述生物可降解支架中，所述主体的外表面可以根据需要而设有药物层，优选地，药物层的材料为载有药物的聚合物；用于载药的聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯及其共聚物、共混物中的一种或几种的组合。在上述药物层中，所采用的药物包括三氧化二砷、西罗莫司、紫杉醇和依维莫司等中的一种或几种的组合。通过支架表层涂覆上述带有抑制内膜和平滑肌细胞增生的药物，能够防止病变血管在治疗后出现支架内再狭窄。药物层体积很小，可不考虑其在生物可降解支架的整体体积中所占的比例。

本发明还提供了上述生物可降解支架的制备方法，其是将可降解金属材料通过激光切割、热处理、电解抛光等程序制成可降解金属材料层，然后再形成显影控制层和可降解高分子材料保护层，最后形成药物层，各个层的形成方式可以采用本领域的常规方式。该制备方法包括以下步骤：

把可降解金属材料制成可降解金属材料层，经过超声波清洗后，进行退火处理；

对可降解金属材料层进行抛光；

将显影控制层的材料喷涂在可降解金属材料层的表面形成显影控制层，进行干燥处理，得到支架半成品；

用浸渍或者喷涂的方式将可降解高分子材料保护层涂包在显影控制层外，形成生物可降解支架；

当生物可降解支架包括药物层时，在未镀药的生物可降解支架的表面喷涂载有药物的聚合物形成药物层，得到带有药物层的所述生物可降解支架。

本发明所提供的上述制备方法可以包括以下具体步骤：

把可降解金属材料用激光切割等方式制成可降解金属材料层(先切割成管状，然后激光雕刻成网状，经过热处理和电解抛光处理，制成可降解金属材料层)，置于温度为50-70℃的硝酸、氟化氢、二氧化硫和缓蚀剂的混合酸液中进行超声波清洗；

对经过超声波清洗的可降解金属材料层进行退火处理，退火温度为250-350℃，保温时间为30-60min，空冷；

将冷却之后的可降解金属材料层置于硝酸、磷酸、硫酸和EP-SS的混合液中进行抛光；

用超声喷涂或浸渍法将显影控制层的材料涂在可降解金属材料层的表面形成显影控制层，干燥之后浸渍法或喷涂法把可降解高分子材料涂布在显影控制层的表面，形成可降解高分子材料保护层，得到未镀药的生物可降解支架；

在未镀药的生物可降解支架的表面喷涂载有药物的聚合物形成药物层，得到所述生物可降解支架。

本发明将可降解支架的主体从单一材料变为复合材料，使得所得到的生物可降解支架既有可降解高分子材料支架的理想降解周期，又有可降解金属材料支架的力学性能，可以克服可降解高分子材料支架的力学性能不足及可降解金属材料支架降解时间过快的缺点。根据主体中高分子材料、金属材料的不同、所占主体体积的百分比不同，可以调整本发明支架的降解周期和力学性能，达到符合临床需要的最优化支架设计。

为了解决显影点或显影环可能引起血栓的隐患和显影控制层显影效果不长久的问题，本发明把显影控制层放在缓解降解周期的可降解高分子材料保护层和可降解金属材料层中间，通过这种方法可以使医生在整个临床过程都追踪到支架准确位置，而且支架没有显影点和显影环，没有引起血栓的隐患。

本发明的生物可降解支架上含有可降解的显影控制层和药物涂层，使得医生在手术时能准确定位到病变处，扩张支架，防止术后病变血管在治疗后出现支架内再狭窄。

附图说明

图1是实施例提供的生物可降解支架的可降解金属材料层的一种结构展开示意图；

图2是实施例提供的生物可降解支架的截面示意图；

图3A、图3B分别为涂布左旋聚乳酸的WE-43镁合金管材以及未涂布左旋聚乳酸的WE-43镁合金管材的图片；

图4、图5A、图6、图7、图8、图9分别为经过1周、2周、3周、4周、5周、6周之后，两根WE-43镁合金管材的形貌照片，图5B为图5A的局部放大图；

图10为涂覆可降解层的镁合金丝及未涂覆可降解层的镁合金丝的质量变化曲线图。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。

实施例

本实施例提供了一种生物可降解支架，其截面图如图2所示，其是由可降解金属材料层1、显影控制层2、可降解高分子材料层3和药物层4组成，各层的材料分别为WE-43镁合金、含有碘克沙醇的聚乳酸-乙醇酸、左旋聚乳酸、三氧化二砷。

该生物可降解支架是通过以下步骤制备的：

将外径为2mm、壁厚为0.1mm的WE-43镁合金管材，利用激光器切为长度17mm的支架结构，结构如图1所示；

把切割好的镁合金管材置于温度为50-70℃的硝酸、氟化氢、二氧化硫和缓蚀剂的混合酸液，超声波清洗20-50分钟；

对清洗后的镁合金管材进行退火处理，退火温度为250-350℃，保温30-60min，空冷；冷却之后，将镁合金管材置于硝酸、磷酸、硫酸和EP-SS的混合液中抛光，时间为30秒-200秒；

用超声喷涂将载有碘克沙醇的聚乳酸-乙醇酸的混合乳液喷涂在镁合金管材的表面，形成显影控制层，显影控制层的厚度为1-5μm，进行48h的干燥处理；

经过干燥之后，将带有显影控制层的镁合金管材置于左旋聚乳酸(重均分子量为5-25万)的溶液中进行浸渍，浸渍过程为：放入左旋聚乳酸溶液中浸渍1min，然后置于空气中进行完全干燥，共进行多次浸渍和干燥的过程，或采用超声或手工多次喷涂的方法，使聚乳酸层厚度达到0.01-0.08mm，得到生物可降解支架的主体；

待干燥完成之后，再在生物可降解支架的主体表面喷涂一层载有三氧化二砷的聚乳酸的乳液，形成药物层，其厚度为3-10μm，从而得到生物可降解支架。

实验例

在WE-43镁合金丝的表面涂覆一层左旋聚乳酸作为可降解层(图3A)，以未涂覆左旋聚乳酸的WE-43镁合金丝(图3B)作为对比，将二者分别放入含有50mL的PBS缓冲液的三角烧瓶中，将三角烧瓶置于摇床上，设置温度为36±1℃，观察二者在六周时间内的变化情况。从图3A、图3B中可以看出二者的直径分别为1632.96μm和1632.88μm，左旋聚乳酸可降解层的厚度为4μm。

图4、图5A、图6、图7、图8、图9分别为经过1周、2周、3周、4周、5周、6周之后，两根WE-43镁合金管材的形貌照片，其中，图5B为图5A的局部放大图。

涂覆可降解层的镁合金丝以及未涂覆可降解层的镁合金丝的质量变化结果以及曲线分别如表1、图10所示，其中，质量单位为g。

表1

时间(周)	涂覆可降解层的镁合金丝	未涂覆的镁合金丝
			0	0.0737	0.0837
1	0.0740	0.0864
			2	0.0730	0.0885
3	0.0729	0.0931
			4	0.0728	0.0982
5	0.0725	0.0993
			6	0.0730	0.0997

由表1和图4-10可以看出，未涂覆可降解层的镁合金丝受到腐蚀，与培养液反应生产氢氧化镁沉淀物，它的质量随着时间的延长而增加，而涂覆可降解层的镁合金丝由于受到表面聚乳酸的保护未反应和降解，所以它的质量随着时间的延长在六周内几乎未发生变化。

由此可以看出，本申请所提供的生物可降解支架其中起主要支撑作用的镁合金(或其他金属合金)金属材料层因受到外层高分子材料层(如本实施例中的聚乳酸)的保护，在一定时间内不会发生降解。进一步调节高分子材料的种类和保护层的厚度能够获得合适的降解周期。

Claims (9)

1.一种生物可降解支架，其中，该生物可降解支架的主体由可降解金属材料层、显影控制层和可降解高分子材料保护层组成；

所述可降解金属材料层为芯层，所述显影控制层设于所述可降解金属材料层的表面，所述可降解高分子材料保护层设于所述显影控制层的表面；所述可降解金属材料层的材料为医用镁合金，所述医用镁合金为WE-43镁合金；所述可降解高分子材料保护层的材料为左旋聚乳酸；

以所述主体的体积百分比为100％计，所述可降解金属材料层所占的比例为30-70％，所述显影控制层所占的比例为5-10％，所述可降解高分子材料保护层所占的比例为30-70％；

所述可降解高分子材料保护层的厚度为0.01-0.08mm。

2.根据权利要求1所述的生物可降解支架，其中，该生物可降解支架的弹性模量为20-250GPa。

3.根据权利要求1或2所述的生物可降解支架，其中，所述显影控制层的材料包括含有X射线造影剂的可降解高分子材料、含有碘原子基团的可降解高分子材料或者能在X射线下显影并具有生物相容性的金属粒子与可降解高分子材料的共混物。

4.根据权利要求1或2所述的生物可降解支架，其中，所述主体的外表面设有药物层。

5.根据权利要求3所述的生物可降解支架，其中，所述主体的外表面设有药物层。

6.根据权利要求4所述的生物可降解支架，其中，所述药物层的材料为载有药物的聚合物；

所述聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯及其共聚物、共混物中的一种或几种的组合；

所述药物包括三氧化二砷、西罗莫司、紫杉醇和依维莫司中的一种或几种的组合。

7.根据权利要求5所述的生物可降解支架，其中，所述药物层的材料为载有药物的聚合物；

所述聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯及其共聚物、共混物中的一种或几种的组合；

所述药物包括三氧化二砷、西罗莫司、紫杉醇和依维莫司中的一种或几种的组合。

8.权利要求1-7任一项所述的生物可降解支架的制备方法，其包括以下步骤：

把可降解金属材料制成可降解金属材料层，经过超声波清洗后，进行退火处理；

对可降解金属材料层进行抛光；

将显影控制层的材料喷涂在可降解金属材料层的表面形成显影控制层，进行干燥处理，得到支架半成品；

用浸渍、喷涂或其他的方式将可降解高分子材料保护层涂包在显影控制层外，得到所述生物可降解支架。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，当生物可降解支架包括药物层时，在未镀药的生物可降解支架的表面喷涂载有药物的聚合物形成药物层，得到带有药物层的所述生物可降解支架。