JP4509490B2 - 血管疾患を治療するための被覆医用器具及び方法 - Google Patents

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Description

【０００１】
関連出願の引照
本願は、２００１年９月２５日に出願された米国特許出願第０９／９６２，４９６号の一部継続出願である。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、血管疾患の予防及び治療のための薬剤／組合せ薬剤の局所投与に関し、特に、損傷によって引き起こされる血管疾患の予防及び治療のための薬剤／組合せ薬剤の局所到達のための管内医用器具及び薬剤／組合せ薬剤を管内医用器具に付着状態に維持する方法に関する。本発明は又、生体への医用器具の導入に対する生物学的な生体反応を最小限に抑え、又は実質的に無くす薬剤、作用薬又は配合物を付着させた医用器具に関する。本発明は又、易損性（損傷を受けやすい）プラークを治療するための薬剤、作用薬又は配合物を付着させた医用器具に関する。
【０００３】
２．関連技術の説明
多くの人は、心臓及び他の主要な器官を灌流する血管の進行性閉塞により引き起こされる循環器系の疾患に悩んでいる。かかる個人の血管の一層重症の閉塞は、高血圧症、虚血による障害、発作又は心筋梗塞の原因となる場合が多い。冠動静脈の血液の流れを制限し又は遮断するアテローム硬化病変部は、虚血による心臓病の主因である。経皮経管的冠動脈形成術は、動脈を通る血液の流れを増加させる目的を持つ医療手技である。経皮経管的冠動脈形成術は、冠動静脈の狭窄の主たる治療法である。この手技は、成功率が比較的高く、しかも冠動脈バイパス手術と比べて侵襲性が低いので利用が次第に広まっている。経皮経管的冠動脈形成術と関連した欠点は、血管が手技直後に突然閉塞すること及び再狭窄が手技後次第に生じるということにある。加うるに、再狭窄は、伏在静脈バイパス移植手術を受けた患者の慢性的な問題である。急性閉塞のメカニズムは、幾つかの要因が係わっているようであり、血管反跳に起因する場合があり、その結果、動脈の閉塞及び（又は）新たに開いた血管の損傷した長さ部分に沿って血小板及びフィブリンが付着することになる。
【０００４】
経皮経管的冠動脈形成術後の再狭窄は、血管の損傷により開始される一層進行がゆるやかなプロセスである。血栓症、炎症、増殖因子及びサイトカイン放出、細胞増殖、細胞移動及び細胞外マトリックス合成を含む多くのプロセスがそれぞれ、再狭窄プロセスの一因となる。
【０００５】
再狭窄の正確なメカニズムは完全には判明していないが、再狭窄プロセスの全体的な特徴は分かっている。通常の動脈壁内では、平滑筋細胞は、ゆっくりとした速度で、即ち、１日約０．１％以下の速度で増殖する。血管壁内の平滑筋細胞は、収縮器械で占められる細胞質体積の８０％〜９０％を占めるという特徴をもつ収縮表現型で存在する。小胞体、ゴルジ及び自由リボソームは数が少なく、核周囲領域に存在している。細胞外マトリックスは、平滑筋細胞を取り囲んでおり、ヘパリン様グリコシルアミノグリカンが豊富であり、このグリコシルアミノグリカンは、平滑筋細胞を収縮表現状態に維持する働きを持つと考えられている（非特許文献１参照）。
【０００６】
形成術中に冠動脈内バルーンカテーテルの圧力による拡張時、血管壁内の平滑筋細胞は、損傷状態になり、血栓及び炎症反応を開始させる。細胞から取り出された増殖因子、例えば、血小板から取り出された増殖因子、基本線維芽細胞増殖因子、表皮増殖因子、血小板から放出され、又は平滑筋細胞から直接放出されたトロンビン等、侵入性マクロファージ及び（又は）白血球は、内側平滑筋細胞中に増殖及び移動反応を誘発させる。これら細胞は、収縮表現型から、ほんの僅かな数の収縮フィラメント束、大幅に粗い小胞体、ゴルジ及び自由リボソームを含むという特徴を持つ合成表現型への変化を生じる。増殖／移動は通常、損傷後一両日以内に始まり、その後数日でピークを迎える（非特許文献２、非特許文献３参照）。
【０００７】
娘細胞は、動脈平滑筋の内膜層まで移動し、そして増殖しながら相当な量の細胞外マトリックス蛋白質を分泌し続ける。増殖、移動及び細胞外マトリックス合成は、損傷を受けた内皮層が修復されるまで続き、この修復時点において、増殖は内膜内で通常は損傷後７日〜１４日以内でゆっくりと進む。新たに形成された組織は、ネオ（新）内膜と呼ばれる。次の３ヶ月〜６ヶ月にわたって生じる血管のそれ以上の狭窄は、主として、負（negative）又は狭窄性のリモデリングに起因している。
【０００８】
局所狭窄及び移動と同時に、炎症性細胞が、血管損傷部位に付着する。損傷後３日〜７日以内に、炎症性細胞は、血管壁のより深い層まで移動する。バルーンによる損傷又はステント植込みを用いる動物モデルでは、炎症性細胞は、少なくとも３０日間血管損傷部位のところに付着し続ける場合がある（非特許文献４、非特許文献５参照）。したがって、炎症性細胞は、存在して、これが原因となって再狭窄の急性段階と慢性段階の両方が生じる場合がある。
【０００９】
多くの作用薬が、再狭窄の際の推測される抗増殖作用があるかどうかについて吟味され、実験動物モデルにおいて或る程度の活性を示した。動物モデルにおいて内膜増殖の程度を首尾良く軽減することが判明した作用薬の幾つかとしては、ヘパリン及びヘパリンフラグメント（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、コルヒチン（非特許文献１３）、タクソール（非特許文献１４）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（非特許文献１５）、アンジオペプチン（非特許文献１６）、シクロスポリンＡ（非特許文献１７）、ヤギ−アンチ−ラビットＰＤＧＦ抗体（非特許文献１８）、テルビナフィン（非特許文献１９）、トラピジル（非特許文献２０）、トラニラスト（非特許文献２１）、インターフェロン−ガンマ（非特許文献２２）、ラパマイシン（非特許文献２３）、ステロイド（非特許文献２４、これについては非特許文献２５をも参照されたい）、電離放射線（非特許文献２６）、融合トキシン（非特許文献２７）、アンチセンスオリジオヌクレオタイド（非特許文献２８）及び遺伝子ベクター（非特許文献２９）が挙げられる。実験管内における平滑筋細胞に対する抗増殖作用は、これら作用薬の多くについて示されており、かかる作用薬としては、ヘパリン、ヘパリン共役物質、タクソール、トラニラスト、コルヒチン、ＡＣＥ阻害剤、融合トキシン、アンチセンスオリジオヌクレオタイド（オリゴヌクレオチド）、ラパマイシン、電離放射線が挙げられる。かくして、平滑筋細胞阻害の種々のメカニズムを呈する作用薬は、内膜増殖を軽減させるうえで治療上有用な場合がある。
【００１０】
しかしながら、動物モデルとは対照的に、全身性の薬理学的手段により再狭窄を防止する血管形成術対象の人間としての患者における試みはこれまで成功していない。アスピリン−ジピリダモール、チクロピジン、抗血液凝固剤治療、急性ヘパリン、慢性ワルファリン、ヒルジン、ヒルログ、トロンボキサン受容体拮抗、ステロイド、再狭窄、血小板抑制剤は何れも、血管形成術後における急性再狭窄を防止するのに効果が無かった（非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２）。血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、拮抗薬、Reopro（登録商標）は、依然として研究中であり、Reopro（登録商標）は、血管形成術及びステント留置術の実施後における再狭窄の軽減に関して明白な結果を示さなかった。これ又再狭窄の防止に成功しなかった他の作用薬としては、カルシウムチャネル拮抗薬、プロスタサイクリンミメティック、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、セロトニン受容体拮抗薬、抗増殖剤が挙げられる。しかしながら、これら作用薬は全身性として与えられなければならないので、治療上有効な用量を達成することが可能でない場合があり、抗増殖（又は、抗再狭窄性）濃度は、これら作用薬の既知の毒性濃度を越えて平滑筋阻害を生じさせるのに十分なレベルには達しないようになる場合がある（非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２）。
【００１１】
食用魚油サプルメント又はコレステロール低下剤を利用して再狭窄を防止する有効性を吟味する臨床上の試行が別途行われたが、血管形成術後の再狭窄を防止するのに臨床上役に立つ薬理学的作用薬が無いという競合する又は負の結果が得られた（非特許文献３０、非特許文献３３、非特許文献３４）。最近の観察結果の示唆するところによれば、抗脂質剤／酸化防止剤、プロブコールが再狭窄の防止に有効であるが、この作用は確認の必要がある（非特許文献３５、非特許文献３６）。プロブコールは、米国では現在のところ使用が認可されておらず、緊急血管形成術の際、３０日間の治療前期間これを使用することができない。さらに、電離放射線の印加は、ステントを利用した場合の患者では血管形成術後の再狭窄を軽減し又は防止するうえでかなり期待できることを示した（非特許文献３７）。しかしながら、現在においては、再狭窄の最も有効な治療は、血管形成術、アテレクトミー又は冠動脈バイパス移植術を繰り返すことである。というのは、血管形成術後再狭窄の防止に使用できるものとして食品医薬品局によって認可されている治療薬が現在存在しないからである。
【００１２】
全身性の薬理学的療法とは異なり、ステントは、再狭窄を相当軽減するのに有用であることが判明している。典型的には、ステントは、バルーンにより拡張可能なスロット付きの金属管（通常は、ステンレス鋼には限定されない）であり、これらは、血管形成術が施された冠動脈の管腔内で拡張されると、動脈壁に対するしっかりとした支承構造により構造的な支持体となる。この支持体は、血管管腔を開存状態に維持するのに役に立つ。２回の無作為に行われた臨床上の試行において、ステントは、最小管腔直径を増大させて再狭窄の６ヶ月発生率をゼロにしたわけではないが、減少させることにより、経皮経管的冠動脈形成術後における血管造影的成功を高くした（非特許文献３８、非特許文献３９）。
【００１３】
加うるに、ステントのヘパリン被膜は、ステント植込み後における亜急性の血栓症を減少させるという追加の利点を有するように思われる（非特許文献４０）。かくして、ステントによる狭窄冠動脈の機械的な拡張の持続は、再狭窄の防止の多少なりとも尺度となることが判明しており、ヘパリンによるステントの被覆は、薬剤を損傷した組織の部位のところに局所的に送るうえでの実行可能性と臨床上の有用性の両方を立証した。
【００１４】
上述のように、ヘパリンを被覆したステントを用いることは、局所薬剤投与の実行可能性及び臨床上の有用性を立証するが、特定の薬剤又は組合せ薬剤を局所送達器具に取り付ける方法は、この種の治療の効能に一役果たすことになる。例えば、薬剤／組合せ薬剤を局所送達器具に取り付けるのに用いられる方法及び材料は、薬剤／組合せ薬剤の作用を妨害してはならない。加うるに、利用される方法及び材料は、生体適合性があって、送達中及び所与の期間にわたって、薬剤／組合せ薬剤を局所送達器具に付着状態に維持するものでなければならない。例えば、局所送達器具の送達中に薬剤／組合せ薬剤の脱落は、潜在的に局所送達器具の破損を生じさせる恐れがある。
【００１５】
したがって、生物学的に誘発される内膜肥厚化、例えば、大動脈硬化、或いは、例えば経皮経管的冠動脈形成術により機械的に誘発される内膜肥厚化を生じさせる血管損傷部の防止及び治療のための薬剤／組合せ薬剤及び関連の局所送達器具が要望されている。加うるに、薬剤／組合せ薬剤を送達及び位置決め中、局所送達器具に付着状態に維持すると共に薬剤／組合せ薬剤が所与の期間にわたって治療に適した用量を放出されるようにすることが要望されている。
【００１６】
内膜肥厚化を引き起こす損傷部の防止及び治療のための種々のステント被膜及び配合物が提案された。被膜はそれ自体、ステントが損傷した管腔壁に与える刺激を減少させることができ、かくして、血栓症又は再狭窄への傾向を低下させるのがよい。変形例として、被膜は、平滑筋組織の増殖又は再狭窄を減少させる医薬品／治療薬又は薬剤を管腔に送達するものであってもよい。薬剤の送達のメカニズムは、バルクポリマー又はポリマー構造中に形成された細孔により、或いは生分解性被膜の浸食により薬剤の拡散によるメカニズムである。
【００１７】
ステント用の被膜として生吸収性且つ生安定性の配合物が報告されている。これら配合物は一般に、医薬品／治療薬又は薬剤、例えば、ラパマイシン、タクソール等を包み込み又はかかる作用薬を表面、例えば、ヘパリン被覆ステントに結合するポリマー被膜であった。これら被膜は、多くの方法でステントに被着され、かかる方法としては、浸漬法、吹き付け法又はスピンコート法が挙げられるが、これらには限定されない。
【００１８】
ステント用被膜として報告された生安定性材料の一クラスは、ポリフルオロホモポリマーである。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ホモポリマーは、長年にわたってインプラントとして用いられている。これらホモポリマーは、ほどほどの温度ではどの溶剤中にでも溶解せず、したがって、局所送達器具の重要な構造的特徴（例えば、ステントのスロット）を維持しながら小形医用器具への被覆が困難である。
【００１９】
ポリビニリデンフルオリドホモポリマーから作られていて、医薬品／治療薬又は薬剤を放出のために含む被膜付きステントが提案された。しかしながら、大抵の結晶質ポリフルオロホモポリマーと同様、これら被膜は、これらにポリマーの融点に一致した比較的高い温度を加えないかぎり表面上に高品質のフィルムとして被着させるのは困難である。
【００２０】
血栓症、再狭窄又は他の有害反応を軽減し、かかる作用を達成するのに医薬品又は治療薬、或いは薬剤を使用するが、それを必要とはせず、かかる被覆（コーテッド）器具が比較的低い最高温度を受けても、かかる器具内で用いるのに有効な物理的及び機械的性質を備えた植込み可能な医用器具用の被膜を開発することが有利である。
【００２１】
関心の高い血管疾患の別のタイプは、アテローマ性動脈硬化症である。アテローマ性動脈硬化症は、血管の肥厚化及び硬化であり、一般に、動脈の内側の層又は内膜中の脂肪物質、例えば、コレステロール、炎症性細胞、細胞老廃物、カルシウム及び他の物質の漸次堆積によって引き起こされると考えられる。これら刺激性物質の堆積は、疾患のある動脈の壁中の細胞に刺激を与えて別の物質を生じさせ、その結果、病変部の成長の原因となる細胞の更なる堆積が生じる場合がある。この堆積又は病変部は一般に、プラークと呼ばれている。
【００２２】
最近の研究により、アテローマ性動脈硬化症の理解が変わり、新たに見つかった別の大きな血管の問題はまだ十分には取り扱われていない。科学者の理論によれば、少なくとも或る幾つかの冠動静脈疾患は、炎症過程であり、この炎症プロセスでは、炎症によりプラークは安定性を失って破裂する。この炎症を生じているプラークは、アテローマ硬化による易損性（損傷を受けやすい）プラークと呼ばれている。
【００２３】
易損性プラークは、平滑筋細胞の薄い層によって覆われたリピド（脂質）の多いコアから成っている。これら易損性プラークは、破裂及び侵食を生じがちであり、これらプラークにより、もし薄い細胞層が破裂し又は潰瘍を起こすと相当な梗塞が生じる場合がある。炎症性細胞が侵食し又は破裂すると、リピドコアは、血液の流れにさらされ、動脈中に血栓を生じさせる。これら血栓は、迅速に成長して動脈を詰まらせ、又は、離脱して下流側に移動し、これは塞栓症状、非安定性アンギナ、心筋梗塞及び（又は）突然死の原因となる。事実、最近の幾つかの研究の示差するところによれば、プラークの破裂は、全ての致命的な心筋梗塞の６０％〜７０％を引き起こす場合がある。易損性プラークについてのより詳細な説明については、キャンベルに付与された特許文献１及びキャンベル等に付与された特許文献２を参照されたい。
【００２４】
アテローマ性動脈硬化症を検出するのに用いられる初期の方法では、心臓病患者中の易損性プラークを視覚化して識別する診断ツールが無かった。しかしながら、冠動脈中の易損性プラークの存在場所を突き止める新診断技術が開発中である。これら新技術としては、改良磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、炎症プロセスが熱を生じさせることを前提として動脈壁の温度を測定する温度センサ、弾性センサ、血管内超音波法、光干渉性断層撮影法（ＯＣＴ）、造影剤及び近赤外及び赤外光が挙げられる。しかしながら、現在明らかでないことは、これら易損性プラーク病変部がいったん発見された場合にこれら病変部をどのように治療するかということである。
【００２５】
バルーン血管形成術を行った後に慣例的なステント留置術を行うことにより易損性プラークを治療することは、満足のゆく結果を得るには程遠い。バルーン血管形成術それ自体は、易損性プラークを破裂させ、その下に位置する新組織細胞、コラーゲン又は損傷を受けた内皮を血液の流れにさらす場合がある。この状態は最終的には、血管を部分的又は完全に閉塞する場合のある血栓又は血餅の生成の原因となる。加うるに、剥き出しの又は非被覆ステントが易損性プラーク上に保護カバーとなる心内膜過形成を引き起こすが、再狭窄は元の損傷の受けやすいプラークよりも患者に対しより大きな危険を生じさせる大きな問題のままである。
【００２６】
したがって、易損性プラーク及び関連の血管疾患を効果的に治療する薬剤溶出ステント又は他の医用器具を開発すれば有利である。
【００２７】
【特許文献１】
米国特許第５，９２４，９９７号明細書
【特許文献２】
米国特許第６，２４５，０２６号明細書
【非特許文献１】
キャンベル・アンド・キャンベル（Campbell and Campbell）１９８５年
【非特許文献２】
キャンベル・アンド・キャンベル（Campbell and Campbell）１９８７年
【非特許文献３】
クローズ・アンド・シュワルツ（Clowes and Schwarts）１９８５年
【非特許文献４】
タナカ（Tanaka）他１９９３年
【非特許文献５】
エデルマン（Edelman）他１９９８年
【非特許文献６】
クローズ（Clowes）Ａ．Ｗ．及びカーノブスキー（Karnovsky）Ｍ．の論文、「ネーチャー（Nature）２６５」：２５〜２６、１９７７年
【非特許文献７】
ギュイトン（Guyton）Ｊ．Ｒ．他の論文、「サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.）４６」：６２５〜６３４、１９８０年
【非特許文献８】
クローズＡ．Ｗ．及びクローズ（Clowes）Ｍ．Ｍ．の論文、「ラボラトリー・インベスティゲーション（Lab. Invest.）５２」：６１１〜６１６、１９８５年
【非特許文献９】
クローズＡ．Ｗ．及びクローズＭ．Ｍ．の論文、「サーキュレーション・リサーチ５８」：８３９〜８４５、１９８６年
【非特許文献１０】
マジェスキー（Majesky）他の論文、「サーキュレーション・リサーチ６１」：２９６〜３００、１９８７年
【非特許文献１１】
スノー（Snow）他の論文、「アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Am. J. Pathol.）１３７」：３１３〜３３０、１９９０年
【非特許文献１２】
オカダ（Okada）Ｔ．他の論文、「ニューロサージェリー（Neurosurgery）２５」：９２〜９８、１９８９年
【非特許文献１３】
クーリエ（Currier）Ｊ．Ｗ．他の論文、「サーキュレーション（Circ.）８０」：１１〜６６、１９８９年
【非特許文献１４】
ソロット（Sollot）Ｓ．Ｊ．他の論文、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.）９５」：１８６９〜１８７６、１９９５年
【非特許文献１５】
パウエル（Powell）Ｊ．Ｓ．他の論文、「サイエンス（Science）２４５」：１８６〜１８８、１９８９年
【非特許文献１６】
ランダーガン（Lundergan）Ｃ．Ｆ．他の論文、「アメリカン・ジャーナル・オブ・カーディオロジー（Am. J. Cardiol.）１７」（補遺Ｂ）：１３２Ｂ〜１３６Ｂ、１９９１年
【非特許文献１７】
ジョナッソン（Jonasson）Ｌ．他の論文、「プロシーディング・ナショナル（Proc. Natl.）；アカデミカル・サイエンス（Acad. Sci.）８５」：２３０３、１９８８年
【非特許文献１８】
ファーンズ（Ferns）Ｇ．Ａ．Ａ．他の論文、「サイエンス２５３」：１１２９〜１１３２、１９９１年
【非特許文献１９】
ネメセック（Nemecek）Ｇ．Ｍ．他の論文、「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー（J. Pharmacol. Exp. Thera.）２４８」：１１６７〜１１７４、１９８９年
【非特許文献２０】
リュー（Liu）Ｍ．Ｗ．他の論文、「サーキュレーション８１」：１０８９〜１０９３、１９９０年
【非特許文献２１】
フクヤマ（Fukuyama）Ｊ．他の論文、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Parmacol.）３１８」：３２７〜３３２、１９９６年
【非特許文献２２】
ハンソン（Hansson）Ｇ．Ｋ．及びホルム（Holm）Ｊ．の論文、「サーキュレーション８４」：１２６６〜１２７２、１９９１年
【非特許文献２３】
マークス（Marx）Ｓ．Ｏ．他の論文、「サーキュレーション・リサーチ７６」：４１２〜４１７、１９９５年
【非特許文献２４】
コルバーン（Colburn）Ｍ．Ｄ．他の論文、「ジャーナル・オブ・バスキュラー・サージェリー（J. Vasc. Surg.）１５」：５１０〜５１８、１９９２年
【非特許文献２５】
バーク（Berk）Ｂ．Ｃ．他の論文、「ジャーナル・オブ・アメリカン・コル・カーディオロジー（J. Am. Coll. Cardiol. ）、１７：１１１Ｂ〜１１７Ｂ、１９９１年
【非特許文献２６】
ウエインバーガー（Weinberger）Ｊ．他の論文、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラディオロジカル・オンコロジカル・バイオロジカル・フィジオロジー（Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys.）３６」：７６７〜７７５、１９９６年
【非特許文献２７】
ファーブ（Farb）Ａ．他の論文、「サーキュレーション・リサーチ８０」：５４２〜５５０、１９９７年
【非特許文献２８】
シモンズ（Simons）Ｍ．他の論文、「ネーチャー３５９」：６７〜７０、１９９２年
【非特許文献２９】
チャン（Chang）Ｍ．Ｗ．他の論文、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション９６」：２２６０〜２２６８、１９９５年
【非特許文献３０】
マック・アンド・トポル（Mak and Topol）１９９７年
【非特許文献３１】
ラング（Lang）他１９９１年
【非特許文献３２】
ポップマ（Popma）他１９９１年
【非特許文献３３】
フランクリン・アンド・ファクソン（Franklin and Faxon）１９９３年
【非特許文献３４】
セリュイズ（Serruys）Ｐ．Ｗ．他１９９３年
【非特許文献３５】
ターディフ（Tardif）他１９９７年
【非特許文献３６】
ヨコイ（Yokoi）他１９９７年
【非特許文献３７】
ティアステイン（Teirstein）他１９９７年
【非特許文献３８】
セリュイズ（Serruys）他１９９４年
【非特許文献３９】
フィッシュマン（Fischman）他１９９４年
【非特許文献４０】
セリュイズ他１９９６年
【００２８】
発明の概要
本発明の治療用量の１以上の薬剤、作用薬及び（又は）配合物と組み合わせて医用器具を用いると、概要を上述したように、易損性プラーク及び他の関連血管疾患の治療のために現在用いられている方法及び器具と関連した問題を解決する手段が得られる。
【００２９】
一特徴によれば、本発明は、血管疾患の治療のための医用器具に関する。この医用器具は、管腔開存性を維持する支承構造と、支承構造の少なくとも一部に取り付けられた生体適合性ビークルと、生体適合性ビークル中に混ぜ込まれた治療用量の１以上の作用薬とを有し、生体適合性ビークルは、血管疾患の急性期と慢性期の両方を治療するよう１回以上の期間にわたって１以上の作用薬を放出するよう構成されている。
【００３０】
別の特徴によれば、本発明は、アテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具に関する。この医用器具は、血管の開存性を維持し、易損性プラーク病変部の線維帽の構造的支持体となるステントと、ステントの少なくとも一部に取り付けられた生体適合性ビークルと、生体適合性ビークル中に治療用量で混ぜ込まれていて、易損性プラーク病変部の線維帽を治療する少なくとも１つの第１の作用薬と、生体適合性ビークル中に治療用量で混ぜ込まれていて、易損性プラーク病変部のリピドコアを治療する少なくとも１つの第２の作用薬とを有し、生体適合性ビークルは、少なくとも１つの第１の作用薬を少なくとも１つの第２の作用薬よりも高い速度で放出し、少なくとも１つの第１の作用薬を少なくとも１つの第２の作用薬よりも短い持続時間で放出するよう構成されている。
【００３１】
さらに別の特徴によれば、本発明は、アテローマ硬化性の易損性プラークを治療する方法に関する。この方法は、血管の開存性を維持し、被覆ステントの導入により、易損性プラーク病変部の線維帽の構造的支持体を構成する段階と、被覆ステント中に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの第１の作用薬を、易損性プラーク病変部の線維帽を治療するための第１の速度及び第１の持続時間で放出する段階と、被覆ステント中に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの第２の作用薬を、易損性プラーク病変部のリピドコアを治療するための第２の速度及び第２の持続時間で放出する段階とを有し、被覆ステントは、少なくとも１つの第１の作用薬を少なくとも１つの第２の作用薬よりも高い速度で放出し、少なくとも１つの第１の作用薬を少なくとも１つの第２の作用薬よりも短い持続時間で放出するよう構成されている。
【００３２】
本発明の医用器具、薬剤被膜及び薬剤被膜又はビークルを医用器具に付着させたままにする方法は、疾患及び医用器具を疾患又は他の症状の治療のために植え込むことに起因して生体により生じる反応を治療する物質の組合せを利用している。薬剤、作用薬又は配合物の局所投与は、一般に、効能を高めながら全身的に投与される手法と比較して、薬剤、作用薬又は配合物の潜在的な毒性を実質的に制限する。
【００３３】
薬剤、作用薬又は配合物を、種々の疾患の治療のために多くの医用器具に付着させることができる。また、薬剤、作用薬又は配合物を別の症状の治療に利用される医用器具の導入に対する生物学的な生体の反応を最小限に抑え又は実質的に無くすよう付着させることができる。例えば、ステントを導入して冠状動脈又は他の体内管腔、例えば胆管を開くことができる。これらステントの導入により、平滑筋細胞の増殖硬化及び炎症が生じる。したがって、これら反応を抑制する薬剤、作用薬又は配合物でステントを被覆するのがよい。
【００３４】
薬剤、作用薬又は配合物は、医用器具のタイプ、医用器具の導入に対する反応のタイプ及び（又は）治療が求められる疾患のタイプに応じて様々であろう。薬剤、作用薬又は配合物を医用器具に対して固定化するのに利用される被膜又はビークルのタイプも又、多くの要因に応じて様々であり、かかる要因としては、医用器具のタイプ、薬剤、作用薬又は配合物のタイプ及びその放出速度が挙げられる。
【００３５】
易損性プラークは、リピドの多いコアが平滑筋細胞の薄い層によって覆われる血管疾患である。これら易損性プラークは、破裂及び侵食を生じがちであり、これらプラークにより、もし薄い細胞層が破裂し又は潰瘍を起こすと相当な梗塞が生じる場合がある。炎症性細胞が侵食し又は破裂すると、リピドコアは、血液の流れにさらされ、動脈中に血栓を生じさせる。これら血栓は、迅速に成長して動脈を詰まらせ、又は、離脱して下流側に移動し、これは塞栓症状、非安定性アンギナ、心筋梗塞及び（又は）突然死の原因となる。本発明は、血管の開存性を維持するよう設計されていて、易損性プラークの破裂及びリピドコア代謝と関連した炎症を治療する１以上の治療薬、作用薬及び（又は）配合物を含むポリマー被覆アーキテクチャを有する支承構造に関する。本質的に、本発明は、易損性プラークの両局面を治療するデュアル放出速度プロフィールを利用している。疾患の炎症急性期に取り組む迅速放出が得られるよう抗炎症治療薬、作用薬及び（又は）配合物を被膜アーキテクチャ中に組み込むのがよく、更に、疾患の慢性期に取り組む緩徐放出が得られるようリピド減少薬剤、作用薬及び（又は）配合物を被膜アーキテクチャに組み込むのがよい。
【００３６】
薬剤、作用薬又は配合物は、効果的であるために、好ましくは送達及び植込み中、医用器具に付着したままでなければならない。したがって、薬剤、作用薬又は配合物相互間に強固な結合を生じさせる種々の被覆法を利用するのがよい。加うるに、表面改質手段として種々の物質を利用して薬剤、作用薬又は配合物が時期尚早に離脱するのか阻止するのがよい。
【００３７】
本発明の上記特徴及び利点並びに他の特徴及び利点は、添付の図面に示す本発明の好ましい実施形態についての以下の具体的な説明から明らかになろう。
【００３８】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の薬剤／組合せ薬剤及び投与器具を用いると、血管疾患、特に、損傷により引き起こされる血管疾患を効果的に防止すると共に治療することができる。血管疾患の治療に利用される種々の医用治療器具は最終的に、合併症を更に誘発する場合がある。例えば、バルーン血管形成術は、動脈を通る血液の流れを増加させるのに用いられる手技であり、冠動静脈の狭窄の主な治療法である。しかしながら、上述したように、この手技は、典型的には、血管壁に或る程度の損傷をもたらし、潜在的に、後の時点で問題を悪化させる。他の手技及び疾患はこれと同様な損傷を生じさせる場合があるが、本発明の例示の実施形態を経皮経管的冠動脈血管形成術及びこれに類似した他の動脈／静脈手技に続く再狭窄及び関連の合併症の治療と関連して説明する。
【００３９】
本発明の例示の実施形態を経皮経管的冠動脈血管形成術及びこれに類似した他の動脈／静脈手技に続く再狭窄及び関連の合併症の治療と関連して説明するが、薬剤／組合せ薬剤の局所投与を利用すると、多くの医用器具を利用して多種多様な症状を治療し、又は、器具の機能及び（又は）寿命を高めたり延ばすことができるということに注目することは重要である。例えば、白内障手術後の視力の回復のために配置される眼内レンズは、二次白内障の発生により性能が損なわれる場合が多い。後者は、レンズ表面上への細胞の過剰成長の結果としてである場合が多く、これは、一又は複数の薬剤と器具を組み合わせることにより潜在的に最小限に抑えることができる。医用器具内、医用器具上及び医用器具の周りでの組織内方成長又は蛋白質様物質の堆積に起因して故障する場合の多い他の医用器具、例えば、水頭症用のシャント、透析グラフト、結腸瘻バッグ取付け器具、耳ドレナージ管、ペースメーカ及び植込み可能な除細動器用のリード線も又、器具−薬剤の組合せ方式から利益を得る場合がある。
【００４０】
組織又は器官の構造及び機能を向上させるのに役立つ器具も又、適当な一又は複数の作用薬と組み合わされると利点を奏する場合がある。例えば、植え込まれた器具の安定性を向上させる整形外科用器具の骨一体化の度合いの向上は、これと作用薬、例えば、骨−形態形成蛋白質と組み合わせることによって潜在的に達成できる。これと同様な他の外科用器具、縫合糸、ステープル、吻合器具、椎骨ディスク、骨ピン、縫合糸アンカー、止血用バリヤ、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織支承構造体、種々のタイプの包帯、骨代替物、管内器具、及び血管支持体も又、この薬剤−器具の組合せ方式を用いて患者の利益を向上させることができる。本質的に、任意のタイプの医用器具を器具又は薬剤の１回の使用にわたり治療を向上させる薬剤又は組合せ薬剤で或る仕方により被覆することができる。
【００４１】
種々の医用器具に加え、これら器具に被着される被膜は、治療薬及び薬剤を投与するのに用いることができ、かかる治療薬及び薬剤としては、抗増殖／抗有糸分裂剤（かかる抗増殖／抗有糸分裂剤は、天然の産物、例えば、ビンカアルカロイド類（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィルロトキシン（即ち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラシクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それ自体のアスパラギンを合成する機能をもたない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ）を含む）、抗血小板剤、例えば、Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂＩＩＩａ抑制剤及びビトロネクチン受容体拮抗薬、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化薬、例えば、窒素マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、スルホン酸アルキル類ブスルファン、ニトロソ尿素類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン（trazenes）−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗薬、例えば、葉酸アナログ（メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻止剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝、白金コーディネーション錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド、ホルモン（即ち、エストロゲン）、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩類及び他のトロンビン阻止剤）、フィブリン溶解剤（薬）（例えは、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ、抗遊走薬（antimigratory）、抗分泌薬（ブレベルジン）、抗炎症薬、例えば、副腎皮質ステロイド（コルチソル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン）、非ステロイド系薬（サリチル酸誘導体、即ち、アスピリン、パラアミノフェノール誘導体、即ち、アセトミノフェン、インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、エトダラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）、血管形成剤、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、アンギオテンシン受容体ブロッカー、ＮＯ供与体、アンチセンスオリジオヌクレオタイド（オリゴヌクレオチド）及びその組合せ、細胞周期阻害剤（cell cycle inhibitors）、ｍＴＯＲ阻害剤及び増殖因子レセプタ信号伝達キナーゼ阻害剤、樹脂様物質、シクリン／ＣＤＫ抑制剤、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤（スタチン）、及びプロテアーゼ抑制剤が挙げられる。
【００４２】
上述したように、バルーン血管形成術と関連した冠動静脈用ステントの植込みは、急性血管閉塞の治療に非常に有効であり、再狭窄の恐れを減少させることができる。血管内超音波に関する研究（ミンツ（Mintz）他１９９６年）の示唆するところによれば、冠動静脈ステント留置術は、血管の狭窄を効果的に防止し、更に、ステント植込み後における後発管腔喪失の大部分が恐らくはネオ内膜肥厚化と関連した血小板成長に起因している。後発冠動静脈ステント留置後の後発管腔喪失は、従来型バルーン血管形成術後に観察されるレベルよりも約２倍高い。かくして、ステントは再狭窄プロセスの少なくとも一部を防止するので、平滑筋細胞の増殖を阻止し、炎症を軽減させると共に凝固を軽減させ、或いは、多くのメカニズムにより平滑筋細胞の増殖を阻止し、ステントと関連した炎症及び凝固を軽減させる薬剤、作用薬又は配合物の組合せは、血管形成術後の再狭窄の最も効能のある治療法を提供することができる。同種又は異種の薬剤／組合せ薬剤の局所投与と組み合わせて、作用薬又は配合物を全身的に用いることによっても有利な治療上のオプションが得られる。
【００４３】
ステントからの薬剤／組合せ薬剤の局所投与は、以下の利点、即ち、血管反跳及びステントの支承作用によるリモデリングの防止という利点及びネオ内膜肥厚化又は再狭窄の多くの成分の防止並びに炎症及び血栓症の軽減という利点を持っている。ステント留置済みの冠動脈への薬剤、作用薬又は配合物のこの局所投与は又、更に別の治療上の利点を有している。例えば、全身投与ではなく、局所投与を利用して、薬剤、作用薬又は配合物の高い組織内濃度を達成できる。加うるに、全身投与ではなく、局所投与を利用して、高い組織内濃度を維持しながら、全身の毒性の軽減を達成することができる。また、全身投与ではなく、ステントからの局所投与を利用する際、１回の手技で十分であり、患者のコンプライアンスが良好である。組合せ薬剤、作用薬及び（又は）配合物による治療のもう１つの利点は、治療用の薬剤、作用薬又は配合物の各々の用量を減少させ、それにより、再狭窄、炎症及び血栓症の軽減を依然として達成しながらこれらの毒性を制限することができるということにある。したがって、ステントを用いる局所治療法は、抗再狭窄、抗炎症、抗血栓薬剤、作用薬又は配合物の治癒比（効能／毒性）を向上させる手段である。
【００４４】
経皮経管的冠動脈形成術後に利用できるステントには多種多様なものがある。多くのステントを本発明に従って利用することができるが、分かりやすくするために、限定された数のステントを本発明の例示の実施形態において説明する。当業者であれば、多くのステントを本発明と関連して利用できることは理解されよう。加うるに、上述したように、他の医用器具を利用することができる。
【００４５】
ステントは一般に、障害の度合いを緩和するために管路の管腔内に留置される管状構造として用いられる。一般に、ステントを、非拡張形態で管腔内に挿入し、次に、自律的に又は現場で第２の器具の助けを借りて拡張させる。代表的な拡張法は、カテーテルが取り付けられた血管形成術バルーンを狭窄の生じている血管又は体内通路内で膨らませて血管の壁成分と関連した障害部を剪断して分裂させたり拡張状態の管腔を得ることによって行われる。
【００４６】
図１は、本発明の例示の実施形態に利用できる例示のステント１００を示している図である。拡張可能な円筒形ステント１００は、血管、管路又は管腔内に配置されて血管、管路又は管腔を開存状態に保つため、特に、動脈の一部を血管形成術後の再狭窄から保護するための有窓構造から成っている。ステント１００を、円周方向に拡張させて、円周方向又は半径方向に剛性の拡張形態に維持することができる。ステント１００は、軸方向に可撓性であり、バンドのところで撓むと、ステント１００には外部に突き出る部品部分が無い。
【００４７】
ステント１００は一般に、第１の端部及び第２の端部を有し、これらの間には中間部分が設けられている。ステント１００は、長手方向軸線を有し、複数の長手方向に配列されたバンド１０２を有し、各バンド１０２は、長手方向軸線に平行な線分に沿って全体として連続した波形を構成する。複数の円周方向に配列されたリンク１０４が、バンドを実質的に管状構造に維持する。本質的には、長手方向に配置された各バンド１０２は、複数の周期的な位置のところで短い円周方向に配置されたリンク１０４によって隣のバンド１０２に連結されている。バンド１０２の各々と関連した波形部は、中間部分においてほぼ同一の基本空間周波数を有し、バンド１０２は、これらと関連した波形部が互いに全体として位相が合うように全体として整列するように配列されている。図示のように、長手方向に配列された各バンド１０２は、隣のバンド１０２へのリンクがあるまでほぼ２サイクル起伏している。
【００４８】
ステント１００を多くの方法を利用して製作することができる。例えば、ステント１００を、レーザ、放電フライス加工、化学的エッチング又は他の手段を用いて機械加工できる中空又は成型ステンレス鋼管から製作することができる。ステント１００を体内に挿入し、非拡張形態で所望の部位に配置する。例示の一実施形態では、拡張は、バルーンカテーテルにより血管内で行うことができ、この場合、ステント１００の最終直径は、用いられるバルーンカテーテルの直径の関数である。
【００４９】
本発明のステント１００を形状記憶材料で具体化することができ、かかる形状記憶材料としては、例えば、ニッケルとチタンの適当な合金又はステンレス鋼が挙げられることは理解されるべきである。ステンレス鋼から形成された構造体は、例えばステンレス鋼を編組形態にねじることによりステンレス鋼を所定の方法で形作ることにより自動拡張状態に作ることができる。この実施形態では、ステント１００を形成した後、このステントを圧縮して挿入手段により、血管又は他の組織内へのその挿入が可能となるのに十分狭い空間を占めるようにするのがよく、この場合、挿入手段は、適当なカテーテル又は可撓性ロッドを含む。カテーテルから出ると、ステント１００を拡張が自動的に起こり又は圧力、温度又は電気的刺激の変化によりトリガされる所望の形態に拡張するよう構成することができる。
【００５０】
図２は、図１に示すステント１００を利用する本発明の例示の実施形態を示している図である。図示のように、ステント１００は、１以上のリザーバ１０６を有するよう改造されたものであるのよい。リザーバ１０６は各々、所望に応じて開閉できる。これらリザーバ１０６は特に、送達されるべき薬剤／組合せ薬剤を保持するよう設計されたものであるのがよい。ステント１００の設計とは無関係に、薬剤／組合せ薬剤の用量を病変領域中に有効な用量が施されるのに十分な特異性及び十分な濃度で施すことが好ましい。この点に関し、バンド１０２内のリザーバのサイズは好ましくは、薬剤／組合せ薬剤の用量を所望の場所に且つ所望の量で正しく塗布するよう寸法決めされている。
【００５１】
例示の変形実施形態では、ステント１００の内面と外面の全体を治療に適した用量の薬剤／組合せ薬剤で被覆してもよい。再狭窄を治療する薬剤及び例示の被覆法についての詳細な説明を以下に行う。しかしながら、被覆法は、薬剤／組合せ薬剤に応じて様々であってよいことは注目されるべきである。また、被覆法は、ステント又は他の管内医用器具を構成する材料に応じて様々であってよい。
【００５２】
図２６は、バルーンにより拡張可能なステントの別の例示の実施形態を示している図である。図２６は、ステント９００をその圧着された配備前の状態で示しており、このステントは、あたかも長手方向に切断され、次に平らな２次元の形態に広げられたかのように見える。ステント９００は、湾曲した端ストラット９０２及び斜めストラット９０４を有し、ストラット部材９０６の各組は、組をなす可撓性リンク９０８，９１０又は９１２によって互いに連結されている。この例示の実施形態では、３つの互いに異なるタイプの可撓性リンクが用いられている。６つの円周方向に間隔を置いて位置した“Ｎ”リンク９１４から成る１組の“Ｎ”リンク９１０及び６つの円周方向に間隔を置いて位置した逆“Ｎ”リンク９１６から成る１組の逆“Ｎ”リンク９１２がそれぞれ、その隣の組をなすストラット部材９０６にステント９００の端部のところで連結されている。６つの円周方向に間隔を置いて位置した逆“Ｊ”リンク９０８から成る１組の逆“Ｊ”リンク９１８が、隣り合う組をなすストラット部材９０６をステント９００の中央で連結するのに用いられている。“Ｎ”リンク９１４及び逆“Ｎ”リンク９１６がこのように形作られているので、ステントが体内への送達中に曲がり部に沿って曲がると、リンクが伸縮しやすくなる。このように伸縮できることにより、組をなすストラット部材は、体内への送達中に、押されたり引いたりしてバルーンから外れるのが防止され、しかも、このように伸縮できることは、膨らまし可能なバルーン上への比較的貧弱なステントの保持の傾向がある短いステントに特に適用できる。中央領域の強度が高いステント９００は、強靱な石灰化中央部分を有する比較的短い狭窄部に有利に用いられる。また、通常の“Ｊ”リンクを逆“Ｊ”リンク９０８に代えてステント９００に使用できることは理解されるべきである。バルーンにより拡張可能なステントの他の例示の実施形態が、２００１年２月２０日に発行された米国再審査特許第６，１９０，４０３号明細書に記載されており、かかる米国再審査特許明細書の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００５３】
ラパマイシンは、米国特許第３，９２９，９９２号明細書に開示されているようにストレプトミセス属ハイグロスコピカスによって作られた大環状トリエン抗生物質である。ラパマイシンはとりわけ、生体内血管平滑筋細胞の増殖を阻止することが判明している。したがって、ラパマイシンを、特に、生物学的に又は機械的に媒介された血管損傷に続き、或いは、哺乳動物がかかる血管損傷にかかりやすくなる条件下において、哺乳動物の内膜平滑筋細胞を肥厚化、再狭窄及び血管閉塞の治療に利用することができる。ラパマイシンは、平滑筋細胞の増殖を阻止するよう働き、血管壁の再内皮化を妨害しない。
【００５４】
ラパマイシンは、血管形成術により引き起こされる損傷中に放出されるマイトジェン信号に応答して平滑筋増殖に拮抗することにより血管肥厚を軽減する。細胞サイクルの最後のＧ１段階での増殖因子及びサイトカインにより媒介される平滑筋増殖の抑止は、ラパマイシンの作用の主要なメカニズムであると考えられる。しかしながら、ラパマイシンは又、全身的に投与されたとき、Ｔ細胞増殖及び分化を阻止することが知られている。これは、ラパマイシンが免疫抑制性を持っていること及びグラフト拒絶を阻止できる根拠である。
【００５５】
本発明で用いられるラパマイシンとしては、ＦＫＢＰ１２及び他の免疫促進剤を見出すラパマイシン及びその全てのアナログ（類似物）、誘導体及び同種物が挙げられ、これらは、ラパマイシンと同一の薬理学的性質を備え、かかる薬理学的性質としては、ｍＴＯＲの抑制が挙げられる。
【００５６】
ラパマイシンの抗増殖効果を、全身使用により達成することができるが、優れた結果は、配合物の局所投与により達成できる。本質的には、ラパマイシンは、配合物に近接して位置する組織内で働き、投与器具からの距離が増大するにつれて効果が減少する。この効果を利用するため、ラパマイシンを管腔壁と直接接した状態にすることが所望される。したがって、好ましい実施形態では、ラパマイシンをステント又はその幾つかの部分の表面上に付着させる。本質的には、ラパマイシンは好ましくは、図１に示すステント１００内に組み込まれ、図１では、ステント１００は、管腔壁と接触している。
【００５７】
ラパマイシンを多くの方法でステントに付着させることができる。例示の実施形態では、ラパマイシンは、ポリマーマトリックス中に直接混ぜ込まれてステントの外面上に吹き付けられる。ラパマイシンは、ポリマーマトリックスから時間の経過につれて溶け出て、周囲の組織に入り込む。ラパマイシンは好ましくは、少なくとも３日間、最高約６ヶ月間、より好ましくは７日〜３０日間ステントに付着したままである。
【００５８】
多くの非浸食性ポリマーをラパマイシンと関連して利用することができる。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、２つの層から成っている。ベース層は、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートの溶液である。ラパマイシンは、このベース層中に混ぜ込まれる。外側層は、ポリブチルメタクリレートだけから成り、ラパマイシンが早すぎるほど溶け出るのを防止する拡散バリヤとして働く。外側層又はトップコートの厚さは、ラパマイシンがマトリックスから溶け出る速度を定める。本質的には、ラパマイシンは、ポリマーマトリックスを通る拡散によりマトリックスから溶け出る。ポリマーは、透過性であり、それにより、固体、液体及び気体がこれから逃げ出ることができる。ポリマーマトリックスの全厚は、約１ミクロン〜約２０ミクロン以上である。ポリマーマトリックスを医用器具に付着させる前にプライマー層及び金属表面処理を利用するのがよいことに注目することが重要である。例えば、酸洗い、アルカリ（塩基）洗い、塩素化及びパリレン被着を以下に説明する全体的なプロセスの一部として利用することができる。
【００５９】
ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリブチルメタクリレート及びラパマイシン溶液を多くの方法でステント内又はステント上に施すことができる。例えば、この溶液をステントに吹き付けてもよく、或いは、ステントを溶液中に浸漬してもよい。他の方法としては、スピンコート法及びＲＦ−プラズマ重合が挙げられる。例示の一実施形態では、溶液をステントに吹き付け、次に、乾燥させる。別の例示の実施形態では、溶液を一方の極に電気的に帯電させ、ステントを逆の極に電気的に帯電させる。このようにして、溶液とステントを互いに引き付け合わせる。この種のスプレー法を用いる際、廃棄物を減少させることができると共に、被膜の厚さに対するより正確な制御が達成できる。
【００６０】
別の例示の実施形態では、ラパマイシン又は他の治療薬を、フィルム形成ポリフルオロコポリマー中に混ぜ込むことができ、このフィルム形成ポリフルオロコポリマーは、重合ビニリデンフルオリド及び重合テトロフルオロエチレンから成る群から選択された或る量の第１の成分及び第１の成分とは異なり、第１の成分と共重合され、それによりポリフルオロコポリマーを生じさせる第２の成分を有し、第２の成分は、ポリフルオロコポリマーに靱性又はゴム状弾性を与えることができ、第１の成分と第２の成分の相対量は、これから製造される被膜及びフィルムに、植込み可能な医用器具を処理する際に用いるのに有効な性質を与えるのに効果的である。
【００６１】
本発明は、ポリフルオロコポリマーから成るポリマー被膜及び植込み可能な医用器具、例えばステントを提供し、かかるステントは、例えば血管形成術の際に用いられると、血栓及び（又は）再狭窄を減少させるのに十分な量のポリマーで被覆されている。本明細書で用いるポリフルオロコポリマーは、重合ビニリデンフルオリド及び重合テトロフルオロエチレンから成る群から選択された或る量の第１の成分及び第１の成分とは異なり、第１の成分と共重合され、それによりポリフルオロコポリマーを生じさせる第２の成分を有するコポリマーを意味し、第２の成分は、ポリフルオロコポリマーに靱性又はゴム状弾性を与えることができ、第１の成分と第２の成分の相対量は、これから製造される被膜及びフィルムに、植込み可能な医用器具を処理する際に用いるのに有効な性質を与えるのに効果的である。
【００６２】
被膜は、再狭窄、炎症及び（又は）血栓を軽減させる薬剤又は治療薬から成るのがよく、かかる被膜が被着されたステントは、これら薬剤を持続して放出することができる。本発明の或る特定のポリフルオロコポリマー被膜から調製されらフィルムは、医用器具被膜及びフィルムがさらされる最高温度が比較的低い温度に制限されている場合であっても、従来型被覆（コーテッド）医用器具について必要な物理的及び機械的性質をもたらす。これは、被膜／フィルムを用いて熱に弱い薬剤／治療薬又は薬剤を送る場合、又は、被膜を感温性器具、例えばカテーテルに被着させる場合に特に重要である。最高暴露温度が問題にならない場合、例えば、熱安定性作用薬、例えば、イトラコナゾール（itraconazole）が被膜中に混ぜ込まれている場合、融点の高い熱可塑性ポリフルオロコポリマーを用いることができ、非常に高い伸び率及び付着力が必要な場合、エラストマーを用いることができる。望ましい場合、又は必要な場合、ポリフルオロエラストマーを、Ｊ．シャイヤーズ（J. Shires）著、「モダーン・フルオノポリマーズ（Modern Fluoropolymers）」、（米国）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、ニューヨーク（New York）、１９９７年、７７〜８７に記載された標準方法により架橋することができる。
【００６３】
本発明は、医用器具用の改良型生体適合性被膜又はビークルをもたらすポリフルオロコポリマーを提供する。これら被膜は、再狭窄又は血栓、或いは他の望ましくない反応を軽減させるのに十分哺乳動物、例えば人間の身体組織と接触する不活性の生体適合性表面を備える。ポリフルオロホモポリマーから作られた多くの報告されている被膜は、不溶性であると共に（或いは）植込み可能な器具、例えばステントに被着して用いられる適当な物理的及び機械的性質を備えたフィルムを得るために高い熱、例えば、約１２５℃以上の温度を必要とし、又は特に靱性又はゴム弾性が高くはないが、本発明のポリフルオロコポリマーから調製されたフィルムは、医用器具上に被着されると、適当な付着性、靱性又は弾性及び耐亀裂性をもたらす。或る特定の例示の実施形態では、これは、医用器具が比較的低い最高温度を受ける場合にそうである。
【００６４】
本発明の被膜に用いられるポリフルオロコポリマーは好ましくは、蝋状又は粘着性ではないのに足るほど分子量の大きなフィルム形成ポリマーである。ポリマー及びこれらポリマーから作られたフィルムは好ましくは、ステントには付着するが、血流学的応力により変位できないようステントに被着された後は容易には変形しないものであることが必要である。ポリマー分子量は好ましくは、ポリマーから成るフィルムがステントの取扱い又は配備中に擦り剥けないほど十分な靱性を備えるのに足るほど高いことが必要である。或る例示の実施形態では、被膜は、ステント又は他の医用器具の膨張が生じても亀裂を生じないであろう。
【００６５】
本発明の被膜は、上述したようなポリフルオロコポリマーから成っている。ポリフルオロコポリマーを調製するのに第１の成分と重合される第２の成分は、本明細書の特許請求の範囲に記載された医用器具に被着して用いられるのに十分なエラストマーフィルム性質を維持しながら、哺乳動物内に植え込むのに適した生体適合性ポリマーを提供する重合生体適合性モノマーから選択できる。かかるモノマーとしては、ヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＥ）、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、ビニリデンフルオリド、１−ヒドロペンタフルオロプロピレン、ペルフルオロ（メチルビニルエーテル）、クロロトリフルオロエチレン（ＣＴＦＥ）、ペンタフルオロプロピレン、トリフルオロエチレン、ヘキサフルオロアセトン及びヘキサフルオロイソブチレンが挙げられるが、これらには限定されない。
【００６６】
本発明に用いられるポリフルオロコポリマーは代表的には、約５０重量％〜約９２重量％のビニリジンフルオリドと約５０重量％〜約８重量％のＨＦＰ（ヘキサフルオロプロピレン）の範囲の重量比でビニリジンフルオリドをヘキサフルオロプロピレンと重合させたものである。好ましくは、本発明で用いられるポリフルオロコポリマーは、約５０重量％〜約８５重量％のポリビニリジンフルオリドを約５０重量％〜約１５重量％のＨＦＰと重合させたものである。より好ましくは、ポリフルオロコポリマーは、約５５重量％〜約７０重量％のポリビニリジンフルオリドを約４５重量％〜約３０重量％のＨＦＰと重合させたものである。さらにより好ましくは、ポリフルオロコポリマーは、約５５重量％〜６５重量％のポリビニリジンフルオリドを約４５重量％〜約３５重量％のＨＦＰと重合させたものである。かかるポリフルオロコポリマーは、溶剤、例えば、ジメチルアセタミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルマミド、ジメチルスルホキシド及びｎ−メチルピロリドン中で様々な度合いで可溶性である。ポリフルオロコポリマーの中には、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、メタノール及び被膜を従来型の植込み可能な医用器具に被着させるのに通常用いられる他の溶剤中で可溶性のものがある。
【００６７】
従来型ポリフルオロホモポリマーは結晶質であり、被膜にポリマーの溶融温度（Ｔｍ）に一致する比較的高い温度にさらさないで高品質のフィルムを金属表面に被着させることが困難である。高い温度は、好ましくは被覆医用器具の伸縮時にフィルムの割れに抵抗するのに十分な可撓性を維持しながら医用器具に対するフィルムの十分な接着性を示すかかるＰＶＤＦホモポリマー被膜から調製されたフィルムをもたらすのに役立つ。本発明の或る特定のフィルム及び被膜は、これら被膜及びフィルムがさらされる最高温度がほぼ所定の最高温度よりも低い場合であっても、同じ物理的及び機械的性質又は本質的に同じ性質をもたらす。これは、被膜／フィルムが熱に弱い、例えば、化学的又は物理的劣化或いは他の熱によって引き起こされるマイナスの効果を生じる医薬又は治療薬、即ち薬剤を含む場合、又は例えば熱により引き起こされる組成上又は構造上の劣化を受ける医用器具の熱に弱い物質を被覆する場合に特に重要である。
【００６８】
本発明の被膜及びフィルムが被着される特定の器具及びこの器具について必要な特定の用途／結果に応じて、かかる器具を調製するのに用いられるポリフルオロコポリマーは、結晶質であっても、半結晶質であっても、或いは非晶質であってもよい。
【００６９】
高温への暴露に対して制約又は制限の無い器具の場合、結晶質ポリフルオロコポリマーを用いることができる。結晶質ポリフルオロコポリマーは、これらのガラス転移（Ｔｇ）温度よりも高い温度にさらされても、加えられた応力又は重力下において流動傾向に抵抗する傾向がある。結晶質ポリフルオロコポリマーは、これらの完全な非晶質のものよりも靱性の高い被膜及びフィルムをもたらす。加うるに、結晶質ポリマーは、減摩性であり又はつるつるとしており、しかも自己拡張性ポリマー、例えばニチノールステントの取付けのために用いられる圧着及び移送プロセスの際容易に取り扱われる。
【００７０】
半結晶質及び非晶質ポリフルオロコポリマーは、高い温度にさらされることが問題である場合、例えば、熱に弱い薬剤及び治療薬が被膜又はフィルムに混ぜ込まれている場合、或いは、器具の設計、構造及び（又は）用途のためにかかる高い温度にさらされることは禁じられている場合に有利である。比較的高いレベル、例えば約３０重量％〜約４５重量％の第２の成分、例えばＨＦＰと第１の成分、例えばＶＤＦを重合させたものとしての半結晶質ポリフルオロコポリマーエラストマーは、非晶質ポリフルオロコポリマーエラストマーに対してセルフブロッキング性が低いという利点を有している。かかる性質は、かかるポリフルオロコポリマーで被覆された医用器具を加工し、包装し及び送達する場合に相当有利な場合がある。加うるに、第２の成分の含有量が上記のように比較的高いかかるポリフルオロコポリマーエラストマーは、ポリマー中における或る特定の作用薬、例えば、ラパマイシンの溶解性を制御するのに役立つので、マトリックスを通る作用薬の透過性を制御する。
【００７１】
本発明で利用されるポリフルオロコポリマーは、種々の公知の重合法で調製できる。例えば、アジロルジ（Ajroldi）他著、「フルオロエラストマーズ−ディペンデンス・オブ・リラクゼーション・フェノメナ・オン・コンポジションズ（Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions）」（「ポリマー（POLYMER）３０，２１８０」所収）、１９８９年に開示されているような高圧フリーラジカル半連続乳化重合法を用いると、非晶質ポリフルオロコポリマーを調製することができ、これらのうち幾分かはエラストマーであるのがよい。加うるに、この文献に開示されているフリーラジカルバッチ乳化重合法は、比較的高いレベルの第２の成分が含まれている場合、半結晶質であるポリマーを得るのに用いることができる。
【００７２】
上述のように、ステントは、多種多様な物質及び多種多様な幾何学的形状から成ることができる。ステントを生体適合性材料で作ることができ、かかる生体適合性材料としては、生安定性及び生吸収性材料が挙げられる。適当な生体適合性材料としては、ステンレス鋼、タンタル、チタン合金（ニチノールを含む）及びコバルト合金（コバルト−チタン−ニッケル合金を含む）が挙げられるが、これらには限定されない。適当な非金属性生体適合性材料としては、ポリアミド、ポリオレフィン（即ち、ポリプロピレン、ポリエチレン等）、非吸収性ポリエステル（即ち、ポリエチレンテレフタレート）、生体吸収性脂肪族ポリエステル（即ち、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラジオキサノン、トリエチレンカーボネート、ε−カプロラクトン及びこれらのブレンドのホモポリマー及びコポリマー）が挙げられるが、これらには限定されない。
【００７３】
フィルム形成生体適合性ポリマー被膜は一般にステントを通る血液の流れの局所乱流を減少させると共に組織有害反応を減少させるためにステントに被着される。被膜及び被膜から形成されるフィルムも又、薬学的作用薬をステント留置部位に投与するために使用できる。一般に、ステントに被着されるポリマー被膜の量は、考えられるパラメータのうちとりわけ、被膜を調製するのに用いられる特定のポリフルオロポリマー、ステント設計及び被膜の所望の効果に応じて様々であろう。一般に、被覆ステントは、約０．１重量％〜１５重量％、好ましくは約０．４重量％〜約１０重量％の被膜を含むことになる。ポリフルオロコポリマー被膜を被着されるべきポリフルオロコポリマーの量に応じて１以上の被覆段階で被着させるのがよい。互いに異なるポリフルオロコポリマーを、ステント被覆の際に互いに異なる層として用いることができる。事実、或る特定の例示の実施形態では、薬理学的作用薬を含む場合のある次に被着されるポリフルオロコポリマー被膜層の付着性を促進するためにプライマーとしてポリフルオロコポリマーを含む第１の稀釈被覆溶液を用いることが非常に有利である。個々の被膜を、互いに異なるポリフルオロコポリマーから調製することができる。加うるに、トップ被膜を薬剤の放出を遅くするために被着させるのがよく、或いは、被膜を異なる薬理学的作用薬の投与のためにマトリックスとして用いてもよい。被膜の層状化を用いて薬剤の放出を段階的に行い又は互いに異なる層中に配置された互いに異なる作用薬の放出を制御するのがよい。
【００７４】
また、ポリフルオロコポリマーのブレンドを用いて互いに異なる作用薬の放出速度を制御し、又は、被膜特性、即ち、弾性、靱性等及び薬剤投与特性、例えば、放出プロフィールの望ましいバランスを取るのがよい。溶剤中での互いに異なる溶解度を持つポリフルオロコポリマーを用いると、互いに異なる薬剤を送り出し又は薬剤の放出プロフィールを制御するのに用いることができる互いに異なるポリマー層を形成することができる。例えば、８５．５／１４．５（ｗｔ／ｗｔ）のポリ（ビニリジンフルオリド／ＨＦＰ）から成るポリフルオロコポリマーと６０．６／３９．４（ｗｔ／ｗｔ）のポリ（ビニリジンフルオリド／ＨＦＰ）から成るポリフルオロコポリマーは、共にＤＭＡｃ中で溶ける。しかしながら、６０．６／３９．４ＰＶＤＦポリフルオロコポリマーは、メタノール中でしか溶けない。したがって、薬剤を含む８０．５／１４．５ＰＶＤＦポリフルオロコポリマーの第１の層を、メタノール溶剤で作られた６０．６／３９．４ＰＶＤＦポリフルオロコポリマーのトップコートで被覆してもよい。このトップ被膜を用いると、第１の層中に含まれた薬剤の送出しを遅らせることができる。変形例として、第２の層は、連続的に薬剤を投与することができるよう別の薬剤を含んでいてもよい。互いに異なる薬剤の多くの層を、第１のポリフルオロコポリマーの層と別のポリフルオロコポリマーの層を交互に配置することによって形成してもよい。当業者には容易に理解されるように、多くの層状化方式を用いて所望の薬剤投与を行うことができる。
【００７５】
１以上の治療薬と被膜ポリフルオロコポリマーを被膜混合物中で混合することにより被膜を配合することができる。治療薬は、液体、細かく粉砕された固体又は任意他の適当な物理的形態として存在してよい。被膜混合物は、１以上の添加剤、例えば、非毒性補助物質、例えば、稀釈剤、キャリヤ、賦形剤、安定剤等を含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。他の適当な添加剤を、ポリマー及び薬学的作用薬又は配合物と配合することができる。例えば、親水性ポリマーを生体適合性疎水性被膜に付け足して放出プロフィールを変更してもよく、或いは、疎水性ポリマーを親水性被膜に付け足して放出プロフィールを変更してもよい。一例としては、酸化ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースから成る群から選択された親水性ポリマーをポリフルオロコポリマー被膜に付け足して放出プロフィールを変更することが挙げられる。これらの適当な相対量を、治療薬について試験管内（in vitro）及び（又は）生体内（in vivo）放出プロフィールをモニタすることにより決定することができる。
【００７６】
被膜用途に最も良い条件は、ポリフルオロコポリマーと薬剤が共通の溶剤を有している場合である。これにより、真の意味での溶液である湿潤被膜が得られる。薬剤を溶剤に溶かしたポリマーの溶液中に固形分散体として含む被膜は、望ましさの度合いが低いが、依然として使用可能である。分散条件下において、分散薬剤粉末の粒度又は粒径、即ち、その凝集体と凝集物の主粉末度が、不規則な被膜表面を生じさせたり本質的に被膜の無い状態にすることが必要なステントのスロットを詰まらせないほど小さいものであるように注意をする必要がある。分散体をステントに被着し、被膜フィルム表面の滑らかさが改善を必要とし、又は、薬剤の全ての粒子が完全にポリマー中に包み込まれるようにすることが必要な場合、或いは、薬剤の放出速度を遅くしようとする場合、薬剤の持続した放出を可能にするのに用いられる同一のポリフルオロコポリマー又は被膜からの薬剤の拡散を一段と制限する別のポリフルオロコポリマーの透明な（ポリフルオロコポリマーだけの）トップコートを被着させるのがよい。トップコートを被着させるには、マンドレルを用いる浸漬被覆によりスロットを通過させるのがよい。この方法は、米国特許第６，１５３，２５２号明細書に開示されている。トップコートを被着させる他の方法としては、スピンコート法及び吹き付け被覆法が挙げられる。トップコートの浸漬被覆法は、薬剤が被覆溶剤中で非常に溶けやすく、それによりポリフルオロコポリマーを膨潤させ、透明な被覆溶液がゼロ濃度シンクとして働いて先に被着された溶剤を再び溶かしてしまう場合には問題となる場合がある。浸漬浴中に漬けておく時間は、薬剤が薬剤の無い浴中へ引き出されないように制限される必要がある。乾燥を迅速に行って先に被着した薬剤がトップコート中へ完全には拡散しないようにする必要がある。
【００７７】
治療薬の量は、用いられる特定の薬剤及び治療対象の医学的条件に依存することになろう。薬剤の量は、代表的には、被膜全重量の約０．００１％〜約７０％、より代表的には約０．００１％〜約６０％を占める。薬剤は、被膜全重量の０．０００１％という少ない量を占めることが可能である。
【００７８】
薬剤を含む被膜フィルム中に採用されるポリフルオロコポリマーの量及び処理は、所望の放出プロフィール及び用いられる薬剤の量に応じて様々であろう。生成物は、所望の放出プロフィール又は所与の配合に対する一貫性をもたらすよう互いに異なる分子量を持つ同種又は異種のポリフルオロコポリマーのブレンドを含むのがよい。
【００７９】
ポリフルオロコポリマーは、拡散により分散状態の薬剤を放出することができる。この結果、薬剤の有効量（０．００１μｇ／ｃｍ2 −分〜１０００μｇ／ｃｍ2 −分）の長い投与（例えば、約１０００時間〜２０００時間以上、好ましくは、２００時間〜８００時間以上）を行うことができる。投薬量は、治療を受けている患者、病気の重症度、処方医の判断等に合わせて自由に設定できる。
【００８０】
所望の薬剤放出プロフィールを達成するため、薬剤及びポリフルオロコポリマーの個々の配合物を適当な試験管内及び（又は）生体内モデルで試験することができる。例えば、薬剤をポリフルオロコポリマー又はポリフルオロコポリマーのブレンドと調合し、ステント上に被覆し、そして攪拌した又は循環している流体系、例えば、２５％エタノール水溶液中に置く。循環流体のサンプルを採取して放出プロフィールを求めるのがよい（例えば、ＨＰＬＣ、ＵＶ分析法又は放射線タグ付け分子の使用により）。ステント被膜から管腔の内壁中への調合薬の放出は、適当な動物システムでモデル化できる。次に、薬剤放出プロフィールを、適当な手段、例えば、サンプルを特定の時点で採取し、サンプルを薬剤濃度に付き検定する（ＨＰＬＣを用いて薬剤濃度を検出する）ことによってモニタすることができる。血栓形成を、ハンソン（Hanson）及びヘーカー（Harker）の論文、「プロシーディング・ナショナル・アカデミカル・サイエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）８５」：３１８４〜３１８８（１９８８年）に記載されている血小板内イメージング法を用いて動物モデルでモデル化することができる。この手順又は類似した手順に続き、当業者であれば、種々のステント被膜配合物を調合することができよう。
【００８１】
本発明の要件ではないが、被覆及びフィルムを医用器具にいったん被着させると架橋するのがよい。架橋に、公知の架橋機構のうち任意のもの、例えば、化学薬品、熱又は光によって影響を与えることができる。架橋開始剤及び促進剤を、適用可能であって適していれば用いてもよい。薬剤を含む架橋フィルムを利用したこれら例示の実施形態では、硬化後、被膜からの薬剤の拡散速度に影響を及ぼす場合がある。本発明の架橋ポリフルオロコポリマーフィルム及び被膜を薬剤無しで用いて植込み可能な医用器具の表面を改質させることもできる。
【００８２】
実験例
実験例１：
ポリ（ビニリデンフルオリド／ＨＦＰ）のＰＶＤＦホモポリマー（テキサス州ヒュートン所在のソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社から入手できるSolef（登録商標）１００８、Ｔｍは約１７５℃）及びポリフルオロコポリマー、それぞれＦ19ＮＭＲによって定められた９２／８重量％及び９１／９重量％のビニリデンフルオリド／ＨＦＰ（例えば、それぞれ、テキサス州ヒュートン所在のソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社から入手できるSolef（登録商標）１１０１０及び１１００８、Ｔｍは、約１５９℃及び１６０℃）をステント用に考えられる被膜として試験した。これらポリマーは、溶剤、例えば、ＤＭＡｃ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルマミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、テドラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びアセトン（これらには限定されない）中で溶ける。ポリマー被覆の調製にあたりポリマーをアセトン中でプライマーとして５重量％で溶解し、又は、ポリマーを５０／５０ＤＭＡｃ／アセトン中でトップコートとして３０重量％で溶解させた。浸漬により被膜をステントに被着させ、６０℃で空中において数時間かけて乾燥させ、次に、６０℃で３時間かけて＜１００ｍｍＨｇ真空中で乾燥させ、その結果、白いフォーム状のフィルムが得られた。被着直後において、これらフィルムは、ステントへのくっつきが貧弱であり、剥落し、これらが脆弱すぎることが示された。このように被覆したステントを１７５℃を超える温度、即ち、ポリマーの融点を超える温度に加熱すると、透明で付着性のフィルムが形成された。高品質のフィルムを得るためには、被膜は、高い温度を、例えば、ポリマーの融点を超える温度を必要とするからである。上述したように、高温熱処理は、大部分の薬剤については熱に弱いので受け入れることができない。
【００８３】
実験例２：
Ｆ19ＮＭＲで決定した８５．５重量％のビニリデンフルオリドを１４．５重量％のＨＦＰと重合させて形成したポリフルオロコポリマー（Solef（登録商標）２１５０８）を評価した。このポリマーは、実験例１に記載したポリフルオロホモポリマー及びコポリマーよりも結晶性が低い。これは、約１３３℃であると報告された低い融点を有している。再度、約２０重量％のポリフルオロコポリマーから成る被膜を５０／５０ＤＭＡｃ／ＭＥＫ中のポリマー溶液から被着させた。６０℃で数時間かけて乾燥させ（空中で）、次に６０℃で３時間かけて＜１００ミリトルＨｇ真空中で乾燥させた後、透明な付着性のフィルムが得られた。これにより、高品質のフィルムを達成する高温熱処理が不要になった。被膜は、実験例１の被膜よりも滑らかであり且つ付着性が高かった。膨張を行った被覆ステントの中には、フィルムが金属から離れると或る程度の付着性の低下と「テント状化（tenting）」を示すものがある。必要ならば、かかるコポリマーを含む被膜の改質を、例えば、可塑剤等を被膜配合物に追加することにより行ってもよい。かかる被膜から調製されたフィルムを用いて、特にステント又は他の医用器具がステントの程度までは膨張を受けにくい場合、ステント又は他の医用器具を被覆することができる。
【００８４】
上述の被覆段階を繰り返すと、今度は被膜固形物の総重量を基準として８５．５／１４．６（ｗｔ／ｗｔ）（ビニリデンフルオリド／ＨＦＰ）及び約３０重量％のラパマイシン（ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のウエイス−イヤースト・ラボラトリーズ）を含む被膜が得られた。場合によっては被覆ステントの膨張時に割れを生じ又は剥がれる透明なフィルムが結果として得られた。可塑剤等を被覆配合物中に含ませることにより、その結果、ステント及び他の医用器具上に用いることができ、かかる割れ及び剥れを生じにくい被膜及びフィルムが得られることが考えられる。
【００８５】
実験例３：
上記よりも高いＨＦＰ含有量のポリフルオロコポリマーを試験した。この系列のポリマーは、半結晶質ではなく、エラストマーとして市販されている。かかるコポリマーの１つは、Fluorel（商標）ＦＣ２２６１Ｑ（ミネソタ州オークデール所在のダイニオン、３Ｍ−ホエストエンタープライズ）、即ち、ビニリデンフルオリド／ＨＦＰの６０．６／３９．４（ｗｔ／ｗｔ）コポリマーである。このコポリマーのＴｇは室温よりも相当低いが（Ｔｇは約−２０℃）、これは室温又は６０℃でもねばつかない。このポリマーは、これを示差走査熱量計（ＤＳＣ）又は広角Ｘ線回折法により測定すると、検出可能なほどの結晶質を持たない。上述したようにステント上に形成されるフィルムは、ねばついておらず、透明であってしかも、ステントを拡張させると何事もなく膨張する。
【００８６】
上述の被覆段階を繰り返すと、今度は被膜固形物の総重量を基準として６０．６／３９．４（ｗｔ／ｗｔ）（ビニリデンフルオリド／ＨＦＰ）及び約９重量％、３０重量％及び５０重量％のラパマイシン（ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のウエイス−イヤースト・ラボラトリーズ）を含む被膜が得られた。約９重量％及び３０重量％のラパマイシンを含む被膜は、ステント上で何事もなく拡張した白色で付着性があり強靱なフィルムを生じさせた。同様に、５０％の薬剤を混入すると、その結果、膨張時に付着性が或る程度失われた。
【００８７】
ポリフルオロコポリマーのコモノマー配合物中の変化も又、いったん乾燥させると、固体状態の被膜の性質に影響を及ぼす場合がある。例えば、８５．５重量％のビニリデンフルオリドを１４．５重量％のＨＦＰと重合させたものを含む半結晶質コポリマー、Solef（登録商標）２１５０８は、ＤＭＡｃ及び５０／５０ＤＭＡｃ／ＭＥＫ中で約３０％のラパマイシン（総固体重量、例えば、薬剤＋コポリマーにより割り算された薬剤重量）を備えた均質溶液を形成する。フィルムを乾燥させると（６０℃で１６時間かけ、次に、６０℃で１００ｍｍＨｇの真空中で３時間かけて乾燥させた）、ポリマー中の薬剤の固溶体を示す透明な被膜が得られる。これとは逆に、６０．６／３９．５（ｗｔ／ｗｔ）のＰＤＶＦ／ＨＦＰの非晶質コポリマーで、例えばFluorel（商標）ＦＣ２２６１Ｑは、ＤＭＡｃ／ＭＥＫ中のラパマイシンの同様な３０％溶液を形成し、同様に乾燥させると、薬剤及びポリマーの相分離を示す白色フィルムが得られる。この第２の薬剤を含むフィルムは、結晶質Solef（登録商標）２１５０８の先の透明なフィルムの場合よりも試験管内２５％エタノールの試験水溶液中へ薬剤を放出するのが非常に遅い。両方のフィルムのＸ線による分析の示すところによれば、薬剤は、非結晶質形態で存在している。高ＨＦＰ含有コポリマー中での薬剤の溶解度が不良であり、又は非常に低いので、その結果として、薄い被膜フィルムを通る薬剤の透過は遅い。透過性は、フィルム（コポリマー）を通る核種（この場合、薬剤）の拡散速度とフィルム中の薬剤の溶解度の積である。
【００８８】
実験例４：被覆からのラパマイシンの試験管内放出結果
図３は、８５．５／１４．５ビニリデンフルオリド／ＨＦＰポリフルオロコポリマーに関するデータをプロットしたグラフ図であり、トップコートが無い場合においての時間の関数として放出される薬剤の画分、図４は、トップコートが被着されている同一のポリフルオロコポリマーについてのデータをプロットしたグラフ図であり、放出速度に対する最も大きな影響が透明なトップコートを備えた場合に生じていることを示している。図示のように、ＴＣ１５０は、トップコートが１５０μｇを含む器具を示し、ＴＣ２３５は、トップコートが２３５μｇを示しており、その他は図示の通りである。トップコート被着前のステントは、３０％ラパマイシンを含む平均７５０μｇの被膜を有していた。図５は、６０．６／３９．４ビニリデンフルオリド／ＨＦＰポリフルオロコポリマーについてのデータをプロットしたグラフ図であり、時間の関数としての薬剤の放出画分を示し、トップコートを用いない場合の被膜からの放出速度の相当高い制御の度合いを示している。放出は、薬剤をフィルム中に入れることにより制御される。
【００８９】
実験例５：ポリ（ＶＤＦ／ＨＦＰ）からのラパマイシンの生体内ステント放出速度条件
通常の食事をした９匹のニュージーランド白うさぎ（２．５ｋｇ〜３．０ｋｇ）に手術前２４時間にアスピリンを与え、手術の直前及び研究の残部について再び与えた。手術時、動物にアセプロマジン（０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ）をあらかじめ投薬しケタミン／キシラジン混合物（それぞれ４０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔をかけた。動物に、ヘパリンの１回分の手技内用量（１５０ＩＵ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）を与えた。
【００９０】
右総頸動脈の動脈切除を行い、５フレンチカテーテル導入器（コーディス・インコーポレイテッド）を血管内に配置し、結紮糸で固定した。ヨウ素造影剤を注入して、右総頸動脈、腕頭動脈及び大動脈弓を視覚化した。操向可能なガイドワイヤ（０．０１４インチ／１８０ｃｍ、コーディス・インコーポレイテッド）を導入器を介して挿入し、順次各腸骨動脈内へ、腸骨動脈が先に行った血管造影的マッピング法を用いて２ｍｍに最も近い直径を持つ場所まで前進させた。３０％ラパマイシンを含むポリ／ＶＤＦ／ＨＦＰ）：（６０．６／３９．４）で作られたフィルムを被覆した２つのステントを実行可能な場合、３．０ｍｍバルーンを用いて各動物内の各腸動脈中に１つずつ配備し、３０秒間の８ＡＴＭ〜１０ＡＴＭへの膨らましを行い、１分の時間間隔をあけて、３０秒間の８ＡＴＭ〜１０ＡＴＭへの２回目の膨らましを行った。両方の腸骨動脈を視覚化する事後点検血管造影図を得てステントの正確な配備位置を確認する。
【００９１】
手技の終わりに、総頸動脈を結紮し、皮膚を一層中断クロージャを用いて３／０ビクリル縫合糸で閉じる。動物にブトロパノール（０．４ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）及びゲンタマイシン（４ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｍ．）を与えた。回復後、動物を檻に戻し、自由に食物及び水に接近させた。
【００９２】
初期の死亡及び外科的困難さに起因して、２匹の動物をこの分析では用いなかった。ステント留置された血管を以下の時点で残りの７匹の動物から抜去した。すなわち、移植後、１０分で１本の血管（１匹の動物）、移植後４０分〜２時間（平均１．２時間）で６本の血管（３匹の動物）、移植後３日で２本の血管（２匹の動物）、移植後７日で２本の血管（１匹の動物）を抜去した。２時間の時点で１匹の動物では、ステントを腸骨動脈ではなく、大動脈から回収した。抜去時、動脈を注意深くステントの近位端部と遠位端部の両方でトリミングした。次に、血管を注意深くステントから切断して離し、洗浄して残留血液を除去し、ステントと血管の両方をすぐに凍結し、別々に箔で包み、ラベルを貼ってマイナス８０℃で凍結状態に維持した。サンプルを全て集めると、血管及びステントを凍結し、輸送し、そして次に、組織中のラパマイシンについて分析を行い、結果は図４に示されている。
【００９３】
実験例６：ポリマーの浄化
Fluorel（商標）ＦＣ２２６１Ｑコポリマーを約１０重量％でＭＥＫ中で溶解させ、１４：１のエタノール／水とＭＥＫ溶液の比でエタノール／水の５０／５０混合物中で洗浄した。ポリマーは沈澱し、遠心作用により溶剤相から分離した。ポリマーを再び、ＭＥＫ中で溶解させ、洗浄作業を繰り返し行った。ポリマーを各洗浄段階の実施後、一晩真空オーブン（＜２００ミリトル）内で６０℃で乾燥させた。
【００９４】
実験例７：ブタの冠動脈中での被覆ステントの生体内試験
CrossFlex（登録商標）ステント（コーディス、ジョンソン・アンド・ジョンソン・カンパニーから入手できる）を「受け入れたまま」でFluorel（商標）ＦＣ２２６１ＱＰＶＤＦコポリマー及び実験例６の浄化ポリフルオロコポリマーで浸漬及び拭き取り方式を用いて被覆した。被覆ステントを酸化エチレン及び標準サイクルを用いて滅菌した。被覆ステント及び裸の金属ステント（コントロール（対照））をブタの冠動脈中に植え込み、ここで２８日間そのままにした。血管造影を植込みの際及び２８日後にブタに対して行った。血管造影法の示すところによれば、コントロールの非被覆ステントは、約２１％の再狭窄を示した。ポリフルオロコポリマーは「受け取ったままの状態」では約２６％の再狭窄（コントロールと同等）を示し、洗浄したコポリマーは、約１２．５％の再狭窄を示した。
【００９５】
組織学的結果報告によれば、裸金属コントロール、非浄化コポリマー及び浄化コポリマーについてそれぞれ、２８日後におけるネオ内膜領域は２．８９±０．２、３．５７±０．４、２．７５±０．３であった。
ラパマイシンは、周囲の組織に入ることによって作用するので、これを一組織と接触しているステントの表面にだけ取り付けることが好ましい。代表的には、ステントの外面だけが組織と接触している。したがって、例示の一実施形態では、ステントの外面だけをラパマイシンで被覆する。
【００９６】
循環器系は通常の条件下では、自己密封性でなければならず、さもなければ、損傷に起因する血液の損失が続くとこれは生命を脅かすことになる。代表的には、大抵の破局的な出血を除く全ては、止血と呼ばれているプロセスにより迅速に止まる。止血は、一連のステップを介して行われる。流量が多い場合、止血は、血小板凝集とフィブリン形成を伴う出来事の組合せである。血小板凝集により、細胞による栓の形成に起因して血液の流れが減少し、他方、カスケード状態の生物学的ステップにより、フィブリンの凝塊が生じる。
【００９７】
フィブリン凝塊は上述のように、損傷に応答して生じる。血液の凝固又は特定領域内での凝固が健康上の危害をもたらす場合のある或る特定の環境が存在する。例えば、経皮経管的冠動脈血管形成術の実施中、動脈壁の内皮細胞が典型的には損傷を受け、それにより、小内皮細胞を露出させる。血小板は、これら露出細胞にくっつく。凝集した血小板及び損傷を受けた組織は、次の生化学的プロセスを開始し、その結果、血液の凝固が生じる。血小板及びフィブリン血餅は、重要な領域への血液の通常の流れを阻止する。したがって、血液の凝固を種々の医療手技で制御する必要がある。血液が凝固しないようにする調合物は、抗凝固剤と呼ばれている。本質的には、抗凝固剤は、血栓生成又は機能の阻止剤である。これら調合物としては、薬剤、例えば、ヘパリン及びヒルジンを含む。本明細書で用いるヘパリンとしては、血栓又はファクターＸａの直接的又は間接的な全ての阻止剤を含む。
【００９８】
有効な抗凝固剤であることに加えて、ヘパリンは又、生体内における平滑筋細胞の成長を阻止することが立証されている。かくして、ヘパリンは、血管疾患の治療の際に、ラパマイシンと関連して効果的に利用される場合がある。本質的に、ラパマイシンとヘパリンの組合せは、ヘパリンが抗凝固剤として働くことに加えて、２つの互いに異なるメカニズムを介して平滑筋細胞の成長を阻止することができる。
【００９９】
ヘパリンは、その化学的性質が多官能価であるために多くの方法でステントに対して固定化でき又はこれに取り付けることができる。例えば、ヘパリンは、種々の方法で種々の表面上に固定化でき、かかる方法としては、ガイア氏等に付与された米国特許第３，９５９，０７８号及び同第４，７２２，９０６号及びカハラン氏等に付与された米国特許第５，２２９，１７２号、同第５，３０８，６４１号、同第５，３５０，８００号及び同第５，４１５，９３８号に記載されたフォトリンク法が挙げられる。ヘパリンを付着した表面は又、リング氏等に付与された米国特許第５，８３７，３１３号、同第６，０９９，５６２号及び同第６，１２０，５３６号に記載されているようなポリマーマトリックス、例えば、シリコーンゴムからの制御された放出によって達成される。
【０１００】
ラパマイシンとは異なり、ヘパリンは、血液中の循環蛋白質に対して作用をし、ヘパリンは、有効であるためには血液と接触しさえすればよい。したがって、医用器具、例えば、ステントと関連して用いられる場合、血液と接触するのは片側だけであることが好ましい。例えば、ヘパリンをステントを介して投与しようとする場合、ヘパリンは、有効であるためにはステントの内面上に存在していることが必要なだけである。
【０１０１】
本発明の例示の実施形態では、血管疾患の治療のために、ステントをラパマイシン及びヘパリンと組み合わせて利用するのがよい。この例示の実施形態では、ヘパリンをステントの内面に固定化して、これが血液と接触状態にあると共にヘパリンをステントの外面に固定化してこれが周囲の組織と接触状態にあるようにする。図７は、図１に示すステント１００のバンド１０２の断面を示している図である。図示のように、バンド１０２は、その内面１１０がヘパリン１０８で被覆され、その外面１１４がラパマイシン１１２で被覆されている。
【０１０２】
別の例示の実施形態では、ステントは、その内面に固定化されたヘパリン層及びその外面に固定化されたラパマイシン及びヘパリンを有してもよい。現行の被覆法を利用すると、ヘパリンは、ラパマイシンの場合よりも、これが固定化される表面とより強固な結合部を形成する傾向がある。したがって、まず最初にラパマイシンをステントの外面に固定化し、次に、ヘパリンの層をラパマイシン層に固定化するのがよいことが考えられる。この実施形態では、ラパマイシンをそのポリマーマトリックスからヘパリンを通って周囲の組織中へ依然として有効に溶け出ながらステントにしっかりと取り付けられるのがよい。図８は、図１に示すステント１００のバンド１０２の断面を示している図である。図示のように、バンド１０２は、その内面１１０がヘパリン１０８で被覆され、その外面１１４がラパマイシン１１２で被覆されている。
【０１０３】
ヘパリン層をラパマイシン層に固定化する、即ち、取り込み又は腐食可能な結合部との共有結合を行う多くの方法があると考えられる。例えば、ヘパリンをポリマーマトリックスの最上部層に導入することができる。他の実施形態では、ヘパリンの種々の形態を例えば図９に示すようにポリマーマトリックスのトップコート上に直接固定化してもよい。図示のように、疎水性ヘパリン層１１６をラパマイシン層１１２のトップコート層１１８上に固定化することができる。ヘパリンの疎水性の形態が利用される。というのは、ラパマイシンの被膜とヘパリンの被膜は、互いに不適合な被膜被着法だからである。ラパマイシンは、有機系溶剤を主成分とする被膜であり、ヘパリンは、その自然な形態では、水性被膜である。
【０１０４】
上述のように、ラパマイシン被膜を、浸漬法、スプレー法又はスピンコート法及び（又は）これら方法の任意の組合せによってステントに被着させることができる。種々のポリマーを利用できる。例えば、上述したように、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートブレンドを利用することができる。他のポリマーも利用でき、かかるポリマーとしては例えば、ポリビニリデンフルオリド−コ−ヘキサフルオロプロピレン及びポリエチルブチルメタクリレート−コ−ヘキシルメタクリレートが挙げられるが、これらには限定されない。また、上述したように、バリヤ又は最上部被膜を、ポリマーマトリックスからのラパマイシンの溶解の調節のために被着させるのがよい。上述した例示の実施形態では、ヘパリンの薄い層がポリマーマトリックスの表面に被着される。これらポリマー系は、疎水性であって親水性ヘパリンと不適合なので、適当な表面の改質が必要な場合がある。
【０１０５】
ポリマーマトリックスの表面へのヘパリンの被着は、種々の方法で、種々の生体適合性材料を利用して行うことができる。例えば、一実施形態では、水中又はアルコール水溶液中では、ラパマイシンを劣化させないように注意しながら（例えば、ｐＨ＜７、低温）ポリエチレンイミンをステントに被着し、次に、ヘパリン化ナトリウムを水性又はアルコール溶液で被着させる。この表面改質の拡張例として、共有ヘパリンをアミドタイプの化学的性質（カルボンジイミド活性剤、例えば、ＥＤＣ）又は還元アミノ化学的性質（結合のためのＣＢＡＳ−ヘパリン及びシアノボロヒドリド化ナトリウムを用いて）を用いてポリエチレンイミンに結合することができる。別の変形実施形態では、ヘパリンを、もしこれが光開始剤成分と共に正しく移植された場合、表面に光結合できる。共有ステント表面上へのこの改質ヘパリン調合物の被着時、光の露出により、架橋が生じてヘパリンが被膜表面上に固定化される。更に別の例示の実施形態では、ヘパリンと疎水性第四級アンモニウム塩の錯体を形成し、分子を有機溶剤（例えば、ヘパリン化ベンザルコニウム、ヘパリン化トロイドレイシルメチルアンモニウム）中で可溶性にする。かかるヘパリンの生成は、疎水性ラパマイシン被膜と適合性があり、これを被膜表面上に直接又はラパマイシン／疎水性ポリマー調合物の状態で被着させることができる。
【０１０６】
ステントを上述したように多くの材料から形成することができ、かかる材料としては、種々の金属、ポリマー材料及びセラミック材料が挙げられることに注目することは重要である。したがって、種々の技術を利用すると、種々の薬剤、作用薬、配合物の組合せをステント上に固定化することができる。特に、上述のポリマーマトリックスに加えて、バイオポリマーを用いることができる。バイオポリマーは一般に、天然ポリマーとして分類でき、これに対し、上述のポリマーは、合成ポリマーと称することができる。利用できるバイオポリマーの例示としては、アガロース、アルギネート、ゲラチン、コラーゲン及びエラスチンが挙げられる。加うるに、薬剤、作用薬又は配合物を他の経皮的に送り出される医用器具、例えば、グラフト（移植片）及び灌流バルーンと関連して利用できる。
【０１０７】
抗増殖剤及び抗凝固剤の利用に加えて、抗炎症薬も又、これらと組み合わせて利用できる。かかる組合せの一例は、抗増殖剤、例えば、ラパマイシン、クラドリビン、ビンクリスチン、タクソール又は酸化窒素ドナー及び抗凝固剤、例えば、ヘパリンと共に抗炎症コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンを添加することである。かかる組合せによる治療の結果として、良好な治療効果が得られることになり、即ち、何れか一方の作用薬だけを利用した場合よりも、増殖の度合い及び炎症、即ち、増殖のための刺激の度合いが軽い。抗増殖剤、抗凝固剤及び抗炎症薬を含むステントを損傷した血管に送達すると、局所平滑筋細胞の増殖の度合いが制限され、増殖のための刺激、即ち、炎症が減少し、凝固の作用が減少し、かくして、ステントの再狭窄制限作用が高められるという追加の治療上の利益が得られる。
【０１０８】
本発明の他の例示の実施形態では、増殖因子阻止剤又はサイトカイン信号変換阻止剤、例えば、ラス（ras）阻止剤、Ｒ１１５７７７又はＰ３８キノーゼ阻止剤、ＲＷＪ６７６５７又はチロシンキナーゼ阻止剤、例えばチルホシンを抗増殖剤、例えば、タクソール、リンクリセチン又はラパマイシンと組み合わせて平滑筋細胞の増殖を種々のメカニズムで阻止できるようにする。変形例として、抗増殖剤、例えば、タクソール、ビンクリセチン又はラパマイシンを細胞外マトリックス合成物の阻止剤、例えば、ハロフジノンと組み合わせてもよい。上述の場合、種々のメカニズムによって作用する作用薬は、相乗的に作用して平滑筋細胞の増殖及び血管肥厚を減少させることができる。本発明は又、２以上のかかる薬剤又は作用薬の他の組合せを含むものである。上述のように、かかる薬剤、作用薬又は配合物を全身的に投与し、薬剤投与カテーテルを介して局所的に投与し、又は、ステントの表面からの送出しのために調合し、或いは、全身及び局所治療の組合せとして与えることができる。
【０１０９】
抗増殖剤、抗炎症薬及び抗凝固剤に加えて、他の薬剤、作用薬又は配合物を医用器具と関連して利用することができる。例えば、免疫抑制剤を単独で、又はこれら他の薬剤、作用薬又は配合物と組み合わせて利用できる。また、遺伝子治療デリバリメカニズム、例えば、変更遺伝子（組換えＤＮＡを含む核酸）をウイルス性ベクター又は非ウイルス性遺伝子ベクター、例えば、プラスミドに入れた状態で医用器具を介して局所的に導入することもできる。加うるに、本発明は、細胞利用治療に利用できる。
【０１１０】
上述の薬剤、作用薬、配合物及び変更遺伝子の全てに加えて、通常は治療的又は生物学的に活性ではない化学薬剤も又、本発明と関連して利用できる。代用薬剤（pro-drug）と通称されているこれら化学薬剤は、生体に導入されると、１以上のメカニズムにより生物学的に活性になる作用薬である。これらメカニズムとしては、生体により供給される配合物の追加又は生体により供給される別の作用薬により引き起こされる作用薬からの配合物の分割が挙げられる。代表的には、代用薬剤は、生体により一層吸収可能である。加うるに、代用物質は又、或る追加の時間放出測度をもたらすことができる。
【０１１１】
上述の被膜及び薬剤、作用薬又は配合物を、多くの医用器具、特に、植込み可能な医用器具、例えば、ステント及びステント移植片と組み合わせて利用できる。他の器具、例えば、大静脈フィルタ及び吻合器具を薬剤、作用薬又は配合物が入っている被膜に用いることができる。図１及び図２に示す例示のステントは、バルーンにより拡張可能なステントである。バルーンにより拡張可能なステントを、多くの血管又は導管内に用いることができ、特に、冠動脈内での使用に好適である。他方、自己拡張性ステントは、圧挫回復が例えば頸動脈内で重要な要因である血管内に用いられるのに特に好適である。したがって、薬剤、作用薬又は配合物のうち任意のもの及び上述の被膜を自己拡張性ステント、例えば、以下に記載するステントと組み合わせて利用できることに注目することは重要である。
【０１１２】
図１０及び図１１には、本発明と関連して利用できるステント２００が示されている。図１０及び図１１は、例示のステント２００を非拡張又は圧縮状態で示している図である。ステント２００は好ましくは、超弾性合金、例えば、ニチノールで作られている。最も好ましくは、ステント２００は、約５０％Ｎｉ〜約６０％Ｎｉ、より好ましくは約５５．８％Ｎｉ、残部がＴｉの合金で作られている（なお、本明細書において、これら割合は、重量％を意味している）。好ましくは、ステント２００は、体温では超弾性を示し、好ましくは、約２４℃〜約３７℃の範囲ではＡｆを有するように設計されている。ステント２００は超弾性設計になっているので、ステントは、復元可能に潰れ、これにより、上述したように、種々の用途で多くの血管用器具のためのステント又はフレームとして役に立つ。
【０１１３】
ステント２００は、開口した前端部２０２、開口した後端部２０４及びこれらの間に延びる長手方向軸線２０６を有する管状の部材である。管状部材は、患者の体内に挿入されて血管を通ってナビゲートできる第１の小さな直径（図１０及び図１１）及び血管の標的領域内へ配備可能な第２の大きな直径（図１２及び図１３）を有している。管状部材は、前端部２０２と後端部２０４との間に延びる複数の隣り合うフープ２０８（図１０は、フープ２０８（ａ）〜フープ２０８（ｄ）を示している）から作られている。フープ２０８は、複数の長手方向ストラット２１０及び隣り合うストラットを互いに連結した複数のループ２１２を有し、隣り合うストラットは、実質的にＳ字形又はＺ字形パターンを形成するよう互いに反対側の端部が連結されている。ループ２１２は、これらの中心の周りに対称の部分を備えた湾曲した実質的に半円形のものである。
【０１１４】
ステント２００は、隣り合うフープ２０８を互いに連結した複数のブリッジ２１６を更に有し、これらブリッジは、図１４を参照すると最もよく細部が示されている。各ブリッジ２１６は、２つの端部２１８，２２０を有している。ブリッジ２１６は、１つのストラット及び（又は）ループに取り付けられた一端部及び隣のフープのストラット及び（又は）ループに取り付けられた別の端部を有している。ブリッジ２１６は、ブリッジとループの連結箇所２２２，２２４のところで隣り合うストラットを互いに連結している。例えば、ブリッジ端部２１８は、ブリッジとループの連結箇所２２２のところでループ２１４（ａ）に連結され、ブリッジ端部２２０は、ブリッジとループの連結箇所２２４のところでループ２１４（ｂ）に連結されている。各ブリッジとループの連結箇所は、中心２２６を有している。ブリッジとループの連結箇所は、長手方向軸線に対し斜めに間隔を置いて位置している。すなわち、連結箇所は、互いに真向かいに位置しているわけではない。本質的には、連結箇所相互間に真っ直ぐな線を引くことができず、かかる線は、ステントの長手方向軸線に平行である。
【０１１５】
上述の幾何学的形状は、ステント全体にわたって歪を良好に分配し、ステントを折り曲げたときの金属間接触を阻止し、ストラット、ループ及びブリッジ相互間の開口サイズを最小限に抑えるのに役立つ。ストラット、ループ及びブリッジの設計上の数及び性質は、ステントの作業特性及び疲れ寿命特性を決定する際の重要な要因である。ステントの剛性を高めるためには、そのストラットは大きく、したがって、１フープ当たりの数が少ないことが必要であると従来考えられていた。しかしながら、現在では、小さなストラットを有すると共に１フープ当たり多くのストラットを備えたステントが、実際にステントの構造を改善し、剛性を高くすることができるということが判明している。好ましくは、各フープは、２４本〜３６本以上のストラットを有している。１フープ当たりのストラットの本数とストラット長さＬ（単位：インチ）の比（これは、４００よりも大きい）を備えたステントが代表的には２００以下の比を備えた従来型ステントと比べて剛性が高いことが判明している。ストラットの長さは、図１０に示すようにステント２００の長手方向軸線２０６に平行な圧縮状態で測定される。
【０１１６】
図１０と図１２の比較から分かるように、ステント２００の幾何学的形状は、ステント２００をその非拡張状態からその拡張状態に展開すると著しく変わる。ステントが直径方向の変化を生じると、ループ及びブリッジにおけるストラットの角度及び歪レベルが影響を受ける。好ましくは、ステントの特徴部の全ては、予測できる仕方で歪んで、ステントが信頼性が高く且つ長さが一様になる。加うるに、ストラットのループ及びブリッジの受ける最大歪を最小限に抑えることが好ましい。というのは、ニチノール特性は一般に、歪ではなく応力によって制限されるからである。以下に詳細に説明するように、ステントは、図１９及び図２０に示すようにその非拡張状態では送達システム内に嵌まっている。ステントを配備すると、ステントは、図１２に示すようにその拡張状態に向かって拡張し、これは好ましくは、標的血管の直径と同じ又はこれよりも大きな直径を有する。ワイヤから作られたニチノールステントは、これと非常によく似た仕方で展開し、これらステントは、レーザにより切断されたステントと同一の設計上の制約に依存している。ステンレス鋼ステントは、バルーン又は他の器具からの力により支援されるので幾何学的形状の変化に関しては同様に展開する。
【０１１７】
ステントの特徴部における最大歪を最小限に抑えようとして、本発明は、他の部分よりも破損しにくいステントの領域に歪を分配する構造的な幾何学的配置を利用している。例えば、ステントの最も損傷を受けやすい領域のうちの１つは、連結ループの内側の丸み部分である。連結ループは、ステント特徴部の全てのうちで最も大きな変形を受ける。ループの内側丸み部分は、通常、最も高いレベルの歪がステントに加わる領域である。この領域は又、通常ステントの最も小さな丸み部分なので重要である。応力集中は一般に、最も大きな丸みをできるだけ維持することによって制御され又は最小限に抑えられる。これと同様に、ブリッジ及びブリッジ連結箇所に加わる局所歪集中を最小限に抑えることが望まれる。これを達成する一方法は、加えられる力に見合った特徴部の幅を維持しながら考えられる最も大きな丸みを利用することである。ステントを切断する元になっている管の有効利用は、ステントの強度を高めると共に塞栓物質を捕捉するその機能を高める。
【０１１８】
これら設計上の目的の多くは、図１０、図１１及び図１４に示す本発明の例示の実施形態によって達成されている。これらの図から分かるように、ループとブリッジの連結部のところに最も大きな丸みを維持する最もコンパクトな設計は、ストラット連結ループの中心線に関して非対称である。すなわち、ループとブリッジの連結箇所の中心２２６は、ブリッジが取り付けられるループ２１２の中心２１４からずれている。この特徴は、拡張比が高いステントについて特に有利であり、これにより、ステントは大きな弾性歪が必要な厳しい曲げ要件を有することが必要である。ニチノールは、極めて大きな量の弾性歪変形に耐えることができ、したがって、上述の特徴はこの合金で作られたステントに好適である。この特徴により、Ｎｉ−Ｔｉ又は他の材料特性を最大利用して半径方向強度を高め、ステント強度の一様性を向上させ、局所歪レベルを最小限に抑えることにより疲れ寿命を延ばし、塞栓物質の取り込み度を高める開放領域を小さくすることができ、しかも、不規則な血管壁の形状及び曲線へのステントの順応性を高めることができる。
【０１１９】
図１４で分かるように、ステント２００は、軸線２０６と並行に中心２１４のところで測定して、幅Ｗ１を備えたストラット連結ループ２１２を有し、これらループの幅は、軸線２０６それ自体に垂直に測定したストラット幅Ｗ２よりも大きい。事実、ループの厚さは、これらの中心の近くで最も厚くなるように変化することが好ましい。これにより、ストラットのところの歪による変形が増大すると共にループの最も端の丸み部のところの最大歪レベルが減少する。これにより、ステントの破損の恐れが減少すると共に半径方向強度特性を最大にすることができる。この特徴は、拡張比が高いステントについて特に有利であり、これにより、ステントは大きな弾性歪が必要な厳しい曲げ要件を有することが必要である。ニチノールは、極めて大きな量の弾性歪変形に耐えることができ、したがって、上述の特徴はこの合金で作られたステントに好適である。この特徴により、Ｎｉ−Ｔｉ又は他の材料特性を最大利用して半径方向強度を高め、ステント強度の一様性を向上させ、局所歪レベルを最小限に抑えることにより疲れ寿命を延ばし、塞栓物質の取り込み度を高める開放領域を小さくすることができ、しかも、不規則な血管壁の形状及び曲線へのステントの順応性を高めることができる。
【０１２０】
上述したように、ブリッジの幾何学的形状は、ステントをその圧縮状態からその拡張状態に展開し又その逆の関係にすると変化する。ステントが直径方向の変化を受けると、ストラットの角度及びループ歪が影響を受ける。ブリッジはループ又はストラット、或いはこれら両方に連結されているので、これらも影響を受ける。ステント送達システム中に入れた状態でステントの一端を他端に対してねじることは回避されるべきである。ブリッジ端部に加えられる局所トルクは、ブリッジの幾何学的形状をずらす。ブリッジの設計はステントの周囲に沿って繰り返されているので、このずれにより、ブリッジにより連結されている２つのループの回転シフトが生じる。ブリッジの設計が本発明の場合のようにステント全体にわたって繰り返されていれば、このシフトは、ステントの長さ方向下方に生じることになる。これは、展開配備時における一端部の他端部に対する回転を考慮すると累積的効果である。例えば以下に説明するステント送達システムは、遠位端部をまず最初に展開させ、次に、近位端部が拡張できるようにする。遠位端部が血管壁内に固定できると共にステントを回転しないよう保持し、次に、近位端部を放すことは望ましくない。これにより、ステントは少なくとも部分的に血管内に配備された後、ねじれ又は回転動作して平衡状態になる。かかる回転動作により、血管に損傷が生じる場合がある。
【０１２１】
しかしながら、本発明の例示の一実施形態は、図１０及び図１１に示すように、ステントを配備した時に生じるかかる出来事の恐れを減少させる。ブリッジの幾何学的形状をステントに沿って下方に長手方向に鏡像関係にすることにより、Ｚ字形部分又はＳ字形部分の回転シフトが交互に生じるようにし、それにより、配備又は拘束中、所与のステント上の任意の２つの点相互間の大きな回転変化が最小限に抑えられるようにする。すなわち、ループ２０８（ｂ）とループ２０８（ｃ）を連結するブリッジ２１６は、左から右へ上方に傾斜し、ループ２０８（ｃ）とループ２０８（ｄ）を連結するブリッジが、左から右へ下方に傾斜している。この交互のパターンは、ステント２００の長手方向下方に繰り返し形成されている。このブリッジ勾配の繰り返しパターンにより、ステントのねじり特性が向上して任意の２つのフープに対するステントのひねり又は回転が最小限に抑えられるようになる。この交互のブリッジ勾配は、ステントが生体内でねじれ始める場合、特に有利である。ステントがねじれると、ステントの直径が変化することになる。交互に配置されたブリッジ勾配は、この効果を最小限に抑える傾向がある。同一方向に全て傾斜したブリッジを有するステントの直径は、一方向にねじられると大きくなり、逆方向にねじられると小さくなる傾向がある。ブリッジの勾配を交互に配置した状態では、この効果は、最小限に抑えられると共に局所化される。
【０１２２】
この特徴は、拡張比が高いステントについて特に有利であり、これにより、ステントは大きな弾性歪が必要な厳しい曲げ要件を有することが必要である。ニチノールは、上述したように、極めて大きな量の弾性歪変形に耐えることができ、したがって、上述の特徴はこの合金で作られたステントに好適である。この特徴により、Ｎｉ−Ｔｉ又は他の材料特性を最大利用して半径方向強度を高め、ステント強度の一様性を向上させ、局所歪レベルを最小限に抑えることにより疲れ寿命を延ばし、塞栓物質の取り込み度を高める開放領域を小さくすることができ、しかも、不規則な血管壁の形状及び曲線へのステントの順応性を高めることができる。
【０１２３】
好ましくは、ステントは、小径管からレーザ切断される。従来型ステントの場合、この製造方法により、それぞれ軸方向幅Ｗ２，Ｗ１，Ｗ３を備えた幾何学的特徴部、例えば、ストラット、ループ及びブリッジを備えた設計が得られ、これら軸方向幅は、管肉厚Ｔ（図１２に示されている）よりも大きい。ステントを圧縮すると、曲げの大部分は、もしステントの下方に長手方向に切断されてこれを平らにした場合に生じる平面内で生じる。しかしながら、幅が厚さよりも大きな個々のブリッジ、ループ及びストラットの場合、平面曲げに対する抵抗よりも、この平面内曲げに対する抵抗が大きい。このため、ブリッジ及びストラットは、ステントが全体として容易に曲がることができるようにねじれる傾向がある。このねじれは、予測できない座屈状態であり、潜在的に高い歪を生じさせる場合がある。
【０１２４】
しかしながら、この問題は、図１０〜図１４に示す本発明の例示の実施形態によって解決されている。これらの図から分かるように、ストラット、フープ及びブリッジの幅は、管の肉厚に等しいか、これよりも小さい。したがって、実質的に全ての曲げ及びかくして全ての歪は、「平面外」にある。これにより、ステントのねじれは最小限に抑えられ、それにより座屈及び予測できない歪状態が最小限に抑えられ又は無くなる。この特徴は、拡張比が高いステントについて特に有利であり、これにより、ステントは大きな弾性歪が必要な厳しい曲げ要件を有することが必要である。ニチノールは、上述したように、極めて大きな量の弾性歪変形に耐えることができ、したがって、上述の特徴はこの合金で作られたステントに好適である。この特徴により、Ｎｉ−Ｔｉ又は他の材料特性を最大利用して半径方向強度を高め、ステント強度の一様性を向上させ、局所歪レベルを最小限に抑えることにより疲れ寿命を延ばし、塞栓物質の取り込み度を高める開放領域を小さくすることができ、しかも、不規則な血管壁の形状及び曲線へのステントの順応性を高めることができる。
【０１２５】
本発明と関連して利用できるステントの別の例示の実施形態が、図１５に示されている。図１５は、図１０〜図１４に示すステント２００と類似したステント３００を示している図である。ステント３００は、複数の隣り合うフープ３０２で作られ、図１５は、フープ３０２（ａ）〜フープ３０２（ｄ）を示している。フープ３０２は、複数の長手方向ストラット３０４及び隣り合うストラットを互いに連結した複数のループ３０６を有し、隣り合うストラットは、実質的にＳ字形又はＺ字形パターンを形成するよう互いに反対側の端部が連結されている。ステント３００は、隣り合うフープ３０２を互いに連結する複数のブリッジ３０８を更に有している。図から分かるように、ブリッジ３０８は、非直線状であり、隣り合うフープ相互間で湾曲している。ブリッジを湾曲させることによりブリッジは、ループ及びストラットの周りで湾曲することができ、したがって、フープを互いに密接して配置することができ、それにより、ステントの最大開放領域が最小限に抑えられると共にその半径方向強さが増大するようになる。これは、図１３を参照すると最もよく理解できる。上述のステントの幾何学的形状は、ステントを拡張したときに、ブリッジ、ループ及びストラット相互間に内接できる最も大きな円を最小限に抑えようとするものである。この理論的な円の大きさを最小限に抑えることにより、ステントが大幅に改良される。というのは、かかるステントは、いったん患者の体内に挿入されると、塞栓物質を捕捉するのに好適だからである。
【０１２６】
上述したように、本発明のステントは、超弾性合金で作られるのが好ましく、最も好ましくは、５０．５原子％以上のＮｉ、残部がＴｉの合金材料で作られる。Ｎｉ含有量を５０．５原子％以上にすることにより、マルテンサイト相が完全にオーステナイト相に変態する温度（Ａｆ）が人の体温よりも低く、約２４℃〜約３７℃である合金が得られ、オーステナイトだけが体温における安定相である。
【０１２７】
ニチノール製ステントの製造にあたり、材料は最初はチューブの形態をしている。管状のニチノールは、カリフォルニア州フレモント所在のニチノール・デバイシズ・アンド・コンポーネンツ社を含む多くの供給業者から市販されている。次に、管状部材を機械に装入し、この機械は、上述すると共に図示したようにステントの所定のパターンを管に切断形成する。ステント等を製造するために管状器具にパターンを切断形成する機械は、当業者には周知であり市販されている。かかる機械は代表的には、好ましくはマイクロプロセッサ制御下で切断レーザがパターンを形成している間、金属管を開放端部相互間に保持する。パターン寸法形状、レーザ位置決め要件及び他の情報は、プロセスの全ての特徴を制御するマイクロプロセッサにプログラムされている。ステントパターンを切断形成した後、ステントを当業者には周知の多くの方法又はこれらの組合せを用いて加工して研磨する。最後に、ステントを、これが完全にマルテンサイトになるまで冷却し、その非拡張直径になるまで圧着し、次に、送達器械のシース内に入れる。
【０１２８】
本明細書の先の段落で説明したように、超弾性合金よりも放射線不透過性が高いマーカを利用して脈管構造内のステントのより正確な配置を容易にするのがよい。加うるに、マーカを利用してステントが完全に配備された時期及びステントが完全に配備されたかどうかを判定することができる。例えば、マーカ相互間の間隔を求めることにより、配備されたステントがその最大直径を達成したかどうかを判定することができ、それに応じて仮付け段階を利用して調節を行うことができる。図１６は、各端部に少なくとも１つのマーカを備えた図１０〜図１４に示すステント２００の例示の実施形態を示している図である。好ましい実施形態では、１フープ当たり３６個のストラットを有するステントは、６つのマーカ８００を用いることができる。各マーカ８００は、マーカハウジング８０２及びマーカインサート８０４から成っている。マーカインサート８０４を、Ｘ線透視法下で高い放射線不透過性を持つ任意適当な生体適合性材料で作るのがよい。換言すると、マーカインサート８０４は好ましくは、ステント２００を構成する材料よりも放射線不透過性が高いことが必要である。ステントにマーカハウジング８０２を付加するには、ステントの端部のところの疲れ寿命を延ばすためにステント２００の各端部のところの最後の２つのフープのストラットの長さがステントの本体のストラット長さよりも長いことが必要である。マーカハウジング８０２は好ましくは、大まかに上述したステントと同一の管から切断形成される。したがって、ハウジング８０２は、ステント２００と一体である。ハウジング８０２をステント２００と一体にすることは、マーカ８００がステントの動作を妨害しないようにするのに役立つ。
【０１２９】
図１７は、マーカハウジング８０２の断面図である。ハウジング８０２は、図１６に示すように外面から見て楕円形であるのがよい。レーザ切断法の結果として、マーカハウジング８０２の穴８０６は、半径方向に円錐形であり、外面８０８は、図１７に示すように内面８１０の直径よりも大きな直径を有している。マーカハウジング８０２が円錐形のようにテーパを持つことは、マーカインサート８０４とマーカハウジング８０２を締り嵌め関係にして、マーカインサート８０４が、ステント２００をいったん配備すると離脱しないようにするのに有益である。マーカインサート８０４をマーカハウジング８０２内にロックする方法について以下に詳細に説明する。
【０１３０】
上述したように、マーカインサート８０４は、ステント又は他の医用器具を構成する超弾性材料よりも放射線不透過性が高い任意適当な材料で作られるのがよい。例えば、マーカインサート８０４を、ニオブ、タングステン、金、白金又はタンタルで作るのがよい。好ましい実施形態では、タンタルが、ガルバニ列中のＮｉ−Ｔｉに最も近いので利用され、かくして、電食を最小限に抑える。加うるに、タンタルマーカインサート８０４とＮｉ−Ｔｉの表面積の比は、理解しやすいように、電食電位を最小限に抑えながら可能な限り最も大きなタンタルマーカインサートを提供するよう最適化される。例えば、直径が０．０１０インチ（０．２４５ｍｍ）の最高９つのマーカインサート８０４をステント２００の端部に配置するのがよいことが判明したが、これらマーカインサート８０４は、Ｘ線透視法下では見えにくい。他方、直径が０．０２５インチ（０．６３５ｍｍ）の３つ〜４つのマーカインサート８０４をステント２００に設けてもよいが、電食抵抗が損なわれることになる。したがって、好ましい実施形態では、直径が０．０２０インチ（０．５０８ｍｍ）の６つのタンタルマーカが全部で１２個のマーカ８００についてステント２００の各端部に利用される。
【０１３１】
タンタルマーカ８０４を製造して種々の公知の方法を利用してハウジングに嵌め込むのがよい。例示の実施形態では、タンタルマーカ８０４は、焼なましされたリボン素材から打ち抜かれ、図１７に示すようにマーカハウジング８０２の半径と等しい曲率を持つように形作られる。タンタルマーカインサート８０４をいったんマーカハウジング８０２に嵌め込むと、コイニング法を用いてマーカインサート８０４をハウジング８０２の表面の下に正しく着座させる。コイニングパンチも又、マーカハウジング８０２と同一の曲率半径を維持するよう形作られる。図１７に示すように、コイニング法は、マーカハウジング８０２の材料をマーカインサート８０４内にロックするよう変形させる。
【０１３２】
上述したように、マーカハウジング８０２の穴８０６は、半径方向に円錐形であり、外面８０８は、図１７に示すように内面８１０の直径よりも大きな直径を有している。内径及び外径は、ステントを切断形成する元になる管の半径に応じて様々である。マーカインサート８０４は上述したように、タンタルディスクを焼なまし状態のリボン素材から打ち抜き、これをマーカハウジング８０２と同一の曲率半径を持つように形作ることにより形成される。マーカインサート８０４は、マーカハウジング８０２内への位置決めに先立って、真っ直ぐな縁部を備えることに注目することは重要である。換言すると、これらマーカインサートは、穴８０６にマッチするよう傾斜していない。マーカインサート８０４の直径は、マーカハウジング８０２の内径と外径との間にある。マーカインサート８０４をいったんマーカハウジングに嵌め込むと、コイニング法を用いてマーカインサート８０４をハウジング８０２の表面の下に正しく着座させる。好ましい実施形態では、マーカインサート８０４の厚さは、管の厚さ、かくして穴８０６の厚さ又は高さよりも小さいか、又はこれに等しい。したがって、コイニング法の実施中、適正な圧力を及ぼし、マーカインサート８０４よりも大きなコイニング工具を用いることにより、マーカインサート８０４を、これが半径方向に差し向けられた突起８１２により定位置にロックされるような仕方でマーカハウジング８０２内に着座させることができる。本質的に、ハウジング工具の加える圧力、寸法及び形状は、マーカインサート８０４がマーカハウジング８０２に突起８１２を形成するようなものである。コイニング工具は又、マーカハウジングと同一の曲率半径を維持するよう形作られている。図１７に示すように、突起８１２は、マーカインサート８０４がマーカハウジングから離脱しないようにする。
【０１３３】
マーカインサート８０４は、ステント２００がその非拡張状態にあるとき、マーカハウジング８０２内に位置決めされてこの中にロックされることに注目することは重要である。これは、管の元々持っている曲率を利用することが望ましいことによる。ステントがその拡張状態にある場合、コイニング法は、コイニング工具によって及ぼされる圧力又は力に起因して曲率を変化させる。
【０１３４】
図１８に示すように、マーカインサート８０４は、透視装置使用下でこれが見える場合、ステント送達システム内でのステントの端部を明確に定める実質的に実線を形成する。ステント２００をステント送達システムから展開すると、マーカ８００は、ステント２００が図１６に示すように拡張するにつれて互いに遠ざかって花のように開く。マーカのグループ分けの変更により、外科医又は他の健康管理従事者は、ステント２００がステント送達システムから完全に展開配備された時点を決定することができる。
【０１３５】
マーカ８００をステント２００上の他の位置に配置できることに注目することは重要である。
【０１３６】
本発明の利点のうち多くは、図１９及び図２０に示すように、ステントの送達器械の概要的説明を通じて一層よく理解できると考えられる。図１９及び図２０は、本発明に従って製造されたステントのための自己拡張性ステント送達器械１０を示している図である。器械１０は、内側及び外側の同軸管を有している。内側管はシャフト１２と呼ばれ、外側管はシース１４と呼ばれている。シャフト１２は、近位端部及び遠位端部を有している。シャフト１２の近位端部は、ルアーロックハブ１６で終端している。好ましくは、シャフト１２は、比較的剛性の高い材料、例えば、ステンレス鋼、ニチノール又は任意適当他の適当な材料で作られた近位部分１８及びポリエチレン、ポリイミド、ペラタン（Pellethane）、ペバックス（Pebax）、ベスタミド（Vestamid）、クリスタミド（Cristamid）、グリラミド（Grillamid）又は当業者に知られた任意適当な材料で作られるのがよい遠位部分２０を有している。これら２つの部分は、当業者に知られている多くの手段により互いに接合される。ステンレス鋼製の近位端部は、シャフトにこれがステントを効果的に押し出すのに必要な捩り剛性又は曲げ剛性を与え、ポリマー製の遠位部分は、曲がりくねった血管をナビゲートするのに必要な可撓性をもたらす。
【０１３７】
シャフト１２の遠位部分２０には遠位先端部２２が取り付けられている。遠位先端部２２は、直径がシース１４の外径と実質的に同一の近位端部２４を有している。遠位先端部２２は、小さな直径のところまでその近位端部からその遠位端部に向かってテーパしており、遠位先端部２２の遠位端部２６は、シース１４の内径よりも小さな直径を有している。また、シャフト１２の遠位部分２０にはストップ２８が取り付けられており、このストップは、遠位先端部２２の近位側に位置している。ストップ２８を、当該技術分野で知られている多くの材料（ステンレス鋼を含む）から作ることができ、このストップは、より好ましくは放射線不透過性の高い材料、例えば、白金、金又はタンタルで作られる。ストップ２８の直径は、シース１４の内径と実質的に同一であり、実際に、シースの内面と摩擦接触関係をなす。ストップ２８は、配備中、ステントをシースから押し出すのに役立つと共にステントをシース１４内へ近位側に移動するのを阻止するのに役立つ。
【０１３８】
ステントベッド３０が、遠位先端部２２とストップ２８との間でシャフトの一部として構成されている。ステントベッド３０とステント２００は、ステントベッド３０を有するシャフト１２の遠位部分２０がステント２００の管腔内に配置されるよう同軸状である。しかしながら、ステントベッド３０は、ステント２００それ自体とは接触しない。最後に、シャフト１２は、その長さに沿ってその近位端部から延びていて、その遠位先端部２２を通って出るガイドワイヤルーメン３２を有している。これにより、シャフト１２は、通常のバルーン血管形成術用カテーテルがガイドワイヤを受け入れるのと非常によく似た仕方でガイドワイヤを受け入れることができる。かかるガイドワイヤは、当該技術分野で周知であり、カテーテル及び他の医用器具を身体の脈管構造を通って案内するのに役立つ。
【０１３９】
シース１４は好ましくは、ポリマー製カテーテルであり、シースハブ４０のところで終端した近位端部を有している。シース１４は、ステントが図示のようにその完全非配備位置にあるとき、シャフト１２の遠位先端部２２の近位端部２４で終端した遠位端部を更に有している。シース１４の遠位端部は、その外面に沿って設けられた放射線不透過性マーカバンド３４を有している。以下に説明するように、ステントは、マーカバンド３４が放射線不透過性ストップ２８と一線をなしたときに送達器械から完全に展開配備され、かくして、外科医に器械１０を身体から取り出すのに安全であることを知らせる。シース１４は好ましくは、外側ポリマー層及び内側ポリマー層から成っている。外側層と内側層との間には、編組補強層が設けられている。編組補強層は好ましくは、ステンレス鋼で作られている。編組補強層を他形式の医用器具に用いることは、１９７１年６月２２日にスティーブンス氏に付与された米国特許第３，５８５，７０７号、１９９１年９月３日にカスチロ氏に付与された米国特許第５，０４５，０７２号及び１９９３年１０月１９日にソルテス氏に付与された米国特許第５，２５４，１０７号に見出すことができる。
【０１４０】
図１９及び図２０は、ステント２００をその完全非展開位置にある状態で示している図である。これは、器械１０を脈管構造中に挿入し、その遠位端部を標的部位までナビゲートしているときにステントが取る位置である。ステント２００は、ステントベッド３０の周りでシース１４の遠位端部のところに配置されている。シャフト１２の遠位先端部２２は、シース１４の遠位端部に対して遠位側に位置し、シャフト１２の近位端部は、シース１４の近位端部に対して近位側側に位置している。ステント２００は、圧縮状態にあり、シース１４の内面３６と摩擦接触状態にある。
【０１４１】
シース１４及びシャフト１２は、患者の体内に挿入されると、これらの近位端部がトーイ−ボースト（Tuohy Borst）弁３８により互いにロックされる。これは、結果的にステント２００の時期尚早な配備又は部分配備を生じさせるシャフトとシースの摺動運動を阻止する。ステント２００がその標的部位に到達し、展開準備状態ができると、トーイ−ボースト弁３８を開いてシース１４とシャフト１２が互いにもはやロックされないようにする。
【０１４２】
器械１０がステント２００を展開する方法は明らかである。まず最初に、器械１０を、放射線不透過性ステントマーカ８００（前端部２０２及び後端部２０４、図１６参照）が標的病変部に対し近位側及び遠位側に位置するまで血管内に挿入する。いったんこのようになると、外科医は、トーイ−ボースト弁３８を開く。外科医は次に、シャフト１２のハブ１６を掴んでこれを定位置に保持する。しかる後、外科医は、シース１４の近位端部を掴み、これをシャフト１２に対して近位側に摺動させる。ストップ２８は、ステント２００がシース１４と共に後方へ摺動するのを阻止し、シース１４を後に移動させたとき、ステント２００がシース１４の遠位端部から押し出されるようにする。ステント２００を展開しているとき、放射線不透過性ステントマーカ８００は、これらがいったんシース１４の遠位端部から出ると、互いに離れる。ステントの配備は、外側シース１４のマーカ３４が内側シャフト１２のストップ２８を通過すると完了する。器械１０は今や、ステント２００を通って引き出して患者から抜去することができる。
【０１４３】
図２１は、ステント２００を部分展開状態で示している図である。図示のように、ステント２００が送達器械１０から拡張すると、マーカ８００は、互いに離れて花のような状態に拡張する。
【０１４４】
上述の医用器具のうちどれでも、薬剤、作用薬又は配合物を含む被膜で被覆してもよく、或いは、薬剤、作用薬又は配合物を含んでいない被膜で被覆してもよいことに注目することは重要である。加うるに、医用器具全体を被覆してもよく、或いは、器具の一部だけを被覆してもよい。被膜は、一様であってもよく、非一様であってもよい。被膜は、不連続であってもよい。しかしながら、ステントに設けられるマーカは好ましくは、器具の動作を妨害する可能性のある被膜の生成を防止するような仕方で被覆される。
【０１４５】
好ましい例示の実施形態では、上述の自己拡張性ステントをラパマイシン含有ポリマーで被覆するのがよい。この実施形態では、ポリマー被覆ステントは、ステントによって橋渡しされた血管の表面積１ｃｍ3 当たり約５０μｇ〜１０００μｇの量のラパマイシンを有する。ラパマイシンは、約３０／７０から成る薬剤とポリマーの比でポリビニリデンフルオリド−ヘキサフルオロプロピレンポリマー（上述した）と混合される。ポリマーは、２種類のモノマー、即ち、ビニリデンフルオリド及びヘキサフルオロプロピレンを用い、乳化重合法により高圧下でバッチ方式により作られる。例示の変形実施形態では、ポリマーをバッチ分散法を利用して作ってもよい。ポリマー被膜の重量それ自体は、ステントによって橋渡しされた血管の表面積１ｃｍ3 当たり約２００μｇ〜約１７００μｇである。
【０１４６】
被覆ステントは、プライマー層と通称されているベースコートを有する。プライマー層は代表的には、ラパマイシンを含む被覆層の接着性を向上させる。プライマーは又、表面の一様な湿潤を容易にし、それにより、一様なラパマイシン含有被膜の製造を可能にする。プライマー層を上述の方法の任意のものを用いて被着できる。好ましくは、プライマー層は、浸漬被覆法を利用して被着される。プライマー被覆は、被膜の総重量の約１％〜約１０％を占める。被着される次の層はラパマイシン含有層である。ラパマイシン含有層をスピンコート法により被着し、次に、真空オーブン内で約５０℃〜６０℃の温度で約１６時間かけて乾燥させる。乾燥又は硬化後、ステントを非被覆ステントと類似した方法を用いてステント送達カテーテルに取り付ける。取り付けられた状態のステントを次に包装し、多くの方法で滅菌する。例示の一実施形態では、酸化エチレンを用いてステントを滅菌する。
【０１４７】
上述したように、医用器具を介して種々の薬剤、作用薬又は配合物を局所的に投与することができる。例えば、ラパマイシン及びヘパリンをステントによって投与して、再狭窄、炎症及び凝固を軽減させることができる。薬剤、作用薬又は配合物を固定化する種々の方法を上述したが、送達及び位置決めの際、薬剤、作用薬又は配合物を医用器具に付着状態で維持することは、手技又は治療の成功にとって必要不可欠である。例えば、ステントの送達中に、薬剤、作用薬又は配合物の被膜が脱落すると、器具の破損が潜在的に引き起こされる場合がある。自己拡張性ステントの場合、拘束シースの引っ込めにより、薬剤、作用薬又は配合物がステントから擦れ落ちる場合がある。バルーンにより拡張可能なステントの場合、バルーンの拡張により、薬剤、作用薬又は配合物が、バルーンとの接触により又は拡張によりステントから簡単に剥がれ落ちる場合がある。したがって、この潜在的な問題を防止することは、治療が首尾良く行われる医用器具、例えば、ステントを提供するうえで重要である。
【０１４８】
上述の懸念を実質的に軽減させるのに利用できる多くの方法がある。例示の一実施形態では、潤滑剤又は離型剤を利用できる。潤滑剤又は離型剤は、任意適当な生体適合性の減摩性の又はつるつるした被膜から成るのがよい。例示の減摩性被膜は、シリコーンから成るのがよい。この例示の実施形態では、シリコーンを主成分とする塗料の溶液をバルーン表面上、ポリマーマトリックス上及び（又は）自己拡張性ステント送達器械のシースの内面上に付着させ、空気で硬化させる。変形例として、シリコーンを主成分とする塗料をポリマーマトリックス中に混ぜ込んでもよい。しかしながら、生体適合性であること、薬剤、作用薬又は配合物の作用／有効性を妨害しないこと及び材料が薬剤、作用薬又は配合物を医用器具上に固定化するのに利用される物質を妨害しないことを基本的な要件として、多くの減摩性材料を利用できることに注目することは重要である。また、上述の方法のうち１以上又は全てを組み合わせて利用できることに注目することも重要である。
【０１４９】
次に、図２２を参照すると、ステントを現場で拡張させるのに用いることができるバルーンカテーテルのバルーン４００が示されている。図示のように、バルーン４００は、減摩性被膜４０２を有している。減摩性被膜４０２は、バルーン４００と医用器具の被膜との間の接着性を最小限に抑え又は実質的に無くすよう働く。上述の例示の実施形態では、減摩性被膜４０２は、バルーン４００とヘパリン又はラパマイシン被膜との間の接着性を最小限に抑え又は実質的に無くす。減摩性被膜４０２を多くの方法（溶液又はサスペンションからの被膜材料の浸漬法、吹き付け法、はけ塗り法又はスピンコート法）でバルーン４００に付着させてその状態に維持し、次に、必要に応じて硬化又は溶剤除去段階を行うのがよい。
【０１５０】
これら被膜を調製するのに例えば、合成蝋、例えば、ジエチレングリコールモノステアレート、水素化ヒマシ油、オレイン酸、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、エチレンビス（ステアラミド）、天然物、例えば、パラフィン蝋、鯨蝋、カルナバ蝋、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸及び粉、弗素化化合物、例えば、ペルフロオロアルカン、ペルフロオロ脂肪酸及びアルコール、剛性ポリマー、例えば、シリコーン、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフルオロエーテル、ポリアルキルグリコール、例えば、ポリエチレングリコール蝋、及び無機材料、例えば、タルク、カオリン、マイカ及びシリカのような材料を用いることができる。これら減摩性被膜を調製するために、ペルフルオロアルケン及びペルフルオロアルカンの蒸着重合、例えば、パリレン−Ｃ蒸着、又はＲＦ−プラズマ重合も利用することができる。
【０１５１】
図２３は、図１に示すステント１００のバンド１０２の断面を示している図である。この例示の実施形態では、減摩性被膜５００は、ポリマー被膜の外面上に固定化されている。上述のように、薬剤、作用薬又は配合物をポリマーマトリックス中に混ぜ込むのがよい。図２３に示すステントバンド１０２は、ポリマー及びラパマイシンから成るベースコート５０２と、これ又ポリマーから成るトップコート５０４又は拡散層５０４とを有している。減摩性被膜５００を任意適当な手段（トップコートを作るために用いられるポリマーを含む又は含まない溶液又はサスペンションからの被膜材料の吹き付け法、はけ塗り法、浸漬法又はスピンコート法）でトップコート５０４に付着させ、次に、必要に応じて硬化又は溶剤除去段階を行う。蒸着重合及びＲＦ−プラズマ重合も又、この蒸着法に向いた減摩性被膜材料をトップコートに付着させるのに利用することができる。別の例示の実施形態では、減摩性被膜を直接ポリマーマトリックス中に混ぜ込んでもよい。
【０１５２】
自己拡張性ステントを用いる場合、減摩性被膜を拘束シースの内面に付着させてもよい。図２４は、送達器械のシース１４のルーメン内に設けられた自己拡張性ステント２００（図１０）を示している図である。図示のように、減摩性被膜６００は、シース１４の内面に被着されている。したがって、ステント２００の配備時、減摩性被膜６００は好ましくは、シース１４と薬剤、作用薬又は配合物を被覆したステント２００との間の接着性を最小限に抑え又は実質的に無くす。
【０１５３】
別法では、物理的及び（又は）化学的架橋法を利用して薬剤、作用薬又は配合物を含むポリマー被膜と医用器具の表面との間又は薬剤、作用薬又は配合物を含むポリマー被膜とプライマーとの間の結合強さを向上させることができる。変形例として、従来の被覆法、例えば、浸漬法、スプレー法又はスピンコート法、或いは、ＲＦ−プラズマ重合により被着された他のプライマーを結合強さの向上のために用いることができる。例えば、図２５に示すように、まず最初に、プライマー層７００、例えば、蒸着重合パリレン−Ｃを医用器具表面に被着させ、次に、薬剤含有マトリックス７０４を構成するポリマーのうち１以上と化学成分が類似しているポリマー、例えば、ポリエチレン−コ−ビニルアセテート又はポリブチルメタクリレートであるが、架橋成分を含むよう改質されたポリマーから成る第２の層７０２を設けることによって向上させることができる。次に、この第２の層７０２を紫外光への暴露後、プライマーに架橋させる。注目されるべきこととして、当業者であれば、活性剤を用いて又は用いないで熱により活性化される架橋剤を利用して同様な結果を達成できることは理解されよう。次に、薬剤含有マトリックス７０４を、第２の層７０２を部分的又は全体的に膨潤させる溶剤を用いて第２の層７０２上に積層する。これにより、マトリックスから第２の層７０２中へのポリマー鎖の同伴及びこれとは逆に第２の層７０２から薬剤含有マトリックス７０４へのポリマー鎖の同伴が促進される。被覆後の層からの溶剤の除去の際、ポリマー鎖の相互浸透又は相互に絡み合ったネットワークが、層相互間に形成され、それにより、これらの間の接着強さを増強させる。トップコート７０６は、上述のように用いられる。
【０１５４】
医用器具、例えば、ステントでは関連の問題が生じる。薬剤を被覆したステントの圧着状態では、幾つかのストラットが互いに接触し、ステントを拡張させると、その動きにより、薬剤、作用薬又は配合物から成るポリマー被膜がくっついて伸長する。この作用により、被膜が或る領域でステントから分離する恐れが潜在的に存在する。被膜の自己接着性の主要なメカニズムは、機械的な力に起因していると考えられている。ポリマーがそれ自体と接触すると、その鎖が互いに絡み合って、フックとループから成る締結部、例えば、Velcro（登録商標）に類似した機械的な結合を生じさせることができる。或る特定のポリマー、例えば、フルオロポリマーは、互いには結合しない。しかしながら、他のポリマーに関し、粉末を利用することができる。換言すると、粉末を医用器具の表面上の薬剤、作用薬又は他の配合物を含む１以上のポリマーに付着させて機械的な結合を減少させることができる。薬剤、作用薬又は配合物又は薬剤、作用薬又は配合物を医用器具上に固定化するのに利用される材料を妨害しない任意適当な生体適合性材料を利用してもよい。例えば、水溶性の粉末の粉付けにより、被膜表面の粘着性を軽減させることができ、これにより、ポリマーがそれ自体にくっつくのを阻止し、それにより剥れの恐れを少なくする。粉末は、塞栓の恐れを生じさせないよう水溶性であることが必要である。粉末は、酸化防止剤、例えば、ビタミンＣから成るのがよく、或いは、抗凝固剤、例えば、アスピリン又はヘパリンから成っていてもよい。酸化防止剤を利用した場合の利点は、酸化防止剤が長期間にわたって他の薬剤、作用薬又は配合物を保持できるということにある。
【０１５５】
結晶性ポリマーは一般にべとつきもせず粘つきもしないということに注目することが重要である。したがって、非晶質ポリマーではなく結晶性ポリマーを利用すると、追加の材料は不要である。また、注目されるべき重要なこととして、薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含まないポリマー被膜は、医用器具の動作特性を向上させる場合がある。例えば、医用器具の機械的性質をポリマー被膜によって向上させることができ、この場合、薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含んでいてもよく、或いは含まなくてもよい。被覆状態のステントは、可撓性及び耐久性が向上する場合がある。加うるに、ポリマー被膜は、医用器具を構成する異種金属相互間の電食を実質的に減少させ又は無くすことができる。
【０１５６】
上述の医用器具のうち任意のものを用いて医用器具それ自体のすぐ周りではなく、他の領域への薬剤、作用薬及び（又は）配合物の局所投与を行うことができる。全身性薬剤投与と関連した潜在的な合併症を回避するため、本発明の医用器具は、治療薬を医用器具に隣接した領域に投与するのに用いることができる。例えば、ラパマイシンを被覆したステントは、ラパマイシンを、ステントの周りの組織及びステントの上流側及びステントの下流側の領域に投与することができる。組織穿通の度合いは、多くの要因で決まり、かかる要因としては、薬剤、作用薬又は配合物、薬剤の濃度及び作用薬の放出速度が挙げられる。
【０１５７】
上述の薬剤、作用薬及び（又は）配合物／キャリヤ又はビークルの組成を多くの方法で調合することができる。例えば、これらの調合に際し、追加の配合剤又は成分を利用し、かかる成分としては、種々の賦形剤及び（又は）製造性、被膜一体性、安定性、薬剤安定性及び薬剤放出速度に影響を及ぼす処方上の成分が挙げられる。本発明の例示の実施形態の範囲内において、賦形剤及び（又は）処方上の成分を添加して迅速放出及び持続放出薬剤溶出プロフィールの両方を達成するのがよい。かかる賦形剤としては、塩及び（又は）無機化合物、例えば、酸／塩基又は緩衝成分、酸化防止剤、界面活性剤、ポリペプチド、蛋白質、サクロース、グルコース又はブドウ糖を含む炭水化物、キレート化剤、例えばＥＤＴＡ、グルタチオン又は他の賦形剤又は作用薬が挙げられる。
【０１５８】
上述の例示の実施形態では、焦点は、再狭窄及び再狭窄に関連した血管疾患の治療のための薬剤、作用薬及び（又は）配合物の局所投与及びそのための器具にある。以下に説明する例示の実施形態では、焦点は、種々のタイプの血管疾患、即ち、易損性プラークにある。したがって、易損性プラークの治療のための例示の器具並びに薬剤、作用薬及び（又は）配合物について以下に詳細に説明する。
【０１５９】
アテローマ性動脈硬化症は、血管の肥厚化及び硬化であり、一般に、動脈の内側の層又は内膜中の脂肪物質、例えば、コレステロール、炎症性細胞、細胞老廃物、カルシウム及び他の物質の漸次堆積によって引き起こされると考えられる。これら刺激性物質の堆積は、疾患のある動脈の壁中の細胞に刺激を与えて別の物質を生じさせ、その結果、病変部の成長の原因となる細胞の更なる堆積が生じる場合がある。
【０１６０】
アテローマ性動脈硬化症は、一般的には幼年期に始まり、加齢につれて進行する進行の遅い複雑な疾患である。進行速度は、多くの要因によって影響を受け、かかる要因としては、血液中のコレステロールレベル、糖尿病の有無、肥満度、身体の不自由さ、高血圧及び煙草の飲用が挙げられる。プラークと通称されているこの堆積は、疾患のある動脈中を通る血液の流れを著しく減少させるのに足るほど大きくなる場合がある。
【０１６１】
本質的に、上述の種々の物質の付着及びこれにより引き起こされる追加の細胞物質又は成分の増殖は、実質的に内膜を拡大させ、それにより、管腔断面積を減少させると共に疾患のある１又は複数の動脈の直径を減少させ、それにより、１以上の器官への酸素供給を減少させる。付着物又はプラークは又、破裂して、血餅又は血栓を生じ、これは、疾患のある動脈中の血液の流れを完全に止め又はちぎれて自由になって身体の別の部分に移動して塞栓を形成する場合がある。このようなことはどれか生じると、もし疾患のある１又は複数の動脈が心臓を灌流すると心筋梗塞にかかり又は疾患のある１又は複数の動脈が血液を脳に送ると発作を生じる場合がある。影響を受けた１又は複数の動脈が肢又は付属器に血液を供給すると結果として壊疽が生じる場合がある。
【０１６２】
上述したように、従来技術では、心臓病は、アテローマ性動脈硬化症により引き起こされる重度の閉塞に起因していると考えられている。１又は複数の動脈中のリピドの増加及びその結果として起こる組織反応は、疾患のある１又は複数の動脈の狭窄の原因となり、その結果、アンギナが生じ、結果的に、冠動静脈の閉塞、心臓性の突然死及び血栓崩壊発作が生じる場合がある。しかしながら、比較的最近の研究の結果として、アテローマ性動脈硬化症の理解が変わりつつある。研究者は今では、少なくとも或る幾つかの冠動静脈疾患は、炎症過程であり、この炎症プロセスでは、炎症によりプラークの堆積又は進展及び破裂が生じると考えている。破裂しがちであり、易損性プラークと通称されているこれらプラークは、疾患のある１又は複数の動脈それ自体中の流れを止めないが、動脈壁中に膿腫に非常によく似た状態で根付いて検出するのが困難になる。本質的に、これら易損性プラークは、従来型の血管造影法及び又はＸ線透視検査では見ることができず、これらは代表的には、例えば呼吸が短くなり又は苦痛のような症状を引き起こすことはない。しかしながら、易損性プラークの存在を判定する方法は、以下に説明するように改良が加えられている。
【０１６３】
種々の理由で、これらいわゆる易損性プラークは、侵食し又は破裂する恐れが高く、塞栓を生じさせると共にトロンボゲン形成の度合いの高い生の又は露出した組織表面を生じさせる。したがって、急性心筋梗塞、心臓性の突然死及び血栓崩壊発作の症例の大多数は、血栓症の原因となる易損性アテローマ硬化プラークの分裂に起因していることが今や承認されている。したがって、これら易損性プラークは、単に痛みを生じさせる他のプラークよりも危険の度合いが高く、全心臓麻痺症例の６０％〜８０％という高い割合の原因である場合がある。
【０１６４】
より詳細には、不安定な又は易損性プラークは、アテローマ硬化のある血管中で生じる炎症性血管病変部である。易損性プラークは、急性炎症、細胞過形成及び可変の度合いの管腔閉塞によって特徴付けられる。形態学的に、易損性プラークは、リピドのコアと、細胞物質を覆った状態で血管の管腔と接触した線維帽とから成る。易損性プラーク病変部は、虚血症状を生じさせる慢性安定プラークとは異なり、一般的には閉塞性ではない。この理由で、これら病変部は容易には検出されない。
【０１６５】
易損性プラークの特徴は、相当な炎症性細胞浸潤、主としてＴ−リンパ球及びマクロファージを伴う活動性炎症であり、本質的に線維帽の壁を消化し、それによりプラークの不安定性及び最終的にプラークの破裂を誘発する蛋白分解性酵素を生じさせる。プラークの破裂により、リピドコア中のトロンボゲン形成の度合いの高い物質が流れている血液にさらされ、これが原因となって閉塞性血栓が迅速に生じる。上述したように、破損した易損性プラークは、急性冠動静脈及び大脳症候群の主因である。これら症候群としては、不安定性アンギナ、心筋梗塞、Ｑ波及び非Ｑ波両方の心筋梗塞、大脳発作及び一過性大脳虚血が挙げられる。換言すると、破損した易損性プラークは、心臓血管罹病率及び死亡率の相当高い割合を占める。
【０１６６】
易損性プラークを検出する現在利用できる有効な技術が無いと仮定して、易損性プラークの治療は一般に、プラークが破裂して臨床上の症状が生じた後にのみ開始される。現在研究中の検出法としては、改良式磁気共鳴画像法、炎症プロセスが熱を生じさせることを前提として動脈壁の温度を測定する温度センサ、弾性センサ、血管内超音波法、光干渉性断層撮影法、造影剤及び近赤外及び赤外光が挙げられる。より良好な診断法が易損性プラーク病変部の破損破裂前にこれらを突き止めるよう開発されているので、危険な臨床上の症状が起こる前に別々の病変部を治療することが可能になる。しかしながら、易損性プラークの治療は好ましくは以下に説明するものである。
【０１６７】
本質的に、活動性の易損性プラークには、炎症及びリピド代謝という２つの生理学的プロセスが進行する。炎症は、線維帽の炎症を含み、破裂を生じやすいキャップを生じさせる進行中のプロセスである。リピド代謝は、破裂しやすいパリアブルなコレステロール血症性リピド物質を含む溶融又は活動性リピドプール又はコアの生成である。炎症プロセスは、易損性プラーク疾患の急性期であり、リピド代謝は、慢性期である。
【０１６８】
血管の開存性を維持するよう設計されていて、炎症プロセスとリピド代謝プロセスの両方を治療するための１以上の治療薬、薬剤及び（又は）配合物を含む多層積層被膜アーキテクチャを含むステント又は他の支承構造を利用すると、易損性プラークを効果的に治療することができる。例示の一実施形態では、２段の放出プロフィールを持つ被膜を有するステントを用いて易損性プラークの急性期と慢性期の両方を治療することができる。例えば、抗炎症性治療薬、例えば、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、アセチルサルチル酸、アセタミノペン、イブプロフェンを、易損性プラーク疾患の急性期に対処するため「迅速放出」及び短い総持続時間が得られるよう被膜アーキテクチャに組み込むと共にリピド減少又はリピド改質剤を、易損性プラーク疾患の慢性期に対処するため「緩徐放出」及び長い総持続時間が得られるよう被膜アーキテクチャに組み込むのがよい。ステント／薬剤、作用薬及び（又は）化合物アーキテクチャ全体を、最適な生理学的効果が得られるよう送達プロフィールを制御すると共に（或いは）最適化する種々の非再吸収性又は再吸収性ポリマーを利用して放出するのがよい。換言すると、特定の治療薬、作用薬及び（又は）配合物送達プロフィール、例えば、線維帽の炎症性破裂に対処するために迅速放出抗炎症薬剤、作用薬及び（又は）配合物及び易損性プラークリピドプールの寸法及び組成に影響を及ぼす緩徐放出リピド減少又はリピド改質薬剤、作用薬及び配合物を易損性プラークの全ての点を治療するためにステントと関連して利用することができる。
【０１６９】
ステントは、任意適当な支承構造から成るのがよく、かかるステントとしては、バルーン拡張性ステント及び（又は）自己拡張性ステントが挙げられ、バルーン拡張性ステントの例示の実施形態は、図２６に、ステンレス鋼又は他の金属合金から作られたものとして示されており、自己拡張性ステントの例示の実施形態は、図１０にニチノール又は他の形状記憶合金から作られたものとして示されている。変形例として、ステントを非金属材料、例えば、セラミックス及び（又は）ポリマーから作ってもよく、これらは生分解性であるのがよい。生分解性ステントは、一時的な支承構造として役立ち、最終的に、数日〜数週間から数ヶ月又は数年の期間にわたって溶けることになる。ステントは、送達カテーテルに取り付けられ、経皮的に血管の管腔を通って再狭窄の治療に関して詳細に上述したように易損性プラーク病変部の部位に送達される。ステントは、上述したように、血管の開存性を維持するよう設計されていると共に弱くなった又は潜在的に弱くなる線維帽の構造的支持体となってこれを破裂から防止する。ステントは又、病変部によるそれ以上の侵食を阻止する手段にもなる。
【０１７０】
ステントと組み合わせて利用される１以上の治療薬、作用薬及び（又は）配合物は好ましくは、通常ステント留置で見られ、詳細に上述したように再狭窄及び器具の破損の原因になる心内膜過形成を阻止する。加うるに、同一又は追加の治療剤、作用薬及び（又は）配合物は好ましくは、局所炎症を抑え、線維帽のそれ以上の侵食を阻止することにより病変部を安定化させ又は受動化させる。１以上の治療薬剤、作用薬及び（又は）配合物をステントストラットに塗布されたポリマーマトリックス被覆の状態で投与し又はステントそれ自体を形成する材料中に埋め込んでもよく、これらは、好ましくは大まかに上述したようにデュアルプロフィール放出速度を利用して所定期間にわたって血管壁中へ放出される。
【０１７１】
上述したように任意形式のステントを利用することができるが、説明を簡単にするために、一形式のステントについて説明する。例示の一実施形態では、図２６に示すバルーン拡張性ステントは、易損性プラークの治療のためにポリマーマトリックス中に混ぜ込まれた１以上の治療薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含むのがよい。上述の技術及び方法のうち任意のものを用いて薬剤、作用薬及び（又は）配合物／ポリマーマトリックスを塗布することができる。図２７は、図２６に示すステント９００のストラット又は部材の断面図であり、このストラットには、易損性プラークの治療のための治療用量の１以上の薬剤、作用薬及び（又は）配合物が被着されている。詳細に上述したように、種々の形態の種々のポリマー及びポリマーの組合せを、１以上の治療薬の送達のためのビークルとして利用することができる。図２７に示す例示の実施形態では、第１のポリマー層１００２は、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートの溶液から成る。治療用量の緩徐放出リピド減少又はリピド改質薬剤、作用薬及び（又は）配合物をこの第１のポリマー層１００２中に混ぜ込むのがよい。このリピド減少又はリピド改質薬剤、作用薬及び（又は）配合物は、任意適当な治療薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含むのがよく、かかる薬剤としては、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ阻止剤又はスタチン及びリピド輸送剤が挙げられる。ポリマーの選択は好ましくは、特定の治療薬剤、作用薬及び（又は）配合物と適合性があるべきである。ポリブチルメタクリレートのみを有し、治療薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含まない第２のポリマー層１００４をリピド減少剤の放出速度の制御のために拡散バリヤとして利用するのがよい。第２のポリマー層１００４の厚さを利用して、リピド減少薬剤、作用薬及び（又は）配合物が被覆ステント９００から溶出する速度を決定することができる。例示の変形実施形態では、単一の層を利用してもよい。例えば、上述のフルオロポリマーの場合には拡散バリヤは不要である。上述のように、１以上の薬剤、作用薬及び（又は）配合物は、拡散によりポリマーマトリックスを通ってこれから溶出する。ポリマーは、透過性であり、それにより、固体、液体及び気体がこれから逃げ出るようにすることができる。第３のポリマー層１００６は、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）とポリブチルメタクリレートの溶液及び易損性プラーク破裂の一因となる炎症プロセスを治療するための１以上の治療薬剤、作用薬及び（又は）配合物を有している。この第３のポリマー層１００６を、第１のポリマー層１００２と同種のポリマーを有するものとして説明するが、異種のポリマー又は追加のポリマーを利用してもよい。この第３のポリマー層１００６では、上述の抗増殖剤、抗炎症剤及び抗血栓剤を利用することができる。加うるに、プラーク安定薬も又、この第３の層１００６中に利用することができる。
【０１７２】
多くの抗増殖剤を第３の層１００６中に利用することができる。例えば、ＦＫＢＰ１２に結合し、ＴＯＲを阻害するラパマイシン又はラパマイシンの類似物又は誘導体、ＴＯＲキナーゼの直接抑制剤、微小管機能を阻害するタキサン、例えばパクリタキセル、タキサン誘導体、セルサイクルを遮断するシクリン、依存性キナーゼ抑制剤、レチノイド、例えば、トレチノイン、増殖因子レセプタキナーゼ抑制剤、例えば、ＲＷＪ５４０９７３又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、Ｒ１１５，７７７が挙げられる。抗増殖剤の場合と同様、多くの抗炎症薬を第３の層１００６中に利用することができる。例えば、ラパマイシン、ステロイド、例えば、デキサメタゾン又は他のコルチコステロイド、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ抑制剤、腫瘍壊死因子の拮抗薬、マスト細胞安定薬、リピドの過酸化を阻止する抗酸化薬、例えば、プロブコル又はＡＧＩ−１０６７が挙げられる。プラーク安定薬としては、プロテアーゼ抑制剤が挙げられ、かかるプロテアーゼ抑制剤としては、特定のマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えばＭＭＰ２又はＭＭＰ９について特異性を示すＭＭＰ抑制剤、又は非特異性ＭＭＰ抑制剤、補体カスケードの抑制剤、抗細胞消滅剤、例えば、ＢＣＬ２阻害剤又はキャスパーゼ阻害剤、キャップ強化を促進するＴＧＦベータアゴニスト（作動薬）又は疑似物質、及び（又は）ビトロネクチン（Ａｖ／Ｂ３）拮抗薬が挙げられる。ポリブチルメタクリレートしか含まず、治療薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含まない第４のポリマー層１００８を、易損性プラークの一因である炎症性プロセスを治療するための治療薬の放出速度を制御するための拡散バリヤとして用いることができる。この第４のポリマー層１００８を、第２のポリマー層１００４と同種のポリマーを有するものとして説明するが、異種のポリマー又は追加のポリマーを利用してもよい。例示の変形実施形態では、単一の層を利用してもよい。
【０１７３】
上述の例示の実施形態では、４つの別個独立の層１００２，１００４，１００６，１００８を開示したが、これよりも多い数又は少ない数の層を利用できることに注目することが重要である。例えば、図２８に示すように、３層構造を利用してもよい。この例示の実施形態では、第１のポリマー層２００２は、図２７に示す第１のポリマー層１００２と同一であってもよく、第２のポリマー層２００４は、図２７に示す第３のポリマー層１００６と同一であってもよく、第３のポリマー層２００６は、図２７に示す第２のポリマー層１００４又は第４のポリマー層１００８と同一であってもよい。換言すると、単一の拡散層を利用して１以上の治療薬剤、作用薬及び（又は）配合物の放出速度を制御することができる。本質的には、利用されるポリマー並びに特定の薬剤、作用薬及び（又は）配合物に応じて、単一の層が、互いに異なる薬剤、作用薬及び（又は）配合物を互いに異なる速度で送り出し、それにより、易損性プラーク疾患の急性期と慢性期の両方に対処することができる。
【０１７４】
易損性プラーク破裂の両方のプロセスを治療するために多種多様な種々の薬剤、作用薬及び（又は）配合物を単独で又は組み合わせて利用できることに注目することは重要である。加うるに、多くの生体適合性ポリマーも利用できる。最善の結果を達成するため、ポリマーマトリックス全体は、リピドプールを治療するための１以上の薬剤、作用薬及び（又は）配合物の放出が長期間にわたり、例えば、約０日〜約１２ヶ月以上の期間にわたって遅い速度で行われ、炎症プロセスを治療するための１以上の薬剤、作用薬及び（又は）配合物を、比較的早い速度で、これよりも短い期間、好ましくは約０日〜約３０日の期間で放出するのがよい。
【０１７５】
ラパマイシンそれ自体は、易損性プラーク疾患の急性期と慢性期の両方の治療に有益な場合があることに注目することは重要である。加うるに、１以上の薬剤、作用薬及び（又は）配合物の全身性投与を局所投与と関連して利用することは、再狭窄に関し上述したように有益な場合がある。
【０１７６】
上述したように、単一の薬剤、例えば、ラパマイシンを易損性プラーク疾患の急性期と慢性期の両方の治療に利用できる。また、他の薬剤、作用薬又は配合物、例えば、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤を疾患の両方の段階（急性期と慢性期の両方）を治療するために利用することができる。また、ヘパリンをポリマーマトリックス中に混ぜ込むのがよい。ヘパリン及び他の血栓崩壊剤又は抗血栓形成剤を利用すると、破裂の際における血液のリピドプールの暴露の際に、血栓生成の副次的硬化を治療することができる。これら抗血栓形成剤又は血栓崩壊剤も又、治療の慢性期の一部となる場合がある。
【０１７７】
上述した種々の薬剤、作用薬及び（又は）配合物に加えて、被覆法を上述したように、バリヤコートを備えた単一の被覆層が互いに異なる放出速度で治療薬剤、作用薬及び（又は）配合物を放出するように構成し又は開発するのがよい。また、バリヤコートは、ポリマーである必要はない。むしろ、バリヤコートは、表面処理剤、例えば、化学的改質剤、例えば、酸素化剤を含むのがよい。
【０１７８】
上述したように、ステント又は他の支承構造を病変部位に位置決めするのがよいが、他の位置がより有利な場合がある。例えば、プラークが「非常に高い」易損性の場合、被覆ステントを治療部位の近位側に位置決めするのがよい。というのは、病変部のステント留置は、症状を治療し又は緩和するのではなく、症状を悪化させる場合があるからである。例示の一実施形態では、ステントの留置場所又は配置場所は、幾つかの遠位病変部の治療の可能性を含めて、同一導管又はその枝管内の病変部の主として近位側である。
【０１７９】
最も実用的で好ましい実施形態と考えられるものを開示したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱しないで開示した特定の設計及び方法の変形例を想到できることは明らかである。本発明は、開示した特定の構成には限定されず、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に属する全ての変形例を含むものである。
【０１８０】
本発明の具体的な実施態様は、以下の通りである。
（Ａ）血管疾患の治療のための医用器具であって、管腔開存性を維持する支承構造と、支承構造の少なくとも一部に取り付けられた生体適合性ビークルと、生体適合性ビークル中に混ぜ込まれた治療用量の１以上の作用薬とを有し、生体適合性ビークルは、血管疾患の急性期と慢性期の両方を治療するよう１回以上の期間にわたって１以上の作用薬を放出するよう構成されていることを特徴とする医用器具。
（１）支承構造は、ステントから成ることを特徴とする実施態様（Ａ）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（２）ステントは、バルーンで拡張自在であることを特徴とする実施態様（１）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（３）ステントは、自己拡張性であることを特徴とする実施態様（１）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（４）生体適合性ビークルは、ポリマー被膜から成ることを特徴とする実施態様（Ａ）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（５）ポリマー被膜は、血管疾患の急性期の治療のために１以上の作用薬を第１の速度及び第１の持続時間で放出し、血管疾患の慢性期の治療のために１以上の作用薬を第２の速度及び第２の持続時間で放出するよう構成された少なくとも１つの層を有し、第１の速度は、第２の速度よりも高く、第１の持続時間は、第２の持続時間よりも短いことを特徴とする実施態様（４）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
【０１８１】
（６）１以上の作用薬は、リピド減少剤を含み、リピド減少剤は、前記少なくとも１つの層中に混ぜ込まれていることを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（７）リピド減少剤は、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤又はスタチンを含むことを特徴とする実施態様（６）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（８）１以上の作用薬は、抗炎症剤／炎症遮断（抑制）薬を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（９）１以上の作用薬は、抗増殖剤を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（１０）１以上の作用薬は、抗トロンボゲン形成剤を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
【０１８２】
（１１）１以上の作用薬は、ラパマイシンを含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（１２）１以上の作用薬は、デキサメタゾンを含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（１３）１以上の作用薬は、抗炎症コルチコステロイドを含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（１４）１以上の作用薬は、ラパマイシン誘導体を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（１５）１以上の作用薬は、ラパマイシン類似物を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
【０１８３】
（１６）１以上の作用薬は、ラパマイシンキナーゼのターゲットの直接抑制剤（ｍＴＯＲ）を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（１７）１以上の作用薬は、タキサンから成り、タキサンとしては、パクリタキセル及び微小管機能を阻害するタキサン誘導体が挙げられることを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（１８）１以上の作用薬は、細胞サイクルを遮断するシクリン依存性キナーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（１９）１以上の作用薬は、レクチノイドを含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（２０）１以上の作用薬は、増殖因子レセプタキナーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
【０１８４】
（２１）１以上の作用薬は、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（２２）１以上の作用薬は、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（２３）１以上の作用薬は、腫瘍壊死因子の拮抗薬を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（２４）１以上の作用薬は、マスト細胞安定薬を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（２５）１以上の作用薬は、抗酸化薬を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
【０１８５】
（２６）１以上の作用薬は、マトリックスメタロプロテアーゼ抑制剤を含むプロテアーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（２７）１以上の作用薬は、抗細胞消滅（枯死）剤を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（２８）１以上の作用薬は、ＴＧＦベータアゴニストを含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（２９）１以上の作用薬は、ビトロネクチン拮抗薬を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の血管疾患の治療のための医用器具。
（Ｂ）アテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具であって、血管の開存性を維持し、易損性プラーク病変部の線維帽の構造的支持体となるステントと、ステントの少なくとも一部に取り付けられた生体適合性ビークルと、生体適合性ビークル中に治療用量で混ぜ込まれていて、易損性プラーク病変部の線維帽を治療する少なくとも１つの第１の作用薬と、生体適合性ビークル中に治療用量で混ぜ込まれていて、易損性プラーク病変部のリピドコアを治療する少なくとも１つの第２の作用薬とを有し、生体適合性ビークルは、少なくとも１つの第１の作用薬を少なくとも１つの第２の作用薬よりも高い速度で放出し、少なくとも１つの第１の作用薬を少なくとも１つの第２の作用薬よりも短い持続時間で放出するよう構成されていることを特徴とする医用器具。
（３０）ステントは、バルーンで拡張自在であることを特徴とする実施態様（Ｂ）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
【０１８６】
（３１）ステントは、自己拡張性であることを特徴とする実施態様（Ｂ）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（３２）生体適合性ビークルは、ポリマー被膜から成ることを特徴とする実施態様（Ｂ）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（３３）ポリマー被膜は、少なくとも１つの第２の作用薬よりも高い速度で少なくとも１つの第１の作用薬を放出し、少なくとも１つの第２の作用薬よりも短い持続時間で少なくとも１つの第１の作用薬を放出するよう構成された少なくとも１つの層を有していることを特徴とする実施態様（３２）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（３４）１以上の第１の作用薬は、抗炎症剤／炎症遮断（抑制）薬を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（３５）少なくとも１つの第１の作用薬は、抗増殖剤を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
【０１８７】
（３６）少なくとも１つの第１の作用薬は、抗トロンボゲン形成剤を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（３７）少なくとも１つの第１の作用薬は、ラパマイシンを含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（３８）少なくとも１つの第１の作用薬は、デキサメタゾンを含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（３９）少なくとも１つの第１の作用薬は、抗炎症コルチコステロイドを含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（４０）少なくとも１つの第１の作用薬は、ラパマイシン誘導体を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
【０１８８】
（４１）少なくとも１つの第１の作用薬は、ラパマイシン類似物を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（４２）少なくとも１つの第１の作用薬は、ラパマイシンキナーゼのターゲットの直接抑制剤（ｍＴＯＲ）を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（４３）少なくとも１つの第１の作用薬は、タキサンから成り、タキサンとしては、パクリタキセル及び微小管機能を阻害するタキサン誘導体が挙げられることを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（４４）少なくとも１つの第１の作用薬は、細胞サイクルを遮断するシクリン依存性キナーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（４５）少なくとも１つの第１の作用薬は、レクチノイドを含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
【０１８９】
（４６）少なくとも１つの第１の作用薬は、増殖因子レセプタキナーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（４７）少なくとも１つの第１の作用薬は、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（４８）少なくとも１つの第１の作用薬は、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（４９）少なくとも１つの第１の作用薬は、腫瘍壊死因子の拮抗薬を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（５０）少なくとも１つの第１の作用薬は、マスト細胞安定薬を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
【０１９０】
（５１）少なくとも１つの第１の作用薬は、抗酸化薬を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（５２）少なくとも１つの第２の作用薬は、リピド減少剤を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（５３）リピド減少剤は、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤又はスタチンを含むことを特徴とする実施態様（５２）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（５４）リピド減少剤は、ラパマイシンを含むことを特徴とする実施態様（５２）記載のアテローマ硬化の易損性プラークの治療のための医用器具。
（５５）少なくとも１つの第２の作用薬は、マトリックスメタロプロテアーゼ抑制剤を含むプロテアーゼ抑制剤を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
【０１９１】
（５６）少なくとも１つの第２の作用薬は、抗細胞消滅（枯死）剤を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（５７）少なくとも１つの第２の作用薬は、ＴＧＦベータアゴニストを含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（５８）少なくとも１つの第２の作用薬は、ビトロネクチン拮抗薬を含むことを特徴とする実施態様（３３）記載のアテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具。
（Ｃ）アテローマ硬化性の易損性プラークを治療する方法であって、血管の開存性を維持し、被覆ステントの導入により、易損性プラーク病変部の線維帽の構造的支持体を構成する段階と、被覆ステント中に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの第１の作用薬を、易損性プラーク病変部の線維帽を治療するための第１の速度及び第１の持続時間で放出する段階と、被覆ステント中に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの第２の作用薬を、易損性プラーク病変部のリピドコアを治療するための第２の速度及び第２の持続時間で放出する段階とを有し、被覆ステントは、少なくとも１つの第１の作用薬を少なくとも１つの第２の作用薬よりも高い速度で放出し、少なくとも１つの第１の作用薬を少なくとも１つの第２の作用薬よりも短い持続時間で放出するよう構成されていることを特徴とする方法。
【０１９２】
【発明の効果】
本発明の構成では、血管の開存性を維持する支承構造、例えばステントに施された生体適合性ビークルが、１以上の作用薬について１以上の期間にわたりデュアル放出速度プロフィール、即ち、血管疾患の炎症急性期に対応した迅速放出と疾患の慢性期に対応した緩徐放出を行うことができるようになっているので血管疾患を効果的に治療できる。より詳細には、本発明の医用器具は、アテローマ硬化性の易損性プラーク病変部の一特徴である線維帽の治療のための第１の作用薬を、易損性プラーク病変部の別の特徴であるリピドコアの治療のための第２の作用薬よりも高い速度で放出すると共にこれよりも短い持続時間で放出するよう構成されているので、易損性プラークをその炎症急性期と慢性期の両方に対応して効果的に治療できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ステントの外面及び特徴的なバンディングパターンを示す拡張前のステント（両端は示されていない）の一部の図である。
【図２】本発明のリザーバを有する図１のステントの一部の図である。
【図３】トップコートが設けられていない本発明の被膜から時間の関数として放出される薬剤のフラクションを示すグラフ図である。
【図４】トップコートが設けられた本発明の被膜から時間の関数として放出される薬剤のフラクションを示すグラフ図である。
【図５】トップコートが設けられていない本発明の被膜から時間の関数として放出される薬剤のフラクションを示すグラフ図である。
【図６】ポリ（ＶＤＦ／ＨＦＰ）からのラパマイシンの生体内ステント放出速度論的条件を示すグラフ図である。
【図７】本発明の第１の例示の実施形態に従って薬剤被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図８】本発明の第２の例示の実施形態に従って薬剤被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図９】本発明の第３の例示の実施形態に従って薬剤被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図１０】本発明と関連して利用できる圧縮状態にある例示のステントの斜視図である。
【図１１】図１０に示すステントを平らにした断面図である。
【図１２】図１０に示すステントの斜視図であるが、その拡張状態を示す図である。
【図１３】図１２に示すステントの拡大断面図である。
【図１４】図１１に示すステントの拡大断面図である。
【図１５】図１１と類似した図であるが、ステントの変形実施形態を示す図である。
【図１６】本発明に従って、複数のマーカが端部に取り付けられている図１０のステントの斜視図である。
【図１７】本発明のマーカの断面図である。
【図１８】ステントの一端の拡大斜視図であり、マーカが本発明に従って実質的に真っ直ぐな線を形成している状態を示す図である。
【図１９】本発明に従って作られたステントと共に用いることができるステントが組み込まれた状態のステント送達器械の単純化された部分断面図である。
【図２０】図１９と類似した図であるが、ステント送達器械の遠位端部の拡大図である。
【図２１】ステントの一端の斜視図であり、マーカが、本発明に従って送達器械から出たときの部分拡張形態にある状態を示す図である。
【図２２】本発明に従って減摩性被膜が被着されたバルーンの断面図である。
【図２３】本発明に従って減摩性被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図２４】本発明に従って減摩性被膜が被着された送達器械内の自己拡張性ステントの断面図である。
【図２５】本発明に従って改造型ポリマー被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図２６】本発明に従って平らな２次元平面図で表された組をなすストラット部材相互間の別の配列状態の“Ｎ”と“Ｊ”リンクを有する例示のバルーン拡張性ステントを示す図である。
【図２７】多数のポリマー層を有する図２６のステントのバンドの断面図であり、多数のポリマー層のうちの幾つかが、本発明の第１の例示の実施形態に従って易損性プラークを治療する治療用量の薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含むことを示す図である。
【図２８】多数のポリマー層を有する図２７のステントのバンドの断面図であり、多数のポリマー層のうちの幾つかが、本発明の第２の例示の実施形態に従って易損性プラークを治療する治療用量の薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含むことを示す図である。

Claims (19)

  1. アテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具において、
    管腔開存性を維持する支承構造と、
    前記支承構造の少なくとも一部に取り付けられた生体適合性ビークルと、
    前記生体適合性ビークル中に混ぜ込まれた治療用量の１以上の作用薬とを有し、
    前記生体適合性ビークルは、１回以上の期間にわたって前記１以上の作用薬を放出するよう構成されており、
    前記医用器具は、前記易損性プラークの急性期の治療のために、前記生体適合性ビークル中に、抗炎症剤、抗増殖剤または抗トロンボゲン形成剤を混ぜ込んで含んでおり、前記易損性プラークの慢性期の治療のために、前記生体適合性ビークル中に少なくとも１つのリピド減少剤またはリピド改質剤を混ぜ込んで含んでおり、前記生体適合性ビークルは、前記抗炎症剤、抗増殖剤または抗トロンボゲン形成剤の少なくとも１つを、前記少なくとも１つのリピド減少剤またはリピド改質剤より速く放出し、前記抗炎症剤、抗増殖剤または抗トロンボゲン形成剤の少なくとも１つを、前記少なくとも１つのリピド減少剤またはリピド改質剤より短い持続時間放出するように構成されていることを特徴とする医用器具。
  2. 請求項１記載の医用器具において、前記支承構造は、ステントを含むことを特徴とする、医用器具。
  3. 請求項２記載の医用器具において、前記ステントは、バルーンで拡張自在であることを特徴とする、医用器具。
  4. 請求項２記載の医用器具において、前記ステントは、自己拡張性であることを特徴とする、医用器具。
  5. 請求項１〜４のいずれかに記載の医用器具において、前記生体適合性ビークルは、ポリマー被膜を含むことを特徴とする、医用器具。
  6. 請求項５記載の医用器具において、前記ポリマー被膜は、前記易損性プラークの急性期の治療のために、前記抗炎症剤、抗増殖剤または抗トロンボゲン形成剤を、第１の速度及び第１の持続時間で放出し、前記易損性プラークの慢性期の治療のために、前記リピド減少剤またはリピド改質剤を、第２の速度及び第２の持続時間で放出するよう構成された少なくとも１つの層を有し、前記第１の速度は、前記第２の速度よりも高く、前記第１の持続時間は、前記第２の持続時間よりも短いことを特徴とする、医用器具。
  7. 請求項１〜６のいずれかに記載の医用器具において、前記リピド減少剤またはリピド改質剤は、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤又はスタチン又はリピド輸送剤であることを特徴とする、医用器具。
  8. 請求項１〜７のいずれかに記載の医用器具において、前記抗炎症剤、抗増殖剤または抗トロンボゲン形成剤の少なくとも１つは、ラパマイシン、デキサメタゾン、抗炎症コルチコステロイド、ラパマイシン誘導体およびラパマイシン類似物、ラパマイシンキナーゼのターゲットの直接抑制剤（ｍＴＯＲ）、タキサンおよび微小管機能を阻害するタキサン誘導体、細胞サイクルを遮断するシクリン依存性キナーゼ抑制剤、レチノイド、増殖因子レセプタキナーゼ抑制剤、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ抑制剤、腫瘍壊死因子の拮抗薬、マスト細胞安定薬、抗酸化薬、プロテアーゼ抑制剤、抗細胞消滅（枯死）剤、ＴＧＦベータアゴニストおよびビトロネクチン拮抗薬の少なくとも１つを含むことを特徴とする、医用器具。
  9. アテローマ硬化性の易損性プラークの治療のための医用器具において、
    血管の開存性を維持し、前記易損性プラーク病変部の線維帽の構造的支持体となるステントと、
    前記ステントの少なくとも一部に取り付けられた生体適合性ビークルと、
    前記生体適合性ビークル中に治療用量で混ぜ込まれていて、前記易損性プラーク病変部の前記線維帽を治療する少なくとも１つの第１の作用薬と、
    前記生体適合性ビークル中に治療用量で混ぜ込まれていて、前記易損性プラーク病変部のリピドコアを治療する少なくとも１つの第２の作用薬とを有し、
    前記生体適合性ビークルは、前記少なくとも１つの第１の作用薬を前記少なくとも１つの第２の作用薬よりも高い速度で放出し、前記少なくとも１つの第１の作用薬を前記少なくとも１つの第２の作用薬よりも短い持続時間で放出するよう構成されていることを特徴とする医用器具。
  10. 請求項９記載の医用器具において、前記ステントは、バルーンで拡張自在であることを特徴とする、医用器具。
  11. 請求項９記載の医用器具において、前記ステントは、自己拡張性であることを特徴とする、医用器具。
  12. 請求項９〜１１のいずれかに記載の医用器具において、前記生体適合性ビークルは、ポリマー被膜を含むことを特徴とする、医用器具。
  13. 請求項１２記載の医用器具において、前記ポリマー被膜は、前記少なくとも１つの第２の作用薬よりも高い速度で前記少なくとも１つの第１の作用薬を放出し、前記少なくとも１つの第２の作用薬よりも短い持続時間で前記少なくとも１つの第１の作用薬を放出するよう構成された少なくとも１つの層を有していることを特徴とする、医用器具。
  14. 請求項９〜１３のいずれかに記載の医用器具において、前記少なくとも１つの第１の作用薬は、抗炎症剤、抗増殖剤または抗トロンボゲン形成剤を含むことを特徴とする、医用器具。
  15. 請求項１４記載の医用器具において、前記抗炎症剤、抗増殖剤または抗トロンボゲン形成剤は、ラパマイシン、デキサメタゾン、抗炎症コルチコステロイド、ラパマイシン誘導体およびラパマイシン類似物、ラパマイシンキナーゼのターゲットの直接抑制剤（ｍＴＯＲ）、タキサンおよび微小管機能を阻害するタキサン誘導体、細胞サイクルを遮断するシクリン依存性キナーゼ抑制剤、レチノイド、増殖因子レセプタキナーゼ抑制剤、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ抑制剤、腫瘍壊死因子の拮抗薬、マスト細胞安定薬および抗酸化薬の少なくとも１つを含むことを特徴とする、医用器具。
  16. 請求項９〜１５のいずれかに記載の医用器具において、前記少なくとも１つの第２の作用薬は、リピド減少剤またはリピド改質剤を含むことを特徴とする、医用器具。
  17. 請求項１６記載の医用器具において、前記リピド減少剤またはリピド改質剤は、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤又はスタチン又はリピド輸送剤であることを特徴とする、医用器具。
  18. 請求項１６記載の医用器具において、前記リピド減少剤またはリピド改質剤は、ラパマイシンを含むことを特徴とする、医用器具。
  19. 請求項９〜１５のいずれかに記載の医用器具において、前記少なくとも１つの第２の作用薬は、プロテアーゼ抑制剤、抗細胞消滅（枯死）剤、ＴＧＦベータアゴニストまたはビトロネクチン拮抗薬を含むことを特徴とする、医用器具。
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