ES2230805T3 - Procedimiento para recubrir endoprotesis vasculares. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para recubrir stents que tiene una primera y segunda superficies con pasos entre ellas para evitar el bloqueo y la unión de las vías de paso. El procedimiento comprende poner en contacto el stent con una solución de recubrimiento líquida que contiene un polímero biocompatible formador de película en condiciones adecuadas para permitir que el polímero biocompatible formador de película recubra al menos una superficie del stent mientras que mantiene un flujo de fluido a través de dichas vías de paso suficiente como para impedir que el polímero biocompatible formador de película bloqueé sustancialmente dichas vías de paso. También se describen stents recubiertos por este procedimiento.

Description

Procedimiento para recubrir endoprótesis vasculares.

Campo de la invención

Esta solicitud reivindica los beneficios de la Solicitud Provisional de patente de los EE.UU. número 60/91.217, presentada el 30 de junio de 1998, que se incorpora por la presente por referencia en la presente memoria. Esta invención se refiere, en general, a un procedimiento para recubrir dispositivos quirúrgicos. De manera más específica esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para recubrir endoprótesis vasculares (stents) y similares.

Antecedentes de la invención

Las endoprótesis vasculares que generalmente son estructuras tubulares abiertas, han llegado a ser cada vez más importantes en los procedimientos médicos para restaurar la función de las luces de vasos o conductos pasos del cuerpo. Hoy en día, las endoprótesis vasculares se usan corrientemente en los procedimientos quirúrgicos transluménicos tales como la angioplastia para restablecer una corriente sanguínea adecuada hacia el corazón. Sin embargo, las endoprótesis vasculares pueden estimular reacciones contra cuerpos extraños que den lugar a trombosis o restenosis. Para evitar estas complicaciones se ha propuesto, en la bibliografía, una variedad de recubrimientos y composiciones de las endoprótesis vasculares, tanto para reducir la frecuencia de estas complicaciones, u otras complicaciones, como para restablecer la función de los tejidos por sí mismos o mediante la descarga de compuestos terapéuticos a la luz.

En general, las endoprótesis vasculares están recubiertas mediante simple inmersión o por recubrimiento de la endoprótesis vascular por pulverización con polímero o polímero y sustancia farmacéutica/terapéutica o fármaco. Estos procedimientos son aceptables para los diseños primitivos de endoprótesis vasculares que eran de construcción abierta fabricadas con hilos metálicos (endoprótesis vascular Wiktor) o con bandas (Gianturco). El recubrimiento por inmersión con pesos de recubrimiento relativamente bajos (aproximadamente el 4% de polímero) podían recubrir de forma satisfactoria tales endoprótesis vasculares sin algunos problemas tales como el puenteo excesivo del recubrimiento (es decir, formación de una película de un lado a otro) del espacio abierto entre componentes estructurales del dispositivo. Este puenteo tiene una importancia concreta cuando se tienen que recubrir endoprótesis vasculares más modernas que son de una construcción menos abierta, tales como las endoprótesis vasculares Palmaz-Schatz, Crown, Multilink o GFX. El puenteo del espacio abierto (ranuras) es indeseable porque puede interferir con el rendimiento mecánico de la endoprótesis vascular, tal como la expansión durante el despliegue dentro de la luz de un vaso. Los puentes se pueden romper tras la expansión y aportar sitios que activan la deposición de plaquetas mediante la creación de perturbaciones en la circulación dentro del ambiente hemodinámico adyacente o las piezas de la película de puenteo se pueden romper y causar más complicaciones aún. El puenteo de la ranuras abiertas puede también evitar la migración de las células endoteliales complicando el encapsulado de las células endoteliales de la endoprótesis vascular.

De forma similar, el recubrimiento por pulverización puede ser problemático ya que hay una cantidad importante de pulverización que se pierde durante el procedimiento y muchas de las sustancias farmacéuticas, que se desearía incorporar dentro del dispositivo, son muy costosas. Además, en algunos casos, sería deseable proporcionar endoprótesis vasculares recubiertas con elevados niveles de recubrimiento y fármaco. Los recubrimientos con alta concentración (aproximadamente 15% de polímero con fármaco adicional) son los medios preferidos para conseguir unas elevadas cargas de fármaco. El recubrimiento por inmersión múltiple se ha descrito en la bibliografía como un medio para acumular recubrimientos más gruesos encima de la endoprótesis vascular. Sin embargo, la composición y la dispersión de fase de las sustancias farmacéuticas afectan a la distribución sostenida. Además, la aplicación de múltiples capas por inmersión partiendo de composiciones con baja concentración tiene, con frecuencia, el efecto de alcanzar un nivel de limitación de la carga, ya que entre las concentración de la disolución y la cantidad de recubrimiento, con o sin sustancia farmacéutica, que se deposita en la endoprótesis vascular, se alcanza un equilibrio.

En la patente WO 973.761FA se dan a conocer endoprótesis vasculares múltiples interconectadas y un procedimiento para recubrir endoprótesis vasculares. La endoprótesis vascular sin expandir se coloca encima de un mandril y luego se introduce dentro de una oquedad alargada ubicada de manera excéntrica dentro de un mandril más grande teniendo la oquedad una abertura alargada en un borde periférico de la misma. Cuando la endoprótesis vascular, montada de este modo en mandril, se cubre con el recubrimiento, el recubrimiento rodea al mandril exterior y se conecta con la endoprótesis vascular. Cuando se retiran los mandriles lo que queda es la endoprótesis vascular con un recubrimiento agrandado unido a la misma.

Sumario de la invención

Hemos descubierto un procedimiento para recubrir endoprótesis vasculares que evita el puenteo y permite el recubrimiento preferencial de superficies de endoprótesis vascular. Este procedimiento comprende contactar una endoprótesis vascular que tenga una primera y una segunda superficies con pasos entre las mismas con una disolución líquida de recubrimiento que contenga un polímero biocompatible formador de películas en condiciones adecuadas para permitir que el polímero biocompatible formador de películas cubra, al menos, una superficie de la endoprótesis vascular mientras que se mantiene una corriente fluida a través de dichos pasos suficiente para evitar que el polímero biocompatible formador de películas bloquee, sustancialmente, dichos pasos.

Este procedimiento de recubrimiento comprende además la colocación de una endoprótesis vascular tubular que tenga una primera y una segunda superficies con pasos entre las mismas sobre un mandril y el contacto de la endoprótesis vascular y el mandril con una disolución líquida de recubrimiento que contenga un polímero biocompatible formador de películas en condiciones adecuadas para permitir que el polímero biocompatible formador de películas cubra una superficie, al menos, una superficie de la endoprótesis vascular mientras que se mueve la endoprótesis vascular en relación con el mandril para hacer que el fluido fluya a través de dichos pasos lo suficiente como para evitar que el polímero biocompatible formador de películas sustancialmente bloquee dichos pasos.

En una realización de la presente invención se proporciona una endoprótesis vascular recubierta, que comprende una endoprótesis vascular tubular que tenga una primera y una segunda superficies con pasos entre las mismas, cubiertas con un polímero biocompatible formador de películas en la que el recubrimiento polimérico es mayor del 0,5 por ciento en peso de la endoprótesis vascular recubierta y los pasos no están sustancialmente bloqueados por el puenteo del recubrimiento polimérico.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 ilustra una vista en perspectiva de una endoprótesis vascular antes del recubrimiento.

La figura 2 es una vista en perspectiva que ilustra la colocación de una endoprótesis vascular encima de un mandril antes del recubrimiento.

La figura 3 ilustra el movimiento de la endoprótesis vascular en relación con el mandril después de la retirada del baño de recubrimiento durante el procedimiento de recubrimiento.

La figura 4 es una vista ampliada de una parte de la endoprótesis vascular recubierta que ilustra la ausencia sustancial de puenteo de las ranuras o pasos de la endoprótesis vascular.

La figura 5 es una pictomicrografía que ilustra una endoprótesis vascular que se ha recubierto por medio de un procedimiento convencional de recubrimiento por inmersión con aproximadamente un 4 por ciento de disolución de recubrimiento.

La figura 6 es una pictomicrografía que ilustra una endoprótesis vascular que se ha recubierto por medio del procedimiento de recubrimiento de esta invención con aproximadamente un 13 por ciento de disolución de recubrimiento.

La figura 7 es una ilustración gráfica del perfil de distribución in vitro de una endoprótesis vascular recubierta.

La figura 8 es una ilustración gráfica del perfil de distribución in vivo de una endoprótesis vascular recubierta.

Descripción detallada

La presente invención proporciona un procedimiento para recubrir dispositivos médicos. El procedimiento que se describe en este documento es muy apropiado para recubrir dispositivos médicos que tengan pasos que de, otra manera, estarían bloqueados o tendrían puentes formados por recubrimiento convencional por inmersión. Según se ha tratado antes, es importante evitar la formación de puentes, en especial, en el recubrimiento de estructuras perforadas tales como las endoprótesis vasculares. El puenteo es un problema importante con las endoprótesis vasculares con pasos con una dimensión de poca importancia, de menos de 3,175 mm, en especial, con pasos que tengan una dimensión menor de aproximadamente más pequeña de 1,27 mm.

Las endoprótesis vasculares son, en general, cilíndricas y están perforadas con pasos que son ranuras, ovoides, circulares o de forma similar. Las endoprótesis vasculares pueden estar compuestas de estructuras de hilos metálicos arrollados en hélice u ondulados en los cuales los espacios entre los hilos forman pasos. Las endoprótesis vasculares pueden ser estructuras planas perforadas que se laminan posteriormente para formar estructuras tubulares o estructuras cilíndricas que están tejidas, arrolladas, taladradas, mordidas o cortadas para formar pasos. En los ejemplos de endoprótesis vasculares, que se pueden recubrir con ventaja por medio del procedimiento de la presente invención, se incluyen, pero sin limitación, las endoprótesis vasculares que se describen en las siguientes patentes de los EE.UU. números 4.733.665 (de en la presente memoria en adelante endoprótesis vascular Palmaz, que se ilustra en la figura 1), 4.800.882 (en adelante endoprótesis vascular Gianturco), 4.886.062 (en adelante endoprótesis vascular Wiktor) y 5.514.154 (en adelante endoprótesis vascular Guidant RX Multilink^{TM}). Estas endoprótesis vasculares se pueden fabricar de materiales biocompatibles que incluyan materiales bioestables y bioabsorbibles. En los metales biocompatibles adecuados se incluyen, pero sin limitación, acero inoxidable, tantalio, aleaciones de titanio (incluyendo nitinol), y aleaciones de cobalto (incluyendo aleaciones de cobalto-cromo-níquel). En los materiales biocompatibles no metálicos adecuados se incluyen, pero sin limitación, poliamidas, poliolefinas (es decir, polipropileno, polietileno, etc.), poliésteres inabsorbibles (es decir, tereftalato de polietileno), y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (es decir, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, lactida, glicolida, para-dioxanona, carbonato de trimetileno, \varepsilon-caprolactona, etc., y mezclas de los mismos).

La presente invención utiliza un flujo o movimiento de fluidos a través de los pasos en el dispositivo médico perforado para evitar la formación de bloqueos o puentes. El flujo de fluidos se puede proporcionar por medio de sistemas de flujo activo tales como un colector perforado insertado en la endoprótesis vascular para que el fluido de recubrimiento circule por los pasos o se puede crear colocando la endoprótesis vascular en un mandril o en un tubito que se mueva en relación con la endoprótesis vascular durante el procedimiento de recubrimiento, para crear una corriente fluida suficiente a través de los pasos y de esta manera evitar la formación de bloqueos o puentes.

Según se ilustra en la figura 2, en una realización de la presente invención, la endoprótesis vascular 2 se coloca sobre un mandril 6, que es más pequeño que el diámetro interior d del trayecto 12 del paso intraluminar de la endoprótesis vascular, y se sumerge en la disolución de recubrimiento. La endoprótesis vascular recubierta se hace mover en relación con el mandril después de que se haya retirado de la disolución de recubrimiento (preferiblemente en una sola dirección). En la figura 3 se ilustra el movimiento de la endoprótesis vascular 2 en relación con el mandril 6 después de que se haya retirado del baño. El diámetro exterior relativo del mandril y el diámetro interior de la endoprótesis vascular son tales que, después de la inmersión, mientras que el recubrimiento esté todavía mojado, el movimiento de la endoprótesis vascular, a lo largo de la longitud del mandril, despeja los pasos (ranuras) 10 que permanecen de este modo en el secado. El movimiento relativo de la endoprótesis vascular y el mandril, con una separación limitada entre la endoprótesis vascular y el mandril, genera altas velocidades de cizallamiento que interrumpen la tensión superficial asociada con la película de recubrimiento que llena las ranuras y aporta un recubrimiento suave, libre de defectos, sobre la endoprótesis vascular. La endoprótesis vascular se moverá preferiblemente hacia una zona del mandril que no haya entrado en contacto con la disolución de recubrimiento. Según se ilustra en la figura 3, esta proporciona una vista en perspectiva de la endoprótesis vascular 2 después de que se ha recubierto con la disolución de recubrimiento 14. Hay más ventajas: los recubrimientos pueden ser de concentración alta y, mediante la elección apropiada del diámetro del mandril en relación con el diámetro de la endoprótesis vascular (la separación), se puede controlar el espesor relativo de los recubrimientos interior y exterior de la endoprótesis vascular. Por ejemplo, el recubrimiento de la endoprótesis vascular puede ser más grueso en la superficie exterior para contactar la pared luminar o más grueso en la superficie interior para interaccionar con la corriente fluida.

El mandril puede ser de diversos diseños (es decir, conos ahusados, cilíndricos, cilindros ranurados, mandriles con secciones transversales que sean ovoides, triangulares o poligonales y podrían incluir ejes con venas o paletas). Además, el movimiento del mandril en relación con la endoprótesis vascular no sólo puede ser lateral, sino también puede consistir en un movimiento giratorio. El objeto del diseño del mandril tiene que ser el asegurar un flujo de cizallamiento, en relación con los pasos, suficiente para garantizar que los pasos no lleguen a bloquearse.

Los polímeros formadores de película que se pueden usar para los recubrimientos de esta solicitud de patente pueden ser absorbibles o inabsorbibles y deben ser biocompatibles para minimizar la irritación a la pared de vaso. El polímero puede ser bioestable o bioabsorbible, dependiendo de la velocidad de liberación que se desee o del grado de estabilidad polimérica deseada, pero es preferible un polímero bioabsorbible, ya que, a diferencia del polímero bioestable, no estará presente mucho tiempo después de la implantación para producir cualquier respuesta local crónica adversa. Además, los polímeros bioabsorbibles no presentan el riesgo de que, durante plazos de tiempo demasiado extensos, podría haber una pérdida de adherencia entre la endoprótesis vascular y el recubrimiento, producida por las tensiones del ambiente biológico que desalojarían el recubrimiento e introducirían más problemas incluso después de que la endoprótesis vascular se haya encapsulado dentro del tejido.

En los polímeros bioabsorbibles adecuados formadores de película que se podrían usar se incluyen polímeros seleccionados del grupo formado por poliésteres alifáticos, poli(aminoácidos), copoli(éter-éster), oxalatos de polialquileno, oxalatos, poliamidas, poli(iminocarbonatos), poliortoésteres, polioxaésteres, polioamidoésteres, polioxaésteres que contengan grupos amino, poli(anhídridos), polifosfacenos, biomoléculas y mezclas de los mismos. Para los fines de esta invención los poliésteres alifáticos incluyen homopolímeros y copolímeros de lactida (los cuales incluyen ácido láctico d-,1- y mesolactida), \varepsilon-caprolactona, glicolida (incluyendo ácido glicólico), hidroxibutirato, hidroxivalerato, para-dioxanona, carbonato de trimetileno (y sus derivados alquilo), 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxano-2-ona y mezclas de polímeros de los mismos. Para los fines de esta invención el poli(iminocarbonato) incluye los que describen Kemnitzer y Kohn, en el Manual de Polímeros Biodegradables, editado por Domb, Kost y Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, págs. 251-272. Para los fines de esta invención, los copoli(éter-ésteres) incluyen aquellos copoliéster-éteres que se describen en el Diario de Investigación de Biomateriales, vol. 22, pags. 993-1009, 1988 por Cohn y Younes y Cohn, Polymer Preprints (ACS Division of Polymer Chemistry), vol. 30(1), página 498, 1989 (por ejemplo PEO/PLA). Para los fines de esta invención, los oxalatos de polialquileno incluyen las patentes número 4.208.511, 4.141,087, 4.130.639, 4.140.678, 4.105.034 y 4.205.399 (que se incorporan en la presente memoria como referencia); polifosfacenos, polímeros basados en monómeros mixtos co-, terc- y de orden más alto, fabricados partiendo de L-lactida, D,L-lactida, ácido láctico, glicolida, ácido glicólico, para-dioxanona, carbonato de trimetileno y \varepsilon-caprolactona tales como los que describe Allcock en Enciclopedia de la Ciencia de los Polímeros, vol, 13, págs. 31-41, de Wiley Intersciences, John Wiley and Sons, 1988, y Vandorpe, Schacht, Dejardin y Lemmouchi en el Manual de Polímeros Biodegradables, editado por Domb, Kost y Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, págs. 161-182 (que se incorpora en la presente memoria como referencia); los polianhídridos procedentes de diácidos de la forma HOOC-C_{6}H_{4}-O-(CH_{2})_{m}-O-C_{6}H_{4}-COOH en la que m es un número entero del orden de 2 a 8 y copolímeros de los mismos con diácidos alifáticos alfa-omega de hasta 12 átomos de carbono. Las polioxaamidas de polioxaésteres y los polioxaésteres que contengan aminas y/o grupos amino se describen en una o más de las siguientes patentes de los EE.UU.: 5.464.929, 5.595.751, 5.597.579, 5.607.687, 5.618.552, 5.620.698, 5.645.850, 5.648.088, 5.698.213 y 5.700.583 (que se incorporan en la presente memoria como referencia). Los poliortoésteres son aquellos que describe Heller en el Manual de Polímeros Biodegradables, editado por Domb, Kost y Wiseman, Hardwood Academic Press, 1997, págs. 99-118 (que se incorpora en la presente memoria como referencia). Para los fines de esta invención, las biomoléculas poliméricas formadoras de película incluyen los materiales que se producen de forma natural que se puedan degradar enzimáticamente dentro del cuerpo humano o que sean hidrolíticamente inestables en el cuerpo humano tales como fibrina, fibrinógeno, colágeno, elastina y polisacáridos biocompatibles absorbibles tales como quitosán, almidón, ácidos grasos (y ésteres de los mismos), glucosoglucanos y ácido hialurónico.

También se pueden usar polímeros bioestables adecuados formadores de película con una respuesta crónica tisular relativamente baja tales como poliuretanos, siliconas, poli(met)acrilatos, poliésteres, óxidos polialquílicos (óxido de polietileno), alcoholes polivinílicos, glicoles de polietileno, y pirrolidona polivinílica, así como también hidrogeles tales como los que se forman partiendo de pirrolidona polivinílica reticulada y poliésteres. Se podrían usar también otros polímeros si se pueden disolver, curar o polimerizar en la endoprótesis vascular. En estos se incluyen poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etilenalfaolefina; polímeros y copolímeros acrílicos (incluyendo metacrilato), polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, tales como cloruro de polivinilo; éteres polivinílicos, tales como éter de metilo de polivinilo; haluros de polivinilideno tales como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno; poliacrilonitrilo, cetonas polivinílicas; aromáticos de polivinilo tales como poliestireno; ésteres polivinílicos tales como acetato de polivinilo; copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas; tales como copolímeros de etileno y metacrilato de metilo, copolímeros de acrilonitrilo y estireno, resinas de ABS (acrilonitrilo, butadieno y estireno) y copolímeros de etileno y acetato de vinilo; poliamidas tales como nilón 66 y policaprolactama; resinas alquídicas; policarbonatos; polioximetilenos; poliimidas; poliéteres; resinas epoxídicas, poliuretanos, rayón, rayón-triacetato, celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa; celofán; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; éteres de celulosa (es decir, celulosas de carboximetilo y celulosas de hidroxialquilo); y combinaciones de los mismos. Para los fines de esta invención las poliamidas podrían también incluir poliamidas de la forma NH-(CH_{2})_{n}-CO- y NH-
(CH_{2})_{x}-NH-CO-(CH_{2})_{y}-CO, en la que es preferible que n sea un número entero del orden del 6 al 13; x sea un número entero del orden del 6 al 12, e y sea un número entero del orden del 4 al 16. La lista que se incluye arriba es ilustrativa y no limitativa.

Los polímeros usados para los recubrimientos deben ser polímeros formadores de película que tengan un peso molecular lo suficiente alto como para que no sean cerosos o pegajosos. Estos polímeros también se tienen que adherir a la endoprótesis vascular y que no sean deformables, con facilidad, después de su deposición sobre la endoprótesis vascular con el fin de que las tensiones hemodinámicas los puedan desplazar. El peso molecular de los polímeros tiene que ser lo bastante alto como para proporcionar una dureza suficiente a la endoprótesis vascular de forma que los polímeros no se puedan frotar durante el manejo o el despliegue de la endoprótesis vascular y no se tienen que agrietar durante la expansión de la endoprótesis vascular. El polímero usado en la presente invención debe tener una temperatura de fusión por encima de los 40ºC, siendo preferible por encima de, aproximadamente, 45ºC, y más preferible, por encima de 50ºC, y lo más preferible, por encima de 55ºC.

Los recubrimientos preferidos para su uso por esta solicitud son elastómeros bioabsorbibles y, más preferible, elastómeros de poliésteres alifáticos. En las proporciones apropiadas los copolímeros de poliéster alifático son elastómeros. Los elastómeros presentan la ventaja de que tienden a adherirse bien a la endoprótesis vascular de metal y pueden soportar una deformación importante sin agrietamiento. El alto índice de alargamiento y la buena adherencia proporcionan un rendimiento superior a otros recubrimientos poliméricos cuando la endoprótesis vascular recubierta se extienda. Los ejemplos de elastómeros bioabsorbibles adecuados se incluyen en la patente de los EE.UU. número 5.468.253, que se incorpora en la presente memoria como referencia. Son preferibles los elastómeros biocompatibles bioabsorbibles basados en poliéster alifático, incluyendo pero sin limitación, los seleccionados del grupo formado por copolímeros elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y glicolida (de preferencia con una relación molar entre la \varepsilon-caprolactona y el glicolida de desde, aproximadamente, 35 a 65 hasta, aproximadamente, 65 a 35, más preferible desde 45 a 55 hasta 35 a 65), copolímeros elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y lactida, incluyendo L-lactida, D-lactida, mezclas de las mismas, o copolímeros de ácidos lácticos (que con preferencia tengan una relación molar entre la \varepsilon-caprolactona y la lactida de desde, aproximadamente, 35 a 65 y hasta, aproximadamente 90 a 10 y más preferible desde, aproximadamente, 35 a 65 hasta, aproximadamente 65 a 35, y, lo más preferido desde, aproximadamente 45 a 55 hasta 30 a 70 o desde, aproximadamente, 90 a 10 hasta, aproximadamente, 80 a 20), copolímeros elastoméricos de p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona) y lactida incluyendo L-lactida y ácido láctico (siendo preferible con una relación molar entre la p-dioxanona y la lactida de desde, aproximadamente, 40 a 60 hasta, aproximadamente, 60 a 40), copolímeros elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y p-dioxanona (siendo preferible que tengan una relación molar entre la \varepsilon-caprolactona y la p-dioxanona de desde, aproximadamente, 30 a 70 hasta, aproximadamente, 70 a 30), copolímeros elastoméricos de p-dioxanona y carbonato de trimetileno (siendo preferible que tengan una relación molar entre la p-dioxanona y el carbonato de trimetileno de desde, aproximadamente, 30 a 70 hasta, aproximadamente, 70 a 30) y copolímeros elastoméricos de carbonato de trimetileno y glicolida (siendo preferible que tengan una relación molar entre el carbonato de trimetileno y la glicolida de desde, aproximadamente, 30 a 70 hasta, aproximadamente, 70 a 30), copolímero elastomérico de carbonato de trimetileno y lactida que incluya L-lactida, D-lactida, o mezclas de los mismos o copolímeros de ácido láctico (siendo preferible con una relación molar entre el carbonato de trimetileno y la lactida de desde, aproximadamente, 30 a 70 hasta, aproximadamente, 70 a 30) y mezclas de los mismos. Como es conocido por los expertos en la técnica estos copolímeros de poliéster alifático tienen diferentes grados de hidrólisis, por lo que, la elección del elastómero puede basarse, en parte, en los requisitos para la adsorción de los recubrimientos. Por ejemplo, las películas de copolímero de \varepsilon-caprolactona y coglicolida (relación molar del 45 al 55, respectivamente) pierden el 90 por ciento de su resistencia inicial después de dos semanas en un tampón fisiológico simulado mientras que los copolímeros de \varepsilon-caprolactona y colactida (con una relación molar de 40 a 60 por ciento, respectivamente) pierden toda su resistencia entre las 12 y las 16 semanas en el mismo tampón. Para ajustar el tiempo de retención de la resistencia se pueden usar mezclas de polímeros de hidrolización rápida e hidrolización lenta.

Los polímeros elastoméricos bioabsorbibles preferidos deben tener una viscosidad inherente de desde, aproximadamente, 1,0 dl/g hasta, aproximadamente, 4 dl/g, siendo preferible una viscosidad inherente de desde, aproximadamente, 1,0 dl/g hasta, aproximadamente, 2,0 dl/g y, lo más preferible, una viscosidad inherente de desde, aproximadamente, 1,2 dl/g hasta, aproximadamente, 2 dl/g, según se determina a 25ºC en una disolución de 0,1 gramos por decilitro (g/dl) de polímero en hexafluoroisopropanol (HFIP).

El disolvente se elige de modo que exista el equilibrio adecuado entre la viscosidad, el nivel de deposición del polímero, la solubilidad de la sustancia farmacéutica, el humedecimiento de la endoprótesis vascular y el grado de evaporación del disolvente para recubrir adecuadamente las endoprótesis vasculares. En la realización preferida el disolvente se elige de tal manera que tanto la sustancia farmacéutica como el polímero sean solubles en el disolvente. En algunos casos el disolvente se tiene que elegir de tal modo que el polímero de recubrimiento sea soluble y de tal forma que la sustancia farmacéutica se disperse en la disolución polimérica dentro del disolvente. En tal caso el disolvente elegido debe ser capaz de suspender partículas pequeñas de la sustancia farmacéutica sin hacer que se junten o aglomeren en conjuntos de partículas que obstruirían las ranuras de la endoprótesis vascular cuando se aplique. Aunque la finalidad consiste en secar el disolvente por completo del recubrimiento durante el procesado, es una gran ventaja que el disolvente no sea tóxico, que no sea carcinógeno y que sea benigno para el medio ambiente. Para regular los grados de viscosidad y evaporación se pueden emplear sistemas disolventes mixtos. En todos los casos el disolvente no debe reaccionar con, o inactivar, la sustancia farmacéutica o reaccionar con el polímero de recubrimiento. En los disolventes preferidos se incluyen, pero sin limitación alguna, acetona, N-metilpirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, 1,1,2-tricloroetano (TCE), diversos freones, dioxano, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) y dimetilacetamida (DMAC).

Los recubrimientos poliméricos biocompatibles formadores de película se aplican, en general, para reducir la turbulencia local en la corriente sanguínea a través de la endoprótesis vascular, así como también las reacciones adversas de los tejidos. El recubrimiento también se puede usar para administrar un material farmacéuticamente activo al sitio de colocación de las endoprótesis vasculares. En general, la cantidad de recubrimiento polimérico que hay que colocar en la endoprótesis vascular variará según el polímero, el diseño de la endoprótesis vascular y el efecto que se desee del recubrimiento. Como pauta, la cantidad de recubrimiento puede variar desde, aproximadamente 0,5 hasta, aproximadamente 20 por ciento del peso total de la endoprótesis vascular después del recubrimiento y es preferible que varíe desde, aproximadamente, el 1 hasta, aproximadamente, el 15 por ciento. Los recubrimientos poliméricos se pueden aplicar en una o más etapas de recubrimiento, dependiendo de la cantidad de polímero que hay que aplicar. También se pueden usar polímeros diferentes para capas diferentes en el recubrimiento de la endoprótesis vascular. En realidad, es sumamente ventajoso usar una primera disolución diluida de recubrimiento como imprimación para fomentar la adherencia de capas posteriores de un recubrimiento que pueda contener materiales farmacéuticamente activos.

Además, se puede aplicar un recubrimiento superior para retrasar la distribución de la sustancia farmacéutica, o se podría usar como matriz para la descarga de un material diferente farmacéuticamente activo. La cantidad de recubrimientos superiores sobre la endoprótesis vascular puede variar, pero, en general será menor de, aproximadamente, 2000 \mug, siendo preferible que la cantidad de recubrimiento superior esté dentro del orden de, aproximadamente, 10 \mug hasta, aproximadamente, 1700 \mug y, lo más preferible, dentro del orden de desde, aproximadamente, 300 \mug, hasta, aproximadamente 1600 \mug. Se puede usar la separación por capas de copolímeros hidrolizantes rápidos o lentos para graduar la distribución del fármaco o para regular la distribución de diferentes sustancias colocados dentro de capas diferentes. También se pueden usar mezclas de polímeros para regular el grado de distribución de distintos sustancias o para proporcionar el equilibrio que se desee entre el recubrimiento (es decir, elasticidad, dureza, etc.) y las características del suministro de fármacos (perfil de distribución). Se pueden usar polímeros con diferentes solubilidades en disolventes para reforzar diferentes capas poliméricas que se pueden usar para suministrar fármacos distintos o para regular el perfil de distribución de un fármaco dado que, por ejemplo, los elastómeros de \varepsilon-caprolactona y colactida son solubles en acetato de etilo y los elastómeros de \varepsilon-caprolactona y coglicolida no son solubles en acetato de etilo. Se puede sobrecubrir una primera capa de elastómero de \varepsilon-caprolactona y coglicolida, que contenga un fármaco, con elastómero de \varepsilon-caprolactona y coglicolida usando una disolución de recubrimiento hecha con acetato de etilo como disolvente. Además, las proporciones monoméricas diferentes dentro de un copolímero, la estructura polimérica o los pesos moleculares pueden dar por resultado solubilidades diferentes. Por ejemplo, una proporción de 45 a 55 entre \varepsilon-caprolactona y coglicolida es soluble en acetona a la temperatura ambiente mientras que un copolímero de peso molecular similar con una proporción de 35 a 65 entre \varepsilon-caprolactona y coglicolida es sustancialmente insoluble dentro de una disolución del 4 por ciento en peso. El segundo recubrimiento (o recubrimientos múltiples adicionales) se puede usar como recubrimiento superior para retardar el suministro de fármacos que contenga la primera capa. De modo alternativo, la segunda capa podría contener un fármaco diferente para aportar un suministro secuencial de fármacos. Se podrían proporcionar capas múltiples alternando capas del primer polímero y luego las del otro. Como podrán apreciar con facilidad los expertos en la técnica, se pueden utilizar numerosos procedimientos de colocación de capas para aportar el suministro de fármacos que se desee.

Los recubrimientos se pueden usar para suministrar sustancias terapéuticas y farmacéuticas tales como, pero sin limitación, sustancias antiproliferativas/antimitóticas incluyendo productos naturales tales como alcaloides de vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etoposida, teniposida), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza de forma sistemática L-asparagina y priva a las células que no tienen capacidad de sintetizar su propia asparagina); sustancias alquilantes antiproliferativas/antimitóticas tales como iperitas nitrogenadas (mecloroetamina, ciclofosfamida y análogos, melfalano, clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), sulfonatos de alquilo-busulfano, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), tracenos- dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (metotrexato), análogos de la pirimida (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de la purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodeoxiadenosina (cladribina); complejos de coordinación del platino (cisplatino, carboplatino), procarbacina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (por ejemplo estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de la trombina); sustancias fibrinolíticas (tales como activador del plasminógeno de los tejidos, estreptocinasa y urocinasa; antiplaquetas: (aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab); antimigratorio; antisecretores (breveldina); antiinflamatorios, tales como esteroides adrenocorticoides (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, 6\alpha-metilpredinosolona, triamicinolona, betametasona y dexametasona); sustancias no esteroídicas (derivados del ácido salicílico, es decir, aspirina); derivados de para-aminofenol, es decir, paracetamol; ácidos acéticos de indol e indeno (indometacina, sulindaco y etodalaco), ácidos acéticos heteroarílicos (tolmetina, diclofenaco y ketorolaco), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxipentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato áurico de sodio); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolima (FK-506), sirolima (rapamicina), azatioprina, mofetilo de micofenalato; angiogénicos (factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor del crecimiento de fibroblastos (FGF); donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos.

El recubrimiento se puede formular mezclando una o más sustancias terapéuticas con los polímeros de recubrimiento en una mezcla de recubrimiento. La sustancia terapéutica puede estar presente en forma de líquido, sólido finamente dividido o cualquier otra forma física apropiada. Como opción, la mezcla puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares que no sean tóxicas, tales como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizantes o similares. Con el polímero y la sustancia o el compuesto farmacéuticamente activos se pueden formular otros aditivos adecuados. Por ejemplo, se pueden añadir polímeros hidrófilos, seleccionados de las listas de polímeros biocompatibles formadores de película, a un recubrimiento hidrófobo biocompatible para modificar el perfil de distribución (o se puede añadir un polímero hidrófobo a un recubrimiento hidrófilo para modificar el perfil de distribución). Un ejemplo sería añadir un polímero hidrófilo, seleccionado del grupo formado por óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa y combinaciones de los mismos, a un recubrimiento de poliéster alifático para modificar el perfil de distribución. Las cantidades relativas apropiadas se pueden determinar monitorizando los perfiles de distribución in vitro y/o in vivo para las sustancias terapéuticas.

Las mejores condiciones para la aplicación de recubrimientos se dan cuando el polímero y la sustancia farmacéutica tienen un disolvente común. Esto aporta un recubrimiento húmedo que es una verdadera disolución. Menos deseables, pero todavía utilizables, son los recubrimientos que contengan la sustancia farmacéutica en forma de dispersión sólida dentro de una disolución de polímero en disolvente. Hay que tener cuidado, en las condiciones de dispersión, para asegurarse de que la granulometría del polvo farmacéutico dispersado, tanto la granulometría del polvo principal como la de sus agregados y aglomerados, sea lo bastante pequeña como para no causar una superficie de recubrimiento irregular o para no atascar las ranuras de la endoprótesis vascular que deseemos estén sin recubrimiento. En los casos en los que se aplique una dispersión a la endoprótesis vascular y queramos aumentar la suavidad de la superficie de recubrimiento o asegurarnos de que todas las partículas del fármaco están encapsuladas por completo, o en los casos en los que queramos disminuir la velocidad de distribución del fármaco, depositado desde una dispersión o desde una disolución, podemos aplicar una capa superior clara (solo polímero) del mismo polímero usado para aportar una distribución sostenida del fármaco u otro polímero que restrinja aún más la difusión del fármaco fuera del recubrimiento. La capa superior se puede aplicar mediante recubrimiento por inmersión, con el mandril según se ha descrito arriba, o con recubrimiento por pulverización (la pérdida de recubrimiento durante la aplicación de la pulverización es menos problemática para la capa superior ya que el costoso fármaco no está incluido). El recubrimiento por inmersión de la capa superior puede ser problemático si el fármaco es más soluble en el recubrimiento del disolvente que el polímero y el recubrimiento claro redisuelve el fármaco que previamente se ha depositado. Puede que sea necesario que el tiempo que se pierda en el baño de inmersión sea limitado de modo que el fármaco no salga para entrar en el baño sin fármacos. El secado debe ser rápido para que el fármaco que se haya depositado antes no se difunda por completo dentro de la capa superior.

La cantidad del agente terapéutico dependerá del fármaco particular que se emplee y de las condiciones médicas que se estén tratando, siendo típico que la cantidad de fármaco represente, aproximadamente, desde 0,001% hasta, aproximadamente 70%, más típico desde, aproximadamente, 0,001% hasta, aproximadamente 60%, y lo más típico desde, aproximadamente 0,001% hasta, aproximadamente, 45% en peso del recubrimiento.

La cantidad y el tipo de los polímeros empleados en la capa de recubrimiento que contenga la sustancia farmacéutica variará dependiendo del perfil de distribución que se desee y de la cantidad de fármaco que se emplee. El producto puede contener combinaciones de los mismos o diferentes polímeros que tengan diferentes pesos moleculares para aportar el perfil de distribución que se desee o la consistencia a una formulación dada.

Los polímeros absorbibles tras el contacto con los fluidos corporales, incluyendo la sangre y similares, sufren una degradación gradual (principalmente por hidrólisis) con la distribución concomitante del fármaco dispersado durante un plazo de tiempo sostenido o prolongado (en comparación con la distribución desde una disolución salina isotónica). Los polímeros inabsorbibles y absorbibles pueden distribuir el fármaco dispersado por medio de la difusión. Esto tiene como resultado un suministro prolongado (durante, digamos de 1 hasta 2000 horas, preferiblemente de 2 a 800 horas) de cantidades efectivas (digamos desde 0,001 \mug/cm^{2}\cdotminuto hasta 100 \mug/cm^{2}\cdotminuto) del fármaco. La dosificación se puede acomodar al paciente que se esté tratando, a la gravedad de la afección, al juicio del médico que receta y similares.

Las formulaciones individuales de los fármacos y polímeros se pueden probar en modelos apropiados tanto in vitro como in vivo para obtener los perfiles de distribución de los fármacos que se deseen. Por ejemplo, se puede formular un fármaco con un polímero (o mezcla) recubierto encima de una endoprótesis vascular y colocado dentro de un sistema fluido agitado o circulante (tal como albúmina bovina al 4% en PBS). Se podrían tomar muestras del fluido circulante para determinar el perfil de distribución (tal como por HPLC). La distribución de un compuesto farmacéutico desde un recubrimiento de endoprótesis vascular dentro de la pared interior de una luz podría modelarse en un sistema porcino apropiado. El perfil de distribución del fármaco podría entonces monitorizarse por medios apropiados, tales como, tomando muestras en momentos específicos y ensayando las muestras para determinar la concentración del fármaco (usando HPLC para detectar la concentración del fármaco). La formación de trombos se puede modelar en modelos animales usando los procedimientos de formación de imágenes de plaquetas marcadas con ^{111}Indescritos por Hanson y Harker, Proc. Natl. Acad. Sci., EE.UU. 85:3184-3188 (1988). Siguiendo este procedimiento, o procedimientos similares, los expertos en la técnica serán capaces de formular una variedad de formulaciones de recubrimiento de endoprótesis vasculares.

Ejemplo 1

Se disolvió el 5% en peso de un elastómero en una relación de 45 a 55 por ciento de moles de copolímero de \varepsilon-caprolactona y glicolida, con una inyección intravenosa de 1,58 (0,1 g/dl en hexafluoroisopropanol (HFIP) a 25ºC), en acetona y, por separado, en quince por ciento (15%), en peso, en 1,1,2-tricloroetano. La síntesis del elastómero se describe en la patente de los EE.UU. 5.468.253 que se incorpora en la presente memoria como referencia. Se puede usar un calentamiento moderado para aumentar la velocidad de disolución. El recubrimiento de alta concentración se podría formular con o sin sustancia farmacéutica presente. Una primera capa de imprimación, de polímero sólo, se coloca encima de una endoprótesis vascular Cordis P-S 153 (disponible a escala comercial en Cordis, una empresa de Johnson & Johnson Company) mediante recubrimiento por inmersión en la disolución al cinco por ciento (5%) mientras que la endoprótesis vascular se coloca en un mandril de 0,81 mm de diámetro. El mandril, con la endoprótesis vascular encima, se retira del baño de inmersión y, antes de que el recubrimiento tenga la oportunidad de secar la endoprótesis vascular, se mueve a lo largo de la longitud en el mandril en un sentido. Este movimiento de limpieza aplica un alto cizallamiento al recubrimiento atrapado entre la endoprótesis vascular y el mandril. La alta velocidad de cizallamiento obliga al recubrimiento a salir por las ranuras cortadas dentro del tubo partiendo del cual se ha formado la endoprótesis vascular. Esta acción limpiadora sirve para forzar al recubrimiento para que salga de las ranuras y las mantenga despejadas. A la "endoprótesis vascular imprimada" se le deja que se seque al aire a temperatura ambiente. La capa de imprimación tiene, aproximadamente, 100 microgramos de recubrimiento. Después de 1 a 2 horas de secado al aire, la endoprótesis vascular se vuelve a montar en un mandril limpio de 0,9 mm y se sumerge en una segunda disolución de capa concentrada. Esta puede estar sin fármaco alguno o puede contener, aproximadamente, el seis por ciento (6%) en peso del fármaco además de, aproximadamente, el quince por ciento (15%) en peso de polímero dentro de la disolución de recubrimiento. El procedimiento de inmersión y limpieza se repite. La endoprótesis vascular recubierta final se seca al aire durante 12 horas y luego se coloca dentro de un horno de vacío (a un vacío de 101,6 kPa) durante 24 horas para que se seque. Este procedimiento proporciona un endoprótesis vascular recubierta con, aproximadamente, 270 microgramos de polímero y, aproximadamente, 180 microgramos de fármaco.

Ejemplo 2

En este ejemplo se describen experimentos que demuestran la capacidad de la disolución de recubrimiento por inmersión y lavado para incorporar una sustancia bioactiva en el recubrimiento y para que la sustancia biológica retenga su actividad biológica. Una capa inicial de imprimación de tan solo el polímero que se describe en el ejemplo 1 se colocó en una endoprótesis vascular Cordis P-S 153 mediante recubrimiento por inmersión en la disolución al cinco por ciento (5%) en peso, mientras que la endoprótesis vascular se colocó en un mandril de 0,81 mm de diámetro y se imprimó según se describe en el ejemplo 1. La endoprótesis vascular recubierta se recubrió entonces una segunda vez con una disolución de recubrimiento de polímero y fármaco. La endoprótesis vascular recubierta se sumergió y se recubrió con lavado usando el mandril y una mezcla de fármaco y polímero de alta concentración (15% de polímero, una relación de 1 a 100 entre fármaco y polímero y 2000 unidades/ml de heparina y cloruro de benzalconio (HBAC), todo en una disolución de acetato y DMSO con una relación de 70 a 30) por el procedimiento que se describe en el ejemplo 1. Las endoprótesis vasculares recubiertas con HBAC tenían un peso total del recubrimiento de, aproximadamente, 350 microgramos. Las endoprótesis vasculares recubiertas se enviaron a North American Science Associates Inc. (en Northwood, Ohio, EEUU) para un ensayo estándar de coagulación de sangre entera de conejo. El ensayo se llevó a cabo colocando las endoprótesis vasculares en la superpie de la placa de agar tríptico de soja (TSA) junto con una muestra negativa de control (tubo de vidrio) y un control positivo (tubo de vidrio recubierto con HBAC). La placa de TSA de 15 x 150 mm se anegó con 35 ml de sangre completa de conejo, que se obtuvo por extracción arterial de un conejo eutanizado. La placa de prueba se incubó en temperatura ambiente durante de 20 a 40 minutos. Después del tiempo de incubación, las muestras se retiraron del trombo formado en la placa con el uso de fórceps. Las secciones de prueba y control se observaron para obtener evidencia de la adherencia a la formación del trombo tras la retirada.

Se probó que las endoprótesis vasculares heparinizadas demostraron que no eran trombógenas en comparación con las muestras de control sin heparinizar.

Ejemplo 3

En este ejemplo se describen los experimentos que demuestran la capacidad de la disolución de inmersión y lavado para proporcionar endoprótesis vasculares recubiertas con carga alta de recubrimiento y sin puenteo alguno de las ranuras de la endoprótesis vascular de recubrimiento. Se tomó una endoprótesis vascular Cordis P-S 153 y se recubrió por inmersión en una disolución al cinco por ciento (5%) del copolímero elastomérico de \varepsilon-caprolactona y glicolida con una relación del 45 al 55 por ciento en moles (IV = 1,58) que se describe en el ejemplo 1. La endoprótesis vascular se retiró y se dejó secar al aire durante de 1 a 2 horas a temperatura ambiente. El recubrimiento que se añadió a la endoprótesis vascular fue de, aproximadamente, 100 a 150 microgramos. Las ranuras en la endoprótesis vascular se puentearon con película seca de recubrimiento (figura 5). Una segunda endoprótesis vascular Cordis P-153 se sumergió y se recubrió para limpieza con la disolución de recubrimiento que contenía quince por ciento (15%) del polímero que se describe en el ejemplo 1. Se descubrió que la endoprótesis vascular tenía las ranuras libres de recubrimiento y que estaba cargada con 300 microgramos de recubrimiento. Experimentos similares se llevaron a cabo con las endoprótesis vasculares Cordis Crown™, Guidant RX Multilink™, y AVE GFX™. Los resultados fueron idénticos; la inmersión y el lavado encima de un mandril permiten que los recubrimientos de alta concentración proporcionen la alta formación de recubrimientos en una variedad de endoprótesis vasculares sin el efecto adverso del puenteo de las ranuras.

Ejemplo 4

En este ejemplo se demuestra la diferente solubilidad entre los copolímeros elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y glicolida y los copolímeros elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y lactida en acetato de etilo. En un vial de vidrio con fondo plano y con 4 gramos de acetato de etilo se colocaron 0,2 g de copolímero de \varepsilon-caprolactona y glicolida (45 a 55, IV = 1,5, temperatura de fusión \sim62ºC). Esto se calentó hasta, aproximadamente, 50º en una placa caliente con barra agitadora durante toda la noche. El resultado fue una disolución parcial con polímero puro en las paredes y una disolución turbia a los 50ºC pero el polímero se precipitó hacia fuera y revistió las paredes del vial cuando la temperatura volvió a la temperatura ambiente (\sim25ºC). De forma similar se colocaron 0,2 g de copolímero de \varepsilon-caprolactona y lactida (40 a 60, IV = 1,5, temperatura de fusión \sim132ºC) en un vial de vidrio con fondo plano y con 4 g de acetato de etilo preparado de una manera similar a la que se indica en el ejemplo 11. Estos se calentaron hasta, aproximadamente, 50ºC sobre una placa caliente con barra agitadora durante toda la noche. Las partículas se hincharon primero y después entraron en disolución. Al enfriarla a la temperatura ambiente la disolución siguió estando pura y uniforme.

Ejemplo 5 Inmersión múltiple

Se recubrieron endoprótesis vasculares P-S con una disolución del 5% en peso de 45 a 55 entre \varepsilon-caprolactona y glicolida según se describe en el ejemplo 1. El recubrimiento inicial dio por resultado \sim 100 microgramos de sólido total en la endoprótesis vascular. Las endoprótesis vasculares se secaron y luego se revistieron con una disolución del 15% en peso y 45 a 55 entre \varepsilon-caprolactona y glicolida y 6% en peso de fármaco. Esta segunda etapa dio por resultado \sim 170 microgramos de sólido total y \sim 60 microgramos de fármaco en la endoprótesis vascular. Las endoprótesis vasculares se volvieron a recubrir con la misma disolución y se observó un aumento de 30 microgramos (un total de 200 microgramos) de sólido total y un aumento de 20 microgramos de fármaco (un total de 80 microgramos). Sin embargo cuando las endoprótesis vasculares secadas se volvieron a revestir con la misma segunda disolución el aumento total del peso de los sólidos y del fármaco siguió siendo el mismo.

Ejemplo 6

Este ejemplo describe la aplicación de un recubrimiento superior a una endoprótesis vascular recubierta con un dispositivo de pulverización ultrasónica.

Se prepara una disolución de revestimiento al cinco por ciento (5%) en peso de 45 a 55 de \varepsilon-caprolactona y glicolida descrita en el ejemplo 1, en una disolución disolvente de TCE y acetona (1 a 1 p/p).

El dispositivo de pulverización ultrasónica se compone de un generador de ultrasonidos de banda ancha SonoTek (New York, EE.UU.) modelo 60-05108, unido a una boquilla (modelo 06-04010) y oscilador a 60 kHz para generar un tamaño medio de las gotículas de 31 micrómetros. La potencia a la cual se hizo funcionar este sistema fue 5,8 milivatios. El caudal se ajustó a aproximadamente 0,3 ml/min. El sistema de pulverización ultrasónica se colocó en un sistema de contención de bolsa de plástico para eliminar las corrientes de aire y ralentizar la evaporación. Las endoprótesis vasculares se tuvieron que colocar a una distancia de 1,5 a 5 cm de la boquilla y tuvieron un tiempo de residencia dentro de la nube pulverizadora de, aproximadamente, 15 a 40 segundos.

Luego se secaron las endoprótesis vasculares en condiciones ambientales durante 18 a 24 horas y a continuación se secaron al vacío a 60ºC durante 24 horas. Por cada sesión de recubrimiento superior se depositaron, aproximadamente, de 100 a 150 microgramos de polímero. Si se desea se puede usar un mandril para evitar recubrir el interior de la endoprótesis vascular.

Ejemplo 7

Este ejemplo describe la preparación de endoprótesis vasculares recubiertas conteniendo diversos niveles de rapamicina para las pruebas de liberación del fármaco in vitro.

Se disolvieron 0,06 g de rapamicina en una disolución de 0,8 g de una disolución CAP/GLY al 15% en 1,1,2 TCE. La disolución de recubrimiento resultante contenía 33,3% en peso de fármaco en una base anhidra sólida únicamente. Las endoprótesis vasculares se recubrieron por el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 y las endoprótesis vasculares recubiertas se denominaron <<Std 33%>>.

Se disolvieron 0,015 g de rapamicina en 0,5 g de una disolución al 18% de CAP/GLY, en 1,1,2 TCE. La disolución de recubrimiento resultante contenía 14,3% en peso de fármaco sobre una base anhidra y solamente sólida. Se recubrieron endoprótesis vasculares según el procedimiento que se describe en el ejemplo 1. Las endoprótesis vasculares recubiertas finales se denominaron <<14%>>.

Se disolvieron 0,028 g de rapamicina en 0,5 g de disolución al 18% de CAP/GLY en 1,1,2 TCE. La disolución recubierta resultante contenía 23,7% en peso de fármaco sobre una base anhidra y solamente sólida. Las endoprótesis vasculares se recubrieron según el procedimiento que se describe en el ejemplo 1. Las endoprótesis vasculares recubiertas por inmersión se recubrieron con pulverización con sólo una disolución polimérica, según se indica en el ejemplo 6. Las endoprótesis vasculares recubiertas finales se denominaron <<24-TC%>>.

Se disolvieron 0,028 g de rapamicina en 0,5 g de disolución al 18% de CAP/GLY en 1,1,2 TCE. La disolución recubierta resultante contenía 23,7% en peso de fármaco sobre una base anhidra y solamente sólida. Las endoprótesis vasculares se recubrieron según el procedimiento que se describe en el ejemplo 1. Las endoprótesis vasculares recubiertas por inmersión se recubrieron con pulverización con sólo una disolución polimérica, según se indica en el ejemplo 6, sin embargo, en este caso se usó un volumen total de 200 microlitros de disolución pulverizadora. Las endoprótesis vasculares recubiertas finales se denominaron <<24- Thick TC%>>.

Se disolvieron 0,06 g de rapamicina en 0,8 g de disolución al 15% de CAP/GLY en 1,1,2 TCE. La disolución recubierta resultante contenía 33,3% en peso de fármaco sobre una base anhidra y solamente sólida. Las endoprótesis vasculares se recubrieron según el procedimiento que se describe en el ejemplo 1. Las endoprótesis vasculares recubiertas por inmersión se recubrieron con pulverización dos veces con una disolución de \varepsilon-caprolacona-colactida (Cap/Lac), según se indica en el ejemplo 4. Las endoprótesis vasculares recubiertas finales se denominaron <<33-TC%>>.

Se disolvieron 0,06 g de rapamicina en 0,8 g de disolución al 15% de CAP/GLY en 1,1,2 TCE. La disolución recubierta resultante contenía 33,3% en peso de fármaco sobre una base anhidra y solamente sólida. Las endoprótesis vasculares se recubrieron según el procedimiento que se describe en el ejemplo 1. Las endoprótesis vasculares recubiertas por inmersión se recubrieron con pulverización dos veces sólo con la disolución polimérica según se describe en el ejemplo 6 (excepto que se usó \varepsilon-caprolacona-co-lactida como copolímero). Las endoprótesis vasculares recubiertas finales se denominaron <<33-C/L TC%>>.

Ejemplo 8

Este ejemplo describe los resultados de las pruebas in vitro de la liberación del fármaco de rapamicina de la endoprótesis vascular recubierta.

Se analizaron las endoprótesis vasculares recubiertas, preparadas según se describe en el ejemplo 7, con diversas concentraciones de rapamicina, para determinar la distribución in vitro de la rapamicina dentro de una disolución acuosa de etanol. Tal como se indica en la figura 7 las endoprótesis vasculares identificadas con los rombos tenían un recubrimiento de imprimación y un recubrimiento base que contenía rapamicina. El peso total del recubrimiento y de la rapamicina en cada endoprótesis vascular fue de aproximadamente 450 \mug con un contenido del 33% en peso de rapamicina. El recubrimiento fue un copolímero de \varepsilon-caprolacona-co-glicolida (45:55 por ciento molar) aplicado por medio de recubrimiento por inmersión. Los cuadrados representan puntos de datos para las endoprótesis vasculares con un recubrimiento de imprimación y un recubrimiento base que contenía rapamicina. El peso total del recubrimiento y el fármaco fue de aproximadamente 450 \mug, con un contenido del 14 por ciento en peso de rapamicina. El material de recubrimiento fue también un copolímero de \varepsilon-caprolactona-co-glicolida (45:55 por ciento en moles) aplicado por medio de recubrimiento por inmersión. Los triángulos representan puntos de datos para las endoprótesis vasculares que recibieron un recubrimiento de imprimación y un recubrimiento base conteniendo rapamicina. Un recubrimiento de imprimación y un recubrimiento base (\varepsilon-caprolactona-co-glicolida, 45:55 por ciento en moles) se aplicaron recubriendo por inmersión las endoprótesis vasculares. Luego se aplicó una capa superior de 200 \mug ((\varepsilon-caprolactona-co-gliclolida, 45:55 por ciento en moles) usando un dispositivo de pulverización ultrasónica. El peso total del recubrimiento y de la rapamicina fue de 650 a 700 \mug, con un contenido del 24 por ciento en peso de rapamicina. Las cruces representan puntos de datos para las endoprótesis vasculares flexibles que tenían un recubrimiento de imprimación y un recubrimiento base conteniendo rapamicina. El recubrimiento de imprimación y el recubrimiento base (\varepsilon-caprolactona-co-glicolida, 45:55 por ciento en moles) se aplicaron por inmersión recubriendo las endoprótesis vasculares. Luego se aplicó una capa superior de 100 \mug ((\varepsilon-caprolactona-co-glicolida, 45:55 por ciento en moles) usando un dispositivo de pulverización ultrasónica. El peso total del recubrimiento y de la rapamicina fue de 550 a 600 \mug, con un contenido del 24 por ciento en peso de rapamicina. Los asteriscos representan puntos de datos para las endoprótesis vasculares flexibles que se recubrieron con una imprimación, una capa base y dos capas superiores. El recubrimiento de imprimación y el recubrimiento base (\varepsilon-caprolactona-co-glicolida, 45:55 por ciento en moles) se aplicaron por inmersión recubriendo las endoprótesis vasculares. Luego se aplicó una capa superior de 100 \mug ((\varepsilon-caprolactona-co-glicolida, 45:55 por ciento en moles) usando un dispositivo de pulverización ultrasónica. El peso total del recubrimiento y de la rapamicina fue de 550 \mug, con un contenido del 33 por ciento en peso de rapamicina. Los círculos representan puntos de datos para las endoprótesis vasculares que se recubrieron por inmersión con \varepsilon-caprolactona-co-lactida (40 a 60 por ciento en moles). Luego, se recubrieron las endoprótesis vasculares con la capa superior mediante pulverización ultrasónica con, aproximadamente, 100 \mug de \varepsilon-caprolactona-co-lactida. El recubrimiento total pesó, aproximadamente, 550 \mug y contenía 33 por ciento en peso de rapamicina.

Cada endoprótesis vascular se colocó en 2,5 ml de un agente de liberación (etanol acuoso; con 15 por ciento en volumen a temperatura ambiente) contenido dentro de un tubo para cultivos de 13 x 100 mm. El tubo se agitó dentro de una baño de agua (INNOVA^{TM} 3100; New Brunswick Scientific) a 200 rpm mientras que se mantuvieron las condiciones ambientales. Pasado un intervalo de tiempo dado (variando desde 15 minutos hasta un día), los tubos se retiraron del agitador y las correspondientes endoprótesis vasculares se trasladaron, con cuidado, a una parte alícuota reciente de 2,5 ml de medio de liberación. Los nuevos tubos se colocaron en el agitador y se reanudó el agitado. Se retiró una muestra de la parte alícuota, la cual había contenido antes la endoprótesis vascular, y se colocó en un vial con HPLC para la determinación del contenido de rapamicina por medio de HPLC.

El sistema HPLC que se usó para analizar las muestras fue un dispositivo Waters Alliance con un PDA 996. Este sistema está equipado con un detector de conjuntos de fotodiodos. De cada muestra se retiraron 20 \mul y se analizaron en una columna C_{18} de fase inversa (columna Waters Symmetry^{TM}, de 4,6 x 100 mm RP_{18} 3,5 \mum con una columna protectora de adaptación) usando una fase móvil compuesta por acetonitrilo, metanol y agua (38:34:28 en volumen) descargada a un caudal de 1,2 ml/minuto. La columna se mantuvo a 60ºC durante el análisis. La rapamicina tuvo, en estas condiciones analíticas, un tiempo de retención de 4,75 \pm 0,1 minutos. La concentración se determinó partiendo de una curva estándar de concentración frente a respuesta (área bajo la curva) generada partiendo de los estándares de la rapamicina dentro del orden desde 50 ng/ml hasta 50 \mug/ml.

Los resultados de las pruebas de las endoprótesis vasculares recubiertas descritas anteriormente se muestran en la figura 7.

Ejemplo 9

La finalidad de este estudio es evaluar la velocidad de distribución de la rapamicina de las endoprótesis vasculares recubiertas con polímero que se introdujeron in vivo en las arterias coronarias de cerdos de Yorkshire. Los cerdos fueron eutanizados en diversos tiempos después de la introducción de las endoprótesis vasculares y se extrajeron las arterias coronarias, las endoprótesis vasculares se disecaron para separarlas de las arterias y se analizaron para determinar el contenido de rapamicina utilizando los ensayos de ponderación antes descritos. La velocidad in vivo de la distribución de la rapamicina se pudo determinar por medio de comparación con la cantidad de rapamicina contenida en las endoprótesis vasculares de control, sin implantar.

Procedimiento experimental

Para estos experimentos se usaron de cerdos de Yorkshire que pesaron de 38 a 48 kilos. Los animales se anestesiaron con xilacina (2 mg/kg, intramuscular), cetimina (17 mg/kg, intramuscular) y atropina (0,02 mg/kg, intramuscular). Después los cerdos se entubaron usando el procedimiento normal, y se colocaron en paso por oxígeno con del 1 al 2,5% de isofluoreno volátil para el mantenimiento de la anestesia a través del tubo endotraqueal. El acceso intravenoso periférico se consiguió por medio de la inserción de un angiocatéter calibre 20 dentro de la vena marginal de la oreja; también se colocó un catéter arterial calibre 20 en la oreja para monitorizar la presión sanguínea y el ritmo cardíaco continuos.

Para minimizar el riesgo de formación de coágulos en el sitio de la endoprótesis vascular los animales se trataron con 325 mg de aspirina oral por día tres días antes del procedimiento planificado. Tras la confirmación del adecuado efecto de la anestesia, se afeitó y esterilizó la región inguinal derecha y se cubrió junto con esterilización. Durante todo el resto del procedimiento se usó una técnica aséptica. Se practicó una incisión lineal paralela a los vasos femorales y los tejidos subcutáneos se disecaron hasta el nivel de la arteria. Después de la exposición adecuada, se aisló la arteria femoral proximalmente con cinta umbilical y distalmente con hilo de seda 3,0 para la hemostasis. Usando tijeras quirúrgicas se practicó una arteriotomía y se insertó en la arteria una vaina de 8 Fr. Entonces, después de la inserción de la vaina, se administraron 4.000 unidades de heparina y 75 mg de bretilio por vía intravenosa. El electrocardiograma, el ritmo respiratorio y la hemodinámica se monitorizaron continuamente.

Un catéter guía con forma de palo de hockey se introdujo a través de la vaina femoral y se le hizo avanzar hasta el ostio coronario izquierdo, donde se llevó a cabo una cineangiografía coronaria izquierda. Se reveló un radiograma anteroposterior de sólo un fotograma y se midieron los diámetros lumínales de las arterias anteriores izquierdas descendente y circunfleja, con el fin de medir el conjunto balón-endoprótesis vascular para una relación predeterminada entre balón y arteria de aproximadamente 1,1-1,2 a 1. Usando soporte de catéter guiador y guiamiento fluoroscópico se hizo avanzar un hilo piloto de 0,36 mm dentro del lumen de la arteria anterior descendente izquierda. La implantación intracoronaria de la endoprótesis vascular se llevó a cabo haciendo avanzar una endoprótesis vascular montada en un balón convencional de angioplastia dentro de la posición de la parte media de la arteria anterior descendente izquierda. La endoprótesis vascular se desplegó inflando el balón de montaje hasta 8 atmósferas durante 30 segundos. Tras las confirmación de la permeabilidad del vaso, el balón y el hilo piloto se retiraron de la arteria anterior descendente izquierda y se realizó idéntico procedimiento en la arteria circunfleja izquierda. Tras la terminación de la descarga de la endoprótesis vascular en la arteria circunfleja izquierda, se retiraron el balón y el hilo piloto.

Después se retiraron el catéter guiador y la vaina femoral izquierda, y la arteria femoral se cosió por su lado proximal con sutura de seda 3,0 para la hemostasis y se cerró la incisión inguinal. Después de la finalización de la anestesia, se devolvieron al alojamiento de la piara. La administración diaria de 325 mg de aspirina continuó hasta la eutanasia.

La eutanasia se llevó a cabo en diversos momentos, después de la implantación de la endoprótesis vascular, por sobredosis de pentobarbital administrado por vía intravenosa. El pecho se abrió por medio de una incisión en el mesoesternón y se extrajo el corazón. Tanto la arteria LAD como la arteria LCX se disecaron con cuidado para librarlas del tejido circundante. Entonces se disecó la endoprótesis vascular para que careciera de tejido arterial y se colocó dentro de un vial. El tejido arterial se congeló y se guardó para el posterior análisis por HPLC.

La figura 7 ilustra una curva típica para el recubrimiento in vivo de una endoprótesis vascular que consistió en 33% de rapamicina en policaprolactona -co-glicolida.

Ejemplo 10

Este ejemplo describe las pruebas in vivo de endoprótesis vasculares recubiertas en un modelo de arteria coronaria porcina.

Este estudio preliminar se realizó para evaluar la capacidad de la rapamicina liberada desde un sistema de copolímero de \varepsilon-caprolactona-co-glicolida y endoprótesis vasculares recubiertas para inhibir la hiperplasia íntima in vivo. Los cerdos de Yorkshire, catorce días después de recibir endoprótesis vasculares cargadas con rapamicina o polímero de control, se eutanizaron y se retiraron las arterias coronarias, los vasos se prepararon para su evaluación histológica y se analizaron para averiguar la cantidad de crecimiento íntimo. Por medio de la comparación de endoprótesis vasculares metálicas de control con endoprótesis vasculares que solo contenían polímero se pudo determinar la capacidad de la rapamicina para evitar el crecimiento neoíntimo.

En condiciones estériles se implantaron endoprótesis vasculares Palmaz-Schatz esterilizadas con óxido de etileno en cerdos de granja anestesiados, que pesaban de 38 a 48 kilos. Veinticuatro horas antes de la implantación de las endoprótesis vasculares a los animales se les suministró aspirina (325 mg, por vía oral, cuatro veces al día) y ticlopidina (250 mg, por vía oral, cuatro veces al día) para regular la trombosis crónica; tanto la aspirina como la ticlopidina se continuaron administrando a diario hasta el sacrificio. La anestesia se indujo con cetimina (20 mg/kg, intramuscular), xilacina (2 mg/kg, intramuscular) y pentobarbital sódico (10 mg/kg, según necesario) y se mantuvo en 1 a 2% de isofluoreno en oxígeno. Se colocó una vaina 8 Fr en una arteria carótida izquierda aislada asépticamente y se usó luego para conducir un catéter guiador 8 Fr JL 3,5 para la angiografía coronaria o para colocar un hilo piloto de 0,036 mm para la descarga por insuflación de las endoprótesis vasculares en las arterias coronarias apropiadas. Se administró heparina por vía intraprocedural para prevenir la trombosis aguda. Se emplearon cuatro grupos experimentales, 1) endoprótesis vascular metálica de control; 2) endoprótesis vascular metálica recubierta con 45/55 (en peso) de copolímero de \varepsilon-caprolactona y glicolida (CAP/GLY); 3) 32 \mug de rapamicina y endoprótesis vascular formuladas en CAP/GLY, y 4) 166 \mug de rapamicina y endoprótesis vascular formuladas en CAP/GLY. Las endoprótesis vasculares se desplegaron tanto en las arterias coronarias LAD como LCX. La angiografía se llevó a cabo antes, durante y enseguida después de la colocación de las endoprótesis vasculares tanto para medir el tamaño del vaso, con el fin de elegir el diámetro del balón (3,0, 3,5 ó 4,0 mm), como para obtener mediciones, para determinar la relación entre el balón y la arteria. Las endoprótesis vasculares se desplegaron por medio de la insuflación del balón hasta de 8 a 10 atmósferas durante 30 segundos. La angiografía también se realizó 14 días después del implante para obtener el diámetro final del vaso. Los grupos de tratamiento se aleatorizaron y las endoprótesis vasculares individuales fueron implantadas por un investigador que desconocía el tratamiento. Sin embargo, sólo un tratamiento se empleó en cualquier cerdo dado. Los animales se mataron catorce días después de la implantación, los vasos se fijaron mediante perfusión durante 10 minutos a 13,3 kPa con 10% de formol y luego se guardaron en 10% de formol tamponado.

El vaso con la endoprótesis vascular se embebió en metacrilato glicólico, para la evaluación histológica. Cuatro secciones transversales con un espesor de 3 a 5 \mum, tomados a intervalos iguales a lo largo de la longitud de la endoprótesis vascular, se colocaron en portaobjetos y se prepararon con disolución colorante Elastin de Miller. Las mediciones histomorfométricas se determinaron en cada sección por medio de microscopia y análisis informatizado de imágenes. Los valores individuales obtenidos para cada vaso representan el promedio de las 4 secciones medidas. Las diferencias entre los tratamientos se evaluaron mediante ANOVA y la prueba de Dunnett.

TABLA 1

1

Todos los valores están en promedio \pm error típico de la media. Relación B/A = relación entre el balón y la arteria, como índice de la consistencia de la expansión de la endoprótesis vascular de grupo a grupo.

Según se puede observar en la tabla 1, la descarga local de rapamicina en las arterias coronarias lesionadas dio por resultado una reducción importante (p<0,05) en la relación entre íntima y media en el grupo de tratamiento de los 166 \mug y una reducción pequeña, y no importante, en el tratamiento del grupo de tratamiento de los 32 \mug, cuando se les compara con los grupos de polímero y de control de metal desnudo. La rapamicina descargada desde el recubrimiento de GAP/GLY también resultó en disminuciones sin importancia relacionadas con la dosis en el área neoíntima en los grupos de tratamiento de 32 \mug y 166 \mug. El porcentaje de diámetro de estenosis, según se evaluó con angiografía, se redujo también significativamente en los grupos de tratamiento con rapamicina, si se comparan con el grupo CAP/GLY, aunque la disminución en este parámetro de la endoprótesis vascular metálica de control fue pequeña y sin importancia. No obstante, estos datos, en este estudio preliminar, sugieren que la distribución local de rapamicina desde un recubrimiento polimérico hidrófobo biodegradable puede ser capaz de limitar la proliferación de la neoíntima que sucede como resultado del despliegue de la endoprótesis vascular.

Ejemplo 11

En un contenedor con guantes se transfirieron 100 \mul (0,33 moles) de una disolución 0,33 M de octoato estañoso en tolueno, 115 \mul (1,2 mmoles) de dietilenglicol, 24,6 gramos (170 mmoles) de L-lactida, y 45,7 gramos (400 mmoles) de \varepsilon-caprolactona a un matraz de 250 ml silanizado, secado a la llama, de dos vías, y con el fondo redondo equipado con agitador de acero inoxidable y un aislamiento con gas nitrógeno. El matraz de la reacción se colocó dentro de un baño de aceite graduado a 190ºC y se mantuvo en él. Mientras tanto, en el contenedor con guantes se transfirieron 62,0 gramos (430 mmoles) de L-lactida a un embudo de adición igualador de la presión y secado a la llama. El embudo se envolvió con cinta calefactora y se unió al segundo cuello del matraz de la reacción. Después de 6 horas a 190ºC, la L-lactida fundida se añadió al matraz de la reacción durante 5 minutos. La reacción continuó por la noche durante un tiempo total de reacción de 24 horas a 190ºC. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente toda la noche. El copolímero se extrajo del matraz de la reacción mediante congelación en nitrógeno líquido y rompiendo el recipiente de vidrio. Los fragmentos de vidrio restantes se retiraron del copolímero usando una rectificadora de banco. El copolímero se congeló otra vez con nitrógeno líquido y se separó de la paleta agitadora mecánica. El polímero se molió dentro de una jarra de vidrio tarada, usando una trituradora Wiley y se dejó calentar a temperatura ambiente en un horno de vacío durante la noche. Se añadieron 103,13 gramos de poli-\varepsilon-caprolactona-co-L-lactida 40:60 a una bandeja de aluminio tarada, y luego se desvolatizaron al vacío a 110ºC durante 54 horas. Después de la desvolatización se recuperaron 98,7 gramos (95,7% en peso) de copolímero.

Claims (9)

1. Un procedimiento para recubrir una endoprótesis vascular con una superficie exterior y una superficie interior con pasos entre las superficies exterior e interior, que comprende:

(a)

poner en contacto la endoprótesis vascular con una disolución líquida de recubrimiento que contiene un polímero biocompatible formador de película en condiciones apropiadas para permitir que el polímero biocompatible formador de película recubra una superficie, al menos, de la endoprótesis vascular;

(b)

la creación, antes de que la disolución de recubrimiento se seque, del movimiento del fluido saliendo de los pasos de la endoprótesis vascular, suficiente para evitar que el polímero biocompatible bloquee posterior y sustancialmente dichos pasos, y

(c)

el secado de la endoprótesis vascular para aportar en parte, al menos, una endoprótesis vascular recubierta con un primer recubrimiento.

en el que el movimiento del fluido se crea poniendo en contacto un mandril con una superficie interior de la endoprótesis vascular y moviendo el mandril en relación con la endoprótesis vascular para evitar que se formen puentes en dichos pasos, o poniendo en contacto la superficie exterior de la endoprótesis vascular con la superficie interior de un tubo y moviendo el tubo en relación con la endoprótesis vascular para evitar que se formen puentes en dichos pasos.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la endoprótesis vascular se pone en contacto con la disolución de recubrimiento por medio de la inmersión de la endoprótesis vascular dentro de la disolución de recubrimiento o por medio de pulverización de la disolución de recubrimiento sobre la endoprótesis vascular.

3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el polímero biocompatible formador de película es un poliéster alifático, un poli(aminoácido), un copoli(éster-éster), un oxalato de polialquileno, una poliamida, un poliiminocarbonato, un poliortoéster, un polioxaéster, un poliamidoéster, un polioxaéster que contiene grupos amido, un poli(anhídrido), un polifosfaceno, una biomolécula o mezclas de los mismos.

4. El procedimiento de la reivindicación 5 en el que el polímero formador de película es un poliéster alifático biocompatible, que preferiblemente es elastomérico.

5. El procedimiento de la reivindicación 6 en el que el poliéster alifático biocompatible es un copolímero elastomérico de \varepsilon-caprolactona y glicolida, un copolímero elastomérico de \varepsilon-caprolactona y lactida, un copolímero elastomérico de p-dioxanona y lactida, un copolímero elastomérico de \varepsilon-caprolactona y p-dioxanona, un copolímero elastomérico de p-dioxanona y carbonato de trimetileno, un copolímero elastomérico de carbonato de trimetileno y glicolida, un copolímero elastomérico de carbonato de trimetileno y lactida o una mezcla de los mismos.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que además un compuesto farmacéuticamente activo está contenido en la disolución de recubrimiento.

7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el que el compuesto farmacéuticamente activo es un agente antiproliferativo/antimitótico, un antibiótico, una enzima, un agente alquilante antiproliferativo/antimitótico, un antimetabolito antiproliferativo/antimitótico, una hormona, un anticoagulante, un agente fibrinolítico, un agente antiplaquetas, un agente antimigratorio, un agente antisecretor, un agente antinflamatorio, un agente inmunosupresor, un agente angiogénico, un donante de ácido nítrico, un oligonucleótido antisentido o una combinación de los mismos, y preferiblemente es rapamicina.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que además está presente un polímero hidrófilo biocompatible.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que, después de secarse la endoprótesis vascular, se aplica un segundo recubrimiento.