JP4198273B2 - ステントコーティング方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般に外科用器具のコーティング方法に関する。特に、本発明はステント及びその類似物の改善されたコーティング方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
ステントは一般に開いた管状の構造体であり、身体管腔の機能を回復させる医療方法においてますます重要になっている。ステントは、今日通常心臓への十分な血流を回復させるための血管形成術のような経管方法に使われている。しかしながら、ステントは血栓症又は再狭窄を生じる異物反応を刺激する場合がある。このような合併症を避けるために、このような合併症又は他の合併症の発症を減らし、組織自身によって又は管腔へ治療化合物を送り込むことによって組織機能を回復させるために、様々なステントのコーティング及び組成物が文献で提示されてきた。
【０００３】
ステントは、一般にポリマー又はポリマー及び医薬／治療薬剤又は医薬品で、ステントを単純に浸漬して又はスプレイコーティングしてコートする。これらの方法は、ワイヤ（Wiktorステント）又はリボン(Gianturco)から製造された開口構造をした初期ステントデザインに受け入れられている。比較的低いコーティング重量（約４％ポリマー）の浸漬コーティングは、器具の構造部材間のオープンスペースを過剰コーティング・ブリッジする（即ち、横切ってフィルムが形成されること）ような問題はなく、このようなステントをうまくコートできる。このブリッジが特に懸念されるのは、あまり開いていない構造をしているPalmaz-Schatz, Crown, Multilink又はＧＦＸステントのようなより現代的なステントをコートする場合である。オープンスペース(slots)のブリッジが好ましくないのは管腔内配置の間の拡張など、ステントの機械的機能に干渉するからである。ブリッジは膨張時に破裂して近隣の血行動態環境における血流妨害を生じることによって、血小板の沈積を活性化させる部位を提供する恐れがあり、また、ブリッジフィルムの破片物が裂けて更なる合併症を引き起こす恐れがある。また、オープンスロットのブリッジは内皮細胞の移行を阻み、内皮細胞によるステントの被包をもたらす場合もある。
【０００４】
同様に、スプレイコーティングも工程の間に多量のスプレイが失われ、器具に取り込ませる薬剤の多くが極めて高価である点で問題となり得る。さらに、幾つかの場合では、高濃度のコーティング及び薬剤でコートされたステントを提供することが望まれる。高濃度コーティング（追加の薬剤を含む〜１５％のポリマー）は、高い薬剤負荷（ロード）を達成するのに好ましい手段である。文献には、多重浸漬コーティングがステントにより厚いコーティングをする手段として記載されている。しかし、薬剤の組成及び相分散は持続性放出に影響を及ぼす。さらに、低濃度溶液から多重浸漬コーティングを適用すると薬剤の有無に関わらず、溶液濃度とステントに付着するコーティングの量との間で平衡に達するため、しばしば負荷レベルが限定される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
ブリッジを避けてステント面に好ましいコーティングを可能とするステントのコーティング方法を開示する。この方法は、第一の面及び第二の面とそれらの間にある通路とを有するステントをフィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む液体コーティング溶液に、フィルム形成生物学的適合性ポリマーがステントの少なくとも１つの面をコートできる条件下で接触させ、このとき、通路を通る流体流を維持してフィルム形成生物学的適合性ポリマーが通路をブロックするのを実質的に防ぐことを含むものである。
【０００６】
本発明の好ましい実施形態では、第一の面及び第二の面とそれらの間にある通路とを有するチューブ状ステントを心棒(mandrel)上に置き、ステントと心棒を、フィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む液体コーティング溶液に、フィルム形成生物学的適合性ポリマーがステントの少なくとも１つの面をコートできる条件下で接触させ、このときステントを心棒に対して動かし通路を通る流体流を形成し、フィルム形成生物学的適合性ポリマーが通路をブロックするのを実質的に防ぐことを含む。
【０００７】
本発明の他の実施形態では、第一の面及び第二の面とそれらの間にある通路とを有するフィルム形成生物学的適合性ポリマーでコートされているチューブ状ステントが提供される。ここでポリマーコーティングは、コートされたステントの重量で０．５％より重く、通路はポリマーコーティングのブリッジで実質的にブロックされていない。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明は医療器具のコーティング方法を提供する。ここに示す方法は、従来の浸漬コーティングではブロックされたりブリッジが形成される恐れのある通路を有する医療器具をコートするのによく適する。前述したように、ブリッジの形成を避けることはステントなどの穴のあいた構造体のコーティングでは特に重要である。ブリッジは約１２５ミル未満の小さな寸法の通路、特に約５０ミル未満の小さな寸法の通路を有するステントでは、重大な問題である。
【０００９】
ステントは一般に円筒形で、スロット、卵形、円形又は他の形状の通路が穿孔されている。また、ステントはらせん状に巻いた又は曲がりくねったワイヤから構成されていてもよく、ワイヤ間の空間が通路を形成する。ステントは、平らで穿孔した構造体を巻いてチューブ状又は円筒状構造体を形成したものでもよく、これを織り、巻き、穴をあけ、エッチング又は切って通路を形成する。本発明の方法でコートできるステントの例として、限定しないが、米国特許第４，７３３，６６５号（以後、Palmazステントと呼ぶ、図１に示す）、同第４，８００，８８２号（以後、Gianturcoステントと呼ぶ）、同第４，８８６，０６２号（以後、Wiktorステントと呼ぶ）及び同第５，５１４，１５４号（以後、Guidant RX Multilink（商標）ステントと呼ぶ）に示すステントが挙げられる。これらのステントは、生物学的適合性物質（生物学的安定性で生物学的吸収性の物質を含む）から製造できる。適当な生物学的適合性金属の例として、限定はしないがステンレス鋼、タンタル、チタン合金（ニチノールを含む）及びコバルト合金（コバルト−クロム−ニッケル合金を含む）が挙げられる。適当な非金属生物学的適合性物質の例として、限定はしないが、ポリアミド、ポリオレフィン（即ち、ポリプロピレン、ポリエチレンなど）、非吸収性ポリエステル（即ち、ポリエチレンテレフタレートなど）及び生物学的吸収性脂肪族ポリエステル（即ち、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカルボネート、ε−カプロラクトンなど及びこれらの混合物のホモポリマー及びコポリマー）が挙げられる。
【００１０】
本発明は、ブロック又はブリッジの形成を避けるために、穿孔医療器具の通路を通る流体の流れ又は動きを用いる。流体流は、ステントに挿入される穿孔マニホルドなどのアクティブフローシステムにより形成でき、通路を通してコーティング流体を循環させることにより形成できる。又は流体流は、コーティングプロセスの間ステントに対して動く心棒上又は小さなチューブ内にステントを配置することにより形成できる。これにより、通路を通る流体流を十分に形成して、ブロック又はブリッジの形成を防ぐ。
【００１１】
図２に示すように、本発明の一実施形態では、ステント２を、ステントの管内通路１２の内径ｄより小さな心棒６の上に置き、コーティング溶液に浸す。コーティング溶液バスから取り出した後、コートされたステントを心棒に対して（好ましくは一方向に）動かす。図３は、バスから取り出した後のステント２の心棒６に対する動きを示す図である。心棒の外径とステントの内径の相対的関係により浸漬した後、コーティングがまだ湿っている間、ステントの心棒の長さに沿った動きにより通路(slots)１０が一掃され、乾燥してもその状態が残る。ステントと心棒との相対的な動きは、ステントと心棒の間の限定された隙間(clearance)により、高い剪段速度を生じ、それがスロットを満たしているコーティングフィルムの表面張力を破り、ステント上に滑らかで欠陥のないコーティングを付与する。好ましくはステントが、コーティング溶液と接触してない心棒の部位の方へ動く。図３は、コーティング１４でコートした後のステント２の斜視図である。以下のさらなる利点がある高い濃度のコーティングが可能であり、ステント直径に対する心棒直径(the clearance)を適当に選択することにより、ステントの内側と外側コーティングの相対的厚みをコントロールできる。例えば、ステントコーティングを外面で厚くして管壁と接触させることができるし、また内面で厚くして流体流と相互作用させることができる。
【００１２】
心棒は種々のデザインが可能である（即ち、テーパ付円錐形、円筒形、スロット付き円筒形、卵形、三角形又は多角形の断面を介する心棒、管又はパドルの付いた軸を含む）。さらに、ステントに対する心棒の動きは横方向だけでなく回転も含む。通路に対し十分な剪段流を確保する心棒デザインの目的は、通路が確実にブロックされないことである。
【００１３】
本出願においてコーティングに使用できるフィルム形成ポリマーは、吸収可能又は非吸収可能でもよいが、脈管壁への刺激を最小にするため生物学的適合性でなければならない。ポリマーは所望の放出速度又は所望のポリマー安定性の程度により、生物学的に安定でも生物学的に吸収性でもよいが、生物学的吸収性ポリマーは生物学的安定性ポリマーと異なり、埋め込んだ後長く存在して好ましくない慢性的な局所反応を引き起こさないので好ましい。さらに生物学的吸収性ポリマーには、長期間に亘ってステントとコーティングの間の接触ロスが存在する危険がない。このようなロスは生物学的環境応力(stress)により引き起こされ、ステントを組織内で被包した後ですらコーティングをずらし、他の問題を生じるので、このようなロスがない生物学的吸収ポリマーは有利である。
【００１４】
使用可能な適当なフィルム形成生物学的吸収性ポリマーの例には、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカルボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミド基含有ポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、生体分子及びこれらの混合物から選択されたポリマーがある。本発明の目的に合う脂肪族ポリエステルの例には、ラクチド（乳酸、Ｄ−，Ｌ−及びメソラクチドを含む）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカルボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、のホモポリマーとコポリマー及びこれらのポリマー混合物がある。本発明の目的に合うポリ（イミノカルボネート）には、「生分解性ポリマーハンドブック」、Domb, Kost及びWisemen編集、Hardwood Academic Press発行、１９９７年、第２５１頁乃至第２７２頁にKemnitzerとKohnにより示されているものが含まれる。本発明の目的に合うコポリ（エーテル−エステル）には、「ジャーナル・オブ・バイオマテリアルズ・リサーチ」、第２２巻、第９９３頁乃至第１００９頁、１９８８年にCohnとYounesにより示される、及び、Polymer Preprints（ＡＣＳポリマーケミストリー部）、第３０（１）巻、第４９８頁、１９８９年（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）にCohnにより示されるコポリエステルーエーテルを含む。本発明の目的に合うポリアルキレンオキサレートには、米国特許第４，２０８，５１１号、同第４，１４１，０８７号、同第４，１３０，６３９号、同第４，１４０，６７８号、同第４，１０５，０３４号及び同第４，２０５，３９９号が含まれる（これらはここに援用する）。ポリホスファゼン；Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカルボネート及びε−カプロラクトンから製造されるコポリマー、ターポリマ及び高次混合モノマーに基づくポリマーなどが、「ポリマーサイエンス辞典」、第１３巻、第３１頁乃至第４１頁、Wiley Intersciences, John Wiley & Sons、１９８８年、Allcock、及び「生分解性ポリマーハンドブック」、Domb, Kost及びWisemen編集、Hardwood Academic Press発行、１９９７年、第１６１頁乃至第１８２頁に、Vandorpe, Schacht, Dejardin及びLemmouchiにより示されている（これらはここに援用する）。ＨＯＯＣ−Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｏ−（ＣＨ₂ ）_m −Ｏ−Ｃ₆ Ｈ₄ −ＣＯＯＨ（ここで、ｍは２乃至８の整数）の形の二酸から形成されるポリ無水物、及び炭素数１２までの脂肪族アルファ−オメガ二酸とのコポリマーである。アミン及び／又はアミド基を含むポリオキサエステル、ポリオキサアミド及びポリオキサエステルは、以下の１以上の米国特許に示されている、米国特許第５，４６４，９２９号、同第５，５９５，７５１号、同第５，５９７，５７９号、同第５，６０７，６８７号、同第５，６１８，５５２号、同第５，６２０，６９８号、同第５，６４５，８５０号、同第５，６４８，０８８号、同第５，６９８，２１３号及び同第５，７００，５８３号（これらはここに援用する）。「生分解性ポリマーハンドブック」、Domb, Kost及びWisemen編集、Hardwood Academic Press発行、１９９７年、第９９頁乃至第１１８頁（ここに援用する）に、Hellerにより示されるようなポリオルトエステルである。本発明の目的に合うフィルム形成ポリマー生分子には、人体で酵素分解される可能性のある、又は人体で加水分解により不安定である天然物質が含まれる。例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン及びキトサン、スターチ、脂肪酸（及びそのエステル）、グルコソ−グリカン(glucoso-glycans)及びヒアルロン酸などの吸収性生物学的適合性多糖類などがある。
【００１５】
ポリウレタン、シリコーン、ポリメタクリレート、ポリエステル、ポリアルキルオキサイド（例えばポリエチレンオキサイドなど）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドンなどの慢性組織反応が比較的低い適当なフィルム形成生物学的安定性ポリマー、さらに、架橋ポリビニルピロリジノン及びポリエステルから形成されるものなどのヒドロゲルも、使用できる。他のポリマーも溶解し、ステントに硬化又は重合できるものなら使用できる。これらの例として、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンコポリマー；アクリル酸ポリマー（メタクリレートを含む）とコポリマー、ポリビニルクロライドなどのビニルハライドポリマーとコポリマー；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリビニリデンフルオライドとポリビニルデンクロライドなどのポリビニリデンハライド；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレンなどのポリビニル芳香族；ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル；エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−ビニルアセテートコポリマーなどの各種ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー；ナイロン６６、ポリカプロラクタムなどのポリアミド；アルキド(alkyd)樹脂；ポリカルボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート；セロファン；セルロースニトレート；セルロースプロピオネート；セルロースエーテル（即ち、カルボキシメチルセルロースとヒドロキシアルキルセルロース）；及びこれらの組み合わせがある。また、本出願の目的に合うポリアミドの例には、ＮＨ−（ＣＨ₂ ）ｎ−ＣＯ−及びＮＨ−（ＣＨ₂ ）_x −ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ₂ ）_y −ＣＯ（ここで、ｎは好ましくは６乃至１３の整数、ｘは６乃至１２の整数、及びｙは４乃至１６の整数である）の形のポリアミドがある。上記の列挙は例であって限定するものではない。
【００１６】
コーティングに使用するポリマーは、蝋性又は粘着性でないほど十分に高い分子量を有するフィルム形成ポリマーでなければならない。また、ポリマーはステントに接着しなければならないが、ステントに付着した後は容易に変形して血流力学上の応力によりずれてはならない。ポリマーの分子量は十分な強度を有する程十分に高くなくてはならず、ステントを取り扱い展開する間にすり切れたり、ステントを拡張する間にひび割れしてはならない。本発明に使用するポリマーの融点は４０℃、好ましくは約４５℃、より好ましくは５０℃、最も好ましくは５５℃より高くなければならない。
【００１７】
本出願に使用する好ましいコーティング用ポリマーは、生物学的吸収性エラストマーであり、より好ましくは脂肪族ポリエステルエラストマーである。適当な割合の脂肪族ポリエステルコポリマーはエラストマーである。エラストマーには、金属ステントに良く接着しやすく、ひび割れすることなくかなりの変形にも耐えるという利点がある。コートされたステントが拡張するとき、高い伸びと良好な接着により、他のポリマーコーティングに比べ良好な性質が付与される。適当な生物学的吸収性エラストマーの例は、ここに援用する米国特許第５，４６８，２５３号に記載されている。好ましくは、脂肪族ポリエステル系の生物学的吸収性生物学的適合性エラストマーには、以下のエラストマーコポリマーからなる群から選択されるものが含まれるが、それらには限定されない。すなわち、ε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマー（好ましくはε−カプロラクトンのグリコリドに対するモル比は約３５：６５乃至約６５：３５、より好ましくは４５：５５乃至３５：６５）、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの混合物又は乳酸コポリマーを含むε−カプロラクトンとラクチドのエラストマーコポリマー（好ましくはε−カプロラクトンのラクチドに対するモル比は約３５：６５乃至約９０：１０、より好ましくは約３５：６５乃至６５：３５、最も好ましくは約４５：５５乃至３０：７０又は約９０：１０乃至約８０：２０）、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）とＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド及び乳酸を含むラクチドのエラストマーコポリマー（好ましくは。ｐ−ジオキサノンのラクチドに対するモル比が約４０：６０乃至約６０：４０）、ε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのエラストマーコポリマー（好ましくはε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのモル比が約３０：７０乃至７０：３０）、ｐ−ジオキサノンとトリメチレンカルボネートのエラストマーコポリマー（好ましくはｐ−ジオキサノンのトリメチレンカルボネートに対するモル比が約３０：７０乃至７０：３０）、トリメチレンカルボネートとグリコリドのエラストマーコポリマー（好ましくはトリメチレンカルボネートのグリコリドに対するモル比が約３０：７０乃至約７０：３０）、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、それらの混合物又は乳酸コポリマーを含むトリメチレンカルボネートとラクチドのエラストマーコポリマー（好ましくはトリメチレンカルボネートのラクチドに対するモル比は約３０：７０乃至約７０：３０）及びこれらの混合物から選択されるものが好ましい。この技術分野でよく知られているように、これらの脂肪族ポリエステルコポリマーは異なる加水分解速度を有するため、エラストマーの選択はコーティング吸着の必要性に一部基づく場合がある。例えば、ε−カプロラクトン−コ−グリコリドコポリマー（各々４５：５５モルパーセント）フィルムは、擬似生理的緩衝液中で２週間後に最初の強度の９０％が失われ、ε−カプロラクトン−コ−ラクチドコポリマー（各々４０：６０モルパーセント）は同じ緩衝液中で１２週間乃至１６週間で強度の全てが失われる。加水分解の速いポリマーと遅いポリマーの混合物を使用して、強度保持時間を調整できる。
【００１８】
好ましい生物学的吸収性エラストマーポリマーは、２５℃で１デシリットル当り０．１グラム（ｇ／ｄＬ）のヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中のポリマー溶液で測定して、約１．０ｄＬ／ｇ乃至約４ｄＬ／ｇ、好ましくは約１．０ｄＬ／ｇ乃至約２ｄＬ／ｇ、最も好ましくは約１．２ｄＬ／ｇ乃至約２ｄＬ／ｇの粘性を有していなければならない。
【００１９】
ステントを適切にコートするために粘性、ポリマーの付着レベル、薬剤の溶解性、ステントの湿潤性、溶媒の蒸発速度に適切なバランスが存在するように溶媒を選択する。好ましい実施形態では、薬剤とポリマーの両方が溶媒に溶けるような溶媒が選択される。幾つかの場合では、コーティングポリマーが溶媒に溶け、薬剤が溶媒のポリマー溶液に分散するように、溶媒が選択されなければならない。この場合、選択された溶媒は薬剤の小粒子が凝集又は集まって粒子集合体となり使用中にステントのスロットを塞ぐことがないように、薬剤小粒子を懸濁できなければならない。処理中に溶媒をコーティングから完全に乾燥させることが目的であるが溶媒が無毒で発癌性でなく、環境に優しいことは大きな利点である。粘性と蒸発速度をコントロールするために、混合した溶媒システムも使用できる。全ての場合で、溶媒は薬剤と反応してはならず又は薬剤に対し不活性でなければならず、又はコーティングポリマーと反応してはならない。好ましい溶媒の例には、限定されないが、アセトン、Ｎーメチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，２−トリクロロエタン（ＴＣＥ）、種々のフレオン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）がある。
【００２０】
一般にフィルム形成生物学的適合性ポリマーコーティングを使用して、ステントを流れる血液の局所的乱流と悪い組織反応を減らす。また、コーティングは薬学的に活性な物質をステントの配置部位に投与するためにも使用できる。一般に、ステントにあるポリマーコーティング量はポリマーとステントのデザイン及びコーティングの所望の効果によって変わる。コーティング量のガイドラインは、コーティング後のステントの全重量のパーセントとして約０．５％乃至約２０％の範囲でよく、好ましくは約１％乃至約１５％の範囲である。ポリマーコーティングは、使用するポリマー量により１以上のコーティング工程で付着してよい。また、異なるポリマーを用いて、ステントコーティングに異なる層を形成してもよい。事実、希釈した第一のコーティング溶液を下塗り(primer)として用いて、後に続くコーティング層の付着を促進することは、非常に好ましい。後に続くコーティング層は薬学的に活性な物質を含んでいてもよい。
【００２１】
さらに、トップコーティングを用いて薬剤の放出を遅らすことができ、また、異なる薬学的活性物質の伝達(delivery)ためのマトリックスとして使用できる。ステント上のトップコーティングの量を変えることができるが、一般に約２０００μｇより少なく、好ましくはトップコーティングの量は約１０μｇ乃至約１７００μｇであり、最も好ましくは約３００μｇ乃至約１６００μgである。加水分解の速い及び加水分解の遅いコポリマーからなるコーティングの積層は、薬物を段階的に放出するために用いることができ、又は異なる層にある異なる薬剤の放出をコントロールするために用いることができる。また、ポリマー混合物を異なる薬剤の放出速度をコントロールするため、又は望ましいコーティングのバランス（即ち、弾性、強度など）及びドラッグデリバリィ特性（放出プロフィール）を付与するために用いることができる。溶媒の溶解性の異なるポリマーを用いて異なるポリマー層を構築でき、異なる薬剤を伝達し、又は薬剤の放出プロフィールをコントロールできる。例えば、ε−カプロラクトン−コ−ラクチドエラストマーは酢酸エチルに溶けるが、ε−カプロラクトン−コ−グリコリドエラストマーは酢酸エチルに溶けない。薬剤を含むε−カプロラクトン−コ−グリコリドエラストマーの第一層を、溶媒として酢酸エチルを用いて製造したコーティング溶液を用いて、ε−カプロラクトン−コ−グリコリドエラストマーと共にコートしてもよい。さらにコポリマー、ポリマー構造又は分子量において異なるモノマー比を用いると異なる溶解性が得られる。たとえば、４５／５５ε−カプロラクトン−コ−グリコリドは室温でアセトンに溶解するが、３５／６５ε−カプロラクトン−コ−グリコリドの同様の分子量のコポリマーは４重量％溶液に実質的に溶解しない。第二のコーティング（又は、多数の追加コーティング）をトップコーティングとして用いて、第一の層に含まれる薬剤のドラッグデリバリィーを遅らせることができる。別の方法では、第二の層に別の薬剤を含ませて連続したドラッグデリバリィーを提供できる。異なる薬剤を含む多数の層は、最初の１つのポリマー層と他のものを交互に変えて形成できる。当業者には容易に理解できるように、所望のドラッグデリバリィーを提供するために数多くの積層方法を使用できる。
【００２２】
コーティングを、限定しないが以下のような治療薬又は薬剤を伝達するために使用できる。ビンカアルカロイド（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレルビンなど）、パクリタクセル、エピディポドフィロトキシン（即ち、エトポシド、テニポシド）などの天然物を含む抗増殖／抗有糸分裂剤；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン、アントラサイクリン、ミトザントロン(mitoxantrone)、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシンなどの抗生物質；酵素（Ｌ−アスパラギンを系統的に代謝し、アスパラギン合成能力のない細胞にはないＬ−アスパラギナーゼなど）；ナイトロジェンマスタード（メクロルエタミン、シクロホスファミドとその類似物、メルファラン、クロラムブシルなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパなど）、アルキル硫酸ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似物、ストレプトゾシンなど）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似物（メトトレキセートなど）、ピリミジン類似物（フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビンなど）、プリン類似物及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）などの抗増殖／抗有糸分裂剤代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチンなど）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（即ち、エストロゲンなど）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及び他のトロンビン阻害剤など）；フィブリノーゲン分解剤（組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼなど）；抗血小板剤（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブなど）；移行抑制剤；分泌抑制剤（ブレベルジンなど）；副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン及びデキサメタゾンなど）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、即ち、アスピリンなど）などの抗炎症薬；パラ−アミノフェノール誘導体、即ち、アセトアミノフェン；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトダラクなど）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクなど）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体など）、アントラニル酸（メフェナミン酸及びメクロフェナミン酸など）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾンなど）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムなど）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルなど）；脈管形成剤：脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド及びこれらの組み合わせなどである。
【００２３】
コーティングは、コーティング混合物において、１以上の治療薬をコーティングポリマーと混合して形成できる。治療薬は液体として、細かく分散した固体として又は他の適当な物理的形態で存在できる。所望により、混合物は１以上の添加物、例えば希釈剤、キャリア、賦形剤、安定化剤などの非毒性補助物を含んでもよい。他の適当な添加剤を、ポリマー及び薬学的活性剤又は化合物と共に処方してもよい。例えば、前記の生物学的適合性フィルム形成ポリマーから選択される親水性ポリマーを、生物学的適合性疎水性コーティングに添加して放出プロフィールを変えてもよい（又は、疎水性ポリマーを親水性コーティングに添加して放出プロフィールを変えてもよい）。一例として、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びこれらの組み合わせからなる群から選択される親水性ポリマーを脂肪族ポリエステルコーティングに添加して放出プロフィールを変えることが挙げられる。適切な相対的な量は、治療薬についてインビトロ及び／又はインビボにおける放出プロフィールをモニタして決定できる。
【００２４】
コーティング塗布に最もよい条件は、ポリマーと薬剤が共通の溶媒を有する場合である。このことにより一つの正真正銘の溶媒である湿ったコーティングが得られる。溶媒中のポリマー溶液に薬剤が固体分散として含まれるコーティングも使用できるが好ましくない。分散状態では分散する薬学的粉の粒の大きさ（最初の粉の大きさ及び凝集体及び集合体の両方）が、確実にコーティング面を刺激的にしないように又はコーティング無しに維持する必要のあるステントのスロットを塞がないように、十分小さいことに注意しなければならない。分散液をステントに適用したとき、コーティング面の滑らかさを改善すること、又は薬剤の全ての粒子が確実にポリマー内に十分に包まれることを望む場合、又は分散液又は溶液のいずれからも薬剤の放出速度を遅くすることを望む場合、使用した同じポリマーの純粋な（ポリマーのみ）トップコーティングを用いて薬剤の放出を持続し、また、他のポリマーで薬剤のコーティングからの放散をさらに制限できる。トップコーティングは、前述したように、心棒を用いた浸漬コーティングにより、又はスプレイコーティングにより適用できる（純粋なトップコートについては、高価な薬剤が含まれれていないのでスプレイ中のコーティングロスはほとんど問題にならない）。トップコートの浸漬コーティングは、薬剤がポリマーよりコーティング溶媒により溶け、純粋なコーティングが既に付着している薬剤を再び溶かすのなら問題となる恐れがある。浸漬バスに費やす時間は、薬剤が薬剤の無いバスの中に抽出されないように限定する必要がある場合がある。乾燥は、既に付着した薬剤が完全にトップコートに放散しないように速やかに実施しなければならない。
【００２５】
治療薬の量は、使用する特定の薬剤と処置対象の医療疾患により決まる。一般に、薬剤の量はコーティングの重量で約０．００１％乃至約７０％であり、より一般には約０．００１％乃至約６０％であり、最も一般には約０．００１％乃至約４５％である。
【００２６】
薬剤を含むコーティング層に使用するポリマーの量と種類は、所望の放出プロフィールと用いる薬剤の量により変わる。製品は異なる分子量を有する同じ又は異なるポリマーの混合物を含むことができ、所望の放出プロフィール又は所定の処方に対する一貫性が得られる。
【００２７】
吸収性ポリマーが血液などを含む体液と接触すると、（主に加水分解によって）徐々に分解し、分散した薬剤が（等張生理溶液からの放出と比べて）持続して長期間放出する。非吸収性及び吸収性ポリマーは分散している薬剤を放散により放出できる。これにより、有効量（０．００１μｇ／ｃｍ² ・分乃至１００μｇ／ｃｍ² ・分）の薬剤を長期間（１時間乃至２，０００時間、好ましくは２時間乃至８００時間）伝達できる。この用量は治療する患者、苦痛の深刻さ、処方する医者の判断などにより調整できる。
【００２８】
薬剤とポリマーの個々の処方を適当なインビボとインビトロモデルでテストし、所望の薬剤放出プロフィールを得ることができる。例えば、薬剤をステントをコートするポリマー（又は混合物）と共に処方して、攪拌又は循環する流体システム（ＰＢＳ４％ウシアルブミンなど）に入れることができる。循環流体のサンプルを取り出し（ＨＰＬＣなどにより）放出プロフィールを測定できる。ステントコーティングから管の内壁への薬学的化合物の放出は、適当なブタシステムでモデル化できる。その後、薬剤放出プロフィールを適当な手段でモニタできる。例えば、特定の時間にサンプルを取りサンプルについて薬剤濃度をアッセイする（ＨＰＬＣを用いて薬剤濃度を検出する）。血栓形成は、HansonとHarker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA ８５：３１８４−３１８８（１９８８年）に記載される ¹¹¹Ｉｎ−血小板造影方法を用いて動物モデルでモデル化できる。当業者は、この方法又は同様の方法に従い、様々なステントコーティング処方を調剤できるであろう。
【００２９】
【実施例】
実施例１
ＩＶが１．５８（２５℃でヘキサフルオロイソプロパノール［ＨＦＩＰ］中０．１ｇ／ｄｌ）の４５：５５モル％のε−カプロラクトン（ＣＡＰ）とグリコリド（ＧＬＹ）のコポリマー系吸収性エラストマーを、別々に、アセトンに５重量％、１，１，２−トリクロロエタン（以下「１，１，２ ＴＣＥ」と言う。）に１５重量％溶解した。エラストマーの合成はここに援用する米国特許第５，４６８，２５３号に記載されている。穏やかに加熱して溶解速度を上げることができる。薬剤の存在の有無に関わらず高い濃度のコーティングが処方できた。Ｃｏｒｄｉｓ Ｐ−Ｓ １５３ ステント(Johnson & Johnsonの一会社であるＣｏｒｄｉｓ社から市販）を直径が０．０３２インチ（０．８１ｍｍ）の心棒に配置しながら、５％溶液に浸漬コーティングして、ステントにポリマーだけの最初の下塗りコートをする。ステントの付いた心棒を浸漬バスから取り出してステントを心棒の長さに沿って一方向に動かし、その後コーティングを乾燥する。この拭き(wiping)動作は、ステントと心棒の間に捕らえられたコーティングに高い剪段を与える。高い剪段速度により、スロットを通して出てくるコーティングはステントを形成するチューブの中へ切り込まれる。この拭き動作は、コーティングをスロットから出しスロットをきれいに保つ。この「下塗りされたステント(primed stent)」は室温で空気乾燥する。下塗りコートは約１００マイクログラムのコーティングである。１時間乃至２時間の空気乾燥の後、ステントを０．０３５５インチ（０．９ｍｍ）のきれいな心棒に再び取り付け、第二の濃縮したコート溶液に浸漬する。これは薬剤を含んでなくてもよく、また、コーティング溶液に約１５重量％のポリマーとさらに約６重量％の薬剤を含んでもよい。浸漬及び拭きプロセスを繰り返す。最終的にコートされたステントを１２時間空気乾燥した後、６０℃真空オーブン（３０インチＨｇ真空）に２４時間置いて乾燥する。この方法により、約２７０マイクログラムのポリマーと約１８０マイクログラムの薬剤を含むコートされたステントが得られる。
【００３０】
実施例２
この実施例は、浸漬及び拭きコーティング方法の、生物学的活性薬剤をコーティングに取り込む能力と、生物学的活性薬剤がその生物学的活性を保持することを示す実験について説明する。Ｃｏｒｄｉｓ Ｐ−Ｓ １５３ステントを直径が０．０３２インチ（０．８１ｍｍ）の心棒に配置しながら、５重量％溶液に浸漬コーティングして、ステントに実施例1に示したポリマーだけの最初の下塗りコートをした。その後、コートしたステントをポリマーと薬剤のコーティング溶液で２回目のコートをした。コートしたステントを、心棒と高濃度薬剤−ポリマー溶液（１５％ポリマー、１：１００ 薬剤：ポリマー、及び２０００Ｕ／ｍｌヘパリンーベンズアルコニウムクロライド［ＨＢＡＣ］；全て７０／３０ アセトン／ＤＭＳＯ中）を用いて、実施例１に示す方法により、浸漬し拭きコートした。ＨＢＡＣコートステントは約３５０マイクログラムの全コーティング重量を有する。コートしたステントは北アメリカ科学協会（ノースウッド、オハイオ州、アメリカ合衆国）に送り、標準ラビット全血凝固時間アッセイをした。このアッセイは、ステントを、ネガティブ対照サンプル（ガラスチューブ）とポジティブ対照（ＨＢＡＣコートガラスチューブ）と共に、トリプシン消化性大豆寒天（ＴＳＡ）プレートの表面に置いて実施した。１５ｍｍ×１５０ｍｍＴＳＡプレートに、安楽死させたラビットの動脈流から得た３５ｍｌのラビット全血を注いだ。テストプレートを室温で２０分間乃至４０分間培養した。培養期間の終了後、サンプルをプレートに形成した血栓からピンセットで取り出した。試験及び対照切片に取り除いたとき血栓に付着した証拠があるか否か観察した。
【００３１】
ヘパリンで凝血防止したステントは、ヘパリンで凝血防止してない対照に比べて、凝血しないことが証明された。
【００３２】
実施例３
この実施例は、浸漬及び拭きコーティング方法の、ステントのスロットにブリッジしないで高いコーティング負荷でステントをコートする能力を示す実験について説明する。Ｃｏｒｄｉｓ Ｐ−Ｓ １５３ステントを、実施例１で述べた４５：５５モル％のε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマー（ＩＶ＝１．５８）５重量％溶液に浸漬コートした。このステントを取り出し１ー２時間室温で空気乾燥した。ステントに付着したコーティングは約１００マイクログラム乃至１５０マイクログラムであった。ステントのスロットは乾燥コーティングフィルムでブリッジされていた（図５参照）。第二のＣｏｒｄｉｓ Ｐ−Ｓ １５３を実施例１で述べた１５％ポリマーを含むコーティング溶液で浸漬し拭きコートした。ステントのスロットはコーティングがなく、ステントは３００マイクログラムのコーティングを負荷していた。同様な実験をCordis Crown（商標）ステント、Guidant RX Mutilink（商標）ステント、ＡＶＥ ＧＦＸ（商標）ステントを用いて実施した。結果は同じであり、心棒上での浸漬と拭きによりスロットをブリッジすることなく高い濃度のコーティングが様々のステントに付着するのを可能にした。
【００３３】
実施例４
この実施例は、ε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマーとε−カプロラクトンとラクチドのエラストマーコポリマーの酢酸エチルでの溶解性の違いを示す。０．２ｇのε−カプロラクトンとグリコリドのコポリマー（４５／５５、ＩＶ＝１．５、Ｔｍ〜６２℃）を４ｇの酢酸エチルと共に平底ガラスバイアルに入れた。ホットプレートで一晩攪拌棒と共に約５０℃まで加熱した。結果は、５０℃では濁った溶液と壁に一部透明なポリマー溶液があったが、温度が室温（〜２５℃）に戻るとポリマーが沈殿しバイアルの壁をコートした。同様に、実施例１１に記載した方法と同じようにして、０．２ｇのε−カプロラクトンとラクチドのコポリマー（４０／６０、ＩＶ＝１．５、Ｔｍ〜１３２℃）を４ｇの酢酸エチルと共に平底ガラスバイアルに入れた。ホットプレートで一晩攪拌棒と共に約５０℃まで加熱した。初め粒子が膨潤してその後溶液となった。室温に冷やしても、溶液は透明で均一のままだった。
【００３４】
実施例５
多重浸漬
実施例１で述べたように、Ｐ−Ｓ ステントを５％ｗ／ｗ４５：５５ε−カプロラクトンとグリコリド溶液でコートした。最初のコーティングはステントに全部で〜１００マイクログラムの固体をもたらした。ステントを乾燥した後、１５％ｗ／ｗ４５：５５ε−カプロラクトンとグリコリド及び６％ｗ／ｗ薬剤溶液でコートした。第二の工程は、ステントに、全部で〜１７０マイクログラムの固体と〜６０マイクログラムの薬剤をもたらした。ステントを再び同じ第二の溶液でコートし、固体が全体で３０マイクログラム増加し（全部で２００マイクログラム）、薬剤が２０マイクログラム増加した（全部で８０マイクログラム）ことが観察された。しかし、乾燥ステントを再び同じ第二の溶液でコートとしても、固体と薬剤の全重量は同じに留まった。
【００３５】
実施例６
この実施例は、コートしたステントに超音波スプレイ装置を用いてトップコーティングをすることを示す。
【００３６】
５重量％コーティング溶液を、ＴＣＥ：アセトン（１：１、ｗ／ｗ）溶媒溶液に、実施例１で述べた４５：５５ε−カプロラクトンとグリコリドを用いて作成した。
【００３７】
超音波スプレイユニットは、ノズル（モデル０６−０４０１０）に接続するSonoTek（ニューヨーク、アメリカ合衆国）ブロードバンド超音波発生器（モデル６０−０５１０８）から構成され、６０ＫＨｚで振動して平均滴サイズが３１ミクロンの滴を発生する。システムを操作した電力は５．８ミリワットであった。流速は約０．３ｍｌ／分に調整された。超音波スプレイシステムをプラスチックバック封じ込めシステムに入れ、気流を排除して蒸発を遅らせた。ステントをノズルから１．５ｃｍ乃至５ｃｍの距離に置き、スプレイの雲の中に約１５秒乃至４０秒とどめた。
【００３８】
その後、ステントを１８時間乃至２４時間周囲条件で乾燥して、続いて６０℃で２４時間真空乾燥した。約１００マイクログラム乃至１５０マイクログラムのポリマーが１回のトップコーティング操作につき付着した。所望により、心棒を使用してステントの内部のコーティングを防ぐことができる。
【００３９】
実施例７
この実施例は、インビトロ薬剤放出テストのための様々なレベルのラパマイシンを含むコートされたステントの製造について示す。
【００４０】
０．０６ｇのラパマイシンを、１，１，２ ＴＣＥ中の１５％ＣＡＰ／ＧＬＹ溶液０．８ｇに溶かした。得られたコーティング溶液は、乾燥固体のみを基準として３３．３％ｗ／ｗの薬剤を含んでいた。ステントを実施例１に述べた方法でコートし、コートされたステントを「Ｓｔｄ３３％」と称した。
【００４１】
０．０１５ｇのラパマイシンを、１，１，２ ＴＣＥ中の１８％ＣＡＰ／ＧＬＹ溶液０．５ｇに溶かした。得られたコーティング溶液は、乾燥固体のみを基準として１４．３％ｗ／ｗの薬剤を含んでいた。ステントを実施例１に述べた方法でコートし、コートされたステントを「１４％」と称した。
【００４２】
０．０２８ｇのラパマイシンを、１，１，２ ＴＣＥ中の１８％ＣＡＰ／ＧＬＹ溶液０．５ｇに溶かした。得られたコーティング溶液は、乾燥固体のみを基準として２３．７％ｗ／ｗの薬剤を含んでいた。ステントを実施例１に述べた方法でコートした。浸漬コートされたステントを、実施例６に記載したように、ポリマーのみの溶液でスプレイコートした。最終のコートされたステントを「２４ーＴＣ％」と称した。
【００４３】
０．０２８ｇのラパマイシンを、１，１，２ ＴＣＥ中の１８％ＣＡＰ／ＧＬＹ溶液０．５ｇに溶かした。得られたコーティング溶液は、乾燥固体のみを基準として２３．７％ｗ／ｗの薬剤を含んでいた。ステントを実施例１に述べた方法でコートした。浸漬コートされたステントを、実施例６に記載したようにポリマーのみの溶液でスプレイコートした。しかし、この場合は、全体積が２００マイクロリットルのスプレイ溶液を用いた。最終のコートされたステントを「２４−ＴｈｉｃｋＴＣ％」と称した。
【００４４】
０．０６ｇのラパマイシンを、１，１，２ ＴＣＥ中の１５％ＣＡＰ／ＧＬＹ溶液０．８ｇに溶かした。得られたコーティング溶液は、乾燥固体のみを基準として３３．３％ｗ／ｗの薬剤を含んでいた。ステントを実施例１に述べた方法でコートした。浸漬コートされたステントを、実施例４に記載したように、ε−カプロラクトン−コ−ラクチド（Ｃａｐ／Ｌａｃ）溶液で２回スプレイコートした。最終のコートされたステントを「３３−ＴＣ％」と称した。
【００４５】
０．０６ｇのラパマイシンを、１，１，２ ＴＣＥ中の１５％ＣＡＰ／ＬＡＣ溶液０．８ｇに溶かした。得られたコーティング溶液は、乾燥固体のみを基準として３３．３％ｗ／ｗの薬剤を含んでいた。ステントを実施例１に述べた方法でコートした。浸漬コートされたステントを、（コポリマーとしてε−カプロラクトン−コ−ラクチドを用いたことを除いて）実施例６に記載したように、ポリマーのみの溶液で２回スプレイコートした。最終のコートされたステントを「３３−Ｃ／Ｌ ＴＣ％」と称した。
【００４６】
実施例８
この実施例は、コートされたステントからのラパマイシンのインビトロ薬剤放出試験の結果を示す。
様々な濃度のラパマイシンを含むコートされたステントが実施例７で製造され、薬剤の水性エタノール溶液へのインビトロ放出について試験した。図７に示すように、ダイヤモンド形で示されるステントは、下塗りコーティングとラパマイシンを含むベースコーティングとを有していた。各ステントのコーティングとラパマイシンの全重量は約４５０μｇであり３３重量％のラパマイシンを含んでいた。コーティングは、浸漬コーティングによるε−カプロラクトン−コ−グリコリドのコポリマー（４５：５５モル％）であった。四角形は、下塗りコーティングとラパマイシンを含むベースコーティングとを有するステントのデータ点を示す。コーティングとラパマイシンの全重量は約４５０μｇであり１４重量％のラパマイシンを含んでいた。コーティング物質は、同じく浸漬コーティングによるε−カプロラクトン−コ−グリコリドのコポリマー（４５：５５モル％）であった。三角形は、下塗りコーティングとラパマイシンを含むベースコーティングとを有するステントのデータ点を示す。下塗りコーティングとベースコーティング（ε−カプロラクトン−コ−グリコリド４５：５５モル％）をステントに浸漬コーティングして付着した。その後、２００μｇのトップコーティング（ε−カプロラクトン−コ−グリコリド４５：５５モル％）を超音波スプレイ器を用いて付着した。コーティングとラパマイシンの全重量は６５０μｇ乃至７００μｇであり２４重量％のラパマイシンを含んでいた。Ｘは、下塗りコーティングとラパマイシンを含むベースコーティングとを有するステントのデータ点を示す。下塗りコーティングとベースコーティング（ε−カプロラクトン−コ−グリコリド４５：５５モル％）をステントを浸漬コーティングして付着した。その後、１００μｇのトップコーティング（ε−カプロラクトン−コ−グリコリド４５：５５モル％）を超音波スプレイ器を用いて付着した。コーティングとラパマイシンの全重量は５５０μｇ乃至６００μｇであり２４重量％のラパマイシンを含んでいた。アスタリスク（＊）は、下塗り、ベース及び２つのトップコーティングを有するステントのデータ点を示す。下塗りコーティングとベースコーティング（ε−カプロラクトン−コ−グリコリド４５：５５モル％）をステントを浸漬コーティングして付着した。その後、１００μｇのトップコーティング（ε−カプロラクトン−コ−グリコリド；４５：５５モル％）を超音波スプレイ器を用いて付着した。コーティングとラパマイシンの全重量は約５５０μｇであり３３重量％のラパマイシンを含んでいた。円形は、ε−カプロラクトン−コ−ラクチド（４０：６０モル％）を浸漬コートしたステントのデータ点を示す。その後、ステントを、約１００μｇのε−カプロラクトン−コ−ラクチドで超音波スプレイによりトップコートした。コーティングの全重量は約５５０μｇであり３３重量％のラパマイシンを含んでいた。
【００４７】
各ステントを、１３ｍｍ×１００ｍｍの培養チューブに含まれる２．５ｍＬの放出媒体（水性エタノール；室温で１５体積％）に入れた。周囲条件を維持しながら、チューブを水バス（ＩＮＮＯＶＡ（商標）３１００；New Brunswick Scientific）で２００ｒｐｍで振とうした。所定の間隔期間（１５分から１日の範囲）の後、チューブを振とう器から取り出し、各ステントを注意深く新しい２．５ｍｌアリコート(Aliquot)の放出媒体に移した。新しいチューブを振とう器に入れ攪拌を再開した。サンプルを、既にステントを含んでいるアリコートから取り出し、ＨＰＬＣバイアルに入れ、ＨＰＬＣによりラパマイシンの含有量を測定した。
【００４８】
サンプルの分析に使用したＨＰＬＣシステムは、ＰＤＡ ９９６付きWaters Allianceであった。このシステムは、フォトダイオードアレイディテクタが備えられている。２０μＬの各サンプルを引き出し、Ｃ₁₈−逆相カラム（Waters Symmetry（商標）カラム：４．６ｍｍ×１００ｍｍＲＰ₁₈３．５μｍ、マッチングガードカラム付き）で分析した。移動相として、流速１．２ｍＬ／分のアセトニトリル／メタノール／水（３８：３４：２８ｖ／ｖ）を用いた。分析の間カラムを６０℃に維持した。これらの分析条件でラパマイシンは４．７５±０．１分の保持時間を有した。濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ−５０μｇ／ｍＬの標準ラパマイシンからの濃度と反応の標準曲線（曲線の下の面積）で決定した。
上記のコートしたステントの試験結果を図７に示す。
【００４９】
実施例９
この研究の目的は、インビボでヨークシャーブタの冠動脈に導入したポリマーコートステントからのラパマイシンの放出速度を調べることであった。ステント導入後の様々な時間に、ブタを安楽死させ冠動脈を取り出し、ステントを動脈から切り離し、前述した負荷アッセイを用いてラパマイシン含有量を分析した。対照の埋め込まれていないステントに含まれるラパマイシンの量と比較して、ポリマーコーティングからのインビボラパマイシン放出速度を測定した。
【００５０】
実験方法：
雄のヨークシャーブタをこの実験に使用した。動物はキシラジン（２ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）、ケタミン（１７ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）及びアトロピン（０．０２ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）で麻酔した。その後、ブタを標準的方法を用いて挿管し、酸素と共に１％乃至２．５％揮発性イソフルランを流して、気管内チューブを通して麻酔を維持した。２０ゲージ血管カテーテル(Angiocath)を耳縁血管に挿入して末梢静脈内アクセスした。２０ゲージ動脈カテーテルも耳に配置して継続して血圧と心拍数をモニタした。
【００５１】
ステント部位に凝固が形成する可能性を最小にするために、計画する処置の３日前に、動物にアスピリン３２５ｍｇ／日の経口投与を開始した。麻酔の深さが適当であることを確認した後、右鼠けい部を剃り滅菌し、滅菌しながら覆った。残りの処置を通して無菌技術を用いた。大腿部血管と平行に線状切開がなされ、皮下組織を動脈まで切り開いた。適当に露出した後、大腿部動脈を近位は臍帯で遠位は３．０絹結びで分離して止血した。外科用鋏を用いて動脈を切開し、８フレンチ（Ｆｒ）鞘を動脈に挿入した。鞘の挿入後、ヘパリン４，０００ユニットとブレチリウム７５ｍｇを静脈内投与した。心電図、呼吸パターン及び血行動態を継続してモニタした。
【００５２】
ホッケースティックガイドカテーテルを大腿部鞘に挿入し、左冠動脈血管映画撮影をして左冠動脈口まで進めた。予め特定されているバルーン：動脈の比が約１．１−１．２：１となるようにバルーンステント組立体の大きさを定めるため、シングルフレーム前後方向Ｘ線写真を現像し、左前下行動脈と弓状湾曲動脈の管内直径を測定した。ガイドカテーテル支持体と蛍光透視鏡ガイダンスを用いて、０．０１４インチ（’’）ガイドワイヤを左前下行動脈の管内に前進させた。従来の血管形成バルーンに取り付けられたステントを、左前下行動脈の中央部位に前進させて、冠動脈内ステントを実施した。取り付いているバルーンを３０秒で８気圧まで膨張させて、ステントを展開した。血管が開いたことを確認したら、バルーンとガイドワイヤを左前下行（ＬＡＤ）動脈から除いて、同じ処置を左弓状湾曲（ＬＣＸ）動脈に実施した。左弓状湾曲動脈でステントを送るのが完了したら、バルーンとガイドワイヤを引き出す。
【００５３】
その後、ガイドカテーテルと大腿部動脈鞘を取り出し、大腿部動脈を近位で３−０絹縫い糸で結んで止血し、鼠けい部切開を閉じた。麻酔が切れた後、集団ハウジングに帰した。毎日のアスピリン３２５ｍｇの投与を安楽死まで続けた。
【００５４】
ステントを埋め込んだ後様々な時期に、過剰量のフェノバルビタールをＩＶ投与して安楽死させた。胸骨中央で切り胸を開いて、心臓を取り出した。ＬＡＤとＬＣＸの両方を周囲の組織から注意深く切り取った。その後、ステントを動脈組織から切り取り、バイアルに入れた。動脈組織を凍結し、後のＨＰＬＣの分析のために保存した。
【００５５】
図７は、ポリカプロラクトンーコーグリコリド中に３３％ラパマイシンを含むステントコーティングについての、典型的なインビトロの放出曲線を示す図である。
【００５６】
実施例１０
この実施例は、コートされたステントのブタ冠動脈モデルにおけるインビボ試験について説明する。
【００５７】
この予備研究は、ε−カプロラクトン−コ−グリコリドコポリマーコートステントから放出されたラパマイシンが、インビボで脈管内膜過形成を阻害する能力について調べる。ラパマイシン含有ポリマー又は対照ポリマーでコートされたステントを受け入れてから１４日後に、雄のヨークシャーブタを安楽死させ、冠動脈を取り出し、組織学的評価のために血管を準備し、脈管内膜の成長量を分析した。対照金属ステントとポリマーのみを含むステントと比較して、ラパマイシンの新脈管内膜の成長を防ぐインビボでの能力が測定できた。
【００５８】
エチレンオキサイド−滅菌Ｐａｌｍａｚ−Ｓｃｈａｒｚステントを、滅菌状態で麻酔した体重３８ｋｇ乃至４８ｋｇのファームブタに埋め込んだ。ステントを埋め込む２４時間前に、慢性血栓症をコントロールするために、動物にアスピリン（３２５ｍｇ，ｐ．ｏ．，ｑｄ）とチクロピジン（２５０ｍｇ，ｐ．ｏ．，ｑｄ）を投与した。アスピリンとチクロピジンは両方とも屠殺まで毎日続けた。ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｍ．）、キシラジン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｍ．）及びペントバルビタールナトリウム（必要により１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔を誘導し、酸素中１％乃至２％イソフルオランで維持した。８Ｆｒ鞘を単離した左頚動脈に配置し、続いて使用して８Ｆｒ ＪＬ３．５ガイドカテーテルを冠動脈血管形成のために導き、又は０．０１４インチガイドワイヤをステントのバルーン輸送のために適当な冠動脈へ配置する。急性血栓症を防ぐためにヘパリン（１５０ユニット／ｋｇ）を投与した。４つの実験群を使用した；１）金属ステント対照；２）４５／５５（ｗ／ｗ）ε−カプロラクトングリコリドコポリマー（ＣＡＰ／ＧＬＹ）でコートされた金属ステント；３）ＣＡＰ／ＧＬＹに処方された３２μｇラパマイシン／ステント；４）ＣＡＰ／ＧＬＹに処方された１６６μｇラパマイシン／ステント。ステントをＬＡＤとＬＣＸの冠動脈両方に展開した。バルーン直径（３．０ｍｍ，３．５ｍｍ又は４．０ｍｍ）を選択するのに管の大きさを測るため、及びバルーン／動脈比を決定するのに測定するために、ステント使用の前、間及び直後に血管形成を実施した。伝達バルーンを３０秒で８ＡＴＭ乃至１０ＡＴＭまで膨張してステントを展開した。また、埋め込み後１４日目に血管形成を実施し最終的な血管直径を得た。処置した群をランダム化し、個々のステントを処置について盲目的な研究者により埋め込んだ。しかし、どのブタも１つの処置だけはなされた。埋め込み後１４日目に、動物を殺し、１０分間１００ｍｍＨｇで１０％ホルマリンで血管を灌流固定し、その後１０％緩衝ホルマリンで保存した。
【００５９】
組織学的評価のために、ステントされた血管をグリコールメタクリレートに入れた。厚みが３μｍ乃至５μｍの断面切片をステントの長さに沿って等間隔で取り、ガラススライドに置き、ミラーエラスチン染色(Miller's Elastin)で準備した。組織形態計測が各切片について顕微鏡とコンピュータ化イメージ分析により測定された。各血管について得られた個々の値は、測定した４つの切片の平均を表す。処置間の違いはＡＮＯＶＡとＤｕｎｎｅｔｔ試験で調べた。
【００６０】

全ての値は平均±ｓｅｍ．。Ｂ／Ａ比＝バルーン：動脈比（群から群へのステント膨張一定性の指標）。
【００６１】
表１に示すように、ラパマイシンの損傷した冠動脈への局所伝達は、ポリマーと露出金属コート群と比べると、１６６μｇ処置群では、内膜：中膜比における有意な減少（ｐ＜０．０５）を、３２μｇ処置群では少しの、但し有意ではない減少をもたらした。ＧＡＰ／ＧＬＹコーティングから伝達されるラパマイシンも、３２μｇ及び１６６μｇ処置群の両方で、新内膜面積における非有意な用量関連減少をもたらした。血管造影により調べた狭窄直径％も、２つのラパマイシン処置群では、ＣＡＰ／ＧＬＹ群と比較すると、金属対照群からのこのパラメータにおける減少は小さく非有意であるが、有意に減少した。やはり、この１４日予備研究では、これらのデータは、生分解性疎水性ポリマーコーティングからのラパマイシンの局所放出が、ステント展開の結果生じる新内膜増殖の量を限定できる可能性を示している。
【００６２】
実施例１１
グローブボックスで、１００μＬ（３３μｍｏｌ）のトルエン中の０．３３Ｍオクタン酸第一スズ溶液、１１５μＬ（１．２ｍｍｏｌ）のジエチレングリコール、２４．６ｇ（１７０ｍｍｏｌ）のＬ−ラクチド及び４５．７ｇ（４００ｍｍｏｌ）のε−カプロラクトンを、２５０ｍＬのシラン化(silanized)、フレーム乾燥、２首丸底フラスコに入れた。このフラスコには、ステンレス鋼の機械的スターラと窒素ガスブランケットが備えられていた。この反応フラスコを、既に１９０℃にセットされていたオイルバスに入れ、そこに保持した。その間、グローブボックスで、６２．０ｇ（４３０ｍｍｏｌ）のＬ−ラクチドを、フレーム乾燥、圧力均一化追加漏斗に入れた。漏斗をヒートテープで包み、反応フラスコの第二の首に接続した。１９０℃で６時間後、融解Ｌ−ラクチドを反応フラスコに５分かけて添加した。この反応を１９０℃で一晩継続し、全反応時間は２４時間であった。一晩で反応を室温まで冷やした。コポリマーを、液体窒素で凍結しガラスを壊して、反応フラスコから分離した。残存するガラス破片をベンチグラインダを用いてコポリマーから取り除いた。再び、コポリマーを液体窒素で凍結し機械的攪拌パドルで砕いた。コポリマーを、Wiley Millで粉にしガラスジャーに入れ、真空オーブンで一晩室温まで暖めた。１０３．１３ｇの４０：６０ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ラクチド）をアルミニウム皿に入れ、その後５４時間かけて１１０℃真空で揮発分を除去した。揮発分を除去した後、９８．７ｇ（９５．７重量％）のコポリマーが回収された。
【００６３】
好適な実施態様を以下に示す。
（Ａ）外面と内面と、前記外面と前記内面の間にある通路とを有するステントのコーティング方法であって、前記方法は、
（ａ）前記ステントを、フィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む液体コーティング溶液に、前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーが前記ステントの少なくとも１つの面をコートできる条件下で接触させ、
（ｂ）前記コーティング溶液が乾燥する前に、前記ステントの通路からの流体の動きを形成し、前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーが前記通路をブロックするのを実質的に防ぎ、
（ｃ）前記ステントを乾燥して、第一のコーティングにより少なくとも１部がコートされたステントを提供する方法。
（１）前記ステントを前記コーティング溶液に浸漬させて、前記ステントを前記コーティング溶液に接触させる実施態様（Ａ）に記載の方法。
（２）前記コーティング溶液を前記ステントにスプレイして、前記ステントを前記コーティング溶液に接触させる実施態様（Ａ）に記載の方法。
（３）心棒を前記ステントの内面に接触させ前記心棒を前記ステントに対して動かして流体の動きを形成し、ブリッジが前記通路に形成するのを防ぐ実施態様（１）に記載の方法。
（４）心棒を前記ステントの内面に接触させ前記心棒を前記ステントに対して動かして流体の動きを形成し、ブリッジが前記通路に形成するのを防ぐ実施態様（２）に記載の方法。
（５）前記ステントの外面をチューブの内面に接触させ前記チューブを前記ステントに対して動かして流体の動きを形成し、ブリッジが前記通路に形成するのを防ぐ実施態様（１）に記載の方法。
【００６４】
（６）前記ステントの外面をチューブの内面に接触させ前記チューブを前記ステントに対して動かして流体の動きを形成し、ブリッジが前記通路に形成するのを防ぐ実施態様（２）に記載の方法。
（７）前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカルボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミド基含有ポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、生体分子及びこれらの混合物からなる群から選択される実施態様（Ａ）に記載の方法。
（８）前記フィルム形成ポリマーは、生物学的適合性脂肪族ポリエステルである実施態様（Ａ）に記載の方法。
（９）前記フィルム形成ポリマーは、エラストマー生物学的適合性脂肪族ポリエステルである実施態様（８）に記載の方法。
（１０）前記エラストマー生物学的適合性脂肪族ポリエステルは、ε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとラクチドのエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノンとラクチドのエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノンとトリメチレンカルボネートのエラストマーコポリマー、トリメチレンカルボネートとグリコリドのエラストマーコポリマー、トリメチレンカルボネートとラクチドのエラストマーコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選択される実施態様（９）に記載の方法。
【００６５】
（１１）さらに、前記コーティング溶液に薬学的活性化合物が含まれる実施態様（Ａ）に記載の方法。
（１２）前記薬学的活性化合物が、抗増殖／抗有糸分裂剤、抗生物質、酵素、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、ホルモン、抗凝固剤、フィブリノーゲン分解剤、抗血小板剤、移行抑制剤、分泌抑制剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、脈管形成剤、酸化窒素ドナー、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びこれらの組み合わせからなる群から選択される実施態様（１１）に記載の方法。
（１３）前記薬学的活性化合物がラパマイシンである実施態様（１２）に記載の方法。
（１４）前記ステントが乾燥した後第二のコーティングを付与する実施態様（Ａ）に記載の方法。
（１５）フィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む溶液を前記ステントの少なくとも１つの面にスプレイして、前記第二のコーティングを付与する実施態様（１４）に記載の方法。
【００６６】
（１６）前記第二のコーティングは、前記第一のコーティングに含まれれていないフィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む実施態様（１４）に記載の方法。
（Ｂ）第一の面と第二の面と、前記第一の面と前記第二の面の間にある通路とを有するチューブ状ステントのコーティング方法であって、前記方法は、
（ａ）前記チューブ状ステントを心棒上に置き、その後、
（ｂ）前記ステントと前記心棒を、前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む液体コーティング溶液に、前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーが前記ステントの少なくとも１つの面をコートできる条件下で接触させ、このとき、前記ステントを前記心棒に対して動かし前記通路を通る流体流を形成し、フィルム形成生物学的適合性ポリマーが前記通路をブロックするのを実質的に防ぎ、
（ｃ）前記ステントを乾燥して、第一のコーティングにより少なくとも１部がコートされたチューブ状ステントを提供する方法。
（１７）前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカルボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミド基含有ポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、生体分子及びこれらの混合物からなる群から選択される実施態様（Ｂ）に記載の方法。
（１８）前記ステントは、エラストマー脂肪族ポリエステルでコートされる実施態様（Ｂ）に記載の方法。
（１９）前記エラストマー生物学的適合性脂肪族ポリエステルは、ε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとラクチドのエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノンとラクチドのエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノンとトリメチレンカルボネートのエラストマーコポリマー、トリメチレンカルボネートとグリコリドのエラストマーコポリマー、トリメチレンカルボネートとラクチドのエラストマーコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選択される実施態様（１８）に記載の方法。
（２０）前記エラストマーポリエステルがε−カプロラクトン−コ−グリコリドである実施態様（１９）に記載の方法。
【００６７】
（２１）第二のコーティングが付与される実施態様（２０）に記載の方法。
（２２）前記第一のコーティングがε−カプロラクトン−コ−グリコリドであり、前記第二のコーティングがε−カプロラクトン−コ−グリコリドである実施態様（２１）に記載の方法。
（２３）前記第一のコーティングが薬学的活性化合物を含む実施態様（２２）に記載の方法。
（２４）前記エラストマーポリエステルがε−カプロラクトン−コ−ラクチドである実施態様（１９）に記載の方法。
（２５）第二のコーティングが付与される実施態様（２４）に記載の方法。
【００６８】
（２６）前記第一のコーティングがε−カプロラクトン−コ−ラクチドであり、前記第二のコーティングがε−カプロラクトン−コ−ラクチドである実施態様（２５）に記載の方法。
（２７）前記第一のコーティングがε−カプロラクトン−コ−ラクチドであり、前記第二のコーティングがε−カプロラクトン−コ−グリコリドである実施態様（２５）に記載の方法。
（２８）前記第一のコーティングが薬学的活性化合物を含む実施態様（２６）に記載の方法。
（２９）前記第一のコーティングが薬学的活性化合物を含む実施態様（２７）に記載の方法。
（３０）前記薬学的活性化合物がラパマイシンである実施態様（２６）に記載の方法。
【００６９】
（３１）前記薬学的活性化合物がラパマイシンである実施態様（２７）に記載の方法。
（３２）さらに、生物学的適合性疎水性ポリマーが存在する実施態様（Ｂ）に記載の方法。
（３３）さらに、生物学的適合性親水性ポリマーが存在する実施態様（Ｂ）に記載の方法。
（３４）前記生物学的適合性親水性ポリマーは、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びこれらの組み合わせからなる群から選択される実施態様（３３）に記載の方法。
（３５）前記第二のコーティングは、前記第一のコーティング内の前記薬剤の放出速度を調整するために付与するコーティングである実施態様（２５）に記載の方法。
【００７０】
（３６）前記第二のコーティングは、約１０マイクログラムと約２０００マイクログラムの間の重量である実施態様（３５）に記載の方法。
（３７）前記第二のコーティングは、約１００マイクログラムと約１７００マイクログラムの間の重量である実施態様（３５）に記載の方法。
（３８）さらに、少なくとも２つのトップコートがある実施態様（２１）に記載の方法。
（３９）さらに、少なくとも３つのトップコートがある実施態様（２１）に記載の方法。
【００７１】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明によれば、通路にブロック又はブリッジが形成されないステントのコーティング方法を提供できる効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】コーティング前のステントの斜視図である。
【図２】コーティング前の心棒上のステントの配置を示す斜視図である。
【図３】コーティング方法において、コーティングバスから取り出した後の心棒に対するステントの動きを示す図である。
【図４】ステントスロット又は通路に実質的にブリッジが無いことを示すコートされたステントの部分拡大図である。
【図５】約４重量％のコーティング溶液を用いて従来の浸漬コーティング方法によりコートされたステントを示す顕微鏡写真である。
【図６】約１３重量％のコーティング溶液を用いて本発明のコーティング方法によりコートされたステントを示す顕微鏡写真である。
【図７】コートされたステントのインビトロ放出プロフィールを示すグラフ図である。
【図８】コートされたステントのインビボ放出プロフィールを示すグラフ図である。
【符号の説明】
２ ステント
６ 心棒

Claims (33)

1. 外面、内面、および、前記外面と前記内面の間にある通路を有するステントのコーティング方法において、
   （ａ）前記ステントを、フィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む液体コーティング溶液に、前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーが前記ステントの少なくとも１つの面をコートできる条件下で接触させる工程と、
   （ｂ）前記コーティング溶液が乾燥する前に、前記ステントの前記通路からの流体の動きを作り出し、前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーが前記通路を実質的にブロックするのを防ぐ工程と、
   （ｃ）前記ステントを乾燥して、第一のコーティングにより少なくとも１部がコートされたステントを提供する工程と、
   を備え
   前記ステントの前記内面に心棒を接触させ前記心棒を前記ステントに対して動かして前記流体の動きを作り出し、ブリッジが前記通路にできるのを防ぎ、または、前記ステントの外面をチューブの内面に接触させ前記チューブを前記ステントに対して動かして流体の動きを作り出し、ブリッジが前記通路にできるのを防ぐ
   方法。
2. 請求項１に記載の方法において、
   前記ステントを前記コーティング溶液に浸漬させて、前記ステントを前記コーティング溶液に接触させる、方法。
3. 請求項１に記載の方法において、
   前記コーティング溶液を前記ステントにスプレイして、前記ステントを前記コーティング溶液に接触させる、方法。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載の方法において、
   前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーは、脂肪族ポリエステル(aliphatic polyesters)、ポリアミノ酸(polyamino acids）、コポリ（エーテル−エステル）(copoly(ether-esters))、ポリアルキレンオキサレート(polyalkylenes oxalates)、ポリアミド、ポリ（イミノカルボネート）(poly(iminocarbonates))、ポリオルトエステル(polyorthesters)、ポリオキサエステル(polyoxaesters)、ポリアミドエステル(polyamidoesters)、アミド基含有ポリオキサエステル、ポリ（無水物）(poly(anhydrides))、ポリホスファゼン(polyphosphazenes)、生体分子、および、これらの混合物からなる群から選択される、方法。
5. 請求項１〜３のいずれかに記載の方法において、
   前記フィルム形成ポリマーは、生物学的適合性脂肪族ポリエステルである、方法。
6. 請求項５に記載の方法において、
   前記フィルム形成ポリマーは、エラストマー生物学的適合性脂肪族ポリエステルである、方法。
7. 請求項６に記載の方法において、
   前記エラストマー生物学的適合性脂肪族ポリエステルは、ε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとラクチドのエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノンとラクチドのエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノンとトリメチレンカルボネートのエラストマーコポリマー、トリメチレンカルボネートとグリコリドのエラストマーコポリマー、トリメチレンカルボネートとラクチドのエラストマーコポリマー、および、これらの混合物からなる群から選択される、方法。
8. 請求項１〜７のいずれかに記載の方法において、
   前記コーティング溶液に薬学的活性化合物がさらに含まれる、方法。
9. 請求項８に記載の方法において、
   前記薬学的活性化合物が、抗増殖／抗有糸分裂剤、抗生物質、酵素、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、ホルモン、抗凝固剤、フィブリノーゲン分解剤(fibrinolytic agents)、抗血小板剤、移行抑制剤(antimigratory agents)、分泌抑制剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、脈管形成剤、酸化窒素ドナー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、および、これらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
10. 請求項９に記載の方法において、
    前記薬学的活性化合物がラパマイシンである、方法。
11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の方法において、
    前記ステントが乾燥した後第二のコーティングを付与する、方法。
12. 請求項１１に記載の方法において、
    フィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む溶液を前記ステントの少なくとも１つの面にスプレイして、前記第二のコーティングを付与する、方法。
13. 請求項１１または１２に記載の方法において、
    前記第二のコーティングは、前記第一のコーティングに含まれていないフィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む、方法。
14. 第一の面、第二の面、および、前記第一の面と前記第二の面の間にある通路を有するチューブ状ステントのコーティング方法において、
    （ａ）前記チューブ状ステントを心棒上に置く工程と、その後、
    （ｂ）前記ステントと前記心棒を、前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーを含む液体コーティング溶液に、前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーが前記ステントの少なくとも１つの面をコートできる条件下で接触させ、このとき、前記ステントを前記心棒に対して動かし前記通路を通る流体流を起こし、前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーが前記通路を実質的にブロックするのを防ぐ工程と、
    （ｃ）前記ステントを乾燥して、第一のコーティングにより少なくとも１部がコートされたチューブ状ステントを提供する工程と、
    を備えた、方法。
15. 請求項１４に記載の方法において、
    前記フィルム形成生物学的適合性ポリマーは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカルボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミド基含有ポリオキサエステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、生体分子、および、これらの混合物からなる群から選択される、方法。
16. 請求項１４に記載の方法において、
    前記ステントは、エラストマー生物学的適合性脂肪族ポリエステルでコートされる、方法。
17. 請求項１６に記載の方法において、
    前記エラストマー生物学的適合性脂肪族ポリエステルは、ε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとラクチドのエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノンとラクチドのエラストマーコポリマー、ε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのエラストマーコポリマー、ｐ−ジオキサノンとトリメチレンカルボネートのエラストマーコポリマー、トリメチレンカルボネートとグリコリドのエラストマーコポリマー、トリメチレンカルボネートとラクチドのエラストマーコポリマー、および、これらの混合物からなる群から選択される、方法。
18. 請求項１７に記載の方法において、
    前記エラストマー生物学的適合性脂肪族ポリエステルがε−カプロラクトン−コ−グリコリドである、方法。
19. 請求項１４〜１８のいずれかに記載の方法において、
    第二のコーティングが付与される、方法。
20. 請求項１９に記載の方法において、
    前記第一のコーティングがε−カプロラクトン−コ−グリコリドを含み、前記第二のコーティングがε−カプロラクトン−コ−グリコリドを含む、方法。
21. 請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法において、
    前記エラストマー生物学的適合性脂肪族ポリエステルがε−カプロラクトン−コ−ラクチドである、方法。
22. 請求項２１に記載の方法において、
    第二のコーティングが付与される、方法。
23. 請求項２２に記載の方法において、
    前記第一のコーティングがε−カプロラクトン−コ−ラクチドを含み、前記第二のコーティングがε−カプロラクトン−コ−ラクチドを含む、方法。
24. 請求項２２に記載の方法において、
    前記第一のコーティングがε−カプロラクトン−コ−ラクチドを含み、前記第二のコーティングがε−カプロラクトン−コ−グリコリドを含む、方法。
25. 請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法において、
    前記第一のコーティングが薬学的活性化合物を含む、方法。
26. 請求項２５に記載の方法において、
    前記第一のコーティングが薬学的活性化合物としてラパマイシンを含む、方法。
27. 請求項４〜２６のいずれかに記載の方法において、
    前記コーティング溶液中に生物学的適合性親水性ポリマーがさらに存在する、方法。
28. 請求項２７に記載の方法において、
    前記生物学的適合性親水性ポリマーは、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、および、これらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
29. 請求項１９，２０，２２〜２４のいずれかに記載の方法において、
    前記第二のコーティングは、前記第一のコーティング内の前記薬剤の放出速度を調整するために付与するコーティングである、方法。
30. 請求項２９に記載の方法において、
    前記第二のコーティングは、１０マイクログラムから２０００マイクログラムの間の重量である、方法。
31. 請求項２９に記載の方法において、
    前記第二のコーティングは、１００マイクログラムから１７００マイクログラムの間の重量である、方法。
32. 請求項１９〜３１のいずれかに記載の方法において、
    少なくとも２つのトップコートがさらに存在する、方法。
33. 請求項１９〜３１のいずれかに記載の方法において、
    少なくとも３つのトップコートがさらに存在する、方法。

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