DE69921026T2

DE69921026T2 - Verfahren zur Beschichtung von Stents

Info

Publication number: DE69921026T2
Application number: DE69921026T
Authority: DE
Inventors: Syed F.A. Hossainy; Mark B. Roller; Gerard H. Llanos; Gregory A. Kopia
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2019-06-30
Also published as: US6153252A; EP0970711B1; ATE279223T1; EP0970711A2; CA2276096A1; EP0970711A3; DK0970711T3; JP4198273B2; DE69921026D1; CA2276096C; PT970711E; JP2000051367A; ES2230805T3

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Anmeldung beansprucht das Vorrecht der US provisional application Nr. 60/91,217, eingereicht am 30. Juni 1998, die hiermit durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird. Die Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zum Beschichten von chirurgischen Vorrichtungen. Spezieller betrifft diese Erfindung ein verbessertes Verfahren zum Beschichten von Stents und dergleichen.
Hintergrund der Erfindung
Stents, die gewöhnlicherweise offene röhrenförmige Strukturen sind, sind bei medizinischen Eingriffen zunehmend wichtiger geworden, um die Funktion von Körperhohlräumen wieder herzustellen. Stents werden nun üblicherweise bei Transluminaleingriffen, wie beispielsweise Angioplastie, verwendet, um einen angemessenen Blutstrom zum Herzen wieder herzustellen. Stents können jedoch Fremdkörperreaktionen stimulieren, was zu Thrombose und Restenose führt. Um diese Komplikationen zu vermeiden, sind eine Vielzahl von Stentbeschichtungen und Zusammensetzungen in der Literatur vorgeschlagen worden, um sowohl das Auftreten dieser Komplikationen oder anderer Komplikationen zu verringern, als auch die Gewebefunktion durch sich selbst oder durch Abgabe therapeutischer Verbindungen an den Hohlraum wieder herzustellen.
Stents werden im Allgemeinen durch einfaches Tauch- oder Sprühbeschichten des Stents mit Polymer oder Polymer und einem pharmazeutischen/therapeutischen Agens oder einem Wirkstoff beschichtet. Diese Verfahren sind für frühe Stentkonstruktionen akzeptabel, die offene, aus Drähten (Wiktor-Stent) oder aus Bändern (Gianturco) hergestellte Konstruktionen waren. Tauchbeschichten mit vergleichsweise geringen Beschichtungsgewichten (etwa 4 % Polymer) konnte derartige Stents ohne irgendwelche Probleme wie beispielsweise Überschussbeschichtungsbrückenbildung des (d. h. Ausbilden eines Filmes über den) offenen Raumes zwischen Strukturelementen der Vorrichtung erfolgreich beschichten. Dieses Überbrücken ist besonders beachtlich beim Beschichten von moderneren Stents, die eine weniger offene Konstruktion aufweisen, wie beispielsweise die Palmaz-Schatz-, Crown-, Multilink- oder GFX-Stents. Das Überbrücken der offenen Räume (Schlitze) ist nicht wünschenswert, da es die mechanische Leistung des Stents beeinträchtigen könnte, wie beispielsweise die Expansion während der Entfaltung in einem Gefäßhohlraum. Brücken können nach Expansion reißen und Stellen hervorbringen, die Plättchenablagerung aktivieren, indem Strömungsstörungen in der benachbarten hämodynamischen Umgebung erzeugt werden oder Teile des überbrückenden Films wegbrechen und weitere Komplikationen verursachen können. Das Überbrücken der offenen Schlitze kann auch das Wandern von Endothelzellen beeinträchtigen, was die Endothelzellverkapselung des Stents kompliziert macht.
In ähnlicher Weise kann das Sprühbeschichten insoweit problematisch sein, als dass es eine signifikante Menge von Sprühverlusten während des Verfahrens gibt und viele der pharmazeutischen Agenzien, die man in die Vorrichtung aufnehmen möchte, ziemlich kostenintensiv sind. Zusätzlich wäre es in einigen Fällen wünschenswert, beschichtete Stents mit einem großen Umfang an Beschichtung und Wirkstoff bereitzustellen. Beschichtungen hoher Konzentrationen (≈ 15 % Polymer mit zusätzlichem Wirkstoff) sind die bevorzugten Mittel, um eine hohe Wirkstoffbeladung zu erreichen. Mehrfachtauchbeschichtung ist in Literatur als ein Mittel beschrieben worden, um dickere Beschichtungen auf dem Stent aufzubauen. Die Zusammensetzung und Phasendispersion des pharmazeutischen Agens beeinträchtigt jedoch eine nachhaltige Freisetzung. Zusätzlich weist das Auftragen von Mehrfachtauchbeschichtungen aus niedrig konzentrierten Lösungen die Wirkung auf, dass ein beschränkendes Beladungsniveau erreicht wird, wenn ein Gleichgewicht zwischen der Lösungskonzentration und der Menge der Beschichtung erreicht wird, mit oder ohne pharmazeutischem Agens, die auf dem Stent abgelagert ist. WO 97/37617 A offenbart Stents mit mehrfachen Zwischenverbindungen und ein Verfahren zum Beschichten von Stents. Der nicht-expandierte Stent wird über einem Dorn platziert und dann in eine verlängerte Aussparung eingeführt, die exzentrisch innerhalb eines größeren Dorns angeordnet ist, wobei die Aussparung eine verlängerte Öffnung auf einer peripheren Kante davon aufweist. Wenn der so an dem Dorn angebrachte Stent mit der Beschichtung bedeckt wird, umgibt die Beschichtung den äußeren Dorn und hat eine Verbindung mit dem Stent. Wenn die Dorne entfernt werden, ist das, was zurückbleibt, der Stent mit einer vergrößerten Beschichtung, die daran angebracht ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben ein Verfahren zum Beschichten von Stents entdeckt, das das Überbrücken vermeidet und ein bevorzugtes Beschichten von Stentoberflächen erlaubt. Das Verfahren umfasst das Kontaktieren eines Stents mit einer ersten und einer zweiten Oberfläche mit Durchgängen dazwischen mit einer flüssigen Beschichtungslösung, die ein Film bildendes biokompatibles Polymer enthält, unter Bedingungen, die geeignet sind, um zu erlauben, dass das Film bildende biokompatible Polymer wenigstens eine Oberfläche des Stents beschichtet, während ein Flüssigkeitsstrom durch die Durchgänge aufrechterhalten wird, der ausreichend ist, um zu verhindern, dass das Film bildende biokompatible Polymer die Durchgänge wesentlich blockiert.
Das Beschichtungsverfahren umfasst weiter das Platzieren eines röhrenförmigen Stents mit einer ersten und zweiten Oberfläche mit Durchgängen dazwischen auf einem Dorn und Kontaktieren des Stents und Dorns mit einer flüssigen Beschichtungslösung, die ein Film bildendes biokompatibles Polymer enthält, unter Bedingungen, die geeignet sind, um zu erlauben, dass das Film bildende biokompatible Polymer wenigstens eine Oberfläche des Stents bedeckt, während der Stent relativ zu dem Dorn bewegt wird, um einen Flüssigkeitsstrom durch die Durchgänge zu verursachen, der ausreichend ist, um zu verhindern, dass das Film bildende biokompatible Polymer die Durchgänge wesentlich blockiert. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein beschichteter Stent bereitgestellt, der einen röhrenförmigen Stent umfasst mit einer ersten und zweiten Oberfläche mit Durchgängen dazwischen, der mit einem Film bildenden biokompatiblen Polymer beschichtet ist, wobei die Polymerbeschichtung größer als 0,5 Gew.-% des beschichteten Stents ist und die Durchgänge nicht wesentlich durch Überbrücken der Polymerbeschichtung blockiert sind.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 veranschaulicht eine perspektivische Ansicht eines Stent vor dem Beschichten.
2 ist eine perspektivische Ansicht, die die Platzierung eines Stents auf einem Dorn vor dem Beschichten veranschaulicht.
3 veranschaulicht die Bewegung des Stents relativ zu dem Dorn nach Entfernen aus dem Beschichtungsbad während des Beschichtungsprozesses.
4 ist eine vergrößerte Ansicht eines Teils des beschichteten Stents, die veranschaulicht, dass das Überbrücken der Stentschlitze oder Durchgänge im Wesentlichen nicht vorhanden ist.
5 ist ein Piktomikrograph, der einen Stent darstellt, der durch ein herkömmliches Tauchbeschichtungsverfahren mit einer Beschichtungslösung mit etwa 4 Gew.-% beschichtet worden ist.
6 ist ein Piktomikrograph, der einen Stent veranschaulicht, der durch das Beschichtungsverfahren der Erfindung mit einer Beschichtungslösung mit etwa 13 Gew.-% beschichtet worden ist.
7 ist eine graphische Darstellung des in vitro Freisetzungsprofils eines beschichteten Stents.
8 ist eine graphische Darstellung des in vivo Freisetzungsprofils eines beschichteten Stents.
Detaillierte Beschreibung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Beschichten von medizinischen Vorrichtungen bereit. Das hierin beschriebene Verfahren ist gut geeignet, um medizinische Vorrichtungen zu beschichten, die Durchgänge aufweisen, die ansonsten blockiert sein können oder Brücken aufweisen, die durch herkömmliches Tauchbeschichten gebildet sind. Wie oben diskutiert ist das Vermeiden der Ausbildung von Brücken besonders wichtig bei der Beschichtung von perforierten Strukturen wie beispielsweise Stents. Brückbildung ist ein erhebliches Problem bei Stents mit Durchgängen mit einer kleinen Größe von weniger als etwa 125 Tausendstelzoll, insbesondere mit Durchgängen, die eine geringe Größe von weniger als etwa 50 Tausendstelzoll aufweisen.
Stents sind im Allgemeinen zylindrisch und mit Durchgängen perforiert, die Schlitze, oval oder kreisförmig sind oder eine derartige Form aufweisen. Stents können auch aus helikal gewundenen oder Serpentinendrahtstrukturen zusammengesetzt sein, in denen die Räume zwischen den Drähten die Durchgänge ausbilden. Stents können flache perforierte Strukturen sein, die nachfolgend gerollt werden, um röhrenförmige Strukturen oder zylindrische Strukturen zu bilden, die gewoben, gewickelt, gebohrt, geätzt oder geschnitten werden, um Durchgänge auszubilden. Beispiele für Stents, die vorteilhafterweise durch das vorliegende Verfahren beschichtet werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Stents, die in den folgenden US-Patenten beschrieben sind: 4,733,665 (im Folgenden als der Palmaz-Stent bezeichnet, der in 1 dargestellt ist); 4,800,882 (im Folgenden der Gianturco-Stent); 4,886,062 (im Folgenden der Wiktor-Stent) und 5,514,154 (im Folgenden der Guidant RX Multilink^TM-Stent). Diese Stents können aus biokompatiblen Materialien hergestellt sein, einschließlich biostabilen und bioabsorbierbaren Materialien. Geeignete biokompatible Metalle umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, rostfreien Stahl, Tantal, Titanlegierungen (einschließlich Nitinol) und Kobaltlegierungen (einschließlich Kobalt-Chrom-Nickel-Legierungen). Geeignete nichtmetallische biokompatible Materialien umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Polyamide, Polyolefine (d. h. Polypropylen, Polyethylen etc.), nicht-absorbierbare Polyester (d. h. Polyethylentherephthalat), und bioabsorbierbare aliphatische Polyester (d. h. Homopolymere und Copolymere aus Milchsäure, Glycolsäure, Lactid, Glycolid, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat, ε-Caprolacton, etc. und Mischungen davon).
Die vorliegende Erfindung verwendet einen Flüssigkeitsstrom oder eine Bewegung durch die Durchgänge in der perforierten medizinischen Vorrichtung, um die Ausbildung von Blockaden oder Brücken zu vermeiden. Der Flüssigkeitsstrom kann bereitgestellt werden durch aktive Stromsysteme wie beispielsweise einen perforierten Verteiler, der in den Stent eingeführt ist, um die Beschichtungsflüssigkeit durch die Durchgänge zu zirkulieren, oder er kann erzeugt werden, indem der Stent auf einem Dorn oder in einer kleinen Röhre platziert wird, die relativ zu dem Stent während des Beschichtungsverfahrens bewegt wird, um einen ausreichenden Flüssigkeitsstrom durch die Durchgänge zu erzeugen und dadurch die Bildung von Blockaden oder Brücken zu vermeiden.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wie in 2 dargestellt, wird der Stent 2 über einem Dorn 6 platziert, der kleiner ist als der Innendurchmesser d des intraluminalen Durchganges 12 des Stents, und in die Beschichtungslösung eingetaucht. Der beschichtete Stent wird relativ zu dem Dorn bewegt, nachdem er aus der Beschichtungslösung (bevorzugterweise in einer Richtung) entfernt worden ist. 3 veranschaulicht die Bewegung des Stents 2 relativ zu dem Dorn 6, nachdem er aus dem Bad entfernt worden ist. Der relative Außendurchmesser des Dorns und der Innendurchmesser des Stents sind so, dass nach dem Eintauchen, während die Beschichtung noch feucht ist, die Bewegung des Stents entlang der Länge des Dorns die Durchgänge (Schlitze) 10 klärt, die nach dem Trocknen so bleiben. Die Relativbewegung des Stents und des Dorns, mit einem beschränkten Abstand zwischen dem Stent und dem Dorn, erzeugt hohe Scherraten, die die Oberflächenspannung brechen, die mit dem Beschichtungsfilm, der die Schlitze füllt, verbunden ist und liefert eine glatte, defektfreie Beschichtung auf dem Stent. Bevorzugterweise wird der Stent zu einem Bereich des Dorns bewegt, der keinen Kontakt mit der Beschichtungslösung aufweist. Wie in 3 dargestellt, die eine perspektivische Ansicht des Stents 2 ist, nachdem dieser mit der Beschichtung 14 beschichtet worden ist. Es gibt zusätzliche Vorteile: Die Beschichtungen können eine hohe Konzentration aufweisen und die relative Stärke der inneren und äußeren Beschichtung des Stents kann durch geeignete Auswahl des Dorndurchmessers zu dem Stentdurchmesser (den Abstand) kontrolliert werden. Zum Beispiel kann die Stentbeschichtung auf der äußeren Oberfläche dicker sein, um die Luminalwand zu berühren, oder auf der inneren Oberfläche dicker sein, um mit dem Flüssigkeitsstrom in Wechselwirkung zu treten.
Der Dorn kann verschiedenen Konstruktionen aufweisen (d. h. verjüngter Konus, zylindrische, geschlitzte Zylinder, Dorne mit Querschnitten, die oval, dreieckig oder polygonal sind und Schäfte mit Adern oder Paddeln umfassen würden). Zusätzlich kann die Bewegung des Dorns relativ zum Stent nicht nur seitlich erfolgen, sondern kann auch aus einer Drehbewegung bestehen. Ziel der Dornkonstruktion ist es, eine ausreichende Scherströmung relativ zu den Durchgängen zu gewährleisten, um sicherzustellen, dass die Durchgänge nicht blockiert werden.
Film bildende Polymere, die für Beschichtungen bei dieser Anwendung verwendet werden können, können absorbierbar oder nicht-absorbierbar sein und müssen biokompatibel sein, um eine Irritation der Gefäßwand zu vermeiden. Das Polymer kann entweder biostabil oder bioabsorbierbar sein, abhängig von der erwünschten Freisetzungsgeschwindigkeit oder dem erwünschten Ausmaß an Polymerstabilität, aber ein bioabsorbierbares Polymer ist bevorzugt, da, anders als biostabile Polymere, es nicht lang nach der Implantation vorhanden sein wird, um irgendwelche nachteiligen, chronischen lokalen Antworten zu verursachen. Weiterhin bergen bioabsorbierbare Polymere nicht das Risiko in sich, dass über verlängerte Zeitspannen ein Adhäsionsverlust zwischen dem Stent und der Beschichtung auftreten könnte, der durch die Belastungen der biologischen Umgebung verursacht ist, die die Beschichtung losreißen und weitere Probleme bedingen könnten, selbst nachdem der Stent in Gewebe verkapselt ist.
Geeignete Film bildende bioabsorbierbare Polymere, die verwendet werden könnten, umfassen Polymere, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen Polyestern, Polyaminosäuren, Copoly(Ether-Ester), Polyalkylenoxalate, Polyamide, Poly(iminocarbonate), Polyorthoester, Polyoxaester, Polyamidoester, Polyoxaester enthaltend Amidogruppen, Polyanhydride, Polyphosphazene, Biomoleküle und Mischungen davon. Für die Zwecke dieser Erfindung umfassen aliphatische Polyester Homopolymere und Copolymere aus Lactid (was Milchsäure d-, l- und meso-Lactid umfasst), ε-Caprolacton, Glycolid (einschließlich Glycolsäure), Hydroxybutyrat, Hydroxyvalerat, para-Dioxanon, Dimethylcarbonat (und seine Alkylderivate), 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on, 6,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2-on und Polymermischungen davon. Polyiminocarbonat für die Zwecke dieser Erfindung umfasst wie beschrieben von Kemnitzer und Kohn im Handbook of Biodegradable Polymers, herausgegeben von Domb, Kost und Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, Seiten 251 – 272. Copoly(Ether-Ester) für die Zwecke dieser Erfindung umfassen jene Copolyester-Ether, die in Journal of Biomaterials Research, Band 22, Seiten 993 – 1009, 1988 von Cohn und Younes und Cohn, Polymer Preprints (ACS Division of Polymer Chemistry) Band 30(1), Seite 498, 1989 (z. B. PEO/PLA) beschrieben sind. Polyalkylenoxalate für die Zwecke dieser Erfindung umfassen Patentnummern 4,208,511; 4,141,087; 4,130,639; 4,140,678; 4,105,034; und 4,205,399 (aufgenommen hierin durch Bezugnahme). Polyphosphazene, co-, ter- und gemischte monomerbasierte Polymere höherer Ordnung hergestellt aus L-Lactid, D,L-Lactid, Milchsäure, Glycolid, Glycolsäure, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat und ε-Caprolacton sind als solche beschrieben von Allcock in The Encyclopedia of Polymer Science, Band 13, Seiten 31-41, Wiley Intersciences, John Wiley & Sons, 1988 und von Vandorpe, Schacht, Dejardin und Lemmouchi in Handbook of Biodegradable Polymers, herausgegeben von Domb, Kost und Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, Seiten 161 – 182 (die hiermit durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind). Polyanhydride aus Disäuren der Form HOOC-C₆H₄-O-(CH₂)_m-O-C₆H₄-COOH, wo m eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8 ist, und Copolymere davon mit aliphatischen alpha-omega-Disäuren mit bis zu 12 Kohlenstoffen. Polyoxaester Polyoxaamide und Polyoxaester enthaltend Amine und/oder Amidogruppen sind in einem oder mehreren der folgenden US-Patente beschrieben: 5,464,929; 5,595,751; 5,597,579; 5,607,687; 5,618,552; 5,620,698; 5,645,850; 5,648,088; 5,698,213 und 5,700,583; (die hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind). Polyorthoester wie jene von Heller in Handbook of Biodegradable Polymers, herausgegeben von Domb, Kost und Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, Seiten 99 – 118 (hierin durch Bezugnahme aufgenommen) beschriebenen. Film bildende polymere Biomoleküle für die Zwecke dieser Erfindung umfassen natürlicherweise auftretende Materialien, die enzymatisch im menschlichen Körper abgebaut werden können, oder im menschlichen Körper hydrolytisch instabil sind, wie beispielsweise Fibrin, Fibrinogen, Collagen, Elastin, und absorbierbare biokompatible Polysacharide wie beispielsweise Chitosan, Stärke, Fettsäuren (und Ester davon), Glucoso-Glycane und Hyaluronsäure.
Geeignete Film bildende biostabile Polymere mit vergleichsweise geringer chronischer Gewebeantwort, wie beispielsweise Polyurethan, Silikone, Poly(meth)acrylate, Polyester, Polyalkyloxide (Polyethylenoxid), Polyvinylalkohole, Polyethylenglycole und Polyvinylpyrrolidon, ebenso wie Hydrogele wie jene, die aus quervernetztem Polyvinylpyrrolidinon und Polyester gebildet sind, könnten auch verwendet werden. Andere Polymere könnten auch verwendet werden, wenn sie gelöst, gehärtet oder auf dem Stent polymerisiert werden können. Diese umfassen Polyolefine, Polyisobutylen und Ethylen-Alphaolefin-Copolymere; Acrylpolymere (einschließlich Methacrylat) und Copolymere, Vinylhalidpolymere und Copolymere, wie beispielsweise Polyvinylchlorid; Polyvinylether, wie beispielsweise Polyvinylmethylether; Polyvinylidenhalide wie beispielsweise Polyvinylidenfluorid und Polyvinylidenchlorid; Polyacrylonitril, Polyvinylketone; Polyvinylaromaten wie beispielsweise Polystyrol; Polyvinylester wie beispielsweise Polyvinylacetat; Copolymere aus Vinylmonomeren miteinander und Olefinen, wie beispielsweise Ethylen-Methyl-Metharcrylat-Copolymere, Acrylonitril-Styrol-Copolymere, ABS-Harze und Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Polyamide, wie beispielsweise Nylon 66 und Polycaprolactam; Alkyd-Harze; Polycarbonate; Polyoxymethylene; Polyimide; Polyether; Epoxyharze, Polyurethane; Reyon; Reyon-Triacetat, Cellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat; Cellophan; Cellulosenitrat; Cellulosepropionat; Celluloseether (d. h. Carboxymethylcellulose und Hydroxyalkylcellulosen); und Kombinationen davon. Polyamide für die Zwecke dieser Anmeldung würden auch Polyamide der Form -NH-(CH₂)_n-CO- und NH-(CH₂)_x-NH-CO-(CH₂)_y-CO umfassen, worin n bevorzugterweise eine ganze Zahle von 6 bis 13 ist; x eine ganze Zahl im Bereich von 6 bis 12 ist; und y eine ganze Zahl im Bereich von 4 bis 16 ist. Die oben angegebene Liste dient der Veranschaulichung und ist nicht beschränkend.
Die für die Beschichtungen verwendeten Polymere müssen Film bildende Polymere sein, die ein Molekulargewicht aufweisen, das hoch genug ist, dass es nicht wachsartig oder klebrig ist. Die Polymere müssen auch an den Stent binden und dürfen nach der Ablagerung auf dem Stent nicht so leicht deformierbar sein, dass sie durch hämodynamische Belastungen versetzt werden können. Das Molekulargewicht der Polymere soll hoch genug sein, um eine ausreichende Zähigkeit bereitzustellen, so dass die Polymere nicht während der Handhabung oder der Entfaltung des Stents abgerubbelt werden und dürfen während der Expansion des Stents nicht brechen. Der Schmelzpunkt des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymers sollte eine Schmelztemperatur oberhalb 40°C aufweisen, bevorzugterweise oberhalb etwa 45°C, bevorzugtererweise oberhalb 50°C und am bevorzugtesten oberhalb 55°C.
Die bevorzugten Beschichtungen, die für diese Anwendung verwendet werden sollen, sind bioabsorbierbare Elastomere, bevorzugtererweise aliphatische Polyesterelastomere. In den geeigneten Proportionen sind aliphatische Polyestercopolymere Elastomere. Elastomere liefern den Vorteil, dass sie dazu neigen, gut an den Metallstents zu binden und erheblicher Deformation widerstehend zu können, ohne zu brechen. Die hohe Elongation und die gute Adhäsion liefern eine überragende Leistung gegenüber anderen Polymerbeschichtungen, wenn der beschichtete Stent expandiert wird. Beispiele für geeignete bioabsorbierbare Elastomere sind in US-Patent Nr. 5,468,253 beschrieben, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Bevorzugterweise basieren die bioabsorbierbaren biokompatiblen Elastomere auf aliphatischen Polyestern, einschließlich, aber nicht auf jene beschränkt, die aus der Gruppe ausgewählt sind umfassend elastomere Copolymere aus ε-Caprolacton und Glycolid (bevorzugterweise mit einem Molverhältnis von ε-Caprolacton zu Glycolid von etwa 35:65 bis etwa 65:35, bevorzugtererweise 45:55 bis 35:65) elastomere Copolymere aus ε-Caprolacton und Lactid, einschließlich L-Lactid, D-Lactid-Mischungen davon, oder Milchsäurecopolymere (bevorzugterweise mit einem Molverhältnis von ε-Caprolacton zu Lactid von etwa 35:65 bis etwa 90:10 und bevorzugtererweise von etwa 35:65 bis etwa 65:35 und am bevorzugtesten von etwa 45:55 bis 30:70 oder von etwa 90:10 bis etwa 80:20) elastomere Copolymere aus p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on) und Lactid einschließlich L-Lactid, D-Lactid und Milchsäure (bevorzugterweise mit einem Molverhältnis von p-Dioxanon zu Lactid von etwa 40:60 bis etwa 60:40), elastomere Copolymere aus Caprolacton und p-Dioxanon (bevorzugterweise mit einem Molverhältnis von ε-Caprolacton zu p-Dioxanon von etwa 30:70 bis etwa 70:30) elastomere Copolymere aus p-Dioxanon und Trimethylencarbonat (bevorzugterweise mit einem Molverhältnis von p-Dioxanon zu Trimethylencarbonat von etwa 30:70 bis etwa 70:30), elastomere Copolymere aus Trimethylencarbonat und Glycolid (bevorzugterweise mit einem Molverhältnis von Trimethylencarbont zu Glycolid von etwa 30:70 bis etwa 70:30), elastomere Copolymere aus Trimethylencarbonat und Lactid einschließlich L-Lactid, D-Lactid, Mischungen davon oder Milchsäurecopolymere (bevorzugterweise mit einem Molverhältnis von Trimethylencarbonat zu Lactid von etwa 30:70 bis etwa 70:30) und Mischungen davon. Wie auch in der Technik gut bekannt ist, weisen diese aliphatischen Polyestercopolymere verschiedene Hydrolyseraten auf, weshalb die Auswahl des Elastomers teilweise auf den Erfordernissen für die Absorbtion der Beschichtungen basiert. Beispielsweise verlieren ε-Caprolacton-co-Glycolidcopolymer (45:55 Molprozent)-Filme 90% ihrer anfänglichen Stärke nach zwei Wochen in simuliertem physiologischem Puffer, wohingegen ε-Caprolacton-co-Lactidcopolymere (40:60 Molprozent) ihre gesamte Stärke innerhalb von 12 und 16 Wochen in dem gleichen Puffer verlieren. Mischungen aus den schnell hydrolysierenden und langsam hydrolysierenden Polymeren können verwendet werden, um die Zeit der Stärkenbeibehaltung einzustellen.
Die bevorzugten bioabsorbierbaren elastomeren Polymere sollen eine logarithmische Viskositätszahl von etwa 1,0 dL/g bis etwa 4 dL/g aufweisen, bevorzugterweise eine logarithmische Viskositätszahl von etwa 1,0 dL/g bis etwa 2 dL/g und am bevorzugtesten eine logarithmische Viskositätszahl von etwa 1,2 dL/g bis etwa 2 dL/g, wie bestimmt bei 25°C in einer 0,1 Gramm pro Deziliter (g/dL)-Lösung aus Polymer in Hexafluoroisopropanol (HFIP).
Das Lösungsmittel ist so ausgewählt, dass das geeignete Gleichgewicht aus Viskosität, Ablagerungsausmaß des Polymers, Löslichkeit des pharmazeutischen Agens, Benetzung der Stents und Verdampfungsgeschwindigkeit des Lösungsmittels, um die Stents geeignet zu beschichten, besteht. In der bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel so ausgewählt, dass das pharmazeutische Agens und das Polymer beide in dem Lösungsmittel löslich sind. In einigen Fällen muss das Lösungsmittel so ausgewählt sein, dass das Beschichtungspolymer in dem Lösungsmittel löslich ist und dass das pharmazeutische Agens in der Polymerlösung in dem Lösungsmittel dispergiert ist. In dem Fall muss das ausgewählte Lösungsmittel in der Lage sein, kleine Partikel des pharmazeutischen Agens zu suspendieren, ohne sie zu veranlassen, dass sie aggregieren oder zu Partikelansammlungen zu agglomerieren, die die Schlitze des Stents verlegen würden, wenn er angewendet wird. Obwohl das Ziel darin besteht, das Lösungsmittel während des Verarbeitens vollständig aus der Beschichtung zu trocknen, ist es ein großer Vorteil, wenn das Lösungsmittel nicht toxisch, nicht karzinogen und umweltfreundlich ist. Gemischte Lösungsmittelsysteme können auch verwendet werden, um die Viskosität und die Verdampfungsgeschwindigkeit zu kontrollieren. In allen Fällen darf das Lösungsmittel nicht mit dem pharmazeutischen Agens reagieren oder dieses inaktivieren, oder mit dem Beschichtungspolymer reagieren. Bevorzugte Lösungsmittel sind die folgenden, sind aber nicht darauf beschränkt: Aceton, N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO), Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, 1,1,2-Trichloroethan (TCE), verschiedene Freone, Dioxan, Ethylacetat, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid (DMAC).
Die Film bildenden biokompatiblen Polymerbeschichtungen werden im allgemeinen aufgetragen, um lokale Turbulenzen des Blutstroms durch den Stent ebenso wie nachteilige Gewebereaktionen zu verringern. Die Beschichtung kann auch verwendet werden, um eine pharmazeutisch aktives Material an der Stelle der Stentplatzierung zu verabreichen. Im allgemeinen wird die auf dem Stent zu platzierende Menge der Polymerbeschichtung mit dem Polymer und der Stentposition und der erwünschten Wirkung der Beschichtung variieren. Als eine Regel gilt, dass die Menge an Beschichtung von etwa 0,5 bis 20 % des Gesamtgewichtes des Stents nach dem Beschichten sein kann und wird bevorzugterweise von etwa 1 bis etwa 15 % reichen. Die Polymerbeschichtungen können in einem oder mehreren Beschichtungsschritten aufgetragen werden, abhängig von der Menge des aufzutragenden Polymers. Verschiedene Polymere können auch für verschieden Schichten in der Stentbeschichtung verwendet werden. In der Tat ist es sehr vorteilhaft, eine verdünnte erste Beschichtungslösung als Grundiermittel zu verwenden, um die Adhäsion von nachfolgenden Beschichtungsschichten zu fördern, die pharmazeutisch aktive Materialien enthalten können.
Zusätzlich kann eine Abschlussbeschichtung aufgebracht werden, um die Freisetzung des pharmazeutischen Agens zu verzögern, oder sie könnten als die Matrix für die Abgabe eines anderen pharmazeutisch aktiven Material verwendet werden. Die Menge an Abschlussbeschichtungen auf dem Stent kann variieren, wird aber im allgemeinen weniger als 2000 μg betragen, bevorzugterweise wird die Menge an Abschlussbeschichtung im Bereich von etwa 10 μg bis etwa 1700 μg und bevorzugtesterweise im Bereich von etwa 300 μg bis etwa 1600 μg sein. Eine Schichtbildung aus Beschichtung aus schnell und langsam hydrolysierenden Copolymeren kann verwendet werden, um die Freisetzung des Wirkstoffes zu bedingen oder um die Freisetzung verschiedener Agenzien, die in unterschiedlichen Schichten platziert sind, zu kontrollieren. Polymermischungen können auch verwendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit verschiedener Agenzien zu kontrollieren oder ein wünschenswertes Gleichgewicht aus Beschichtung (d. h. Elastizität, Zähigkeit etc.) und Wirkstofffreisetzungscharakteristiken (Freisetzungsprofil) bereitzustellen. Polymere mit unterschiedlichen Löslichkeiten in Lösungsmitteln können verwendet werden, um verschiedene Polymerschichten aufzubauen, die verwendet werden können, um verschiedene Wirkstoffe abzugeben oder das Freisetzungsprofil eines Wirkstoffes zu kontrollieren. Da z. B. ε-Caprolacton-co-Lactid-Elastomeren in Ethylacetat löslich sind und ε-Caprolacton-co-Glycolid-Elastomere in Ethylacetat nicht löslich sind. Eine erste Schicht aus ε-Caprolacton-co-Glycolid-Elastomer, die einen Wirkstoff enthält, kann überschichtet werden mit ε-Caprolacton-co-Glycolid-Elastomer unter Verwendung einer Beschichtungslösung, die aus Ethylacetat als das Lösungsmittel hergestellt ist. Zusätzlich können unterschiedliche Monomerverhältnisse innerhalb eines Copolymers, einer Polymerstruktur oder Molekulargewichte zu unterschiedlichen Löslichkeiten führen. Zum Beispiel ist 45/55 ε-Caprolacton-co-Glycolid bei Raumtemperatur in Aceton löslich, wohingegen ein Copolymer mit ähnlichem Gewicht aus 35/65 ε-Caprolacton-co-Glycolid im wesentlichen in einer Lösung mit 4 Gew.-% unlöslich ist. Die zweite Beschichtung (oder mehrere zusätzliche Beschichtungen) kann als eine Abschlussbeschichtung verwendet werden, um die Freisetzung des Wirkstoffes, der in der ersten Schicht enthalten ist, zu verzögern. Alternativ könnte die zweite Schicht einen verschiedenen Wirkstoff enthalten, um eine sequenzielle Wirkstoffabgabe bereitzustellen. Mehrere Schichten aus verschiedenen Wirkstoffen könnten durch alternierende Schichten aus zuerst einem Polymer und dann dem anderen bereitgestellt werden. Wie leicht von den Fachleuten auf dem Gebiet anerkannt werden wird, können vielfältige Schichtansätze verwendet werden, um die erwünschte Wirkstoffgabe bereitzustellen.
Die Beschichtungen können verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische Agenzien abzugeben wie beispielsweise, aber nicht darauf beschränkt:
antiproliferative/antimitotische Agenzien einschließlich natürlicher Produkte wie beispielsweise Vinca-Alkaloide (d. h. Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin), Paclitaxel, Epidipodophyllotoxine (d. h. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (Dactinomycin (Actinomycin D), Daunorubicin, Doxorubicin und Idarubicin), Anthracycline, Mitoxantron, Bleomycine, Plicamycine (Mithramycin) und Mitomycin, Enzyme (L-Asparaginase, die systemisch L-Asparagin metabolisiert und Zellen entzieht, die nicht die Fähigkeit aufweisen, ihr eigenes Asparagin zu synthetisieren); antiproliferative/antimitotische Alkylierungsagenzien wie beispielsweise Stickstoffsenfgase (Mechlorethamin, Cyclophosphamid und Anloga, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine und Methylmelamine (Hexamethylmelamin und Thiotepa), Alkylsulfonate-Busulfan, Nitrosoharnstoffe (Carmustin (BCNU) und Analoga, Streptozocin), Trazene – Dacarbazinin (DTIC); antiproliferative/antimitotische Antimetabolite wie beispielsweise Folsäureanaloga (Methotrexat), Pyrimidinanaloga (Fluoruracil, Floxuridin und Cytarabin), Purinanalog und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin und 2-Chlorodeoxyadenosin{Cladribin}); Platinkoordinationskomplexe (Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimide; Hormone (d. h. Östrogen); Anticoagulanzien (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere Inhibitoren von Thrombin); fibrinolytische Agenzien (wie beispielsweise Gewebeplasminogenaktivator, Streptokinase und Urokinase); Antithrombozyten: (Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab); antimigratorische Substanzen; antisekretorische Substanzen (Breveldin); antiinflammatorische Substanzen wie beispielsweise adrenocorticale Steroide (Cortisol, Cortison, Fludrocortison, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolon, Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nichtsteroidale Agenzien (Salicylsäurederivate, d. h. Aspirin; para-Aminophenol-Derivate, d. h. Acetominophen; Indol- und Indenessigsäuren (Indomethacin, Sulindac und Etodalac), Heteroaryl-Essigsäuren (Tometin, Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate), Anthranilsäuren (Mefenaminsäure und Meclofenaminsäure), Enolsäuren (Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Nabumeton, Goldverbindungen (Auranofin, Aurothioglucose, Gold-Natrium-Thiomalat); Immunsuppressiva: (Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin), Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil); angiogene Agenzien: Vaskularendothelwachstumsfaktor (VEGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF); Stickoxidonatoren; Antisense-Oligonukleotide und Kombinationen davon.
Die Beschichtung kann formuliert werden durch Mischen von einem oder mehreren therapeutischen Agenzien mit den Beschichtungspolymeren in einer Beschichtungsmischung.
Das therapeutische Agens kann vorhanden sein als eine Flüssigkeit, ein fein verteilter Feststoff oder irgendeine andere geeignete physikalische Form. Optional kann die Mischung einen oder mehrere Zusätze umfassen, beispielsweise nicht-toxische Hilfssubstanzen wie beispielsweise Verdünner, Träger, Bindemittel, Stabilisatoren oder dergleichen. Andere geeignete Zusätze können mit dem Polymer und dem pharmazeutisch aktiven Agens oder der Verbindung formuliert werden. Zum Beispiel können hydrophile Polymere, die aus der oben angegebenen Liste biokompatibler Film bildender Polymere ausgewählt sind, zu einer biokompatiblen hydrophoben Beschichtung hinzugegeben werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren (oder es kann ein hydrophobes Polymer zu einer hydrophilen Beschichtung hinzugegeben werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren). Ein Beispiel wäre das Hinzugeben eines hydrophilen Polymers, das aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Kombinationen davon, zu einer aliphatischen Polyesterbeschichtung, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Geeignete Relativmengen können durch Überwachen der in vitro und/oder in vivo Freisetzungsprofile für die therapeutischen Agenzien bestimmt werden.
Die besten Bedingungen für die Beschichtungsanwendung bestehen dann, wenn das Polymer und das pharmazeutische Agens ein gemeinsames Lösungsmittel haben. Dies liefert eine Feuchtbeschichtung, die eine echte Lösung ist. Weniger wünschenswert, aber noch verwendbar, sind Beschichtungen, die das Pharmazeutikum als eine solide Dispersion in einer Lösung des Polymers in Lösungsmittel enthalten. Unter den Dispersionsbedingungen muss man Vorsicht walten lassen, um zu gewährleisten, dass die Partikelgröße des dispergierten pharmazeutischen Pulvers, sowohl die primäre Pulvergröße als auch seine Aggregate und Agglomerate, klein genug sind, so dass sie keine unregelmäßige Beschichtungsoberfläche liefern oder die Schlitze des Stents verstopfen, die man beschichtungsfrei halten muss. Im Falle, wo eine Dispersion auf den Stent aufgetragen wird und man die Glattheit der Beschichtungsoberfläche verbessern möchte, oder gewährleisten möchte, dass alle Partikel des Wirkstoffes voll in dem Polymer verkapselt sind, oder in Fällen, wo man die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes herabsetzen möchte, abgelagert entweder aus Dispersion oder Lösung, kann eine klare (nur Polymer) Abschlussschicht des gleichen Polymers aufgetragen werden, das verwendet wird, um eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes bereitzustellen oder ein anderes Polymer, das die Diffusion des Wirkstoffes aus der Beschichtung heraus beschränkt. Die Abschlussschicht kann aufgetragen werden durch Tauchbeschichtung mit Dorn, wie zuvor beschrieben, oder durch Sprühbeschichtung (Verlust der Beschichtung während Sprayauftragung ist weniger problematisch für die klare Abschlussschlicht, da der kostenintensive Wirkstoff nicht enthalten ist). Tauchbeschichtung der Abschlussschicht kann problematisch sein, wenn der Wirkstoff in dem Beschichtungslösungsmittel löslicher ist als das Polymer und die klare Beschichtung den zuvor abgelagerten Wirkstoff wieder auflöst. Die in dem Tauchbad verbrachte Zeit kann möglicherweise beschränkt werden müssen, so dass der Wirkstoff nicht in das wirkstofffreie Bad extrahiert wird. Das Trocknen sollte schnell erfolgen, so dass zuvor abgelagerter Wirkstoff nicht vollständig in die Abschlussschicht eindiffundiert.
Die Menge an therapeutischem Agens wird abhängig sein von dem speziell verwendeten Wirkstoff und dem zu behandelnden medizinischem Zustand. Typischerweise beträgt der Anteil an Wirkstoff etwa 0,001 Gew.-% der Beschichtung bis etwa 70 Gew.-% der Beschichtung, typischererweise etwa 0,001 Gew.-% der Beschichtung bis etwa 60 Gew.-% der Beschichtung und am typischsten etwa 0,001 Gew.-% der Beschichtung bis etwa 45 Gew.-% der Beschichtung.
Die Menge und die Art des verwendeten Polymers bei der Beschichtungsschicht, die das pharmazeutische Agens enthält, wird variieren abhängig von dem erwünschten Freisetzungsprofil und der verwendeten Menge an Wirkstoff. Das Produkt kann Mischungen der gleichen oder verschiedener Polymere mit verschiedenen Molekulargewichten aufweisen, um einer gegebenen Formulierung das erwünschte Freisetzungsprofil oder die erwünschte Konsistenz zu verleihen.
Absorbierbare Polymere erfahren nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut oder dergleichen, einen graduellen Abbau (überwiegend durch Hydrolyse) mit einhergehender Freisetzung des dispergierten Wirkstoffes für eine nachhaltige oder verlängerte Zeitspanne (verglichen mit der Freisetzung aus einer isotonischen Salinelösung). Nicht-absorbierbare und absorbierbare Polymere können dispergierten Wirkstoff durch Diffusion freisetzen. Dies kann zu einer verlängerten Freisetzung (über sagen wir 1 bis 2.000 Stunden, bevorzugterweise 2 bis 800 Stunden führen) mit wirksamen Mengen (sagen wir 0,001 μg/cm²-min bis 100 μg/cm²-min) des Wirkstoffes. Die Dosierung kann auf das zu behandelnde Lebewesen, die Schwere der Beeinträchtigung, das Urteil des verschreibenden Arztes und dergleichen zugeschnitten werden.
Individuelle Formulierungen von Wirkstoffen und Polymeren können in geeigneten in vitro und in vivo Modellen getestet werden, um die erwünschten Wirkstofffreisetzungsprofile zu erreichen. Zum Beispiel könnte ein Wirkstoff mit einem Polymer (oder einer Mischung) formuliert werden, das auf einen Stent beschichtet und in einem gerührten oder Zirkulationsfluidsystem platziert ist (wie beispielsweise PBS mit 4 % Rinderserum). Proben der zirkulierenden Flüssigkeit könnten entnommen werden, um das Freisetzungsprofil zu bestimmen (wie beispielsweise durch HPLC). Die Freisetzung einer pharmazeutischen Verbindung aus einer Stentbeschichtung in die Innenwand eines Hohlraumes könnte in einem geeigneten Schweinesystem modelliert werden. Das Freisetzungsprofil könnte dann durch geeignete Mittel überwacht werden, wie beispielsweise durch Entnehmen von Proben zu spezifischen Zeiten, und Testen der Proben auf Wirkstoffkonzentration (unter Verwendung von HPLC, um Wirkstoffkonzentrationen nachzuweisen). Thrombusbildung kann in Tiermodellen modelliert werden unter Verwendung der ¹¹¹In-Plättchen-bildgebenden Verfahren, die von Hanson und Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 3184-3188 (1988) beschrieben sind. Gemäß diesen oder ähnlichen Verfahren werden die Fachleute in der Lage sein, eine Vielzahl von Stentbeschichtungsformulierungen zu formulieren.
Beispiel 1
Ein absorbierbares Elastomer auf der Grundlage eines 45:55 Molprozent Copolymers aus ε-Caprolacton und Glycolid, mit einer IV von 1,58 (0,1 g/dl in Hexafluorisopropanol [HFIP] bei 25° C) wurde zu fünf Gew.-% (5 %) in Aceton und getrennt zu fünfzehn Gew.-% (15 %) in 1,1,2-Trichlorethan gelöst. Die Synthese des Elastomers ist in US-Patent 5,468,253 beschrieben, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird. Ein vorsichtiges Erhitzen kann verwendet werden, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Die Beschichtung mit hoher Konzentration könnte mit oder ohne vorhandenes pharmazeutisches Agens formuliert werden. Eine anfängliche Grundierungsschicht aus nur dem Polymer wird auf einen Corids P-S 153-Stent (kommerziell erhältlich von Cordis, eine Johnson & Johnson-Firma) durch Tauchbeschichten in der fünf Gew.-% (5 %) -Lösung erhalten, während der Stent auf einem Dorn mit einem Durchmesser von 0,032 Zoll (0,81 mm) platziert ist. Der Dorn, mit dem Stent darauf, wird aus dem Tauchbad entfernt und der Stent wird, bevor die Beschichtung eine Chance hat zu trocknen, entlang der Länge des Dorns in einer Richtung bewegt. Diese Wischbewegung legt eine hohe Scherung an die Beschichtung an, die zwischen dem Stent und dem Dorn gefangen ist. Die hohe Scherrate zwingt die Beschichtung durch die in die Rühre geschnittenen Schlitze, aus der der Stent hergestellt ist, hindurch heraus. Diese Wischwirkung dient dazu, die Beschichtung aus den Schlitzen heraus zu zwingen und hält sie frei. Man erlaubt dem „grundierten Stent" an der Luft bei Raumtemperatur zu trocknen. Die erste Schicht besteht aus einer Beschichtung von etwa 100 μg. Nach 1-2 Stunden Lufttrocknung wird der Stent erneut auf einen sauberen Dorn mit 0,035 Zoll (0,9 mm) befestigt und in eine zweite, konzentrierte Beschichtungslösung eingetaucht. Diese kann wirkstofffrei sein oder etwa sechs Gew.-% (6 %) Wirkstoff zusätzlich zu etwa fünfzehn Gew.% (15 %) Polymer in der Beschichtungslösung enthalten. Das Tauch- und Wischverfahren wird wiederholt. Der letztendliche beschichtete Stent wird für 12 Stunden bei Luft getrocknet und dann in einen 60° C-Vakuumofen (bei einem Vakuum von 30 Hg) für 24 Stunden gegeben, um zu trocknen. Dieses Verfahren stellt einen beschichteten Stent mit etwa 270 μg Polymer und etwa 180 μg Wirkstoff bereit.
Beispiel 2
Dieses Beispiel beschreibt Experimente, die die Fähigkeit des Tauch- und Wisch-Beschichtungsansatzes zeigen, ein bioaktives Agens in die Beschichtung aufzunehmen und dass das bioaktive Agens seine biologische Aktivität beibehält. Eine anfängliche Grundbeschichtung von nur dem Polymer, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde auf einen Cordis P-S 153-Stent aufgetragen durch Tauchbeschichten in der 5 Gew.-% (5 %)-Lösung, während der Stent auf einem Dorn mit einem Durchmesser von 0,032 Zoll (0,81 mm) platziert war, und. wie in Beispiel 1 beschrieben grundiert. Der beschichtete Stent wurde dann ein zweites Mal beschichtet mit einer Beschichtungslösung aus Polymer und Wirkstoff. Der beschichtete Stent wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren tauch- und wischbeschichtet unter Verwendung des Dorns und einer hoch konzentrierten Wirkstoffpolymer-Lösung (15 % Polymer, 1:100 Wirkstoff Polymer und 2.000 U/ml Heparinbenzalkoniumchlorid [HBAC]; alle in 70/30 Aceton/DMSO). Die HBACbeschichteten Stents wiesen ein Gesamtbeschichtungsgewicht von etwa 350 μg auf. Beschichtete Stents wurden zu North American Science Assocites Inc. (Northwood, Ohio USA) für einen Kaninchenvollblutgerinnungszeitstandardtest geschickt. Der Test wurde durchgeführt, indem die Stents auf der Oberfläche der Tryptic Soy Agar (TSA) -Platte zusammen mit einer negativen Kontrollprobe (Glasröhrchen) und einer positiven Kontrolle (HBAC-beschichtetes Glasröhrchen) platziert wurden. Die 15 × 150 min TSA-Platte wurde mit 35 ml Kaninchenvollblut geflutet, das durch arterielles Abziehen von einem getöteten Kaninchen erhalten war. Die Testplatte wurde bei Raumtemperatur für 20-40 Minuten inkubiert. Nach der Inkubationsdauer wurden die Proben von dem in der Platte gebildeten Thrombus unter Verwendung einer Pinzette entfernt. Die Test- und Kontrollabschnitte wurden hinsichtlich des Auftretens von Adherenz an der Thrombusbildung nach Entfernung beobachtet.
Es wurde der Beweis erbracht, dass die heparinisierten Stents verglichen mit den nichtheparinisierten Kontrollen nicht thrombogen waren.
Beispiel 3
Dieses Beispiel beschreibt Experimente, die die Fähigkeit des Tauch- und Wischbeschichtungsansatzes zeigen, beschichtete Stents mit einer hohen Beschichtungsbeladung und keiner Überbrückung der Schlitze in dem Stent bereitzustellen. Ein Cordis P-S 153-Stent wurde verwendet und tauchbeschichtet in einer fünf Prozent (5%)-Lösung des elastomeren 45:55 Molprozent ε-Caprolacton und Glycolidcopolymers (IV=1,58), das in Beispiel 1 beschrieben ist. Der Stent wurde entfernt und für ein bis zwei Stunden bei Raumtemperatur zu trocknen erlaubt. Die zu dem Stent hinzugegebene Beschichtung betrug etwa 100 bis 150 μg. Die Schlitze in dem Stent waren mit trockenem Beschichtungsfilm überbrückt (5). Ein zweiter Cordis P-S 153-Stent wurde tauch- und wischbeschichtet mit der Beschichtungslösung, die fünfzehn Prozent (15%) Polymer enthielt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Man fand, dass der Stent Schlitze aufwies, die frei von Beschichtung waren, und mit 300 μg Beschichtung beladen war. Ähnliche Experimente wurden durchgeführt mit Cordis Crown^TM-Stent, dem Guidant RX Multilink^TM-Stent und dem AVE GFX^TM-Stent. Die Ergebnisse waren identisch, d. h. Tauchen und Wischen über einem Dorn erlaubt Hochkonzentrationsbeschichtungen, um einen hohen Beschichtungsaufbau auf einer Vielzahl von Stents bereitzustellen, ohne die nachteilige Wirkung des Überbrückens der Schlitze.
Beispiel 4
Dieses Beispiel zeigt die unterschiedliche Löslichkeit von elastomeren ε-Caprolacton- und Glycolid-Copolymeren und elastomeren ε-Caprolacton- und Lactid-Copolymeren in Ethylacetat. 0,2 g ε-Caprolacton- und Glycolid-Copolymer (45/55, IV=1,5, Tm ∼ 62°C) wurden in ein Glasfläschchen mit flachem Boden zusammen mit 4 Gramm Ethylacetat gegeben. Diese wurden auf etwa 50°C auf einer Heizplatte mit einem Rühranker über Nach erhitzt. Das Ergebnis war teilweise eine Lösung mit klarem Polymer an den Wänden und eine wolkige Lösung bei 50°C, das Polymer fiel aber aus und beschichtete die Wände des Glasfläschchens, wenn die Temperatur auf Raumtemparatur (∼25%) zurückkehrte. In ähnlicher Weise wurden 0,2 Gramm ε-Caprolacton- und Lactid-Copolymer (40/60, IV=1,5, 132°C) in einem Glasröhrchen mit 4 Gramm Ethylacetat in einer Art und Weise platziert ähnlich wie in Beispiel 11 beschrieben. Diese wurden auf etwa 50°C auf einer Heizplatte mit einem Magnetanker über Nacht erhitzt. Die Partikel schwollen erst an und gingen dann in Lösung. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur blieb die Lösung klar und einheitlich.
Beispiel 5
Mehrfachtauchen.
P-S-Stents wurden mit einer 5 Gew./Gew.-% Lösung von 45:55 ε-Caprolacton- und Glycolid-Lösung beschichtet, wie in dem Beispiel 1 beschrieben. Die anfängliche Beschichtung führte zu 100 Mikrogramm Gesamtfeststoff auf dem Stent. Stents wurden getrocknet und dann mit einer 15 Gew./Gew.-% 45:55 ε-Caprolacton- und Glycolid- und 6 Gew./Gew.-% Wirkstofflösung beschichtet. Der zweite Schritt führe zu 170 Mikrogramm Gesamtfeststoff und ∼60 Mikrogramm Wirkstoff auf dem Stent. Die Stents wurden erneut mit der gleichen zweiten Lösung beschichtet und es wurde ein Inkrement von 30 Mikrogramm (insgesamt 200 Mikrogramm) Gesamtfeststoff und ein Inkrement von 20 Mikrogramm Wirkstoff (insgesamt 30 Mikrogramm) beobachtet. Wenn die getrockneten Stents jedoch erneut mit der gleichen zweiten Lösung beschichtet wurden, verblieb der Gesamtgewichtszugewinn an Feststoff und Wirkstoff gleich.
Beispiel 6
Dieses Beispiel beschreibt das Auftragen einer Abschlussbeschichtung auf einen Stent, der mit einer Ultraschallsprühvorrichtung beschichtet wird.
Eine fünf gewichtsprozentige Beschichtungslösung wird hergestellt unter Verwendung von 45:55 ε-Caprolacton- und Glycolid, wie in Beispiel 1 beschrieben, in einer Lösungsmittellösung aus TCE:Aceton (1:1, Gew./Gew.).
Die Ultraschallsprüheinheit besteht aus einem SonoTek (New York, USA) Breitbandultraschallgenerator (Model 60-05108), der an einer Düse (Model 06-04010) angebracht ist und mit 60 KHz oszilliert, um eine mittlere Tropfengröße von 31 Mikrometern zu erzeugen. Die Leistung, mit der das System betrieben wurde, betrug 5,8 mWatt. Die Flussgeschwindigkeit wurde auf etwa 0,3 ml/Min. eingestellt. Das Ultraschallsprühsystem wurde in einem Plastiksackaufnahmesystem platziert, um Luftströmungen zu beseitigen und die Verdampfung zu verringern. Die Stents würden in einer Entfernung von 1,5 – 5 cm von der Düse positioniert werden und wiesen eine Verweilzeit in der Sprühwolke von etwa 15 bis 40 Sekunden auf.
Der Stent würde dann bei Umgebungsbedingungen für 18 bis 24 Stunden getrocknet und nachfolgend im Vakuum bei 60°C für 24 Stunden getrocknet werden. Ewa 100 bis 150 Mikrogramm Polymer wurden pro Abschlussbeschichtungslauf aufgebracht. Ein Dorn kann verwendet werden, um das Beschichten auf der Innenseite des Stents zu verhindern, sofern erwünscht.
Beispiel 7
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von beschichteten Stents, die verschiedene Mengen an Rapamycin enthalten für in vitro Wirkstofffreisetzungstests.
0,06 g Rapamycin wurden in 0,8 g einer 15% CAP/GLY-Lösung in 1,1,2 TCE gelöst. Die sich ergebende Beschichtungslösung enthielt 33,3 Gew./Gew.-% Wirkstoff auf einer trockenen, nur den Feststoff berücksichtigende Basis. Die Stents wurden durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren beschichtet und die beschichteten Stents wurden als 'Std 33%' bezeichnet.
0,015 g Rapamycin wurde in 0,5 g einer 18% CAP/GLY-Lösung in 1,1,2 TCE gelöst. Die sich ergebende Beschichtungslösung enthielt 14,3 Gew./Gew.-% Wirkstoff bezogen auf eine trockene, nur den Feststoff berücksichtigende Basis. Die Stents wurden durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren beschichtet und die Stents wurden als '14%' bezeichnet.
0,028 g Rapamycin wurden in 0,5 g einer 18% CAP/GLY-Lösung in 1,1,2 TCE gelöst. Die sich ergebende Beschichtungslösung enthielt 23,7 Gew./Gew.-% Wirkstoff bezogen auf eine trockene, nur den Feststoff berücksichtigende Basis. Die Stents wurden durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren beschichtet. Die tauchbeschichteten Stents wurden sprühbeschichtet mit einer Lösung, die nur Polymer enthielt, wie in Beispiel 6 beschrieben. Die letztendlichen beschichteten Stents wurden als '24-TC%' bezeichnet.
0,028 Rapamycin wurden in 0,5 g einer 18% CAP/GLY-Lösung in 1,1,2 TCE gelöst. Die sich ergebende Beschichtungslösung enthielt 23,7 Gew./Gew.-% Wirkstoff bezogen auf eine trockene, nur den Feststoff berücksichtigende Basis. Die Stents wurden durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren beschichtet. Die tauchbeschichteten Stents wurden sprühbeschichtet mit einer Lösung, die nur Polymer enthielt, wie in Beispiel 6 beschrieben. Das Gesamtvolumen von 200 Mikroliter Sprühlösung wurde jedoch in diesem Falle verwendet. Die letztendlichen beschichteten Stents wurden als '24-Thick TC%' bezeichnet.
0,06 g Rapamycin wurden in 0,8 g einer 15 % CAP/GLY-Lösung in 1,1,2 TCE gelöst. Die sich ergebende Beschichtungslösung enthielt 33,3 Gew./Gew.-% Wirkstoff bezogen auf eine trockene, nur den Feststoff berücksichtigende Basis. Die Stents wurden durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren beschichtet. Die tauchbeschichteten Stents wurden zweifach sprühbeschichtet mit einer ε-Caprolacton-co-Lactid (Cap/Lac)-Lösung, wie in Beispiel 4 beschrieben. Die letztendlichen beschichteten Stents wurden als '33-TC%' bezeichnet.
0,06 g Rapamycin wurden in 0,8 g einer 15 % CAP/GLY-Lösung in 1,1,2 TCE gelöst. Die sich ergebende Beschichtungslösung enthielt 33,3 Gew./Gew.-% Wirkstoff bezogen auf eine trockene, nur den Feststoff berücksichtigende Basis. Die Stents wurden durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren beschichtet. Die tauchbeschichteten Stents wurden zweifach sprühbeschichtet mit einer Lösung, die nur Polymer enthielt, wie in Beispiel 6 beschrieben (mit der Ausnahme, dass ε-Caprolacton-co-Lactid als das Copolymer verwendet wurde). Die letztendlichen beschichteten Stents wurden als '33-C/L TC%' bezeichnet.
Beispiel 8
Dieses Beispiel beschreibt die Testergebnisse der in vitro Wirkstofffreisetzung von Rapamycin von einem beschichteten Stent.
Die beschichteten Stents wurden wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wobei unterschiedliche Konzentrationen von Rapamycin für die in vitro-Freisetzung von Rapamycin in eine wässrige Ethanollösung getestet wurden. Wie in 7 angegeben wiesen die mit einer Raute bezeichneten Stents eine Grundbeschichtung und eine Basisbeschichtung auf, die Rapamycin enthielt. Die Gesamtmenge der Beschichtung und des Rapamycin auf einem jeden Stent betrug etwa 450 μg und enthielt 33 Gew.-% Rapamycin. Die Beschichtung war ein Copolymer aus ε-Caprolacton-co-Glycolid (45:55 Molprozent), die durch Tauchbeschichtung aufgetragen wurde. Die Quadrate stellen Datenpunkte für Stents dar, die eine Grundbeschichtung und eine Basisbeschichtung aufwiesen, die Rapamycin enthält. Das Gesamtgewicht der Beschichtung und des Wirkstoffes betrug etwa 450 μg, die 14 Gew.-% Rapamycin enthielt. Das Beschichtungsmaterial war auch ein Copolymer aus ε-Caprolactonco-Glycolid (45:55 Molprozent), das durch Tauchbeschichten aufgetragen wurde. Die Dreiecke stellen Datenpunkte für Stents dar, die eine Grundbeschichtung und eine Basisbeschichtung aufwiesen, die Rapamycin enthielt. Eine Grundbeschichtung und Basisbeschichtung (ε-Caprolacton-co-Glycolid 45:55 Molprozent) wurden aufgetragen durch Tauchbeschichten der Stents. Eine Abschlussschicht aus 200 μg (ε-Caprolacton-co-Glycolid 45:55 Molprozent) wurde dann unter Verwendung einer Ultraschallsprühvorrichtung aufgetragen. Das Gesamtgewicht der Beschichtung und Rapamycin betrug 650 bis 700 μg, die 24 Gew.-% Rapamycin enthielt. Die X stellen Datenpunkte für Stents dar, die eine Grundschicht und eine Basisbeschichtung aufwiesen, die Rapamycin enthielt. Die Grundbeschichtung und Basisbeschichtung (ε-Caprolacton-co-Glycolid 45:55 Molprozent) wurde durch Tauchbeschichten des Stents aufgetragen. Eine Abschlussschicht aus 100 μg (ε-Caprolacton-Co-Glycolid 45:55 Molprozent) wurde dann aufgetragen unter Verwendung einer Ultraschallsprühvorrichtung. Das Gesamtgewicht der Beschichtung und des Rapamycins betrug 550 bis 600 μg, die 24 Gew.-% Rapamycin enthielt. Die Sternchen stellen Datenpunkte dar für Stents, die mit einer Grund-, einer Basis- und zwei Abschlussschichten beschichtet wurden. Die Grundbeschichtung und Basisbeschichtung (ε-Caprolacton-co-Glycolid 45:55 Molprozent) wurden durch Tauchbeschichten der Stents aufgetragen. Eine Abschlussschicht aus 100 μg (ε-Caprolacton-co-Glycolid 45:55 Molprozent) wurde dann aufgetragen unter Verwendung einer Ultraschallsprühvorrichtung. Das Gesamtgewicht der Beschichtung und des Rapamycins betrug etwa 550 μg, die 33 Gew.-% Rapamycin enthielt. Die Kreise stellen Datenpunkte für Stents dar, die mit ε-Caprolacton-co-Glycolid (40:60 Molprozent) tauchbeschichtet waren. Die Stents wurden dann abschlussbeschichtet mit einer Ultraschallbesprühung mit etwa 100 μg ε-Caprolacton-co-Lactid. Die Gesamtbeschichtung wog etwa 550 μg und enthielt 33 Gew.-% Rapamycin.
Ein jeder Stent wurde in 2,5 ml Freisetzungsmedium (wässriges Ethanol; 15 Volumentprozent bei Raumtemparatur) gegeben, das in einem 13 × 100 mm Kulturröhrchen enthalten war. Das Röhrchen wurde in einem Wasserbad (INNOVA^TM 3100; New Brunswick Scientific) bei 200 rpm geschüttelt, während Umgebungsbedingungen beibehalten wurden. Nach einem gegebenen Zeitintervall (von 15 Minuten bis einen Tag reichend) wurden die Röhrchen von dem Schüttler entfernt und die entsprechenden Stents vorsichtig in ein frisches 2,5 ml Aliquot aus Freisetzungsmedium überführt. Das neue Röhrchen wurde auf dem Schüttler platziert und das Schütteln wieder aufgenommen. Eine Probe wurde von dem Aliquot entfernt, das zuvor den Stent enthalten hatte, und in ein HPLC-Glasröhrchen gegeben zur Bestimmung des Rapamycingehaltes vermittels HPLC.
Das HPLC-System, das verwendet wurde, um die Proben zu analysieren, war ein Waters Alliance mit einer PDA 996. Dieses System ist mit einem Photodiodenarraydetektor ausgestattet. 20 μl einer jeden Probe wurden abgezogen und auf einer C₁₈ Umkehrphasensäule (Waters Symmetry^TM: 4,6 mm × 100 mm RP₁₈ 3,5 μm mit einer passenden Sicherheitssäule) analysiert unter Verwendung einer mobilen Phase, die aus Acetonitril/Methanol/Wasser (38:34:28 V/V) bestand, die mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,2 ml/Min. abgegeben wurde. Die Säule wurde während der Analyse bei 60°C gehalten. Unter diesen analytischen Bedingungen wies Rapamycin eine Retentionszeit von 4,75± 0,1 Minuten auf. Die Konzentration wurde aus einer Standardkurve von Konzentrationen gegenüber Antwort (Fläche unter der Kurve) bestimmt, die aus Rapamycinstandards im Bereich von 50 ng/ml bis 50 μg/mL erzeugt wurde. Die Testergebnisse der oben beschriebenen Stents sind in 7 gezeigt.
Beispiel 9
Das Ziel dieser Studie bestand darin, die Freisetzungsgeschwindigkeit von Rapamycin aus polymerbeschichteten Stents zu bestimmen, die in vivo in die Koronararterien von Yorkshire-Schweinen eingeführt waren. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem Einführen der Stents wurden die Schweine getötet und die Koronararterien entfernt, die Stents von den Arterien freipräpariert und auf Rapamycingehalt analysiert unter Verwendung des zuvor beschriebenen Beladungsassays. Durch Vergleich mit der Menge an Rapamycin, die in den nicht implantierten Kontrollstents enthalten war, konnte die in vivo Rapamycinfreisetzungsgeschwindigkeit aus den Polymerbeschichtungen bestimmt werden.
Experimentelles Vorgehen:
Männliche Yorkshire-Schweine mit einem Gewicht wurden für diese Versuche verwendet. Die Tiere wurden mit Xylazin (2 mg/kg, IM), Ketamin (17 mg/kg, IM) und Atropin (0,02 mg/kg IM) betäubt. Die Schweine wurden dann unter Verwendung von Standardverfahren intubiert und auf vorbeiströmenden Sauerstoff mit 1-2,5% flüchtigem Isofluran zur Aufrechterhaltung der Betäubung vermittels des Endotrachealtubus gesetzt. Peripherer intravenöser Zugang wurde erreicht durch Einfügen einer 20 Gauge Angiocath in die randständige Ohrvene. Ein 20 Gauge arterieller Katheter wurde ebenfalls in dem Ohr für die kontinuierliche Überwachung des Blutdruckes und des Pulses platziert.
Um die Chance für Gerinnungsbildung an der Stentstelle zu miniminieren, wurden die Tiere drei Tage vor dem geplanten Eingriff auf 325 mg Aspirin pro Tag gesetzt. Nach Bestätigen einer angemessenen Tiefe der Betäubung wurde die rechte Leistenregion rasiert und sterilisiert und steril abgedeckt. Aseptische Techniken wurden während des weiteren Eingriffes verwendet. Ein linearer Einschnitt parallel zu den Femoralgefäßen wurde vorgenommen und die subkutanen Gewebe auf die Ebene der Arterien seziert. Nach geeigneter Freilegung wurde die Femoralarterie proximal mit einem Nabelschnurband und distal mit einer 3,0 Seidenbinde für Hemostase isoliert. Unter Verwendung von chirurgischen Scheren wurde eine Arteriotomie gemacht und ein 8 Fr Schaft in die Arterie eingeführt. 4000 Einheiten Heparin und 75 mg Bretylium wurden dann intravenös nach Schafteinführung gegeben. Elektrokardiogramm, Atmungsmuster und Hämodynamiken wurden kontinuierlich überwacht.
Ein Hockeyschlägerführungskatheter wurde vermittels des femoralen Schaftes eingeführt und zu dem linken Koronarostium vorgeschoben, woraufhin eine linksseitige Koronarkineangiographie durchgeführt wurde. Ein anteroposteriores Einzelrahmenradiogramm wurde entwickelt und die Hohlraumdurchmesser der linken anterioren absteigenden und der gebogenen Arterien gemessen, um die Ballon-Stent-Anordnung auf ein zuvor angegebenes Ballon-zu-Arterien-Verhältnis von etwa 1,1 – 1,2:1 zu bringen. Unter Verwendung einer Führungskatheterunterstützung und Röntgenführung wurde ein 0,0144''-Führungsdraht in den Hohlraum der linken anterioren absteigenden Arterie eingeführt. Das intrakoronare Stenten wurde durchgeführt durch Vorschieben eines Stents, der auf einem herkömmlichen Angioplastieballon angebracht war, in eine Position in dem Mittelabschnitt der linken anterioren absteigenden Arterie. Der Stent wurde durch Aufblasen des Anbringballons auf 8 Atmosphären für 30 Sekunden entfaltet. Nach Bestätigen der Gefäßdurchgängigkeit wurden der Ballon und der Führungsdraht aus der linken anterioren absteigenden Arterie entfernt und das identische Verfahren in der linken gekrümmten Arterie durchgeführt. Nach Vervollständigen der Stentabgabe in der linken gekrümmten Arterie wurden der Ballon und der Führungsdraht zurückgezogen.
Der Führungsdraht und der Femoralarterienschaft wurden dann entfernt, die Femoralarterien proximal mit 3-0-Seidennahtmaterial für Hämostase abgebunden und der Leisteneinschnitt verschlossen. Nach Abbruch der Betäubung wurden die Tiere in den Herdenstall zurückgebracht. Die tägliche Gabe von 325 mg Aspirin wurde bis zum Töten fortgesetzt.
Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Stentimplantation erfolgte die Tötung durch eine Überdosis an Pentobarbital, die IV verabreicht wurde. Der Brustkorb wurde vermittels eines mittigen sternalen Einschnittes geöffnet und das Herz entfernt. Sowohl der LAD als auch der LCX wurden vorsichtig von umgebendem Gewebe freipräpariert. Der Stent wurde dann von arteriellem Gewebe freipräpariert und in ein Glasgefäß gegeben. Das arterielle Gewebe wurde eingefroren und für spätere Analyse vermittels HPLC gelagert.
7 veranschaulicht eine typische in vivo Freisetzungskurve für eine Stentbeschichtung, die aus 33 % Rapamycin in Polycaprolacton-co-glycolid besteht.
Beispiel 10
Dieses Beispiel beschreibt das in vivo Testen von beschichteten Stents in einem Schweinkoronararterienmodell.
Diese vorläufige Studie wurde durchgeführt, um die Fähigkeit von Rapamycin zu testen, das aus ε-Caprolacton-co-Glycolid-Copolymer-beschichteten Stents freigesetzt wird, um die intimale Hyperplasie in vivo zu inhibieren. Vierzehn Tage nach Gabe der Rapamycinbeschichteten oder Kontrollpolymer-beschichteten Stents wurden die männlichen Yorkshire-Schweine getötet und die Koronararterien entfernt, die Gefäße für histologische Bewertung präpariert und hinsichtlich des Umfangs an Intimawachstum analysiert. Durch Vergleich von Kontrollmetallstents und Stents, die nur Polymer enthielten, konnte die in vivo-Verfügbarkeit von Rapamycin, um neointimales Wachstum zu verhindern, bestimmt werden.
Ethylenoxid-sterilisierte Palmaz-Schatz-Stents wurden unter sterilen Bedingungen in anästhesierte Bauernhofschweine implantiert, die 38 bis 48 kg wogen. 24 Stunden vor der Stentimplantation wurde den Tieren Aspirin (325 mg, p. o., qd) und Ticlopidin (250 mg, p. o., qd) verabreicht, um chronische Thrombose zu kontrollieren; sowohl Aspirin als auch Ticlopidin wurden täglich bis zum Töten weiter gegeben. Die Betäubung wurde induziert mit Ketamin (20 mg/kg, i. m.), Xylazin (2 mg/kg, i. m.) und Natriumpentobarbital (10 mg/kg, wie erforderlich) und bei 1-2 % Isofluoran in Sauerstoff gehalten. Ein 8 Fr-Schaft wurde in einer aseptisch isolierten linken Carotisarterie platziert und nachfolgend verwendet, um entweder einen 8 Fr JL 3,5-Führungskatheter für die Koronarangiographie zu steuern, oder um einen Führungsdraht mit 0,014 Zoll für die Ballonabgabe von Stents an geeignete Koronararterien zu platzieren. Heparin (150 Einheiten/kg) wurde während des Eingriffes verabreicht, um akute Thrombose zu verhindern. Vier experimentelle Gruppen wurden verwendet; 1) Metallstentkontrolle; 2) Metallstent, der mit 45/55 (Gew./Gew.) ε-Caprolactonglycolidcopolymer (CAP/GLY) beschichtet ist; 3) 32 μg Rapamycin/Stent, formuliert in CAP/GLY; 4) 166 μg Rapamycin/Stent, formuliert in CAP/GLY. Die Stents wurden sowohl in den LAD- als auch LCX-Koronararterien entfaltet. Die Angiographie wurde vor, während und unmittelbar nach dem Stenten durchgeführt, um sowohl das Gefäß für die Auswahl des Ballondurchmesser (3,0, 3,5 oder 4,0 mm) zu dimensionieren, als auch Messungen zur Bestimmung des Ballon/Arterien-Verhältnisses zu erhalten. Die Stents wurden durch Aufblasen des Abgabeballons auf 8-10 ATM für 30 sec entfaltet. Die Angiographie wurde auch an 14 Tagen nach der Implantation durchgeführt, um einen letztendlichen Gefäßdurchmesser zu erhalten. Die Behandlungsgruppen wurden randomisiert und einzelne Stents wurden implantiert durch einen Prüfer, der hinsichtlich der Behandlung blind war. Es wurde jedoch nur eine Behandlung bei jedem einzelnen Schwein durchgeführt. Vierzehn Tage nach der Implantation wurden die Tiere getötet, die Gefäße für 10 Minuten bei 100 mm Quecksilber mit 10 % Formalin perfusionsfixiert und dann in 10 % gepuffertem Formalin gelagert.
Für die histologische Untersuchung wurde das mit einem Stent versehene Gefäß in Glycolmethacrylat eingebettet. Vier 3 – 5 μm dicke Querschnitte, die an gleichen Intervallen entlang der Länge des Stents vorgenommen wurden, wurden auf Glasträger gegeben und mit Millers Elastin-Färbung behandelt. Histomorphometrische Messungen wurden in einem jeden Abschnitt vermittels Mikroskopie und computerisierter Bildanalyse durchgeführt. Einzelne Werte, die für ein jedes Gefäß erhalten wurden, stellen den Durchschnitt von 4 gemessenen Abschnitten dar. Unterschiede zwischen den Behandlungen wurden durch ANOVA und dem Test von Dunnett bewertet. Tabelle 1.
Alle Werte sind Mittelwert ± Standardabweichung. B/A-Verhältnis = Ballon zu Arterien-Verhältnis, ein Index der Konsistenz der Stentexpansion von Gruppe zu Gruppe.
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, führte die lokale Abgabe von Rapamycin an verletzten Koronararterien zu einer signifikanten (p < 0,05) Verringerung des Intima:Media-Verhältnisses in der 166 μg Behandlungsgruppe und einer kleinen, aber nicht-signifikanten Verringerung in der 32 μg Behandlungsgruppe, wenn mit den Polymer- und nackten Metallkontrollgruppen verglichen. Von der GAP/GLY-Beschichtung freigesetztes Rapamycin führte auch zu nicht-signifikanten dosisabhängigen Abnahmen der neointimalen Fläche in sowohl den 32 μg als auch 166 μg Behandlungsgruppen. Der Prozentsatz an Durchmesserstenose, wie durch Angiopgraphie bewertet, war auch signifikant in der 2 Rapamycin-Behandlungsgruppe verringert verglichen mit der CAP/GLY-Gruppe, obwohl die Verringerung hinsichtlich dieses Parameters von der Metallkontrolle gering und nichtsignifikant war. Nichtsdestotrotz schlagen in dieser vorläufigen vierzehntägigen Studie diese Daten vor, dass die lokale Freisetzung von Rapamycin aus einer bioabbaubaren hydrophoben Polymerbeschichtung in der Lage sein kann, den Umfang der neointimalen Proliferation zu beschränken, die als Ergebnis einer Stententfaltung auftritt.
Beispiel 11
In der Handschuhbox wurden 100 μl (33 μMol) einer 0,33 M Zinnoctoatlösung in Toluol, 115 μl (1,2 mMol) Diethylenglycol, 24,6 Gramm (170 mMol) L-Lactid, und 45,7 Gramm (400 mMol) ε-Caprolacton in einen silanisierten, flammengetrockneten zweihalsigen 250 ml Kolben mit rundem Boden gegeben, der mit einem mechanischen Rührer aus rostfreiem Stahl und einem Stickoxidgasdrucktuch ausgerüstet war. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad platziert, das bereits auf 190° C eingestellt war, und darin gehalten. Währenddessen wurden in der Handschuhbox 62,0 Gramm (430 mMol) L-Lactid in einen flammengetrockneten Druckausgleichszugabetrichter überführt. Der Trichter wurde mit Hitzeband umwickelt und an dem zweiten Hals des Reaktionskolbens befestigt. Nach 6 Stunden bei 190° C wurde das geschmolzene L-Lactid zu dem Reaktionskolben über 5 Minuten hinzugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht für eine Gesamtreaktionszeit von 24 Stunden bei 190° C fortgesetzt. Man erlaubte, dass die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur abkühlte. Das Copolymer wurde aus dem Reaktionskolben isoliert durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff und Zerbrechen des Glases. Jegliche zurückbleibende Glasfragmente wurden von dem Copolymer entfernt unter Verwendung einer Labormühle. Das Copolymer wurde erneut mit flüssigem Stickstoff eingefroren und von dem mechanischen Rührpaddel abgebrochen. Das Copolymer wurde in ein austariertes Glasgefäß unter Verwendung einer Wiley-Mühle gemahlen und erlaubt, auf Raumtemperatur in einem Vakuumofen über Nacht zu erwärmen. 103,13 Gramm von 40:60 Poly(ε-Caprolacton-co-L-Lactid) wurden zu einer austarierten Aluminiumpfanne hinzugegeben und dann unter Vakuum bei 110° C für 54 Stunden von flüchtigen Bestandteilen befreit. 98,7 Gramm (95,7 Gew.-Prozent) des Copolymers wurden nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile wiedergewonnen.

Claims

Verfahren zum Beschichten eines Stents mit einer äußeren Oberfläche und einer inneren Oberfläche mit Durchgängen zwischen der inneren und äußeren Oberfläche umfassend: (a) Kontaktieren des Stents mit einer flüssigen Beschichtungslösung, die ein Film bildendes biokompatibles Polymer enthält, unter Bedingungen, die geeignet sind, dass das Film bildende biokompatible Polymer wenigstens eine Oberfläche des Stents beschichtet; (b) bevor die Beschichtungslösung trocknet, Erzeugen einer Flüssigkeitsbewegung aus den Durchgängen des Stents heraus, die ausreichend ist, um zu verhindern, dass das Film bildende biokompatible Polymer die Durchgänge danach wesentlich blockiert; und (c) Trocknen des Stents, um wenigstens einen teilweise beschichteten Stent mit einer ersten Beschichtung bereitzustellen, wobei die Flüssigkeitsbewegung erzeugt wird: durch Kontaktieren eines Dorns mit der inneren Oberfläche des Stents und Bewegen des Dorns relativ zum Stent, um die Ausbildung von Brücken in den Durchgängen zu verhindern; oder durch Kontaktieren der äußeren Oberfläche des Stents mit der inneren Oberfläche eines Rohres und Bewegen des Rohres relativ zum Stent, um die Ausbildung von Brücken in den Durchgängen zu verhindern.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Stent mit der Beschichtungslösung kontaktiert wird durch Eintauchen des Stents in die Beschichtungslösung oder durch Aufsprühen der Beschichtungslösung auf den Stent.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Film bildende biokompatible Polymer ein aliphatischer Polyester, eine Poly(Aminosäure), ein Copoly(Ether-Ester), ein Polyalkylenoxalat, ein Polyamid, ein Poly(Iminocarbonat), ein Polyorthoester, ein Polyoxaester, ein Polyamidoester, ein Polyoxaester enthaltend Amidogruppen, ein Poly(Anhydrid), ein Polyphosphazen, ein Biomolekül oder eine Mischung davon ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Film bildende Polymer ein biokompatibler aliphatischer Polyester ist, der bevorzugterweise ein Elastomer ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei der biokompatible aliphatische Polyester ein Elastomercopolymer aus ε-Caprolacton und Glycolid ist, ein Elastomercopolymer aus ε-Caprolacton und Lactid, ein Elastomercopolymer aus p-Dioxanon und Lactid, ein Elastomercopolymer aus ε-Caprolacton und p-Dioxanon, ein Elastomercopolymer aus p-Dioxanon und Trimethylencarbonat, ein Elastomercopolymer aus Trimethylencarbonat und Glycolid, ein Elastomercopolymer aus Trimethylencarbonat und Lactid oder Mischung davon ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei in der Beschichtungslösung zusätzlich eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthalten ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die pharmazeutisch aktive Verbindung ein antiproliferatives/antimitogenes Agens; ein Antibiotikum; ein Enzym; ein antiproliferatives/antimitotisches Alkylierungsagens; ein antiproliferativer/antimitotischer Antimetabolit; ein Hormon; ein Antikoagulans; ein fibrinolytisches Agens; ein Antithrombozytenagens; ein antimigratorisches Agens; ein antisekretorisches Agens; ein entzündungshemmendes Agens; ein immunsupprimierendes Agens; ein angiogenes Agens; ein Stickoxiddonor; ein Antisense-Oligonukleotid oder eine Kombination davon ist und bevorzugterweise Rapamycin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei zusätzlich ein biokompatibles hydrophiles Copolymer vorhanden ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei nachdem der Stent getrocknet ist, eine zweite Beschichtung aufgetragen wird.