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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine medizinische Vorrichtung,
die für
das Einbringen in einen menschlichen oder tierischen Körper angepasst
ist, als auch auf ein Verfahren für ihre Verwendung bei der Förderung
der Gewebeheilung und bei der Behandlung von Restenosen und damit
verbundenen Störungen.
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Hintergrund der Erfindung
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Während der
letzten Jahren wurde die lokale Verabreichung von Arzneimitteln
ein immer attraktiveres Mittel für
die Behandlung von verschiedenen Störungen. Wie gut bekannt ist,
bietet die lokale Arzneimittelverabreichung sowohl ein reduziertes
Risiko von ungewollten systemischen Nebenwirkungen und eine viel
geringere allgemeine Nachteile für
alle Beteiligten. Folglich wurde eine gewaltige Zahl verschiedener
medizinischer Vorrichtungen und Verfahren offenbart, die eine direkte
Verabreichung von Arzneimitteln an eine erkrankte Stelle zur Verfügung stellen.
Typische derartige medizinische Vorrichtungen und Verfahren werden
in
US 5 861 168 ,
US 5 591 227 , WO 96/35416,
WO 99/08729 und
EP 879 595 offenbart.
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Stenotische
Läsionen
des Gefäßsystems sind
gewöhnlich
Störungen,
welche oftmals zu einer arteriellen Verschlusskrankheit führen. Tatsächlich ist letztere
das am häufigsten
auftretende Problem an Gefäßkrankheiten
und insbesondere bei Herzgefäßkrankheiten.
Im Allgemeinen werden etwa 50% der Patienten mit einer signifikanten Herzgefäßkrankheit mit
einer perkutanen Koronarangioplastie behandelt, wobei gewöhnlich eine
Ballonangioplastie durchgeführt
wird. Jedoch beschränkt
das hohe Auftreten von Restenosen in Folge derartiger Ballonangioplastien, die
in einigen Untersuchungen 30–50%
erreichen, den Langzeiterfolg dieses Verfahrens (Kastrati, A. Schomig,
A., Elezi, S., Schulen, H., Wilhelm, M., Dirschinger, J., Circ.,
97, 2396 (1998)).
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Um
die vorher erwähnte
resultierende Restenose zu behandeln, brachten Stent-Implantationen einigen
Erfolg. Verschiedene medizinische Vorrichtungen, die eine Beschichtung
haben, welche eine lokale rasche Abgabe von Stickstoffoxid (NO zur
Verfügung
stellen), wurden als eine potentiell erfolgreichere Alternative
offenbart. Typische derartige medizinische Vorrichtungen werden
in der vorher erwähnten WO
96/35416 offenbart. Diese Schrift schlägt viele Arten medizinischer
Vorrichtungen vor, die eine Abgabe von NO zur Verfügung zu
stellen, wie etwa i) eine medizinische Vorrichtung, die teilweise
oder vollständig
mit einem Stickstoffoxidaddukt beschichtet istr, entweder als die
Beschichtung per se oder in einer Beschichtungsmatrix, ii) eine
medizinische Vorrichtung, die teilweise oder vollständig aus
einem Material hergestellt ist, welches ein NO-Addukt enthält, und
iii) eine mit einem NO-Addukt derivatisierte medizinische Vorrichtung.
In Bezug auf beschichtete Stents offenbart WO 96/35416 explizit
nur einen Palmaz-Schatz-Stent, der mit einer Schicht eines bovinen
Serumalbumins (BSA) konjugiert mit S-Nitrosothiol beschichtet ist
(Beispiel 5). Alle anderen Beispiele beziehen sich auf beschichtete
Katheter. Ähnliche
Lehren werden in WO 99/08729 offenbart, wo ein mit einer Schicht
aus Molsidomin beschichteter Ballonkatheter verwendet wird.
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Hier
sollte erwähnt
werden, dass Molsidomin ein Stickstoffoxiddonor ist, welcher zu
der Substanzgruppe der Sydnonimine gehört. Diese Art von Verbindungen
sind für
ihre Fähigkeit
zur Abgabe von NO ohne die Notwendigkeit enzymatischer Katalyse
bekannt (Lablanche, J-M. et al., Circ., 95(1), 83 (1997)). Ein Diethylentriamin/Stickstoffoxidaddukt
(DETA/NO) ist eine ähnliche
NO-abgebende Verbindung (Maragos C.M. et al. J. Med. Chem. 34:3242–3247. (1991))
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Mit
den vorher erwähnten
Arten beschichteter medizinischer Vorrichtungen sind zwei Hauptprobleme
verbunden. Erstens ist die Art der verwendeten Beschichtung nicht
leistungsfähig
genug, um die Gewebeheilung, insbesondere die Gefäßheilung,
in einem derartigen Umfang zu unterstützen, dass förderliche
Langzeitwirkungen erzielt werden. Daher sind die bisher bekannten
Beschichtungen nicht leistungsfähig
genug, um eine Restenose in einer derartigen Art und Weise zu behandeln,
dass sie aufhört über eine
längere
Zeit für
den Patienten schädlich
zu sein. Zweitens übt
diese Art von Beschichtung nahezu keine prophylaktische Wirkung
aus. Ferner gibt es ein allgemeines Bedürfnis zur Verbesserung der
Biokompatibilität
der Oberflächen
medizinischer Vorrichtungen, die für das Einbringen in lebende
Gewebe angepasst sind.
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Daher
gibt es in der Fachwelt natürlich
eine starke Nachfrage danach, eine medizinische Vorrichtung zur
Verfügung
zu stellen, welche alle vorher erwähnten Nachteile überwindet.
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EP 879 595 offenbart eine
medizinische Vorrichtung mit einer Beschichtung, die eine innere
Reservoirschicht und eine äußere Schicht
umfasst, wobei die äußere Schicht
einen ionischen oberflächenaktiven
Stoff umfasst, der mit einem biologischen Wirkstoff als Komplex
vorliegt. Die innere Reservoirschicht umfasst ein Polymer, das einen
biologischen Wirkstoff einschließt. Jedoch benutzt die vorliegende Erfindung
keine derartige ionische Komplexbildung mit einem oberflächenaktiven
Stoff.
US 5 591 227 offenbart
mit einer Schicht eines Polymers und Fibrin beschichtete Stents,
die eine therapeutische Substanz einschließen. Wie im Folgenden festgestellt, sind
die Zusammensetzung und der Aufbau derartiger Schichten im Wesentlichen
unterschiedlich zu jenen der vorliegenden Erfindung.
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WO-A-0156646
ist Stand der Technik nach Art. 54(3) EPÜ. Die vorliegende Erfindung
unterscheidet sich von der WO-Anmeldung darin, dass der biokompatible
Träger
ein sulfatiertes Glucosaminoglykan ausgewählt aus einer bevorzugten Gruppe, siehe
unten, ist. Die vorher erwähnte
WO-Anmeldung wurde nicht vorveröffentlicht.
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Zusammenfassend,
sind die kennzeichnenden Merkmale der erfindungsgemäßen medizinischen
Vorrichtung in keiner der vorher erwähnten Schriften offenbart noch
nahegelegt.
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Offenbarung der Erfindung
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Erfindungsgemäß wird eine
neuartige medizinische Vorrichtung zur Verfügung gestellt, welche die vorher
erwähnten
Probleme überwindet.
Tatsächlich
stellen die Merkmale der vorliegenden medizinischen Vorrichtung
eine Lösung
dieser Probleme ebenfalls für
viele andere Arten von Störungen
(vide infra), zusätzlich
zu Gefäßbeschädigung(en)
und Restenose dar. Wegen einer vorsichtigen Auswahl der Bestandteile
wird ebenfalls eine hervorragende Biokompatibilität zur Verfügung gestellt.
Spezifischer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine medizinische
Vorrichtung, die für
das Einbringen in einen menschlichen oder tierischen Körper angepasst
ist, dadurch gekennzeichnet, dass ihre Außenoberfläche beschichtet ist mit
- i) einer inneren ersten Schicht einer biokompatiblen
Trägersubstanz
mit einem sulfatierten Glucosaminoglykan ausgewählt aus Heparin, Heparansulfat,
Dermatansulfat und Chondroitinsulfat, einschließlich biokompatiblen Fragmenten,
Derivaten und Konjugaten davon, und die eine fortwährende Abgabe
eines darin gelösten
oder dispergierten biologischen Wirkstoffs zur Verfügung stellt;
- ii) einer äußeren zweiten
Schicht, die aus einem Film des auf der inneren ersten Schicht aufgebrachten
biologischen Wirkstoffs besteht, wobei der Film wahlweise wenigstens
einen nicht polymeren Hilfsstoff, ein Verdünnungsmittel oder eine Trägersubstanz
enthalten kann.
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Wie
hierin verwendet, umfasst der Begriff „sulfatiertes Glucosaminoglykan" ebenfalls Moleküle mit einem
sulfatierten Glucosaminoglykanrest. Folglich umfasst der Begriff
nicht nur Substanzen, welche normalerweise eingeschlossen sind,
z.B. Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat und Chondroitinsulfat,
sondern ebenfalls biokompatible Fragmente, Derivate und Konjugate
von sulfatierten Glucosaminoglykanen.
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Von
den sulfatierten Glucosaminoglykanen ist gut bekannt, dass z.B.
Heparin eine hervorragende Biokompatibilität hat, die sich in gerinnungshemmenden
Eigenschaften und der Fähigkeit
zur Auflösung
und der Vermeidung von Thrombosen manifestiert.
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Der
Begriff „biologischer
Wirkstoff", wie
hierin verwendet, umfasst jede Substanz, welche eine physiologische
Antwort nach Verabreichung an einen lebenden Organismus ergibt.
Folglich kann der biologische Wirkstoff ebenfalls ein aktiver Metabolit,
ein Arzneimittelvorläufer
oder ein Arzneimittelkonjugat, wie etwa ein Arzneimittel-Protein-
(z.B. Arzneimittel-BSA-) Konjugat oder ein Arzneimittel-Spacer-Konjugat
sein, wobei das Protein oder der Spacer in einer derartigen Art
und Weise ausgewählt ist,
dass es einfach an die erste innere Schicht anheftet, d.h. an die
biokompatible Trägersubstanz.
Die Konjugate können
entweder durch kovalente Bindung oder andere ausreichend starke
intermolekulare Bindung resultierend aus z.B. hydrophoben, Wasserstoffbindungs-
oder hydrophilen Interaktionen.
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Es
sollte erkannt werden, dass der biologische Wirkstoff ebenfalls
eine Mischung von einer oder mehreren physiologisch wirksamer Substanzen sein
kann, welche in einer bestimmten Kombination verwendet werden. In
diesem Fall ist die Kombination sowohl in der ersten als auch in
der zweiten Schicht vorhanden, obwohl nicht notwendigerweise in
der gleichen Konzentration und/oder dem gleichen Verhältnis.
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Der
Begriff „fortwährende Abgabe", wie hierin verwendet,
bedeutet dass die biokompatible Trägersubstanz nicht mehr als
50 bis 90 Gewichtsprozent (Gew.-%) des darin gelösten oder dispergierten biologischen
Wirkstoffs innerhalb von 7 Tagen nach Einbringen der medizinischen
Vorrichtung in einen menschlichen oder tierischen Körper abgibt.
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Bevorzugt
ist das sulfatierte Glucosaminoglykan ausgewählt aus Heparin, Heparansulfat,
Dermatansulfat und Chondroitinsulfat, einschließlich biokompatiblen Fragmenten,
Derivaten und Konjugaten davon.
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In
einer der Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung ist das sulfatierte Glucosaminoglykan
Heparin oder ein Fragment davon. Es verdient erwähnt zu werden, dass Heparin
ein endogenes sulfatiertes Mucopolysaccharid ist, welches natürlicherweise
in einem Komplex an ein Protein gebunden in verschiedenen Geweben
von Säugetieren
auftritt, wie etwa im Magendarmtrakt, der Leber und der Lunge, und
dann ein mittleres Molekulargewicht (Mw)
bis zu 140 kDa hat. Kommerziell erhältliche Zubereitungen von Heparin,
z.B. wie durch Pharmacia Corp. zur Verfügung gestellt, haben typischerweise
einen Mw zwischen 6 und 20 kDa.
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In
der bevorzugten Ausführungsform
ist das sulfatierte Glucosaminoglykan ein Heparinkonjugat. Ein Konjugat
mit einer organischen Polymerkette ist bevorzugt. Die Herstellung
von Heparinkonjugaten, insbesondere mit einer organischen Polymerkette,
ist im Stand der Technik gut bekannt und unter anderem in
US 5 529 986 offenbart,
wobei die Lehren und Zitate darin hier durch Bezugnahme eingefügt werden.
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Die
organische Polymerkette wird üblicherweise
aus einer Polyaminosäure,
bevorzugt Polylysin oder Polyornithin, Polyamin, Chitosan, Polyamin,
Polyallylamin, einem Polysacharid und einem aliphatischen Polymer
ausgewählt
ist. Normalerweise ist die organische Polymerkette im Wesentlichen
geradkettig.
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Es
ist besonders bevorzugt, dass das sulfatierte Glucosaminoglykan
mit der organischen Polymerkette über einen Kopplungsrest (Spacer)
verbunden ist. Der geeignetste Kopplungsrest wird über ein heterobifunktionelles
Kopplungsmittel, bevorzugt N-Succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)-propionat
(SPDP) zur Verfügung
gestellt.
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Es
ist am meisten bevorzugt, dass das sulfatierte Glucosaminoglykan
ein Heparinkonjugat mit etwa 30 bis 500, bevorzugt etwa 100 bis
250 mit dem organischen Polymer verbundenen Heparinmolekülen ist.
Das organische Polymer hat geeigneterweise eine mittlere relative
Molekülmasse
von etwa 50 bis 500 kDa, bevorzugt wenigstens etwa 100 kDa. Erfindungsgemäß wird das
geeignetste organische Polymer ausgewählt aus Polylysin, Chitosan
und Polyallylamin, wobei Polylysin die geeignetste Wahl ist.
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Für viele
biologische Wirkstoffe wird ein sulfatiertes Glucosaminoglykan als
der Hauptbestandteil und/oder einziger Bestandteil der biokompatiblen Trägersubstanz
die erwünschte
fortwährende
Abgabe eines darin gelösten
oder dispergierten biologischen Wirkstoffs zur Verfügung stellen.
Jedoch können
einige biologische Wirkstoffe erfordern, dass das sulfatierte Glucosaminoglykan
wenigstens mit einer anderen polymeren Trägersubstanz gemischt wird, wobei
die Funktion der letzteren ist, beim Vorsehen und Abstimmen des
gewünschten
(z.B. linearen) fortwährenden
Abgabeprofils des in der resultierenden Beimischung gelösten oder
dispergierten biologischen Wirkstoffs zu helfen. Sollte die Notwendigkeit auftreten,
ist ein derartiges Beimischen durch einen Fachmann leicht zu bewerkstelligen.
Siehe z.B.
US 4 767 628 und
US 5 869 103 , welche eine
lineare Abgabe eines biologischen Wirkstoffs aus Polymermischungen
offenbaren.
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Folglich
umfasst, in einer weiteren Ausführungsform,
die biokompatible Trägersubstanz
das sulfatierte Glucosaminoglykan vermischt mit wenigstens einer
polymeren Trägersubstanz,
wobei die polymere Trägersubstanz
kein sulfatiertes Glucosaminoglykan ist. Die polymere Trägersubstanz
ist bevorzugt biologisch abbaubar und so ausgewählt, um beim Vorsehen des erwünschten
fortwährenden
Abgabeprofils des in der biokompatiblen Trägersubstanz gelösten oder
dispergierten biologischen Wirkstoffs zu helfen. Die Funktion der
polymeren Trägersubstanz
kann ebenfalls sein, das sulfatierte Glucosaminoglykan und den Wirkstoff
zu lösen
und/oder besondere adhäsive,
mechanische oder thermische Eigenschaften zu verleihen.
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Die
polymere Trägersubstanz
wird bevorzugt aus Polyfettsäureestern,
Polyurethanen und anderen im Stand der Technik bekannten, pharmazeutisch
akzeptablen polymeren Trägersubstanzen
ausgewählt. Folglich
können
die folgenden Polymere eine geeignete erfindungsgemäße biokompatible
Trägersubstanz
zur Verfügung
stellen: Polyfettsäureester
[z.B. Homopolymere (z.B. Polymilchsäure) von Fettsäuren oder
Copolymere (z.B. Copolymere von Milchsäure/Glycolsäure, Copolymere von 2-Hydroxybuttersäure/Glycolsäure) von
zwei oder mehreren Fettsäuren,
eine Mischung des Homopolymers und/oder Copolymers (z.B. eine Mischung
von Polymilchsäure und
einem Copolymer von 2-Hydroxybuttersäure/Glycolsäure), Beispiele der Fettsäure enthalten α-Hydroxycarbonsäure (z.B.
Glycolsäure,
Milchsäure,
2-Hydroxybuttersäure,
2-Hydroxyvaleriansäure, 2-Hydroxy-3-methylbuttersäure, 2-Hydroxycapronsäure, 2-Hydroxyisocapronsäure, 2-Hydroxycaprylsäure), zyklische
Dimere von α-Hydroxycarbonsäuren (z.B.
Glycolide, Lactide), Hydroxydicarbonsäure (z.B. Maleinsäure), Hydroxytricarbonsäure (z.B.
Zitronensäure)],
Poly-α-Cyanoacrylat, Polyalkylenoxalate
(z.B. Polytrimethylenoxalat, Polytetramethylenoxalat), Polyorthoester,
Polyorthocarbonate und andere Polycarbonate (z.B. Polyethylencarbonat,
Polyethylenpropylencarbonat), Polyaminosäuren (z.B. Poly-γ-Benzyl-L-Glutaminsäure, Poly-L-Alanin,
Poly-γ-Methyl-L-Glutaminsäure), Polylysin
und ähnliche.
Weitere Beispiele einer geeigneten biokompatiblen Trägersubstanz
enthalten Polyacrylsäure,
Polymethacrylsäure,
Copolymere von Acrylsäure
und Methacrylsäure,
Polyethylenglycol, Silikonpolymer, Dextranstearat, Ethylcellulose,
Acetylcellulose, Maleinsäureanhydridcopolymere,
Ethylen-Vinylacetatcopolymer,
Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyacrylamid und ähnliche.
Diese Polymere können
alleine oder in Kombination verwendet werden. Sie können in
der Form eines Copolymers oder einer einfachen Mischung dieser zwei
oder mehrerer Polymere verwendet werden. Sie können in der Form eines Salzes davon
sein. Die Affinität
zu der adsorbierten molekularen Beschichtung, z.B. des Films, kann
durch die Anheftung von Phenylborsäureresten erhöht werden. Für den Zweck
der vorliegenden Erfindung sind D-, L- und D, L-Isomere gleichermaßen geeignet.
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Bevorzugt
wird der nichtpolymere Zusatzstoff, das Verdünnungsmittel oder die Trägersubstanz
aus Phosphorylcholin und derivatisiertem Phosphorylcholin, ionischen
oder nichtionischen oberflächenaktiven
Stoffen, Puffersalzen, Albuminen, Liposomen und Kontrastmedium;
bevorzugt Iohexol, ausgewählt.
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Als
ein nicht beschränkendes
Beispiel für
geeignete derivatisierte Phosphorylcholine können die Verbindungen offenbart
in WO 91/13639 und WO 93/22320 erwähnt werden, wobei die gesamte
Lehre davon hierin durch Bezugnahme eingefügt wird.
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Überdies
ist es bevorzugt, dass die Polyfettsäureester und das Polyurethan
eine mittlere relative Molekülmasse
im Bereich von etwa 5 kDA bis 200 kDa, bevorzugt von etwa 10 bis
100 kDa hat.
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Als
ein Beispiel eines Heparinkonjugats, das in der vorliegenden Erfindung
verwendbar ist, kann das JOMED Heparinoberflächenmaterial eingesetzt in
dem kommerziell erhältlichen
Stent JOSTENT®-Flex
(hergestellt durch JOMED GmbH, Rangendingen, DE) erwähnt werden.
Dieses Heparinkonjugat hat eine Mw in der
Größenordnung
von etwa 1000 kDa.
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Bevorzugt
ist der Polyfettsäureester
Polymilchsäure
(PLA), Polyglycolsäure
(PGA) oder ein Copolymer von Milchsäure und Glycolsäure (PLGA). PLGA
ist besonders bevorzugt, weil es ebenfalls in verschiedenen Sorten
kommerziell erhältlich
ist (z.B. RG756, RG502H und RG504H, hergestellt von Boehringer Ingelheim,
DE). Andere bevorzugte Polymere sind Poly-α-Cyanoacrylat und ein Copolymer
von 2-Hydroxybuttersäure
und Glycolsäure.
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Wenn
PLGA verwendet wird, ist sein Monomerverhältnis bevorzugt 100/0 bis 50150
(w/w). Wenn ein Copolymer von 2-Hydroxybuttersäure und Glycolsäure verwendet
wird, ist sein Monomerverhältnis
bevorzugt etwa 100/0 bis 25/75 (w/w).
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Die
mittlere relative Molekülmasse
von PLGA und dem Copolymer von 2-Hydroxybuttersäure und Glycolsäure ist
bevorzugt etwa 5 bis 30 kDa. Wenn eine Mischung einer Polymilchsäure (A)
und eines Copolymers von 2-Hydroxybuttersäure/Glycolsäure (B)
verwendet wird, kann die Mischung in einem Mischungsverhältnis (w/w)
von etwa 10/90 bis 90/10, bevorzugt etwa 25/75 bis 75/25 verwendet werden.
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Die
massegemittelte Molekülmasse
der Polymilchsäure
(A) ist bevorzugt etwa 5 bis 30 kDa.
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Der
bevorzugte Anteil von Glycolsäure
in dem Copolymer (B) ist etwa 40–70 mol%. Die mittlere relative
Molekülmasse
des Copolymers (B) ist bevorzugt etwa 5 bis 25 kDa.
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Wenn
erwünscht,
kann die biokompatible Trägersubstanz
zusätzlich
andere Substanzen enthalten, welche allgemein bei der Herstellung
von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Typischerweise
sind derartige Substanzen pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe,
ionische oder nichtionische oberflächenaktive Stoffe, Klebstoffe,
Stabilisatoren (oftmals Antioxidationsmittel), Schmierstoffe und
pH-Regulatoren.
Alle diese Substanzen sind im Stand der Technik gut bekannt.
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Der
biologische Wirkstoff ist bevorzugt in der inneren und äußeren Schicht
in einer Konzentration von 0,01 bis 99 Gewichtsprozent (Gew.-%)
vorhanden. Bevorzugt hat die innere erste Schicht eine Dicke im
Bereich von etwa 0,1 bis 1000 μm,
bevorzugt wenigstens 0,5 μm.
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In
der vorliegenden medizinischen Vorrichtung könnte der biologische Wirkstoff
ein entzündungshemmendes
Arzneimittel sein, z.B. COX-1 und -2-Inhibitoren, Prostaglandine,
Indomethacin, oder Diclofenac. Jedoch ist der biologische Wirkstoff
bevorzugt eine Verbindung, die eine Abgabe von Stickstoffoxid zur
Verfügung
stellen kann. Es ist weiter bevorzugt, dass die Verbindung ein Diethylentriamin/Stickstoffoxidaddukt
(DETA/NO), Sydnonimin oder Morpholino-Sydnonimin ist. Die Verbindung
ist bevorzugt Molsidomin oder Linsidomin.
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Ein
oder mehrere Mittel, d.h. Zusatzstoffe, welche die Menge des an
die Zellen an der zu behandelnden Stelle abgegebenen NO erhöht, kann
ebenfalls vorhanden sein. Derartige Mittel erhöhen typischerweise die Absorption
von NO oder seiner Vorläufer,
erhöhen
die Aktivität
der NO-abgebenden Verbindung und/oder schützen die NO-abgebende Verbindung vor dem Abbau.
Insbesondere sind die Vitamine B6, B12, C und E als derartige Mittel verwendbar. Ebenfalls
sind bei der Umsetzung der vorliegenden Erfindung Folate, β-Carotin,
Glutathion, Coenzym Q, Cystein, Tocopherole, phenolische Verbindungen, Thiole,
Ubichinone, Dexomethason, Heparinoid, Ca2+-Antagonisten,
Nitrate, Proteinkinaseinhibitoren, Antithrombin und antiproliferative
Mittel, wie etwa Cytostatica, wie etwa Metotrexat, Mitomycin C,
Doxyrubicin, Somatostatinanaloga, Cytoschalasin B, Rapamycin und
Cyclosporine verwendbar.
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Bei
der vorliegenden medizinischen Vorrichtung besteht die äußere Oberfläche bevorzugt
aus Metall oder einem biokompatiblen organischen oder anorganischen
Polymer. Das Metall wird bevorzugt ausgewählt aus Gold, Silber, Platin,
rostfreiem Stahl, Titan und biokompatiblen Legierungen davon. Der
biokompatible organische oder anorganische Polymer ist bevorzugt
ausgewählt
aus Fibrin, Polytetrafluorethylen (PTFE), Silikon, Silikongummi,
Nylon und Polyethylenperthalat (Dacron).
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Überdies
ist bevorzugt, dass die medizinische Vorrichtung ausgewählt ist
aus Kathetern, Führungsdrähten, Ballonen,
Filtern, Gefäßprothesen, Prothesenverbindungsstücken, Schlauchmaterial, Implantaten,
Nähten,
chirurgischen Klammern, Herzklappen, Stentprothesen und Stents.
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In
der am meisten bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die medizinische Vorrichtung ein
Stent. Besonders bevorzugt sind JOSTENT®Flex
und JOMED Stentprothesen, angepasst für die koronare Verwendung,
als auch JOSTENT®SelfX, JOSTENT®Peripheral
und JOSTENT®Renal
für die
periphere Verwendung.
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Zusätzlich bezieht
sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren für die Verwendung
der medizinischen Vorrichtung wie vorher dargestellt. Spezifischer
bezieht sich die vorliegende Erfindung weiterhin auf ein Verfahren
zur Förderung
der Gewebeheilung in einem menschlichen oder tierischen Körper, wobei
das Verfahren das Einbringen einer wie vorher dargestellten medizinischen
Vorrichtung an eine Stelle umfasst, an der die Heilung des Gewebes
erforderlich ist. Spezifischer bezieht sich die vorliegende Erfindung
ebenfalls auf ein Verfahren für
die Behandlung oder Vorbeugung von Restenosen und damit verbunden
Störungen
in einem menschlichen oder tierischen Körper, wobei das Verfahren das
Einbringen einer wie vorher dargestellten medizinischen Vorrichtung
an eine Stelle umfasst, wo die Behandlung oder Vorbeugung von Restenosen
und damit verbundene Störungen
erforderlich ist.
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Diese
Stelle ist typischerweise eine Arterie, bevorzugt eine Koronararterie,
oder ein Teil des Magendarmtrakts.
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Das
vorher erwähnte
Verfahren ist ebenfalls anwendbar für die Behandlung oder Vorbeugung
anderer Störungen,
wie etwa entzündlichen
Zuständen oder proliferativen
Störungen,
z.B. Krebserkrankungen. Ein Fachmann wird leicht erkennen, wie er
die Umsetzung des vorliegenden Verfahrens auf die spezielle Störung und
die Umstände
adaptieren kann.
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Die
typische Dosis des biologischen Wirkstoffs schwankt in einem weiten
Bereich und hängt von
verschiedenen Faktoren ab, wie etwa den besonderen Erfordernissen
jedes behandelten Individuums und der besonderen verwendeten medizinischen Vorrichtung.
Die erforderliche Dosis hängt
von dem verwendeten Mittel und dem Umstand ab, unter welchen es
verabreicht wird. Die Dosis ist allgemein im Bereich von 0,001–100 mg/kg
Körpergewicht,
obwohl ebenfalls andere Bereiche unter bestimmten Umständen erforderlich
sein können.
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Die
vorliegende Erfindung wird ferner durch den folgenden, nichtbegrenzenden
allgemeinen experimentellen Teil veranschaulicht.
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Die
folgenden Figuren stellen die erhaltenen Ergebnisse dar:
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Die 1 zeigt
die in vitro Abgabe von Stickstoffoxid in eine wässriges Medium, gemessen durch eine
herkömmliche
NO-Elektrode (pA registriert), aus erfindungsgemäß beschichteten Glasperlen
und einem Silikon-Elastomer- (Silastic-) Rohr bzw. Schlauchmaterial. „Einzelschicht-beschichtet" bezieht sich auf
eine Beschichtung, die aus einem Film nur aus 3-Morpholino-Sydnonimin (SIN-1) besteht, während „Doppelschicht-beschichtet" sich auf eine Beschichtung
bezieht, die aus einer Heparin-konjugierten Trägersubstanzschicht besteht,
in welcher SIN-1 absorbiert wurde, wobei auf dieser Schicht ein Film
aus SIN-1 vorhanden ist. Der Begriff „6X" bedeutet, dass 6 Eintauch-/Aushärtungszyklen
(siehe im Folgenden) für
die fragliche Vorrichtung durchgeführt wurden. Das Abgabeprofil
an Stickstoffoxid für
1 Stunde bei Raumtemperatur wird in der 1 dargestellt.
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Die 2 zeigt
das Abgabeprofil an Stickstoffoxid für die gleichen beschichteten
Glasperlen und das Silastic- Rohr zwischen 24 und 25 Stunden nach
kontinuierlichem Eintauchen in das wässrige Medium.
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Beispiel
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Beschichtung eines Stents
mit glatter Oberfläche
aus rostfreiem Stahl.
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Ein
JOSTENT
®Flex-Stent,
hergestellt aus elektropoliertem, rostfreiem Stahl 316L, wird durch Eintauchen
bei Raumtemperatur in eine wässrige, bevorzugt
pastenförmige
Lösung
eines Heparinkonjugats (Polylysinkonjugat mit Heparin A, wie in
Beispiel 1 von
US 5,529,986 ;
M
w ~ 3300 kDa; Heparin/Polylysin-Verhältnis 240:1),
wie kommerziell erhältlich,
beschichtet. Ein verflüssigendes
Lösungsmittel,
wie etwa Ethanol, oder eine Ethanol/Wasser-Mischung kann ebenfalls
verwendet werden. Diese Schicht (etwa 0,5 μm dick; mehrere Eintauch/Aushärtungs-Zyklen
können
erforderlich sein) ist ausreichend elastisch, um nach Aushärtung diese
strukturelle Integrität
zu behalten, wenn der Stent nach seinem Einbringen in zum Beispiel
eine Arterie anschließend
ausgedehnt wird. Dieser mit einem Heparinkonjugat beschichtete Stent
wird dann in eine wässrige
10
–4 M-Lösung von
3-Morpholinosydnonimin (SIN-1) für
5 min. eingetaucht. Eine Konzentration von nur 10
–8 M
kann die erwünschte
Wirkung zur Verfügung
zu stellen und 1 nM kann wirksam sein. In diesem Eintauchschritt
difundiert SIN-1 leicht ein und wird in der gesamten Heparin-konjugierten
Trägersubstanz
absorbiert. Die aufgebrachte Beschichtung wird dann auf herkömmliche
Weise gehärtet,
z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels
bei Raumtemperatur. Normalerweise werden sowohl eine erste als auch
eine zweite Schicht bei diesem Vorgehen gebildet (siehe auch die
folgenden Kommentare zu den Figuren). Die erste Schicht ist eine
Heparin-konjugierte Trägersubstanz
mit eingeschlossenen SIN-1, während
die zweite Schicht ein SIN-1-Film ist, der auf der Heparin-konjugierten Trägersubstanzschicht
vorhanden ist.
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Das
vorher erwähnte
Vorgehen kann ebenfalls auf Glasperlen und Silastic-Rohren durchgeführt werden
und die Abgabeeigenschaften dieser Vorrichtungen wurden in vitro
untersucht. Die Ergebnisse werden in den beigefügten Zeichnungen gezeigt.
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Die 1 zeigt,
dass die unmittelbare (akute) Abgabe von Stickstoffoxid aus den
erfindungsgemäß Doppelschicht-beschichteten
Vorrichtungen ausreichend schnell ist. In der Tat zeigt die „6X"-Beschichtung (etwa
0,5 μm dick)
des Silastic-Rohrs sowohl ein schnelles als auch ein nahezu lineares
Abgabeprofil für
1h. Die Abgabe von Stickstoffoxid für 1h ist noch schneller von
Vorrichtungen, die nur mit SIN-1 beschichtet sind („Einzelschicht-beschichtet").
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Die 2 zeigt,
dass die Einzelschicht-beschichteten
Vorrichtungen nahezu kein oder nur sehr wenig Schichtstoffoxid nach
24h abgeben. Jedoch haben nach dieser Zeit die erfindungsgemäß Doppelschicht-beschichteten Vorrichtung
immer noch eine überraschend
hohe Abgaberate an Stickstoffoxid, und ihre Abgaberaten sind nun
schneller als diejenigen der Einzelschicht-beschichteten Vorrichtungen.
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Nach
dem Aushärten
kann, falls erwünscht, die
Dicke der zweiten Schicht durch weiteres Eintauchen des beschichteten
Stents bei 37°C
in einer wässrigen
(oder ethanolischen)Lösung
mit SIN-1 in einem Konzentrationsbereich von etwa 10–8 M
bis 10–2 M,
bevorzugt etwa 10–9 M, erhöht werden.
Das Lösungsmittel
wird wie vorher entfernt. Mehrere derartige Eintauch/Trocknungs-Zyklen
können
ebenfalls für
die zweite Schicht durchgeführt
werden.
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Wahlweise
kann die vorher erwähnte
wässrige
Lösung
oder Paste des Heparinkonjugats ebenfalls gelöstes SIN-1 enthalten. Bei einem
derartigen Vorgehen wird die zweite Schicht nach dem Aushärten der
resultierenden Heparin-konjugierten
Schicht, in welche das SIN-1 eingeschlossen ist, aufgetragen werden.
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Das
vorherige Vorgehen wird einfach angewendet auf, oder falls notwendig
einfach adaptiert an, nahezu alle, gewerblich erhältlichen
Stents. Herkömmliche
derartige Stents sind BiodivysionTM (Biocompatibles
Ltd., UK), BX high velocity Stainless Steel L316TM (Cordis,
Johnson & Johnson
Co., USA), NIR Primo Stainless Steel 316LTM,
NIRoyal Stainless Steel 316LTM (beschichtet
mit einer 7 μm
Schicht Goldplattierung), der Radius-selbstausdehnende NitinolTM Stent (Medinol, Scimed, Boston Scientific
Co., USA), S6TM und S7TM (AVE,
Metronic, USA), Multilink DuettTM und UltraTM (ACS, Guidant, S.A., Belgien).
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Als
weitere, nicht begrenzende Beispiele von Stents, als auch von Führungsdrähten und
Angioplastieballonen, welche für
die Umsetzung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können diejenigen offenbart
in „Interventional
Vascular Product Guide". Ec.:
Leon M.B., Mintz G.S., Publ. Martin Dunitz, 1999, und „Endovascular
Agioplasty material's
catalog", Europa
Edition ISBN 2-913628-06-0,
Mai 2001, genannt werden.
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Kurz
gefasst beruht die allgemeine Leistungsfähigkeit der vorliegenden medizinischen
Vorrichtung auf den folgenden Prinzipien. Erstens, wird nach Einbringen
der medizinischen Vorrichtung in einen Körper eine schnelle Abgabe des
biologischen Wirkstoffs vorgesehen. Spezifischer wird die äußere zweite
Schicht normalerweise wenigstens 50% ihres biologischen Wirkstoffsbestandteils
innerhalb 1–24h nach
Einbringen abgeben, wodurch akute Störungen abgemildert werden.
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Zweitens,
wird die innere erste Schicht danach eine fortwährende Abgabe (vide supra)
ihres biologischen Wirkstoffsanteils vorsehen, wodurch sowohl eine
therapeutische. Langzeitwirkung als auch eine prophylaktische Wirkung
zur Verfügung
gestellt wird. Diese kombinierte, „gepulste" Wirkung der zwei Schichten stellt ein
vielseitiges Behandlungsregime zur Verfügung, wie durch die Ergebnisse
veranschaulicht in 1 und 2 fundiert.
Die Anwesenheit des sulfatierten Glucosaminoglycans verleiht gleichbleibende
Biokompatibilität
und vermeidet Thrombosen während
der Behandlungszeit.
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Obwohl
das vorherige Beispiel nur die Herstellung eines beschichteten Stents
offenbart, sollte erkannt werden, dass das Vorgehen leicht für die Verwendung
bei nahezu jeder medizinischen Vorrichtung adaptierbar ist. Folglich
können
die Merkmale der medizinischen Vorrichtung und des Verfahrens für seine
Verwendung allgemein im Bereich der Medizin angewandt werden.