SE523216C2 - Heparinstent - Google Patents

Description

20 25 30 35 523 216 2 Olika medicinska anordningar med en beläggning som tillhandahåller lokal, (NO) har beskrivits som ett potentiellt mer framgångsrikt snabb frisättning av kväveoxid alternativ. Typiska sådana medicinska anordningar be- skrivs i WO 96/35416 som hänvisas till ovan. Denna hän- visning föreslår många typer av medicinska anordningar som tillhandahåller frisättning av NO, såsom i) en medi- cinsk anordning som helt eller delvis är belagd med en kväveoxidaddukt, antingen som beläggningen i sig eller i en beläggningsmatris, ii) en medicinsk anordning som helt eller delvis är framställd av ett material som inbegriper en NO-addukt och iii) en medicinsk anordning derivatise- rad med en NO-addukt. Vad gäller belagda stentar beskriv- er WO 96/35416 explicit endast en Palmaz-Schatz-stent som är belagd med ett skikt av ett bovint serumalbumin(BSA)- konjugat av S-nitrosotiol (exempel 5). Alla de andra ex- emplen avser belagda katetrar. Besläktade lösningar be- skrivs i WO 99/08729, ett skikt av molsidomin används. där en ballongkateter belagd med Det bör nämnas här att molsidomin är en kväveoxid- donator som tillhör substansgruppen sydnoniminer. Denna typ av föreningar är kända för sin förmåga att frisätta NO utan behov av enzymatisk katalys (Lablanche, J-M. et al, Circ., 95(l), 83 (1997)). Dietylentriamin/kväveoxid- addukt (DETA/NO) är en liknande NO-frisättande förening (Maragos C.M. et al, J. Med. Chem., 34:3242-3247, (1991)).

Två huvudproblem är förknippade med de förutnämnda typerna av belagda medicinska anordningar. För det första är typen av beläggning som används inte tillräckligt po- tent för att främja vävnadsläkning, i synnerhet kärlläk- ning, i sådan grad att fördelaktiga, långsiktiga effekter uppnås. Sålunda är de hittills kända beläggningarna inte tillräckligt potenta för behandling av restenos på ett sådant sätt att den upphör att vara skadlig för patienten på en mer långsiktig bas. För det andra framkallar nämnda typ av beläggning så gott som ingen profylaktisk effekt. 10 15 20 25 30 35 0 I u e un . 5:23 2116 åflvï' ; | v | . u v u v u. 3 Vidare föreligger ett allmänt behov av att förbättra bio- kompatibiliteten hos ytor på medicinska anordningar an- passade för införande i levande vävnad.

Naturligtvis föreligger det en stor efterfrågan inom området efter tillhandahållande av en medicinsk anordning som inte har någon av dessa nackdelar.

I EP 879 595 beskrivs en medicinsk anordning utrus- tad med en beläggning innefattande ett inre reservoar- skikt och ett yttre skikt, där det yttre skiktet innefat- tar ett joniskt ytaktivt ämne som är komplexbundet till ett biologiskt aktivt material. Det inre reservoarskiktet innefattar en polymer i vilken det biologiskt aktiva materialet är införlivat. Någon sådan komplexbildning med ett joniskt ytaktivt ämne utnyttjas emellertid ej enligt föreliggande uppfinning.

I US 5 591 227 beskrivs stentar belagda med skikt av polymer och fibrin i vilka en terapeutisk substans är in- förlivad. Såsom framgår nedan är innehållet och konstruk- tionen hos nämnda skikt väsentligen skilda från föreligg- ande uppfinning.

Sammanfattningsvis är de utmärkande särdragen hos den medicinska anordningen enligt föreliggande uppfinning varken beskrivna eller antydda i någon av ovannämnda hän- visningar.

Beskrivning av uppfinningen Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles en ny, medicinsk anordning som övervinner problemen som hän- visas till ovan. Särdragen hos föreliggande medicinska anordning tillhandahåller verkligen en lösning på dessa problem; även för många andra typer av störningar (se nedan) förutom kärlskada och restenos. Genom ett omsorgs- fullt val av komponenter tillhandahålles även utmärkt biokompatibilitet. Mer specifikt hänför sig föreliggande uppfinning till en medicinsk anordning som är anpassad för införande i en människo- eller djurkropp, kännetecknad av att dess yttre yta är belagd med lO 15 20 25 30 35 523 216 ø u e - .- 4 i) ett inre första skikt av ett biokompatibelt bärarmaterial som innefattar en sulfaterad glu- kosaminoglukan och som tillhandahåller fördröjd frisättning av ett biologiskt aktivt medel som är löst eller dispergerat däri; ii) ett yttre andra skikt som består av en film av nämnda biologiskt aktiva medel anbringad på nämnda inre första skikt, varvid nämnda film eventuellt kan innehålla minst ett icke- polymert adjuvans, utspädningsmedel eller bärarmaterial.

Såsom det används häri innefattar uttrycket ”sulfat- erad glukosaminoglukan” även molekyler som innefattar en sulfaterad glukosaminoglukanenhet. Sålunda innefattar nämnda uttryck ej endast de substanser som normalt är in- kluderade, matansulfat och chondroitinsulfat, utan även biokompatib- såsom exempelvis heparin, heparansulfat, der- la fragment, derivat och konjugat av sulfaterade glukos- aminoglukaner.

Bland de sulfaterade glukosaminoglukanerna är det välkänt att exempelvis heparin har utmärkt biokompatibi- litet, vilket demonstreras genom anti-koagulerande egen- skaper och förmåga att upplösa och förebygga trombos.

Uttrycket ”biologiskt aktivt medel" som används häri omfattar vilken substans som helst som kan ge ett fysio- logiskt svar när den administreras till en levande orga- nism. Sålunda kan nämnda biologiskt aktiva medel även vara en aktiv metabolit, läkemedelsföregångare eller ett läkemedelskonjugat, såsom ett läkemedel-protein-konjugat (t ex läkemedel-BSA) där proteinet eller spacern är vald på ett sådant sätt eller ett läkemedel-spacer-konjugat, att det lätt fäster vid nämnda inre första skikt, d V s till nämnda biokompatibla bärarmaterial. Konjugaten kan vara bildade genom antingen kovalent bindning eller annan tillräckligt stark intermolekylär bindning, vilken är resultatet av t ex hydrofoba, vätebindande eller hydro- fila interaktioner. 10 15 20 25 30 35 523 216 0 I v u nu u. 5 Det bör inses att nämnda biologiskt aktiva medel också kan vara en blandning av en eller flera fysiolo- giskt aktiva substanser, vilka används i en särskild kom- bination. I detta fall förekommer kombinationen i både nämnda första och andra skikt, om än inte nödvändigtvis i samma koncentration och/eller förhållande.

Uttrycket "fördröjd frisättning” som används häri innebär att nämnda biokompatibla bärarmaterial inte fri- sätter mer än 50-90 vikt% av nämnda biologiskt aktiva medel som är löst eller dispergerat däri inom 7 dagar efter införande av nämnda medicinska anordning i en människo- eller djurkropp.

Företrädesvis är nämnda sulfaterade glukosaminoglu- kan vald bland heparin, heparansulfat, dermatansulfat och chondroitinsulfat, inklusive biokompatibla fragment, derivat och konjugat därav.

Enligt en av utföringsformerna av föreliggande upp- finning är nämnda sulfaterade glukosaminoglukan heparin eller ett fragment därav. Det förtjänar att nämnas att heparin är en endogen sulfaterad mukopolysackarid som förekommer naturligt i däggdjur som komplexbunden till sàsom tarm, lever och lunga, av upp till 100 kDa. eXêm- protein i olika vävnader, och då har en medelmolekylvikt (MQ Kommersiellt tillgängliga beredningar av heparin, pelvis de som är saluförda av Pharmacia Corp., har van- ligtvis en MW av mellan 6 och 20 kDa.

I en föredragen utföringsform är nämnda sulfaterade glukosaminoglukan ett heparinkonjugat. Ett konjugat med en organisk polymerkedja är föredraget. Framställning av heparinkonjugat, speciellt konjugat med en organisk poly- merkedja, är välkända inom teknikomrädet och beskrivs bland annat i US 5 529 986, vars innehåll och citeringar är införlivade häri genom hänvisning.

Nämnda organiska polymerkedja är vanligtvis vald bland en polyaminosyra, företrädesvis polylysin eller polyornitin, polyamin, kitosan, polyimin, polyallylamin, 10 15 20 25 30 35 523 216 I 0 s o u: nu 'v u. 6 en polysackarid och en alifatisk polymer. Den organiska polymerkedjan är vanligtvis väsentligen rakkedjig.

Det är speciellt föredraget att nämnda sulfaterade glukosaminoglukan är konjugerad till nämnda organiska polymer via en kopplande (spacer) enhet. Den mest lämp- liga koppplande enheten tillhandahàlles via ett heterobi- företrädesvis N-succini- (SPDP).

Det är mest föredraget att nämnda sulfaterade glu- funktionellt kopplingsreagens, midyl-3-(2-pyridylditio)-propionat kosaminoglukan är ett heparinkonjugat som har från ca 30 till 500, företrädesvis fràn ca 100 till 250, lekyler konjugerade till nämnda organiska polymer. Nämnda heparinmo- organiska polymer har lämpligtvis en medelmolekylvikt av från ca 50 till 500 kDa, kDa. organiska polymeren vald bland polylysin, företrädesvis av minst ca 100 Enligt föreliggande uppfinning är den mest lämpliga kitosan och polyallylamin, varvid polylysin är det allra mest före- dragna valet.

För många biologiskt aktiva medel tillhandahåller en sulfaterad glukosaminoglukan som huvudsaklig och/eller enda komponent i nämnda biokompatibla bärarmaterial den önskade fördröjda frisättningen av ett biologiskt aktivt medel som är upplöst eller dispergerat däri. För en del biologiskt aktiva medel är det emellertid nödvändigt att den sulfaterade glukosaminoglukanen är blandad med minst ett ytterligare polymert bärarmaterial, där det senares funktion är att hjälpa till att tillhandahålla och just- era den önskade (exempelvis linjära) profilen för för- dröjd frisättning av nämnda biologiskt aktiva medel som är upplöst eller dispergerat i den resulterande bland- ningen. Om detta behov uppstår àstadkommes en sådan blandning enkelt av en fackman inom området. vis US 4 767 628 och US 5 869 103, vilka beskriver linjär Se exempel- frisättning av ett biologiskt aktivt medel fràn bland- ningar av polymerer.

Enligt en annan utföringsform innefattar sålunda nämnda biokompatibla bärarmaterial nämnda sulfaterade 10 15 20 25 30 35 523 216 7 glukosaminoglukan blandad med minst ett polymert bärar- material, där nämnda polymera bärarmaterial ej är en sul- faterad glukosaminoglukan. Nämnda polymera bärarmaterial är företrädesvis biologiskt nedbrytbart och valt för be- främjande av àstadkommande av den önskvärda profilen för fördröjd frisättning av nämnda biologiskt aktiva medel, som är upplöst eller dispergerat i nämnda biokompatibla bärarmaterial. Det polymera bärarmaterialets funktion kan även vara att solubilisera den sulfaterade glukosamino- glukanen och det biologiskt aktiva medlet och/eller att bibringa speciella vidhäftande, mekaniska eller termiska egenskaper.

Nämnda polymera bärarmaterial är företrädesvis valt bland polyfettsyraestrar, polyuretan och andra farmaceu- tiskt acceptabla, polymera bärarmaterial som är kända inom området. Sålunda kan följande polymerer tillhanda- hälla ett lämpligt, biokompatibelt bärarmaterial enligt föreliggande uppfinning: polyfettsyraestrar [t ex homo- polymer (t ex sampolymer av mjölksyra/glykolsyra, (t ex polymjölksyra) av fettsyra eller sampolymer sampolymer av 2-hydroxismörsyra/glykolsyra) av tvà eller flera fettsy- ror, en blandning av homopolymeren och/eller sampolymeren (t ex en blandning av polymjölksyra och sampolymer av 2- hydroxismörsyra/glykolsyra), exempel pà fettsyran inbe- (t ex glykolsyra, griper a-hydroxikarboxylsyra mjölksyra, 2-hydroxismörsyra, 2-hydroxivaleriansyra, 2-hydroxi-3- metylsmörsyra, 2-hydroxikapronsyra, 2-hydroxiisokapron- cykliska dimerer av d-hyd- laktid), (t ex äppelsyra), hydroxitrikarboxylsyra syra, 2-hydroxikaprylsyra), roxikarboxylsyror (t ex glykolid, hydroxidi- karboxylsyra (t ex citronsyra)], poly-a-cyanoakrylat, polyalkylenoxa- later (t ex polytrimetylenoxalat, polytetrametylenoxa- lat), polyortoestrar, polyortokarbonater och andra poly- karbonater (t ex polyetylenkarbonat, polyetylenpropylen- karbonat), polyaminosyror (t ex poly-y-bensyl-L-glutamin- syra, poly-L-alanin, poly-y-metyl-L-glutaminsyra), poly- lysin och liknande. Ytterligare exempel pä ett lämpligt, 10 l5 20 25 30 35 523 216 nu u, 8 biokompatibelt bärarmaterial inbegriper polyakrylsyra, polymetakrylsyra, sampolymer av akrylsyra och metakryl- syra, polyetylglykol, kiselpolymer, dextranstearat, etyl- cellulosa, acetylcellulosa, maleinanhydridsampolymerer, etylenvinylacetatsampolymer, polyvinylacetat, polyvinyl- alkohol, polyakrylamid och liknande. Dessa polymerer kan användas ensamma eller i kombination. De kan användas i form av en sampolymer eller ren blandning av dessa tvà eller flera polymerer. De kan föreligga i form av salter därav. Affiniteten för den adsorberade molekylära belägg- ningen, t ex film, kan förstärkas genom vidhäftning av fenylboronsyraenheter. Med avseende pà ändamàlen för föreliggande uppfinning är D-, L- och D,L-isomerer lika lämpliga.

Företrädesvis är nämnda icke-polymera adjuvans, ut- spädningsmedel eller bärarmaterial valt bland fosforylko- lin och derivatiserad fosforylkolin, joniska eller icke- joniska ytaktiva ämnen, buffertsalter, albuminer, liposo- mer och kontrastmedel; företrädesvis iohexol.

Som ett icke-begränsande exempel på lämpliga, deri- vatiserade fosforylkoliner kan nämnas föreningarna som beskrivs i WO 91/13639 och WO 93/22320, vars hela inne- hàll införlivas häri genom hänvisning.

Dessutom är det föredraget att nämnda polyfettsyra- ester och polyuretan har en medelmolekylvikt inom inter- vallet av från ca 5 kDa till 200 kDa, ca 10 till 100 kDa.

Som exempel pä ett heparinkonjugat som är användbart företrädesvis fràn i föreliggande uppfinning kan nämnas materialet JOMED Heparin Surface som används i den kommersiellt tillgäng- liga stenten JOSTENT®Flex (tillverkad av JOMED GmbH, Rangendingen, DE). Detta heparinkonjugat har en MW i en storleksordning av ca 1 OOO kDa.

Nämnda polyfettsyraester är företrädesvis polymjölk- eller en sampolymer av PLGA är särskilt före- syra (PLA), polyglykolsyra (PGA) (PLGA). dragen eftersom den också är kommersiellt tillgänglig i mjölksyra och glykolsyra 10 15 20 25 30 35 523 216 9 RG502H OCh RG504H DE). Andra föredragna mànga varianter (exempelvis RG756, saluförda av Boehringer Ingelheim, polymerer är poly-a-cyanoakrylat och en sampolymer av 2- hydroxismörsyra och glykolsyra.

När PLGA används är dess monomerförhàllande före- trädesvis ca 100/0 till 50/50 (vikt/vikt). När en sam- polymer av 2-hydroxismörsyra och glykolsyra används är dess monomerförhàllande företrädesvis ca 100/0 till 25/75 (vikt/vikt).

Medelmolekylvikten av PLGA och sampolymeren av 2- hydroxismörsyra och glykolsyra är företrädesvis ca 5 till 30 kDa. När en blandning av en polymjölksyra (A) och en sampolymer av 2-hydroxismörsyra/glykolsyra (B) används kan blandningen användas i ett blandningsförhàllande (vikt/vikt) av ca 10/90 till 90/10, 25/75 till 75/25.

Viktmedelvärdet av molekylvikten för polymjölksyra (A) är företrädesvis ca 5 till 30 kDa. företrädesvis ca Den föredragna andelen glykolsyra i sampolymeren (B) är ca 40-70 mol%. Medelmolekylvikten av sampolymeren (B) är företrädesvis ca 5 till 25 kDa.

Nämnda biokompatibla bärarmaterial kan, om önskat, dessutom innehålla andra substanser som i allmänhet an- vänds vid beredningen av farmaceutiska kompositioner.

Typiska sådana substanser är farmaceutiskt acceptabla adjuvans, joniska eller icke-joniska ytaktiva ämnen, bindemedel, stabilisatorer (ofta antioxidanter), smörj- medel och pH-reglerande ämnen. Alla dessa substanser är välkända inom området.

Nämnda biologiskt aktiva medel föreligger företrä- desvis i nämnda inre och yttre skikt vid en koncentration av från 0,01 till 99 vikt%. första skikt en tjocklek inom intervallet av från ca 0,1 till 1 000 pm, I föreliggande medicinska anordning kan nämnda bio- Företrädesvis har nämnda inre företrädesvis minst 0,5 pm. logiskt aktiva medel vara en antiinflammatorisk läkemed- elssubstans, exempelvis COX-1- och COX-2-hämmare, prosta- 10 15 20 25 30 35 I I v o co 523 216 u oo a.. 10 glandiner, indometacin eller diklofenak. Nämnda biolo- giskt aktiva medel är emellertid företrädesvis en före- ning med förmåga att tillhandahålla frisättning av kväve- oxid. Det är vidare föredraget att nämnda förening är en (DETA/NO), eller morfolino-sydnonimin. Nämnda förening är företrä- dietylentriamin/kväveoxid-addukt sydnonimin desvis molsidomin eller linsidomin.

Ett eller flera medel, mängden NO som tillförs cellerna vid stället som ska be- d V s adjuvans, som ökar handlas kan också föreligga. Sådana medel ökar vanligt- vis absorptionen av NO eller dess föregångare, ökar akti- viteten hos den NO-frisättande föreningen och/eller skyddar den NO-frisättande föreningen från nedbrytning.

B12, C och E. Folater, ß-karoten, glutation, koenzym Q, cystein, Särskilt användbara sådana medel är vitaminerna Bh tokoferoler, fenolföreningar, tioler, ubikinoner, dexome- tason, heparinoider, Ca”-antagonister, nitrater, protein- kinasinhibitorer, antitrombin och antiproliferativa med- el, såsom cytostatika, såsom metotrexat, mitomycin C, doxirubicin, somatostatinanaloger, cytoschalasin B, rapa- mycin och cyklosporiner är också användbara vid tillämp- ningen av föreliggande uppfinning.

I föreliggande medicinska anordning består nämnda yttre yta företrädesvis av metall eller en biokompatibel organisk eller oorganisk polymer. Nämnda metall är före- trädesvis vald bland guld, silver, platina, rostfritt stål, titan och biokompatibla legeringar därav. Nämnda biokompatibla organiska eller oorganiska polymer är före- trädesvis vald bland fibrin, polytetrafluoreten (PTFE), silikon, silikongummi, nylon och polyetenpertalat (Dacron).

Dessutom är det föredraget att nämnda medicinska an- ordning är vald bland katetrar, styrvajrar, ballonger, filter, tat, stenttransplantat och stentar. kärltransplantat, anslutningsorgan för transplan- slangar, implantat, suturer, kirurgiska klamrar, 10 15 20 25 30 35 o I v v q. o SILS 2.16 š:fi::Åf v a u v . u ll I den mest föredragna utföringsformen av förelig- gande uppfinning är nämnda medicinska anordning en stent.

Särskilt föredragna är JOSTENT®Flex och JOMED stenttrans- plantat, som är anpassade för koronaranvändning, samt JosTENT®se1fx, JosTENT®Periphera1 och JosTENT®Rena1 för perifer användning.

Dessutom hänför sig föreliggande uppfinning till ett förfarande för användning av nämnda medicinska anordning som beskrivits ovan. Mer specifikt hänför sig föreligg- ande uppfinning vidare till ett förfarande för främjande av vävnadsläkning i en människo- eller djurkropp, varvid nämnda förfarande innefattar införande av en medicinsk anordning enligt ovan i ett ställe där vävnadsläkning be- hövs. Ännu mer specifikt hänför sig föreliggande uppfin- ning även till ett förfarande för behandling eller före- byggande av restenos och störningar förknippade därmed i en människo- eller djurkropp, varvid nämnda förfarande innefattar införande av en medicinsk anordning såsom be- skrivits ovan i ett ställe där behandling eller förebygg- ande av restenos och störningar förknippade därmed be- hövs.

Nämnda ställe är typiskt en artär, företrädesvis en kransartär, eller en del av mag-tarmkanalen.

Förfarandet enligt ovan är även användbart för be- handling eller förebyggande av andra störningar, såsom inflammatoriska tillstånd eller proliferativa störningar, exempelvis cancersjukdomar. En fackman inom området kan lätt förstå, förfarande ska anpassas till den specifika störningen och om nödvändigt, hur utövandet av föreliggande de omständigheter som föreligger.

Vad gäller den typiska dosen av det biologiskt akti- va medlet varierar den inom ett brett intervall och beror på olika faktorer, såsom de särskilda kraven hos varje mottagande individ och den särskilda medicinska anordning som används. Det nödvändiga dosintervallet beror på det använda medlet och vid vilka omständigheter det används.

Dosen är i allmänhet inom intervallet från 0,001 till 100 10 15 20 25 30 35 I I s c ou 523 216 š§:fifïWß¿¿h on n. 12 mg/kg kroppsvikt, ehuru även andra intervall kan krävas under vissa omständigheter.

Föreliggande uppfinning illustreras ytterligare av följande allmänna och icke-begränsande experimentaldel.

Följande figurer àskàdliggör de resultat som erhàl- litsz Figur 1 visar frisättning av kvàveoxid in vitro till ett vattenbaserat medium, såsom uppmätts genom en konven- tionell NO-elektrod (pA registreras), fràn glaspärlor och silikonslang belagda enligt uppfinningen. ”Belagda med enkelskikt” hänför sig till en beläggning bestående av en film av endast 3-morfolino-sydnonimin (SIN-1), ”belagda med dubbelskikt” hänför sig till en beläggning medan bestående av ett bärarskikt av heparinkonjugat i vilket SIN-1 har aborberats, på vilket bärarskikt en film av SIN-1 föreligger. Uttrycket ”6X” betyder att sex cykler av doppning/härdning (se nedan) har utförts för den aktu- ella anordningen. Profilen för frisättning av kväveoxid under 1 h vid rumstemperatur àskàdliggörs i figur 1.

Figur 2 visar profilen för frisättning av kväveoxid för samma belagda glaspärlor och silikonslangar mellan 24 och 25 h efter kontinuerlig nedsànkning i nämnda vatten- baserade medium.

Exempel Beläggning av en stent med en slät yta av rostfritt Stål: En JOSTENT®Flex stent tillverkad av elektropolerat rostfritt stàl 316L beläggs genom att den vid rumstemp- eratur doppas i en vattenbaserad, företrädesvis av pasta- (polylys- inkonjugat med Heparin A som i exempel 1 i US 5 529 986; MW ~3 300 kDa; heparin/polylysin-förhållande av 240:l) liknande konsistens, lösning av heparinkonjugat som är kommersiellt tillgängligt. Ett fluidiserande lös- eller en blandning av etanol Detta skikt tjocklek; flera cykler av doppning/härdning kan krävas) är tillräckligt elastiskt för att, ningsmedel, såsom etanol, och vatten kan även användas. (ca 0,5 pm efter härdning, bibe- nov... c 10 15 20 25 30 35 523 216 ?f.'§*-.e_,-' ,"=-_'_': -°'=s::' .'- 13 hàlla sin strukturella integritet när stenten sedan ex- panderas efter införandet därav i exempelvis en artär.

Denna stent belagd med heparinkonjugat doppas sedan i en vattenbaserad 10% M lösning av 3-morfolino-sydnonimin (SIN-1) under 5 min. En sä làg koncentration som 104 M kan tillhandahålla önskad effekt, effektivt. svårighet in i bärarmaterialet av heparinkonjugat samt och 1 nM kan vara I detta doppningssteg diffunderar SIN-l utan absorberas genomgående däri. Därefter tillåts den an- bringade beläggningen härda pà konventionellt sätt, exem- pelvis genom avdunstning av lösningsmedlet vid rumstemp- eratur. Normalt bildas bàde ett första och ett andra skikt vid detta förfarande (se kommentarerna till figur- erna nedan). Det första skiktet är bärarmaterialet av heparinkonjugat i vilket SIN-1 är införlivad, varvid det andra skiktet är en film av SIN-1 som är belägen pà skik- tet av bärarmaterial av heparinkonjugat.

Förfarandet enligt ovan utfördes även pà glaspärlor och silikonslangar, och frisättningsegenskaperna för des- sa anordningar undersöktes in vitro. Resultaten visas i medföljande figurer. (akuta) frisätt- ningen av kväveoxid fràn den med dubbelskikt belagda an- Figur l visar att den omedelbara ordningen enligt föreliggande uppfinning är tillräckligt snabb. Beläggningen ”6X” (ca 0,5 um tjocklek) hos sili- konslang uppvisar verkligen en bäde snabb och nästan lin- jär frisättningsprofil under 1 h. Frisättningen av kväve- oxid under l h är ännu snabbare frán de anordningar som är belagda med endast SIN-1 (”belagda med enkelskikt”).

Figur 2 visar att anordningarna belagda med enkel- skikt frisätter lite eller praktiskt taget ingen kväve- oxid alls efter 24 h. Efter denna tidsperiod uppvisar emellertid anordningarna belagda med dubbelskikt enligt föreliggande uppfinning fortfarande en överraskande sub- stantiell frisättningshastighet av kväveoxid, och deras frisättningshastighet är nu högre jämfört med vad som uppvisas av anordningarna belagda med enkelskikt. oooøa. o 10 15 20 25 30 35 n ø n . ao 523 216 u u» nu l4 Efter härdningen kan, om sà önskas, det andra skik- tets tjocklek ökas ytterligare genom doppning av den be- lagda stenten i en vattenlösning (eller etanollösning) innehållande SIN-l i ett koncentrationsintervall av fràn ca 10% M till 104 M, företrädesvis ca 10% M, vid 37°C.

Därefter avlägsnas lösningsmedlet enligt ovan. Flera sá- dana cykler av doppning/härdning kan utföras även för det andra skiktet.

Eventuellt kan ovannämnda vattenlösning eller pasta av heparinkonjugat även innehålla upplöst SIN-1. Vid ett sådant förfarande anbringas det andra skiktet efter härd- ning av det resulterande skiktet av heparinkonjugat i vilket SIN-l är införlivad.

Förfarandet ovan tillämpas lätt pà eller, om det be- hövs, anpassas lätt till i stort sett alla kommersiellt tillgängliga stentar. Typiska sådana stentar är Biodivy- sionm (Biocompatibles Ltd., UK), BX high Velocity Stain- less Steel L3l6TM (Cordis, Johnson & Johnson Co., USA), NIR Primo Stainless Steel 3l6LW, NIRoyal Stainless Steel 3l6LW (belagd med ett 7 pm skikt av guldplätering), Ra- dius självexpanderande Nitinolm stent (Medinol, Scimed, Boston Scientific Co., USA), S6” och S7” (AVE, Metronic, USA), Multilink Duettm och Ultra” (ACS, Guidant S.A., Belgien).

Som ytterligare icke-begränsande exempel pà stentar, såväl som styrvajrar och angioplastikballonger, som är lämpliga vid utövandet av föreliggande uppfinning kan nämnas de som beskrivs i ”Interventional Vascular Product Guide", förläggare: Leon M.B., Mintz G.S., publ. Martin Dunitz, 1999, och ”Endovascular Angioplasty material's catalog", Europaupplaga ISBN 2-913628-06-O, Maj 2001.

I korthet är den allmänna kraftfullheten hos före- liggande medicinska anordning i första hand baserad pà följande principer. För det första tillhandahàlles en snabb frisättning av det biologiskt aktiva medlet vid införande av den medicinska anordningen i en kropp. Mer specifikt kommer normalt det yttre andra skiktet att fri- 10 15 20 523 216 u q - Q .- u u. nu» 15 sätta minst 50% av sin biologiskt aktiva komponent inom l-24 h efter införande, varvid akuta störningar lindras.

För det andra kommer det inre första skiktet därefter att tillhandahålla en fördröjd frisättning (se ovan) av sin biologiskt aktiva komponent, varvid såväl en långsiktig, terapeutisk effekt som en profylaktisk effekt tillhanda- hàlles. Denna kombinerade, "pulsade” effekt av de två skikten tillhandahåller en mångsidig behandlingsordning, vilket stöds av de resultat som àskàdliggörs i fig. l och 2. Närvaron av den sulfaterade glukosaminoglukanen till- för sàväl bibehållen biokompatibilitet som förhindrande av trombos under behandlingstiden. Även om exemplen ovan endast beskriver framställning av belagda stentar bör det inses att detta förfarande också lätt kan anpassas för användning pà i stort sett vilken medicinsk anordning som helst. Följaktligen är särdragen hos den föreliggande medicinska anordningen och förfarandet för användning därav användbara inom det medicinska området i allmänhet.

Claims (24)

Iso nu 523 216 z:- ,--,-;;= I u a v v u ø n Q | o u. ll» PATENTKRAV

1. l. Medicinsk anordning som är anpassad för införande i en människo- eller djurkropp, k ä n n e t e c k n a d 5 av att dess yttre yta är belagd med i) ett inre första skikt av ett biokompatibelt bärarmaterial som innefattar en sulfaterad glu- kosaminoglukan och som tillhandahåller fördröjd frisättning av ett biologiskt aktivt medel som 10 är löst eller dispergerat däri; «\ ii) ett yttre andra skikt som består av en film av nämnda biologiskt aktiva medel anbringad pà nämnda inre första skikt, varvid nämnda film eventuellt kan innehålla minst ett icke- 15 polymert adjuvans, utspädningsmedel eller bärarmaterial; vari nämnda sulfaterade glukosaminoglukan är vald bland heparin, heparansulfat, dermatansulfat och chondroitin- sulfat, inklusive biokompatibla fragment, derivat och 20 konjugat därav.

2. Medicinsk anordning enligt kravet 1, vari nämnda sulfaterade glukosaminoglukan är heparin eller ett fragment därav .

3. Medicinsk anordning enligt kravet 1, vari nämnda 25 sulfaterade glukosaminoglukan är ett heparinkonjugat, företrädesvis ett konjugat med en organisk polymerkedja.

4. Medicinsk anordning enligt kravet 3, vari nämnda organiska polymerkedja är vald bland en polyaminosyra, företrädesvis polylysin eller polyornitin, polyamin, 30 kitosan, polyimin, polyallylamin, en polysackarid och en alifatisk polymer.

5. Medicinsk anordning enligt kravet 4, vari nämnda organiska polymerkedja är väsentligen rakkedjig.

6. Medicinsk anordning enligt något av kraven 3-5, 35 vari nämnda sulfaterade glukosaminoglukan är konjugerad 10 15 20 25 30 35 523 216 I? n c v o | v u o ø n .q till nämnda organiska polymerkedja via en kopplande enhet.

7. Medicinsk anordning enligt kravet 6, vari nämnda kopplande enhet tillhandahàlles via ett heterobifunktio- företrädesvis N-succinimidyl-3-

8. Medicinsk anordning enligt nàgot av kraven 1 och nellt kopplingsreagens, (2-pyridylditio)-propionat 3-7, vari nämnda sulfaterade glukosaminoglukan är ett heparinkonjugat som har från ca 30 till 500, företrädes- vis fràn ca 100 till 250, heparinmolekyler konjugerade till nämnda organiska polymer.

9. Medicinsk anordning enligt kravet 8, vari nämnda organiska polymer har en medelmolekylvikt av frän ca 50 till 500 kDa,

10. Medicinsk anordning enligt kravet 9, vari nämnda företrädesvis minst ca 100 kDa. organiska polymer är vald bland polylysin, kitosan och polyallylamin.

11. Medicinsk anordning enligt nàgot av föregående krav, vari nämnda biokompatibla bärarmaterial innefattar nämnda sulfaterade glukosaminoglukan blandad med minst ett polymert bärarmaterial, där det polymera bärar- materialet ej är en sulfaterad glukosaminoglukan.

12. Medicinsk anordning enligt kravet 11, vari nämnda polymera bärarmaterial är valt bland polyfettsyra- estrar och polyuretan.

13. Medicinsk anordning enligt kravet 12, vari nämnda polyfettsyraester eller polyuretan har en medel- molekylvikt inom intervallet av fràn ca 5 kDa till 200 kDa, företrädesvis fràn ca 10 till 100 kDa.

14. Medicinsk anordning enligt kravet 13, vari nämnda polyfettsyraester är polymjölksyra (PLA), poly- glykolsyra (PGA) eller en sampolymer av mjölksyra och glykolsyra (PLGA).

15. Medicinsk anordning enligt nàgot av föregående krav, vari nämnda icke-polymera adjuvans, utspädnings- medel eller bärarmaterial är valt bland fosforylkolin och derivatiserad fosforylkolin, joniska eller icke-joniska 10 15 20 25 30 35 523 216 §.I=_šIf¿'-.__,-' z::j_¿";'j:= lg .. . . ytaktiva ämnen, buffertsalter, albuminer, liposomer och kontrastmedel; företrädesvis iohexol.

16. Medicinsk anordning enligt något av föregående krav, vari nämnda biologiskt aktiva medel föreligger i nämnda inre och yttre skikt vid en koncentration av från 0,01 till 99 vikt%.

17. Medicinsk anordning enligt något av föregående krav, vari nämnda inre första skikt har en tjocklek inom intervallet av fràn ca 0,1 till 1 000 pm, företrädesvis minst 0,5 pm.

18. Medicinsk anordning enligt något av föregående krav, vari nämnda biologiskt aktiva medel är en förening med förmåga att tillhandahålla frisättning av kväveoxid.

19. Medicinsk anordning enligt kravet 18, vari nämnda förening är en dietylentriamin/kväveoxid-addukt eller sydnonimin, företrädesvis molsidomin eller linsidomin.

20. Medicinsk anordning enligt nàgot av föregående krav, vari nämnda yttre yta består av metall eller en biokompatibel organisk eller oorganisk polymer.

21. Medicinsk anordning enligt kravet 20, vari nämnda metall är vald bland guld, silver, platina, rost- fritt stål, titan och biokompatibla legeringar därav.

22. Medicinsk anordning enligt kravet 20, vari nämnda biokompatibla organiska eller oorganiska polymer är vald bland fibrin, polytetrafluoreten (PTFE), silikon, silikongummi, nylon och polyetenpertalat (Dacron).

23. Medicinsk anordning enligt något av föregående krav, vari nämnda medicinska anordning är vald bland katetrar, styrvajrar, ballonger, filter, kärltransplan- tat, anslutningsorgan för transplantat, slangar, implantat, suturer, kirurgiska klamrar, hjärtklaffar, stenttransplantat och stentar.

24. Medicinsk anordning enligt kravet 23, vari nämnda medicinska anordning är en stent.