CN115487410A - 一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法，属于医疗器械技术领域。该药物洗脱支架的内壁和外壁均涂覆有可降解聚合物药物涂层，支架外壁涂覆有预防血管平滑肌增生和促进血管内皮增长类可降解聚合物药物涂层，支架内壁涂覆有抑制血小板聚集、预防血栓形成的长效缓释可降解聚合物药物涂层；该药物洗脱支架用于冠脉和颅内等血管梗塞、狭窄病变的治疗，具有预防血管平滑肌增生、促进血管内皮增长和长期预防血栓形成的作用。

Description

一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法
技术领域
本发明涉及一种预防增生、促进血管内皮化、避免血栓发生的、用于心脑血管的、具有双面不同药物涂层的药物洗脱支架的制备方法，属于医疗器械技术领域。
背景技术
近年来药物洗脱支架被广泛应用于治疗心脑血管疾病。和裸金属支架相比，药物洗脱支架能够有效抑制平滑肌的增生，显著降低支架再狭窄和靶血管血运重建率，但再狭窄率仍达10%左右。颅内动脉粥样硬化性狭窄疾病(intracranialatheros cleroticstenosis，ICS)是缺血性卒中的重要原因，颅内血管狭窄治疗中最主要的血管支架植入方法因其创伤小、恢复快，逐步得到普及，但是颅内血管支架置入术缺点之一同样为支架内再狭窄，且支架再狭窄率可高达53％，支架再狭窄的原因在于血管经支架扩张后造成血管损伤，从而造成血管内膜过度增生，最终导致血管的再狭窄。
专利CN100435755C公开了一种药物洗脱支架，其特点是由支架和覆盖在支架外表面的载药涂层构成，其载药涂层可以有效的抑制血管内膜增生和再狭窄。
专利CN 103565564 B公开了一种含磁性底层的双面涂层药物洗脱支架的制作方法，其特点是具有支架外表面涂层和支架内表面涂层，所述支架外表面涂层包括生物可降解聚合物和活性药物，所述支架内表面涂层包括磁性纳米粒子和活性药物，实现了支架内外表面不同功能性药物涂层的设计，进而实现了不同功能性药物的双靶向释放。
然而上述现有公开技术仍然存在以下方面的不足：（1）支架外壁单面涂层的聚合物药物涂层所含药物种类单一，无法做到同时实现预防平滑肌增生和促进血管内皮化的作用；（2）支架外壁单面聚合物药物涂层的设计仍存在较高的血管内再狭窄发生率；（3）无法实现对靶病变部位进行长期药物的缓慢控释，无法防止血栓形成、降低血管内再狭窄的发生率；（4）现有技术无法实现对支架内壁进行单独、均匀的喷涂聚合物药物涂层。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供了一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法，以达到以下功能：支架外壁的可降解聚合物药物涂层可实现预防血管平滑肌增生和快速促进血管内皮化；支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层采用载药微球的方式将预防血栓类的药物进行包裹，可实现抗血栓药物的缓释和控释，无需频繁给药，可在较长时间内维持靶病变部位有效的药物浓度，有效的实现降低晚期血栓发生的概率；另外通过微型超声波雾化喷涂系统解决了支架内壁涂药困难的问题，该微型超声波雾化喷涂系统采用较细的可旋转微型雾化喷头可伸入支架管腔内对支架内壁进行旋转喷涂。
为达成上述目的，本发明提供了以下技术方案：
一种预防增生和血栓药物洗脱支架，具有：支架平台、位于支架外壁的可降解聚合物药物涂层、位于支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层，其中支架的外壁可降解聚合物药物涂层和支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层中药物为不同的成分。
进一步的，所述支架平台材质选自316L不锈钢、钴铬合金、锌铜合金中的一种或几种；所述支架直径选自1.5-5.0mm，优选2.0-3.0mm；所述支架长度选自5-100mm，优选15-35mm。
进一步的，支架外壁的可降解聚合物药物涂层包括可降解聚合物、预防血管平滑肌增生类药物和促进血管内皮化类药物。
进一步地，支架外壁的可降解聚合物药物涂层中可降解聚合物选自壳聚糖、海藻酸盐、丝素蛋白、聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚氨基酸中的一种或几种，优选聚丙交酯-乙交酯PLGA，所述可降解聚合物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的40%。
进一步地，支架外壁的可降解聚合物药物涂层中预防血管平滑肌增生类药物选自依维莫司、紫杉醇、他汀类药物中的一种或几种，优选雷帕霉素RAPA或紫杉醇；所述预防血管平滑肌增生类药物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的30%-40%，优选40%。
进一步地，支架外壁的可降解聚合物药物涂层中促进血管内皮化类药物选自血管内皮生长因子、CD133抗体、CD34抗体中的一种或几种，所述促进血管内皮化类药物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的20%-30%，优选20%。
进一步地，支架内壁的载药微球可以控制药物释放速度，所述载药微球中微球材质选自聚乳酸PLA或聚丙交酯-乙交酯PLGA，所述载药微球直径为50-150μm。
进一步地，载药微球重量百分比占支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层的1%-12%。
进一步地，支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层中载药微球和含有药物的亲水性粘结剂中的药物均为预防血栓类药物，选自阿司匹林、黄吡酮、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂、肝素、阿加曲班中的一种或几种。
进一步的，所述含有药物的亲水性粘结剂中亲水性粘结剂为聚乙二醇PEG-2000；所述含有药物的亲水性粘结剂重量百分比占支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层的88%-99%。
同时，所述支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层采用微型超声波雾化喷涂系统喷涂而成，该微型超声波雾化喷涂系统能够伸入支架管腔内壁对支架管腔内壁进行药物的均匀涂覆，解决了支架内外壁同时涂覆两种不同药物的难题。
进一步地，所述微型超声波雾化喷涂系统具有超声波发生器、可旋转微型雾化喷头、气体通道、药液通道；所述可旋转微型雾化喷头直径为1.0-3.0mm，可将支架套入到可旋转微型雾化喷头上，实现对支架内壁的药物喷涂，可旋转微型雾化喷头长度为50mm，可实现不同长度支架的内壁药物喷涂，可旋转微型雾化喷头尖端长度为5mm，且可旋转微型雾化喷头尖端具有均匀分布的微孔，微孔尺寸为500μm。药液进入超声波发生器后被充分分散，通过氮气的推动进入可旋转微型雾化喷头，可旋转微型雾化喷头尖端四周均匀分布有微孔，从而实现支架内壁药物的均匀喷涂。
本发明具有以下有益效果：
该预防增生和血栓的药物洗脱支架实现了同时预防血管平滑肌增生和促进血管内皮化的作用；且对靶病变部位进行长期药物的缓慢控释，防止血栓形成、降低血管内再狭窄的发生率；制备方法中用到的微型超声波雾化喷涂系统可对支架内壁进行精准喷涂，液体经过雾化后在支架上形成高度均匀的涂层，且无粘连、针孔、气泡等缺陷；可旋转微型雾化喷头长度可满足5-100mm长度支架内壁的喷涂，且内壁喷涂均匀，通过本申请制备方法制备的药物洗脱支架载药量可控，可实现对靶病变部位进行长期药物的缓慢控释。
附图说明
图1为药物洗脱支架示意图；1：支架杆，2：位于支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层，3：位于支架外壁的可降解聚合物药物涂层，4：位于支架外壁的可降解聚合物药物涂层向血管壁释放的预防血管平滑肌增生类药物和促进血管内皮化类药物，5：位于支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层缓慢释放的预防血栓的药物，6.血管壁。
图2为微型超声波雾化喷涂系统内壁涂药示意图；7：药液通道，8：超声波发生器；9：旋转组件；10：可旋转微型雾化喷头；11：支架；12：可旋转微型雾化喷头尖端微孔；13：气体通道。
图3为药物洗脱支架的内壁载药微球结构示意图；14：被包裹的预防血栓类药物；15：载药微球。
图4为载药微球的电镜图片。
具体实施方式
以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明做进一步的阐述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供一种预防增生和血栓钴铬合金药物洗脱支架，其制备方法包括以下步骤：
利用钴铬合金管材，使用激光切割、酸洗、抛光、热处理、等离子处理技术制备出钴铬合金支架待用。
支架外壁的可降解聚合物药物涂层中，可降解聚合物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的40%，预防血管平滑肌增生类药物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的40%；促进血管内皮化类药物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的20%，其过程如下：
取100mgPLGA，在室温下加入12ml丙酮溶解，得到均匀的溶液，随后加入100mg的RAPA进行溶解并混合均匀，然后继续称取50mg的CD34继续进行溶解混合并完成定容。
使用喷涂机，压缩空气压力为4psi，氮气压力为3psi，超声强度为1.2-1.8Watts，对支架的外壁进行可降解聚合物药物涂层的喷涂，待用。
支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层的制备，其过程包括：
载药微球制作：准确称量400mg的PLGA，加入56g二氯甲烷搅拌至PLGA完全溶解，作为有机相；准确称量400mg 肝素于烧杯中，加入10g蒸馏水放入超声波清洗机超声5min，使肝素完全扩散到水中，形成乳白色乳浊液；称取10g 聚乙烯醇PVA于1000ml容量瓶中，加水定容，放入磁子，加热搅拌至PVA完全溶解备用；将PLGA的二氯甲烷溶液加入到肝素的乳浊液中用超声波细胞破碎机将其预乳化，得到乳白色液体；将预乳化后液体加入1%的PVA水溶液中，放入小型膜乳化装置中，膜管直径为5μm，反复乳化三次后，搅拌至有机相完全挥发；将液体离心，3000rpm/min离心30min后弃去上清液，加入纯化水再次离心，2500rpm/min离心30min后弃去上清液，加入纯化水再次离心，2000rpm/min离心30min；将最终得到的产品冷冻干燥，得到白色粉末状载药微球成品，载药微球直径为50-150μm。
药物混合：称取150mg肝素置于棕色容量瓶，向瓶中加入20ml无水乙醇，用黑色瓶盖拧紧，置于超声清洗机直至溶液澄清，标记为A液待用；称取3.5g聚乙二醇PEG-2000置于棕色玻璃瓶，向瓶中加入20ml注射用水，用白色瓶盖拧紧，置于超声清洗机直至完全溶解，标记为B溶液待用；按体积比A:B=5:1，混合A、B液（取B液加入A液）摇匀，制备出含有药物的亲水性粘结剂溶液。
按照载药微球与含有药物的亲水性粘结剂重量比为1：99分别称量，其具体过程如下：
准确称取10mg载药微球加入到27ml的含有药物的亲水性粘结剂溶液中
，超声分散、摇匀，得到长效缓释可降解聚合物药物涂层溶液。
支架内壁药物喷涂：采用微型超声雾化喷涂系统，该系统结构如图2所示，通过直径为1.0mm，长度为50mm的可旋转微型雾化喷头，将直径为1.5mm，长度为40mm的支架套入，可旋转微型雾化喷头尖端长度为5mm，且可旋转微型雾化喷头尖端具有均匀分布的微孔，微孔尺寸为500μm，通过微孔释放出长效缓释可降解聚合物药物涂层溶液，其可实现伸入支架管腔内壁对支架管腔内壁进行药物的均匀涂覆。
实施例2
支架外壁的可降解聚合物药物涂层中，可降解聚合物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的40%，预防血管平滑肌增生类药物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的30%，促进血管内皮化类药物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的30%，其他条件同实施例1。
实施例3
载药微球与含有药物的亲水性粘结剂重量比为6：94，其他条件同实施例1。
实施例4
载药微球与含有药物的亲水性粘结剂重量比为12：88，其他条件同实施例1。
实施例5
支架直径为5mm，其他条件同实施例1。
实施例6
支架长度为55mm，其他条件同实施例1。
实施例7
支架直径为5mm，长度为55mm，其他条件同实施例1。
实施例8
可旋转微型雾化喷头直径为3mm，支架直径为5mm，其他条件同实施例1。
实施例9
可旋转微型雾化喷头直径为3mm，支架直径为5 mm，长度为55mm，其他条件同实施例1。
实施例10
支架外壁的可降解聚合物药物涂层中预防血管平滑肌增生类药物为紫杉醇，其他条件同实施例1。
实施例11
支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层中，预防血栓类药物为阿加曲班，其他条件同实施例1。
本研究实施例制备的支架在显微镜的观察下可观测到药物内外壁药物涂附均匀，在血管模型模拟实验中发现在模拟支架推送过程中支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层牢固，不易脱落，药物损失量少，支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层中所采用的预防血栓类药物可以有效的防止血栓的形成。通过实施例的对比采用本申请的制备方法可以实现不同直径、长度的支架的内壁药物喷涂。
以上指出的具体实施方式，对本发明做出了详细的说明，让该领域的人员更加全面的了解本创新发明，在本发明的基础上，做出一些调整或是改进，对本领域的技术人员来说是不言而喻的，在不脱离本创新发明的权利要求定义的精神实质和范围的调整或改进，其均在本创新发明专利的保护范围。

Claims (7)

1.一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：所述预防增生和血栓药物洗脱支架包括支架平台、位于支架外壁的可降解聚合物药物涂层和位于支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层，其中支架外壁的可降解聚合物药物涂层和支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层中药物为不同的成分；所述位于支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层由载药微球以及含有药物的亲水性粘结剂构成；所述支架平台是利用合金管材，使用激光切割、酸洗、抛光、热处理、等离子处理技术制备而成；所述支架外壁的可降解聚合物药物涂层是采用喷涂的方式喷涂而成；所述支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层是采用微型超声波雾化喷涂系统，伸入支架管腔内壁对支架管腔内壁进行药物的均匀涂覆；所述微型超声波雾化喷涂系统具有超声波发生器、可旋转微型雾化喷头、气体通道、药液通道；所述可旋转微型雾化喷头直径为1.0-3.0mm，长度为50mm，可旋转微型雾化喷头尖端长度为5mm，且可旋转微型雾化喷头尖端具有均匀分布的微孔，微孔尺寸为500μm。
2.如权利要求1所述的一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：所述支架平台的材质选自316L不锈钢、钴铬合金、锌铜合金中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：支架外壁的可降解聚合物药物涂层中可降解聚合物为壳聚糖、海藻酸盐、丝素蛋白、聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚氨基酸中的一种或几种；所述可降解聚合物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的40%。
4.如权利要求1所述的一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：支架外壁的可降解聚合物药物涂层中的药物为预防血管平滑肌增生类药物和促进血管内皮化类药物，所述预防血管平滑肌增生类药物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的30%-40%；所述促进血管内皮化类药物重量百分比占支架外壁的可降解聚合物药物涂层的20%-30%。
5.如权利要求4所述的一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：所述预防血管平滑肌增生类药物为依维莫司、紫杉醇、他汀类药物中的一种或几种；所述促进血管内皮化类药物为血管内皮生长因子、CD133抗体、CD34抗体中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：载药微球可以控制药物释放速度，所述载药微球中微球材质选自聚乳酸或聚丙交酯-乙交酯，所述载药微球的直径为50-150μm，所述载药微球重量百分比占支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层的1%-12%。
7.如权利要求1所述的一种预防增生和血栓药物洗脱支架的制备方法，其特征在于：支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层中载药微球和含有药物的亲水性粘结剂中的药物均为预防血栓类药物，选自阿司匹林、黄吡酮、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂、肝素、阿加曲班中的一种或几种；所述含有药物的亲水性粘结剂中亲水性粘结剂为聚乙二醇PEG-2000；所述含有药物的亲水性粘结剂重量百分比占支架内壁的长效缓释可降解聚合物药物涂层的88%-99%。
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