DE60112777T2

DE60112777T2 - Beschichtete medizinische geräte und verfahren zur sterilisation

Info

Publication number: DE60112777T2
Application number: DE60112777T
Authority: DE
Inventors: Stanko Bodnar; H. Gerard LLANOS; B. Mark ROLLER; Angelo Scopelianos
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-10-01
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2021-10-02
Also published as: DE60112777D1; EP1322342B1; WO2002026271A1; ATE302029T1; ES2248398T3; EP1322342A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die lokale Verabreichung eines Arzneimittels bzw. von Arzneimittelkombinationen für die Prävention und Behandlung von Gefäßerkrankungen und insbesondere in einem Hohlraum liegende medizinische Vorrichtungen für die lokale Abgabe eines Arzneimittels bzw. von Arzneimittelkombinationen für die Prävention und Behandlung von Gefäßerkrankungen, die durch eine Verletzung verursacht sind, und Verfahren zum Zurückhalten des Arzneimittels bzw. der Arzneimittelkombinationen auf den in einem Lumen liegenden. medizinischen Vorrichtungen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch medizinische Vorrichtungen, die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen aufweisen, die daran befestigt sind, um eine Reaktion eines biologischen Organismus auf die Einführung der medizinischen Vorrichtung in den Organismus zu minimieren oder im Wesentlichen zu beseitigen.
2. Diskussion der verwandten Technik
Viele Personen leiden unter einer Kreislauferkrankung, die durch eine progressive Blockade der Blutgefäße bedingt wird, die das Herz und andere Hauptorgane mit Nährstoffen perfundieren. Eine schwerere Blockade von Blutgefäßen bei derartigen Personen führt oft zu Bluthochdruck, ischämischer Verletzung, Schlaganfall oder Herzinfarkt. Arteriosklerotische Läsionen, die den koronaren Blutstrom beschränken oder verlegen, sind die Hauptursache für eine ischämische Herzerkrankung. Die perkutane Transluminalkoronarangioplastie ist ein medizinischer Eingriff, dessen Ziel es ist, den Blutstrom durch eine Arterie zu erhöhen. Die perkutane Transluminalkoronarangioplastie ist die vorherrschende Behandlung für Koronargefäßstenose. Die zunehmende Anwendung dieses Eingriffes wird durch seine vergleichsweise hohe Erfolgsrate und seine geringe Invasivität verglichen mit Koronarbypassoperationen bedingt. Eine mit der perkutanen Transluminalkoronarangioplastie verbundene Beschränkung ist der abrupte Verschluss des Gefäßes, der unmittelbar nach dem Eingriff auftreten kann, und Restenose, die nach dem Eingriff allmählich auftritt. Zusätzlich ist die Restenose ein chronisches Problem bei Patienten, die sich einer Rosenvenenbypasstransplantation unterzogen haben. Der Mechanismus der akuten Okklusion scheint mehrere Faktoren zu involvieren und kann sich aus einem Zurückschnappen des Gefäßes mit einhergehendem Verschluss der Arterie und/oder der Ablagerung von Blutplättchen und Fibrin entlang der beschädigten Länge des neu eröffneten Blutgefäßes ergeben.
Die Restenose nach perkutaner Transluminalkoronarangioplastie ist ein graduellerer Prozess, der durch eine Gefäßverletzung initiiert ist. Mehrere Prozesse, einschließlich Thrombose, Entzündung, Wachstumsfaktor- und Zytokinfreisetzung, Zellproliferation, Zellmigration und Synthese von extrazellulärer Matrix tragen jeweils zum Restenoseprozess bei.
Während der Mechanismus der Restenose nicht vollständig verstanden ist, sind die Hauptaspekte des Restenoseprozesses identifiziert worden. Bei der normalen Arterienwand proliferieren glatte Muskelzellen mit einer niedrigen Geschwindigkeit, etwa weniger als 0,1 % pro Tag. Glatte Muskelzellen in den Gefäßwänden existieren mit einem kontraktilen Phänotyp, der dadurch gekennzeichnet ist, dass 80 bis 90 % des Zellzytoplasmavolumens mit dem kontraktilen Apparat besetzt sind. Das endoplasmatische Retikulum, der Golgi und freie Ribosomen sind nur wenig vorhanden und in der perinukleären Region lokalisiert. Die extrazelluläre Matrix umgibt die glatten Muskelzellen und ist reich an Heparin-ähnlichen Glykosylaminoglykanen, von denen man glaubt, dass sie dafür verantwortlich sind, dass die glatten Muskelzellen den kontraktilen Phänotyp beibehalten (Campbell und Campbell, 1985).
Nach Druckexpansion eines Intrakoronarballonkatheters während der Angioplastie werden die glatten Muskelzellen innerhalb der Gefäßwand verletzt, was eine thrombotische und entzündliche Reaktion initiiert. Von Zellen abgeleitete Wachstumsfaktoren wie beispielsweise von Plättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor, epidermaler Wachstumsfaktor, Thrombin, etc., die von Plättchen, eindringenden Makrophagen und/oder Leukozyten oder direkt von den glatten Muskelzellen freigesetzt werden, rufen eine proliferative und migratorische Antwort in medialen glatten Muskelzellen hervor. Diese Zellen erfahren eine Veränderung vom kontraktilen Phänotyp zu einem synthetischen Phänotyp, der dadurch gekennzeichnet ist, dass nur einige wenige kontraktile Filamentenbündel, extensives raues endoplasmatisches Retikulum, Golgi und freie Ribosomen vorhanden sind. Die Proliferation/Migration beginnt anfänglich innerhalb von ein bis zwei Tagen nach der Verletzung und erreicht ihren Höhepunkt mehrere Tage danach (Campbell und Campbell, 1987; Clowes und Schwartz, 1985).
Tochterzellen wandern zu der Intimaschicht aus arteriellem glatten Muskel und proliferieren und sekretieren weiterhin erhebliche Mengen von Proteinen der extrazellulären Matrix. Die Proliferation, Migration und Synthese von extrazellulärer Matrix setzt sich fort, bis die beschädigte Endothelschicht repariert ist, wobei sich dann die Proliferation innerhalb der Intima verringert, üblicherweise innerhalb sieben bis vierzehn Tage nach der Verletzung. Das neu ausgebildete Gewebe wird als Neointima bezeichnet. Die weitere vaskulare Verengung, die über die nächsten drei bis sechs Monate auftritt, wird in erster Linie durch negatives oder konstriktives Remodellieren bedingt.
Gleichzeitig mit der lokalen Proliferation und Migration setzen sich inflammatorische Zellen an der Stelle der Gefäßverletzung fest. Innerhalb von drei bis sieben Tagen nach der Verletzung sind die inflammatorischen Zellen zu den tieferen Schichten der Gefäßwand gewandert. Bei Tiermodellen, bei denen entweder eine Ballonverletzung oder eine Stentimplantation verwendet wird, können inflammatorische Zellen an der Stelle der Gefäßverletzung für wenigstens 30 Tage persistieren (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Inflammatorische Zellen sind deshalb vorhanden und können sowohl zu der akuten als auch der chronischen Phase der Restenose beitragen.
Viele Agenzien sind auf mutmaßliche antiproliferative Wirkungen bei der Restenose untersucht worden und haben in experimentellen Tiermodellen eine gewisse Aktivität gezeigt. Einige der Agenzien, von denen gezeigt wurde, dass sie erfolgreich das Ausmaß der Intimahyperplasie bei Tiermodellen verringern, umfassen: Heparin und Heparinfragmente (Clowes, A. W. und Karnovsky M., Nature 265: 25–26, 1977; Guyton, J. R. et al., Circ. Res., 46: 625–634, 1980; Clowes, A. W. und Clowes, M. M., Lab. Invest. 52: 611–616, 1985; Clowes, A. W. und Clowes, M. M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296–300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313–330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92–98, 1989), Colchicin (Currier, J. W. et al., Circ. 80 : 11–66, 1989), Taxol (Sollot, S. J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869–1876, 1995), Inhibitoren des Angiotensinumwandelnden Enzymes (ACE) (Powell, J. S. et al., Science, 245: 186–188, 1989), Angiopeptin (Lundergan, C. F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Suppl. B): 132B–136B, 1991), Cyclosporin A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), Ziegen-anti- Kaninchen-PDGF-Antikörper (Ferns, G. A. A., et al., Science 253: 1129–1132, 1991), Terbinafin (Nemecek, G. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167–1174, 1989), Trapidil (Liu, M. W. et al., Circ. 81: 1089–1093, 1990), Tranilast (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327–332, 1996), Interferon-gamma (Hansson, G. K. und Holm, J., Circ. 84: 1266–1272, 1991), Rapamycin (Marx, S. O. et al., Circ. Res. 76: 412–417, 1995), Steroide (Colburn, M. D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510–518, 1992), siehe auch Berk, B. C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B–117B, 1991), ionisierende Strahlung (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767–775, 1996), Fusionstoxine (Farb, A. et al., Circ. Res. 80 : 542–550, 1997), Antisense-Oligonukleotide (Simons, M. et al., Nature 359: 67–70, 1992) und Genvektoren (Chang, M. W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260–2268, 1995). Eine antiproliferative Wirkung auf glatte Muskelzellen in vitro ist für viele dieser Agenzien gezeigt worden, einschließlich Heparin und Heparin-Konjugaten, Taxol, Tranilast, Colchicin, ACE-Inhibitoren, Fusionstoxine, Antisense-Oligonukleotide, Rapamycin und ionisierende Strahlung. Somit können Agenzien mit diversen Mechanismen der Inhibierung von glatten Muskelzellen therapeutisch bei der Verringerung von Intimahyperplasie nützlich sein.
Im Gegensatz zu Tiermodellen waren Bemühungen bei menschlichen Angioplastiepatienten, Restenose durch systemische pharmakologische Mittel zu verhindern, nicht erfolgreich. Weder Aspirin-Dipyridamol, Ticlopidin, Anti-Koagulans-Therapie (akutes Heparin, chronisches Warfarin, Hirudin oder Hirulog), Thromboxan-Rezeptorantagonismen noch Steroide waren bei der Verhinderung von Restenose erfolgreich, obwohl Plättchen-Inhibitoren bei der Verhinderung von akuter Reokklusion nach Angioplastie wirksam waren (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al, 1991). Der Plättchen GP II_b/III_a Rezeptor, Antagonist, Reopro^® wird noch untersucht, aber man hat gezeigt, das Reopro^® definitiv zur Verringerung von Restenose nach Angioplastie und Stenten führt. Andere Agenzien, die ebenfalls nicht bei der Verhinderung von Restenose erfolgreich waren, umfassen die Calciumkanalantagonisten, Prostacyclinmimetika, Inhibitoren des Angiotensinumwandelnden Enzyms, Serotoninrezeptorantagonisten und antiproliferative Agenzien. Diese Agenzien müssen systemisch gegeben werden, es kann jedoch sein, dass das Erreichen einer therapeutisch wirksamen Dosis nicht möglich ist; antiproliferative (oder anti-Restenose)-Konzentrationen können die bekannten toxischen Konzentrationen dieser Agenzien überschreiten, so dass Titer, die ausreichend sind, um eine Inhibierung der glatten Muskulatur zu erreichen, nicht erreicht werden können (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991: Popma et al., 1991).
Zusätzliche klinische Versuche, bei denen die Wirksamkeit der Verhinderung von Restenose untersucht worden ist und bei denen diätetische Fischölergänzungen oder Cholesterinsenkende Agenzien verwendet wurden, zeigten entweder widersprüchliche oder negative Ergebnisse, so dass derzeit keine pharmakologischen Agenzien klinisch verfügbar sind, um Postangioplastierestenose zu verhindern (Mak und Topol, 1997; Franklin und Faxon, 1993: Serruys, P. W. et al., 1993). Jüngere Beobachtungen schlagen vor, dass das Antilipid/Antioxidanzagens Probucol bei der Verhinderung von Restenose nützlich sein kann, aber diese Arbeit muss noch bestätigt werden (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). Probucol ist derzeit nicht für die Verwendung in den USA zugelassen und eine Vorbehandlungszeitspanne von 30 Tagen würde seine Verwendung bei notfallmäßiger Angioplastie ausschließen. Zusätzlich war die Anwendung von ionisierender Strahlung für die Verringerung oder Verhinderung von Restenose nach Angioplastie bei Patienten mit Stents mit erheblichen Hoffnungen verbunden (Teirstein et al., 1997). Derzeit sind jedoch die wirksamsten Behandlungen für Restenose die wiederholte Angioplastie, Atherektomie oder Koronararterienbypasstransplantation, da derzeit keine therapeutischen Agenzien die Zulassung der Food and Drug Administration zur Anwendung bei der Prävention von Postangioplastierestenose haben.
Im Unterschied zur systemischen pharmakologischen Therapie haben sich Stens als bei der signifikanten Verringerung von Restenose nützlich erwiesen. Typischerweise sind die Stents ballonexpandierbare geschlitzte Metallröhren (üblicherweise, aber nicht darauf beschränkt, aus rostfreiem Stahl), die, wenn sie in den Hohlraum einer angioplastierten Koronararterie expandiert sind, an der Arterienwand eine strukturelle Stütze durch ein steifes Gerüst bereitstellen. Diese Stütze ist bei der Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des Gefäßhohlraumes hilfreich. In zwei randomisierten klinischen Studien erhöhten Stents den angiographischen Erfolg nach perkutaner Transluminalkoronarangioplastie durch Erhöhen des minimalen Hohlraumdurchmessers und Verringern, aber nicht Beseitigen, der Inzidenz von Restenose nach sechs Monaten (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).
Zusätzlich scheint das Heparinbeschichten von Stents den zusätzlichen Vorteil zu bringen, dass eine Verringerung einer subakuten Thrombose nach Stentimplantation auftritt (Serruys et al., 1996). Somit ist gezeigt worden, dass die anhaltende mechanische Expansion einer stenosierten Koronararterie mit einem Stent eine Maßnahme zur Restenoseverhinderung darstellt und das Beschichten von Stents mit Heparin hat sowohl die Machbarkeit als auch die klinische Nützlichkeit der lokalen Abgabe von Arzneimitteln an der Stelle des verletzten Gewebes gezeigt.
Wie oben festgehalten, zeigt die Verwendung von mit Heparin beschichteten Stents die Machbarkeit und klinische Nützlichkeit lokaler Arzneimittelabgabe; die An und Weise, mit der jedoch das spezielle Arzneimittel oder die Arzneimittelkombination an der Vorrichtung für die lokale Abgabe befestigt ist, wird bei der Wirksamkeit dieser Art der Behandlung eine Rolle spielen. Beispielsweise sollten die Verfahren und Materialien, die verwendet werden, um das Arzneimittel/die Arzneimittelkombination an der Vorrichtung für die lokale Abgabe zu befestigen, nicht mit den Verwendungen des Arzneimittels/der Arzneimittelkombinationen interferieren. Zusätzlich sollten die verwendeten Verfahren und Materialien biokompatibel sein und das Arzneimittel/die Arzneimittelkombinationen während der Abgabe und über eine gegebene Zeitspanne auf der lokalen Vorrichtung halten. Beispielsweise kann grundsätzlich die Entfernung des Arzneimittels/der Arzneimittelkombination während der Abgabe der Vorrichtung zur lokalen Abgabe ein Versagen der Vorrichtung verursachen.
Entsprechend besteht ein Bedarf für ein Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen und damit verbundene Vorrichtungen für die lokale Abgabe für die Prävention und Behandlung einer Gefäßverletzung, die eine Verdickung der Intima, bedingt, die entweder biologisch induziert ist, wie beispielsweise Arteriosklerose, oder mechanisch induziert ist, wie beispielsweise durch perkutane Transluminalkoronarangioplastie. Zusätzlich besteht ein Bedarf dafür, ein Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen auf der Vorrichtung für die lokale Abgabe während der Abgabe und des Positionierens zu halten und zu gewährleisten, dass das Arzneimittel/die Arzneimittelkombination in therapeutischen Dosierungen über eine gegebene Zeitspanne abgegeben wird werden.
Eine Vielzahl von Stentbeschichtungen und Zusammensetzungen sind für die Prävention und Therapie von Verletzungen vorgeschlagen worden, die die Intimaverdickung bedingen. Die Beschichtungen können selbst in der Lage sein, den Reiz zu verringern, den der Stent an der verletzten Gefäßwand bedingt, wodurch die Neigung zur Thrombose oder Restenose verringert wird. Alternativ kann die Beschichtung ein pharmazeutisches/therapeutisches Agens oder Arzneimittel an den Hohlraum abgeben, das die Proliferation von glattem Muskelgewebe oder Restenose verringert. Der Mechanismus für die Abgabe des Agens ist durch Diffusion des Agens durch entweder ein großvolumiges Polymer oder durch Poren, die in der Polymerstruktur erzeugt sind, oder durch Erosion einer biologisch abbaubaren Beschichtung.
Sowohl biologisch abbaubare als auch biostabile Zusammensetzungen sind für Beschichtungen von Stents vorgeschlagen worden. Sie sind im Allgemeinen Polymerbeschichtungen gewesen, die entweder ein pharmazeutisches/therapeutisches Agens oder Arzneimittel einschließen, beispielsweise Rapamycin, Taxol etc., oder ein Agens an die Oberfläche binden, beispielsweise Heparin-beschichtete Stents. Diese Beschichtungen werden auf den Stent in einer Vielzahl von Art und Weisen aufgetragen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, durch Tauch-, Sprüh- oder Schleuderbeschichtungsverfahren.
Eine Klasse von biostabilen Materialien, die als Beschichtungen für Stents berichtet worden sind, sind Polyfluorhomopolymere. Polytetrafluorethylen (PTFE)-Homopolymere sind als Implantate seit vielen Jahren verwendet worden. Diese Homopolymere sind in irgendeinem Lösungsmittel bei vernünftigen Temperaturen nicht löslich und somit schwierig auf kleine medizinische Vorrichtungen zu beschichten, während wichtige Merkmale der Vorrichtungen beibehalten bleiben (z. B. Schlitze in Stents).
Stents mit Beschichtungen, die aus Polyvinylindenfluorid-Homopolymeren hergestellt sind und pharmazeutische/therapeutische Agenzien oder Arzneimittel zur Abgabe enthalten, sind vorgeschlagen worden. Wie die meisten kristallinen Polyfluorhomopolymere sind sie schwierig als Filme mit einer hohen Qualität auf Oberflächen aufzutragen, ohne diese relativ hohen Temperaturen zu unterwerfen, die der Schmelztemperatur des Polymers entsprechen.
Es wäre vorteilhaft, eine Beschichtung für implantierbare medizinische Vorrichtungen zu entwickeln, die Thrombose, Restenose oder andere nachteilige Reaktionen verringert, was die Verwendung von pharmazeutischen oder therapeutischen Agenzien oder Arzneimitteln umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist, um derartige Wirkungen zu erreichen, und die physikalische und mechanische Eigenschaften besitzt, die bei der Anwendung bei derartigen Vorrichtungen geeignet ist, selbst wenn derartige beschichtete Vorrichtungen vergleichsweise hohen Maximaltemperaturen ausgesetzt sind.
US-5702669 betrifft eine Vorrichtung und Verfahren für die Sterilisation unter Verwendung von Ethylenoxid. Es diskutiert einen Vorkonditionierungsschritt, einen Sterilisationsschritt und einen Entgasungsschritt. Die Vorkonditionierung erfolgt bei 49–54° C (120–130° F) und 50–60 % relativer Feuchte. Der Sterilisationsschritt erfolgt auch bei 50–60 % relativer Feuchte. Der Entgasungsschritt verwendet eine Reihe von Vakuum- und Heißluftspülungen.
WO-A-00/27441 betrifft ein Verfahren zum Entfernen eines Sterilisationsmittels von Gegenständen, die einer Gassterilisation unterzogen werden. Sie diskutiert das Sterilisieren bei einer Temperatur von 30–60° C, bevorzugterweise 54° C bei einer relativen Feuchte von mehr als 30 %, bevorzugterweise mehr als 65 %. Das Sterilisationsmittel wird unter Verwendung von Diffusionsgas entfernt, das Stickstoff sein kann, bei einer Temperatur im Bereich von 30–70° C, bevorzugterweise 60° C.
WO-A-96/00093 diskutiert das Sterilisieren von nichtgewobenem Material mit Ethylenoxid. Sie diskutiert ein Verfahren, das eine Vorkonditionierung bei 46° C (115° F) und 63 % relativer Feuchte umfasst. Dies wird von einem Sterilisations- und Entgasungsschritt bei 54° C (130° F) gefolgt.
EP-A-1040840 wird als ein englisches Äquivalent zu JP-A-2000-237289 bezeichnet. Sie diskutiert das Entgasen von Nahtmaterialprodukten. Die Entgasungsstufe weist zwei distinkte Schritte auf: einen ersten Schritt bei einer Temperatur von 45–65° C und einen zweiten Schritt bei einer Temperatur von 60–75° C.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationstherapien, Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationsträger und damit verbundene Vorrichtungen zur lokalen Abgabe der vorliegenden Erfindung liefern ein Mittel zum Überwinden der Schwierigkeiten, die mit den Verfahren und Vorrichtungen verbunden sind, die derzeit verwendet werden und oben kurz beschrieben sind. Zusätzlich gewährleisten die Verfahren zur Aufrechterhaltung des Arzneimittels/der Arzneimittelkombinationen und Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationsträger auf der Vorrichtung für die lokale Abgabe, dass die Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationstherapien die Zielstelle erreichen. Das Sterilisationsverfahren der vorliegenden Erfindung liefert einen sicheren, wirksamen und effizienten Prozess zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen.
Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen. Das Verfahren umfasst den Schritt des Positionierens von wenigstens einer verpackten, Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung in einer Sterilisationskammer, Erzeugen eines Vakuums in der Sterilisationskammer; Erhöhen und Aufrechterhalten der Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von etwa 25° C bis etwa 35° C und der relativen Feuchte in der Sterilisationskammer im Bereich von etwa 40 % bis etwa 85 % für einen ersten vorher festgesetzten Zeitraum, Injizieren eines Sterilisationsmittels in die Sterilisationskammer mit einer vorher festgesetzten Konzentration und Aufrechterhalten der Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von etwa 25° C bis etwa 35° C und einer relativen Feuchte im Bereich von etwa 40 % bis etwa 85 % für einen zweiten vorher festgesetzten Zeitraum, und Entfernen des Sterilisationsmittels aus der Sterilisationskammer durch eine Vielzahl von Vakuum- und Stickstoffwäschen über einen dritten vorher festgesetzten Zeitraum, wobei die Temperatur in der Sterilisationskammer bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30° C bis etwa 40° C gehalten wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen. Das Verfahren umfasst die Schritte des Beschickens der wenigstens einen verpackten, Arzneimittelbeschichteten medizinischen Vorrichtung in eine Vorkonditionierungskammer, wobei die Vorkonditionierungskammer bei einer ersten vorher festgesetzten Temperatur gehalten wird, und einer ersten vorher festgesetzten relativen Feuchte für eine erste vorher festgesetzte Zeitspanne, Positionieren wenigstens einer verpackten, Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung in einer Sterilisationskammer, Erzeugen eines Vakuums in der Sterilisationskammer und Erhöhen und Beibehalten der Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von etwa 25° C bis etwa 35° C und der relativen Feuchte in der Sterilisationskammer im Bereich von etwa 40 % bis etwa 85 % für eine erste vorher festgesetzte Zeitspanne, Injizieren eines Sterilisationsmittels in die Sterilisationskammer mit einer vorher festgesetzten Konzentration und Beibehalten der Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von etwa 25° C bis etwa 35° C und der relativen Feuchte im Bereich von etwa 40 % bis etwa 85 % für eine zweite vorher festgesetzte Zeitspanne; und Entfernen des Sterilisationsmittels aus der Sterilisationskammer durch eine Vielzahl von Vakuum- und Stickstoffwäschen über eine dritte vorher festgesetzte Zeitspanne, wobei die Temperatur in der Sterilisationskammer bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30° C bis etwa 40° C gehalten wird.
Die medizinischen Vorrichtungen, die Arzneimittelbeschichtungen und Verfahren zur Beibehaltung der Arzneimittel-Beschichtungen oder Vehikel darauf gemäß der vorliegenden Erfindung verwenden eine Kombination von Materialien, um Erkrankungen und Reaktionen von lebenden Organismen zu behandeln, die durch die Implantation der medizinischen Vorrichtungen für die Behandlung einer Erkrankung oder andere Zustände bedingt sind. Die lokale Abgabe von Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen verringert im Allgemeinen die potentielle Toxizität der Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen verglichen mit der systemischen Abgabe wesentlich, während ihre Wirksamkeit erhöht wird.
Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen können auf einer Anzahl von medizinischen Vorrichtungen befestigt werden, um verschiedene Erkrankungen zu behandeln. Die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen können auch befestigt werden, um die Reaktion eines biologischen Organismus auf die Einführung der medizinischen Vorrichtung zu minimieren oder im Wesentlichen zu eliminieren, die verwendet wird, um einen getrennten Zustand zu behandeln. Beispielsweise können Stents in offene Koronararterien oder andere Körperhohlräume wie beispielsweise Gallengänge eingeführt werden. Die Einführung dieser Stents bedingt eine Proliferationswirkung der glatten Muskelzellen ebenso wie eine Entzündung. Entsprechend können die Stents mit Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen beschichtet werden, um diese Reaktionen zu bekämpfen.
Die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen werden abhängig von der Art der medizinischen Vorrichtung, der Reaktion auf die Einführung der medizinischen Vorrichtung und/oder der zu behandeln bestrebten Erkrankung variieren. Die Art der verwendeten Beschichtung oder des verwendeten Vehikels, um die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen auf der medizinischen Vorrichtung zu immobilisieren, kann auch abhängig von einer Anzahl von Faktoren variieren, einschließlich der Art der medizinischen Vorrichtung, der Art des Arzneimittels, des Agens oder der Verbindung und deren Freisetzungsgeschwindigkeit.
Um wirksam zu sein, sollten die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen bevorzugterweise während der Abgabe und der Implantation auf den medizinischen Vorrichtungen verbleiben. Entsprechend können verschiedene Beschichtungstechniken verwendet werden, um starke Bindungen zwischen den Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen auszubilden. Zusätzlich können verschiedene Materialien als Oberflächenmodifikationen verwendet werden, um zu verhindern, dass die Arzneimittel, die Agenzien oder die Verbindungen zu früh herunterkommen.
Das Sterilisationsverfahren der vorliegenden Erfindung ist besonders an die Anforderungen der Sterilisierung von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen angepasst. Genauer ist der Sterilisationsprozess so konstruiert, dass er alle biologischen Kontaminanten entfernt, ohne das Arzneimittel, das Agens oder die Verbindung oder die Polymerbeschichtung zu beeinträchtigen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorerwähnten und anderen Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden, genaueren Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung offenkundig sein, wie sie in den beigefügten Zeichnungen dargestellt sind.
1 ist eine Ansicht entlang der Länge eines Stents (Enden nicht gezeigt) vor der Expansion, die die äußere Oberfläche des Stents und das charakteristische Streifenmuster zeigt.
2 ist eine Ansicht entlang der Länge des Stents von 1 mit Reservoirs gemäß der vorliegenden Erfindung.
3 zeigt den Teil des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung, über die keine Deckschicht angeordnet worden ist.
4 zeigt den Teil des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung, über die eine Deckschicht angeordnet worden ist.
5 zeigt den Teil des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung, über die keine Deckschicht angeordnet worden ist.
6 zeigt in vivo Stentfreisetzungskinetiken von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP).
7 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents von 1 mit Wirkstoffbeschichtungen darauf gemäß einer ersten beispielhaften Ausführungsform der Erfindung.
8 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents von 1 mit Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer zweiten beispielhaften Ausführungsform der Erfindung.
9 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents von 1 mit Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer dritten beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
10 ist eine perspektivische Ansicht eines beispielhaften Stens in seinem komprimierten Zustand, der zusammen mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
11 ist eine abgeflachte Querschnittsansicht des in 10 gezeigten Stents.
12 ist eine perspektivische Ansicht des in 10 gezeigten Stents, zeigt diesen allerdings in seinem expandierten Zustand.
13 ist eine vergrößerte Querschnittsansicht des in 12 gezeigten Stents.
14 ist eine vergrößerte Schnittansicht des in 11 gezeigten Stents.
15 ist eine Ansicht ähnlich der von 11, zeigt aber eine alternative Ausführungsform der Stents.
16 ist eine perspektivische Ansicht des Stents von 10 mit einer Vielzahl von Markierungen, die an seinen Enden gemäß der vorliegenden Erfindung angebracht sind.
17 ist eine Querschnittsansicht eines Markers gemäß der vorliegenden Erfindung.
18 ist eine vergrößerte perspektivische Ansicht eines Endes des Stents, wobei die Markierungen eine im wesentlichen gerade Linie gemäß der vorliegenden Erfindung ausbilden.
19 ist eine vereinfachte Teilquerschnittsansicht einer Stentabgabevorrichtung mit einem darin geladenen Stent, die mit einem Stent verwendet werden kann, der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt ist.
20 ist eine Ansicht ähnlich der von 19, zeigt aber eine vergrößerte Ansicht des distalen Endes der Vorrichtung.
21 ist eine perspektivische Ansicht eines Endes des Stents, wobei sich die Markierungen in einer teilweise expandierten Form befinden, während er aus der Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung austritt.
22 ist eine Querschnittsansicht eines Ballons mit einer gleitfähigen Beschichtung, die gemäß der vorliegenden Erfindung daran angebracht ist.
23 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents in 1, die gemäß der vorliegenden Erfindung eine gleitfähige Beschichtung daran befestigt aufweist.
24 ist eine Querschnittsansicht eines selbstexpandierenden Stents in einer Abgabevorrichtung mit einer gleitfähigen Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
25 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents in 1 mit einer modifizierten Polymerbeschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
26 veranschaulicht einen beispielhaften Ballon-expandierbaren Stent mit einer alternativen Anordnung von „N"- und „J"-Verbindungen zwischen Sätzen von Verstrebungselementen, die in einer flachen, zweidimensionalen Draufsicht dargestellt sind, gemäß der vorliegenden Erfindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen und Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um wirksam Gefäßerkrankungen zu verhindern und zu behandeln und insbesondere Gefäßerkrankungen, die durch eine Verletzung verursacht sind. Verschiedene medizinische Behandlungsvorrichtungen, die bei der Behandlung von Vaskularerkrankungen verwendet werden, können letzten Endes weitere Komplikationen induzieren. Beispielsweise ist die Ballonangioplastie ein Eingriff, der verwendet wird, um den Blutstrom durch eine Arterie zu verbessern und ist die vorherrschende Behandlung für Koronargefäßstenose. Wie jedoch oben festgehalten, verursacht der Eingriff typischerweise ein bestimmtes Ausmaß an Schaden an der Gefäßwand, wodurch potentiell das Problem zu einem späteren Zeitpunkt verschlimmert wird. Obwohl andere Verfahren und Erkrankungen eine ähnliche Verletzung verursachen können, werden beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung unter Bezug auf die Behandlung von Restenose und verwandten Komplikationen nach perkutaner Transluminalkoronarangioplastie und anderen ähnlichen arteriellen/venösen Eingriffen beschrieben werden.
Während beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung bezüglich der Behandlung von Restenose und verwandten Komplikationen nach perkutaner Transluminalkoronarangioplastie beschrieben werden, ist es wichtig zur Kenntnis zu nehmen, dass die lokale Abgabe eines Arzneimittels/von Arzneimittelkombinationen verwendet werden kann, um eine große Bandbreite von Zuständen unter Verwendung einer Anzahl medizinischer Vorrichtungen zu behandeln, oder um die Funktion und/oder die Lebenszeit der Vorrichtung zu erhöhen. Beispielsweise sind intraokulare Linsen, die eingesetzt sind, um die Sehkraft nach Cataracteingriffen wiederherzustellen, oft durch die Bildung eines Sekundärcataractes beeinträchtigt. Letzteres ist oft das Ergebnis eines zellulären Überwachstums auf der Linsenoberfläche und kann potentiell minimiert werden durch Kombinieren eines Arzneimittels oder von Arzneimitteln mit der Vorrichtung. Andere medizinische Vorrichtungen, die oft versagen infolge Gewebeeinwachsung oder Akkumulierung von Proteinmaterial in, auf oder um die Vorrichtung herum, wie beispielsweise Shunts für Hydrocephalus, Dialyseimplantate, Kolostomiebeutelbefestigungsvorrichtungen, Ohrendrainageröhrchen, Leitungen für Herzschrittmacher und implantierbare Defibrillatoren, können auch von dem Kombinationsansatz aus Vorrichtung und Arzneimittel profitieren.
Vorrichtungen, die dazu dienen, die Struktur und Funktion von Gewebe oder von einem Organ zu verbessern, können auch Vorteile zeigen, wenn sie mit dem geeigneten Agens oder den Agenzien kombiniert werden. Beispielsweise könnte potentiell eine verbessern Osteointegration orthopädischer Vorrichtungen erreicht werden, um die Stabilität der implantierten Vorrichtung zu erhöhen, indem sie mit Agenzien, wie beispielsweise knochenmorphogenem Protein, kombiniert werden. In ähnlicher Weise könnten chirurgische Vorrichtungen, Nahtmaterialien, Klammern, Anastomosevorrichtungen, Wirbelscheiben, Knochenstifte, Nahtmaterialanker, hämostatische Barrieren, Klemmen, Schrauben, Platten, Clips, Vaskularimplantate, Gewebekleber und Abdichtmittel, Gewebegerüste, verschiedene Arten von Verbänden, Knochenersatzmaterialien, Intraluminalvorrichtungen und Gefäßträger dem Patienten einen Vorteil vermitteln, der den Kombinationsansatz aus Arzneimittel und Vorrichtung verwendet. Im Wesentlichen kann eine jegliche An von medizinischer Vorrichtung in einer An und Weise mit einem Arzneimittel oder einer Arzneimittelkombination beschichtet werden, die die Behandlung gegenüber der Verwendung der singulären Verwendung der Vorrichtung oder des pharmazeutischen Mittels erhöht.
Zusätzlich zu den verschiedenen medizinischen Vorrichtungen können die Beschichtungen auf diesen Vorrichtungen verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische Agenzien abzugeben, einschließlich: antiproliferative/antimitotische Agenzien einschließlich natürlicher Produkte wie beispielsweise Vinca-Alkaloide (z. B. Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin), Paclitaxel, Epidipodophyllotoxine (d. h. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (Dactinomycin (Actinomycin D) Daunorubicin, Doxorubicin und Idarubicin), Anthracycline, Mitoxantron, Bleomycine, Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin, Enzyme (L-Asparaginase, die systemisch L-Asparagin metabolisiert und Zellen verarmt, die nicht die Fähigkeit aufweisen, ihr eigenes Asparagin zu synthetisieren); Anti-Plättchenmittel wie beispielsweise G(GP)II_bIII_a-Inhibitoren und Vitronectin-Rezeptorantagonisten; antiproliferative/antimitotische Alkylierungsmittel wie beispielsweise Stickstoffsenfgase (Mechlorethamin, Cyclophosphamide und Analoga, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine und Methylmelamine (Hexamethyhnelamin und Thiotepa), Alkylsulfonate-Busulfan, Nirtosoharnstoffe (Carmustin (BCNU) und Analoga, Streptozocin), Trazene-Dacarbazinin (DTIC); antiproliferative/antimitotische Antimetabolite wie beispielsweise Folsäureanaloga (Methotrexat), Pyrimidinanaloga (Fluoruracil, Floxuridin und Cytarabin), Purinanaloga und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin und 2-Chlordeoxyadenosin{cladribin}); Platinkoordinationskomplexe (Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimid; Hormone (z. B. Östrogen); Antikoagulanzien (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere Inhibitoren von Thrombin); fibrinolytische Mittel (wie beispielsweise Gewebeplasminogenaktivator, Streptokinase und Urokinase), Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab; antimigratorische Mittel; antisekretorische Mittel (Breveldin); antiinflammatorische Mittel wie beispielsweise adrenocorticale Steroide (Cortisol, Cortison, Fludrocortison, Prednison, Prednisolon, 6a-Methylprednisolon, Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nicht-Steroidale Agenzien (Salicylsäurederivate, d. h. Aspirin; para-Aminophenol-Derivate, d. h. Acetominophen; Indol und Indenessigsäure (Indomethacin, Sulindac und Etodalac), Heteroarylessigsäuren (Tolmetin, Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate), Anthranilsäuren (Mefenaminsäure und Meclofenaminsäure), Enolsäuren (Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Nabumeton, Goldverbindungen (Auranofin, Aurothioglucose, Gold-Natrium-Thiomalat); immunsuppressive Mittel: (Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin), Azathioprin, Mycophenolat Mofetil); angiogene Mittel: vaskularer Endothelwachstumsfaktor (VEGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF); Angiotensinrezeptorblocker; Stickoxiddonatoren; Antisense-Oligonukleotide und Kombinationen davon; Zellzyklusinhibitoren, mTOR-Inhibitoren und Wachstumsfaktorsignaltransduktionskinaseinhibitoren.
Wie oben festgehalten ist die Implantation eines Koronarstents zusammen mit Ballonangioplastie ein hochwirksames Verfahren bei der Behandlung von akutem Gefäßverschluss und kann das Risiko von Restenose verringern. Intravaskuläre Ultraschallstudien (Mintz et al., 1996) schlagen vor, dass Koronarstents wirksam die Gefäßkonstriktion verhindern und dass der Großteil des späteren Hohlraumverlustes nach Stentimplantation auf Plaquewachstum beruht, wahrscheinlich in Beziehung stehend mit neointimaler Hyperplasie. Der späte Hohlraumverlust nach Koronarstenten ist fast zweimal höher als derjenige, der nach herkömmlicher Ballonangioplastie beobachtet wird. So sehr Stents wenigstens einen Teil des Restenoseprozesses auch verhindern, eine Kombination aus Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen, die die Proliferation von glatten Muskelzellen verhindert, die Entzündung und die Koagulation verhindert oder die Proliferation von glatten Muskelzellen durch mehrere Mechanismen verhindert, die Entzündung verringert und die Koagulation verringert, kombiniert mit einem Stent kann die wirksamste Behandlung für Post-Angioplastierestenose darstellen. Die systemische Verwendung von Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen zusammen mit der lokalen Abgabe derselben oder einem anderen Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen können auch eine vorteilhafte Behandlungsoption darstellen.
Die lokale Abgabe eines Arzneimittels/von Arzneimittelkombinationen von einem Stent weist die folgenden Vorteile auf: die Verhinderung des Zurückschnappens von Gefäßen und Remodellieren durch die Gerüstwirkung des Stents und die Verhinderung von mehreren Bestandteilen von neointimaler Hyperplasie oder Restenose ebenso wie eine Verringerung der Entzündung und der Thrombose. Diese lokale Verabreichung von Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen an gestentete Koronararterien kann auch einen zusätzlichen therapeutischen Vorteil mit sich bringen. Beispielsweise können höhere Gewebekonzentrationen der Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen unter Verwendung einer lokalen Abgabe statt einer systemischen Abgabe erreicht werden. Zusätzlich kann eine verringerte systemische Toxizität bei Verwendung einer lokalen Abgabe anstelle einer systemischen Abgabe erreicht werden, während höhere Gewebekonzentrationen aufrechterhalten werden. Auch kann bei der Verwendung einer lokalen Abgabe von einem Stent anstelle einer systemischen Verabreichung ein einzelner Eingriff mit einer besseren Patientenmitarbeit ausreichend sein. Ein zusätzlicher Vorteil der Kombination Arzneimittel, Agens und/oder Verbindungstherapie kann darin bestehen, die Dosierung der therapeutischen Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen zu verringern, wodurch ihre Toxizität beschränkt wird, während noch eine Verringerung der Restenose, Entzündung und Thrombose erreicht wird. Die lokale Stent-basierte Therapie stellt deshalb ein Mittel zur Verbesserung des therapeutischen Verhältnisses (Wirksamkeit/Toxizität) von Anti-Restenose-, antiinflammatorischen, anti-thrombotischen Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen dar.
Es gibt eine Vielzahl von unterschiedlichen Stents, die nach der perkutanen Transluminalkoronarangioplastie verwendet werden können. Obwohl irgendeine Anzahl von Stents gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, wird aus Gründen der Einfachheit eine begrenzte Anzahl von Stents in beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben werden. Der Fachmann wird erkennen, dass eine jegliche Anzahl von Stents zusammen mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
Zusätzlich können, wie oben angegeben, andere medizinische Vorrichtungen verwendet werden.
Ein Stent wird üblicherweise als eine röhrenförmige Struktur verwendet, die innerhalb des Hohlraumes eines Ganges verbleibt, um eine Obstruktion zu lindern. Üblicherweise werden Stents in den Hohlraum in einer nichtexpandierten Form eingeführt und dann in situ autonom oder mit der Hilfe einer zweiten Vorrichtung expandiert. Ein typisches Verfahren zur Expansion erfolgt durch die Verwendung eines an einem Katheter angebrachten Angioplastieballons, der innerhalb des stenosierten Gefäßes oder Körperdurchganges aufgeblasen wird, um die mit den Wandkomponenten des Gefäßes verbundenen Obstruktionen abzuscheren und zu zerreißen und einen vergrößerten Hohlraum zu erhalten.
1 stellt einen beispielhaften Stent 100 dar, der gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Der expandierbare zylindrische Stent 100 umfasst eine mit Fenstern versehene Struktur zur Platzierung in einem Blutgefäß, einem Gang oder Hohlraum, um das Gefäß, den Gang oder den Hohlraum offen zu halten, genauer zum Schützen eines Teils einer Arterie vor Restenose nach Angioplastie. Der Stent 100 kann in Umfangsrichtung expandiert und in einer expandierten Konfiguration gehalten werden, die in Umfangsrichtung oder radial steif ist. Der Stent 100 ist axial flexibel und, wenn an einem Streifen gebogen, verhindert der Stent 100 irgendwelche nach außen vorstehenden Bestandteile.
Der Stent 100 umfasst im Allgemeinen ein erstes und ein zweites Ende mit einem Zwischenabschnitt dazwischen. Der Stent 100 weist eine Längsachse auf und umfasst eine Vielzahl von in Längsrichtung angeordneten Streifen 102, wobei ein jeder Streifen 102 eine im Allgemeinen durchgängige Welle entlang einem Liniensegment parallel zur Längsachse definiert. Eine Vielzahl von in Umfangsrichtung angeordneten Verbindungen 104 halten die Streifen 102 in einer im Wesentlichen röhrenförmigen Struktur. Im Wesentlichen ist ein jedes in Längsrichtung angeordnete Band 102 an einer Vielzahl von periodischen Stellen durch eine kurze in Umfangsrichtung angeordnete Verbindung 104 mit einem benachbarten Streifen 102 verbunden. Die mit einem jeden der Streifen 102 verbundene Welle weist in etwa die gleiche Raumgrundfrequenz in dem Zwischenabschnitt auf und die Bänder 102 sind so angeordnet, dass die mit ihnen verbundenen Wellen im Allgemeinen so ausgerichtet sind, dass sie im Allgemeinen miteinander in Phase sind. Wie in der Figur dargestellt, oszilliert ein jeder in Längsrichtung ausgerichtete Streifen 102 durch etwa zwei Zyklen, bevor eine Verbindung mit einem benachbarten Streifen 102 vorhanden ist.
Der Stent 100 kann hergestellt werden unter Verwendung einer Vielzahl von Verfahren. Beispielsweise kann der Stent 100 aus einem hohlen oder geformten Rohr aus rostfreiem Stahl hergestellt sein, das maschinell bearbeitet sein kann unter Verwendung von Lasern, funkenerosivem Fräsen, chemischem Ätzen oder anderen Mitteln. Der Stent 100 wird in den Körper eingeführt und an der erwünschten Stelle in einer nichtexpandierten Form angeordnet. In einer beispielhaften Ausführungsform kann die Expansion in einem Blutgefäß durch einen Ballonkatheter herbeigeführt werden, wobei der Enddurchmesser des Stents 100 eine Funktion des Durchmessers des verwendeten Ballonkatheters ist.
Es sollte anerkannt werden, dass ein Stent 100 gemäß der vorliegenden Erfindung aus einem Formgedächtnismaterial ausgeführt sein kann, einschließlich, beispielsweise, einer geeigneten Mischung aus Nickel und Titan oder rostfreiem Stahl. Aus rostfreiem Stahl ausgebildete Strukturen können selbstexpandierend sein, indem der rostfreie Stahl in einer zuvor bestimmten Art und Weise konfiguriert worden ist, beispielsweise indem er in eine geflochtene Konfiguration verdreht wird. Bei dieser Ausführungsform kann der Stent 100, nachdem er ausgebildet worden ist, komprimiert werden, um einen Raum einzunehmen, der ausreichend klein ist, um seine Einführung in ein Blutgefäß oder anderes Gewebe durch Einführungsmittel zu erlauben, wobei die Einführungsmittel einen geeigneten Katheter oder flexiblen Stab umfassen. Beim Austreten aus dem Katheter kann der Stent 100 so konfiguriert sein, dass er sich in die erwünschte Konfiguration expandiert, wobei die Expansion automatisch erfolgt oder durch eine Änderung des Druckes, der Temperatur oder durch elektrische Anregung ausgelöst wird.
2 veranschaulicht eine beispielhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Verwendung des in 1 dargestellten Stents 100. Wie dargestellt, kann der Stent 100 so modifiziert sein, dass er ein oder mehrere Reservoirs 106 umfasst. Ein jedes der Reservoirs 106 kann wie erwünscht geöffnet oder geschlossen sein. Diese Reservoirs 106 können spezifisch konstruiert sein, um das Arzneimittel/die Arzneimittelkombinationen, die abgegeben werden sollen, aufzunehmen. Unabhängig von der Konstruktion der Stents 100 ist es bevorzugt, dass die Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationsdosierung mit einer genügenden Spezifität und einer ausreichenden Konzentration abgegeben wird, um eine wirksame Dosierung in den Läsionsbereich zu bewirken. In dieser Hinsicht ist die Reservoirgröße in den Streifen 102 bevorzugterweise so dimensioniert, dass das Arzneimittel/die Arzneimittelkombinationsdosis an der erwünschten Stelle und in dem erwünschten Ausmaß in angemessener Weise abgegeben wird.
In einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann die gesamte innere und äußere Oberfläche des Stents 100 mit Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen in therapeutischen Dosierungsmengen beschichtet sein. Eine detaillierte Beschreibung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose ebenso wie beispielhafte Beschichtungstechniken ist unten gegeben. Es ist jedoch wichtig festzustellen, dass die Beschichtungstechniken in Abhängigkeit von dem Arzneimittel/den Arzneimittelkombinationen variieren können. Auch können die Beschichtungstechniken in Abhängigkeit von dem Material variieren, das den Stent oder andere intraluminale medizinische Vorrichtungen ausbildet.
26 veranschaulicht eine weitere beispielhafte Ausführungsform eines Ballonexpandierbaren Stents. 26 veranschaulicht den Stent 900 in seinem gefalteten, Vorentfaltungszustand, wie er auftreten würde, wenn er in der Längsrichtung geschnitten und dann in eine flache, zweidimensionale Konfiguration ausgelegt werden würde. Der Stent 900 weist gebogene Endverstrebungen 902 und diagonale Verstrebungen 904 auf, wobei ein jeder Satz aus Versteifungselementen 906 durch Sätze von flexiblen Verbindungen 908, 910 oder 912 verbunden ist. In dieser beispielhaften Ausführungsform werden drei verschiedene Arten von flexiblen Verstrebungen verwendet. Ein Satz aus „N"-Verbindungen 910 umfassend sechs in Umfangsrichtung räumlich getrennte „N"-Verbindungen 914 und ein Satz aus invertierten „N"-Verbindungen 912 umfassend sechs in Umfangsrichtung räumlich voneinander getrennte invertierte „N"-Verbindungen 916, die jeweils mit benachbarten Sätzen von Verstrebungselementen 906 an den Enden des Stents 900 verbunden sind. Ein Satz aus invertierten „J"-Verbindungen 918 umfassend sechs in Umfangsrichtung räumlich voneinander getrennte invertierte „J"-Verbindungen 908 werden verwendet, um benachbarte Sätze von Verstrebungselementen 906 in der Mitte des Stents 900 zu verbinden. Die Formen der „N"-Verbindungen 914 und der invertierten „N"-Verbindungen 916 erleichtern die Fähigkeit der Verbindungen, sich zu verlängern und zu verkürzen, wenn sich der Stent während der Abgabe in den menschlichen Körper um eine Kurve biegt. Diese Fähigkeit, sich zu verlängern und zu verkürzen, hilft dabei, zu verhindern, dass die Sätze von Verstrebungselementen auf oder von dem Ballon während der Abgabe in den Körper geschoben oder gezogen werden und sie ist insbesondere anwendbar auf kurze Stents, die dazu neigen, eine vergleichsweise schlechte Stentretention auf einem aufblasbaren Ballon aufzuweisen. Der Stent 900 mit seiner größeren Festigkeit an seinem mittleren Bereich würde in vorteilhafter Weise für vergleichsweise kurze Stenosen verwendet werden, die einen harten, calcifizierten mittleren Abschnitt aufweisen. Es sollte verstanden werden, dass eine reguläre „J"-Verbindung für den Stent anstelle der invertierten „J"-Verbindung 908 verwendet werden könnte. Andere beispielhafte Ausführungsformen von Ballonexpandierbaren Stents können in US-Patent 6,190,403 B1 gefunden werden, das am 20. Februar 2001 erteilt wurde und hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Rapamycin ist ein macrocyclisches Trienantibiotikum, das von Streptomyces hygroscopicus hergestellt wird, wie in US-Patent 3,929,992 offenbart. Man hat festgestellt, dass Rapamycin, unter anderem, die Proliferation von glatten Muskelzellen des Gefäßsystems in vivo inhibiert. Entsprechend kann Rapamycin bei der Behandlung von Hyperplasie der glatten Muskelzellen in der Intima, Restenose und vaskularer Okklusion in einem Säugetier verwendet werden, insbesondere nach entweder biologisch oder mechanisch verursachter Gefäßverletzung oder unter Bedingungen, die ein Säugetier prädisponieren, unter einer derartigen Gefäßverletzung zu leiden. Rapamycin funktioniert so, dass die Proliferation der glatten Muskelzellen inhibiert wird und stört die Re-Endothelialisierung der Gefäßwände nicht.
Rapamycin verwendet die Vaskularhyperplasie, indem die Proliferation der glatten Muskeln in Antwort auf mitogene Signale antagonisiert wird, die während einer durch Angioplastie induzierten Verletzung freigesetzt werden. Die Inhibierung von Wachstumsfaktor- und Cytokin-vermittelter Proliferation des glatten Muskels in der späten G1-Phase des Zellzyklus soll der dominante Wirkmechanismus von Rapamycin sein. Rapamycin ist jedoch auch dafür bekannt, dass es T-Zell-Proliferation und -Differenzierung verhindert, wenn es systemisch verabreicht wird. Dies ist die Grundlage für seine immunsuppresive Aktivität und seine Fähigkeit, Gewebeabstoßung zu verhindern.
Wie hierin verwendet, umfasst Rapamycin Rapamycin und alle Analoga, deren Derivate und Verwandte, die FKBP12 und andere Immunophiline finden, und die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin besitzen.
Obwohl die antiproliferativen Wirkungen von Rapamycin durch systemische Verwendung erzielt werden können, können überragende Ergebnisse durch die lokale Abgabe der Verbindung erzielt werden. Im Wesentlichen funktioniert Rapamycin in den Geweben, die zu der Verbindung benachbart sind und weist eine verringerte Wirkung mit zunehmender Distanz von der Abgabevorrichtung auf. Um aus dieser Wirkung Vorteile zu ziehen, würde man Rapamycin in direktem Kontak mit den Hohlraumwänden wissen wollen. Entsprechend befindet sich in einer bevorzugten Ausführungsform das Rapamycin auf der Oberfläche des Stents oder ist in Teilen davon eingebaut. Im Wesentlichen ist das Rapamycin bevorzugterweise in den Stent 100, in 1 dargestellt, eingebaut, wobei sich der Stent 100 mit der Hohlraumwand in Kontakt befindet.
Rapamycin kann auf den Stent aufgenommen oder daran gebunden sein in einer Anzahl von An und Weisen. In der beispielhaften Ausführungsform ist das Rapamycin direkt in eine Polymermatrix eingebaut und auf die äußere Oberfläche des Stents aufgesprüht. Das Rapamycin eluiert aus der Polymermatrix über die Zeit und tritt in das umgebende Gewebe ein. Das Rapamycin verbleibt bevorzugterweise für wenigstens drei Tage bis zu etwa sechs Monate und bevorzugterweise zwischen sieben und dreißig Tagen auf dem Stent.
Eine Anzahl von nichterodierbaren Polymeren kann zusammen mit dem Rapamycin verwendet werden. In einer beispielhaften Ausführungsform umfasst die Polymermatrix zwei Schichten. Die Grundschicht umfasst eine Lösung aus Poly(Ethylen-co-Vinylacetat) und Polybutylmethacrylat. Das Rapamycin ist in diese Grundschicht eingebaut. Die äußere Schicht umfasst nur Polybutylmethacrylat und wirkt als eine Diffusionsbarriere, um zu verhindern, dass Rapamycin zu schnell eluiert wird. Die Stärke der äußeren Schicht oder Deckschicht bestimmt die Geschwindigkeit, mit der das Rapamycin aus der Matrix eluiert. Im Wesentlichen eluiert das Rapamycin aus der Matrix durch Diffusion durch die Polymermatrix. Polymere sind permeabel, wodurch erlaubt wird, dass Feststoffe, Flüssigkeiten und Gase daraus entweichen. Die Gesamtstärke der Polymermatrix bewegt sich im Bereich von etwa 1 μm bis etwa 20 μm oder mehr. Es ist wichtig festzuhalten, dass Grundierungsschichten und Metalloberflächenbehandlungen verwendet werden können, bevor die Polymermatrix mit der Metallvorrichtung befestigt wird. Beispielsweise können Säurereinigung, alkalische (Basen-) Reinigung, Versalzung und Parylen-Abscheidung als Teil des unten beschriebenen Gesamtprozesses verwendet werden.
Die Poly(Ethylen-co-Vinylacetat), Polybutylmethacrylat und Rapamycin-Lösung kann in oder auf dem Stent auf eine Anzahl von Wegen eingebaut werden. Beispielsweise kann die Lösung auf den Stent aufgesprüht oder der Stent in die Lösung eingetaucht werden. Andere Verfahren umfassen Schleuderbeschichten und RF-Plasmapolymerisation. In einer beispielhaften Ausführungsform wird die Lösung auf den Stent aufgesprüht und dann zu trocknen erlaubt. In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform kann die Lösung elektrisch mit einer Polarität und der Stent elektrisch mit der gegensätzlichen Polarität geladen werden. Auf diese Art und Weise werden die Lösung und der Stent voneinander angezogen. Durch Verwendung dieser Art von Sprühverfahren kann Abfall verringert und eine genauere Steuerung der Stärke der Beschichtung erreicht werden.
In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform kann das Rapamycin oder das andere therapeutische Agens in ein filmausbildendes Polyfluorcopolymer eingebaut werden, das eine Menge eines ersten Teils umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus polymerisiertem Vinylidenfluorid und polymerisiertem Tetrafluorethylen, und eine Menge eines zweiten Teils, der verschieden ist von dem ersten Teil und der mit dem ersten Teil copolymerisiert ist, wodurch das Polyfluorcopolymer produziert wird, wobei der zweite Teil in der Lage ist, dem Polyfluorcopolymer Härte oder Elastomereigenschaften zu verleihen, wobei die relativen Mengen des ersten Teils und des zweiten Teils dahingehend wirksam sind, die Beschichtung und den daraus hergestellten Film mit Eigenschaften zu versehen, die für die Verwendung bei der Behandlung implantierbarer medizinischer Vorrichtungen wirksam sind.
Die vorliegende Erfindung liefert Polymerbeschichtungen, die ein Polyfluorcopolymer umfassen und implantierbare medizinische Vorrichtungen, beispielsweise Stents, die mit einem Film der Polymerbeschichtung in Mengen beschichtet sind, die wirksam sind, um Thrombose und/oder Restenose zu verringern, wenn derartige Stents, beispielsweise, in Angioplastieeingriffen verwendet werden. Wie hierin verwendet, bedeutet Polyfluorcopolymere jene Copolymere, die eine Menge eines ersten Teils umfassen, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus polymerisiertem Vinylidenfluorid und polymerisiertem Tetrafluorethylen, und einer Menge eines zweiten Teils, der von dem ersten Teil verschieden ist und der mit dem ersten Teil copolymerisiert ist, um das Polyfluorcopolymer auszubilden, wobei der zweite Teil in der Lage ist, dem Polyfluorcopolymer Härte und Elastomereigenschaften zu verleihen, wobei die relativen Mengen des ersten Teils und des zweiten Teils wirksam sind, um Beschichtungen und Filme bereitzustellen, die aus derartigen Polyfluorcopolymeren hergestellt sind, mit Eigenschaften, die für die Verwendung bei der Beschichtung von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen wirksam sind.
Die Beschichtungen können pharmazeutische oder therapeutische Agenzien zur Verringerung von Restenose, Entzündung und/oder Thrombose umfassen, und Stents, die mit deren Beschichtungen beschichtet sind, können eine anhaltende Freisetzung der Agenzien bereitstellen. Filme, die aus bestimmten Polyfluorcopolymerbeschichtungen der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, stellen die physikalischen und mechanischen Eigenschaften bereit, die für konventionell beschichtete medizinische Vorrichtungen erforderlich sind, selbst wo Maximaltemperaturen, denen die Vorrichtungsbeschichtungen und Filme ausgesetzt sind, auf vergleichsweise niedrige Temperaturen beschränkt sind. Dies ist besonders wichtig, wenn die Beschichtung/der Film verwendet wird, um pharmazeutische/therapeutische Agenzien oder Arzneimittel abzugeben, die hitzeempfindlich sind, oder wenn die Beschichtung auf temperaturempfindliche Vorrichtungen wie beispielsweise Katheter aufgetragen wird. Wenn die maximale Expositionstemperatur kein Thema ist, beispielsweise wo hitzestabile Agenzien wie Itraconazol in die Beschichtung eingebaut werden, können höher schmelzende thermoplastische Polyfluorcopolymere verwendet werden und, wenn eine sehr hohe Elongation und Adhäsion erforderlich ist, können Elastomere verwendet werden. Sofern erwünscht oder erforderlich, können die Polyfluorelastomere durch Standardverfahren quervernetzt sein, wie beispielsweise beschrieben in Modern Fluoropolymers, (Herausgeber J. Shires) John Wiley & Sons, New York, 1997, Seiten 77–87.
Die vorliegende Erfindung umfasst Polyfluorcopolymere, die verbesserte biokompatible Beschichtungen oder Vehikel für medizinische Vorrichtungen bereitstellen. Diese Beschichtungen liefern inerte biokompatible Oberflächen, die mit Körpergewebe eines Säugetieres, beispielsweise eines Menschen, in ausreichendem Maße in Kontakt sein sollen, um Restenose oder Thrombose oder andere unerwünschte Reaktionen zu verringern. Während viele beschriebene Beschichtungen, die aus Polyfluorohomopolymeren hergestellt sind, unlöslich sind und/oder eine große Hitze, beispielsweise mehr als etwa 125° C, erfordern, um Filme zu erhalten mit adäquaten physikalischen und mechanischen Eigenschaften zur Verwendung auf implantierbaren Vorrichtungen, beispielsweise Stents, oder die nicht besonders hart oder elastomer sind, liefern Filme, die aus den Polyfluorcopolymeren der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, eine adäquate Adhäsion, Härte oder Elastizität und Resistenz gegenüber Brechen, wenn sie auf medizinischen Vorrichtungen ausgebildet sind. Bei bestimmten beispielhaften Ausführungsformen ist dies sogar dort der Fall, wo die Vorrichtungen vergleichsweise geringen Maximaltemperaturen ausgesetzt sind.
Die Polyfluorcopolymere, die für Beschichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind bevorzugterweise Film ausbildende Polymere, die ein Molekulargewicht aufweisen, das ausreichend ist, um nicht wachsartig oder klebrig zu sein. Die Polymere und daraus hergestellten Filme sollten bevorzugterweise am Stent adhärieren und nicht leicht nach Ablagerung auf dem Stent deformierbar sein, um in der Lage zu sein, durch hämodynamische Belastungen versetzt zu werden. Das Polymermolekulargewicht sollte bevorzugterweise hoch genug sein, um eine ausreichende Härte bereitzustellen, so dass Filme, die die Polymere umfassen, nicht während der Handhabung oder Abgabe des Stents heruntergerieben werden. Bei bestimmten beispielhaften Ausführungsformen wird die Beschichtung nicht brechen, wo eine Expansion des Stents oder der anderen medizinischen Vorrichtungen erfolgt.
Beschichtungen der vorliegenden Erfindung umfassen Polyfluorcopolymere, wie hierin oben definiert. Der zweite Teil, der mit dem ersten Teil polymerisiert, um das Polyfluorcopolymer herzustellen, kann ausgewählt sein aus jenen polymerisierten biokompatiblen Monomeren, die biokompatible Polymere bereitstellen würden, die für die Implantation in ein Säugetier akzeptabel sind, während ausreichende Elastomerfilmeigenschaften zur Verwendung auf medizinischen Vorrichtungen beibehalten werden, wie hierin beansprucht. Derartige Monomere umfassen, ohne Einschränkung, Hexafluorpropylen (HFP), Tetrafluorethylen (TFE), Vinylidenfluorid, 1-Hydropentafluorpropylen, Perfluoro(methylvinylether), Chlortrifluorethylen (CTFE), Pentafluorpropen, Trifluorethylen, Hexafluoraceton und Hexafluorisobutylen.
Polyfluorcopolymere, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassend typischerweise Vinylidenfluorid, das mit Hexafluorpropylen copolymerisiert ist, mit einem Gewichtsverhältnis im Bereich von etwa 50 bis etwa 92 Gew.-% Vinylidenfluorid zu etwa 50 bis etwa 8 Gew.-% HFP. Bevorzugterweise umfassen die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polyfluorcopolymere von etwa 50 bis etwa 85 Gew.-% Vinylidenfluorid, das mit von etwa 50 bis etwa 15 Gew.-% HFP copolymerisiert ist. Bevorzugtererweise werden die Polyfluorcopolymere von etwa 55 bis etwa 70 Gew.-% Vinylidenfluorid umfassen, das mit von etwa 45 bis etwa 30 Gew.-% HFP polymerisiert ist. Noch bevorzugtererweise umfassen Polyfluorcopolymere von etwa 55 bis etwa 65 Gew.% Vinylidenfluorid, das mit von etwa 45 bis etwa 35 Gew.-% HFP copolymerisiert ist. Derartige Polyfluorcopolymere sind, in unterschiedlichem Maße, in Lösungsmitteln wie beispielsweise Dimethylacetamid (DMAc), Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und n-Methylpyrrolidon löslich. Einige sind in Methylethylketon (MEK), Aceton, Methanol und anderen Lösungsmitteln löslich, die üblicherweise beim Auftragen von Beschichtungen auf herkömmliche implantierbare medizinische Vorrichtungen verwendet werden.
Herkömmliche Polyfluorhomopolymere sind kristallin und als Filme mit hoher Qualität auf Metalloberflächen schwierig aufzutragen, ohne die Beschichtungen vergleichsweise hohen Temperaturen auszusetzen, die zur Schmelztemperatur (Tm) des Polymers korrespondieren. Die erhöhte Temperatur dient dazu, Folien bereitzustellen, die aus derartigen PVDF-Homopolymer-Beschichtungen hergestellt sind, die eine ausreichende Adhäsion des Films auf der Vorrichtung aufweisen, während bevorzugterweise eine ausreichende Flexibilität beibehalten wird, um einem Brechen des Films nach Expansion/Kontraktion der beschichteten medizinischen Vorrichtung zu widerstehen. Bestimmte Filme und Beschichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung liefern diese besagten physikalischen und mechanischen Eigenschaften, oder liefern die besagten Eigenschaften im wesentlichen, selbst wenn die Maximaltemperatur, der die Beschichtungen und Filme ausgesetzt sind, geringer ist als etwa eine maximale zuvor festgesetzte Temperatur. Dies ist besonders wichtig, wenn die Beschichtungen/Filme pharmazeutische oder therapeutische Agenzien oder Arzneimittel umfassen, die hitzeempfindlich sind, beispielsweise zur chemischen oder physikalischen Zersetzung neigen oder anderen hitzeinduzierten negativen Wirkungen ausgesetzt sind, oder wenn hitzeempfindliche Substrate von medizinischen Vorrichtungen beschichtet werden, die beispielsweise hitzeinduzierter Zusammensetzungs- oder Strukturdegradation ausgesetzt sind.
Abhängig von der speziellen Vorrichtung, auf die die Beschichtungen und Filme der vorliegenden Erfindung aufgetragen werden sollen und der speziellen Verwendung/dem speziellen Ergebnis, das von der Vorrichtung gefordert wird, können Polyfluorcopolymere, die verwendet werden, um derartige Vorrichtungen herzustellen, kristallin, semikristallin oder amorph sein.
Wo die Vorrichtungen keine Restriktion oder Beschränkungen hinsichtlich ihrer Exposition gegenüber erhöhten Temperaturen zeigen, können kristalline Polyfluorcopolymere verwendet werden. Kristalline Polyfluorcopolymere neigen dazu, der Tendenz zu widerstehen, unter angelegter Spannung oder Schwerkraft zu fließen, wenn sie Temperaturen oberhalb ihrer Glasübergangs (Tg)-Temperaturen ausgesetzt sind. Kristalline Polyfluorcopolymere liefern härtere Beschichtungen und Filme als ihre vollständig amorphen Gegenstücke. Zusätzlich sind die kristallinen Polymere schmierfähiger und leichter handzuhaben durch Falten und Übertragungsverfahren, die verwendet werden, um selbst expandierende Stents, wie beispielsweise Nitinolstents, anzubringen.
Semikristalline und amorphe Polyfluorcopolymere sind dort vorteilhaft, wo die Exposition gegenüber erhöhten Temperaturen ein Thema ist, beispielsweise wo hitzeempfindliche pharmazeutische oder therapeutische Agenzien in die Beschichtungen oder Filme eingebaut werden, oder wo die Konstruktion, Struktur und/oder Verwendung der Vorrichtung die Exposition gegenüber derartigen erhöhten Temperaturen ausschließt. Semikristalline Polyfluorcopolymerelastomere, die einen vergleichsweise hohen Gehalt von, beispielsweise, von etwa 30 bis etwa 45 Gew.-% des zweiten Teils, beispielsweise HFP, enthalten, der mit dem ersten Teil copolymerisiert ist, beispielsweise VDF, weisen den Vorteil eines verringerten Reibungskoeffizienten und einer verringerten Selbstblockade gegenüber amorphen Polyfluorcopolymerelastomeren auf. Derartige Merkmal können von erheblichem Wert sein beim Verarbeiten, Verpacken und Abgeben von medizinischen Vorrichtungen, die mit derartigen Polyfluorcopolymeren beschichtet sind. Zusätzlich dienen derartige Polyfluorcopolymerelastomere, die einen vergleichsweise hohen Gehalt des zweiten Teils umfassen, dazu, die Löslichkeit bestimmter Agenzien, wie beispielsweise Rapamycin, im Polymer zu steuern, und steuern deshalb die Permeabilität des Agens durch die Matrix.
Polyfluorcopolymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind, können durch verschiedene bekannte Polymerisationsverfahren hergestellt sein. Beispielsweise können Hochdruckpolymerisationstechniken, Polymerisationstechniken mittels freier Radikale und semi-kontinuierliche Emulsionspolymerisationstechniken, wie jene, die in Fluoroelastomersdependence of relaxation phenomena on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, von Ajroldi, et al., offenbart sind, verwendet werden, um amorphe Polyfluorcopolymere herzustellen, von denen einige Elastomere sein können. Zusätzlich können Chargenemulsionspolymerisationstechniken unter Verwendung freier Radikale, die hierin offenbart sind, verwendet werden, um Polymere zu erhalten, die semi-kristallin sind, selbst dort, wo vergleichsweise hohe Titer des zweiten Teils erhalten sind.
Wie oben beschrieben können Stents eine große Vielzahl von Materialien und eine große Vielzahl von Geometrien aufweisen. Stents können aus biokompatiblen Materialien hergestellt sein, einschließlich biostabilen und bioabsorbierbaren Materialien. Geeignete biokompatible Metalle umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, rostfreien Stahl, Tantal, Titanlegierungen (einschließlich Nitinol) und Kobaltlegierungen (einschließlich Kobalt-Chrom-Nickel-Legierungen). Geeignete nicht-metallische biokompatible Materialien umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Polyamide, Polyolefine (das heißt Polypropylen, Polyethylen etc.), nicht-absorbierbare Polyester (d. h. Polyethylenterephthalat) und bioabsorbierbare aliphatische Polyester (d. h. Homopolymere und Copolymere aus Milchsäure, Glycolsäure, Lactid, Glycolid, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat, e-Caprolacton und Mischungen davon).
Die filmbildenden biokompatiblen Polymerbeschichtungen werden im allgemeinen auf den Stent aufgetragen, um die lokale Turbulenz im Blutstrom durch den Stent ebenso wie nachteilige Gewebereaktionen zu verringern. Die Beschichtungen und daraus ausgebildete Filme können auch verwendet werden, um ein pharmazeutisch aktives Material an der Stelle der Stentplatzierung zu verabreichen. Im allgemeinen wird die auf den Stent zu verabreichende Menge an Polymerbeschichtung in Abhängigkeit von, unter anderen möglichen Parametern, dem speziellen Polyfluorcopolymer, das verwendet wird, um die Beschichtung herzustellen, der Stentkonstruktion und der erwünschten Menge der Beschichtung variieren. Im allgemeinen wird der beschichtete Stent von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% Beschichtung umfassen, bevorzugterweise von etwa 0,4 bis etwa 10 Gew.-%. Die Polyfluorcopolymerbeschichtungen können in einem oder mehreren Beschichtungsschritten aufgetragen werden, abhängig von der Menge an aufzutragendem Polyfluorcopolymer. Unterschiedliche Polyfluorcopolymere können für verschiedene Schichten in der Stentbeschichtung verwendet werden. Tatsächlich ist es bei bestimmten beispielhaften Ausführungsformen in höchstem Maße vorteilhaft, eine verdünnte erste Beschichtungslösung zu verwenden, die ein Polyfluorcopolymer als eine Grundierung umfasst, um die Adhäsion einer nachfolgenden Polyfluorcopolymerbeschichtungsschicht zu fördern, die pharmazeutisch aktive Materialien enthalten kann. Die einzelnen Beschichtungen können aus verschiedenen Polyfluorcopolymeren hergestellt sein.
Zusätzlich kann eine Deckschicht aufgetragen sein, um die Freisetzung des pharmazeutischen Agens zu verzögern, oder sie könnte als die Matrix für die Abgabe eines anderen pharmazeutisch aktiven Materials verwendet werden. Die Schichtausbildung von Beschichtungen kann verwendet werden, um die Freisetzung des Arzneimittels in verschiedenen Phasen auszubilden, oder um die Freisetzung unterschiedlicher Agenzien zu steuern, die in unterschiedlichen Schichten angeordnet sind.
Mischungen aus Polyfluorcopolymeren können auch verwendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit von unterschiedlichen Agenzien zu steuern, oder ein erwünschtes Gleichgewicht aus Beschichtungseigenschaften bereitzustellen, d. h. Elastizität, Härte etc. und Arzneimittelabgabeeigenschaften, beispielsweise das Freisetzungsprofil. Polyfluorcopolymere mit unterschiedlichen Löslichkeiten in Lösungsmitteln können verwendet werden, um unterschiedliche Polymerschichten aufzubauen, die verwendet werden können, um unterschiedliche Arzneimittel abzugeben, oder um das Freisetzungsprofil eines Arzneimittels zu steuern. Beispielsweise sind Polyfluorcopolymere, die 85,5/14,5 (Gew./Gew.) Poly(Vinylidenfluorid/HFP) und 60,6/39,4 (Gew./Gew.) Poly(Vinylidenfluorid/HFP) enthalten beide in DMAc löslich. Jedoch ist nur das 60,6/39,4 PVDF-Polyfluorcopolymer in Methanol löslich. Entsprechend könnte eine erste Schicht des 85,5/14,5 PVDF-Polyfluorcopolymers, das ein Arzneimittel enthält, mit einer Deckschicht des 60,3/39,4 PVDF-Polyfluorcopolymers beschichtet werden, das mit dem Methanollösungsmittel hergestellt ist. Die Deckschicht kann verwendet werden, um die Arzneimittelfreigabe des in der ersten Schicht enthaltenden Arzneimittels zu verzögern. Alternativ könnte die zweite Schicht ein anderes Arzneimittel umfassen, um eine sequenzielle Arzneimittelabgabe bereitzustellen. Mehrere Schichten aus unterschiedlichen Arzneimitteln könnten durch alternierende Schichten aus zuerst einem Polyfluorcopolymer, dann dem anderen, bereitgestellt werden. Wie leicht von den Fachleuten auf dem Gebiet anerkannt werden wird, kann ein Ansatz mit vielen Schichten verwendet werden, um die erwünschte Arzneimittelabgabe bereitzustellen.
Beschichtungen können formuliert werden durch Mischen von einem oder mehreren therapeutischen Agenzien mit den beschichtenden Polyfluorcopolymeren in einer Beschichtungsmischung. Das therapeutische Agens kann als eine Flüssigkeit, ein fein verteilter Feststoff oder in irgendeiner anderen physikalischen Form vorliegen. Optional kann die Beschichtungsmischung einen oder mehrere Zusätze enthalten, beispielsweise nichttoxische Hilfssubstanzen wie beispielsweise Verdünnungsmittel, Träger, Bindemittel, Stabilisatoren oder dergleichen. Andere geeignete Zusätze können mit dem Polymer und dem pharmazeutisch aktiven Agens oder der Verbindung formuliert sein. Beispielsweise kann ein hydrophiles Polymer zu einer biokompatiblen hydrophoben Beschichtung hinzugegeben werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren, oder ein hydrophobes Polymer kann zu einer hydrophilen Beschichtung hinzugegeben werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Ein Beispiel wäre das Hinzufügen eines hydrophilen Polymers, das aus der Gruppe ausgewählt ist umfassend Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Carboxymethylzellulose und Hydroxymethylzellulose, zu einer Polyfluorcopolymerbeschichtung, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Geeignete relative Mengen können bestimmt werden durch Überwachung der in vitro und/oder in vivo Freisetzungsprofile für die therapeutischen Agenzien.
Die besten Bedingungen für die Beschichtungsauftragung bestehen dann, wenn das Polyfluorcopolymer und das pharmazeutische Agens ein gemeinsames Lösungsmittel aufweisen. Dies liefert eine Feuchtbeschichtung, die eine echte Lösung ist. Weniger wünschenswert, aber noch verwendbar, sind Beschichtungen, die das pharmazeutische Agens als eine feste Dispersion in einer Lösung des Polymers in Lösungsmittel enthalten. Unter den Dispersionsbedingungen muss man Vorsicht walten lassen, um zu gewährleisten, dass die Partikelgröße des dispergierten pharmazeutischen Pulvers, sowohl die primäre Pulvergröße als auch ihre Aggregate und Aglomerate, klein genug ist, um keine unregelmäßige Beschichtungsoberfläche zu bedingen oder die Schlitze der Stents zu verlegen, die man im wesentlichen frei von einer Beschichtung halten muss. In Fällen, wo eine Dispersion auf den Stent aufgetragen wird und die Glattheit der Beschichtungsfilmoberfläche verbessert werden muss, oder um zu gewährleisten, dass alle Partikel des Arzneimittels vollständig in dem Polymer verkapselt sind, oder in Fällen, wo die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels verringert werden soll, kann eine klare Deckschicht des gleichen Polyfluorcopolymers (nur Polyfluorcopolymer) aufgetragen werden, das verwendet wird, um eine verzögerte Freisetzung des Arzneimittels bereitzustellen oder ein anderes Polyfluorcopolymer, das die Diffusion des Arzneimittels aus der Beschichtung heraus weiter beschränkt. Die Deckschicht kann durch Tauchbeschichtung aufgetragen werden, wobei ein Dorn die Schlitze freihält. Dieses Verfahren ist in dem US Patent 6,153,252 offenbart. Andere Verfahren zum Auftragen der Deckschicht umfassen Schleuderbeschichten und Sprühbeschichtung. Tauchbeschichten der Deckschicht kann problematisch sein, wenn das Arzneimittel in dem Beschichtungslösungsmittel sehr löslich ist, das das Polyfluorcopolymer anschwellen lässt, und die klare Beschichtungslösung dient als eine Senke mit einer Konzentration von Null und löst zuvor abgeschiedenes Arzneimittel wieder auf. Es kann sein, dass die in dem Tauchbad verbrachte Zeit beschränkt werden muss, so dass das Arzneimittel nicht in das Arzneimittel-freie Bad extrahiert wird. Das Trocknen sollte schnell erfolgen, so dass das zuvor abgeschiedene Arzneimittel nicht vollständig in die Deckschicht diffundiert.
Die Menge an therapeutischem Agens wird abhängen von dem speziellen Arzneimittel und dem zu behandelndem medizinischen Zustand. Typischerweise stellt die Menge an Arzneimittel etwa 0,001 % bis etwa 70 %, typischererweise etwa 0,001 % bis etwa 60 % dar.
Die Quantität und die Art der in dem Beschichtungsfilm verwendeten Polyfluorcopolymeren, der das pharmazeutische Agens enthält, wird in Abhängigkeit von dem erwünschten Freisetzungsprofil und der Menge an verwendetem Arzneimittel variieren. Das Produkt kann Mischungen des gleichen Polyfluorcopolymers oder unterschiedlicher Polyfluorcopolymere mit unterschiedlichen Molekulargewichten enthalten, um einer gegebenen Formulierung das erwünschte Freisetzungsprofil oder die erwünschte Konsistenz zu verleihen.
Polyfluorcopolymere können dispergiertes Arzneimittel durch Diffusion freisetzen. Dies kann zu einer verlängerten Abgabe (über, sagen wir, etwa eine Stunde bis zweitausend Stunden, bevorzugterweise 2 bis 800 Stunden) von wirksamen Mengen (0,001 μg/cm²-min bis 1000 μg/cm²-min) des Arzneimittels führen. Die Dosierung kann für das behandelte Lebewesen, die Schwere der Erkrankung, dem Urteil des verschreibenden Arztes und dergleichen maßgeschneidert sein.
Einzelne Formulierungen von Arzneimitteln und Polyfluorcopolymeren können in geeigneten in vitro und in vivo Modellen getestet werden, um die erwünschten Arzneimittelfreisetzungsprofile zu erreichen. Beispielsweise könnte ein Arzneimittel mit einem Polyfluorcopolymer oder Mischungen aus Polyfluorcopolymeren formuliert werden, die auf einem Stent beschichtet sind und in einem gerührten oder zirkulierenden Flüssigkeitssystem angeordnet sind, beispielsweise 25 % Ethanol in Wasser. Proben des zirkulierenden Fluids könnten genommen werden, um das Freisetzungsprofil zu bestimmen (wie beispielsweise durch HPLC, UV-Analyse oder Verwendung von radio-markierten Molekülen). Die Freisetzung einer pharmazeutischen Verbindung aus einer Stentbeschichtung in die Innenwand eines Hohlraums könnte in geeigneten Tiersystemen modelliert werden. Das Arzneimittelfreisetzungsprofil könnte dann durch geeignete Mittel überwacht werden, wie beispielsweise indem Proben zu spezifischen Zeitpunkten genommen werden und die Probe auf die Arzneimittelkonzentration (unter Verwendung von HPLC, um die Arzneimittelkonzentration nachzuweisen) getestet wird. Thrombusbildung kann in Tiermodellen modelliert werden unter Verwendung der In-Plättchen-Bildgebungs-Verfahren, wie sie von Hanson und Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3184-3188 (1988) beschrieben sind. Entsprechend diesem oder anderen Verfahren werden die Fachleute auf dem Gebiet in der Lage sein, eine Vielzahl von Stentbeschichtungsformulierungen zu formulieren.
Obwohl es kein Erfordernis der vorliegenden Erfindung ist, können die Beschichtungen und Filme quervernetzt werden, wenn sie auf die medizinischen Vorrichtungen einmal aufgetragen sind. Das Quervernetzen kann durch irgendeinen der bekannten Quervernetzungsmechanismen bedingt werden, wie beispielsweise chemisch, durch Hitze oder durch Licht. Zusätzlich können Quervernetzungsinitiatoren und -Förderer verwendet werden, wo sie anwendbar und angemessen sind. In diesen beispielhaften Ausführungsformen unter Verwendung von quervernetzten Filmen, die pharmazeutische Agenzien umfassen, kann das Härten die Geschwindigkeit beeinflussen, mit der das Arzneimittel aus der Beschichtung diffundiert. Quervernetzte Polyfluorcopolymerfilme und Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch ohne Arzneimittel verwendet werden, um die Oberfläche von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen zu modifizieren.
BEISPIELE
Beispiel 1:
Ein PVDF-Homopolymer (Solef^® 1008 von Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Smp. etwa 175°C) und Polyfluorcopolymere aus Poly(Vinylidenfluorid/HFP), 92/8 bzw. 91/9 Gew.-% Vinylidenfluorid/HFP, wie durch F¹⁹-NMR bestimmt (z. B. Solef^® 11010 und 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Smp etwa 159°C bzw. 160°C) wurden als potentielle Beschichtungen für Stents untersucht. Diese Polymere sind in Lösungsmitteln wie beispielsweise, aber nicht darauf beschränkt, DMAc, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidon (NMP), Tetrahydrofuran (THF) und Aceton löslich. Polymerbeschichtungen wurden hergestellt unter Auflösung der Polymere in Aceton bei etwa 5 Gew.-% als Grundierung oder durch Auflösen des Polymers in 50/50 DMAc/Aceton bei 30 Gew.-% als eine Deckschicht. Beschichtungen wurden auf die Stents durch Eintauchen aufgebracht und bei 60°C in der Luft für mehrere Stunden getrocknet, gefolgt von 60°C für drei Stunden in einem Vakuum von < 100 mm Hg, was zu weisen schaumartigen Filmen führte. Wenn sie aufgetragen wurden, adhärierten diese Filme nur in geringem Maße an dem Stent und fielen als Flocken ab, was anzeigte, dass sie zu spröde waren. Wenn Stents, die auf diese Weise beschichtet waren, auf über 175°C erhitzt wurden, d. h. oberhalb der Schmelztemperatur des Polymers, wurde ein klarer, adhärenter Film ausgebildet. Da Beschichtungen hohe Temperaturen, beispielsweise über der Schmelztemperatur des Polymers, benötigen, um qualitativ hochwertige Filme zu erreichen. Wie oben festgehalten ist die Hitzebehandlung bei hoher Temperatur für die Mehrzahl von Arzneimittelbestandteilen infolge ihrer thermischen Empfindlichkeit inakzeptabel.
Beispiel 2:
Ein Polyfluorcopolymer (Solef^® 21508) umfassend 85,5 Gew.-% Vinylidenfluorid, das mit 14,5 Gew.-% HFP copolymerisiert ist, wie durch F¹⁹-NMR bestimmt, wurde evaluiert. Dieses Copolymer ist weniger kristallin als das Polyfluorhomopolymer und Copolymere, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind. Es weist auch einen niedrigeren Schmerzpunkt auf, der mit etwa 133°C angegeben ist. Wiederum wurde eine Beschichtungen umfassend etwa 20 Gew.-% des Polyfluorcopolymers aus einer Polymerlösung in 50/50 DMAc/MEK aufgetragen. Nach Trocknen (in der Luft) bei 60°C für mehrere Stunden, gefolgt von 60°C für drei Stunden in einem Vakuum mit < 100 mTorr wurden klare adhärente Filme erhalten. Dies beseitigt die Notwendigkeit für eine Hitzebehandlung bei hoher Temperatur, um Filme mit einer hohen Qualität zu erreichen. Die Beschichtungen waren glatter und adhärenter als jene von Beispiel 1. Einige beschichtete Stents, die einer Expansion unterzogen wurden, zeigten ein gewisses Ausmaß an Adehäsionsverlust und ein „Zelten", während sich der Film von dem Metall abzieht. Wo erforderlich kann eine Modifikation von Beschichtungen, die derartige Copolymere enthalten, vorgenommen werden, beispielsweise durch Hinzugeben von Weichmachern oder dergleichen zu den Beschichtungszusammensetzungen. Filme, die aus derartigen Beschichtungen hergestellt sind, können verwendet werden, um Stents oder andere medizinische Vorrichtungen zu beschichten, insbesondere wo diese Vorrichtungen nicht für eine Expansion im Umfang der Stents anfällig sind.
Das obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, diesmal mit einer Beschichtung, die das 85,5/14,6 (Gew./Gew.), Vinylidenfluorid/HFP und etwa 30 Gew.-% Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA) umfasste, bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtungsfeststoffe. Es ergaben sich klare Filme, die gelegentlich brechen oder sich nach Expansion der beschichteten Stents abschälen werden. Man geht davon aus, dass das Aufnehmen von Weichmachern und dergleichen in die Beschichtungszusammensetzung zu Beschichtungen und Filmen zur Verwendung auf Stents oder anderen medizinischen Vorrichtungen führen wird, die nicht für derartiges Brechen und Abschälen empfindlich sind.
Beispiel 3:
Polyfluorcopolymere mit noch höherem HFP-Gehalt wurden dann untersucht. Diese Gruppe von Polymeren waren nicht semi-kristallin, sondern werden vielmehr als Elastomere vermarktet. Ein derartiges Copolymer ist Fluorel^TM FC2261Q (von Dyneon, ein 3M-Hoechst Unternehmen, Oakdale, MN), ein 60,6/39,4 (Gew./Gew.) Copolymer aus Vinylidenfluorid/HFP. Obwohl dieses Copolymer eine Tg von erheblich unterhalb von Raumtemperatur aufweist (Tg etwa –20°C), ist es bei Raumtemperatur oder selbst bei 60°C nicht klebrig. Dieses Polymer weist keine nachweisbare Kristallinität auf, wenn dies mittels differenzieller Rasterkalorimetrie (DSC) oder durch Weitwinkelröntgenbeugung gemessen wird. Filme, die wie oben beschrieben auf Stents ausgebildet sind, waren nicht-klebrig, klar und expandierten ohne Zwischenfall, wenn die Stents expandiert wurden.
Das obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, diesmal mit Beschichtungen umfassend 60,6/39,4 (Gew./Gew.) (Vinylidenfluorid/HFP) und etwa 9, 30 und 50 Gew.-% Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA) bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtungsfeststoffe. Beschichtungen, die etwa 9 und 30 Gew.-% Rapamycin enthielten, ergaben weiße, adhärente harte Filme, die ohne Zwischenfall auf dem Stent expandierten. Der Einschluss, in der gleichen Art und Weise, von 50 % Arzneimittel führte zu einem gewissen Verlust an Adhäsion nach Expansion.
Veränderungen in der Comonomerzusammensetzung des Polyfluorcopolymers können auch die Art der Festkörperbeschichtung ändern, wenn sie einmal getrocknet ist. Beispielsweise bildet das semi-kristalline Copolymer Solef^® 21508, das 85,5 Gew.-% Vinylidenfluorid enthält, das mit 14,5 Gew.-% HFP polymerisiert ist, homogene Lösungen mit etwa 30 Gew.-% Rapamycin (Arzneimittelgewicht geteilt durch Gesamtfeststoffgewicht, beispielsweise Arzneimittel plus Copolymer) in DMAc und 50/50 DMAc/MEK aus. Wenn der Film getrocknet ist (60°C/16 Stunden gefolgt von 60°C/3 Stunden in einem Vakuum von 100 mm Hg), wird eine klare Beschichtung erhalten, was eine feste Lösung des Arzneimittels in dem Polymer anzeigt. Im Gegensatz dazu bildet, wenn eine amorphes Copolymer, Fluorel^TM FC2261Q, aus PDVF/HFP bei 60,6/39,5 (Gew./Gew.) eine ähnliche dreißigprozentige Lösung von Rapamycin in DMAc/MEK ausbildet und wenn es in ähnlicher Weise getrocknet wird, einen weißen Film, was eine Phasentrennung des Wirkstoffes und des Polymers anzeigt. Dieser zweite Arzneimittel enthaltende Film wird den Wirkstoff in eine in vitro Testlösung aus 25 % Ethanol in Wasser viel langsamer abgeben als der frühere klare Film aus kristallinem Solef^® 21508. Die Röntgenstrukturanalyse von beiden Filmen zeigte an, dass das Arzneimitel in einer nichtkristallinen Form vorhanden ist. Eine sehr geringe oder sehr langsame Löslichkeit des Arzneimittels in dem hoch HFP-haltigen Copolymer führt zu einer langsamen Permeation des Arzneimittels durch den dünnen Beschichtungsfilm. Die Permeabilität ist das Produkt aus Diffusionsrate der diffundierenden Spezies (in diesem Falle des Arzneimittels) durch den Film (das Copolymer) und der Löslichkeit des Arzneimittels in dem Film.
Beispiel 4: In vitro Freisetzungsergebnisse von Rapamycin aus einer Beschichtung.
3 ist eine Darstellung von Daten für das 85,5/14,5 Vinylidenfluorid/HFP-Polyfluorcopolymer ohne Deckschicht, die den Teil des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit darstellt. 4 ist eine Darstellung von Daten für das gleiche Polyfluorcopolymer, über dem eine Deckschicht angeordnet worden ist, was anzeigt, dass die größte Wirkung hinsichtlich der Freisetzungsgeschwindigkeit mit einer Deckschicht verbunden ist. Wie dort gezeigt bezeichnet TC150 eine Vorrichtung, die 150 μm Deckschicht enthält, TC235 bezeichnet 235 μm Deckschicht. Die Stents wiesen vor der Deckbeschichtung eine durchschnittliche Beschichtung von 750 μg auf, die 30 % Rapamycin enthielt. 5 ist eine Darstellung für das 60,3/39,4 Vinylidenfluorid/HFP-Polyfluorcopolymer, die den Teil des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit darstellt, was eine erhebliche Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Beschichtung ohne die Verwendung einer Deckschicht zeigt. Die Freisetzung wird durch das Beladen des Arzneimittels in den Film gesteuert.
Beispiel 5: In vivo Stentfreisetzungskinetiken von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP).
Weiße Neuseelandkaninchen (2,5 bis 3,0 kg) erhielten bei normaler Ernährung Aspirin 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff, erneut gerade vor dem chirurgischen Eingriff und für den Rest der Studie. Zu dem Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffes waren die Tiere mit Acepromazin (0,1 bis 0,2 mg/kg) prämediziert und mit einer Ketamin/Xylazin-Mischung (40 mg/kg bzw. 5 mg/kg) betäubt. Man verabreichte den Tieren eine einzelne intraprozedurale Dosis von Heparin (150 IU/kg, i. v.).
Es wurde eine Arteriektomie der rechten gemeinsamem Kopfarterie durchgeführt und ein 5 F-Kathetereinführer (Cordis, Inc.) in dem Gefäß angeordnet und mit Ligaturen verankert. Iodkontrastmittel wurde injiziert, um die rechte gemeinsame Arterie, die Arteria brachiocephalica und den Aortenbogen zu visualisieren. Ein steuerbarer Führungsdraht (0,014 Zoll/180 cm, Coris, Inc.) wurde vermittels des Einführers eingeführt und sequenziell in eine jede Darmbeinarterie zu einer Stelle unter Verwendung des zuvor durchgeführten angiographischen Kartierens vorgeschoben, wo die Arterie einen Durchmesser aufwies, der so nah wie möglich an 2 mm heranreichte. Die zwei mit einem Film aus Poly(VDF/HFP): (60,6/39,4) beschichteten Stents mit 30 % Rapamycin wurden in einem jeden Tier, wo machbar, entfaltet, einer in einer jeden Darmbeinarterie, unter Verwendung eines 3,0 mm Ballons und Aufblasen auf 8 bis 10 ATM für 30 Sekunden, gefolgt von einem einminütigen Intervall mit einem zweiten Aufblasen auf 8 bis 10 ATM für dreißig Sekunden. Eine Nachfolgeangiographie, die beide Darmbeinarterien darstellt, wird erhalten, um die korrekte Entfaltungsposition des Stents zu bestätigen.
Am Ende des Eingriffes wurde die Kopfarterie ligiert und die Haut mit 3/0 Vicrylnahtmaterial verschlossen unter Verwendung eines einschichtigen unterbrochenen Wundverschlusses. Den Tieren wurde Butoropanol (0,4 mg/kg, s. c.) und Gentamycin (4 mg/kg, i. m.) verabreicht. Nach der Erholung wurden die Tiere in ihre Käfige zurückgebracht und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser.
Infolge frühen Todes und chirurgischer Schwierigkeiten wurden zwei Tiere in dieser Analyse nicht verwendet. Die gestenteten Gefäße wurden von den verbleibenden sieben Tieren zu folgenden Zeitpunkten entfernt: ein Gefäß (ein Tier) zehn Minuten nach Implantation; sechs Gefäße (drei Tiere) zwischen vierzig Minuten und zwei Stunden nach Implantation (Durchschnitt 1,2 Stunden); zwei Gefäße (zwei Tiere) drei Tage nach Implantation; und zwei Gefäße (ein Tier) sieben Tage nach Implantation. Bei einem Tier bei zwei Stunden wurde der Stent aus der Aorta anstatt aus der Darmbeinarterie gewonnen. Nach Entfernung wurden die Arterien an sowohl dem proximalen als auch dem distalen Ende des Stents vorsichtig abgeschnitten. Die Gefäße wurden dann vorsichtig von dem Stent seziert, gespült, um irgendwelches restliches Blut zu entfernen und sowohl der Stent als auch das Gefäß unmittelbar eingefroren, getrennt eingewickelt in Folie, markiert und bei –80° C gefroren gehalten. Nachdem alle Proben gesammelt worden waren, wurden die Gefäße und Stents eingefroren, transportiert und nachfolgend hinsichtlich Rapamycin in Gewebe untersucht und die Ergebnisse in 4 dargestellt.
Beispiel 6: Reinigung des Polymers.
Das Fluorel^TM FC2261 Q-Copolymer wurde in MEK zu etwa 10 Gew.-% gelöst und in einer 50/50-Mischung aus Ethanol/Wasser bei einem Verhältnis von 14:1 von Ethanol/Wasser zu der MEK-Lösung gewaschen. Das Polymer fiel aus und wurde von der Lösungsmittelphase durch Zentrifugation getrennt. Das Polymer wurde erneut in MEK gelöst und das Waschen wiederholt. Das Polymer wurde nach einem jeden Waschschritt bei 60° C in einem Vakuumofen (< 200 mTorr) über Nacht getrocknet.
Beispiel 7: in vivo Testen von beschichteten Stents in Koronararterien des Schweins.
CrossFlex^®-Stents (erhältlich von Cordis, einer Johnson & Johnson-Firma) wurden mit dem Fluorel^TM FC2261 Q PVDF-Copolymer, „wie erhalten", und mit dem gereinigten Polyfluorcopolymer aus Beispiel 6 unter Verwendung des Tauch- und Wischansatzes beschichtet. Die beschichteten Stents wurden sterilisiert unter der Verwendung von Ethylenoxid und einem Standardzyklus. Die beschichteten Stents und nackte Metallstents (Kontrollen) wurden in Koronararterien des Schweins implantiert, wo sie für 28 Tage verblieben.
Es wurde eine Angiographie an den Schweinen bei der Implantation und an 28 Tagen durchgeführt. Die Angiographie zeigte an, dass der unbeschichtete Kontrollstent etwa 21 % Restenose aufwies. Das Polyfluorcopolymer „wie erhalten" wies etwa 26 % Restenose auf (entsprechend der Kontrolle) und das gewaschene Copolymer wies etwa 12,5 % Restenose auf.
Histologieergebnisse ergaben, dass der neointimale Bereich bei 28 Tagen 2,89 ± 0,2, 3,57 ± 0,4 bzw. 2,75 ± 0,3 für die nackte Metallkontrolle, das ungereinigte Copolymer und das gereinigte Copolymer betrug.
Da Rapamycin durch Eintritt in das umgebende Gewebe wirkt, wird es bevorzugterweise nur an der Oberfläche des Stents befestigt, die mit einem Gewebe in Kontakt ist. Typischerweise bildet lediglich die äußere Oberfläche des Stents einen Kontakt mit dem Gewebe aus. Entsprechend ist in einer beispielhaften Ausführungsform nur die äußere Oberfläche des Stents mit Rapamycin beschichtet.
Das Kreislaufsystem muss, unter normalen Umständen, selbstabdichtend sein, anderweitig wäre ein andauernder Blutverlust aus einer Verletzung lebensgefährlich. Typischerweise wird mit Ausnahme des schlimmsten Blutens jegliche Blutung durch einen als Hämostase bekannten Prozess schnell gestoppt. Hämostase erfolgt durch eine Reihe von Schritten. Bei hohen Strömungsgeschwindigkeiten ist Hämostase eine Kombination aus Ereignissen, die Plättchenaggregation und Fibrinausbildung umfasst. Plättchenaggregation führt zu einer Verringerung des Blutflusses infolge der Ausbildung eines zellulären Stopfens, während einer Kaskade aus biochemischen Schritten zur Ausbildung eines Fibringerinsels führt.
Fibringerinnsel, wie oben angegeben, bilden sich in Reaktion auf eine Verletzung. Es gibt bestimmte Umstände, unter denen die Blutgerinnung oder die Gerinnung in einem spezifischen Bereich ein Gesundheitsrisiko darstellen kann. Beispielsweise werden während perkutaner Transluminalkoronarangioplastie die Endothelzellen der Arterienwand typischerweise verletzt, wodurch die subendothelialen Zellen exponiert werden. Plättchen adhärieren an diese exponierten Zellen. Die aggregierten Plättchen und das beschädigte Gewebe initiieren weitere biochemische Prozesse, die zur Blutkoagulation führen. Plättchen und Fibrinblutgerinnsel können den normalen Fluss des Blutes zu kritischen Bereichen verhindern. Entsprechend besteht ein Bedarf, die Blutgerinnung bei verschiedenen medizinischen Eingriffen zu steuern. Verbindungen, die nicht erlauben, dass Blut gerinnt, werden als Antikoagulanzien bezeichnet. Im Wesentlichen ist ein Antikoagulans ein Inhibitor für die Thrombinbildung oder die Thrombinfunktion. Diese Verbindungen umfassen Wirkstoffe wie beispielsweise Heparin und Hirudin. Wie hierin verwendet, umfasst Heparin alle direkten oder indirekten Inhibitoren von Thrombin oder Faktor Xa.
Zusätzlich dazu, dass es ein wirksames Antikoagulans ist, hat man von Heparin auch gezeigt, dass es in vivo das Wachstum von glatten Muskelzellen inhibiert. Heparin kann somit wirksam zusammen mit Rapamycin bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen verwendet werden. Im Wesentlichen kann die Kombination aus Rapamycin und Heparin das Wachstum von glatten Muskelzellen vermittels zweier unterschiedlicher Mechanismen inhibieren, zusätzlich dazu, dass Heparin als ein Antikoagulans wirkt.
Infolge seiner multifunktionalen Chemie kann Heparin auf einer Anzahl von Wegen an einen Stent immobilisiert oder befestigt werden. Beispielsweise kann Heparin auf eine Vielzahl von Oberflächen durch verschiedene Verfahren immobilisiert werden, einschließlich der Fotoverbindungsverfahren, die in den US-Patenten 3,959,078 und 4,722,906 von Guire et al. und in den US-Patenten 5,229,172; 5,308,641; 5,350,800 und 5,415,938 von Cahalan et al. angegeben sind. Heparinisierte Oberflächen wurden auch erreicht durch die gesteuerte Freigabe von einer Polymermatrix, beispielsweise Silicongummi, wie in den US-Patenten 5,837,313; 6,099,562 und 6,120,536 von Ding et al. angegeben.
In einer beispielhaften Ausführungsform kann Heparin auf den Stent wie oben kurz beschrieben immobilisiert werden. Die Oberfläche, auf der das Heparin befestigt werden soll, wird mit Ammoniumperoxyddisulfat gereinigt. Wenn sie einmal gereinigt ist, werden darauf abwechselnde Schichten aus Polyethylenimin und Dextransulfat abgeschieden. Bevorzugterweise werden vier Schichten des Polyethylenimids und Dextransulfats mit einer letzten Schicht aus Polyethylenimin abgeschieden. Heparin, das mit einem Aldehydende endet, wird dann auf diese letzte Schicht immobilisiert und mit Natriumcyanoborhydrid stabilisiert. Dieses Verfahren ist in den US-Patenten 4,613,665; 4,810,784 von Larm und 5,049,403 von Larm et al. angegeben.
Im Gegensatz zu Rapamycin wirkt Heparin auf zirkulierende Proteine im Blut und Heparin muss nur mit Blut in Kontakt gelangen, um wirksam zu sein. Entsprechend wäre es bevorzugt, dass es sich nur auf der Seite befindet, die mit dem Blut in Kontakt gelangt, wenn es zusammen mit einer medizinischen Vorrichtung verwendet wird. Beispielsweise müsste es sich nur auf der inneren Oberfläche des Stents befinden, um wirksam zu sein, wenn Heparin vermittels eines Stents verabreicht werden soll.
In einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung kann ein Stent in Kombination mit Rapamycin und Heparin verwendet werden, um eine Gefäßerkrankung zu behandeln. Bei dieser beispielhaften Ausführungsform ist das Heparin auf der inneren Oberfläche des Stents immobilisiert, so dass es mit dem Blut in Kontakt gelangt und das Rapamycin ist an der äußeren Oberfläche des Stents immobilisiert, so dass es mit dem umgebenden Gewebe in Kontakt gelangt. 7 veranschaulicht einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100, der in 1 dargestellt ist. Wie dargestellt, ist der Streifen 102 mit Heparin 108 auf seiner inneren Oberfläche 110 und mit Rapamycin 112 auf seiner äußeren Oberfläche 114 beschichtet.
In einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann der Stent eine Heparinschicht umfassen, die auf seiner inneren Oberfläche immobilisiert ist, und Rapamycin und Heparin auf seiner äußeren Oberfläche. Unter Verwendung derzeitiger Beschichtungstechniken neigt Heparin dazu, eine stärkere Bindung mit der Oberfläche einzugehen, an der es immobilisiert ist, als Rapamycin. Entsprechend ist es möglich, zuerst Rapamycin mit der äußeren Oberfläche des Stents zu immobilisieren und dann eine Schicht aus Heparin an der Rapamycinschicht zu immobilisieren. Bei dieser Ausführungsform kann das Rapamycin sicherer an den Stent befestigt werden, während es noch wirksam von seiner Polymermatrix durch das Heparin und in das umgebende Gewebe eluiert. 8 veranschaulicht einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100, der in 1 dargestellt ist. Wie dargestellt ist der Streifen 102 mit Heparin 108 auf seiner inneren Oberfläche 110 und mit Rapamycin 112 und Heparin 108 auf seiner äußeren Oberfläche 114 beschichtet.
Es gibt eine Anzahl von möglichen Wegen, um die Heparinschicht an der Rapamycinschicht zu immobilisieren, d. h. Einschluss oder kovalente Bindung mit einer erodierbaren Bindung. Beispielsweise kann Heparin in die Deckschicht der Polymermatrix eingeführt sein. In anderen Ausführungsformen können verschiedene Formen von Heparin direkt auf die Deckschicht der Polymermatrix immobilisiert sein, wie beispielsweise in 9 dargestellt. Wie dargestellt kann eine hydrophobe Heparinschicht 116 auf die obere Beschichtungsschicht 118 der Rapamycinschicht 112 immobilisiert sein. Es wird eine hydrophobe Form von Heparin verwendet, da Rapamycin- und Heparinbeschichtungen inkompatible Beschichtungsauftragungstechnologien darstellen. Rapamycin ist eine organische Lösungsmittel-basierte Beschichtung und Heparin, in seiner nativen Form, ist eine Wasserbasierte Beschichtung.
Wie oben angegeben kann eine Rapamycinbeschichtung auf Stents durch ein Tauch-, Sprüh- oder Schleuderbeschichtungsverfahren und/oder irgendeine Kombination dieser Verfahren aufgetragen werden. Verschiedene Polymere können verwendet werden. Beispielsweise, wie oben beschrieben, können Poly(Ethylen-co-Vinylacetat) und Polybutylmethacrylat-Mischungen verwendet werden. Andere Mischungen können auch verwendet werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, beispielsweise Polyvinylidenfluorid-co-Hexafluorpropylen und Polyethylbutylmethacrylat-co-hexylmethacrylat. Wie oben beschrieben können auch Grenz- oder Deckbeschichtungen aufgetragen werden, um die Auflösung von Rapamycin aus der Polymermatrix zu modulieren. In der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform wird eine dünne Schicht aus Heparin auf die Oberfläche der Polymermatrix aufgetragen. Da diese Polymersysteme hydrophob und mit dem hydrophilen Heparin inkompatibel sind, können geeignete Oberflächenmodifikationen erforderlich sein.
Die Auftragung von Heparin auf die Oberfläche der Polymermatrix kann auf verschiedenen Wegen unter Verwendung verschiedener biokompatibler Materialien durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einer Ausführungsform, in wässrigen oder alkoholischen Lösungen, Polyethylenimin vorsichtig auf die Stents aufgetragen werden, um das Rapamycin nicht abzubauen (z. B. pH < 7, niedrige Temperatur), gefolgt von der Auftragung von Natriumheparinat in wässrigen oder alkoholischen Lösungen. Als eine Erweiterung dieser Oberflächenmodifikation kann kovalentes Heparin an Polyethylenimin geknüpft werden unter Verwendung einer Chemie vom Amidtyp (unter Verwendung eines Carbondiimidaktivators, z. B. EDC) oder reduktiver Aminierungschemie (unter Verwendung von CBAS-Heparin und Natriumcyanoborhydrid zum Koppeln). In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform kann das Heparin auf der Oberfläche photovernetzt werden, wenn es in geeigneter Weise mit Photoinitiatorteilen anpolymerisiert ist. Nach der Auftragung dieser modifizierten Heparinformulierung auf die kovalente Stentoberfläche bedingt eine Lichtexposition eine Quervernetzung und Immobilisierung des Heparins auf der Beschichtungsoberfläche. In einer noch weiteren beispielhaften Ausführungsform kann Heparin mit hydrophoben quartären Ammoniumsalzen komplexiert werden, was das Molekül in organischen Lösungsmitteln (z. B. Benzalkoniumheparinat, Troidodecylmethylamnioniumheparinat) löslich macht. Eine derartige Formulierung von Heparin kann mit der hydrophoben Rapamycinbeschichtung kompatibel sein und kann direkt auf die Beschichtungsoberfläche aufgetragen oder in die Formulierung aus Rapamycin und hydrophobem Polymer eingetragen werden.
Es ist wichtig festzustellen, dass der Stent, wie oben beschrieben, aus irgendeinem von einer Anzahl von Materialien hergestellt sein kann, einschließlich verschiedener Metalle, Polymermaterialien und keramischer Materialien. Entsprechend können verschiedene Technologien verwendet werden, um verschiedene Arzneimittel, Agenzien, Verbindungen und Kombinationen davon zu immobilisieren. Genauer können, zusätzlich zu den Polymermatrices, wie sie oben beschrieben sind, Biopolymere verwendet werden. Biopolymere können allgemein als natürliche Polymere klassifiziert werden, wohingegen die oben beschriebenen Polymere als synthetische Polymere beschrieben werden können. Beispielhafte Biopolymere, die verwendet werden können, umfassen Agarose, Alginat, Gelatine, Collagen und Elastin. Zusätzlich können die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen zusammen mit anderen perkutan abgegebenen medizinischen Vorrichtungen wie beispielsweise Implantaten und Perfusionsballonen verwendet werden.
Zusätzlich zur Verwendung eines antiproliferativen Mittels und eines Antikoagulans können auch antiinflammatorische Mittel in Kombination damit verwendet werden. Ein Beispiel für eine derartige Kombination wäre das Hinzugeben eines antiinflammatorischen Corticosteroids wie beispielsweise Dexamethason mit einem antiproliferativen Agens wie beispielsweise Rapamycin, Cladribin, Vincristin, Taxol oder einem Stickoxiddonor und einem Antikoagulans, wie beispielsweise Heparin. Derartige Kombinationstherapien können zu einer besseren therapeutischen Wirkung führen, d. h. geringerer Proliferation ebenso wie geringerer Entzündung, einen Reiz für Proliferation als mit einem jeden Agens alleine auftreten würde. Die Abgabe eines Stents, der ein antiproliferatives Agens, ein Antikoagulans und ein antiinflammatorisches Mittel umfasst, an ein verletztes Gefäß würde den zusätzlichen therapeutischen Nutzen mit sich bringen, das Ausmaß an lokaler Proliferation von glatten Muskelzellen zu beschränken, den Reiz für die Proliferation zu verringern, d. h. Entzündung, und die Wirkungen von Koagulation verringern, wodurch die Restenose-beschränkende Wirkung des Stents verstärkt wird.
In weiteren beispielhaften Ausführungsformen der Erfindung können Wachstumsfaktorinhibitoren oder Cytokinsignaltransduktionsinhibitoren wie beispielsweise der ras-Inhibitor, R115777 oder P38-Kinaseinhibitor RWJ67657, oder ein Tyrosinkinaseinhibitor, wie beispielsweise Tyrphostin mit einem antiproliferativen Agens wie beispielsweise Taxol, Vincristin oder Rapamycin kombiniert werden, so dass die Proliferation von glatten Muskelzellen durch verschiedene Mechanismen inhibiert werden könnte. Alternativ könnte ein antiproliferatives Agens wie beispielsweise Taxol, Vincristin oder Rapamycin mit einem Inhibitor der Synthese der extrazellulären Matrix wie beispielsweise Halofuginon kombiniert werden. In den obigen Fällen könnten Agenzien, die durch unterschiedliche Mechanismen agieren, synergistisch wirken, um die Proliferation von glatten Muskelzellen und Vaskularhyperplasie zu verringern. Diese Erfindung soll auch andere Kombinationen aus zwei oder mehreren derartigen Arzneimittelagenzien umfassen. Wie oben erwähnt, könnten derartige Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen systemisch, lokal vermittels Arzneimittelabgabekatheter abgegeben werden oder für die Abgabe von der Oberfläche eines Stents formuliert sein, oder als eine Kombination aus systemischer und lokaler Therapie verabreicht werden.
Zusätzlich zu den Antiproliferationsagenzien, antiinflammatorischen Agenzien und Antikoagulanzien können andere Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen zusammen mit den medizinischen Vorrichtungen verwendet werden. Beispielsweise könnten Immunsuppressiva alleine oder in Kombination mit diesen anderen Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen verwendet werden. Auch Gentherapieverabreichungsmechnismen wie beispielsweise modifizierte Gene (Nukleinsäuren umfassend rekombinante DNA) in viralen Vektoren und nicht-viralen Genvektoren wie beispielsweise Plasmide, können lokal vermittels einer medizinischen Vorrichtung eingeführt werden. Zusätzlich kann die vorliegende Erfindung zusammen mit zellbasierter Therapie verwendet werden.
Zusätzlich zu all den Arzneimitteln, Agenzien, Verbindungen und modifizierten Genen, wie oben beschrieben, können auch chemische Agenzien, die üblicherweise nicht therapeutisch oder biologisch aktiv sind, zusammen mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese chemischen Agenzien, die allgemein als pro-drugs bezeichnet werden, sind Agenzien, die nach ihrer Einführung in den lebenden Organismus durch einen oder mehrere Mechanismen biologisch aktiv werden. Diese Mechanismen umfassen das Hinzufügen von Verbindungen, die dem Organismus zugeführt werden oder die Spaltung von Verbindungen von den Agenzien, bedingt durch ein weiteres Agens, das dem Organismus verabreicht ist.
Typischerweise sind pro-drugs durch den Organismus besser zu absorbieren. Zusätzlich können pro-drugs auch zusätzliche Maßnahmen zur zeitlichen Freisetzung bereitstellen.
Die Beschichtungen und Arzneimittel, Agenzien und Verbindungen, die oben beschrieben sind, können zusammen mit einer Anzahl von medizinischen Vorrichtungen verwendet werden, insbesondere mit implantierbaren medizinischen Vorrichtungen wie beispielsweise Stents und Stentimplantaten. Andere Vorrichtungen wie beispielsweise Filter für die Vena cava und Anastomosevorrichtungen können mit Beschichtungen verwendet werden, die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen darin aufweisen. Der in den 1 und 2 dargestellte beispielhafte Stent ist ein ballonexpandierbarer Stent. Ballonexpandierbare Stents können bei einer Anzahl von Gefäßen oder Gängen verwendet werden und sind besonders gut geeignet für die Verwendung in Koronararterien. Selbstexpandierende Stents andererseits sind besonders gut geeignet für die Verwendung in Gefäßen, wo die Erholung von einem Zusammendrücken ein kritischer Faktor ist, beispielsweise in der Carotisarterie. Entsprechend ist es wichtig festzuhalten, dass irgendwelche Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen, ebenso wie die oben beschriebenen Beschichtungen zusammen mit selbstexpandierenden Stents wie den oben beschriebenen verwendet werden können.
In den 10 und 11 ist ein Stent 200 dargestellt, der zusammen mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Die 10 und 11 veranschaulichen den beispielhaften Stent 200 in seinem nichtexpandierten oder komprimierten Zustand. Der Stent 200 ist bevorzugterweise aus einer superelastischen Legierung wie beispielsweise Nitinol hergestellt. Am bevorzugtesten ist der Stent 200 aus einer Legierung hergestellt, die von etwa 50 % (wie hierin verwendet beziehen sich diese Prozentzahlen auf Gewichtsprozentzahlen) Ni bis etwa 60 % Ni, und bevorzugterweise etwa 55,8 % Ni enthalten, wobei der Rest der Legierung Ti ist. Bevorzugterweise ist der Stent 200 so konstruiert, dass er bei Körpertemperatur superelastisch ist und bevorzugterweise ein Af im Bereich von etwa 24° C bis etwa 37° C aufweist. Die superelastische Konstruktion des Stents 200 befähigt ihn, sich nach dem Zusammendrücken zu erholen, was, wie oben diskutiert, ihn als einen Stent oder Rahmen für eine Anzahl von Vaskularvorrichtungen bei verschiedenen Anwendungen nützlich macht.
Der Stent 200 ist ein röhrenförmiges Element mit einem offenen vorderen und hinteren Ende 202 und 204 und einer Längsachse 206, die sich dazwischen erstreckt. Das röhrenförmige Element weist einen ersten kleineren Durchmesser auf, 10 und 11, zum Einführen in einen Patienten und Steuern durch die Gefäße, und einen zweiten größeren Durchmesser, 12 und 13, zur Abgabe in das Zielgebiet eines Gefäßes. Das röhrenförmige Element ist aus einer Vielzahl von benachbarten Reifen 208 hergestellt, wobei 10 die Reifen 208(a)–208(d) zeigt, die sich zwischen dem vorderen und hinteren Ende 202 und 204 erstrecken. Die Reifen 208 umfassen eine Vielzahl von Längsverstrebungen 210 und eine Vielzahl von Schleifen 212, die benachbarte Verstrebungen verbinden, wobei benachbarte Streifen an gegenüberliegenden Enden miteinander verbunden sind, um ein im Wesentlichen S-förmiges oder Z-förmiges Muster auszubilden. Die Schleifen 212 sind gebogen, im Wesentlichen halbkreisförmig mit symmetrischen Abschnitten um ihre Mitte 214.
Der Stent 200 umfasst weiterhin eine Vielzahl von Brücken 216, die benachbarte Reifen 208 verbinden und die am besten detailliert unter Bezugnahme auf 14 beschrieben werden können. Eine jede Brücke 216 weist zwei Enden 218 und 220 auf. Die Brücken 216 weisen ein Ende, das mit einer Verstrebung und/oder einer Schleife verbunden ist, und ein anderes Ende auf, das mit einem Reifen und/oder einer Schleife an einem benachbarten Reifen befestigt ist. Die Brücken 216 verbinden benachbarte Verstrebungen miteinander an den Verbindungspunkten 222 und 224 zwischen den Brücken und den Schleifen. Beispielsweise ist das Brückenende 218 mit der Schleife 214(a) an dem Verbindungspunkt 222 zwischen der Brücke und der Schleife verbunden und das Brückeende 220 ist an der Schleife 214(b) an dem Verbindungspunkt 224 zwischen der Brücke und der Schleife verbunden. Ein jeder Verbindungspunkt zwischen der Brücke und der Schleife weist eine Mitte 226 auf. Die Verbindungspunkte zwischen der Brücke und der Schleife sind winklig bezüglich der Längsachse räumlich voneinander getrennt. Das bedeutet, dass die Verbindungspunkte nicht unmittelbar einander gegenüberliegen. Im Wesentlichen könnte man eine gerade Linie zwischen den Verbindungspunkten ziehen, wobei eine derartige Linie parallel zur Längsachse des Stents sein würde.
Die oben beschriebene Geometrie hilft dabei, die Spannung besser über den Stent zu verteilen, verhindert Kontakte von Metall zu Metall, wenn der Stent gebogen ist, und minimiert die Öffnungsgröße zwischen den Verstrebungen, Schleifen und Brücken. Die Anzahl und Art der Konstruktion der Verstrebungen, Schleifen und Brücken sind wichtige Faktoren bei der Bestimmung der Arbeitseigenschaften und Dauerhaltbarkeitseigenschaften des Stents. Man glaubte bis vor kurzem, dass, um die Steifheit der Stents zu verbessern, die Verstrebungen groß und deshalb weniger Verstrebungen pro Reifen vorhanden sein sollten. Man hat jedoch nun gefunden, dass Stents mit kleineren Verstrebungen und mehr Verstrebungen pro Reifen tatsächlich die Konstruktion des Stents verbessern und eine höhere Steilheit bereitstellen. Bevorzugterweise weist jeder Reifen zwischen 24 bis 36 oder mehr Verstrebungen auf. Man hat bestimmt, dass ein Stent mit einem Verhältnis aus Anzahl von Verstrebungen pro Reifen zur Verstrebungslänge L (in Zoll), das größer als 400 ist, eine erhöhte Steilheit gegenüber Stents des Standes der Technik aufweist, die typischerweise ein Verhältnis von weniger als 200 aufweisen. Die Länge einer Verstrebung wird in ihrem komprimierten Zustand parallel zur Längsachse 206 des Stents 200 gemessen, wie in 10 dargestellt.
Wie aus einem Vergleich der 10 und 12 ersichtlich, verändert sich die Geometrie des Stents 200 erheblich, wenn der Stent 200 aus seinem nicht-expandierten Zustand in seinen expandierten Zustand entfaltet wird. Während der Stent eine diametrale Änderung erfährt, wird der Verstrebungswinkel und das Spannungsausmaß in den Schleifen und Brücken beeinträchtigt. Bevorzugterweise werden die Stentmerkmale in einer vorhersagbaren An und Weise beansprucht, so dass der Stent eine verlässliche und gleichförmige Festigkeit aufweist. Gleichzeitig ist es bevorzugt, die Maximalverformung, die die Verstrebungen, Schleifen und Brücken erfahren werden, zu minimieren, da Nitinoleigenschaften im Allgemeinen eher durch Verformung als durch Spannung beschränkt sind. Wie detaillierter unten diskutiert werden wird, sitzt der Stent in dem Abgabesystem in seinem nicht-expandierten Zustand, wie in den 19 und 20 gezeigt. Wenn der Stent entfaltet wird, erlaubt man ihm, in seinem expandierten Zustand zu expandieren, wie in 12 gezeigt, der bevorzugterweise einen Durchmesser aufweist, der gleich oder größer ist als der Durchmesser des Zielgefäßes. Nitinolstents, die aus Draht hergestellt sind, entfalten sich in im Wesentlichen der gleichen An und Weise und hängen von den gleichen Konstruktionsbeschränkungen ab wie mit Laser geschnittene Stents. Stents aus rostfreiem Stahl entfalten sich hinsichtlich geometrischer Änderungen in ähnlicher Weise, während sie durch Kräfte von Ballonen oder anderen Vorrichtungen unterstützt werden.
Bei dem Versuch, die maximale Verformung zu minimieren, die von Merkmalen des Stents erfahren wird, verwendet die vorliegende Erfindung Strukturgeometrien, die die Verformung auf Bereiche des Stents verteilen, die weniger leicht versagen als andere. Beispielsweise ist einer der verletzlichsten Bereiche des Stents der Innenseitenradius der verbindenden Schleifen. Die verbindenden Schleifen erfahren die stärkste Deformation aller Stentmerkmale. Der Innenradius der Schleife wäre normalerweise der Bereich mit dem höchsten Ausmaß an Verformung auf dem Stent. Dieser Bereich ist auch kritisch insoweit, als dass er gewöhnlicherweise der geringste Radius auf dem Stent ist. Spannungskonzentrationen werden im Allgemeinen gesteuert oder minimiert durch Aufrechterhalten der größtmöglichen Radien. In ähnlicher Weise wollen wir die lokalen Verformungskonzentrationen an Verbindungspunkten der Schleifen und Brücken minimieren. Ein Weg, um dies zu erreichen, besteht darin, die größtmöglichen Radien zu verwenden, während Merkmalsbreiten beibehalten werden, die mit den angewandten Kräften konsistent sind. Eine weitere Überlegung ist die, den maximalen offenen Bereich des Stents zu minimieren. Eine wirksame Verwendung des ursprünglichen Rohres, aus dem der Stent ausgeschnitten ist, erhöht die Stentfestigkeit und seine Fähigkeit, Emboliematerial einzufangen.
Viele dieser Konstruktionsziele sind durch eine beispielhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die in den 10, 11 und 14 dargestellt ist, realisiert. Wie aus diesen Figuren ersichtlich, sind die kompaktesten Konstruktionen, die die größten Radien an den Verbindungen zwischen den Schleifen und den Brücken aufrechterhalten, nichtsymmetrisch bezüglich der Mittellinie der verstrebungsverbindenden Schleife. D. h., die Mittelpunkte der Verbindungspunkte zwischen Schleife und Brücke 226 sind oft vom Zentrum 214 der Schleifen 212, an denen sie befestigt sind, versetzt. Dieses Merkmal ist besonders vorteilhaft für Stents mit großen Expansionsverhältnissen, was es wiederum erforderlich macht, dass sie extreme Biegeerfordernisse aufweisen, wo große elastische Verformungen erforderlich sind. Nitinol kann extrem großen Mengen an elastischen Verformungsdeformationen widerstehen, so dass die obigen Merkmale gut für Stents geeignet sind, die aus dieser Legierung hergestellt sind. Dieses Merkmal erlaubt die maximale Verwendung von Ni-Ti oder anderen Materialeigenschaften, um die radiale Festigkeit zu verstärken, die Stentfestigkeitsgleichförmigkeit zu verbessern, die Dauerhaltbarkeit durch Minimieren lokaler Verformungsgrade zu minimieren, kleinere offene Flächen zu erlauben, die das Einschließen von Emboliematerial verbessern, und das Approximieren des Stents bei unregelmäßigen Gefäßwandformen und Kurven zu verbessern.
Wie aus 14 ersichtlich, umfasst der Stent 200 Verstrebungsverbindungsschleifen 212 mit einer Weite W1, wie am Mittelpunkt 214 parallel zur Achse 206 gemessen, die größer sind als die Verstrebungsweiten W2, wie senkrecht zu der Achse 206 selbst gemessen.
Tatsächlich ist es bevorzugt, dass die Stärke der Schleifen variiert, so dass sie nahe ihren Mittelpunkten am dicksten sind. Dies erhöht die Verformungsdeformation an der Verstrebung und verringert das Ausmaß der maximalen Verformung an den extremen Radien der Schleife. Dies verringert das Risiko des Versagens des Stents und erlaubt, dass die radialen Festigkeitseigenschaften maximiert werden. Dieses Merkmal ist besonders vorteilhaft für Stents mit großen Expansionsverhältnissen, was wiederum erfordert, dass sie extreme Biegeerfordernisse aufweisen, wo große elastische Verformungen erforderlich sind. Nitinol kann extrem großen Mengen an elastischen Verformungsdeformationen widerstehen, so dass die obigen Merkmale gut für Stents geeignet sind, die aus dieser Legierung hergestellt sind. Wie oben festgehalten erlaubt dieses Merkmal die maximale Verwendung von Ni-Ti oder anderen Materialeigenschaften, um die radiale Festigkeit zu erhöhen, die Stentfestigkeitsgleichförmigkeit zu verbessern, die Dauerhaltbarkeit zu verbessern durch Minimieren lokaler Verformungsausmaße, kleinere offene Flächen zu erlauben, was das Einschließen von Emboliematerial erhöht, und die Stentapproximation an unregelmäßigen Gefäßwandformen und Kurven zu verbessern.
Wie oben erwähnt ändert sich die Brückengeometrie, während ein Stent aus seinem komprimierten Zustand in seinen expandierten Zustand entfaltet wird und umgekehrt. Während ein Stent eine diametrale Veränderung erfährt, wird der Verstrebungswinkel und die Schleifenverformung beeinträchtigt. Da die Brücken an entweder mit den Schleifen, Verstrebungen oder beiden verbunden sind, werden sie beeinträchtigt. Das Verdrehen eines Endes des Stents bezüglich des anderen, während dieser in dem Stentabgabesystem geladen ist, sollte vermieden werden. Ein lokales Drehmoment, das an den Brückenenden angelegt wird, verschiebt die Brückengeometrie. Wenn die Brückenkonstruktion um den Stentumfang dupliziert wird, verursacht diese Versetzung eine Drehverschiebung der zwei Schleifen, die durch die Brücken verbunden sind. Wenn die Brückenkonstruktion über den Stent dupliziert wird, wie in der vorliegenden Erfindung, wird diese Verschiebung entlang der Länge des Stents auftreten. Dies ist eine kumulative Wirkung, wenn man die Drehung von einem Ende zu dem anderen nach Entfaltung betrachtet. Ein Stentabgabesystem wie das unten beschriebene wird zuerst das distale Ende entfalten und dann erlauben, dass das proximale Ende expandiert. Es wäre wünschenswert zu erlauben, dass sich das distale Ende in der Gefäßwand verankert, während der Stent in der Drehung fixiert gehalten wird, und dann das proximale Ende freizugeben. Dies könnte dazu führen, dass sich der Stent verdreht oder drehend in ein Gleichgewicht schnellt, nachdem er teilweise innerhalb des Gefäßes entfaltet ist. Ein derartiges Schnellen kann das Gefäß beschädigen.
Eine beispielhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wie in den 10 und 11 dargestellt, verringert jedoch die Wahrscheinlichkeit, dass derartige Ereignisse auftreten, wenn der Stent entfaltet wird. Indem die Brückengeometrie in Längsrichtung entlang dem Stent gespiegelt wird, kann die Drehverschiebung der Z-Abschnitte oder S-Abschnitte so ausgebildet sein, dass sie sich abwechselt und große Drehveränderungen zwischen zwei Punkten auf einem gegebenen Stent während der Entfaltung oder des Haltens minimieren wird. Dies bedeutet, dass die Brücken 216, die die Schleife 208(b) mit der Schleife 208(c) verbindet, nach oben hin von links nach rechts winklig ausgeführt sind, während die Brücken, die die Schleife 208(c) mit der Schleife 208(d) verbindet, nach unten von links nach rechts winkelig ausgebildet sind. Dieses abwechselnde Muster wird entlang der Länge des Stets 200 wiederholt. Dieses alternierende Muster aus Brückensteigungen verbessert die Torsionseigenschaften der Stents, um irgendwelches Verdrehen oder Drehen der Stents bezüglich zu einem jeden der zwei Reifen zu minimieren. Diese alternierende Brückensteigung ist besonders nützlich wenn sich der Stent in vivo zu verdrehen beginnt. Während sich der Stent verdreht, wird sich der Durchmesser des Stents ändern. Alternierende Brückensteigungen neigen dazu, diese Wirkung zu minimieren. Der Durchmesser eines Stents mit Brücken, die alle in die gleichen Richtung geneigt sind, wird dazu neigen, zu wachsen, wenn er in eine Richtung verdreht wird, und zu schrumpfen, wenn er in die andere Richtung verdreht wird. Mit alternierenden Brückensteigungen wird diese Wirkung minimiert und lokalisiert.
Das Merkmal ist besonders vorteilhaft für Stents mit großen Expansionsverhältnissen, was wiederum erforderlich macht, dass sie extreme Biegeanforderungen aufweisen, wo große elastische Verformungen erforderlich sind. Nitinol, wie oben festgehalten, kann extrem großen Mengen an elastischer Verformungsdeformation widerstehen, so dass die obigen Merkmale gut geeignet sind für Stents, die aus dieser Legierung hergestellt sind. Dieses Merkmal erlaubt die maximale Verwendung von Ni-Ti- oder anderen Materialeigenschaften, um die radiale Festigkeit zu erhöhen, die Stentfestigkeitsgleichförmigkeit zu verbessern, die Dauerhaltbarkeit zu verbessern durch Minimieren lokaler Verformungsausmaße, kleinere offene Flächen zu erlauben, was das Einschließen von Emboliematerial verstärkt, und Stentapproximation bei unregelmäßigen Gefäßwandformen und Kurven zu verbessern.
Bevorzugterweise sind Stents mittels Laser aus Röhren mit kleinem Durchmesser ausgeschnitten. Für Stents nach dem Stand der Technik führte dieses Herstellungsverfahren zu Konstruktionen mit geometrischen Merkmalen, wie beispielsweise Verstrebungen, Schleifen und Brücken mit axialen Weiten W2, W1 bzw. W3, die größer sind als die Rohrwandstärke T (dargestellt in 12). Wenn der Stent komprimiert ist, erfolgt das meiste Biegen in der Ebene, die erzeugt wird, wenn man den Stent in Längsrichtung schneiden und ihn glatt auslegen würde. Für die einzelnen Brücken, Schleifen und Verstrebungen jedoch, die Weiten aufweisen, die größer sind als ihre Stärken, besteht ein größerer Widerstand gegenüber diesem Biegen innerhalb der Ebene als Biegen aus der Ebene heraus. Infolge dessen neigen die Brücken und Verstrebungen dazu, sich zu verdrehen, so dass sich der Stent als Ganzes leichter biegen kann. Das Verdrehen ist ein Krümmungszustand, der unvorhersehbar ist und potentiell große Verformungen bedingen kann.
Dieses Problem ist jedoch in einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gelöst worden, wie in den 10 bis 14 dargestellt. Wie aus diesen Figuren ersichtlich, sind die Weiten der Versteifungen, Reifen und Brücken gleich oder geringer als die Wandstärke des Rohres. Deshalb sind alle Biegungen und deshalb alle Verformungen, „außerhalb der Ebene" gelegen. Dies minimiert das Verdrehen der Stents, was ein Krümmen und unvorhersehbare Verformungszustände minimiert oder beseitigt. Dieses Merkmale ist besonders vorteilhaft für Stents mit großen Expansionsverhältnissen, die wiederum erfordern, dass sie extreme Biegungsanforderungen aufweisen, wo große elastische Verformungen erforderlich sind. Nitinol, wie oben festgehalten, kann extrem großen Mengen an elastischen Verformungsdeformationen widerstehen, so dass die obigen Merkmale gut geeignet sind für Stents, die aus dieser Legierung hergestellt sind. Dieses Merkmal erlaubt eine maximale Verwendung von Ni-Ti- oder anderen Materialeigenschaften, um die radiale Festigkeit zu erhöhen, die Stentfestigkeitsgleichförmigkeit zu verbessern, die Dauerhaltbarkeit durch Minimieren lokaler Verformungsausmaße zu verbessern, kleine offene Flächen zu erlauben, was das Einschließen von Emboliematerial erhöht, und Stentapproximation an unregelmäßige Gefäßwandformen und Kurven zu verbessern.
Eine alternative beispielhafte Ausführungsform eines Stents kann zusammen mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wie in 15 dargestellt. 15 zeigt den Stent 300, der ähnlich dem in den 10 bis 14 dargestellten Stent 200 ist. Der Stent 300 ist aus einer Vielzahl von benachbarten Reifen 302 hergestellt, wobei 15 die Reifen 302(a) bis 302(d) zeigt. Die Reifen 302 umfassen eine Vielzahl von Längsverstrebungen 304 und eine Vielzahl von Reifen 306, die benachbarte Verstrebungen verbinden, wobei benachbarte Verstrebungen an gegenüberliegenden Enden verbunden sind, um ein im wesentlichen S-förmiges oder Z-förmiges Muster auszubilden. Der Stent 300 umfasst weiterhin eine Vielzahl von Brücken 308, die benachbarte Reifen 302 verbinden. Wie aus der Figur ersichtlich sind die Brücken 308 nicht linear und biegen sich zwischen benachbarten Reifen. Das Vorhandensein von gebogenen Brücken erlaubt, dass die Brücken um die Schleifen und Verstrebungen herumkurven, so dass die Reifen näher aneinander platziert werden können, was wiederum die maximale offene Fläche des Stents minimiert und ebenso seine radiale Festigkeit erhöht. Dies kann am besten erklärt werden unter Bezugnahme auf 13. Die oben beschriebene Stentgeometrie versucht den größten Kreis, der zwischen die Brücken, Schleifen und Verstrebungen einbeschrieben werden könnte, wenn der Stent expandiert ist, zu minimieren. Das Minimieren der Größe dieses theoretischen Kreises verbessert den Stent erheblich, da er dann besser dafür geeignet ist, Emboliematerial einzuschließen, nachdem er einmal in den Patienten eingeführt ist.
Wie oben erwähnt ist es bevorzugt, dass der Stent der vorliegenden Erfindung aus einer superelastischen Legierung hergestellt ist und am bevorzugtesten aus einem Legierungsmaterial hergestellt ist aus mehr als 50,5 Atomprozent Nickel und dem Rest aus Titan. Mehr als 50,5 Atomprozent Nickel erlaubt eine Legierung, bei der die Temperatur, bei der die Martensitphase vollständig in die Austenitphase übergeht (die Af-Temperatur), unterhalb der Körpertemperatur des Menschen ist und bevorzugterweise etwa 24°C bis etwa 37°C beträgt, so dass Austenit die einzige stabile Phase bei Körpertemperatur ist.
Bei der Herstellung des Nitinolstents liegt das Material zuerst in der Form eines Rohres vor. Die Nitinolröhre ist kommerziell erhältlich von einer Reihe von Herstellern, einschließlich Nitinol Devices and Components, Fremont CA. Das röhrenförmige Element wird dann in eine Maschine geladen, die das vorherbestimmte Muster des Stents in das Rohr schneiden wird, wie oben diskutiert und in den Figuren dargestellt. Vorrichtungen zum Schneiden von Mustern in röhrenförmige Vorrichtungen, um Stents oder dergleichen herzustellen, sind den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt und kommerziell erhältlich. Derartige Vorrichtungen halten typischerweise das Metallrohr zwischen den offenen Enden, während ein schneidender Laser, bevorzugterweise unter Mikroprozessorsteuerung, das Muster schneidet. Die Mustergrößen und Musterarten, die Laserpositionierungserfordernisse und andere Informationen werden in einem Mikroprozessor programmiert, der alle Aspekte des Verfahren steuert. Nachdem das Stentmuster geschnitten ist, wird der Stent behandelt und unter Verwendung einer Vielzahl von Verfahren oder Kombinationen von Verfahren, die den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, poliert. Schließlich wird der Stent dann abgekühlt, bis er vollständig martensitisch ist, auf seinen nicht-expandierten Durchmesser gefaltet und dann in den Schaft der Abgabevorrichtung geladen.
Wie in den vorhergehenden Abschnitten dieser Anmeldung angegeben, können Marker mit einer Strahlenundurchlässigkeit verwendet werden, die größer ist als die der superelastischen Legierungen, um ein genaueres Platzieren des Stents innerhalb der Vaskulatur zu erleichtern. Zusätzlich können Marker verwendet werden, um zu bestimmen, wann und ob ein Stent vollständig entfaltet ist. Beispielsweise kann man durch Bestimmen des Abstandes zwischen den Markern unter Verwendung eines Verfolgungsverfahrens festlegen, ob der entfaltete Stent seinen maximalen Durchmesser erreicht und sich entsprechend angepasst hat. 16 veranschaulicht eine beispielhafte Ausführungsform des in den 10 bis 14 dargestellten Stents 200, der wenigstens einen Marker an einem jeden seiner Enden aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform kann ein Stent mit 36 Verstrebungen pro Reifen sechs Marker 800 aufnehmen. Ein jeder Marker 800 umfasst einen Marker 802 und eine Markereinfügung 804. Die Markereinfügung 804 kann aus irgendeinem geeigneten biokompatiblen Material hergestellt sein mit einer hohen Strahlenundurchlässigkeit bei Röntgenbestrahlung. In anderen Worten, die Markereinfügungen 804 sollten bevorzugterweise eine Strahlenundurchlässigkeit aufweisen, die größer ist als die des den Stent 200 ausbildenden Materials. Das Hinzufügen der Markergehäuse 802 zu dem Stent macht es erforderlich, dass die Längen der Verstrebungen in den letzten zwei Reifen an einem jeden Ende des Stents 200 länger sind als die Verstrebungslängen in dem Körper des Stents, um die Dauerhaltbarkeit an den Stentenden zu erhöhen. Die Markergehäuse 802 werden bevorzugterweise aus dem gleichen Rohr wie der Stent ausgeschnitten, wie kurz oben beschrieben. Entsprechend sind die Gehäuse 802 einstückig mit dem Stent 200 ausgebildet. Das einstückige Ausbilden der Gehäuse 802 mit dem Stent 200 dient dazu, zu gewährleisten, dass die Marker 800 nicht mit der Handhabung des Stents interferieren.
17 ist eine Querschnittsansicht eines Markergehäuses 802. Das Gehäuse 802 kann elliptisch sein, wenn es von der äußeren Oberfläche betrachtet wird, wie in 16 dargestellt. Als Ergebnis des Laserschneidverfahrens ist das Loch 806 in dem Markergehäuse 802 in radialer Richtung konisch, wobei die äußere Oberfläche 808 einen Durchmesser aufweist, der größer ist als der Durchmesser der inneren Oberfläche 810, wie in 17 dargestellt. Die konische Verjüngung in dem Markergehäuse 802 ist vorteilhaft beim Bereitstellen einer Presspassung zwischen der Markereinfügung 804 und dem Markergehäuse 802, um zu verhindern, dass die Markereinfügung 804 versetzt wird, wenn der Stent 200 einmal entfaltet ist. Ein detaillierte Beschreibung des Verfahrens des Verschließens der Markereinfügung 804 in dem Markergehäuse 802 wird unten angegeben.
Wie oben angegeben können die Markereinfügungen 804 aus irgendeinem geeigneten Material mit einer Strahlenundurchlässigkeit hergestellt sein, die größer ist als die des superelastischen Materials, dass den Stent oder die andere medizinische Vorrichtung ausbildet. Beispielsweise kann die Markereinfügung 804 aus Niob, Wolfram, Gold, Platin oder Tantal hergestellt sein. In der bevorzugten Ausführungsform wird Tantal wegen seiner Nähe zu Nickel-Titan in der galvanischen Reihe verwendet und würde somit die galvanische Korrosion minimieren. Zusätzlich ist das Oberflächenbereichsverhältnis der Tantalmarkereinfügungen 804 zu dem Nickel-Titan optimiert, um die größte mögliche Tantalmarkereinfügung bereitzustellen, wie leicht ersichtlich ist, während das galvanische Korrosionspotential minimiert wird. Beispielsweise wurde bestimmt, dass bis zu neun Markereinfügungen 804 mit einem Durchmesser von 0,010 Zoll an dem Ende des Stents 200 angeordnet werden könnten; diese Markereinfügungen 804 würden jedoch unter Röntgenstrahldurchleuchtung weniger sichtbar sein. Andererseits könnten drei bis vier Markereinfügungen 804 mit einem Durchmesser von 0,025 Zoll auf dem Stent 200 aufgenommen werden; die galvanische Korrosionsresistenz würde jedoch nachteilig beeinträchtigt werden. Entsprechend werden in der bevorzugten Ausführungsform sechs Tantalmarker mit einem Durchmesser von 0,020 Zoll an einem jeden Ende des Stents 200 für insgesamt 12 Marker 800 verwendet.
Die Tantalmarker 804 können hergestellt und in das Gehäuse geladen werden unter Verwendung einer Vielzahl bekannter Techniken. In der beispielhaften Ausführungsform werden die Tantalmarker 804 aus einem getemperten Bandvorrat ausgestanzt und so geformt, dass sie die gleiche Biegung aufweisen wie der Radius des Markergehäuses 802, wie in 17 dargestellt. Wenn die Tantalmarkereinfügung 804 einmal in das Markergehäuse 802 eingeführt ist, wird ein Verfahren verwendet, um die Markereinfügung 804 unterhalb der Oberfläche des Gehäuses 802 hinzusetzen. Der Prägestempel ist auch so geformt, um den gleichen Biegungsradius wie das Markergehäuse 802 aufrechtzuerhalten. Wie in 17 dargestellt deformiert das Prägeverfahren das Material des Markergehäuses 802, um die Markereinfügung 804 zu verschließen.
Wie oben angegeben ist das Loch 806 in dem Markergehäuse 802 in der radialen Richtung konisch, wobei die äußere Oberfläche 808 einen Durchmesser aufweist, der größer ist als der Durchmesser der inneren Oberfläche 810, wie in 17 dargestellt. Der Innen- und Außendurchmesser variiert abhängig vom Radius des Rohres, aus dem der Stent ausgeschnitten ist. Die Markereinfügungen 804 sind, wie oben angegeben, ausgebildet durch Stanzen einer Tantalscheibe aus einem getemperten Bandvorrat und Formen, so dass sie den gleichen Biegungsradius aufweisen wie das Markergehäuse 802. Es ist wichtig festzuhalten, dass die Markereinfügungen 804, vor der Anordnung in dem Markergehäuse 802, gerade Kanten aufweisen. Mit anderen Worten, sie sind nicht winklig, um zu dem Loch 806 zu passen. Der Durchmesser der Markereinfügung 804 liegt zwischen dem Innen- und Außendurchmesser des Markergehäuses 802. Wenn die Markereinfügung 804 einmal in das Markergehäuse eingeführt ist, wird ein Prägeverfahren verwendet, um die Markereinfügung 804 unterhalb der Oberfläche des Gehäuses 802 in geeigneter Weise hinzusetzen. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Stärke der Markereinfügung 804 geringer als oder gleich der Stärke der Röhre und somit der Stärke oder Höhe des Lochs 806. Entsprechend. kann durch Aufbringen des geeigneten Druckes während des Prägeprozesses und Verwendung eines Prägewerkzeuges, das größer ist als die Markereinfügungen 804, die Markereinfügung 804 in das Markergehäuse in einer solchen Weise gesetzt werden, dass es in der Position durch eine radial ausgerichtete Nase 812 verriegelt ist. Im wesentlichen zwingt der angelegte Druck und die Größe und Form des Gehäusewerkzeuges die Markereinfügung 804, die Nase 812 in dem Markergehäuse 802 auszubilden. Das Prägewerkzeug ist auch so geformt, dass der gleiche Biegungsradius wie der des Markergehäuses aufrechterhalten wird. Wie in 17 dargestellt verhindert die Nase 812, dass die Markereinfügung 804 von dem Markergehäuse versetzt wird.
Es ist wichtig festzuhalten, dass die Markereinfügungen 804 in dem Markergehäuse 802 angeordnet und darin verschlossen sind, wenn sich der Stent 200 in seinem nicht-expandierten Zustand befindet. Dies wird bedingt durch die Tatsache, dass es wünschenswert ist, dass die natürliche Biegung der Röhre verwendet wird. Wenn der Stent sich in seinem expandierten Zustand befände, würde das Prägeverfahren die Biegung infolge des durch das Prägewerkzeug ausgeübten Druckes oder der dadurch ausgeübten Kraft ändern.
Wie in 18 dargestellt bilden die Markereinfügungen 804 eine im wesentlichen durchgehende Linie, die klar die Enden des Stents in dem Stentabgabesystem definieren, wenn unter einer Röntgenausrüstung betrachtet. Wenn der Stent 200 aus dem Stentabgabesystem entfaltet ist, bewegen sich die Marker 800 voneinander weg und öffnen sich wie eine Blüte, während sich der Stent 200 wie in 16 dargestellt expandiert. Die Änderung in der Markeranordnung verleiht dem Arzt oder anderem Pflegepersonal die Fähigkeit zu bestimmen, wenn der Stent 200 vollständig aus dem Stentabgabesystem entfaltet worden ist.
Es ist wichtig festzuhalten, dass die Marker 800 an anderen Stellen auf dem Stent 200 angeordnet sein können.
Man glaubt, dass viele der Vorteile der vorliegenden Erfindung besser verstanden werden durch eine kurze Beschreibung einer Abgabevorrichtung für den Stent, wie in den 19 und 20 gezeigt. Die 19 und 20 zeigen eine Abgabevorrichtung 10 für einen selbstexpandierenden Stent, wobei der Stent gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt ist. Die Vorrichtung 10 umfasst ein inneres und äußeres koaxiales Rohr. Das innere Rohr wird als der Schaft 12 bezeichnet und das äußere Rohr wird als die Hülse 14 bezeichnet. Der Schaft 12 weist ein proximales Ende und ein distales Ende auf. Das proximale Ende des Schafts 12 endet an einem Luer-Lock-Ansatz 16. Bevorzugterweise weist der Schaft 12 einen proximalen Abschnitt 18 auf, der aus einem vergleichsweise steifen Material wie beispielsweise rostfreiem Stahl, Nitinol oder irgendeinem anderen geeigneten Material hergestellt ist, und einem distalen Abschnitt 20, der aus einem Polyethylen, Polyimid, Pellethan, Pebax, Vestamid, Cristamid, Grillamid oder irgendeinem anderen geeigneten Material hergestellt sein kann, das den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist. Die zwei Abschnitte sind miteinander durch eine Anzahl von Mitteln verbunden, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. Das proximale Ende aus rostfreiem Stahl verleiht dem Schaft die erforderliche Festigkeit oder Steife, die er benötigt, um den Stent wirksam auszustoßen, während der polymere distale Abschnitt die erforderliche Flexibilität liefert, um durch gewundene Gefäße zu steuern.
Der distale Abschnitt 20 des Schaftes 12 weist eine daran angebrachte distale Spitze 22 auf. Die distale Spitze 22 weist ein proximales Ende 24 auf, dessen Durchmesser im wesentlichen gleich dem Außendurchmesser der Hülse 14 ist. Die distale Spitze 22 verjüngt sich auf einen geringeren Durchmesser von ihrem proximalen Ende zu ihrem distalen Ende, wobei das distale Ende 26 der distalen Spitze 22 einen Durchmesser aufweist, der geringer ist als der Innendurchmesser der Hülse 14. Auch am distalen Abschnitt 20 von Schaft 12 angebracht ist ein Anschlag 28, der sich proximal zu der distalen Spitze 22 befindet. Der Anschlag 28 kann aus irgendeinem von einer Anzahl von Materialien, die in der Technik bekannt sind, hergestellt sein, einschließlich rostfreiem Stahl, und ist sogar bevorzugtererweise hergestellt aus einem hoch strahlenundurchlässigen Material wie beispielsweise Platin, Gold oder Tantal. Der Durchmesser des Anschlages 28 ist im wesentlichen gleich groß wie der Innendurchmesser der Hülse 14 und würde tatsächlich einen Reibungskontakt mit der inneren Oberfläche der Hülse ausbilden. Der Anschlag 28 hilft dabei, den Stent aus der Hülse während der Entfaltung herauszustoßen und hilft dabei, den Stent daran zu hindern, proximal in die Hülse 14 zu wandern.
Ein Stentbett 30 ist definiert als der Teil des Schaftes zwischen der distalen Spitze 22 und dem Anschlag 28. Das Stentbett 30 und der Stent 200 sind coaxial, so dass der distale Abschnitt 20 des Schaftes 12, der das Stentbett 30 umfasst, innerhalb des Hohlraumes des Stentes 200 angeordnet ist. Das Stentbett 30 bildet jedoch keinen Kontakt mit dem Stent 200 selbst aus. Schließlich weist der Schaft 12 einen Führungsdrahthohlraum 32 auf, der sich über seine Länge von seinem proximalen Ende erstreckt und durch seine distale Spitze 22 austritt. Dies erlaubt, dass der Schaft 12 einen Führungsdraht in im wesentlichen der gleichen Art und Weise aufnimmt, wie ein üblicher Ballonangioplastiekatheter einen Führungsdraht aufnimmt. Derartige Führungsdrähte sind in der Technik gut bekannt und helfen Führungskathetern und anderen medizinischen Vorrichtungen durch die Vaskulatur des Körpers.
Die Hülse 14 ist bevorzugterweise ein Polymerkatheter und weist ein proximales Ende auf, das an einem Hülsensitz 40 endet. Die Hülse 14 weist auch ein distales Ende auf, das an dem proximalen Ende 24 der distalen Spitze 22 des Schaftes 12 endet, wenn der Stent sich in seiner vollständig nicht-entfalteten Position befindet, wie in den Figuren dargestellt. Das distale Ende der Hülse 14 umfasst einen strahlenundurchlässigen Markerstreifen 34, der entlang ihrer äußeren Oberfläche angeordnet ist. Wie unten erklärt werden wird, ist der Stent vollständig aus der Abgabevorrichtung entfaltet, wenn der Markerstreifen 34 mit dem strahlenundurchlässigen Anschlag 28 ausgerichtet ist, was dem Arzt zeigt, dass es nun sicher ist, die Vorrichtung 10 aus dem Körper zu entfernen. Die Hülse 14 umfasst bevorzugterweise eine äußere Polymerschicht und eine innere Polymerschicht. Zwischen der äußeren und der inneren Schicht angeordnet ist eine geflochtene Verstärkungsschicht. Die geflochtene Verstärkungsschicht ist bevorzugterweise aus rostfreiem Stahl hergestellt. Die Verwendung von geflochtenen Verstärkungsschichten in anderen Arten von medizinischen Vorrichtungen kann in dem US-Patent 3,585,707, erteilt an Stevens am 22. Juni 1971, in dem US-Patent 5,045,072, erteilt an Castillo et al. am 03. September 1991, und in dem US-Patent 5,254,107, erteilt an Soltesz am 19. Oktober 1993, gefunden werden.
Die 19 und 20 zeigen den Stent 200 als in seiner vollständig unentfalteten Position befindlich. Dies ist die Position, in der sich der Stent befindet, wenn die Vorrichtung 10 in die Vaskulatur eingeführt und ihr distales Ende zu der Zielstelle gesteuert wird. Der Stent 200 ist um das Stentbett 30 herum und am distalen Ende der Hülse 14 angeordnet. Die distale Spitze 22 des Schaftes 12 befindet sich distal zu dem distalen Ende der Hülse 14 und das proximale Ende des Schaftes 12 befindet sich proximal zu dem proximalen Ende der Hülse 14. Der Stent 200 befindet sich in einem komprimierten Zustand und bildet einen Reibungskontakt mit der inneren Oberfläche 36 der Hülse 14 aus.
Wenn sie in einem Patienten eingeführt werden, sind die Hülse 14 und der Schaft 12 miteinander an ihren proximalen Enden durch ein Tuohy-Borst-Ventil 38 verriegelt. Dies verhindert irgendeine verschiebende Bewegung zwischen dem Schaft und der Hülse, was zu einer vorzeitigen Entfaltung oder einer teilweisen Entfaltung des Stents 200 fuhren könnte. Während der Stent 200 seine Zielstelle erreicht und fertig ist für die Entfaltung, wird das Tuohy-Borst-Ventil 38 geöffnet, so dass die Hülse 14 und der Schaft 12 nicht länger miteinander verriegelt sind.
Das Verfahren, mit dem die Vorrichtung 10 den Stent 200 entfaltet, ist leicht offenkundig. Die Vorrichtung 10 wird zuerst in das Gefäß eingeführt, bis sich die strahlenundurchlässigen Stentmarker 800 (vorderes Ende 202 und hinteres Ende 204, siehe 16) proximal und distal zu der Ziellesion befinden. Wenn dies einmal erreicht wurde, würde der Arzt das Tuohy-Borst-Ventil 38 öffnen. Der Arzt wird dann den Sitz 16 des Schaftes 12 ergreifen, um ihn vor Ort zu halten. Danach würde der Arzt das proximale Ende der Hülse 14 ergreifen und sie proximal, relativ zum Schaft 12 schieben. Der Anschlag 28 verhindert, dass der Stent 200 mit der Hülse 14 zurückgleitet, so dass, wenn die Hülse 14 zurückbewegt wird, der Stent 200 aus dem distalen Ende der Hülse 14 ausgestoßen wird. Wenn der Stent 200 entfaltet wird, bewegen sich die strahlenundurchlässigen Stentmarker 800 voneinander weg, wenn sie aus dem distalen Ende der Hülse 14 herauskommen. Die Stententfaltung ist vollständig, wenn der Marker 34 auf der äußeren Hülse 14 den Anschlag 28 auf dem inneren Schaft 12 passiert. Die Vorrichtung 10 kann nun durch den Stent 200 zurückgezogen und aus dem Patienten entfernt werden.
21 veranschaulicht den Stent in einem teilweise entfalteten Zustand. Wie dargestellt expandiert sich der Stent 200 aus der Abgabevorrichtung 10, wobei sich die Marker 800 voneinander wegbewegen und in einer blütenähnlichen Art und Weise expandieren.
Es ist wichtig festzuhalten, dass eine jede der oben beschriebenen medizinischen Vorrichtungen mit Beschichtungen beschichtet werden könnte, die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen umfassen, oder einfach mit Beschichtungen, die keine Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen enthalten. Zusätzlich kann die gesamte medizinische Vorrichtung beschichtet sein oder nur ein Teil der Vorrichtung beschichtet sein. Die Beschichtung kann gleichförmig oder nicht gleichförmig sein. Die Beschichtung kann diskontinuierlich sein. Die Marker auf dem Stent sind jedoch bevorzugterweise in einer Art und Weise beschichtet, um einen Beschichtungsaufbau zu verhindern, der mit der Handhabung der Vorrichtung interferieren kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die selbstexpandierenden Stents, die oben beschrieben sind, mit Rapamycin enthaltendem Polymer beschichtet sein. Bei dieser Ausführungsform umfasst der Polymer-beschichtete Stent Rapamycin in einer Menge, die von etwa 50 bis 1000 Mikrogramm pro Quadratzentimeter Oberflächenbereich des Gefäßes reicht, das von dem Stent überspannt wird. Das Rapamycin wird mit dem Polyvinylidenfluorid-Hexafluorpropylenpolymer (oben beschrieben) im Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer von etwa 30/70 gemischt. Das Polymer wird durch ein Chargenverfahren unter Verwendung der zwei Monomeren, Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen, unter hohem Druck durch einen Emulsionspolymerisationsprozess hergestellt. In einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann das Polymer hergestellt sein unter Verwendung eines Chargendispersionsverfahrens. Das Polymerbeschichtungsgewicht selbst bewegt sich im Bereich von etwa 200 bis etwa 1700 Mikrogramm pro Quadratzentimeter Oberflächenbereich des Gefäßes, das von dem Stent überspannt wird.
Der beschichtete Stent umfasst eine Grundbeschichtung, die üblicherweise als Grundierungsschicht bezeichnet wird. Die Grundierungsschicht verbessert typischerweise die Adhäsion der Beschichtungsschicht, die das Rapamycin enthält. Die Grundierung erleichtert auch eine gleichförmige Benetzung der Oberfläche, wodurch die Produktion einer gleichförmigen Rapamycin enthaltenden Beschichtung ermöglicht wird. Die Grundierungsschicht kann aufgetragen werden unter Verwendung von irgendeiner der oben beschriebenen Techniken. Sie wird bevorzugterweise unter Verwendung eines Tauchbeschichtungsverfahrens aufgetragen. Die Grundierungsbeschichtung bewegt sich im Bereich von etwa 1 bis etwa 10% des Gesamtgewichts der Beschichtung. Die nächste aufgetragene Schicht ist die Rapacymin-enthaltende Schicht. Die Rapamycin-enthaltende Schicht wird durch ein Schleuderbeschichtungsverfahren aufgebracht und nachfolgend in einem Vakuumofen für etwa 16 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 60°C getrocknet. Nach Trocknen oder Härten wird der Stent auf einen Stentabgabekatheter unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem des nicht-beschichteten Stents aufgebracht. Der angebrachte Stent wird dann verpackt und auf einer Reihe von Wegen sterilisiert. In einer beispielhaften Ausführungsform wird der Stent unter Verwendung von Ethylenoxid sterilisiert.
Das Sterilisationsverfahren für Arzneimittel beschichtete medizinische Vorrichtungen muss infolge der speziellen Empfindlichkeit des Arzneimittels, des Agens oder der Verbindung und der Beschichtung oder des Vehikels, in dem das Arzneimittel, das Agens oder die Verbindung immobilisiert ist, hinsichtlich kritischer Sterilisationsverfahrensparameter umsichtig ausgewählt und entwickelt werden. Genauer sind Arzneimittel wie beispielsweise Rapamycin und Heparin oder irgendeines der anderen Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen, wie sie oben beschrieben sind, gegenüber bestimmten physikalischen Parametern empfindlich, die typischerweise Teil des Sterilisationsverfahrens sind, beispielsweise Temperatur oder relative Feuchte. Mit anderen Worten kann, wenn die Temperatur in einem speziellen Schritt des Sterilisationsverfahrens zu hoch ist, das Rapamycin oder Heparin biologisch inert oder unwirksam gemacht werden, oder dessen Wirksamkeit verringert werden. Zusätzlich kann die Temperatur die Polymerbeschichtung nachteilig beeinträchtigen, beispielsweise Poly(Ethylen-co-Vinylacetat) und Polybutylmethacrylat und/oder Polyvinylidenfluorid und Hexafluorpropylen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Typische Sterilisationsverfahren umfassen die Verwendung von trockener Hitze, Dampf oder Bestrahlung. Während ein jedes dieser Sterilisationsverfahren wirksam ist, kann es sein, dass sie nicht wirksam zusammen mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können infolge ihres potentiellen negativen Einflusses auf die Polymerbeschichtung und/oder auf die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen, oder das Verpacken. Alternativ kann eine Anzahl von Flüssig- oder Gassterilisationsmitteln verwendet werden. In der beispielhaften, unten beschriebenen Ausführungsform kann Ethylenoxid wirksam verwendet werden, um Arzneimittel-beschichtete medizinische Vorrichtungen zu sterilisieren. Typischerweise werden die medizinischen Vorrichtungen terminal in der letztendlichen Verpackung sterilisiert. Beispielsweise würde ein Arzneimittel-beschichteter Stent in einer Verpackung sterilisiert werden, die den Abgabekatheter umfasst, wobei der Stent darin eingeführt ist, der in einer selektiv permeablen, sterilen Barriereverpackung versiegelt ist. Um die effizienteste und effektivste Sterilisation der medizinischen Vorrichtung zu erreichen, ist ein gasförmiges Sterilisationsmittel bevorzugt. Im wesentlichen gehen gasförmige Agenzien leichter durch die Verpackung und die Bestandteile, die die medizinische Vorrichtung ausbilden, bei dem Druck, der Temperatur, den Konzentrationsbereichen des Sterilisationsmittels, der/die typischerweise bei Ethylenoxidationsterilisation verwendet werden.
In dem unten beschriebenen, beispielhaften Sterilisationsverfahren werden die folgenden vier Parameter gesteuert, um die wirksamste und effizienteste Sterilisation bereitzustellen. Der erste Parameter ist die Konzentration des Ethylenoxids in der Sterilisationskammer. In der beispielhaften Ausführungsform kann sich die Ethylenoxidkonzentration im Bereich von etwa 200 mg/l bis etwa 1200 mg/l und bevorzugtererweise im Bereich von etwa 800 mg/l bis 950 mg/l bewegen. Ethylenoxid, wie unten beschrieben, ist bei der Beseitigung einer jeglichen biologischen Kontamination gemäß derzeitigen Sterilisationsstandards wirksam. Der zweite Parameter ist die relative Feuchte in der Sterilisationskammer. Die relative Feuchte wird gesteuert, um das Sterilisationsverfahren zu erleichtern. Das Wasser erleichtert die Sterilisation durch Erhöhen der Fähigkeit des Ethylenoxids, mikrobielle Strukturen zu durchdringen. Bei der beispielhaften Ausführungsform kann die relative Luftfeuchte im Bereich von etwa 20% bis etwa 95% und bevorzugtererweise im Bereich von etwa 40% bis etwa 80% sein. Der dritte Parameter ist die Temperatur in der Sterilisationskammer. Die Temperatur wird gesteuert, um die Wirksamkeit des Sterilisationsverfahrens zu erhöhen. Das Erhöhen der Temperatur erhöht die Sterilisationsgeschwindigkeit und erleichtert die Permertion des Gases, um leichter alle Bereiche der verpackten medizinischen Vorrichtung zu erreichen. Wie oben festgehalten, werden medizinische Vorrichtungen im allgemeinen als eine verpackte Einheit sterilisiert; entsprechend muss das Sterilisationsmittel nicht nur durch das Verpackungsmaterial hindurchgehen, sondern auch durch potentiell enge und gewundene Durchgänge. In der beispielhaften Ausführungsform kann sich die Temperatur im Bereich von etwa 16°C bis etwa 95°C und bevorzugtererweise im Bereich von etwa 30°C bis etwa 35°C bewegen. Der vierte Parameter ist die Zeitspanne oder Dauer, für die die Verpackung in der Sterilisationskammer verbleibt. Die Länge der Zeit wird gesteuert, um zu gewährleisten, dass das Ethylenoxid in alle Bereiche eindringt und alle Bereiche der verpackten medizinischen Vorrichtung sterilisiert. Bei der beispielhaften Ausführungsform kann die Länge der Zeit von etwa einer halben Stunden bis zu einer Woche dauern und bevorzugtererweise von etwa 6 Stunden bis etwa 14 Stunden.
Es ist wichtig festzustellen, dass Variationen hinsichtlich eines Parameters die anderen Parameter beeinträchtigen wird. Beispielsweise kann die Änderung der Konzentration des Ethylenoxids Änderungen hinsichtlich der Temperatur, relativen Feuchte und/oder Länge der Sterilisationszeit erfordern. Entsprechend wird bevorzugterweise ein Gleichgewicht erreicht, um das wirksamste und effizienteste Sterilisationsverfahren zu erreichen. Zusätzlich sollte das Gleichgewicht bevorzugterweise auch mit der gesamten Verpackung kompatibel sein, beispielsweise der Vorrichtung, der Beschichtung, dem Arzneimittel, dem Agens oder der Verbindung und dem Verpackungsmaterial. Es ist essentiell, dass ein Gleichgewicht zwischen wirksamer und effizienter Sterilisation und Produktstabilität eingehalten wird.
Es ist auch wichtig festzuhalten, dass flüssiges Ethylenoxid in dem Sterilisationsverfahren verwendet werden kann. Flüssiges Ethylenoxid kann verwendet werden durch Bestimmen des geeigneten Gleichgewichtes zwischen Temperatur, relativer Feuchte, Zeit und in diesem Falle Druck. Der Druck wird wichtig, um die Permeabilität des flüssigen Ethylenoxids durch die Verpackung und die Bestandteile, die die medizinische Vorrichtung ausbilden, zu gewährleisten.
Aus Gründen einer einfachen Erklärung wird das beispielhafte Sterilisationsverfahren der vorliegenden Erfindung bezüglich einer einzelnen verpackten medizinischen Vorrichtung beschrieben werden. Der erste Schritt des Sterilisationsverfahrens wird allgemein als der Vorkonditionierungsschritt bezeichnet. In dem Vorkonditionierungsschritt wird die Verpackung in eine Kammer gegeben, worin die Temperatur und die relative Feuchte gesteuert werden. Der Druck innerhalb der Kammer wird bei Umgebungsdruck, d. h. atmosphärischen Druck gehalten. Die Temperatur innerhalb der Kammer kann sich im Bereich von etwa 10°C bis etwa 70°C und bevorzugtererweise im Bereich von etwa 27°C bis etwa 32°C bewegen. Die relative Feuchte innerhalb der Kammer kann sich im Bereich von etwa 20% bis etwa 95% und bevorzugtererweise von etwa 50% bis etwa 70% bewegen. Die Verpackung sollte bevorzugterweise in der Vorkonditionierungskammer für eine Zeitspanne im Bereich von etwa einer Stunde bis etwa fünf Tagen und bevorzugtererweise im Bereich von etwa 5 Stunden bis etwa 7 Stunden verbleiben.
Der nächste Schritt in dem Sterilisationsverfahren wird allgemein als der initiale Vakuumschritt bezeichnet. In dem initialen Vakuumschritt wird die Verpackung von der Kammer in eine getrennte Sterilisationskammer überführt, oder sie kann auch in der ersten, oben beschriebenen Kammer verbleiben, wobei der Druck auf ein Vakuum von unter 10 kPa verringert wird. Ein Vakuum wird angelegt, um die Menge an Sauerstoff in der Umgebung zu verringern infolge der potentiell explosiven/entzündlichen Kombination aus Ethylenoxid und Sauerstoff. Andere Schritte können verwendet werden, um die Menge an Sauerstoff in der Sterilisationskammer zu verringern, wie nachfolgend beschrieben ist.
Der nächste Schritt in dem Sterilisationsverfahren wird allgemein als der Konditionierungsschritt bezeichnet. Im Konditionierungsschritt wird die Temperatur der Verpackung erhöht auf und im Bereich von etwa 25°C bis etwa 35°C gehalten und die relative Feuchte wird im Bereich von etwa 40% bis 85% gehalten. Die Verpackung wird bei diesen Temperaturbereichen und Bereichen relativer Feuchtigkeit für etwa 3 Stunden gehalten.
Der nächste Schritt in dem Sterilisationsverfahren wird allgemein als der Sterilisationsmittelinjektionsschritt bezeichnet. Im Sterilisationsmittelinjektionsschritt wird Ethylenoxidgas in die Sterilisationskammer auf eine vorher festgesetzte Konzentration injiziert, wodurch anfänglich die Verpackung gegenüber einer Kombination aus Ethylenoxid und Wasserdampf bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 35°C ausgesetzt wird.
Der nächste Schritt in dem Sterilisationsverfahren wird allgemein als der Sterilisationsmittelexpositionsschritt bezeichnet. In dem Sterilisationsmittelexpositionsschritt wird die Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von etwa 30° C bis etwa 35° C und die relative Feuchte im Bereich von etwa 40 % bis etwa 85 % gehalten. Bei einer relativen Feuchte in diesem Bereich ist eine ausreichende Menge an Wasserdampf verfügbar, um die Sterilisation zu erleichtern. Die Verpackung wird gegenüber der Kombination aus Ethylenoxid und Wasserdampf für minimal sechs Stunden exponiert.
Es ist wichtig festzustellen, dass eine Stickstoffdecke in die Sterilisationskammer eingeführt während der Ethylenoxidexposition werden kann, um eine Umgebung zu erzeugen, die weniger entzündlich ist.
Der nächste Schritt im Sterilisationsverfahren wird allgemein als der Post-Expositionsverarbeitungsschritt bezeichnet. In dem Post-Expositionsverarbeitungsschritt wird das Ethylenoxid aus der Sterilisationskammer entfernt und die Verpackung entgast. Dieser Schritt wird durch eine Reihe von Vakuum- und Stickstoffwäschen erreicht. Die Vakuum- und Stickstoffwäschen werden bei Temperaturen im Bereich von etwa 30° C bis etwa 40° C durchgeführt und bevorzugterweise etwa 70° C für eine Zeitspanne im Bereich von etwa zwei Stunden bis etwa 48 Stunden und bevorzugterweise im Bereich von etwa sechs Stunden bis 17 Stunden.
Schließlich wird die Verpackung aus der Sterilisationskammer entfernt und in eine kontrollierte Umgebung gegeben, um das Entgasungsverfahren abzuschließen, wobei die Temperatur im Bereich von etwa 10° C bis etwa 70° C und bevorzugtererweise im Bereich von etwa 20° C bis etwa 40° C gehalten wird. In dieser kontrollierten Umgebung ist die Verpackung gegenüber der Umgebung vermittels umlaufender Luft exponiert und verbleibt in dieser gesteuerten Umgebung für eine Zeitspanne im Bereich von etwa einer Stunde bis etwa zwei Wochen und bevorzugtererweise von etwa zwölf Stunden bis etwa sieben Tage.
Das oben beschriebene Verfahren kann auf einer Anzahl von Wegen variiert werden. Beispielsweise kann der Vorkonditionierungsschritt weggelassen und vollständig durch einen Konditionierungsschritt innerhalb der Kammer ersetzt werden. Verschiedene kritische Verfahrensparameter wie oben beschrieben können optimiert werden, um Produktsterilität und -stabilität zu gewährleisten.
Wie oben beschrieben können verschiedene Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen lokal vermittels medizinischer Vorrichtungen abgegeben werden. Beispielsweise können Rapamycin und Heparin durch einen Stent abgegeben werden, um Restenose, Inflammation und Koagulation zu verringern. Verschiedene Techniken zum Immobilisieren der Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen werden oben diskutiert, jedoch ist das Beibehalten der Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen auf den medizinischen Vorrichtungen während der Abgabe und Positionierung kritisch für den Erfolg des Eingriffes oder der Behandlung. Beispielsweise kann die Entfernung der Arzneimittel-, der Agens- oder der Verbindungsbeschichtung während der Abgabe des Stents potentiell ein Versagen der Vorrichtung verursachen. Für einen selbstexpandierenden Stent kann das Zurückziehen der beschränkenden Hülse verursachen, dass die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen vom Stent heruntergerieben werden. Bei einem ballonexpandierbaren Stent kann die Expansion des Ballons verursachen, dass sich die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen einfach von dem Stent durch den Kontakt mit dem Ballon oder durch Expansion ablösen. Deshalb ist die Vermeidung dieses potentiellen Problems wichtig, um eine erfolgreiche therapeutische und medizinische Vorrichtung, wie beispielsweise einen Stent, zu haben.
Es gibt eine Anzahl von Ansätzen, die verwendet werden können, um die oben beschriebenen Bedenken wesentlich zu verringern. In einer beispielhaften Ausführungsform kann ein Schmiermittel oder ein Formeinstreichmittel verwendet werden. Das Schmiermittel oder Formeinstreichmittel kann irgendeine geeignete biokompatible schmierfähige Beschichtung umfassen. Eine beispielhafte schmierfähige Beschichtung kann Silikon umfassen. Bei dieser beispielhaften Ausführungsform kann eine Lösung der Silikon-basierten Beschichtung auf die Ballonoberfläche, auf die Polymermatrix und/oder auf die innere Oberfläche der Hülse einer Abgabevorrichtung für einen selbstexpandierenden Stent aufgetragen und an der Luft auszuhärten erlaubt werden. Alternativ kann die Silikon-basierte Beschichtung in die Polymermatrix eingebaut werden. Es ist jedoch wichtig festzuhalten, dass eine jegliche Anzahl von schmierfähigen Materialien verwendet werden kann, wobei die Basisvoraussetzung ist, dass das Material biokompatibel ist, dass das Material nicht mit den Wirkungen/Wirksamkeiten der Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen interferiert und dass das Material nicht mit den Materialien interferiert, die verwendet werden, um die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen auf der medizinischen Vorrichtung zu immobilisieren. Es ist auch wichtig festzuhalten, dass ein oder mehrere oder alle der vorbeschriebenen Ansätze in Kombination verwendet werden können.
Unter Bezugnahme nun auf 22 ist ein Ballon 400 eines Ballonkatheters dargestellt, der verwendet werden kann, um einen Stent in situ zu expandieren. Wie dargestellt umfasst der Ballon 400 eine schmierfähige Beschichtung 402. Die schmierfähige Beschichtung 402 funktioniert so, dass die Adhäsion zwischen dem Ballon 400 und der Beschichtung auf der medizinischen Vorrichtung minimiert oder im Wesentlichen beseitigt wird. In der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform würde die schmierfähige Beschichtung 402 die Adhäsion zwischen dem Ballon 400 und der Heparin- oder Rapamycinbeschichtung minimieren oder im Wesentlichen beseitigen und die schmierfähige Beschichtung 402 kann an dem Ballon 400 angebracht und daran festgehalten werden über eine Anzahl von Wegen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Tauch-, Sprüh-, Bürstenstrich- oder Schleuderbeschichtung des Beschichtungsmaterials aus einer Lösung oder Suspension, gefolgt von Härten oder einem Lösungsmittelentfernungsschritt, wie erforderlich.
Materialien wie beispielsweise synthetische Wachse, z. B. Diethylenglycolmonostearat, hydriertes Rizinusöl, Ölsäure, Stearinsäure, Zinkstearat, Calciumstearat, Ethylenbis(stearamid), natürliche Produkte wie beispielsweise Paraffinwachs, Walrat, Karnaubawachs, Natriumalginat, Ascorbinsäure und Mehl, fluorierte Verbindungen wie beispielsweise Perfluoralkane, Perfluorfettsäuren und Alkohl, synthetische Polymere wie beispielsweise Silikone, z. B. Polydimethylsiloxan, Polytetrafluorethylen, Polyfluorether, Polyalkylglycol, z. B. Polyethylenglycolwachse, und anorganische Materialien wie beispielsweise Talk, Kaolin, Glimmer und Silica können verwendet werden, um diese Beschichtungen herzustellen. Dampfabscheidungspolymerisation, z. B. Parylen-C-Abscheidung oder RF-Plasmapolymerisation von Perfluoralkenen und Perfluoralkanen können verwendet werden, um diese schmierfähigen Beschichtungen herzustellen.
23 zeigt einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100, der in 1 dargestellt ist. In dieser beispielhaften Ausführungsform ist die schmierfähige Beschichtung 500 auf der äußeren Oberfläche der Polymerbeschichtung immobilisiert. Wie oben beschrieben können die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen in eine Polymermatrix eingebaut sein. Der Stentstreifen 102, der in 23 dargestellt ist, umfasst eine Basisbeschichtung 502, die ein Polymer und Rapamycin umfasst, und eine Deckschicht 504 oder Diffusionsschicht 504, die ebenfalls ein Polymer umfasst. Die schmierfähige Beschichtung 500 ist an der Deckschicht 502 durch geeignete Mittel angebracht, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Sprüh-, Bürstenstrich-, Tauch- oder Schleuderbeschichtung des Beschichtungsmaterials aus einer Lösung oder Suspension mit oder ohne Polymere, die verwendet werden, um die Deckschicht zu erzeugen, gefolgt von Härten oder einem Lösungsmittelentfernungsschritt, wie erforderlich. Dampfabscheidungspolymerisation und RF-Plasmapolymerisation können auch verwendet werden, um diese schmierfähigen Beschichtungsmaterialien auf der Deckschicht zu befestigen, die sich für diese Abscheidungsverfahren eignen. In einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann die schmierfähige Beschichtung direkt in die Polymermatrix eingebaut werden.
Wenn ein selbstexpandierender Stent verwendet wird, kann die schmierfähige Beschichtung an der Innenoberfläche der Rückhaltehülse festgemacht sein. 24 veranschaulicht einen selbstexpandierenden Stent 200 (10) innerhalb des Hohlraumes der Hülse 14 einer Abgabevorrichtung. Wie dargestellt ist eine schmierfähige Beschichtung 600 an der inneren Oberfläche der Hülse 14 festgemacht. Entsprechend minimiert nach Entfaltung des Stents 200 die schmierfähige Beschichtung 600 die Adhäsion zwischen der Hülse 14 und dem Arzneimittel-, Agens- oder Verbindungs-beschichteten Stent 200 im Wesentlichen.
In einem alternativen Ansatz können physikalische und/oder chemische Quervernetzungsverfahren angewandt werden, um die Bindungsstärke zwischen der Polymerschichtung, die die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen enthält, und der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung oder zwischen der Polymerbeschichtung, die die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen enthält, und einer Grundierung zu verbessern. Alternativ können andere Grundierungen durch entweder herkömmliche Beschichtungsverfahren aufgebracht werden, wie beispielsweise Tauch-, Sprüh- oder Schleuderbeschichtung, oder es kann auch RF-Plasmapolymerisation verwendet werden, um die Bindungsstärke zu verbessern. Beispielsweise kann die Bindungsstärke, wie in 25 gezeigt, verbessert werden, indem zuerst eine Grundierungsschicht 700 auf der Vorrichtungsoberfläche aufgetragen wird wie beispielsweise dampfpolymerisiertes Parylen C, und dann eine zweite Schicht 702 angeordnet wird, die ein Polymer umfasst, das hinsichtlich der chemischen Zusammensetzung ähnlich dem einen oder mehreren der Polymere ist, die die Arzneimittel enthaltende Matrix 704 ausbilden, beispielsweise Polyethylen-co-Vinylacetat oder Polybutylmethacrylat, aber modifiziert worden ist, um quervernetzende Teile zu enthalten. Diese Sekundärschicht 702 wird dann mit der Grundierung nach Exposition gegenüber UV-Licht quervernetzt. Es sollte festgehalten werden, dass derjenige, der mit der Technik vertraut ist, erkennen würde, dass ein ähnliches Ergebnis erreicht werden könnte unter Verwendung von Quervernetzungsagenzien, die durch Hitze in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Aktivierungsmittels aktiviert werden. Die Arzneimittel enthaltende Matrix 704 wird dann auf eine Sekundärschicht 702 aufgebracht unter Verwendung eines Lösungsmittels, das die Sekundärschicht 702 teilweise oder vollständig anschwellen lässt. Dies fördert das Mitführen von Polymerketten aus der Matrix in die Sekundärschicht 702 und umgekehrt von der Sekundärschicht 702 in die Arzneimittel enthaltende Matrix 704. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus den beschichteten Schichten ist ein Durchdringungsnetzwerk oder ineinandergreifendes Netzwerk der Polymerketten zwischen den Schichten ausgebildet, wodurch die Adhäsionsfestigkeit zwischen ihnen erhöht wird. Eine Deckschicht 706 wird wie oben beschrieben verwendet.
Eine damit im Zusammenhang stehende Schwierigkeit tritt bei medizinischen Vorrichtungen wie beispielsweise Stents auf. Wenn der Stent mit Wirkstoff beschichtet und gefaltet ist, kommen einige Verstrebungen miteinander in Kontakt und wenn der Stent expandiert wird, bedingt die Bewegung, dass die Polymerbeschichtungen, die die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen enthalten, aneinander kleben und sich dehnen. Dieses Verhalten kann potentiell dazu führen, dass die Beschichtung in bestimmten Bereichen von dem Stent gelöst wird. Der vorherrschende Mechanismus der Selbstadhäsion der Beschichtung wird, so wird angenommen, durch mechanische Kräfte gewährleistet. Wenn das Polymer mit sich selbst in Kontakt gelangt, können sich seine Ketten verstricken, was eine mechanische Verbindung herstellt ähnlich Klettverschlüssen wie beispielsweise Velcro^®. Bestimmte Polymere binden nicht aneinander, beispielsweise Fluorpolymere. Für andere Polymere können jedoch Pulver verwendet werden. Mit anderen Worten, ein Pulver kann auf das eine oder die mehreren Polymere aufgetragen werden, die die Arzneimittel, Agenzien oder andere Verbindungen auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung enthalten, um die mechanische Verbindung zu verringern. Ein jegliches geeignetes biokompatibles Material, das nicht mit den Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen oder Materialien interferiert, die verwendet werden, um die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen auf die medizinische Vorrichtung zu immobilisieren, können verwendet werden. Beispielsweise kann ein Bestäuben mit einem wasserlöslichen Pulver die Klebrigkeit der Oberfläche der Beschichtungen verringern und dies wird verhindern, dass das Polymer an sich selbst klebt, wodurch die Gefahr der Ablösung verringert wird. Das Pulver sollte wasserlöslich sein, so dass es kein Embolierisiko darstellt. Das Pulver kann ein Antioxidans wie beispielsweise Vitamin C umfassen, oder es kann ein Antikoagulans wie beispielsweise Aspirin oder Heparin umfassen. Ein Vorteil der Verwendung eines Antioxidans kann die Tatsache sein, dass das Antioxidans die anderen Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen über längere Zeitspannen konservieren kann.
Es ist wichtig festzuhalten, dass kristalline Polymere im Allgemeinen nicht klebend oder klebrig sind. Entsprechend müssen, wenn kristalline Polymere statt amorpher Polymere verwendet werden, zusätzliche Materialien nicht erforderlich sein. Es ist auch wichtig festzuhalten, dass Polymerbeschichtungen ohne Arzneimittel, Agenzien und/oder Verbindungen die Handhabungseigenschaften der medizinischen Vorrichtung verbessern können. Beispielsweise können die mechanischen Eigenschaften der medizinischen Vorrichtung durch eine Polymerbeschichtung, mit oder ohne Arzneimittel, Agenzien und/oder Verbindungen, verbessert sein. Ein beschichteter Stent kann eine verbesserte Flexibilität und erhöhte Lebensdauer aufweisen. Zusätzlich kann die Polymerbeschichtung die galvanische Erosion zwischen den unterschiedlichen Metallen, die die medizinische Vorrichtung ausbilden, wesentlich verringern oder beseitigen.
Eine jede der oben beschriebenen medizinischen Vorrichtungen kann für die lokale Abgabe von Arzneimitteln, Agenzien und/oder Verbindungen an andere Bereiche, nicht unmittelbar um die Vorrichtung herum selbst, verwendet werden. Um mögliche Komplikationen zu vermeiden, die mit der systemischen Arzneimittelabgabe verbunden sind, kann die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um therapeutische Agenzien an Bereiche benachbart der medizinischen Vorrichtung abzugeben. Beispielsweise kann ein Rapamycin beschichteter Stent das Rapamycin an die den Stent umgebenden Gewebe ebenso wie an Bereiche stromaufwärts und stromabwärts des Stents abgeben. Das Ausmaß der Gewebedurchdringung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Arzneimittel, dem Agens oder der Verbindung, den Konzentrationen des Arzneimittels und der Freisetzungsgeschwindigkeit des Agens.
Die Arzneimittel-, Agens- und/oder Verbindungs-/Träger- oder Vehikelzusammensetzungen, wie sie oben beschrieben sind, können in einer Reihe von Weisen formuliert werden.
Beispielsweise können sie formuliert werden unter Verwendung zusätzlicher Komponenten oder Bestandteile, einschließlich einer Vielzahl von Bindemitteln und/oder Formulierungsbestandteilen, um die Herstellbarkeit, die Beschichtungsintegrität, die Sterilisierbarkeit, die Arzneimittelstabilität und Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit zu beeinflussen. Innerhalb beispielhafter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können Bindemittel und/oder Formulierungsverbindungen hinzugegeben werden, um sowohl Arzneimittelelutionsprofile mit einer schnellen Freigabe als auch einer anhaltenden Freigabe zu erreichen. Derartige Bindemittel können Salze und/oder anorganische Verbindungen wie beispielsweise Säuren/Basen oder Pufferbestandteile, Antioxidanzien, oberflächenaktive Mittel, Polypeptide, Proteine, Kohlenhydrate einschließlich Saccharose, Glucose oder Dextrose, Chelatbildner wie beispielsweise EDTA, Glutathion oder andere Bindemittel oder Agenzien umfassen.
Obwohl gezeigt und beschrieben worden ist, was als die praktischsten und bevorzugtesten Ausführungsformen verstanden werden, ist es offenkundig, dass sich Abweichungen von speziellen Konstruktionen und Verfahren, wie sie beschrieben und gezeigt sind, für die Fachleute ergeben werden und ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die speziellen, beschriebenen und dargestellten Konstruktionen beschränkt, sondern sollte so verstanden werden, dass alle Modifikationen, die in den Umfang der beigefügten Ansprüche fallen, umfasst sind.

Claims

Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: Positionieren von wenigstens einer verpackten, Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung in einer Sterilisationskammer; Erzeugen eines Vakuums in der Sterilisationskammer; Erhöhen und Aufrechterhalten der Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von 25° C bis 35° C und der relativen Feuchte in der Sterilisationskammer im Bereich von 40 % bis 85 % für einen ersten vorher festgesetzten Zeitraum; Injizieren eines Sterilisationsmittels bei einer vorher festgesetzten Konzentration in die Sterilisationskammer und Aufrechterhalten der Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von 25° C bis 35° C und der relativen Feuchte im Bereich von 40 % bis 85 % für einen zweiten vorher festgesetzten Zeitraum; und Entfernen des Sterilisationsmittels aus der Sterilisationskammer durch eine Vielzahl von Vakuum- und Stickstoffwäschen über einen dritten vorher festgesetzten Zeitraum, wobei die Temperatur in der Sterilisationskammer bei einer Temperatur im Bereich von 30° C bis 40° C aufrechterhalten wird.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren weiter den Schritt Einbringen der wenigstens einen verpackten, Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung in eine Vorkonditionierungskammer, wobei die Vorkonditionierungskammer bei einer vierten vorher festgesetzten Temperatur und einer vierten vorher festgesetzten relativen Feuchte für einen vierten vorher festgesetzten Zeitraum gehalten wird; vor dem Schritt des Positionierens von wenigstens einer verpackten, Arzneimittelbeschichteten medizinischen Vorrichtung in einer Sterilisationskammer umfasst.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 2, wobei der Schritt des Einbringens der wenigstens einen verpackten, Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung in eine Vorkonditionierungskammer das Aufrechterhalten der Temperatur im Bereich von 10° C bis 70° C, der relativen Feuchte im Bereich von 20 % bis 95 % für einen Zeitraum von einer Stunde bis fünf Tagen umfasst.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 3, wobei der Schritt des Einbringens der wenigstens einen verpackten, Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung in eine Vorkonditionierungskammer das Aufrechterhalten der Temperatur im Bereich von 27° C bis 32° C, der relativen Feuchte im Bereich von 50 % bis 70 % für einen Zeitraum von fünf Stunden bis sieben Stunden umfasst.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Schritt des Erzeugens eines Vakuums das Verringern des Druckes in der Sterilisationskammer auf unter 10 kPa umfasst.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 5, wobei der erste vorher festgesetzte Zeitraum drei Stunden beträgt.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 6, wobei der Schritt des Injizierens eines Sterilisationsmittels in die Sterilisationskammer das Injizieren von gasförmigem Ethylenoxid bei einer Konzentration im Bereich von 200 mg/l bis etwa 1.200 mg/l umfasst und der zweite vorher festgesetzte Zeitraum sechs Stunden beträgt.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 7, wobei der Schritt des Injizierens eines Sterilisationsmittels in die Sterilisationskammer das Injizieren von gasförmigem Ethylenoxid bei einer Konzentration im Bereich von 800 mg/l bis 950 mg/l umfasst und der zweite vorher festgesetzte Zeitraum sechs Stunden beträgt.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 8, wobei der Schritt des Entfernens des Sterilisationsmittels aus der Sterilisationskammer eine Reihe von abwechselnden Vakuum- und Stickstoffinjektionsphasen umfasst und der dritte vorher festgesetzte Zeitraum im Bereich von zwei Stunden bis 48 Stunden liegt.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Verfahren weiter den Schritt der Entfernung des Sterilisationsmittels von der wenigstens einen verpackten, Arzneimittelbeschichteten medizinischen Vorrichtung umfasst.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 10, wobei der Schritt des Entfernens des Sterilisationsmittels von der wenigstens einen verpackten, Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung den Schritt umfasst: Entfernen der wenigstens einen verpackten, Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung aus der Sterilisationskammer und Positionieren der wenigstens einen verpackten, Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung in einer kontrollierten Umgebung; Zirkulieren von Umgebungsluft durch die kontrollierte Umgebung; und Aufrechterhalten der Temperatur in der kontrollierten Umgebung im Bereich von 10° C bis 70° C, wobei die wenigstens eine verpackte Arzneimittel-beschichtete medizinische Vorrichtung in der kontrollierten Umgebung für einen Zeitraum im Bereich von einer Stunde bis zwei Wochen gehalten wird.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 11, wobei die wenigstens eine verpackte, Arzneimittelbeschichtete medizinische Vorrichtung in der kontrollierten Umgebung für einen Zeitraum im Bereich von 12 Stunden bis sieben Tage gehalten wird.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Arzneimittel-beschichtete medizinische Vorrichtung umfasst: ein biokompatibles Vehikel, das an wenigstens einem Teil der medizinischen Vorrichtung festgemacht ist; und wenigstens ein Agens in therapeutischen Dosierungen in dem biokompatiblen Vehikel enthalten ist.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 13, wobei die Polymermatrix Poly(Ethylen-co-Vinylacetat) und Polybutylmethacrylat umfasst.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 13, wobei die Polymermatrix eine erste und eine zweite Schicht umfasst, wobei die erste Schicht einen Kontakt mit wenigstens einem Teil der medizinischen Vorrichtung ausbildet und eine Lösung aus Poly(Ethylen-co-Vinylacetat) und Polybutylmethacrylat umfasst, und die zweite Schicht Polybutylmethacrylat umfasst.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 15, wobei das wenigstens eine Agens in der ersten Schicht enthalten ist.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 13, wobei das biokompatible Vehikel ein Polyfluorcopolymer, das einen polymerisierten Rest eines ersten Teils, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Vinylidenfluorid und Tetrafluorethylen, und einen polymerisierten Rest eines zweiten Teils umfasst, der von dem ersten Teil verschieden ist und der mit dem ersten Teil copolymerisiert ist, wodurch das Polyfluorcopolymer erzeugt ist, wobei die relativen Mengen des polymerisierten Restes des ersten Teils und der polymerisierte Rest des zweiten Teils dahingehend wirksam sind, dass sie die biokompatible Beschichtung mit Eigenschaften ausbilden, die für die Verwendung beim Beschichten von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen wirksam sind, wenn die beschichtete medizinische Vorrichtung einer vorher festgesetzten Maximaltemperatur ausgesetzt wird, und ein Lösungsmittel umfasst, in dem das Polyfluorcopolymer im Wesentlichen löslich ist.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 17, wobei das Polyfluorcopolymer 50 bis 92 Gewichtsprozent des polymerisierten Restes des ersten Teils umfasst, der mit 50 bis 8 Gewichtsprozent des polymerisierten Restes des zweiten Teils copolymerisiert ist.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 17, wobei das Polyfluorcopolymer 50 bis 85 Gewichtsprozent eines polymerisierten Restes von Vinylidenfluorid, das mit 50 bis 15 Gewichtsprozent des polymerisierten Restes des zweiten Teils copolymerisiert ist, umfasst.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 17, wobei das Copolymer 55 bis 65 Gewichtsprozent des polymerisierten Restes des Vinylidenfluorids umfasst, das mit 45 bis 35 Gewichtsprozent des polymerisierten Restes des zweiten Teils copolymerisiert ist.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 17, wobei der zweite Teil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hexafluorpropylen, Tetrafluorethylen, Vinylidenfluorid, 1-Hydropentafluorpropylen, Perfluor(methylvinylether), Chlortrifluorethylen, Pentafluorpropen, Trifluorethylen, Hexafluoraceton und Hexafluorisobutylen.
Verfahren zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen gemäß Anspruch 17, wobei der zweite Teil Hexafluorpropylen ist.