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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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1.
Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die lokale Verabreichung eines Arzneimittels
bzw. von Arzneimittelkombinationen für die Prävention und Behandlung von
Gefäßerkrankungen
und insbesondere in einem Hohlraum liegende medizinische Vorrichtungen für die lokale
Abgabe eines Arzneimittels bzw. von Arzneimittelkombinationen für die Prävention
und Behandlung von Gefäßerkrankungen,
die durch eine Verletzung verursacht sind, und Verfahren zum Zurückhalten
des Arzneimittels bzw. der Arzneimittelkombinationen auf den in
einem Lumen liegenden. medizinischen Vorrichtungen. Die vorliegende
Erfindung betrifft auch medizinische Vorrichtungen, die Arzneimittel,
Agenzien oder Verbindungen aufweisen, die daran befestigt sind,
um eine Reaktion eines biologischen Organismus auf die Einführung der
medizinischen Vorrichtung in den Organismus zu minimieren oder im
Wesentlichen zu beseitigen.
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2. Diskussion
der verwandten Technik
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Viele
Personen leiden unter einer Kreislauferkrankung, die durch eine
progressive Blockade der Blutgefäße bedingt
wird, die das Herz und andere Hauptorgane mit Nährstoffen perfundieren. Eine schwerere
Blockade von Blutgefäßen bei
derartigen Personen führt
oft zu Bluthochdruck, ischämischer Verletzung,
Schlaganfall oder Herzinfarkt. Arteriosklerotische Läsionen,
die den koronaren Blutstrom beschränken oder verlegen, sind die
Hauptursache für
eine ischämische
Herzerkrankung. Die perkutane Transluminalkoronarangioplastie ist
ein medizinischer Eingriff, dessen Ziel es ist, den Blutstrom durch eine
Arterie zu erhöhen.
Die perkutane Transluminalkoronarangioplastie ist die vorherrschende
Behandlung für
Koronargefäßstenose.
Die zunehmende Anwendung dieses Eingriffes wird durch seine vergleichsweise
hohe Erfolgsrate und seine geringe Invasivität verglichen mit Koronarbypassoperationen bedingt.
Eine mit der perkutanen Transluminalkoronarangioplastie verbundene
Beschränkung
ist der abrupte Verschluss des Gefäßes, der unmittelbar nach dem
Eingriff auftreten kann, und Restenose, die nach dem Eingriff allmählich auftritt.
Zusätzlich ist
die Restenose ein chronisches Problem bei Patienten, die sich einer
Rosenvenenbypasstransplantation unterzogen haben. Der Mechanismus
der akuten Okklusion scheint mehrere Faktoren zu involvieren und kann
sich aus einem Zurückschnappen
des Gefäßes mit
einhergehendem Verschluss der Arterie und/oder der Ablagerung von
Blutplättchen
und Fibrin entlang der beschädigten
Länge des
neu eröffneten
Blutgefäßes ergeben.
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Die
Restenose nach perkutaner Transluminalkoronarangioplastie ist ein
graduellerer Prozess, der durch eine Gefäßverletzung initiiert ist.
Mehrere Prozesse, einschließlich
Thrombose, Entzündung, Wachstumsfaktor-
und Zytokinfreisetzung, Zellproliferation, Zellmigration und Synthese
von extrazellulärer
Matrix tragen jeweils zum Restenoseprozess bei.
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Während der
Mechanismus der Restenose nicht vollständig verstanden ist, sind die
Hauptaspekte des Restenoseprozesses identifiziert worden. Bei der
normalen Arterienwand proliferieren glatte Muskelzellen mit einer
niedrigen Geschwindigkeit, etwa weniger als 0,1 % pro Tag. Glatte
Muskelzellen in den Gefäßwänden existieren
mit einem kontraktilen Phänotyp,
der dadurch gekennzeichnet ist, dass 80 bis 90 % des Zellzytoplasmavolumens
mit dem kontraktilen Apparat besetzt sind. Das endoplasmatische Retikulum,
der Golgi und freie Ribosomen sind nur wenig vorhanden und in der
perinukleären
Region lokalisiert. Die extrazelluläre Matrix umgibt die glatten Muskelzellen
und ist reich an Heparin-ähnlichen
Glykosylaminoglykanen, von denen man glaubt, dass sie dafür verantwortlich
sind, dass die glatten Muskelzellen den kontraktilen Phänotyp beibehalten
(Campbell und Campbell, 1985).
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Nach
Druckexpansion eines Intrakoronarballonkatheters während der
Angioplastie werden die glatten Muskelzellen innerhalb der Gefäßwand verletzt,
was eine thrombotische und entzündliche
Reaktion initiiert. Von Zellen abgeleitete Wachstumsfaktoren wie
beispielsweise von Plättchen
abgeleiteter Wachstumsfaktor, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor,
epidermaler Wachstumsfaktor, Thrombin, etc., die von Plättchen,
eindringenden Makrophagen und/oder Leukozyten oder direkt von den
glatten Muskelzellen freigesetzt werden, rufen eine proliferative
und migratorische Antwort in medialen glatten Muskelzellen hervor.
Diese Zellen erfahren eine Veränderung
vom kontraktilen Phänotyp
zu einem synthetischen Phänotyp,
der dadurch gekennzeichnet ist, dass nur einige wenige kontraktile
Filamentenbündel,
extensives raues endoplasmatisches Retikulum, Golgi und freie Ribosomen
vorhanden sind. Die Proliferation/Migration beginnt anfänglich innerhalb von
ein bis zwei Tagen nach der Verletzung und erreicht ihren Höhepunkt
mehrere Tage danach (Campbell und Campbell, 1987; Clowes und Schwartz,
1985).
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Tochterzellen
wandern zu der Intimaschicht aus arteriellem glatten Muskel und
proliferieren und sekretieren weiterhin erhebliche Mengen von Proteinen
der extrazellulären
Matrix. Die Proliferation, Migration und Synthese von extrazellulärer Matrix
setzt sich fort, bis die beschädigte
Endothelschicht repariert ist, wobei sich dann die Proliferation
innerhalb der Intima verringert, üblicherweise innerhalb sieben bis
vierzehn Tage nach der Verletzung. Das neu ausgebildete Gewebe wird
als Neointima bezeichnet. Die weitere vaskulare Verengung, die über die
nächsten
drei bis sechs Monate auftritt, wird in erster Linie durch negatives
oder konstriktives Remodellieren bedingt.
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Gleichzeitig
mit der lokalen Proliferation und Migration setzen sich inflammatorische
Zellen an der Stelle der Gefäßverletzung
fest. Innerhalb von drei bis sieben Tagen nach der Verletzung sind
die inflammatorischen Zellen zu den tieferen Schichten der Gefäßwand gewandert.
Bei Tiermodellen, bei denen entweder eine Ballonverletzung oder
eine Stentimplantation verwendet wird, können inflammatorische Zellen
an der Stelle der Gefäßverletzung
für wenigstens
30 Tage persistieren (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998).
Inflammatorische Zellen sind deshalb vorhanden und können sowohl
zu der akuten als auch der chronischen Phase der Restenose beitragen.
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Viele
Agenzien sind auf mutmaßliche
antiproliferative Wirkungen bei der Restenose untersucht worden
und haben in experimentellen Tiermodellen eine gewisse Aktivität gezeigt.
Einige der Agenzien, von denen gezeigt wurde, dass sie erfolgreich
das Ausmaß der
Intimahyperplasie bei Tiermodellen verringern, umfassen: Heparin
und Heparinfragmente (Clowes, A. W. und Karnovsky M., Nature 265: 25–26, 1977;
Guyton, J. R. et al., Circ. Res., 46: 625–634, 1980; Clowes, A. W. und
Clowes, M. M., Lab. Invest. 52: 611–616, 1985; Clowes, A. W. und Clowes,
M. M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res.
61: 296–300,
1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313–330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery
25: 92–98,
1989), Colchicin (Currier, J. W. et al., Circ. 80 : 11–66, 1989),
Taxol (Sollot, S. J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869–1876, 1995),
Inhibitoren des Angiotensinumwandelnden Enzymes (ACE) (Powell, J.
S. et al., Science, 245: 186–188,
1989), Angiopeptin (Lundergan, C. F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Suppl.
B): 132B–136B,
1991), Cyclosporin A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci.,
85: 2303, 1988), Ziegen-anti- Kaninchen-PDGF-Antikörper (Ferns,
G. A. A., et al., Science 253: 1129–1132, 1991), Terbinafin (Nemecek,
G. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167–1174, 1989),
Trapidil (Liu, M. W. et al., Circ. 81: 1089–1093, 1990), Tranilast (Fukuyama,
J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327–332, 1996), Interferon-gamma
(Hansson, G. K. und Holm, J., Circ. 84: 1266–1272, 1991), Rapamycin (Marx,
S. O. et al., Circ. Res. 76: 412–417, 1995), Steroide (Colburn,
M. D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510–518, 1992), siehe auch Berk,
B. C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B–117B, 1991), ionisierende Strahlung
(Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767–775, 1996),
Fusionstoxine (Farb, A. et al., Circ. Res. 80 : 542–550, 1997),
Antisense-Oligonukleotide (Simons, M. et al., Nature 359: 67–70, 1992)
und Genvektoren (Chang, M. W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260–2268, 1995).
Eine antiproliferative Wirkung auf glatte Muskelzellen in vitro
ist für
viele dieser Agenzien gezeigt worden, einschließlich Heparin und Heparin-Konjugaten,
Taxol, Tranilast, Colchicin, ACE-Inhibitoren,
Fusionstoxine, Antisense-Oligonukleotide, Rapamycin und ionisierende Strahlung.
Somit können
Agenzien mit diversen Mechanismen der Inhibierung von glatten Muskelzellen therapeutisch
bei der Verringerung von Intimahyperplasie nützlich sein.
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Im
Gegensatz zu Tiermodellen waren Bemühungen bei menschlichen Angioplastiepatienten, Restenose
durch systemische pharmakologische Mittel zu verhindern, nicht erfolgreich.
Weder Aspirin-Dipyridamol, Ticlopidin, Anti-Koagulans-Therapie (akutes
Heparin, chronisches Warfarin, Hirudin oder Hirulog), Thromboxan-Rezeptorantagonismen
noch Steroide waren bei der Verhinderung von Restenose erfolgreich,
obwohl Plättchen-Inhibitoren
bei der Verhinderung von akuter Reokklusion nach Angioplastie wirksam
waren (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al, 1991).
Der Plättchen
GP IIb/IIIa Rezeptor,
Antagonist, Reopro® wird noch untersucht, aber
man hat gezeigt, das Reopro® definitiv zur Verringerung
von Restenose nach Angioplastie und Stenten führt. Andere Agenzien, die ebenfalls
nicht bei der Verhinderung von Restenose erfolgreich waren, umfassen
die Calciumkanalantagonisten, Prostacyclinmimetika, Inhibitoren
des Angiotensinumwandelnden Enzyms, Serotoninrezeptorantagonisten
und antiproliferative Agenzien. Diese Agenzien müssen systemisch gegeben werden,
es kann jedoch sein, dass das Erreichen einer therapeutisch wirksamen
Dosis nicht möglich
ist; antiproliferative (oder anti-Restenose)-Konzentrationen können die bekannten toxischen
Konzentrationen dieser Agenzien überschreiten,
so dass Titer, die ausreichend sind, um eine Inhibierung der glatten
Muskulatur zu erreichen, nicht erreicht werden können (Mak und Topol, 1997;
Lang et al., 1991: Popma et al., 1991).
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Zusätzliche
klinische Versuche, bei denen die Wirksamkeit der Verhinderung von
Restenose untersucht worden ist und bei denen diätetische Fischölergänzungen
oder Cholesterinsenkende Agenzien verwendet wurden, zeigten entweder
widersprüchliche
oder negative Ergebnisse, so dass derzeit keine pharmakologischen
Agenzien klinisch verfügbar
sind, um Postangioplastierestenose zu verhindern (Mak und Topol,
1997; Franklin und Faxon, 1993: Serruys, P. W. et al., 1993). Jüngere Beobachtungen
schlagen vor, dass das Antilipid/Antioxidanzagens Probucol bei der
Verhinderung von Restenose nützlich
sein kann, aber diese Arbeit muss noch bestätigt werden (Tardif et al.,
1997; Yokoi, et al., 1997). Probucol ist derzeit nicht für die Verwendung
in den USA zugelassen und eine Vorbehandlungszeitspanne von 30 Tagen
würde seine
Verwendung bei notfallmäßiger Angioplastie
ausschließen. Zusätzlich
war die Anwendung von ionisierender Strahlung für die Verringerung oder Verhinderung von
Restenose nach Angioplastie bei Patienten mit Stents mit erheblichen
Hoffnungen verbunden (Teirstein et al., 1997). Derzeit sind jedoch
die wirksamsten Behandlungen für
Restenose die wiederholte Angioplastie, Atherektomie oder Koronararterienbypasstransplantation,
da derzeit keine therapeutischen Agenzien die Zulassung der Food
and Drug Administration zur Anwendung bei der Prävention von Postangioplastierestenose
haben.
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Im
Unterschied zur systemischen pharmakologischen Therapie haben sich
Stens als bei der signifikanten Verringerung von Restenose nützlich erwiesen.
Typischerweise sind die Stents ballonexpandierbare geschlitzte Metallröhren (üblicherweise, aber
nicht darauf beschränkt,
aus rostfreiem Stahl), die, wenn sie in den Hohlraum einer angioplastierten Koronararterie
expandiert sind, an der Arterienwand eine strukturelle Stütze durch
ein steifes Gerüst
bereitstellen. Diese Stütze
ist bei der Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des Gefäßhohlraumes
hilfreich. In zwei randomisierten klinischen Studien erhöhten Stents
den angiographischen Erfolg nach perkutaner Transluminalkoronarangioplastie
durch Erhöhen
des minimalen Hohlraumdurchmessers und Verringern, aber nicht Beseitigen,
der Inzidenz von Restenose nach sechs Monaten (Serruys et al., 1994;
Fischman et al., 1994).
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Zusätzlich scheint
das Heparinbeschichten von Stents den zusätzlichen Vorteil zu bringen,
dass eine Verringerung einer subakuten Thrombose nach Stentimplantation
auftritt (Serruys et al., 1996). Somit ist gezeigt worden, dass
die anhaltende mechanische Expansion einer stenosierten Koronararterie
mit einem Stent eine Maßnahme
zur Restenoseverhinderung darstellt und das Beschichten von Stents
mit Heparin hat sowohl die Machbarkeit als auch die klinische Nützlichkeit
der lokalen Abgabe von Arzneimitteln an der Stelle des verletzten
Gewebes gezeigt.
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Wie
oben festgehalten, zeigt die Verwendung von mit Heparin beschichteten
Stents die Machbarkeit und klinische Nützlichkeit lokaler Arzneimittelabgabe;
die An und Weise, mit der jedoch das spezielle Arzneimittel oder
die Arzneimittelkombination an der Vorrichtung für die lokale Abgabe befestigt
ist, wird bei der Wirksamkeit dieser Art der Behandlung eine Rolle
spielen. Beispielsweise sollten die Verfahren und Materialien, die
verwendet werden, um das Arzneimittel/die Arzneimittelkombination
an der Vorrichtung für
die lokale Abgabe zu befestigen, nicht mit den Verwendungen des
Arzneimittels/der Arzneimittelkombinationen interferieren. Zusätzlich sollten
die verwendeten Verfahren und Materialien biokompatibel sein und
das Arzneimittel/die Arzneimittelkombinationen während der Abgabe und über eine
gegebene Zeitspanne auf der lokalen Vorrichtung halten. Beispielsweise
kann grundsätzlich
die Entfernung des Arzneimittels/der Arzneimittelkombination während der
Abgabe der Vorrichtung zur lokalen Abgabe ein Versagen der Vorrichtung
verursachen.
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Entsprechend
besteht ein Bedarf für
ein Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen und damit verbundene
Vorrichtungen für
die lokale Abgabe für
die Prävention
und Behandlung einer Gefäßverletzung, die
eine Verdickung der Intima, bedingt, die entweder biologisch induziert
ist, wie beispielsweise Arteriosklerose, oder mechanisch induziert
ist, wie beispielsweise durch perkutane Transluminalkoronarangioplastie.
Zusätzlich
besteht ein Bedarf dafür,
ein Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen auf der Vorrichtung für die lokale
Abgabe während
der Abgabe und des Positionierens zu halten und zu gewährleisten,
dass das Arzneimittel/die Arzneimittelkombination in therapeutischen
Dosierungen über
eine gegebene Zeitspanne abgegeben wird werden.
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Eine
Vielzahl von Stentbeschichtungen und Zusammensetzungen sind für die Prävention
und Therapie von Verletzungen vorgeschlagen worden, die die Intimaverdickung
bedingen. Die Beschichtungen können
selbst in der Lage sein, den Reiz zu verringern, den der Stent an
der verletzten Gefäßwand bedingt,
wodurch die Neigung zur Thrombose oder Restenose verringert wird.
Alternativ kann die Beschichtung ein pharmazeutisches/therapeutisches Agens
oder Arzneimittel an den Hohlraum abgeben, das die Proliferation
von glattem Muskelgewebe oder Restenose verringert. Der Mechanismus
für die
Abgabe des Agens ist durch Diffusion des Agens durch entweder ein
großvolumiges
Polymer oder durch Poren, die in der Polymerstruktur erzeugt sind,
oder durch Erosion einer biologisch abbaubaren Beschichtung.
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Sowohl
biologisch abbaubare als auch biostabile Zusammensetzungen sind
für Beschichtungen
von Stents vorgeschlagen worden. Sie sind im Allgemeinen Polymerbeschichtungen
gewesen, die entweder ein pharmazeutisches/therapeutisches Agens
oder Arzneimittel einschließen,
beispielsweise Rapamycin, Taxol etc., oder ein Agens an die Oberfläche binden,
beispielsweise Heparin-beschichtete Stents. Diese Beschichtungen
werden auf den Stent in einer Vielzahl von Art und Weisen aufgetragen, einschließlich, aber
nicht darauf beschränkt,
durch Tauch-, Sprüh-
oder Schleuderbeschichtungsverfahren.
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Eine
Klasse von biostabilen Materialien, die als Beschichtungen für Stents
berichtet worden sind, sind Polyfluorhomopolymere. Polytetrafluorethylen (PTFE)-Homopolymere
sind als Implantate seit vielen Jahren verwendet worden. Diese Homopolymere sind
in irgendeinem Lösungsmittel
bei vernünftigen Temperaturen
nicht löslich
und somit schwierig auf kleine medizinische Vorrichtungen zu beschichten, während wichtige
Merkmale der Vorrichtungen beibehalten bleiben (z. B. Schlitze in
Stents).
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Stents
mit Beschichtungen, die aus Polyvinylindenfluorid-Homopolymeren
hergestellt sind und pharmazeutische/therapeutische Agenzien oder
Arzneimittel zur Abgabe enthalten, sind vorgeschlagen worden. Wie
die meisten kristallinen Polyfluorhomopolymere sind sie schwierig
als Filme mit einer hohen Qualität
auf Oberflächen
aufzutragen, ohne diese relativ hohen Temperaturen zu unterwerfen,
die der Schmelztemperatur des Polymers entsprechen.
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Es
wäre vorteilhaft,
eine Beschichtung für
implantierbare medizinische Vorrichtungen zu entwickeln, die Thrombose,
Restenose oder andere nachteilige Reaktionen verringert, was die
Verwendung von pharmazeutischen oder therapeutischen Agenzien oder
Arzneimitteln umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist, um derartige Wirkungen
zu erreichen, und die physikalische und mechanische Eigenschaften
besitzt, die bei der Anwendung bei derartigen Vorrichtungen geeignet
ist, selbst wenn derartige beschichtete Vorrichtungen vergleichsweise
hohen Maximaltemperaturen ausgesetzt sind.
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US-5702669
betrifft eine Vorrichtung und Verfahren für die Sterilisation unter Verwendung
von Ethylenoxid. Es diskutiert einen Vorkonditionierungsschritt,
einen Sterilisationsschritt und einen Entgasungsschritt. Die Vorkonditionierung
erfolgt bei 49–54° C (120–130° F) und 50–60 % relativer
Feuchte. Der Sterilisationsschritt erfolgt auch bei 50–60 % relativer
Feuchte. Der Entgasungsschritt verwendet eine Reihe von Vakuum-
und Heißluftspülungen.
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WO-A-00/27441
betrifft ein Verfahren zum Entfernen eines Sterilisationsmittels
von Gegenständen,
die einer Gassterilisation unterzogen werden. Sie diskutiert das
Sterilisieren bei einer Temperatur von 30–60° C, bevorzugterweise 54° C bei einer
relativen Feuchte von mehr als 30 %, bevorzugterweise mehr als 65
%. Das Sterilisationsmittel wird unter Verwendung von Diffusionsgas
entfernt, das Stickstoff sein kann, bei einer Temperatur im Bereich
von 30–70° C, bevorzugterweise
60° C.
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WO-A-96/00093
diskutiert das Sterilisieren von nichtgewobenem Material mit Ethylenoxid.
Sie diskutiert ein Verfahren, das eine Vorkonditionierung bei 46° C (115° F) und 63
% relativer Feuchte umfasst. Dies wird von einem Sterilisations-
und Entgasungsschritt bei 54° C
(130° F)
gefolgt.
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EP-A-1040840
wird als ein englisches Äquivalent
zu JP-A-2000-237289 bezeichnet. Sie diskutiert das Entgasen von
Nahtmaterialprodukten. Die Entgasungsstufe weist zwei distinkte
Schritte auf: einen ersten Schritt bei einer Temperatur von 45–65° C und einen
zweiten Schritt bei einer Temperatur von 60–75° C.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationstherapien, Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationsträger und
damit verbundene Vorrichtungen zur lokalen Abgabe der vorliegenden
Erfindung liefern ein Mittel zum Überwinden der Schwierigkeiten,
die mit den Verfahren und Vorrichtungen verbunden sind, die derzeit
verwendet werden und oben kurz beschrieben sind. Zusätzlich gewährleisten
die Verfahren zur Aufrechterhaltung des Arzneimittels/der Arzneimittelkombinationen
und Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationsträger auf
der Vorrichtung für
die lokale Abgabe, dass die Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationstherapien
die Zielstelle erreichen. Das Sterilisationsverfahren der vorliegenden
Erfindung liefert einen sicheren, wirksamen und effizienten Prozess
zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen.
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Gemäß einem
ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum
Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen.
Das Verfahren umfasst den Schritt des Positionierens von wenigstens
einer verpackten, Arzneimittel-beschichteten
medizinischen Vorrichtung in einer Sterilisationskammer, Erzeugen
eines Vakuums in der Sterilisationskammer; Erhöhen und Aufrechterhalten der
Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von etwa 25° C bis etwa
35° C und
der relativen Feuchte in der Sterilisationskammer im Bereich von
etwa 40 % bis etwa 85 % für
einen ersten vorher festgesetzten Zeitraum, Injizieren eines Sterilisationsmittels
in die Sterilisationskammer mit einer vorher festgesetzten Konzentration
und Aufrechterhalten der Temperatur in der Sterilisationskammer
im Bereich von etwa 25° C
bis etwa 35° C und
einer relativen Feuchte im Bereich von etwa 40 % bis etwa 85 % für einen
zweiten vorher festgesetzten Zeitraum, und Entfernen des Sterilisationsmittels aus
der Sterilisationskammer durch eine Vielzahl von Vakuum- und Stickstoffwäschen über einen
dritten vorher festgesetzten Zeitraum, wobei die Temperatur in der
Sterilisationskammer bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30° C bis etwa
40° C gehalten
wird.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zum Sterilisieren von Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtungen.
Das Verfahren umfasst die Schritte des Beschickens der wenigstens
einen verpackten, Arzneimittelbeschichteten medizinischen Vorrichtung in
eine Vorkonditionierungskammer, wobei die Vorkonditionierungskammer
bei einer ersten vorher festgesetzten Temperatur gehalten wird,
und einer ersten vorher festgesetzten relativen Feuchte für eine erste
vorher festgesetzte Zeitspanne, Positionieren wenigstens einer verpackten,
Arzneimittel-beschichteten medizinischen Vorrichtung in einer Sterilisationskammer,
Erzeugen eines Vakuums in der Sterilisationskammer und Erhöhen und
Beibehalten der Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von
etwa 25° C
bis etwa 35° C
und der relativen Feuchte in der Sterilisationskammer im Bereich
von etwa 40 % bis etwa 85 % für
eine erste vorher festgesetzte Zeitspanne, Injizieren eines Sterilisationsmittels
in die Sterilisationskammer mit einer vorher festgesetzten Konzentration
und Beibehalten der Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich
von etwa 25° C
bis etwa 35° C
und der relativen Feuchte im Bereich von etwa 40 % bis etwa 85 %
für eine zweite
vorher festgesetzte Zeitspanne; und Entfernen des Sterilisationsmittels
aus der Sterilisationskammer durch eine Vielzahl von Vakuum- und
Stickstoffwäschen über eine
dritte vorher festgesetzte Zeitspanne, wobei die Temperatur in der
Sterilisationskammer bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30° C bis etwa
40° C gehalten
wird.
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Die
medizinischen Vorrichtungen, die Arzneimittelbeschichtungen und
Verfahren zur Beibehaltung der Arzneimittel-Beschichtungen oder
Vehikel darauf gemäß der vorliegenden
Erfindung verwenden eine Kombination von Materialien, um Erkrankungen
und Reaktionen von lebenden Organismen zu behandeln, die durch die
Implantation der medizinischen Vorrichtungen für die Behandlung einer Erkrankung
oder andere Zustände
bedingt sind. Die lokale Abgabe von Arzneimitteln, Agenzien oder
Verbindungen verringert im Allgemeinen die potentielle Toxizität der Arzneimittel,
Agenzien oder Verbindungen verglichen mit der systemischen Abgabe
wesentlich, während
ihre Wirksamkeit erhöht
wird.
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Arzneimittel,
Agenzien oder Verbindungen können
auf einer Anzahl von medizinischen Vorrichtungen befestigt werden,
um verschiedene Erkrankungen zu behandeln. Die Arzneimittel, Agenzien oder
Verbindungen können
auch befestigt werden, um die Reaktion eines biologischen Organismus
auf die Einführung
der medizinischen Vorrichtung zu minimieren oder im Wesentlichen
zu eliminieren, die verwendet wird, um einen getrennten Zustand
zu behandeln. Beispielsweise können
Stents in offene Koronararterien oder andere Körperhohlräume wie beispielsweise Gallengänge eingeführt werden.
Die Einführung
dieser Stents bedingt eine Proliferationswirkung der glatten Muskelzellen
ebenso wie eine Entzündung.
Entsprechend können
die Stents mit Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen beschichtet werden,
um diese Reaktionen zu bekämpfen.
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Die
Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen werden abhängig von
der Art der medizinischen Vorrichtung, der Reaktion auf die Einführung der
medizinischen Vorrichtung und/oder der zu behandeln bestrebten Erkrankung
variieren. Die Art der verwendeten Beschichtung oder des verwendeten
Vehikels, um die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen auf der
medizinischen Vorrichtung zu immobilisieren, kann auch abhängig von
einer Anzahl von Faktoren variieren, einschließlich der Art der medizinischen Vorrichtung,
der Art des Arzneimittels, des Agens oder der Verbindung und deren
Freisetzungsgeschwindigkeit.
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Um
wirksam zu sein, sollten die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen
bevorzugterweise während
der Abgabe und der Implantation auf den medizinischen Vorrichtungen
verbleiben. Entsprechend können
verschiedene Beschichtungstechniken verwendet werden, um starke
Bindungen zwischen den Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen
auszubilden. Zusätzlich
können
verschiedene Materialien als Oberflächenmodifikationen verwendet
werden, um zu verhindern, dass die Arzneimittel, die Agenzien oder
die Verbindungen zu früh
herunterkommen.
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Das
Sterilisationsverfahren der vorliegenden Erfindung ist besonders
an die Anforderungen der Sterilisierung von Arzneimittel-beschichteten
medizinischen Vorrichtungen angepasst. Genauer ist der Sterilisationsprozess
so konstruiert, dass er alle biologischen Kontaminanten entfernt,
ohne das Arzneimittel, das Agens oder die Verbindung oder die Polymerbeschichtung
zu beeinträchtigen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die
vorerwähnten
und anderen Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden, genaueren
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
der Erfindung offenkundig sein, wie sie in den beigefügten Zeichnungen
dargestellt sind.
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1 ist
eine Ansicht entlang der Länge
eines Stents (Enden nicht gezeigt) vor der Expansion, die die äußere Oberfläche des
Stents und das charakteristische Streifenmuster zeigt.
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2 ist
eine Ansicht entlang der Länge
des Stents von 1 mit Reservoirs gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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3 zeigt
den Teil des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit
aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung, über die keine Deckschicht angeordnet
worden ist.
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4 zeigt
den Teil des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit
aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung, über die eine Deckschicht angeordnet
worden ist.
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5 zeigt
den Teil des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit
aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung, über die keine Deckschicht angeordnet
worden ist.
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6 zeigt
in vivo Stentfreisetzungskinetiken von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP).
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7 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents von 1 mit
Wirkstoffbeschichtungen darauf gemäß einer ersten beispielhaften
Ausführungsform
der Erfindung.
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8 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents von 1 mit
Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer zweiten beispielhaften
Ausführungsform
der Erfindung.
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9 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents von 1 mit
Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer dritten beispielhaften
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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10 ist
eine perspektivische Ansicht eines beispielhaften Stens in seinem
komprimierten Zustand, der zusammen mit der vorliegenden Erfindung
verwendet werden kann.
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11 ist
eine abgeflachte Querschnittsansicht des in 10 gezeigten
Stents.
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12 ist
eine perspektivische Ansicht des in 10 gezeigten
Stents, zeigt diesen allerdings in seinem expandierten Zustand.
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13 ist
eine vergrößerte Querschnittsansicht
des in 12 gezeigten Stents.
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14 ist
eine vergrößerte Schnittansicht des
in 11 gezeigten Stents.
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15 ist
eine Ansicht ähnlich
der von 11, zeigt aber eine alternative
Ausführungsform der
Stents.
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16 ist
eine perspektivische Ansicht des Stents von 10 mit
einer Vielzahl von Markierungen, die an seinen Enden gemäß der vorliegenden Erfindung
angebracht sind.
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17 ist
eine Querschnittsansicht eines Markers gemäß der vorliegenden Erfindung.
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18 ist
eine vergrößerte perspektivische Ansicht
eines Endes des Stents, wobei die Markierungen eine im wesentlichen
gerade Linie gemäß der vorliegenden
Erfindung ausbilden.
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19 ist
eine vereinfachte Teilquerschnittsansicht einer Stentabgabevorrichtung
mit einem darin geladenen Stent, die mit einem Stent verwendet werden
kann, der gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt ist.
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20 ist
eine Ansicht ähnlich
der von 19, zeigt aber eine vergrößerte Ansicht
des distalen Endes der Vorrichtung.
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21 ist
eine perspektivische Ansicht eines Endes des Stents, wobei sich
die Markierungen in einer teilweise expandierten Form befinden,
während
er aus der Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung austritt.
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22 ist
eine Querschnittsansicht eines Ballons mit einer gleitfähigen Beschichtung,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung daran angebracht ist.
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23 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents in 1,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung eine gleitfähige
Beschichtung daran befestigt aufweist.
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24 ist
eine Querschnittsansicht eines selbstexpandierenden Stents in einer
Abgabevorrichtung mit einer gleitfähigen Beschichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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25 ist
eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents in 1 mit
einer modifizierten Polymerbeschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
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26 veranschaulicht
einen beispielhaften Ballon-expandierbaren Stent mit einer alternativen Anordnung
von „N"- und „J"-Verbindungen zwischen Sätzen von Verstrebungselementen,
die in einer flachen, zweidimensionalen Draufsicht dargestellt sind, gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen und Abgabevorrichtungen der
vorliegenden Erfindung können
verwendet werden, um wirksam Gefäßerkrankungen
zu verhindern und zu behandeln und insbesondere Gefäßerkrankungen,
die durch eine Verletzung verursacht sind. Verschiedene medizinische
Behandlungsvorrichtungen, die bei der Behandlung von Vaskularerkrankungen
verwendet werden, können
letzten Endes weitere Komplikationen induzieren. Beispielsweise
ist die Ballonangioplastie ein Eingriff, der verwendet wird, um
den Blutstrom durch eine Arterie zu verbessern und ist die vorherrschende
Behandlung für
Koronargefäßstenose.
Wie jedoch oben festgehalten, verursacht der Eingriff typischerweise
ein bestimmtes Ausmaß an
Schaden an der Gefäßwand, wodurch
potentiell das Problem zu einem späteren Zeitpunkt verschlimmert
wird. Obwohl andere Verfahren und Erkrankungen eine ähnliche
Verletzung verursachen können,
werden beispielhafte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung unter Bezug auf die Behandlung von Restenose
und verwandten Komplikationen nach perkutaner Transluminalkoronarangioplastie
und anderen ähnlichen
arteriellen/venösen
Eingriffen beschrieben werden.
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Während beispielhafte
Ausführungsformen der
Erfindung bezüglich
der Behandlung von Restenose und verwandten Komplikationen nach
perkutaner Transluminalkoronarangioplastie beschrieben werden, ist
es wichtig zur Kenntnis zu nehmen, dass die lokale Abgabe eines
Arzneimittels/von Arzneimittelkombinationen verwendet werden kann,
um eine große
Bandbreite von Zuständen
unter Verwendung einer Anzahl medizinischer Vorrichtungen zu behandeln,
oder um die Funktion und/oder die Lebenszeit der Vorrichtung zu
erhöhen.
Beispielsweise sind intraokulare Linsen, die eingesetzt sind, um
die Sehkraft nach Cataracteingriffen wiederherzustellen, oft durch
die Bildung eines Sekundärcataractes
beeinträchtigt.
Letzteres ist oft das Ergebnis eines zellulären Überwachstums auf der Linsenoberfläche und kann
potentiell minimiert werden durch Kombinieren eines Arzneimittels
oder von Arzneimitteln mit der Vorrichtung. Andere medizinische
Vorrichtungen, die oft versagen infolge Gewebeeinwachsung oder Akkumulierung
von Proteinmaterial in, auf oder um die Vorrichtung herum, wie beispielsweise
Shunts für
Hydrocephalus, Dialyseimplantate, Kolostomiebeutelbefestigungsvorrichtungen, Ohrendrainageröhrchen,
Leitungen für
Herzschrittmacher und implantierbare Defibrillatoren, können auch
von dem Kombinationsansatz aus Vorrichtung und Arzneimittel profitieren.
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Vorrichtungen,
die dazu dienen, die Struktur und Funktion von Gewebe oder von einem
Organ zu verbessern, können
auch Vorteile zeigen, wenn sie mit dem geeigneten Agens oder den
Agenzien kombiniert werden. Beispielsweise könnte potentiell eine verbessern
Osteointegration orthopädischer
Vorrichtungen erreicht werden, um die Stabilität der implantierten Vorrichtung
zu erhöhen,
indem sie mit Agenzien, wie beispielsweise knochenmorphogenem Protein,
kombiniert werden. In ähnlicher
Weise könnten chirurgische
Vorrichtungen, Nahtmaterialien, Klammern, Anastomosevorrichtungen,
Wirbelscheiben, Knochenstifte, Nahtmaterialanker, hämostatische Barrieren,
Klemmen, Schrauben, Platten, Clips, Vaskularimplantate, Gewebekleber
und Abdichtmittel, Gewebegerüste,
verschiedene Arten von Verbänden, Knochenersatzmaterialien,
Intraluminalvorrichtungen und Gefäßträger dem Patienten einen Vorteil vermitteln,
der den Kombinationsansatz aus Arzneimittel und Vorrichtung verwendet.
Im Wesentlichen kann eine jegliche An von medizinischer Vorrichtung in
einer An und Weise mit einem Arzneimittel oder einer Arzneimittelkombination
beschichtet werden, die die Behandlung gegenüber der Verwendung der singulären Verwendung
der Vorrichtung oder des pharmazeutischen Mittels erhöht.
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Zusätzlich zu
den verschiedenen medizinischen Vorrichtungen können die Beschichtungen auf diesen
Vorrichtungen verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische
Agenzien abzugeben, einschließlich:
antiproliferative/antimitotische Agenzien einschließlich natürlicher
Produkte wie beispielsweise Vinca-Alkaloide (z. B. Vinblastin, Vincristin
und Vinorelbin), Paclitaxel, Epidipodophyllotoxine (d. h. Etoposid,
Teniposid), Antibiotika (Dactinomycin (Actinomycin D) Daunorubicin,
Doxorubicin und Idarubicin), Anthracycline, Mitoxantron, Bleomycine,
Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin, Enzyme (L-Asparaginase, die
systemisch L-Asparagin metabolisiert und Zellen verarmt, die nicht
die Fähigkeit aufweisen,
ihr eigenes Asparagin zu synthetisieren); Anti-Plättchenmittel
wie beispielsweise G(GP)IIbIIIa-Inhibitoren
und Vitronectin-Rezeptorantagonisten; antiproliferative/antimitotische
Alkylierungsmittel wie beispielsweise Stickstoffsenfgase (Mechlorethamin, Cyclophosphamide
und Analoga, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine und Methylmelamine
(Hexamethyhnelamin und Thiotepa), Alkylsulfonate-Busulfan, Nirtosoharnstoffe
(Carmustin (BCNU) und Analoga, Streptozocin), Trazene-Dacarbazinin
(DTIC); antiproliferative/antimitotische Antimetabolite wie beispielsweise
Folsäureanaloga (Methotrexat),
Pyrimidinanaloga (Fluoruracil, Floxuridin und Cytarabin), Purinanaloga
und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin
und 2-Chlordeoxyadenosin{cladribin});
Platinkoordinationskomplexe (Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin,
Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimid; Hormone (z. B. Östrogen);
Antikoagulanzien (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere
Inhibitoren von Thrombin); fibrinolytische Mittel (wie beispielsweise
Gewebeplasminogenaktivator, Streptokinase und Urokinase), Aspirin,
Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab; antimigratorische
Mittel; antisekretorische Mittel (Breveldin); antiinflammatorische
Mittel wie beispielsweise adrenocorticale Steroide (Cortisol, Cortison, Fludrocortison,
Prednison, Prednisolon, 6a-Methylprednisolon,
Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nicht-Steroidale Agenzien
(Salicylsäurederivate,
d. h. Aspirin; para-Aminophenol-Derivate, d. h. Acetominophen; Indol
und Indenessigsäure
(Indomethacin, Sulindac und Etodalac), Heteroarylessigsäuren (Tolmetin,
Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate),
Anthranilsäuren
(Mefenaminsäure
und Meclofenaminsäure), Enolsäuren (Piroxicam,
Tenoxicam, Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Nabumeton, Goldverbindungen
(Auranofin, Aurothioglucose, Gold-Natrium-Thiomalat); immunsuppressive
Mittel: (Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin), Azathioprin,
Mycophenolat Mofetil); angiogene Mittel: vaskularer Endothelwachstumsfaktor
(VEGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF); Angiotensinrezeptorblocker;
Stickoxiddonatoren; Antisense-Oligonukleotide und Kombinationen
davon; Zellzyklusinhibitoren, mTOR-Inhibitoren und Wachstumsfaktorsignaltransduktionskinaseinhibitoren.
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Wie
oben festgehalten ist die Implantation eines Koronarstents zusammen
mit Ballonangioplastie ein hochwirksames Verfahren bei der Behandlung von
akutem Gefäßverschluss
und kann das Risiko von Restenose verringern. Intravaskuläre Ultraschallstudien
(Mintz et al., 1996) schlagen vor, dass Koronarstents wirksam die
Gefäßkonstriktion
verhindern und dass der Großteil
des späteren
Hohlraumverlustes nach Stentimplantation auf Plaquewachstum beruht,
wahrscheinlich in Beziehung stehend mit neointimaler Hyperplasie.
Der späte
Hohlraumverlust nach Koronarstenten ist fast zweimal höher als
derjenige, der nach herkömmlicher
Ballonangioplastie beobachtet wird. So sehr Stents wenigstens einen
Teil des Restenoseprozesses auch verhindern, eine Kombination aus
Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen, die die Proliferation
von glatten Muskelzellen verhindert, die Entzündung und die Koagulation verhindert
oder die Proliferation von glatten Muskelzellen durch mehrere Mechanismen
verhindert, die Entzündung
verringert und die Koagulation verringert, kombiniert mit einem
Stent kann die wirksamste Behandlung für Post-Angioplastierestenose darstellen.
Die systemische Verwendung von Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen
zusammen mit der lokalen Abgabe derselben oder einem anderen Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen
können
auch eine vorteilhafte Behandlungsoption darstellen.
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Die
lokale Abgabe eines Arzneimittels/von Arzneimittelkombinationen
von einem Stent weist die folgenden Vorteile auf: die Verhinderung
des Zurückschnappens
von Gefäßen und
Remodellieren durch die Gerüstwirkung
des Stents und die Verhinderung von mehreren Bestandteilen von neointimaler
Hyperplasie oder Restenose ebenso wie eine Verringerung der Entzündung und
der Thrombose. Diese lokale Verabreichung von Arzneimitteln, Agenzien
oder Verbindungen an gestentete Koronararterien kann auch einen
zusätzlichen
therapeutischen Vorteil mit sich bringen. Beispielsweise können höhere Gewebekonzentrationen
der Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen unter Verwendung einer
lokalen Abgabe statt einer systemischen Abgabe erreicht werden.
Zusätzlich
kann eine verringerte systemische Toxizität bei Verwendung einer lokalen
Abgabe anstelle einer systemischen Abgabe erreicht werden, während höhere Gewebekonzentrationen
aufrechterhalten werden. Auch kann bei der Verwendung einer lokalen
Abgabe von einem Stent anstelle einer systemischen Verabreichung
ein einzelner Eingriff mit einer besseren Patientenmitarbeit ausreichend
sein. Ein zusätzlicher Vorteil
der Kombination Arzneimittel, Agens und/oder Verbindungstherapie
kann darin bestehen, die Dosierung der therapeutischen Arzneimittel,
Agenzien oder Verbindungen zu verringern, wodurch ihre Toxizität beschränkt wird,
während
noch eine Verringerung der Restenose, Entzündung und Thrombose erreicht
wird. Die lokale Stent-basierte Therapie stellt deshalb ein Mittel
zur Verbesserung des therapeutischen Verhältnisses (Wirksamkeit/Toxizität) von Anti-Restenose-,
antiinflammatorischen, anti-thrombotischen Arzneimitteln, Agenzien
oder Verbindungen dar.
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Es
gibt eine Vielzahl von unterschiedlichen Stents, die nach der perkutanen
Transluminalkoronarangioplastie verwendet werden können. Obwohl
irgendeine Anzahl von Stents gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet werden kann, wird aus Gründen der Einfachheit eine begrenzte
Anzahl von Stents in beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung
beschrieben werden. Der Fachmann wird erkennen, dass eine jegliche
Anzahl von Stents zusammen mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden
kann.
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Zusätzlich können, wie
oben angegeben, andere medizinische Vorrichtungen verwendet werden.
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Ein
Stent wird üblicherweise
als eine röhrenförmige Struktur
verwendet, die innerhalb des Hohlraumes eines Ganges verbleibt,
um eine Obstruktion zu lindern. Üblicherweise
werden Stents in den Hohlraum in einer nichtexpandierten Form eingeführt und dann
in situ autonom oder mit der Hilfe einer zweiten Vorrichtung expandiert.
Ein typisches Verfahren zur Expansion erfolgt durch die Verwendung
eines an einem Katheter angebrachten Angioplastieballons, der innerhalb
des stenosierten Gefäßes oder
Körperdurchganges
aufgeblasen wird, um die mit den Wandkomponenten des Gefäßes verbundenen
Obstruktionen abzuscheren und zu zerreißen und einen vergrößerten Hohlraum
zu erhalten.
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1 stellt
einen beispielhaften Stent 100 dar, der gemäß einer
beispielhaften Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Der expandierbare
zylindrische Stent 100 umfasst eine mit Fenstern versehene
Struktur zur Platzierung in einem Blutgefäß, einem Gang oder Hohlraum,
um das Gefäß, den Gang
oder den Hohlraum offen zu halten, genauer zum Schützen eines
Teils einer Arterie vor Restenose nach Angioplastie. Der Stent 100 kann
in Umfangsrichtung expandiert und in einer expandierten Konfiguration
gehalten werden, die in Umfangsrichtung oder radial steif ist. Der
Stent 100 ist axial flexibel und, wenn an einem Streifen
gebogen, verhindert der Stent 100 irgendwelche nach außen vorstehenden
Bestandteile.
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Der
Stent 100 umfasst im Allgemeinen ein erstes und ein zweites
Ende mit einem Zwischenabschnitt dazwischen. Der Stent 100 weist
eine Längsachse
auf und umfasst eine Vielzahl von in Längsrichtung angeordneten Streifen 102,
wobei ein jeder Streifen 102 eine im Allgemeinen durchgängige Welle
entlang einem Liniensegment parallel zur Längsachse definiert. Eine Vielzahl
von in Umfangsrichtung angeordneten Verbindungen 104 halten
die Streifen 102 in einer im Wesentlichen röhrenförmigen Struktur.
Im Wesentlichen ist ein jedes in Längsrichtung angeordnete Band 102 an
einer Vielzahl von periodischen Stellen durch eine kurze in Umfangsrichtung angeordnete
Verbindung 104 mit einem benachbarten Streifen 102 verbunden.
Die mit einem jeden der Streifen 102 verbundene Welle weist
in etwa die gleiche Raumgrundfrequenz in dem Zwischenabschnitt auf
und die Bänder 102 sind
so angeordnet, dass die mit ihnen verbundenen Wellen im Allgemeinen
so ausgerichtet sind, dass sie im Allgemeinen miteinander in Phase
sind. Wie in der Figur dargestellt, oszilliert ein jeder in Längsrichtung
ausgerichtete Streifen 102 durch etwa zwei Zyklen, bevor
eine Verbindung mit einem benachbarten Streifen 102 vorhanden
ist.
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Der
Stent 100 kann hergestellt werden unter Verwendung einer
Vielzahl von Verfahren. Beispielsweise kann der Stent 100 aus
einem hohlen oder geformten Rohr aus rostfreiem Stahl hergestellt
sein, das maschinell bearbeitet sein kann unter Verwendung von Lasern,
funkenerosivem Fräsen,
chemischem Ätzen
oder anderen Mitteln. Der Stent 100 wird in den Körper eingeführt und
an der erwünschten
Stelle in einer nichtexpandierten Form angeordnet. In einer beispielhaften
Ausführungsform
kann die Expansion in einem Blutgefäß durch einen Ballonkatheter
herbeigeführt
werden, wobei der Enddurchmesser des Stents 100 eine Funktion
des Durchmessers des verwendeten Ballonkatheters ist.
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Es
sollte anerkannt werden, dass ein Stent 100 gemäß der vorliegenden
Erfindung aus einem Formgedächtnismaterial
ausgeführt
sein kann, einschließlich,
beispielsweise, einer geeigneten Mischung aus Nickel und Titan oder
rostfreiem Stahl. Aus rostfreiem Stahl ausgebildete Strukturen können selbstexpandierend
sein, indem der rostfreie Stahl in einer zuvor bestimmten Art und
Weise konfiguriert worden ist, beispielsweise indem er in eine geflochtene
Konfiguration verdreht wird. Bei dieser Ausführungsform kann der Stent 100,
nachdem er ausgebildet worden ist, komprimiert werden, um einen
Raum einzunehmen, der ausreichend klein ist, um seine Einführung in
ein Blutgefäß oder anderes
Gewebe durch Einführungsmittel
zu erlauben, wobei die Einführungsmittel
einen geeigneten Katheter oder flexiblen Stab umfassen. Beim Austreten
aus dem Katheter kann der Stent 100 so konfiguriert sein,
dass er sich in die erwünschte
Konfiguration expandiert, wobei die Expansion automatisch erfolgt
oder durch eine Änderung
des Druckes, der Temperatur oder durch elektrische Anregung ausgelöst wird.
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2 veranschaulicht
eine beispielhafte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung unter Verwendung des in 1 dargestellten
Stents 100. Wie dargestellt, kann der Stent 100 so
modifiziert sein, dass er ein oder mehrere Reservoirs 106 umfasst.
Ein jedes der Reservoirs 106 kann wie erwünscht geöffnet oder
geschlossen sein. Diese Reservoirs 106 können spezifisch
konstruiert sein, um das Arzneimittel/die Arzneimittelkombinationen,
die abgegeben werden sollen, aufzunehmen. Unabhängig von der Konstruktion der
Stents 100 ist es bevorzugt, dass die Arzneimittel-/Arzneimittelkombinationsdosierung
mit einer genügenden
Spezifität
und einer ausreichenden Konzentration abgegeben wird, um eine wirksame
Dosierung in den Läsionsbereich zu
bewirken. In dieser Hinsicht ist die Reservoirgröße in den Streifen 102 bevorzugterweise
so dimensioniert, dass das Arzneimittel/die Arzneimittelkombinationsdosis
an der erwünschten
Stelle und in dem erwünschten
Ausmaß in
angemessener Weise abgegeben wird.
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In
einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann die gesamte
innere und äußere Oberfläche des
Stents 100 mit Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen in
therapeutischen Dosierungsmengen beschichtet sein. Eine detaillierte
Beschreibung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose ebenso
wie beispielhafte Beschichtungstechniken ist unten gegeben. Es ist
jedoch wichtig festzustellen, dass die Beschichtungstechniken in
Abhängigkeit
von dem Arzneimittel/den Arzneimittelkombinationen variieren können. Auch
können
die Beschichtungstechniken in Abhängigkeit von dem Material variieren,
das den Stent oder andere intraluminale medizinische Vorrichtungen
ausbildet.
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26 veranschaulicht
eine weitere beispielhafte Ausführungsform
eines Ballonexpandierbaren Stents. 26 veranschaulicht
den Stent 900 in seinem gefalteten, Vorentfaltungszustand,
wie er auftreten würde,
wenn er in der Längsrichtung
geschnitten und dann in eine flache, zweidimensionale Konfiguration
ausgelegt werden würde.
Der Stent 900 weist gebogene Endverstrebungen 902 und
diagonale Verstrebungen 904 auf, wobei ein jeder Satz aus
Versteifungselementen 906 durch Sätze von flexiblen Verbindungen 908, 910 oder 912 verbunden ist.
In dieser beispielhaften Ausführungsform
werden drei verschiedene Arten von flexiblen Verstrebungen verwendet.
Ein Satz aus „N"-Verbindungen 910 umfassend
sechs in Umfangsrichtung räumlich
getrennte „N"-Verbindungen 914 und
ein Satz aus invertierten „N"-Verbindungen 912 umfassend
sechs in Umfangsrichtung räumlich
voneinander getrennte invertierte „N"-Verbindungen 916, die jeweils
mit benachbarten Sätzen
von Verstrebungselementen 906 an den Enden des Stents 900 verbunden
sind. Ein Satz aus invertierten „J"-Verbindungen 918 umfassend sechs
in Umfangsrichtung räumlich
voneinander getrennte invertierte „J"-Verbindungen 908 werden verwendet,
um benachbarte Sätze
von Verstrebungselementen 906 in der Mitte des Stents 900 zu
verbinden. Die Formen der „N"-Verbindungen 914 und
der invertierten „N"-Verbindungen 916 erleichtern
die Fähigkeit
der Verbindungen, sich zu verlängern
und zu verkürzen,
wenn sich der Stent während
der Abgabe in den menschlichen Körper
um eine Kurve biegt. Diese Fähigkeit,
sich zu verlängern
und zu verkürzen,
hilft dabei, zu verhindern, dass die Sätze von Verstrebungselementen
auf oder von dem Ballon während der
Abgabe in den Körper geschoben
oder gezogen werden und sie ist insbesondere anwendbar auf kurze
Stents, die dazu neigen, eine vergleichsweise schlechte Stentretention
auf einem aufblasbaren Ballon aufzuweisen. Der Stent 900 mit
seiner größeren Festigkeit
an seinem mittleren Bereich würde
in vorteilhafter Weise für
vergleichsweise kurze Stenosen verwendet werden, die einen harten,
calcifizierten mittleren Abschnitt aufweisen. Es sollte verstanden werden,
dass eine reguläre „J"-Verbindung für den Stent
anstelle der invertierten „J"-Verbindung 908 verwendet
werden könnte.
Andere beispielhafte Ausführungsformen
von Ballonexpandierbaren Stents können in US-Patent 6,190,403
B1 gefunden werden, das am 20. Februar 2001 erteilt wurde und hierin durch
Bezugnahme aufgenommen ist.
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Rapamycin
ist ein macrocyclisches Trienantibiotikum, das von Streptomyces
hygroscopicus hergestellt wird, wie in US-Patent 3,929,992 offenbart. Man
hat festgestellt, dass Rapamycin, unter anderem, die Proliferation
von glatten Muskelzellen des Gefäßsystems
in vivo inhibiert. Entsprechend kann Rapamycin bei der Behandlung
von Hyperplasie der glatten Muskelzellen in der Intima, Restenose
und vaskularer Okklusion in einem Säugetier verwendet werden, insbesondere
nach entweder biologisch oder mechanisch verursachter Gefäßverletzung
oder unter Bedingungen, die ein Säugetier prädisponieren, unter einer derartigen
Gefäßverletzung
zu leiden. Rapamycin funktioniert so, dass die Proliferation der
glatten Muskelzellen inhibiert wird und stört die Re-Endothelialisierung
der Gefäßwände nicht.
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Rapamycin
verwendet die Vaskularhyperplasie, indem die Proliferation der glatten
Muskeln in Antwort auf mitogene Signale antagonisiert wird, die während einer
durch Angioplastie induzierten Verletzung freigesetzt werden. Die
Inhibierung von Wachstumsfaktor- und Cytokin-vermittelter Proliferation
des glatten Muskels in der späten
G1-Phase des Zellzyklus soll der dominante Wirkmechanismus von Rapamycin
sein. Rapamycin ist jedoch auch dafür bekannt, dass es T-Zell-Proliferation
und -Differenzierung verhindert, wenn es systemisch verabreicht wird.
Dies ist die Grundlage für
seine immunsuppresive Aktivität
und seine Fähigkeit,
Gewebeabstoßung zu
verhindern.
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Wie
hierin verwendet, umfasst Rapamycin Rapamycin und alle Analoga,
deren Derivate und Verwandte, die FKBP12 und andere Immunophiline finden,
und die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin besitzen.
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Obwohl
die antiproliferativen Wirkungen von Rapamycin durch systemische
Verwendung erzielt werden können,
können überragende
Ergebnisse durch die lokale Abgabe der Verbindung erzielt werden.
Im Wesentlichen funktioniert Rapamycin in den Geweben, die zu der
Verbindung benachbart sind und weist eine verringerte Wirkung mit
zunehmender Distanz von der Abgabevorrichtung auf. Um aus dieser
Wirkung Vorteile zu ziehen, würde
man Rapamycin in direktem Kontak mit den Hohlraumwänden wissen
wollen. Entsprechend befindet sich in einer bevorzugten Ausführungsform
das Rapamycin auf der Oberfläche
des Stents oder ist in Teilen davon eingebaut. Im Wesentlichen ist
das Rapamycin bevorzugterweise in den Stent 100, in 1 dargestellt,
eingebaut, wobei sich der Stent 100 mit der Hohlraumwand in
Kontakt befindet.
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Rapamycin
kann auf den Stent aufgenommen oder daran gebunden sein in einer
Anzahl von An und Weisen. In der beispielhaften Ausführungsform
ist das Rapamycin direkt in eine Polymermatrix eingebaut und auf
die äußere Oberfläche des
Stents aufgesprüht.
Das Rapamycin eluiert aus der Polymermatrix über die Zeit und tritt in das
umgebende Gewebe ein. Das Rapamycin verbleibt bevorzugterweise für wenigstens
drei Tage bis zu etwa sechs Monate und bevorzugterweise zwischen
sieben und dreißig
Tagen auf dem Stent.
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Eine
Anzahl von nichterodierbaren Polymeren kann zusammen mit dem Rapamycin
verwendet werden. In einer beispielhaften Ausführungsform umfasst die Polymermatrix
zwei Schichten. Die Grundschicht umfasst eine Lösung aus Poly(Ethylen-co-Vinylacetat)
und Polybutylmethacrylat. Das Rapamycin ist in diese Grundschicht
eingebaut. Die äußere Schicht
umfasst nur Polybutylmethacrylat und wirkt als eine Diffusionsbarriere,
um zu verhindern, dass Rapamycin zu schnell eluiert wird. Die Stärke der äußeren Schicht
oder Deckschicht bestimmt die Geschwindigkeit, mit der das Rapamycin
aus der Matrix eluiert. Im Wesentlichen eluiert das Rapamycin aus der
Matrix durch Diffusion durch die Polymermatrix. Polymere sind permeabel,
wodurch erlaubt wird, dass Feststoffe, Flüssigkeiten und Gase daraus
entweichen. Die Gesamtstärke
der Polymermatrix bewegt sich im Bereich von etwa 1 μm bis etwa
20 μm oder
mehr. Es ist wichtig festzuhalten, dass Grundierungsschichten und
Metalloberflächenbehandlungen verwendet
werden können,
bevor die Polymermatrix mit der Metallvorrichtung befestigt wird.
Beispielsweise können
Säurereinigung,
alkalische (Basen-) Reinigung, Versalzung und Parylen-Abscheidung
als Teil des unten beschriebenen Gesamtprozesses verwendet werden.
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Die
Poly(Ethylen-co-Vinylacetat), Polybutylmethacrylat und Rapamycin-Lösung kann
in oder auf dem Stent auf eine Anzahl von Wegen eingebaut werden.
Beispielsweise kann die Lösung
auf den Stent aufgesprüht
oder der Stent in die Lösung
eingetaucht werden. Andere Verfahren umfassen Schleuderbeschichten
und RF-Plasmapolymerisation. In einer beispielhaften Ausführungsform
wird die Lösung auf
den Stent aufgesprüht
und dann zu trocknen erlaubt. In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform
kann die Lösung
elektrisch mit einer Polarität und
der Stent elektrisch mit der gegensätzlichen Polarität geladen
werden. Auf diese Art und Weise werden die Lösung und der Stent voneinander
angezogen. Durch Verwendung dieser Art von Sprühverfahren kann Abfall verringert
und eine genauere Steuerung der Stärke der Beschichtung erreicht
werden.
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In
einer weiteren beispielhaften Ausführungsform kann das Rapamycin
oder das andere therapeutische Agens in ein filmausbildendes Polyfluorcopolymer
eingebaut werden, das eine Menge eines ersten Teils umfasst, der
aus der Gruppe ausgewählt ist
bestehend aus polymerisiertem Vinylidenfluorid und polymerisiertem
Tetrafluorethylen, und eine Menge eines zweiten Teils, der verschieden
ist von dem ersten Teil und der mit dem ersten Teil copolymerisiert
ist, wodurch das Polyfluorcopolymer produziert wird, wobei der zweite
Teil in der Lage ist, dem Polyfluorcopolymer Härte oder Elastomereigenschaften
zu verleihen, wobei die relativen Mengen des ersten Teils und des
zweiten Teils dahingehend wirksam sind, die Beschichtung und den
daraus hergestellten Film mit Eigenschaften zu versehen, die für die Verwendung
bei der Behandlung implantierbarer medizinischer Vorrichtungen wirksam
sind.
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Die
vorliegende Erfindung liefert Polymerbeschichtungen, die ein Polyfluorcopolymer
umfassen und implantierbare medizinische Vorrichtungen, beispielsweise
Stents, die mit einem Film der Polymerbeschichtung in Mengen beschichtet
sind, die wirksam sind, um Thrombose und/oder Restenose zu verringern,
wenn derartige Stents, beispielsweise, in Angioplastieeingriffen
verwendet werden. Wie hierin verwendet, bedeutet Polyfluorcopolymere
jene Copolymere, die eine Menge eines ersten Teils umfassen, der
aus der Gruppe ausgewählt
ist bestehend aus polymerisiertem Vinylidenfluorid und polymerisiertem
Tetrafluorethylen, und einer Menge eines zweiten Teils, der von
dem ersten Teil verschieden ist und der mit dem ersten Teil copolymerisiert
ist, um das Polyfluorcopolymer auszubilden, wobei der zweite Teil
in der Lage ist, dem Polyfluorcopolymer Härte und Elastomereigenschaften
zu verleihen, wobei die relativen Mengen des ersten Teils und des
zweiten Teils wirksam sind, um Beschichtungen und Filme bereitzustellen,
die aus derartigen Polyfluorcopolymeren hergestellt sind, mit Eigenschaften,
die für
die Verwendung bei der Beschichtung von implantierbaren medizinischen
Vorrichtungen wirksam sind.
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Die
Beschichtungen können
pharmazeutische oder therapeutische Agenzien zur Verringerung von
Restenose, Entzündung
und/oder Thrombose umfassen, und Stents, die mit deren Beschichtungen beschichtet
sind, können
eine anhaltende Freisetzung der Agenzien bereitstellen. Filme, die
aus bestimmten Polyfluorcopolymerbeschichtungen der vorliegenden
Erfindung hergestellt sind, stellen die physikalischen und mechanischen
Eigenschaften bereit, die für
konventionell beschichtete medizinische Vorrichtungen erforderlich
sind, selbst wo Maximaltemperaturen, denen die Vorrichtungsbeschichtungen
und Filme ausgesetzt sind, auf vergleichsweise niedrige Temperaturen
beschränkt
sind. Dies ist besonders wichtig, wenn die Beschichtung/der Film
verwendet wird, um pharmazeutische/therapeutische Agenzien oder
Arzneimittel abzugeben, die hitzeempfindlich sind, oder wenn die
Beschichtung auf temperaturempfindliche Vorrichtungen wie beispielsweise
Katheter aufgetragen wird. Wenn die maximale Expositionstemperatur
kein Thema ist, beispielsweise wo hitzestabile Agenzien wie Itraconazol
in die Beschichtung eingebaut werden, können höher schmelzende thermoplastische
Polyfluorcopolymere verwendet werden und, wenn eine sehr hohe Elongation und
Adhäsion
erforderlich ist, können
Elastomere verwendet werden. Sofern erwünscht oder erforderlich, können die
Polyfluorelastomere durch Standardverfahren quervernetzt sein, wie
beispielsweise beschrieben in Modern Fluoropolymers, (Herausgeber J.
Shires) John Wiley & Sons,
New York, 1997, Seiten 77–87.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst Polyfluorcopolymere, die verbesserte
biokompatible Beschichtungen oder Vehikel für medizinische Vorrichtungen
bereitstellen. Diese Beschichtungen liefern inerte biokompatible
Oberflächen,
die mit Körpergewebe
eines Säugetieres,
beispielsweise eines Menschen, in ausreichendem Maße in Kontakt
sein sollen, um Restenose oder Thrombose oder andere unerwünschte Reaktionen
zu verringern. Während
viele beschriebene Beschichtungen, die aus Polyfluorohomopolymeren
hergestellt sind, unlöslich
sind und/oder eine große
Hitze, beispielsweise mehr als etwa 125° C, erfordern, um Filme zu erhalten
mit adäquaten
physikalischen und mechanischen Eigenschaften zur Verwendung auf
implantierbaren Vorrichtungen, beispielsweise Stents, oder die nicht
besonders hart oder elastomer sind, liefern Filme, die aus den Polyfluorcopolymeren
der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, eine adäquate Adhäsion, Härte oder
Elastizität
und Resistenz gegenüber
Brechen, wenn sie auf medizinischen Vorrichtungen ausgebildet sind.
Bei bestimmten beispielhaften Ausführungsformen ist dies sogar
dort der Fall, wo die Vorrichtungen vergleichsweise geringen Maximaltemperaturen
ausgesetzt sind.
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Die
Polyfluorcopolymere, die für
Beschichtungen gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, sind bevorzugterweise Film ausbildende Polymere,
die ein Molekulargewicht aufweisen, das ausreichend ist, um nicht
wachsartig oder klebrig zu sein. Die Polymere und daraus hergestellten
Filme sollten bevorzugterweise am Stent adhärieren und nicht leicht nach
Ablagerung auf dem Stent deformierbar sein, um in der Lage zu sein,
durch hämodynamische
Belastungen versetzt zu werden. Das Polymermolekulargewicht sollte
bevorzugterweise hoch genug sein, um eine ausreichende Härte bereitzustellen,
so dass Filme, die die Polymere umfassen, nicht während der
Handhabung oder Abgabe des Stents heruntergerieben werden. Bei bestimmten beispielhaften
Ausführungsformen
wird die Beschichtung nicht brechen, wo eine Expansion des Stents
oder der anderen medizinischen Vorrichtungen erfolgt.
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Beschichtungen
der vorliegenden Erfindung umfassen Polyfluorcopolymere, wie hierin
oben definiert. Der zweite Teil, der mit dem ersten Teil polymerisiert,
um das Polyfluorcopolymer herzustellen, kann ausgewählt sein
aus jenen polymerisierten biokompatiblen Monomeren, die biokompatible
Polymere bereitstellen würden,
die für
die Implantation in ein Säugetier
akzeptabel sind, während
ausreichende Elastomerfilmeigenschaften zur Verwendung auf medizinischen
Vorrichtungen beibehalten werden, wie hierin beansprucht. Derartige
Monomere umfassen, ohne Einschränkung,
Hexafluorpropylen (HFP), Tetrafluorethylen (TFE), Vinylidenfluorid,
1-Hydropentafluorpropylen, Perfluoro(methylvinylether), Chlortrifluorethylen
(CTFE), Pentafluorpropen, Trifluorethylen, Hexafluoraceton und Hexafluorisobutylen.
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Polyfluorcopolymere,
die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassend typischerweise
Vinylidenfluorid, das mit Hexafluorpropylen copolymerisiert ist,
mit einem Gewichtsverhältnis im
Bereich von etwa 50 bis etwa 92 Gew.-% Vinylidenfluorid zu etwa
50 bis etwa 8 Gew.-% HFP. Bevorzugterweise umfassen die in der vorliegenden
Erfindung verwendeten Polyfluorcopolymere von etwa 50 bis etwa 85
Gew.-% Vinylidenfluorid, das mit von etwa 50 bis etwa 15 Gew.-%
HFP copolymerisiert ist. Bevorzugtererweise werden die Polyfluorcopolymere von
etwa 55 bis etwa 70 Gew.-% Vinylidenfluorid umfassen, das mit von
etwa 45 bis etwa 30 Gew.-% HFP polymerisiert ist. Noch bevorzugtererweise
umfassen Polyfluorcopolymere von etwa 55 bis etwa 65 Gew.% Vinylidenfluorid,
das mit von etwa 45 bis etwa 35 Gew.-% HFP copolymerisiert ist.
Derartige Polyfluorcopolymere sind, in unterschiedlichem Maße, in Lösungsmitteln
wie beispielsweise Dimethylacetamid (DMAc), Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid und n-Methylpyrrolidon löslich. Einige sind in Methylethylketon
(MEK), Aceton, Methanol und anderen Lösungsmitteln löslich, die üblicherweise
beim Auftragen von Beschichtungen auf herkömmliche implantierbare medizinische
Vorrichtungen verwendet werden.
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Herkömmliche
Polyfluorhomopolymere sind kristallin und als Filme mit hoher Qualität auf Metalloberflächen schwierig
aufzutragen, ohne die Beschichtungen vergleichsweise hohen Temperaturen auszusetzen,
die zur Schmelztemperatur (Tm) des Polymers korrespondieren. Die
erhöhte
Temperatur dient dazu, Folien bereitzustellen, die aus derartigen PVDF-Homopolymer-Beschichtungen
hergestellt sind, die eine ausreichende Adhäsion des Films auf der Vorrichtung
aufweisen, während
bevorzugterweise eine ausreichende Flexibilität beibehalten wird, um einem
Brechen des Films nach Expansion/Kontraktion der beschichteten medizinischen
Vorrichtung zu widerstehen. Bestimmte Filme und Beschichtungen gemäß der vorliegenden
Erfindung liefern diese besagten physikalischen und mechanischen
Eigenschaften, oder liefern die besagten Eigenschaften im wesentlichen,
selbst wenn die Maximaltemperatur, der die Beschichtungen und Filme
ausgesetzt sind, geringer ist als etwa eine maximale zuvor festgesetzte
Temperatur. Dies ist besonders wichtig, wenn die Beschichtungen/Filme
pharmazeutische oder therapeutische Agenzien oder Arzneimittel umfassen,
die hitzeempfindlich sind, beispielsweise zur chemischen oder physikalischen
Zersetzung neigen oder anderen hitzeinduzierten negativen Wirkungen
ausgesetzt sind, oder wenn hitzeempfindliche Substrate von medizinischen
Vorrichtungen beschichtet werden, die beispielsweise hitzeinduzierter
Zusammensetzungs- oder Strukturdegradation ausgesetzt sind.
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Abhängig von
der speziellen Vorrichtung, auf die die Beschichtungen und Filme
der vorliegenden Erfindung aufgetragen werden sollen und der speziellen
Verwendung/dem speziellen Ergebnis, das von der Vorrichtung gefordert
wird, können
Polyfluorcopolymere, die verwendet werden, um derartige Vorrichtungen
herzustellen, kristallin, semikristallin oder amorph sein.
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Wo
die Vorrichtungen keine Restriktion oder Beschränkungen hinsichtlich ihrer
Exposition gegenüber
erhöhten
Temperaturen zeigen, können
kristalline Polyfluorcopolymere verwendet werden. Kristalline Polyfluorcopolymere
neigen dazu, der Tendenz zu widerstehen, unter angelegter Spannung
oder Schwerkraft zu fließen,
wenn sie Temperaturen oberhalb ihrer Glasübergangs (Tg)-Temperaturen
ausgesetzt sind. Kristalline Polyfluorcopolymere liefern härtere Beschichtungen
und Filme als ihre vollständig amorphen
Gegenstücke.
Zusätzlich
sind die kristallinen Polymere schmierfähiger und leichter handzuhaben
durch Falten und Übertragungsverfahren,
die verwendet werden, um selbst expandierende Stents, wie beispielsweise
Nitinolstents, anzubringen.
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Semikristalline
und amorphe Polyfluorcopolymere sind dort vorteilhaft, wo die Exposition
gegenüber
erhöhten
Temperaturen ein Thema ist, beispielsweise wo hitzeempfindliche
pharmazeutische oder therapeutische Agenzien in die Beschichtungen oder
Filme eingebaut werden, oder wo die Konstruktion, Struktur und/oder
Verwendung der Vorrichtung die Exposition gegenüber derartigen erhöhten Temperaturen
ausschließt.
Semikristalline Polyfluorcopolymerelastomere, die einen vergleichsweise
hohen Gehalt von, beispielsweise, von etwa 30 bis etwa 45 Gew.-%
des zweiten Teils, beispielsweise HFP, enthalten, der mit dem ersten
Teil copolymerisiert ist, beispielsweise VDF, weisen den Vorteil
eines verringerten Reibungskoeffizienten und einer verringerten Selbstblockade
gegenüber
amorphen Polyfluorcopolymerelastomeren auf. Derartige Merkmal können von
erheblichem Wert sein beim Verarbeiten, Verpacken und Abgeben von
medizinischen Vorrichtungen, die mit derartigen Polyfluorcopolymeren
beschichtet sind. Zusätzlich
dienen derartige Polyfluorcopolymerelastomere, die einen vergleichsweise
hohen Gehalt des zweiten Teils umfassen, dazu, die Löslichkeit
bestimmter Agenzien, wie beispielsweise Rapamycin, im Polymer zu
steuern, und steuern deshalb die Permeabilität des Agens durch die Matrix.
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Polyfluorcopolymere,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind, können durch
verschiedene bekannte Polymerisationsverfahren hergestellt sein.
Beispielsweise können
Hochdruckpolymerisationstechniken, Polymerisationstechniken mittels
freier Radikale und semi-kontinuierliche Emulsionspolymerisationstechniken,
wie jene, die in Fluoroelastomersdependence of relaxation phenomena
on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, von Ajroldi, et al., offenbart
sind, verwendet werden, um amorphe Polyfluorcopolymere herzustellen,
von denen einige Elastomere sein können. Zusätzlich können Chargenemulsionspolymerisationstechniken
unter Verwendung freier Radikale, die hierin offenbart sind, verwendet
werden, um Polymere zu erhalten, die semi-kristallin sind, selbst
dort, wo vergleichsweise hohe Titer des zweiten Teils erhalten sind.
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Wie
oben beschrieben können
Stents eine große
Vielzahl von Materialien und eine große Vielzahl von Geometrien
aufweisen. Stents können
aus biokompatiblen Materialien hergestellt sein, einschließlich biostabilen
und bioabsorbierbaren Materialien. Geeignete biokompatible Metalle
umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, rostfreien Stahl, Tantal,
Titanlegierungen (einschließlich
Nitinol) und Kobaltlegierungen (einschließlich Kobalt-Chrom-Nickel-Legierungen).
Geeignete nicht-metallische biokompatible Materialien umfassen,
sind aber nicht darauf beschränkt,
Polyamide, Polyolefine (das heißt Polypropylen,
Polyethylen etc.), nicht-absorbierbare Polyester (d. h. Polyethylenterephthalat)
und bioabsorbierbare aliphatische Polyester (d. h. Homopolymere
und Copolymere aus Milchsäure,
Glycolsäure, Lactid,
Glycolid, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat, e-Caprolacton und Mischungen davon).
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Die
filmbildenden biokompatiblen Polymerbeschichtungen werden im allgemeinen
auf den Stent aufgetragen, um die lokale Turbulenz im Blutstrom
durch den Stent ebenso wie nachteilige Gewebereaktionen zu verringern.
Die Beschichtungen und daraus ausgebildete Filme können auch
verwendet werden, um ein pharmazeutisch aktives Material an der
Stelle der Stentplatzierung zu verabreichen. Im allgemeinen wird
die auf den Stent zu verabreichende Menge an Polymerbeschichtung
in Abhängigkeit von,
unter anderen möglichen
Parametern, dem speziellen Polyfluorcopolymer, das verwendet wird,
um die Beschichtung herzustellen, der Stentkonstruktion und der
erwünschten
Menge der Beschichtung variieren. Im allgemeinen wird der beschichtete
Stent von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% Beschichtung umfassen, bevorzugterweise
von etwa 0,4 bis etwa 10 Gew.-%. Die Polyfluorcopolymerbeschichtungen können in
einem oder mehreren Beschichtungsschritten aufgetragen werden, abhängig von
der Menge an aufzutragendem Polyfluorcopolymer. Unterschiedliche
Polyfluorcopolymere können
für verschiedene
Schichten in der Stentbeschichtung verwendet werden. Tatsächlich ist
es bei bestimmten beispielhaften Ausführungsformen in höchstem Maße vorteilhaft,
eine verdünnte
erste Beschichtungslösung
zu verwenden, die ein Polyfluorcopolymer als eine Grundierung umfasst,
um die Adhäsion einer
nachfolgenden Polyfluorcopolymerbeschichtungsschicht zu fördern, die
pharmazeutisch aktive Materialien enthalten kann. Die einzelnen
Beschichtungen können
aus verschiedenen Polyfluorcopolymeren hergestellt sein.
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Zusätzlich kann
eine Deckschicht aufgetragen sein, um die Freisetzung des pharmazeutischen Agens
zu verzögern,
oder sie könnte
als die Matrix für
die Abgabe eines anderen pharmazeutisch aktiven Materials verwendet
werden. Die Schichtausbildung von Beschichtungen kann verwendet
werden, um die Freisetzung des Arzneimittels in verschiedenen Phasen
auszubilden, oder um die Freisetzung unterschiedlicher Agenzien
zu steuern, die in unterschiedlichen Schichten angeordnet sind.
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Mischungen
aus Polyfluorcopolymeren können
auch verwendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit von unterschiedlichen
Agenzien zu steuern, oder ein erwünschtes Gleichgewicht aus Beschichtungseigenschaften
bereitzustellen, d. h. Elastizität,
Härte etc.
und Arzneimittelabgabeeigenschaften, beispielsweise das Freisetzungsprofil.
Polyfluorcopolymere mit unterschiedlichen Löslichkeiten in Lösungsmitteln
können
verwendet werden, um unterschiedliche Polymerschichten aufzubauen,
die verwendet werden können,
um unterschiedliche Arzneimittel abzugeben, oder um das Freisetzungsprofil
eines Arzneimittels zu steuern. Beispielsweise sind Polyfluorcopolymere,
die 85,5/14,5 (Gew./Gew.) Poly(Vinylidenfluorid/HFP) und 60,6/39,4
(Gew./Gew.) Poly(Vinylidenfluorid/HFP) enthalten beide in DMAc löslich. Jedoch
ist nur das 60,6/39,4 PVDF-Polyfluorcopolymer in Methanol löslich. Entsprechend
könnte eine
erste Schicht des 85,5/14,5 PVDF-Polyfluorcopolymers, das ein Arzneimittel
enthält,
mit einer Deckschicht des 60,3/39,4 PVDF-Polyfluorcopolymers beschichtet
werden, das mit dem Methanollösungsmittel
hergestellt ist. Die Deckschicht kann verwendet werden, um die Arzneimittelfreigabe
des in der ersten Schicht enthaltenden Arzneimittels zu verzögern. Alternativ
könnte
die zweite Schicht ein anderes Arzneimittel umfassen, um eine sequenzielle Arzneimittelabgabe
bereitzustellen. Mehrere Schichten aus unterschiedlichen Arzneimitteln
könnten durch
alternierende Schichten aus zuerst einem Polyfluorcopolymer, dann
dem anderen, bereitgestellt werden. Wie leicht von den Fachleuten
auf dem Gebiet anerkannt werden wird, kann ein Ansatz mit vielen
Schichten verwendet werden, um die erwünschte Arzneimittelabgabe bereitzustellen.
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Beschichtungen
können
formuliert werden durch Mischen von einem oder mehreren therapeutischen
Agenzien mit den beschichtenden Polyfluorcopolymeren in einer Beschichtungsmischung.
Das therapeutische Agens kann als eine Flüssigkeit, ein fein verteilter
Feststoff oder in irgendeiner anderen physikalischen Form vorliegen.
Optional kann die Beschichtungsmischung einen oder mehrere Zusätze enthalten,
beispielsweise nichttoxische Hilfssubstanzen wie beispielsweise
Verdünnungsmittel,
Träger, Bindemittel,
Stabilisatoren oder dergleichen. Andere geeignete Zusätze können mit
dem Polymer und dem pharmazeutisch aktiven Agens oder der Verbindung formuliert
sein. Beispielsweise kann ein hydrophiles Polymer zu einer biokompatiblen
hydrophoben Beschichtung hinzugegeben werden, um das Freisetzungsprofil
zu modifizieren, oder ein hydrophobes Polymer kann zu einer hydrophilen
Beschichtung hinzugegeben werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren.
Ein Beispiel wäre
das Hinzufügen
eines hydrophilen Polymers, das aus der Gruppe ausgewählt ist
umfassend Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol,
Carboxymethylzellulose und Hydroxymethylzellulose, zu einer Polyfluorcopolymerbeschichtung,
um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Geeignete relative Mengen
können
bestimmt werden durch Überwachung
der in vitro und/oder in vivo Freisetzungsprofile für die therapeutischen
Agenzien.
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Die
besten Bedingungen für
die Beschichtungsauftragung bestehen dann, wenn das Polyfluorcopolymer
und das pharmazeutische Agens ein gemeinsames Lösungsmittel aufweisen. Dies
liefert eine Feuchtbeschichtung, die eine echte Lösung ist. Weniger
wünschenswert,
aber noch verwendbar, sind Beschichtungen, die das pharmazeutische Agens
als eine feste Dispersion in einer Lösung des Polymers in Lösungsmittel
enthalten. Unter den Dispersionsbedingungen muss man Vorsicht walten
lassen, um zu gewährleisten,
dass die Partikelgröße des dispergierten
pharmazeutischen Pulvers, sowohl die primäre Pulvergröße als auch ihre Aggregate
und Aglomerate, klein genug ist, um keine unregelmäßige Beschichtungsoberfläche zu bedingen
oder die Schlitze der Stents zu verlegen, die man im wesentlichen
frei von einer Beschichtung halten muss. In Fällen, wo eine Dispersion auf
den Stent aufgetragen wird und die Glattheit der Beschichtungsfilmoberfläche verbessert
werden muss, oder um zu gewährleisten,
dass alle Partikel des Arzneimittels vollständig in dem Polymer verkapselt
sind, oder in Fällen,
wo die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels verringert
werden soll, kann eine klare Deckschicht des gleichen Polyfluorcopolymers
(nur Polyfluorcopolymer) aufgetragen werden, das verwendet wird,
um eine verzögerte
Freisetzung des Arzneimittels bereitzustellen oder ein anderes Polyfluorcopolymer,
das die Diffusion des Arzneimittels aus der Beschichtung heraus
weiter beschränkt.
Die Deckschicht kann durch Tauchbeschichtung aufgetragen werden,
wobei ein Dorn die Schlitze freihält. Dieses Verfahren ist in
dem US Patent 6,153,252 offenbart. Andere Verfahren zum Auftragen
der Deckschicht umfassen Schleuderbeschichten und Sprühbeschichtung. Tauchbeschichten
der Deckschicht kann problematisch sein, wenn das Arzneimittel in
dem Beschichtungslösungsmittel
sehr löslich
ist, das das Polyfluorcopolymer anschwellen lässt, und die klare Beschichtungslösung dient
als eine Senke mit einer Konzentration von Null und löst zuvor
abgeschiedenes Arzneimittel wieder auf. Es kann sein, dass die in dem
Tauchbad verbrachte Zeit beschränkt
werden muss, so dass das Arzneimittel nicht in das Arzneimittel-freie
Bad extrahiert wird. Das Trocknen sollte schnell erfolgen, so dass
das zuvor abgeschiedene Arzneimittel nicht vollständig in
die Deckschicht diffundiert.
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Die
Menge an therapeutischem Agens wird abhängen von dem speziellen Arzneimittel
und dem zu behandelndem medizinischen Zustand. Typischerweise stellt
die Menge an Arzneimittel etwa 0,001 % bis etwa 70 %, typischererweise
etwa 0,001 % bis etwa 60 % dar.
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Die
Quantität
und die Art der in dem Beschichtungsfilm verwendeten Polyfluorcopolymeren, der
das pharmazeutische Agens enthält,
wird in Abhängigkeit
von dem erwünschten
Freisetzungsprofil und der Menge an verwendetem Arzneimittel variieren.
Das Produkt kann Mischungen des gleichen Polyfluorcopolymers oder
unterschiedlicher Polyfluorcopolymere mit unterschiedlichen Molekulargewichten enthalten,
um einer gegebenen Formulierung das erwünschte Freisetzungsprofil oder
die erwünschte Konsistenz
zu verleihen.
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Polyfluorcopolymere
können
dispergiertes Arzneimittel durch Diffusion freisetzen. Dies kann
zu einer verlängerten
Abgabe (über,
sagen wir, etwa eine Stunde bis zweitausend Stunden, bevorzugterweise
2 bis 800 Stunden) von wirksamen Mengen (0,001 μg/cm2-min
bis 1000 μg/cm2-min) des Arzneimittels führen. Die
Dosierung kann für
das behandelte Lebewesen, die Schwere der Erkrankung, dem Urteil
des verschreibenden Arztes und dergleichen maßgeschneidert sein.
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Einzelne
Formulierungen von Arzneimitteln und Polyfluorcopolymeren können in
geeigneten in vitro und in vivo Modellen getestet werden, um die
erwünschten
Arzneimittelfreisetzungsprofile zu erreichen. Beispielsweise könnte ein
Arzneimittel mit einem Polyfluorcopolymer oder Mischungen aus Polyfluorcopolymeren
formuliert werden, die auf einem Stent beschichtet sind und in einem
gerührten
oder zirkulierenden Flüssigkeitssystem
angeordnet sind, beispielsweise 25 % Ethanol in Wasser. Proben des zirkulierenden
Fluids könnten
genommen werden, um das Freisetzungsprofil zu bestimmen (wie beispielsweise
durch HPLC, UV-Analyse oder Verwendung von radio-markierten Molekülen). Die
Freisetzung einer pharmazeutischen Verbindung aus einer Stentbeschichtung
in die Innenwand eines Hohlraums könnte in geeigneten Tiersystemen
modelliert werden. Das Arzneimittelfreisetzungsprofil könnte dann
durch geeignete Mittel überwacht
werden, wie beispielsweise indem Proben zu spezifischen Zeitpunkten
genommen werden und die Probe auf die Arzneimittelkonzentration
(unter Verwendung von HPLC, um die Arzneimittelkonzentration nachzuweisen)
getestet wird. Thrombusbildung kann in Tiermodellen modelliert werden
unter Verwendung der In-Plättchen-Bildgebungs-Verfahren,
wie sie von Hanson und Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3184-3188
(1988) beschrieben sind. Entsprechend diesem oder anderen Verfahren
werden die Fachleute auf dem Gebiet in der Lage sein, eine Vielzahl
von Stentbeschichtungsformulierungen zu formulieren.
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Obwohl
es kein Erfordernis der vorliegenden Erfindung ist, können die
Beschichtungen und Filme quervernetzt werden, wenn sie auf die medizinischen Vorrichtungen
einmal aufgetragen sind. Das Quervernetzen kann durch irgendeinen
der bekannten Quervernetzungsmechanismen bedingt werden, wie beispielsweise
chemisch, durch Hitze oder durch Licht. Zusätzlich können Quervernetzungsinitiatoren und
-Förderer
verwendet werden, wo sie anwendbar und angemessen sind. In diesen
beispielhaften Ausführungsformen
unter Verwendung von quervernetzten Filmen, die pharmazeutische
Agenzien umfassen, kann das Härten
die Geschwindigkeit beeinflussen, mit der das Arzneimittel aus der
Beschichtung diffundiert. Quervernetzte Polyfluorcopolymerfilme und
Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch ohne Arzneimittel
verwendet werden, um die Oberfläche
von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen zu modifizieren.
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BEISPIELE
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Beispiel 1:
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Ein
PVDF-Homopolymer (Solef® 1008 von Solvay Advanced
Polymers, Houston, TX, Smp. etwa 175°C) und Polyfluorcopolymere aus
Poly(Vinylidenfluorid/HFP), 92/8 bzw. 91/9 Gew.-% Vinylidenfluorid/HFP,
wie durch F19-NMR bestimmt (z. B. Solef® 11010
und 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Smp etwa 159°C bzw. 160°C) wurden
als potentielle Beschichtungen für
Stents untersucht. Diese Polymere sind in Lösungsmitteln wie beispielsweise, aber
nicht darauf beschränkt,
DMAc, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidon
(NMP), Tetrahydrofuran (THF) und Aceton löslich. Polymerbeschichtungen
wurden hergestellt unter Auflösung
der Polymere in Aceton bei etwa 5 Gew.-% als Grundierung oder durch
Auflösen des
Polymers in 50/50 DMAc/Aceton bei 30 Gew.-% als eine Deckschicht.
Beschichtungen wurden auf die Stents durch Eintauchen aufgebracht
und bei 60°C
in der Luft für
mehrere Stunden getrocknet, gefolgt von 60°C für drei Stunden in einem Vakuum
von < 100 mm Hg,
was zu weisen schaumartigen Filmen führte. Wenn sie aufgetragen
wurden, adhärierten
diese Filme nur in geringem Maße
an dem Stent und fielen als Flocken ab, was anzeigte, dass sie zu
spröde
waren. Wenn Stents, die auf diese Weise beschichtet waren, auf über 175°C erhitzt
wurden, d. h. oberhalb der Schmelztemperatur des Polymers, wurde
ein klarer, adhärenter
Film ausgebildet. Da Beschichtungen hohe Temperaturen, beispielsweise über der Schmelztemperatur
des Polymers, benötigen,
um qualitativ hochwertige Filme zu erreichen. Wie oben festgehalten
ist die Hitzebehandlung bei hoher Temperatur für die Mehrzahl von Arzneimittelbestandteilen
infolge ihrer thermischen Empfindlichkeit inakzeptabel.
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Beispiel 2:
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Ein
Polyfluorcopolymer (Solef® 21508) umfassend 85,5
Gew.-% Vinylidenfluorid, das mit 14,5 Gew.-% HFP copolymerisiert
ist, wie durch F19-NMR bestimmt, wurde evaluiert.
Dieses Copolymer ist weniger kristallin als das Polyfluorhomopolymer
und Copolymere, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind. Es weist
auch einen niedrigeren Schmerzpunkt auf, der mit etwa 133°C angegeben
ist. Wiederum wurde eine Beschichtungen umfassend etwa 20 Gew.-%
des Polyfluorcopolymers aus einer Polymerlösung in 50/50 DMAc/MEK aufgetragen.
Nach Trocknen (in der Luft) bei 60°C für mehrere Stunden, gefolgt
von 60°C
für drei
Stunden in einem Vakuum mit < 100
mTorr wurden klare adhärente
Filme erhalten. Dies beseitigt die Notwendigkeit für eine Hitzebehandlung
bei hoher Temperatur, um Filme mit einer hohen Qualität zu erreichen.
Die Beschichtungen waren glatter und adhärenter als jene von Beispiel
1. Einige beschichtete Stents, die einer Expansion unterzogen wurden, zeigten
ein gewisses Ausmaß an
Adehäsionsverlust und
ein „Zelten", während sich
der Film von dem Metall abzieht. Wo erforderlich kann eine Modifikation von
Beschichtungen, die derartige Copolymere enthalten, vorgenommen
werden, beispielsweise durch Hinzugeben von Weichmachern oder dergleichen
zu den Beschichtungszusammensetzungen. Filme, die aus derartigen
Beschichtungen hergestellt sind, können verwendet werden, um Stents
oder andere medizinische Vorrichtungen zu beschichten, insbesondere
wo diese Vorrichtungen nicht für
eine Expansion im Umfang der Stents anfällig sind.
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Das
obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, diesmal mit einer
Beschichtung, die das 85,5/14,6 (Gew./Gew.), Vinylidenfluorid/HFP
und etwa 30 Gew.-% Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA)
umfasste, bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtungsfeststoffe.
Es ergaben sich klare Filme, die gelegentlich brechen oder sich
nach Expansion der beschichteten Stents abschälen werden. Man geht davon
aus, dass das Aufnehmen von Weichmachern und dergleichen in die Beschichtungszusammensetzung
zu Beschichtungen und Filmen zur Verwendung auf Stents oder anderen
medizinischen Vorrichtungen führen
wird, die nicht für
derartiges Brechen und Abschälen
empfindlich sind.
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Beispiel 3:
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Polyfluorcopolymere
mit noch höherem HFP-Gehalt
wurden dann untersucht. Diese Gruppe von Polymeren waren nicht semi-kristallin,
sondern werden vielmehr als Elastomere vermarktet. Ein derartiges
Copolymer ist FluorelTM FC2261Q (von Dyneon,
ein 3M-Hoechst Unternehmen, Oakdale, MN), ein 60,6/39,4 (Gew./Gew.)
Copolymer aus Vinylidenfluorid/HFP. Obwohl dieses Copolymer eine
Tg von erheblich unterhalb von Raumtemperatur aufweist (Tg etwa –20°C), ist es
bei Raumtemperatur oder selbst bei 60°C nicht klebrig. Dieses Polymer
weist keine nachweisbare Kristallinität auf, wenn dies mittels differenzieller
Rasterkalorimetrie (DSC) oder durch Weitwinkelröntgenbeugung gemessen wird.
Filme, die wie oben beschrieben auf Stents ausgebildet sind, waren
nicht-klebrig, klar und expandierten ohne Zwischenfall, wenn die
Stents expandiert wurden.
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Das
obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, diesmal mit Beschichtungen
umfassend 60,6/39,4 (Gew./Gew.) (Vinylidenfluorid/HFP) und etwa
9, 30 und 50 Gew.-% Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia,
PA) bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtungsfeststoffe. Beschichtungen,
die etwa 9 und 30 Gew.-% Rapamycin enthielten, ergaben weiße, adhärente harte
Filme, die ohne Zwischenfall auf dem Stent expandierten. Der Einschluss,
in der gleichen Art und Weise, von 50 % Arzneimittel führte zu
einem gewissen Verlust an Adhäsion
nach Expansion.
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Veränderungen
in der Comonomerzusammensetzung des Polyfluorcopolymers können auch die
Art der Festkörperbeschichtung ändern, wenn
sie einmal getrocknet ist. Beispielsweise bildet das semi-kristalline
Copolymer Solef® 21508,
das 85,5 Gew.-% Vinylidenfluorid enthält, das mit 14,5 Gew.-% HFP
polymerisiert ist, homogene Lösungen
mit etwa 30 Gew.-%
Rapamycin (Arzneimittelgewicht geteilt durch Gesamtfeststoffgewicht,
beispielsweise Arzneimittel plus Copolymer) in DMAc und 50/50 DMAc/MEK
aus. Wenn der Film getrocknet ist (60°C/16 Stunden gefolgt von 60°C/3 Stunden
in einem Vakuum von 100 mm Hg), wird eine klare Beschichtung erhalten,
was eine feste Lösung
des Arzneimittels in dem Polymer anzeigt. Im Gegensatz dazu bildet,
wenn eine amorphes Copolymer, FluorelTM FC2261Q,
aus PDVF/HFP bei 60,6/39,5 (Gew./Gew.) eine ähnliche dreißigprozentige
Lösung von
Rapamycin in DMAc/MEK ausbildet und wenn es in ähnlicher Weise getrocknet wird,
einen weißen Film,
was eine Phasentrennung des Wirkstoffes und des Polymers anzeigt.
Dieser zweite Arzneimittel enthaltende Film wird den Wirkstoff in
eine in vitro Testlösung
aus 25 % Ethanol in Wasser viel langsamer abgeben als der frühere klare
Film aus kristallinem Solef® 21508. Die Röntgenstrukturanalyse
von beiden Filmen zeigte an, dass das Arzneimitel in einer nichtkristallinen
Form vorhanden ist. Eine sehr geringe oder sehr langsame Löslichkeit
des Arzneimittels in dem hoch HFP-haltigen Copolymer führt zu einer langsamen
Permeation des Arzneimittels durch den dünnen Beschichtungsfilm. Die
Permeabilität
ist das Produkt aus Diffusionsrate der diffundierenden Spezies (in
diesem Falle des Arzneimittels) durch den Film (das Copolymer) und
der Löslichkeit
des Arzneimittels in dem Film.
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Beispiel 4: In vitro Freisetzungsergebnisse
von Rapamycin aus einer Beschichtung.
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3 ist
eine Darstellung von Daten für
das 85,5/14,5 Vinylidenfluorid/HFP-Polyfluorcopolymer ohne Deckschicht,
die den Teil des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der
Zeit darstellt. 4 ist eine Darstellung von Daten
für das
gleiche Polyfluorcopolymer, über
dem eine Deckschicht angeordnet worden ist, was anzeigt, dass die
größte Wirkung hinsichtlich
der Freisetzungsgeschwindigkeit mit einer Deckschicht verbunden
ist. Wie dort gezeigt bezeichnet TC150 eine Vorrichtung, die 150 μm Deckschicht
enthält,
TC235 bezeichnet 235 μm
Deckschicht. Die Stents wiesen vor der Deckbeschichtung eine durchschnittliche
Beschichtung von 750 μg
auf, die 30 % Rapamycin enthielt. 5 ist eine
Darstellung für
das 60,3/39,4 Vinylidenfluorid/HFP-Polyfluorcopolymer, die den Teil
des freigesetzten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit darstellt,
was eine erhebliche Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit aus
der Beschichtung ohne die Verwendung einer Deckschicht zeigt. Die
Freisetzung wird durch das Beladen des Arzneimittels in den Film
gesteuert.
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Beispiel 5: In vivo Stentfreisetzungskinetiken
von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP).
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Weiße Neuseelandkaninchen
(2,5 bis 3,0 kg) erhielten bei normaler Ernährung Aspirin 24 Stunden vor
dem chirurgischen Eingriff, erneut gerade vor dem chirurgischen
Eingriff und für
den Rest der Studie. Zu dem Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffes waren
die Tiere mit Acepromazin (0,1 bis 0,2 mg/kg) prämediziert und mit einer Ketamin/Xylazin-Mischung
(40 mg/kg bzw. 5 mg/kg) betäubt.
Man verabreichte den Tieren eine einzelne intraprozedurale Dosis
von Heparin (150 IU/kg, i. v.).
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Es
wurde eine Arteriektomie der rechten gemeinsamem Kopfarterie durchgeführt und
ein 5 F-Kathetereinführer (Cordis,
Inc.) in dem Gefäß angeordnet
und mit Ligaturen verankert. Iodkontrastmittel wurde injiziert,
um die rechte gemeinsame Arterie, die Arteria brachiocephalica und
den Aortenbogen zu visualisieren. Ein steuerbarer Führungsdraht
(0,014 Zoll/180 cm, Coris, Inc.) wurde vermittels des Einführers eingeführt und
sequenziell in eine jede Darmbeinarterie zu einer Stelle unter Verwendung
des zuvor durchgeführten
angiographischen Kartierens vorgeschoben, wo die Arterie einen Durchmesser
aufwies, der so nah wie möglich
an 2 mm heranreichte. Die zwei mit einem Film aus Poly(VDF/HFP): (60,6/39,4)
beschichteten Stents mit 30 % Rapamycin wurden in einem jeden Tier,
wo machbar, entfaltet, einer in einer jeden Darmbeinarterie, unter
Verwendung eines 3,0 mm Ballons und Aufblasen auf 8 bis 10 ATM für 30 Sekunden,
gefolgt von einem einminütigen
Intervall mit einem zweiten Aufblasen auf 8 bis 10 ATM für dreißig Sekunden.
Eine Nachfolgeangiographie, die beide Darmbeinarterien darstellt,
wird erhalten, um die korrekte Entfaltungsposition des Stents zu
bestätigen.
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Am
Ende des Eingriffes wurde die Kopfarterie ligiert und die Haut mit
3/0 Vicrylnahtmaterial verschlossen unter Verwendung eines einschichtigen unterbrochenen
Wundverschlusses. Den Tieren wurde Butoropanol (0,4 mg/kg, s. c.)
und Gentamycin (4 mg/kg, i. m.) verabreicht. Nach der Erholung wurden die
Tiere in ihre Käfige
zurückgebracht
und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser.
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Infolge
frühen
Todes und chirurgischer Schwierigkeiten wurden zwei Tiere in dieser
Analyse nicht verwendet. Die gestenteten Gefäße wurden von den verbleibenden
sieben Tieren zu folgenden Zeitpunkten entfernt: ein Gefäß (ein Tier)
zehn Minuten nach Implantation; sechs Gefäße (drei Tiere) zwischen vierzig
Minuten und zwei Stunden nach Implantation (Durchschnitt 1,2 Stunden);
zwei Gefäße (zwei
Tiere) drei Tage nach Implantation; und zwei Gefäße (ein Tier) sieben Tage nach
Implantation. Bei einem Tier bei zwei Stunden wurde der Stent aus
der Aorta anstatt aus der Darmbeinarterie gewonnen. Nach Entfernung
wurden die Arterien an sowohl dem proximalen als auch dem distalen
Ende des Stents vorsichtig abgeschnitten. Die Gefäße wurden
dann vorsichtig von dem Stent seziert, gespült, um irgendwelches restliches
Blut zu entfernen und sowohl der Stent als auch das Gefäß unmittelbar
eingefroren, getrennt eingewickelt in Folie, markiert und bei –80° C gefroren
gehalten. Nachdem alle Proben gesammelt worden waren, wurden die
Gefäße und Stents eingefroren,
transportiert und nachfolgend hinsichtlich Rapamycin in Gewebe untersucht
und die Ergebnisse in 4 dargestellt.
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Beispiel 6: Reinigung
des Polymers.
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Das
FluorelTM FC2261 Q-Copolymer wurde in MEK
zu etwa 10 Gew.-% gelöst
und in einer 50/50-Mischung aus Ethanol/Wasser bei einem Verhältnis von
14:1 von Ethanol/Wasser zu der MEK-Lösung gewaschen. Das Polymer
fiel aus und wurde von der Lösungsmittelphase
durch Zentrifugation getrennt. Das Polymer wurde erneut in MEK gelöst und das
Waschen wiederholt. Das Polymer wurde nach einem jeden Waschschritt
bei 60° C
in einem Vakuumofen (< 200
mTorr) über
Nacht getrocknet.
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Beispiel 7: in vivo Testen
von beschichteten Stents in Koronararterien des Schweins.
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CrossFlex®-Stents
(erhältlich
von Cordis, einer Johnson & Johnson-Firma)
wurden mit dem FluorelTM FC2261 Q PVDF-Copolymer, „wie erhalten", und mit dem gereinigten
Polyfluorcopolymer aus Beispiel 6 unter Verwendung des Tauch- und
Wischansatzes beschichtet. Die beschichteten Stents wurden sterilisiert
unter der Verwendung von Ethylenoxid und einem Standardzyklus. Die
beschichteten Stents und nackte Metallstents (Kontrollen) wurden
in Koronararterien des Schweins implantiert, wo sie für 28 Tage
verblieben.
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Es
wurde eine Angiographie an den Schweinen bei der Implantation und
an 28 Tagen durchgeführt.
Die Angiographie zeigte an, dass der unbeschichtete Kontrollstent
etwa 21 % Restenose aufwies. Das Polyfluorcopolymer „wie erhalten" wies etwa 26 % Restenose
auf (entsprechend der Kontrolle) und das gewaschene Copolymer wies
etwa 12,5 % Restenose auf.
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Histologieergebnisse
ergaben, dass der neointimale Bereich bei 28 Tagen 2,89 ± 0,2,
3,57 ± 0,4 bzw.
2,75 ± 0,3
für die
nackte Metallkontrolle, das ungereinigte Copolymer und das gereinigte
Copolymer betrug.
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Da
Rapamycin durch Eintritt in das umgebende Gewebe wirkt, wird es
bevorzugterweise nur an der Oberfläche des Stents befestigt, die
mit einem Gewebe in Kontakt ist. Typischerweise bildet lediglich
die äußere Oberfläche des
Stents einen Kontakt mit dem Gewebe aus. Entsprechend ist in einer
beispielhaften Ausführungsform
nur die äußere Oberfläche des
Stents mit Rapamycin beschichtet.
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Das
Kreislaufsystem muss, unter normalen Umständen, selbstabdichtend sein,
anderweitig wäre ein
andauernder Blutverlust aus einer Verletzung lebensgefährlich.
Typischerweise wird mit Ausnahme des schlimmsten Blutens jegliche
Blutung durch einen als Hämostase
bekannten Prozess schnell gestoppt. Hämostase erfolgt durch eine
Reihe von Schritten. Bei hohen Strömungsgeschwindigkeiten ist
Hämostase
eine Kombination aus Ereignissen, die Plättchenaggregation und Fibrinausbildung
umfasst. Plättchenaggregation
führt zu
einer Verringerung des Blutflusses infolge der Ausbildung eines
zellulären Stopfens,
während
einer Kaskade aus biochemischen Schritten zur Ausbildung eines Fibringerinsels führt.
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Fibringerinnsel,
wie oben angegeben, bilden sich in Reaktion auf eine Verletzung.
Es gibt bestimmte Umstände,
unter denen die Blutgerinnung oder die Gerinnung in einem spezifischen
Bereich ein Gesundheitsrisiko darstellen kann. Beispielsweise werden
während
perkutaner Transluminalkoronarangioplastie die Endothelzellen der
Arterienwand typischerweise verletzt, wodurch die subendothelialen Zellen
exponiert werden. Plättchen
adhärieren
an diese exponierten Zellen. Die aggregierten Plättchen und das beschädigte Gewebe
initiieren weitere biochemische Prozesse, die zur Blutkoagulation
führen. Plättchen und
Fibrinblutgerinnsel können
den normalen Fluss des Blutes zu kritischen Bereichen verhindern.
Entsprechend besteht ein Bedarf, die Blutgerinnung bei verschiedenen
medizinischen Eingriffen zu steuern. Verbindungen, die nicht erlauben,
dass Blut gerinnt, werden als Antikoagulanzien bezeichnet. Im Wesentlichen
ist ein Antikoagulans ein Inhibitor für die Thrombinbildung oder
die Thrombinfunktion. Diese Verbindungen umfassen Wirkstoffe wie
beispielsweise Heparin und Hirudin. Wie hierin verwendet, umfasst
Heparin alle direkten oder indirekten Inhibitoren von Thrombin oder
Faktor Xa.
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Zusätzlich dazu,
dass es ein wirksames Antikoagulans ist, hat man von Heparin auch
gezeigt, dass es in vivo das Wachstum von glatten Muskelzellen inhibiert.
Heparin kann somit wirksam zusammen mit Rapamycin bei der Behandlung
von Gefäßerkrankungen
verwendet werden. Im Wesentlichen kann die Kombination aus Rapamycin
und Heparin das Wachstum von glatten Muskelzellen vermittels zweier
unterschiedlicher Mechanismen inhibieren, zusätzlich dazu, dass Heparin als
ein Antikoagulans wirkt.
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Infolge
seiner multifunktionalen Chemie kann Heparin auf einer Anzahl von
Wegen an einen Stent immobilisiert oder befestigt werden. Beispielsweise
kann Heparin auf eine Vielzahl von Oberflächen durch verschiedene Verfahren
immobilisiert werden, einschließlich
der Fotoverbindungsverfahren, die in den US-Patenten 3,959,078 und
4,722,906 von Guire et al. und in den US-Patenten 5,229,172; 5,308,641;
5,350,800 und 5,415,938 von Cahalan et al. angegeben sind. Heparinisierte
Oberflächen
wurden auch erreicht durch die gesteuerte Freigabe von einer Polymermatrix,
beispielsweise Silicongummi, wie in den US-Patenten 5,837,313; 6,099,562
und 6,120,536 von Ding et al. angegeben.
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In
einer beispielhaften Ausführungsform kann
Heparin auf den Stent wie oben kurz beschrieben immobilisiert werden.
Die Oberfläche,
auf der das Heparin befestigt werden soll, wird mit Ammoniumperoxyddisulfat
gereinigt. Wenn sie einmal gereinigt ist, werden darauf abwechselnde
Schichten aus Polyethylenimin und Dextransulfat abgeschieden. Bevorzugterweise
werden vier Schichten des Polyethylenimids und Dextransulfats mit
einer letzten Schicht aus Polyethylenimin abgeschieden. Heparin, das
mit einem Aldehydende endet, wird dann auf diese letzte Schicht
immobilisiert und mit Natriumcyanoborhydrid stabilisiert. Dieses
Verfahren ist in den US-Patenten 4,613,665; 4,810,784 von Larm und 5,049,403
von Larm et al. angegeben.
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Im
Gegensatz zu Rapamycin wirkt Heparin auf zirkulierende Proteine
im Blut und Heparin muss nur mit Blut in Kontakt gelangen, um wirksam
zu sein. Entsprechend wäre
es bevorzugt, dass es sich nur auf der Seite befindet, die mit dem
Blut in Kontakt gelangt, wenn es zusammen mit einer medizinischen Vorrichtung
verwendet wird. Beispielsweise müsste es sich
nur auf der inneren Oberfläche
des Stents befinden, um wirksam zu sein, wenn Heparin vermittels eines
Stents verabreicht werden soll.
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In
einer beispielhaften Ausführungsform
der Erfindung kann ein Stent in Kombination mit Rapamycin und Heparin
verwendet werden, um eine Gefäßerkrankung
zu behandeln. Bei dieser beispielhaften Ausführungsform ist das Heparin
auf der inneren Oberfläche
des Stents immobilisiert, so dass es mit dem Blut in Kontakt gelangt
und das Rapamycin ist an der äußeren Oberfläche des
Stents immobilisiert, so dass es mit dem umgebenden Gewebe in Kontakt gelangt. 7 veranschaulicht
einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100,
der in 1 dargestellt ist. Wie dargestellt, ist der Streifen 102 mit Heparin 108 auf
seiner inneren Oberfläche 110 und mit
Rapamycin 112 auf seiner äußeren Oberfläche 114 beschichtet.
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In
einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann der Stent eine
Heparinschicht umfassen, die auf seiner inneren Oberfläche immobilisiert
ist, und Rapamycin und Heparin auf seiner äußeren Oberfläche. Unter
Verwendung derzeitiger Beschichtungstechniken neigt Heparin dazu,
eine stärkere
Bindung mit der Oberfläche
einzugehen, an der es immobilisiert ist, als Rapamycin. Entsprechend
ist es möglich,
zuerst Rapamycin mit der äußeren Oberfläche des
Stents zu immobilisieren und dann eine Schicht aus Heparin an der
Rapamycinschicht zu immobilisieren. Bei dieser Ausführungsform
kann das Rapamycin sicherer an den Stent befestigt werden, während es
noch wirksam von seiner Polymermatrix durch das Heparin und in das
umgebende Gewebe eluiert. 8 veranschaulicht
einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100,
der in 1 dargestellt ist. Wie dargestellt ist der Streifen 102 mit
Heparin 108 auf seiner inneren Oberfläche 110 und mit Rapamycin 112 und
Heparin 108 auf seiner äußeren Oberfläche 114 beschichtet.
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Es
gibt eine Anzahl von möglichen
Wegen, um die Heparinschicht an der Rapamycinschicht zu immobilisieren,
d. h. Einschluss oder kovalente Bindung mit einer erodierbaren Bindung.
Beispielsweise kann Heparin in die Deckschicht der Polymermatrix eingeführt sein.
In anderen Ausführungsformen
können
verschiedene Formen von Heparin direkt auf die Deckschicht der Polymermatrix
immobilisiert sein, wie beispielsweise in 9 dargestellt.
Wie dargestellt kann eine hydrophobe Heparinschicht 116 auf die
obere Beschichtungsschicht 118 der Rapamycinschicht 112 immobilisiert
sein. Es wird eine hydrophobe Form von Heparin verwendet, da Rapamycin-
und Heparinbeschichtungen inkompatible Beschichtungsauftragungstechnologien
darstellen. Rapamycin ist eine organische Lösungsmittel-basierte Beschichtung
und Heparin, in seiner nativen Form, ist eine Wasserbasierte Beschichtung.
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Wie
oben angegeben kann eine Rapamycinbeschichtung auf Stents durch
ein Tauch-, Sprüh- oder Schleuderbeschichtungsverfahren
und/oder irgendeine Kombination dieser Verfahren aufgetragen werden.
Verschiedene Polymere können
verwendet werden. Beispielsweise, wie oben beschrieben, können Poly(Ethylen-co-Vinylacetat)
und Polybutylmethacrylat-Mischungen
verwendet werden. Andere Mischungen können auch verwendet werden,
einschließlich,
aber nicht darauf beschränkt,
beispielsweise Polyvinylidenfluorid-co-Hexafluorpropylen und Polyethylbutylmethacrylat-co-hexylmethacrylat.
Wie oben beschrieben können
auch Grenz- oder Deckbeschichtungen aufgetragen werden, um die Auflösung von
Rapamycin aus der Polymermatrix zu modulieren. In der oben beschriebenen
beispielhaften Ausführungsform
wird eine dünne
Schicht aus Heparin auf die Oberfläche der Polymermatrix aufgetragen. Da
diese Polymersysteme hydrophob und mit dem hydrophilen Heparin inkompatibel
sind, können
geeignete Oberflächenmodifikationen
erforderlich sein.
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Die
Auftragung von Heparin auf die Oberfläche der Polymermatrix kann
auf verschiedenen Wegen unter Verwendung verschiedener biokompatibler Materialien
durchgeführt
werden. Beispielsweise kann in einer Ausführungsform, in wässrigen
oder alkoholischen Lösungen,
Polyethylenimin vorsichtig auf die Stents aufgetragen werden, um
das Rapamycin nicht abzubauen (z. B. pH < 7, niedrige Temperatur), gefolgt von
der Auftragung von Natriumheparinat in wässrigen oder alkoholischen
Lösungen.
Als eine Erweiterung dieser Oberflächenmodifikation kann kovalentes
Heparin an Polyethylenimin geknüpft
werden unter Verwendung einer Chemie vom Amidtyp (unter Verwendung
eines Carbondiimidaktivators, z. B. EDC) oder reduktiver Aminierungschemie
(unter Verwendung von CBAS-Heparin und Natriumcyanoborhydrid zum
Koppeln). In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform kann das Heparin auf
der Oberfläche
photovernetzt werden, wenn es in geeigneter Weise mit Photoinitiatorteilen
anpolymerisiert ist. Nach der Auftragung dieser modifizierten Heparinformulierung
auf die kovalente Stentoberfläche
bedingt eine Lichtexposition eine Quervernetzung und Immobilisierung
des Heparins auf der Beschichtungsoberfläche. In einer noch weiteren
beispielhaften Ausführungsform
kann Heparin mit hydrophoben quartären Ammoniumsalzen komplexiert werden,
was das Molekül
in organischen Lösungsmitteln
(z. B. Benzalkoniumheparinat, Troidodecylmethylamnioniumheparinat)
löslich
macht. Eine derartige Formulierung von Heparin kann mit der hydrophoben
Rapamycinbeschichtung kompatibel sein und kann direkt auf die Beschichtungsoberfläche aufgetragen
oder in die Formulierung aus Rapamycin und hydrophobem Polymer eingetragen
werden.
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Es
ist wichtig festzustellen, dass der Stent, wie oben beschrieben,
aus irgendeinem von einer Anzahl von Materialien hergestellt sein
kann, einschließlich
verschiedener Metalle, Polymermaterialien und keramischer Materialien.
Entsprechend können
verschiedene Technologien verwendet werden, um verschiedene Arzneimittel,
Agenzien, Verbindungen und Kombinationen davon zu immobilisieren. Genauer
können,
zusätzlich
zu den Polymermatrices, wie sie oben beschrieben sind, Biopolymere
verwendet werden. Biopolymere können
allgemein als natürliche
Polymere klassifiziert werden, wohingegen die oben beschriebenen
Polymere als synthetische Polymere beschrieben werden können. Beispielhafte Biopolymere,
die verwendet werden können,
umfassen Agarose, Alginat, Gelatine, Collagen und Elastin. Zusätzlich können die
Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen zusammen mit anderen perkutan
abgegebenen medizinischen Vorrichtungen wie beispielsweise Implantaten
und Perfusionsballonen verwendet werden.
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Zusätzlich zur
Verwendung eines antiproliferativen Mittels und eines Antikoagulans
können
auch antiinflammatorische Mittel in Kombination damit verwendet
werden. Ein Beispiel für
eine derartige Kombination wäre
das Hinzugeben eines antiinflammatorischen Corticosteroids wie beispielsweise
Dexamethason mit einem antiproliferativen Agens wie beispielsweise
Rapamycin, Cladribin, Vincristin, Taxol oder einem Stickoxiddonor
und einem Antikoagulans, wie beispielsweise Heparin. Derartige Kombinationstherapien
können
zu einer besseren therapeutischen Wirkung führen, d. h. geringerer Proliferation
ebenso wie geringerer Entzündung,
einen Reiz für
Proliferation als mit einem jeden Agens alleine auftreten würde. Die
Abgabe eines Stents, der ein antiproliferatives Agens, ein Antikoagulans
und ein antiinflammatorisches Mittel umfasst, an ein verletztes
Gefäß würde den
zusätzlichen
therapeutischen Nutzen mit sich bringen, das Ausmaß an lokaler
Proliferation von glatten Muskelzellen zu beschränken, den Reiz für die Proliferation
zu verringern, d. h. Entzündung,
und die Wirkungen von Koagulation verringern, wodurch die Restenose-beschränkende Wirkung
des Stents verstärkt
wird.
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In
weiteren beispielhaften Ausführungsformen
der Erfindung können
Wachstumsfaktorinhibitoren oder Cytokinsignaltransduktionsinhibitoren
wie beispielsweise der ras-Inhibitor, R115777 oder P38-Kinaseinhibitor
RWJ67657, oder ein Tyrosinkinaseinhibitor, wie beispielsweise Tyrphostin
mit einem antiproliferativen Agens wie beispielsweise Taxol, Vincristin
oder Rapamycin kombiniert werden, so dass die Proliferation von
glatten Muskelzellen durch verschiedene Mechanismen inhibiert werden
könnte. Alternativ
könnte
ein antiproliferatives Agens wie beispielsweise Taxol, Vincristin
oder Rapamycin mit einem Inhibitor der Synthese der extrazellulären Matrix wie
beispielsweise Halofuginon kombiniert werden. In den obigen Fällen könnten Agenzien,
die durch unterschiedliche Mechanismen agieren, synergistisch wirken,
um die Proliferation von glatten Muskelzellen und Vaskularhyperplasie
zu verringern. Diese Erfindung soll auch andere Kombinationen aus
zwei oder mehreren derartigen Arzneimittelagenzien umfassen. Wie
oben erwähnt,
könnten
derartige Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen systemisch, lokal vermittels
Arzneimittelabgabekatheter abgegeben werden oder für die Abgabe
von der Oberfläche
eines Stents formuliert sein, oder als eine Kombination aus systemischer
und lokaler Therapie verabreicht werden.
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Zusätzlich zu
den Antiproliferationsagenzien, antiinflammatorischen Agenzien und
Antikoagulanzien können
andere Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen zusammen mit den
medizinischen Vorrichtungen verwendet werden. Beispielsweise könnten Immunsuppressiva
alleine oder in Kombination mit diesen anderen Arzneimitteln, Agenzien
oder Verbindungen verwendet werden. Auch Gentherapieverabreichungsmechnismen
wie beispielsweise modifizierte Gene (Nukleinsäuren umfassend rekombinante
DNA) in viralen Vektoren und nicht-viralen Genvektoren wie beispielsweise
Plasmide, können lokal
vermittels einer medizinischen Vorrichtung eingeführt werden.
Zusätzlich
kann die vorliegende Erfindung zusammen mit zellbasierter Therapie
verwendet werden.
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Zusätzlich zu
all den Arzneimitteln, Agenzien, Verbindungen und modifizierten
Genen, wie oben beschrieben, können
auch chemische Agenzien, die üblicherweise
nicht therapeutisch oder biologisch aktiv sind, zusammen mit der
vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese chemischen Agenzien,
die allgemein als pro-drugs bezeichnet werden, sind Agenzien, die
nach ihrer Einführung
in den lebenden Organismus durch einen oder mehrere Mechanismen
biologisch aktiv werden. Diese Mechanismen umfassen das Hinzufügen von
Verbindungen, die dem Organismus zugeführt werden oder die Spaltung
von Verbindungen von den Agenzien, bedingt durch ein weiteres Agens,
das dem Organismus verabreicht ist.
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Typischerweise
sind pro-drugs durch den Organismus besser zu absorbieren. Zusätzlich können pro-drugs
auch zusätzliche
Maßnahmen
zur zeitlichen Freisetzung bereitstellen.
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Die
Beschichtungen und Arzneimittel, Agenzien und Verbindungen, die
oben beschrieben sind, können
zusammen mit einer Anzahl von medizinischen Vorrichtungen verwendet
werden, insbesondere mit implantierbaren medizinischen Vorrichtungen
wie beispielsweise Stents und Stentimplantaten. Andere Vorrichtungen
wie beispielsweise Filter für die
Vena cava und Anastomosevorrichtungen können mit Beschichtungen verwendet
werden, die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen darin aufweisen.
Der in den 1 und 2 dargestellte
beispielhafte Stent ist ein ballonexpandierbarer Stent. Ballonexpandierbare
Stents können
bei einer Anzahl von Gefäßen oder
Gängen
verwendet werden und sind besonders gut geeignet für die Verwendung
in Koronararterien. Selbstexpandierende Stents andererseits sind
besonders gut geeignet für
die Verwendung in Gefäßen, wo
die Erholung von einem Zusammendrücken ein kritischer Faktor
ist, beispielsweise in der Carotisarterie. Entsprechend ist es wichtig
festzuhalten, dass irgendwelche Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen,
ebenso wie die oben beschriebenen Beschichtungen zusammen mit selbstexpandierenden
Stents wie den oben beschriebenen verwendet werden können.
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In
den 10 und 11 ist
ein Stent 200 dargestellt, der zusammen mit der vorliegenden
Erfindung verwendet werden kann. Die 10 und 11 veranschaulichen
den beispielhaften Stent 200 in seinem nichtexpandierten
oder komprimierten Zustand. Der Stent 200 ist bevorzugterweise
aus einer superelastischen Legierung wie beispielsweise Nitinol
hergestellt. Am bevorzugtesten ist der Stent 200 aus einer
Legierung hergestellt, die von etwa 50 % (wie hierin verwendet beziehen
sich diese Prozentzahlen auf Gewichtsprozentzahlen) Ni bis etwa
60 % Ni, und bevorzugterweise etwa 55,8 % Ni enthalten, wobei der
Rest der Legierung Ti ist. Bevorzugterweise ist der Stent 200 so
konstruiert, dass er bei Körpertemperatur
superelastisch ist und bevorzugterweise ein Af im Bereich von etwa
24° C bis
etwa 37° C
aufweist. Die superelastische Konstruktion des Stents 200 befähigt ihn,
sich nach dem Zusammendrücken
zu erholen, was, wie oben diskutiert, ihn als einen Stent oder Rahmen
für eine
Anzahl von Vaskularvorrichtungen bei verschiedenen Anwendungen nützlich macht.
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Der
Stent 200 ist ein röhrenförmiges Element mit
einem offenen vorderen und hinteren Ende 202 und 204 und
einer Längsachse 206,
die sich dazwischen erstreckt. Das röhrenförmige Element weist einen ersten
kleineren Durchmesser auf, 10 und 11,
zum Einführen
in einen Patienten und Steuern durch die Gefäße, und einen zweiten größeren Durchmesser, 12 und 13,
zur Abgabe in das Zielgebiet eines Gefäßes. Das röhrenförmige Element ist aus einer
Vielzahl von benachbarten Reifen 208 hergestellt, wobei 10 die
Reifen 208(a)–208(d) zeigt,
die sich zwischen dem vorderen und hinteren Ende 202 und 204 erstrecken.
Die Reifen 208 umfassen eine Vielzahl von Längsverstrebungen 210 und
eine Vielzahl von Schleifen 212, die benachbarte Verstrebungen
verbinden, wobei benachbarte Streifen an gegenüberliegenden Enden miteinander
verbunden sind, um ein im Wesentlichen S-förmiges oder Z-förmiges Muster
auszubilden. Die Schleifen 212 sind gebogen, im Wesentlichen
halbkreisförmig
mit symmetrischen Abschnitten um ihre Mitte 214.
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Der
Stent 200 umfasst weiterhin eine Vielzahl von Brücken 216,
die benachbarte Reifen 208 verbinden und die am besten
detailliert unter Bezugnahme auf 14 beschrieben
werden können.
Eine jede Brücke 216 weist
zwei Enden 218 und 220 auf. Die Brücken 216 weisen
ein Ende, das mit einer Verstrebung und/oder einer Schleife verbunden
ist, und ein anderes Ende auf, das mit einem Reifen und/oder einer
Schleife an einem benachbarten Reifen befestigt ist. Die Brücken 216 verbinden
benachbarte Verstrebungen miteinander an den Verbindungspunkten 222 und 224 zwischen
den Brücken
und den Schleifen. Beispielsweise ist das Brückenende 218 mit der Schleife 214(a) an
dem Verbindungspunkt 222 zwischen der Brücke und
der Schleife verbunden und das Brückeende 220 ist an
der Schleife 214(b) an dem Verbindungspunkt 224 zwischen
der Brücke
und der Schleife verbunden. Ein jeder Verbindungspunkt zwischen
der Brücke
und der Schleife weist eine Mitte 226 auf. Die Verbindungspunkte
zwischen der Brücke
und der Schleife sind winklig bezüglich der Längsachse räumlich voneinander getrennt.
Das bedeutet, dass die Verbindungspunkte nicht unmittelbar einander
gegenüberliegen.
Im Wesentlichen könnte man
eine gerade Linie zwischen den Verbindungspunkten ziehen, wobei
eine derartige Linie parallel zur Längsachse des Stents sein würde.
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Die
oben beschriebene Geometrie hilft dabei, die Spannung besser über den
Stent zu verteilen, verhindert Kontakte von Metall zu Metall, wenn der
Stent gebogen ist, und minimiert die Öffnungsgröße zwischen den Verstrebungen,
Schleifen und Brücken.
Die Anzahl und Art der Konstruktion der Verstrebungen, Schleifen
und Brücken
sind wichtige Faktoren bei der Bestimmung der Arbeitseigenschaften
und Dauerhaltbarkeitseigenschaften des Stents. Man glaubte bis vor
kurzem, dass, um die Steifheit der Stents zu verbessern, die Verstrebungen
groß und
deshalb weniger Verstrebungen pro Reifen vorhanden sein sollten.
Man hat jedoch nun gefunden, dass Stents mit kleineren Verstrebungen
und mehr Verstrebungen pro Reifen tatsächlich die Konstruktion des
Stents verbessern und eine höhere
Steilheit bereitstellen. Bevorzugterweise weist jeder Reifen zwischen
24 bis 36 oder mehr Verstrebungen auf. Man hat bestimmt, dass ein
Stent mit einem Verhältnis
aus Anzahl von Verstrebungen pro Reifen zur Verstrebungslänge L (in
Zoll), das größer als
400 ist, eine erhöhte
Steilheit gegenüber
Stents des Standes der Technik aufweist, die typischerweise ein
Verhältnis
von weniger als 200 aufweisen. Die Länge einer Verstrebung wird
in ihrem komprimierten Zustand parallel zur Längsachse 206 des Stents 200 gemessen, wie
in 10 dargestellt.
-
Wie
aus einem Vergleich der 10 und 12 ersichtlich,
verändert
sich die Geometrie des Stents 200 erheblich, wenn der Stent 200 aus
seinem nicht-expandierten Zustand in seinen expandierten Zustand
entfaltet wird. Während
der Stent eine diametrale Änderung
erfährt,
wird der Verstrebungswinkel und das Spannungsausmaß in den
Schleifen und Brücken
beeinträchtigt.
Bevorzugterweise werden die Stentmerkmale in einer vorhersagbaren
An und Weise beansprucht, so dass der Stent eine verlässliche
und gleichförmige
Festigkeit aufweist. Gleichzeitig ist es bevorzugt, die Maximalverformung,
die die Verstrebungen, Schleifen und Brücken erfahren werden, zu minimieren,
da Nitinoleigenschaften im Allgemeinen eher durch Verformung als
durch Spannung beschränkt
sind. Wie detaillierter unten diskutiert werden wird, sitzt der
Stent in dem Abgabesystem in seinem nicht-expandierten Zustand,
wie in den 19 und 20 gezeigt.
Wenn der Stent entfaltet wird, erlaubt man ihm, in seinem expandierten
Zustand zu expandieren, wie in 12 gezeigt,
der bevorzugterweise einen Durchmesser aufweist, der gleich oder
größer ist
als der Durchmesser des Zielgefäßes. Nitinolstents,
die aus Draht hergestellt sind, entfalten sich in im Wesentlichen
der gleichen An und Weise und hängen
von den gleichen Konstruktionsbeschränkungen ab wie mit Laser geschnittene Stents.
Stents aus rostfreiem Stahl entfalten sich hinsichtlich geometrischer Änderungen
in ähnlicher
Weise, während
sie durch Kräfte
von Ballonen oder anderen Vorrichtungen unterstützt werden.
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Bei
dem Versuch, die maximale Verformung zu minimieren, die von Merkmalen
des Stents erfahren wird, verwendet die vorliegende Erfindung Strukturgeometrien,
die die Verformung auf Bereiche des Stents verteilen, die weniger
leicht versagen als andere. Beispielsweise ist einer der verletzlichsten
Bereiche des Stents der Innenseitenradius der verbindenden Schleifen.
Die verbindenden Schleifen erfahren die stärkste Deformation aller Stentmerkmale. Der
Innenradius der Schleife wäre
normalerweise der Bereich mit dem höchsten Ausmaß an Verformung auf
dem Stent. Dieser Bereich ist auch kritisch insoweit, als dass er
gewöhnlicherweise
der geringste Radius auf dem Stent ist. Spannungskonzentrationen
werden im Allgemeinen gesteuert oder minimiert durch Aufrechterhalten
der größtmöglichen
Radien. In ähnlicher
Weise wollen wir die lokalen Verformungskonzentrationen an Verbindungspunkten
der Schleifen und Brücken
minimieren. Ein Weg, um dies zu erreichen, besteht darin, die größtmöglichen
Radien zu verwenden, während
Merkmalsbreiten beibehalten werden, die mit den angewandten Kräften konsistent
sind. Eine weitere Überlegung
ist die, den maximalen offenen Bereich des Stents zu minimieren. Eine
wirksame Verwendung des ursprünglichen
Rohres, aus dem der Stent ausgeschnitten ist, erhöht die Stentfestigkeit
und seine Fähigkeit,
Emboliematerial einzufangen.
-
Viele
dieser Konstruktionsziele sind durch eine beispielhafte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die in den 10, 11 und 14 dargestellt
ist, realisiert. Wie aus diesen Figuren ersichtlich, sind die kompaktesten
Konstruktionen, die die größten Radien
an den Verbindungen zwischen den Schleifen und den Brücken aufrechterhalten,
nichtsymmetrisch bezüglich
der Mittellinie der verstrebungsverbindenden Schleife. D. h., die
Mittelpunkte der Verbindungspunkte zwischen Schleife und Brücke 226 sind
oft vom Zentrum 214 der Schleifen 212, an denen
sie befestigt sind, versetzt. Dieses Merkmal ist besonders vorteilhaft
für Stents
mit großen
Expansionsverhältnissen,
was es wiederum erforderlich macht, dass sie extreme Biegeerfordernisse
aufweisen, wo große
elastische Verformungen erforderlich sind. Nitinol kann extrem großen Mengen
an elastischen Verformungsdeformationen widerstehen, so dass die
obigen Merkmale gut für
Stents geeignet sind, die aus dieser Legierung hergestellt sind.
Dieses Merkmal erlaubt die maximale Verwendung von Ni-Ti oder anderen
Materialeigenschaften, um die radiale Festigkeit zu verstärken, die
Stentfestigkeitsgleichförmigkeit
zu verbessern, die Dauerhaltbarkeit durch Minimieren lokaler Verformungsgrade
zu minimieren, kleinere offene Flächen zu erlauben, die das Einschließen von
Emboliematerial verbessern, und das Approximieren des Stents bei
unregelmäßigen Gefäßwandformen
und Kurven zu verbessern.
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Wie
aus 14 ersichtlich, umfasst der Stent 200 Verstrebungsverbindungsschleifen 212 mit einer
Weite W1, wie am Mittelpunkt 214 parallel zur Achse 206 gemessen,
die größer sind
als die Verstrebungsweiten W2, wie senkrecht zu der Achse 206 selbst
gemessen.
-
Tatsächlich ist
es bevorzugt, dass die Stärke der
Schleifen variiert, so dass sie nahe ihren Mittelpunkten am dicksten
sind. Dies erhöht
die Verformungsdeformation an der Verstrebung und verringert das
Ausmaß der
maximalen Verformung an den extremen Radien der Schleife. Dies verringert
das Risiko des Versagens des Stents und erlaubt, dass die radialen
Festigkeitseigenschaften maximiert werden. Dieses Merkmal ist besonders
vorteilhaft für
Stents mit großen
Expansionsverhältnissen,
was wiederum erfordert, dass sie extreme Biegeerfordernisse aufweisen,
wo große
elastische Verformungen erforderlich sind. Nitinol kann extrem großen Mengen
an elastischen Verformungsdeformationen widerstehen, so dass die
obigen Merkmale gut für
Stents geeignet sind, die aus dieser Legierung hergestellt sind.
Wie oben festgehalten erlaubt dieses Merkmal die maximale Verwendung
von Ni-Ti oder anderen Materialeigenschaften, um die radiale Festigkeit
zu erhöhen, die
Stentfestigkeitsgleichförmigkeit
zu verbessern, die Dauerhaltbarkeit zu verbessern durch Minimieren lokaler
Verformungsausmaße,
kleinere offene Flächen
zu erlauben, was das Einschließen
von Emboliematerial erhöht,
und die Stentapproximation an unregelmäßigen Gefäßwandformen und Kurven zu verbessern.
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Wie
oben erwähnt ändert sich
die Brückengeometrie,
während
ein Stent aus seinem komprimierten Zustand in seinen expandierten
Zustand entfaltet wird und umgekehrt. Während ein Stent eine diametrale
Veränderung
erfährt,
wird der Verstrebungswinkel und die Schleifenverformung beeinträchtigt.
Da die Brücken
an entweder mit den Schleifen, Verstrebungen oder beiden verbunden
sind, werden sie beeinträchtigt.
Das Verdrehen eines Endes des Stents bezüglich des anderen, während dieser
in dem Stentabgabesystem geladen ist, sollte vermieden werden. Ein
lokales Drehmoment, das an den Brückenenden angelegt wird, verschiebt
die Brückengeometrie.
Wenn die Brückenkonstruktion
um den Stentumfang dupliziert wird, verursacht diese Versetzung
eine Drehverschiebung der zwei Schleifen, die durch die Brücken verbunden
sind. Wenn die Brückenkonstruktion über den
Stent dupliziert wird, wie in der vorliegenden Erfindung, wird diese
Verschiebung entlang der Länge
des Stents auftreten. Dies ist eine kumulative Wirkung, wenn man
die Drehung von einem Ende zu dem anderen nach Entfaltung betrachtet.
Ein Stentabgabesystem wie das unten beschriebene wird zuerst das
distale Ende entfalten und dann erlauben, dass das proximale Ende
expandiert. Es wäre
wünschenswert
zu erlauben, dass sich das distale Ende in der Gefäßwand verankert, während der
Stent in der Drehung fixiert gehalten wird, und dann das proximale
Ende freizugeben. Dies könnte
dazu führen,
dass sich der Stent verdreht oder drehend in ein Gleichgewicht schnellt,
nachdem er teilweise innerhalb des Gefäßes entfaltet ist. Ein derartiges
Schnellen kann das Gefäß beschädigen.
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Eine
beispielhafte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, wie in den 10 und 11 dargestellt,
verringert jedoch die Wahrscheinlichkeit, dass derartige Ereignisse
auftreten, wenn der Stent entfaltet wird. Indem die Brückengeometrie
in Längsrichtung
entlang dem Stent gespiegelt wird, kann die Drehverschiebung der
Z-Abschnitte oder S-Abschnitte so ausgebildet sein, dass sie sich
abwechselt und große
Drehveränderungen
zwischen zwei Punkten auf einem gegebenen Stent während der
Entfaltung oder des Haltens minimieren wird. Dies bedeutet, dass
die Brücken 216,
die die Schleife 208(b) mit der Schleife 208(c) verbindet,
nach oben hin von links nach rechts winklig ausgeführt sind,
während
die Brücken,
die die Schleife 208(c) mit der Schleife 208(d) verbindet,
nach unten von links nach rechts winkelig ausgebildet sind. Dieses
abwechselnde Muster wird entlang der Länge des Stets 200 wiederholt.
Dieses alternierende Muster aus Brückensteigungen verbessert die
Torsionseigenschaften der Stents, um irgendwelches Verdrehen oder
Drehen der Stents bezüglich
zu einem jeden der zwei Reifen zu minimieren. Diese alternierende
Brückensteigung
ist besonders nützlich
wenn sich der Stent in vivo zu verdrehen beginnt. Während sich
der Stent verdreht, wird sich der Durchmesser des Stents ändern. Alternierende
Brückensteigungen
neigen dazu, diese Wirkung zu minimieren. Der Durchmesser eines
Stents mit Brücken,
die alle in die gleichen Richtung geneigt sind, wird dazu neigen,
zu wachsen, wenn er in eine Richtung verdreht wird, und zu schrumpfen,
wenn er in die andere Richtung verdreht wird. Mit alternierenden
Brückensteigungen
wird diese Wirkung minimiert und lokalisiert.
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Das
Merkmal ist besonders vorteilhaft für Stents mit großen Expansionsverhältnissen,
was wiederum erforderlich macht, dass sie extreme Biegeanforderungen
aufweisen, wo große
elastische Verformungen erforderlich sind. Nitinol, wie oben festgehalten,
kann extrem großen
Mengen an elastischer Verformungsdeformation widerstehen, so dass die
obigen Merkmale gut geeignet sind für Stents, die aus dieser Legierung
hergestellt sind. Dieses Merkmal erlaubt die maximale Verwendung
von Ni-Ti- oder anderen Materialeigenschaften, um die radiale Festigkeit
zu erhöhen,
die Stentfestigkeitsgleichförmigkeit
zu verbessern, die Dauerhaltbarkeit zu verbessern durch Minimieren
lokaler Verformungsausmaße,
kleinere offene Flächen
zu erlauben, was das Einschließen
von Emboliematerial verstärkt,
und Stentapproximation bei unregelmäßigen Gefäßwandformen und Kurven zu verbessern.
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Bevorzugterweise
sind Stents mittels Laser aus Röhren
mit kleinem Durchmesser ausgeschnitten. Für Stents nach dem Stand der
Technik führte dieses
Herstellungsverfahren zu Konstruktionen mit geometrischen Merkmalen,
wie beispielsweise Verstrebungen, Schleifen und Brücken mit
axialen Weiten W2, W1 bzw. W3, die größer sind als die Rohrwandstärke T (dargestellt
in 12). Wenn der Stent komprimiert ist, erfolgt das
meiste Biegen in der Ebene, die erzeugt wird, wenn man den Stent
in Längsrichtung
schneiden und ihn glatt auslegen würde. Für die einzelnen Brücken, Schleifen
und Verstrebungen jedoch, die Weiten aufweisen, die größer sind
als ihre Stärken,
besteht ein größerer Widerstand
gegenüber diesem
Biegen innerhalb der Ebene als Biegen aus der Ebene heraus. Infolge
dessen neigen die Brücken
und Verstrebungen dazu, sich zu verdrehen, so dass sich der Stent
als Ganzes leichter biegen kann. Das Verdrehen ist ein Krümmungszustand,
der unvorhersehbar ist und potentiell große Verformungen bedingen kann.
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Dieses
Problem ist jedoch in einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung gelöst
worden, wie in den 10 bis 14 dargestellt.
Wie aus diesen Figuren ersichtlich, sind die Weiten der Versteifungen,
Reifen und Brücken
gleich oder geringer als die Wandstärke des Rohres. Deshalb sind
alle Biegungen und deshalb alle Verformungen, „außerhalb der Ebene" gelegen. Dies minimiert das
Verdrehen der Stents, was ein Krümmen
und unvorhersehbare Verformungszustände minimiert oder beseitigt.
Dieses Merkmale ist besonders vorteilhaft für Stents mit großen Expansionsverhältnissen,
die wiederum erfordern, dass sie extreme Biegungsanforderungen aufweisen,
wo große
elastische Verformungen erforderlich sind. Nitinol, wie oben festgehalten,
kann extrem großen
Mengen an elastischen Verformungsdeformationen widerstehen, so dass
die obigen Merkmale gut geeignet sind für Stents, die aus dieser Legierung
hergestellt sind. Dieses Merkmal erlaubt eine maximale Verwendung
von Ni-Ti- oder anderen Materialeigenschaften, um die radiale Festigkeit
zu erhöhen,
die Stentfestigkeitsgleichförmigkeit
zu verbessern, die Dauerhaltbarkeit durch Minimieren lokaler Verformungsausmaße zu verbessern,
kleine offene Flächen
zu erlauben, was das Einschließen
von Emboliematerial erhöht,
und Stentapproximation an unregelmäßige Gefäßwandformen und Kurven zu verbessern.
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Eine
alternative beispielhafte Ausführungsform
eines Stents kann zusammen mit der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, wie in 15 dargestellt. 15 zeigt
den Stent 300, der ähnlich
dem in den 10 bis 14 dargestellten
Stent 200 ist. Der Stent 300 ist aus einer Vielzahl
von benachbarten Reifen 302 hergestellt, wobei 15 die
Reifen 302(a) bis 302(d) zeigt. Die Reifen 302 umfassen eine
Vielzahl von Längsverstrebungen 304 und
eine Vielzahl von Reifen 306, die benachbarte Verstrebungen
verbinden, wobei benachbarte Verstrebungen an gegenüberliegenden
Enden verbunden sind, um ein im wesentlichen S-förmiges
oder Z-förmiges
Muster auszubilden. Der Stent 300 umfasst weiterhin eine Vielzahl
von Brücken 308,
die benachbarte Reifen 302 verbinden. Wie aus der Figur
ersichtlich sind die Brücken 308 nicht
linear und biegen sich zwischen benachbarten Reifen. Das Vorhandensein
von gebogenen Brücken
erlaubt, dass die Brücken
um die Schleifen und Verstrebungen herumkurven, so dass die Reifen
näher aneinander
platziert werden können,
was wiederum die maximale offene Fläche des Stents minimiert und
ebenso seine radiale Festigkeit erhöht. Dies kann am besten erklärt werden
unter Bezugnahme auf 13. Die oben beschriebene Stentgeometrie
versucht den größten Kreis,
der zwischen die Brücken,
Schleifen und Verstrebungen einbeschrieben werden könnte, wenn
der Stent expandiert ist, zu minimieren. Das Minimieren der Größe dieses theoretischen
Kreises verbessert den Stent erheblich, da er dann besser dafür geeignet
ist, Emboliematerial einzuschließen, nachdem er einmal in den Patienten
eingeführt
ist.
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Wie
oben erwähnt
ist es bevorzugt, dass der Stent der vorliegenden Erfindung aus
einer superelastischen Legierung hergestellt ist und am bevorzugtesten
aus einem Legierungsmaterial hergestellt ist aus mehr als 50,5 Atomprozent
Nickel und dem Rest aus Titan. Mehr als 50,5 Atomprozent Nickel
erlaubt eine Legierung, bei der die Temperatur, bei der die Martensitphase
vollständig
in die Austenitphase übergeht
(die Af-Temperatur), unterhalb der Körpertemperatur des Menschen
ist und bevorzugterweise etwa 24°C
bis etwa 37°C
beträgt,
so dass Austenit die einzige stabile Phase bei Körpertemperatur ist.
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Bei
der Herstellung des Nitinolstents liegt das Material zuerst in der
Form eines Rohres vor. Die Nitinolröhre ist kommerziell erhältlich von
einer Reihe von Herstellern, einschließlich Nitinol Devices and Components,
Fremont CA. Das röhrenförmige Element
wird dann in eine Maschine geladen, die das vorherbestimmte Muster
des Stents in das Rohr schneiden wird, wie oben diskutiert und in
den Figuren dargestellt. Vorrichtungen zum Schneiden von Mustern
in röhrenförmige Vorrichtungen,
um Stents oder dergleichen herzustellen, sind den Fachleuten auf
dem Gebiet gut bekannt und kommerziell erhältlich. Derartige Vorrichtungen
halten typischerweise das Metallrohr zwischen den offenen Enden,
während
ein schneidender Laser, bevorzugterweise unter Mikroprozessorsteuerung,
das Muster schneidet. Die Mustergrößen und Musterarten, die Laserpositionierungserfordernisse
und andere Informationen werden in einem Mikroprozessor programmiert,
der alle Aspekte des Verfahren steuert. Nachdem das Stentmuster
geschnitten ist, wird der Stent behandelt und unter Verwendung einer
Vielzahl von Verfahren oder Kombinationen von Verfahren, die den
Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, poliert. Schließlich wird
der Stent dann abgekühlt,
bis er vollständig
martensitisch ist, auf seinen nicht-expandierten Durchmesser gefaltet
und dann in den Schaft der Abgabevorrichtung geladen.
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Wie
in den vorhergehenden Abschnitten dieser Anmeldung angegeben, können Marker
mit einer Strahlenundurchlässigkeit
verwendet werden, die größer ist
als die der superelastischen Legierungen, um ein genaueres Platzieren
des Stents innerhalb der Vaskulatur zu erleichtern. Zusätzlich können Marker
verwendet werden, um zu bestimmen, wann und ob ein Stent vollständig entfaltet
ist. Beispielsweise kann man durch Bestimmen des Abstandes zwischen
den Markern unter Verwendung eines Verfolgungsverfahrens festlegen,
ob der entfaltete Stent seinen maximalen Durchmesser erreicht und
sich entsprechend angepasst hat. 16 veranschaulicht
eine beispielhafte Ausführungsform
des in den 10 bis 14 dargestellten
Stents 200, der wenigstens einen Marker an einem jeden
seiner Enden aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform kann ein Stent mit
36 Verstrebungen pro Reifen sechs Marker 800 aufnehmen.
Ein jeder Marker 800 umfasst einen Marker 802 und
eine Markereinfügung 804.
Die Markereinfügung 804 kann
aus irgendeinem geeigneten biokompatiblen Material hergestellt sein mit
einer hohen Strahlenundurchlässigkeit
bei Röntgenbestrahlung.
In anderen Worten, die Markereinfügungen 804 sollten
bevorzugterweise eine Strahlenundurchlässigkeit aufweisen, die größer ist
als die des den Stent 200 ausbildenden Materials. Das Hinzufügen der
Markergehäuse 802 zu
dem Stent macht es erforderlich, dass die Längen der Verstrebungen in den
letzten zwei Reifen an einem jeden Ende des Stents 200 länger sind
als die Verstrebungslängen
in dem Körper
des Stents, um die Dauerhaltbarkeit an den Stentenden zu erhöhen. Die
Markergehäuse 802 werden
bevorzugterweise aus dem gleichen Rohr wie der Stent ausgeschnitten,
wie kurz oben beschrieben. Entsprechend sind die Gehäuse 802 einstückig mit
dem Stent 200 ausgebildet. Das einstückige Ausbilden der Gehäuse 802 mit
dem Stent 200 dient dazu, zu gewährleisten, dass die Marker 800 nicht
mit der Handhabung des Stents interferieren.
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17 ist
eine Querschnittsansicht eines Markergehäuses 802. Das Gehäuse 802 kann
elliptisch sein, wenn es von der äußeren Oberfläche betrachtet
wird, wie in 16 dargestellt. Als Ergebnis des
Laserschneidverfahrens ist das Loch 806 in dem Markergehäuse 802 in
radialer Richtung konisch, wobei die äußere Oberfläche 808 einen Durchmesser aufweist,
der größer ist
als der Durchmesser der inneren Oberfläche 810, wie in 17 dargestellt.
Die konische Verjüngung
in dem Markergehäuse 802 ist vorteilhaft
beim Bereitstellen einer Presspassung zwischen der Markereinfügung 804 und
dem Markergehäuse 802,
um zu verhindern, dass die Markereinfügung 804 versetzt
wird, wenn der Stent 200 einmal entfaltet ist. Ein detaillierte
Beschreibung des Verfahrens des Verschließens der Markereinfügung 804 in dem
Markergehäuse 802 wird
unten angegeben.
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Wie
oben angegeben können
die Markereinfügungen 804 aus
irgendeinem geeigneten Material mit einer Strahlenundurchlässigkeit
hergestellt sein, die größer ist
als die des superelastischen Materials, dass den Stent oder die
andere medizinische Vorrichtung ausbildet. Beispielsweise kann die
Markereinfügung 804 aus
Niob, Wolfram, Gold, Platin oder Tantal hergestellt sein. In der
bevorzugten Ausführungsform wird
Tantal wegen seiner Nähe
zu Nickel-Titan in der galvanischen Reihe verwendet und würde somit
die galvanische Korrosion minimieren. Zusätzlich ist das Oberflächenbereichsverhältnis der
Tantalmarkereinfügungen 804 zu
dem Nickel-Titan optimiert, um die größte mögliche Tantalmarkereinfügung bereitzustellen,
wie leicht ersichtlich ist, während
das galvanische Korrosionspotential minimiert wird. Beispielsweise
wurde bestimmt, dass bis zu neun Markereinfügungen 804 mit einem
Durchmesser von 0,010 Zoll an dem Ende des Stents 200 angeordnet
werden könnten;
diese Markereinfügungen 804 würden jedoch
unter Röntgenstrahldurchleuchtung
weniger sichtbar sein. Andererseits könnten drei bis vier Markereinfügungen 804 mit
einem Durchmesser von 0,025 Zoll auf dem Stent 200 aufgenommen
werden; die galvanische Korrosionsresistenz würde jedoch nachteilig beeinträchtigt werden.
Entsprechend werden in der bevorzugten Ausführungsform sechs Tantalmarker
mit einem Durchmesser von 0,020 Zoll an einem jeden Ende des Stents 200 für insgesamt
12 Marker 800 verwendet.
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Die
Tantalmarker 804 können
hergestellt und in das Gehäuse
geladen werden unter Verwendung einer Vielzahl bekannter Techniken.
In der beispielhaften Ausführungsform
werden die Tantalmarker 804 aus einem getemperten Bandvorrat
ausgestanzt und so geformt, dass sie die gleiche Biegung aufweisen
wie der Radius des Markergehäuses 802,
wie in 17 dargestellt. Wenn die Tantalmarkereinfügung 804 einmal
in das Markergehäuse 802 eingeführt ist, wird
ein Verfahren verwendet, um die Markereinfügung 804 unterhalb
der Oberfläche
des Gehäuses 802 hinzusetzen.
Der Prägestempel
ist auch so geformt, um den gleichen Biegungsradius wie das Markergehäuse 802 aufrechtzuerhalten.
Wie in 17 dargestellt deformiert das
Prägeverfahren
das Material des Markergehäuses 802,
um die Markereinfügung 804 zu
verschließen.
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Wie
oben angegeben ist das Loch 806 in dem Markergehäuse 802 in
der radialen Richtung konisch, wobei die äußere Oberfläche 808 einen Durchmesser
aufweist, der größer ist
als der Durchmesser der inneren Oberfläche 810, wie in 17 dargestellt.
Der Innen- und Außendurchmesser
variiert abhängig
vom Radius des Rohres, aus dem der Stent ausgeschnitten ist. Die
Markereinfügungen 804 sind, wie
oben angegeben, ausgebildet durch Stanzen einer Tantalscheibe aus
einem getemperten Bandvorrat und Formen, so dass sie den gleichen
Biegungsradius aufweisen wie das Markergehäuse 802. Es ist wichtig
festzuhalten, dass die Markereinfügungen 804, vor der
Anordnung in dem Markergehäuse 802, gerade
Kanten aufweisen. Mit anderen Worten, sie sind nicht winklig, um
zu dem Loch 806 zu passen. Der Durchmesser der Markereinfügung 804 liegt
zwischen dem Innen- und Außendurchmesser
des Markergehäuses 802.
Wenn die Markereinfügung 804 einmal
in das Markergehäuse
eingeführt
ist, wird ein Prägeverfahren
verwendet, um die Markereinfügung 804 unterhalb
der Oberfläche
des Gehäuses 802 in geeigneter
Weise hinzusetzen. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Stärke der
Markereinfügung 804 geringer
als oder gleich der Stärke
der Röhre und
somit der Stärke
oder Höhe
des Lochs 806. Entsprechend. kann durch Aufbringen des
geeigneten Druckes während
des Prägeprozesses
und Verwendung eines Prägewerkzeuges,
das größer ist
als die Markereinfügungen 804,
die Markereinfügung 804 in das
Markergehäuse
in einer solchen Weise gesetzt werden, dass es in der Position durch
eine radial ausgerichtete Nase 812 verriegelt ist. Im wesentlichen zwingt
der angelegte Druck und die Größe und Form des
Gehäusewerkzeuges
die Markereinfügung 804, die
Nase 812 in dem Markergehäuse 802 auszubilden.
Das Prägewerkzeug
ist auch so geformt, dass der gleiche Biegungsradius wie der des
Markergehäuses
aufrechterhalten wird. Wie in 17 dargestellt
verhindert die Nase 812, dass die Markereinfügung 804 von
dem Markergehäuse
versetzt wird.
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Es
ist wichtig festzuhalten, dass die Markereinfügungen 804 in dem
Markergehäuse 802 angeordnet
und darin verschlossen sind, wenn sich der Stent 200 in
seinem nicht-expandierten Zustand befindet. Dies wird bedingt durch
die Tatsache, dass es wünschenswert
ist, dass die natürliche
Biegung der Röhre
verwendet wird. Wenn der Stent sich in seinem expandierten Zustand
befände,
würde das
Prägeverfahren
die Biegung infolge des durch das Prägewerkzeug ausgeübten Druckes
oder der dadurch ausgeübten
Kraft ändern.
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Wie
in 18 dargestellt bilden die Markereinfügungen 804 eine
im wesentlichen durchgehende Linie, die klar die Enden des Stents
in dem Stentabgabesystem definieren, wenn unter einer Röntgenausrüstung betrachtet.
Wenn der Stent 200 aus dem Stentabgabesystem entfaltet
ist, bewegen sich die Marker 800 voneinander weg und öffnen sich
wie eine Blüte,
während
sich der Stent 200 wie in 16 dargestellt
expandiert. Die Änderung
in der Markeranordnung verleiht dem Arzt oder anderem Pflegepersonal
die Fähigkeit
zu bestimmen, wenn der Stent 200 vollständig aus dem Stentabgabesystem
entfaltet worden ist.
-
Es
ist wichtig festzuhalten, dass die Marker 800 an anderen
Stellen auf dem Stent 200 angeordnet sein können.
-
Man
glaubt, dass viele der Vorteile der vorliegenden Erfindung besser
verstanden werden durch eine kurze Beschreibung einer Abgabevorrichtung für den Stent,
wie in den 19 und 20 gezeigt. Die 19 und 20 zeigen
eine Abgabevorrichtung 10 für einen selbstexpandierenden
Stent, wobei der Stent gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt ist. Die Vorrichtung 10 umfasst ein
inneres und äußeres koaxiales
Rohr. Das innere Rohr wird als der Schaft 12 bezeichnet
und das äußere Rohr
wird als die Hülse 14 bezeichnet.
Der Schaft 12 weist ein proximales Ende und ein distales
Ende auf. Das proximale Ende des Schafts 12 endet an einem
Luer-Lock-Ansatz 16. Bevorzugterweise weist der Schaft 12 einen
proximalen Abschnitt 18 auf, der aus einem vergleichsweise
steifen Material wie beispielsweise rostfreiem Stahl, Nitinol oder
irgendeinem anderen geeigneten Material hergestellt ist, und einem distalen
Abschnitt 20, der aus einem Polyethylen, Polyimid, Pellethan,
Pebax, Vestamid, Cristamid, Grillamid oder irgendeinem anderen geeigneten
Material hergestellt sein kann, das den Fachleuten auf dem Gebiet
bekannt ist. Die zwei Abschnitte sind miteinander durch eine Anzahl
von Mitteln verbunden, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt
sind. Das proximale Ende aus rostfreiem Stahl verleiht dem Schaft
die erforderliche Festigkeit oder Steife, die er benötigt, um
den Stent wirksam auszustoßen, während der
polymere distale Abschnitt die erforderliche Flexibilität liefert,
um durch gewundene Gefäße zu steuern.
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Der
distale Abschnitt 20 des Schaftes 12 weist eine
daran angebrachte distale Spitze 22 auf. Die distale Spitze 22 weist
ein proximales Ende 24 auf, dessen Durchmesser im wesentlichen
gleich dem Außendurchmesser
der Hülse 14 ist.
Die distale Spitze 22 verjüngt sich auf einen geringeren
Durchmesser von ihrem proximalen Ende zu ihrem distalen Ende, wobei
das distale Ende 26 der distalen Spitze 22 einen
Durchmesser aufweist, der geringer ist als der Innendurchmesser
der Hülse 14.
Auch am distalen Abschnitt 20 von Schaft 12 angebracht
ist ein Anschlag 28, der sich proximal zu der distalen
Spitze 22 befindet. Der Anschlag 28 kann aus irgendeinem
von einer Anzahl von Materialien, die in der Technik bekannt sind,
hergestellt sein, einschließlich
rostfreiem Stahl, und ist sogar bevorzugtererweise hergestellt aus
einem hoch strahlenundurchlässigen
Material wie beispielsweise Platin, Gold oder Tantal. Der Durchmesser
des Anschlages 28 ist im wesentlichen gleich groß wie der
Innendurchmesser der Hülse 14 und
würde tatsächlich einen
Reibungskontakt mit der inneren Oberfläche der Hülse ausbilden. Der Anschlag 28 hilft
dabei, den Stent aus der Hülse
während
der Entfaltung herauszustoßen
und hilft dabei, den Stent daran zu hindern, proximal in die Hülse 14 zu
wandern.
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Ein
Stentbett 30 ist definiert als der Teil des Schaftes zwischen
der distalen Spitze 22 und dem Anschlag 28. Das
Stentbett 30 und der Stent 200 sind coaxial, so
dass der distale Abschnitt 20 des Schaftes 12,
der das Stentbett 30 umfasst, innerhalb des Hohlraumes
des Stentes 200 angeordnet ist. Das Stentbett 30 bildet
jedoch keinen Kontakt mit dem Stent 200 selbst aus. Schließlich weist
der Schaft 12 einen Führungsdrahthohlraum 32 auf,
der sich über seine
Länge von
seinem proximalen Ende erstreckt und durch seine distale Spitze 22 austritt.
Dies erlaubt, dass der Schaft 12 einen Führungsdraht
in im wesentlichen der gleichen Art und Weise aufnimmt, wie ein üblicher
Ballonangioplastiekatheter einen Führungsdraht aufnimmt. Derartige
Führungsdrähte sind
in der Technik gut bekannt und helfen Führungskathetern und anderen
medizinischen Vorrichtungen durch die Vaskulatur des Körpers.
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Die
Hülse 14 ist
bevorzugterweise ein Polymerkatheter und weist ein proximales Ende
auf, das an einem Hülsensitz 40 endet.
Die Hülse 14 weist auch
ein distales Ende auf, das an dem proximalen Ende 24 der
distalen Spitze 22 des Schaftes 12 endet, wenn
der Stent sich in seiner vollständig nicht-entfalteten
Position befindet, wie in den Figuren dargestellt. Das distale Ende
der Hülse 14 umfasst einen
strahlenundurchlässigen
Markerstreifen 34, der entlang ihrer äußeren Oberfläche angeordnet
ist. Wie unten erklärt
werden wird, ist der Stent vollständig aus der Abgabevorrichtung
entfaltet, wenn der Markerstreifen 34 mit dem strahlenundurchlässigen Anschlag 28 ausgerichtet
ist, was dem Arzt zeigt, dass es nun sicher ist, die Vorrichtung 10 aus
dem Körper
zu entfernen. Die Hülse 14 umfasst
bevorzugterweise eine äußere Polymerschicht
und eine innere Polymerschicht. Zwischen der äußeren und der inneren Schicht
angeordnet ist eine geflochtene Verstärkungsschicht. Die geflochtene
Verstärkungsschicht ist
bevorzugterweise aus rostfreiem Stahl hergestellt. Die Verwendung
von geflochtenen Verstärkungsschichten
in anderen Arten von medizinischen Vorrichtungen kann in dem US-Patent
3,585,707, erteilt an Stevens am 22. Juni 1971, in dem US-Patent 5,045,072,
erteilt an Castillo et al. am 03. September 1991, und in dem US-Patent
5,254,107, erteilt an Soltesz am 19. Oktober 1993, gefunden werden.
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Die 19 und 20 zeigen
den Stent 200 als in seiner vollständig unentfalteten Position
befindlich. Dies ist die Position, in der sich der Stent befindet,
wenn die Vorrichtung 10 in die Vaskulatur eingeführt und
ihr distales Ende zu der Zielstelle gesteuert wird. Der Stent 200 ist
um das Stentbett 30 herum und am distalen Ende der Hülse 14 angeordnet.
Die distale Spitze 22 des Schaftes 12 befindet
sich distal zu dem distalen Ende der Hülse 14 und das proximale
Ende des Schaftes 12 befindet sich proximal zu dem proximalen
Ende der Hülse 14.
Der Stent 200 befindet sich in einem komprimierten Zustand
und bildet einen Reibungskontakt mit der inneren Oberfläche 36 der
Hülse 14 aus.
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Wenn
sie in einem Patienten eingeführt
werden, sind die Hülse 14 und
der Schaft 12 miteinander an ihren proximalen Enden durch
ein Tuohy-Borst-Ventil 38 verriegelt. Dies verhindert irgendeine
verschiebende Bewegung zwischen dem Schaft und der Hülse, was
zu einer vorzeitigen Entfaltung oder einer teilweisen Entfaltung
des Stents 200 fuhren könnte.
Während
der Stent 200 seine Zielstelle erreicht und fertig ist
für die
Entfaltung, wird das Tuohy-Borst-Ventil 38 geöffnet, so
dass die Hülse 14 und
der Schaft 12 nicht länger
miteinander verriegelt sind.
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Das
Verfahren, mit dem die Vorrichtung 10 den Stent 200 entfaltet,
ist leicht offenkundig. Die Vorrichtung 10 wird zuerst
in das Gefäß eingeführt, bis
sich die strahlenundurchlässigen
Stentmarker 800 (vorderes Ende 202 und hinteres
Ende 204, siehe 16) proximal
und distal zu der Ziellesion befinden. Wenn dies einmal erreicht
wurde, würde
der Arzt das Tuohy-Borst-Ventil 38 öffnen. Der Arzt wird dann den
Sitz 16 des Schaftes 12 ergreifen, um ihn vor
Ort zu halten. Danach würde
der Arzt das proximale Ende der Hülse 14 ergreifen und
sie proximal, relativ zum Schaft 12 schieben. Der Anschlag 28 verhindert,
dass der Stent 200 mit der Hülse 14 zurückgleitet,
so dass, wenn die Hülse 14 zurückbewegt wird,
der Stent 200 aus dem distalen Ende der Hülse 14 ausgestoßen wird.
Wenn der Stent 200 entfaltet wird, bewegen sich die strahlenundurchlässigen Stentmarker 800 voneinander
weg, wenn sie aus dem distalen Ende der Hülse 14 herauskommen.
Die Stententfaltung ist vollständig,
wenn der Marker 34 auf der äußeren Hülse 14 den Anschlag 28 auf
dem inneren Schaft 12 passiert. Die Vorrichtung 10 kann nun
durch den Stent 200 zurückgezogen
und aus dem Patienten entfernt werden.
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21 veranschaulicht
den Stent in einem teilweise entfalteten Zustand. Wie dargestellt
expandiert sich der Stent 200 aus der Abgabevorrichtung 10,
wobei sich die Marker 800 voneinander wegbewegen und in
einer blütenähnlichen
Art und Weise expandieren.
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Es
ist wichtig festzuhalten, dass eine jede der oben beschriebenen
medizinischen Vorrichtungen mit Beschichtungen beschichtet werden
könnte, die
Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen umfassen, oder einfach
mit Beschichtungen, die keine Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen
enthalten. Zusätzlich
kann die gesamte medizinische Vorrichtung beschichtet sein oder
nur ein Teil der Vorrichtung beschichtet sein. Die Beschichtung
kann gleichförmig
oder nicht gleichförmig
sein. Die Beschichtung kann diskontinuierlich sein. Die Marker auf
dem Stent sind jedoch bevorzugterweise in einer Art und Weise beschichtet,
um einen Beschichtungsaufbau zu verhindern, der mit der Handhabung
der Vorrichtung interferieren kann.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
können
die selbstexpandierenden Stents, die oben beschrieben sind, mit
Rapamycin enthaltendem Polymer beschichtet sein. Bei dieser Ausführungsform umfasst
der Polymer-beschichtete Stent Rapamycin in einer Menge, die von
etwa 50 bis 1000 Mikrogramm pro Quadratzentimeter Oberflächenbereich des
Gefäßes reicht,
das von dem Stent überspannt wird.
Das Rapamycin wird mit dem Polyvinylidenfluorid-Hexafluorpropylenpolymer
(oben beschrieben) im Verhältnis
von Arzneimittel zu Polymer von etwa 30/70 gemischt. Das Polymer
wird durch ein Chargenverfahren unter Verwendung der zwei Monomeren,
Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen, unter hohem Druck durch
einen Emulsionspolymerisationsprozess hergestellt. In einer alternativen
beispielhaften Ausführungsform
kann das Polymer hergestellt sein unter Verwendung eines Chargendispersionsverfahrens.
Das Polymerbeschichtungsgewicht selbst bewegt sich im Bereich von
etwa 200 bis etwa 1700 Mikrogramm pro Quadratzentimeter Oberflächenbereich
des Gefäßes, das
von dem Stent überspannt
wird.
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Der
beschichtete Stent umfasst eine Grundbeschichtung, die üblicherweise
als Grundierungsschicht bezeichnet wird. Die Grundierungsschicht verbessert
typischerweise die Adhäsion
der Beschichtungsschicht, die das Rapamycin enthält. Die Grundierung erleichtert
auch eine gleichförmige
Benetzung der Oberfläche,
wodurch die Produktion einer gleichförmigen Rapamycin enthaltenden
Beschichtung ermöglicht
wird. Die Grundierungsschicht kann aufgetragen werden unter Verwendung
von irgendeiner der oben beschriebenen Techniken. Sie wird bevorzugterweise
unter Verwendung eines Tauchbeschichtungsverfahrens aufgetragen.
Die Grundierungsbeschichtung bewegt sich im Bereich von etwa 1 bis
etwa 10% des Gesamtgewichts der Beschichtung. Die nächste aufgetragene
Schicht ist die Rapacymin-enthaltende Schicht. Die Rapamycin-enthaltende
Schicht wird durch ein Schleuderbeschichtungsverfahren aufgebracht
und nachfolgend in einem Vakuumofen für etwa 16 Stunden bei einer Temperatur
im Bereich von etwa 50 bis 60°C
getrocknet. Nach Trocknen oder Härten
wird der Stent auf einen Stentabgabekatheter unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem
des nicht-beschichteten Stents aufgebracht. Der angebrachte Stent
wird dann verpackt und auf einer Reihe von Wegen sterilisiert. In
einer beispielhaften Ausführungsform
wird der Stent unter Verwendung von Ethylenoxid sterilisiert.
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Das
Sterilisationsverfahren für
Arzneimittel beschichtete medizinische Vorrichtungen muss infolge
der speziellen Empfindlichkeit des Arzneimittels, des Agens oder
der Verbindung und der Beschichtung oder des Vehikels, in dem das
Arzneimittel, das Agens oder die Verbindung immobilisiert ist, hinsichtlich
kritischer Sterilisationsverfahrensparameter umsichtig ausgewählt und
entwickelt werden. Genauer sind Arzneimittel wie beispielsweise
Rapamycin und Heparin oder irgendeines der anderen Arzneimittel, Agenzien
oder Verbindungen, wie sie oben beschrieben sind, gegenüber bestimmten
physikalischen Parametern empfindlich, die typischerweise Teil des Sterilisationsverfahrens
sind, beispielsweise Temperatur oder relative Feuchte. Mit anderen
Worten kann, wenn die Temperatur in einem speziellen Schritt des
Sterilisationsverfahrens zu hoch ist, das Rapamycin oder Heparin
biologisch inert oder unwirksam gemacht werden, oder dessen Wirksamkeit verringert
werden. Zusätzlich
kann die Temperatur die Polymerbeschichtung nachteilig beeinträchtigen, beispielsweise
Poly(Ethylen-co-Vinylacetat)
und Polybutylmethacrylat und/oder Polyvinylidenfluorid und Hexafluorpropylen,
die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
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Typische
Sterilisationsverfahren umfassen die Verwendung von trockener Hitze,
Dampf oder Bestrahlung. Während
ein jedes dieser Sterilisationsverfahren wirksam ist, kann es sein,
dass sie nicht wirksam zusammen mit der vorliegenden Erfindung verwendet
werden können
infolge ihres potentiellen negativen Einflusses auf die Polymerbeschichtung und/oder
auf die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen, oder das Verpacken.
Alternativ kann eine Anzahl von Flüssig- oder Gassterilisationsmitteln
verwendet werden. In der beispielhaften, unten beschriebenen Ausführungsform
kann Ethylenoxid wirksam verwendet werden, um Arzneimittel-beschichtete
medizinische Vorrichtungen zu sterilisieren. Typischerweise werden
die medizinischen Vorrichtungen terminal in der letztendlichen Verpackung sterilisiert.
Beispielsweise würde
ein Arzneimittel-beschichteter Stent in einer Verpackung sterilisiert
werden, die den Abgabekatheter umfasst, wobei der Stent darin eingeführt ist,
der in einer selektiv permeablen, sterilen Barriereverpackung versiegelt
ist. Um die effizienteste und effektivste Sterilisation der medizinischen
Vorrichtung zu erreichen, ist ein gasförmiges Sterilisationsmittel
bevorzugt. Im wesentlichen gehen gasförmige Agenzien leichter durch
die Verpackung und die Bestandteile, die die medizinische Vorrichtung
ausbilden, bei dem Druck, der Temperatur, den Konzentrationsbereichen
des Sterilisationsmittels, der/die typischerweise bei Ethylenoxidationsterilisation
verwendet werden.
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In
dem unten beschriebenen, beispielhaften Sterilisationsverfahren
werden die folgenden vier Parameter gesteuert, um die wirksamste
und effizienteste Sterilisation bereitzustellen. Der erste Parameter
ist die Konzentration des Ethylenoxids in der Sterilisationskammer.
In der beispielhaften Ausführungsform
kann sich die Ethylenoxidkonzentration im Bereich von etwa 200 mg/l
bis etwa 1200 mg/l und bevorzugtererweise im Bereich von etwa 800
mg/l bis 950 mg/l bewegen. Ethylenoxid, wie unten beschrieben, ist
bei der Beseitigung einer jeglichen biologischen Kontamination gemäß derzeitigen
Sterilisationsstandards wirksam. Der zweite Parameter ist die relative
Feuchte in der Sterilisationskammer. Die relative Feuchte wird gesteuert,
um das Sterilisationsverfahren zu erleichtern. Das Wasser erleichtert
die Sterilisation durch Erhöhen
der Fähigkeit
des Ethylenoxids, mikrobielle Strukturen zu durchdringen. Bei der
beispielhaften Ausführungsform
kann die relative Luftfeuchte im Bereich von etwa 20% bis etwa 95% und
bevorzugtererweise im Bereich von etwa 40% bis etwa 80% sein. Der
dritte Parameter ist die Temperatur in der Sterilisationskammer.
Die Temperatur wird gesteuert, um die Wirksamkeit des Sterilisationsverfahrens
zu erhöhen.
Das Erhöhen
der Temperatur erhöht
die Sterilisationsgeschwindigkeit und erleichtert die Permertion
des Gases, um leichter alle Bereiche der verpackten medizinischen
Vorrichtung zu erreichen. Wie oben festgehalten, werden medizinische
Vorrichtungen im allgemeinen als eine verpackte Einheit sterilisiert;
entsprechend muss das Sterilisationsmittel nicht nur durch das Verpackungsmaterial
hindurchgehen, sondern auch durch potentiell enge und gewundene
Durchgänge.
In der beispielhaften Ausführungsform
kann sich die Temperatur im Bereich von etwa 16°C bis etwa 95°C und bevorzugtererweise
im Bereich von etwa 30°C
bis etwa 35°C bewegen.
Der vierte Parameter ist die Zeitspanne oder Dauer, für die die
Verpackung in der Sterilisationskammer verbleibt. Die Länge der
Zeit wird gesteuert, um zu gewährleisten,
dass das Ethylenoxid in alle Bereiche eindringt und alle Bereiche
der verpackten medizinischen Vorrichtung sterilisiert. Bei der beispielhaften
Ausführungsform
kann die Länge der
Zeit von etwa einer halben Stunden bis zu einer Woche dauern und
bevorzugtererweise von etwa 6 Stunden bis etwa 14 Stunden.
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Es
ist wichtig festzustellen, dass Variationen hinsichtlich eines Parameters
die anderen Parameter beeinträchtigen
wird. Beispielsweise kann die Änderung
der Konzentration des Ethylenoxids Änderungen hinsichtlich der
Temperatur, relativen Feuchte und/oder Länge der Sterilisationszeit
erfordern. Entsprechend wird bevorzugterweise ein Gleichgewicht erreicht,
um das wirksamste und effizienteste Sterilisationsverfahren zu erreichen.
Zusätzlich
sollte das Gleichgewicht bevorzugterweise auch mit der gesamten
Verpackung kompatibel sein, beispielsweise der Vorrichtung, der
Beschichtung, dem Arzneimittel, dem Agens oder der Verbindung und
dem Verpackungsmaterial. Es ist essentiell, dass ein Gleichgewicht
zwischen wirksamer und effizienter Sterilisation und Produktstabilität eingehalten
wird.
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Es
ist auch wichtig festzuhalten, dass flüssiges Ethylenoxid in dem Sterilisationsverfahren
verwendet werden kann. Flüssiges
Ethylenoxid kann verwendet werden durch Bestimmen des geeigneten Gleichgewichtes
zwischen Temperatur, relativer Feuchte, Zeit und in diesem Falle
Druck. Der Druck wird wichtig, um die Permeabilität des flüssigen Ethylenoxids
durch die Verpackung und die Bestandteile, die die medizinische
Vorrichtung ausbilden, zu gewährleisten.
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Aus
Gründen
einer einfachen Erklärung
wird das beispielhafte Sterilisationsverfahren der vorliegenden
Erfindung bezüglich
einer einzelnen verpackten medizinischen Vorrichtung beschrieben
werden. Der erste Schritt des Sterilisationsverfahrens wird allgemein
als der Vorkonditionierungsschritt bezeichnet. In dem Vorkonditionierungsschritt
wird die Verpackung in eine Kammer gegeben, worin die Temperatur
und die relative Feuchte gesteuert werden. Der Druck innerhalb der
Kammer wird bei Umgebungsdruck, d. h. atmosphärischen Druck gehalten. Die Temperatur
innerhalb der Kammer kann sich im Bereich von etwa 10°C bis etwa
70°C und
bevorzugtererweise im Bereich von etwa 27°C bis etwa 32°C bewegen.
Die relative Feuchte innerhalb der Kammer kann sich im Bereich von
etwa 20% bis etwa 95% und bevorzugtererweise von etwa 50% bis etwa
70% bewegen. Die Verpackung sollte bevorzugterweise in der Vorkonditionierungskammer
für eine
Zeitspanne im Bereich von etwa einer Stunde bis etwa fünf Tagen und
bevorzugtererweise im Bereich von etwa 5 Stunden bis etwa 7 Stunden
verbleiben.
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Der
nächste
Schritt in dem Sterilisationsverfahren wird allgemein als der initiale
Vakuumschritt bezeichnet. In dem initialen Vakuumschritt wird die Verpackung
von der Kammer in eine getrennte Sterilisationskammer überführt, oder
sie kann auch in der ersten, oben beschriebenen Kammer verbleiben,
wobei der Druck auf ein Vakuum von unter 10 kPa verringert wird.
Ein Vakuum wird angelegt, um die Menge an Sauerstoff in der Umgebung
zu verringern infolge der potentiell explosiven/entzündlichen
Kombination aus Ethylenoxid und Sauerstoff. Andere Schritte können verwendet
werden, um die Menge an Sauerstoff in der Sterilisationskammer zu
verringern, wie nachfolgend beschrieben ist.
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Der
nächste
Schritt in dem Sterilisationsverfahren wird allgemein als der Konditionierungsschritt bezeichnet.
Im Konditionierungsschritt wird die Temperatur der Verpackung erhöht auf und
im Bereich von etwa 25°C
bis etwa 35°C
gehalten und die relative Feuchte wird im Bereich von etwa 40% bis
85% gehalten. Die Verpackung wird bei diesen Temperaturbereichen
und Bereichen relativer Feuchtigkeit für etwa 3 Stunden gehalten.
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Der
nächste
Schritt in dem Sterilisationsverfahren wird allgemein als der Sterilisationsmittelinjektionsschritt
bezeichnet. Im Sterilisationsmittelinjektionsschritt wird Ethylenoxidgas
in die Sterilisationskammer auf eine vorher festgesetzte Konzentration injiziert,
wodurch anfänglich
die Verpackung gegenüber
einer Kombination aus Ethylenoxid und Wasserdampf bei einer Temperatur
im Bereich von etwa 25°C
bis etwa 35°C
ausgesetzt wird.
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Der
nächste
Schritt in dem Sterilisationsverfahren wird allgemein als der Sterilisationsmittelexpositionsschritt
bezeichnet. In dem Sterilisationsmittelexpositionsschritt wird die
Temperatur in der Sterilisationskammer im Bereich von etwa 30° C bis etwa 35° C und die
relative Feuchte im Bereich von etwa 40 % bis etwa 85 % gehalten.
Bei einer relativen Feuchte in diesem Bereich ist eine ausreichende Menge
an Wasserdampf verfügbar,
um die Sterilisation zu erleichtern. Die Verpackung wird gegenüber der
Kombination aus Ethylenoxid und Wasserdampf für minimal sechs Stunden exponiert.
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Es
ist wichtig festzustellen, dass eine Stickstoffdecke in die Sterilisationskammer
eingeführt während der
Ethylenoxidexposition werden kann, um eine Umgebung zu erzeugen,
die weniger entzündlich
ist.
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Der
nächste
Schritt im Sterilisationsverfahren wird allgemein als der Post-Expositionsverarbeitungsschritt
bezeichnet. In dem Post-Expositionsverarbeitungsschritt wird das
Ethylenoxid aus der Sterilisationskammer entfernt und die Verpackung
entgast. Dieser Schritt wird durch eine Reihe von Vakuum- und Stickstoffwäschen erreicht.
Die Vakuum- und
Stickstoffwäschen
werden bei Temperaturen im Bereich von etwa 30° C bis etwa 40° C durchgeführt und
bevorzugterweise etwa 70° C
für eine
Zeitspanne im Bereich von etwa zwei Stunden bis etwa 48 Stunden
und bevorzugterweise im Bereich von etwa sechs Stunden bis 17 Stunden.
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Schließlich wird
die Verpackung aus der Sterilisationskammer entfernt und in eine
kontrollierte Umgebung gegeben, um das Entgasungsverfahren abzuschließen, wobei
die Temperatur im Bereich von etwa 10° C bis etwa 70° C und bevorzugtererweise im
Bereich von etwa 20° C
bis etwa 40° C
gehalten wird. In dieser kontrollierten Umgebung ist die Verpackung
gegenüber
der Umgebung vermittels umlaufender Luft exponiert und verbleibt
in dieser gesteuerten Umgebung für
eine Zeitspanne im Bereich von etwa einer Stunde bis etwa zwei Wochen
und bevorzugtererweise von etwa zwölf Stunden bis etwa sieben
Tage.
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Das
oben beschriebene Verfahren kann auf einer Anzahl von Wegen variiert
werden. Beispielsweise kann der Vorkonditionierungsschritt weggelassen
und vollständig
durch einen Konditionierungsschritt innerhalb der Kammer ersetzt
werden. Verschiedene kritische Verfahrensparameter wie oben beschrieben
können
optimiert werden, um Produktsterilität und -stabilität zu gewährleisten.
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Wie
oben beschrieben können
verschiedene Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen lokal vermittels
medizinischer Vorrichtungen abgegeben werden. Beispielsweise können Rapamycin
und Heparin durch einen Stent abgegeben werden, um Restenose, Inflammation
und Koagulation zu verringern. Verschiedene Techniken zum Immobilisieren
der Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen werden oben diskutiert,
jedoch ist das Beibehalten der Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen
auf den medizinischen Vorrichtungen während der Abgabe und Positionierung
kritisch für
den Erfolg des Eingriffes oder der Behandlung. Beispielsweise kann
die Entfernung der Arzneimittel-, der Agens- oder der Verbindungsbeschichtung
während
der Abgabe des Stents potentiell ein Versagen der Vorrichtung verursachen.
Für einen
selbstexpandierenden Stent kann das Zurückziehen der beschränkenden
Hülse verursachen, dass
die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen vom Stent heruntergerieben
werden. Bei einem ballonexpandierbaren Stent kann die Expansion
des Ballons verursachen, dass sich die Arzneimittel, Agenzien oder
Verbindungen einfach von dem Stent durch den Kontakt mit dem Ballon
oder durch Expansion ablösen.
Deshalb ist die Vermeidung dieses potentiellen Problems wichtig,
um eine erfolgreiche therapeutische und medizinische Vorrichtung,
wie beispielsweise einen Stent, zu haben.
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Es
gibt eine Anzahl von Ansätzen,
die verwendet werden können,
um die oben beschriebenen Bedenken wesentlich zu verringern. In
einer beispielhaften Ausführungsform
kann ein Schmiermittel oder ein Formeinstreichmittel verwendet werden.
Das Schmiermittel oder Formeinstreichmittel kann irgendeine geeignete
biokompatible schmierfähige Beschichtung
umfassen. Eine beispielhafte schmierfähige Beschichtung kann Silikon
umfassen. Bei dieser beispielhaften Ausführungsform kann eine Lösung der
Silikon-basierten Beschichtung auf die Ballonoberfläche, auf
die Polymermatrix und/oder auf die innere Oberfläche der Hülse einer Abgabevorrichtung
für einen
selbstexpandierenden Stent aufgetragen und an der Luft auszuhärten erlaubt
werden. Alternativ kann die Silikon-basierte Beschichtung in die
Polymermatrix eingebaut werden. Es ist jedoch wichtig festzuhalten,
dass eine jegliche Anzahl von schmierfähigen Materialien verwendet
werden kann, wobei die Basisvoraussetzung ist, dass das Material biokompatibel
ist, dass das Material nicht mit den Wirkungen/Wirksamkeiten der
Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen interferiert und dass das
Material nicht mit den Materialien interferiert, die verwendet werden,
um die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen auf der medizinischen
Vorrichtung zu immobilisieren. Es ist auch wichtig festzuhalten,
dass ein oder mehrere oder alle der vorbeschriebenen Ansätze in Kombination
verwendet werden können.
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Unter
Bezugnahme nun auf 22 ist ein Ballon 400 eines
Ballonkatheters dargestellt, der verwendet werden kann, um einen
Stent in situ zu expandieren. Wie dargestellt umfasst der Ballon 400 eine
schmierfähige
Beschichtung 402. Die schmierfähige Beschichtung 402 funktioniert
so, dass die Adhäsion
zwischen dem Ballon 400 und der Beschichtung auf der medizinischen
Vorrichtung minimiert oder im Wesentlichen beseitigt wird. In der
oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform würde die
schmierfähige
Beschichtung 402 die Adhäsion zwischen dem Ballon 400 und
der Heparin- oder Rapamycinbeschichtung minimieren oder im Wesentlichen
beseitigen und die schmierfähige
Beschichtung 402 kann an dem Ballon 400 angebracht
und daran festgehalten werden über
eine Anzahl von Wegen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Tauch-, Sprüh-, Bürstenstrich-
oder Schleuderbeschichtung des Beschichtungsmaterials aus einer
Lösung
oder Suspension, gefolgt von Härten
oder einem Lösungsmittelentfernungsschritt,
wie erforderlich.
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Materialien
wie beispielsweise synthetische Wachse, z. B. Diethylenglycolmonostearat,
hydriertes Rizinusöl, Ölsäure, Stearinsäure, Zinkstearat, Calciumstearat,
Ethylenbis(stearamid), natürliche Produkte
wie beispielsweise Paraffinwachs, Walrat, Karnaubawachs, Natriumalginat,
Ascorbinsäure
und Mehl, fluorierte Verbindungen wie beispielsweise Perfluoralkane,
Perfluorfettsäuren
und Alkohl, synthetische Polymere wie beispielsweise Silikone, z.
B. Polydimethylsiloxan, Polytetrafluorethylen, Polyfluorether, Polyalkylglycol,
z. B. Polyethylenglycolwachse, und anorganische Materialien wie
beispielsweise Talk, Kaolin, Glimmer und Silica können verwendet werden,
um diese Beschichtungen herzustellen. Dampfabscheidungspolymerisation,
z. B. Parylen-C-Abscheidung
oder RF-Plasmapolymerisation von Perfluoralkenen und Perfluoralkanen
können verwendet
werden, um diese schmierfähigen
Beschichtungen herzustellen.
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23 zeigt
einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100,
der in 1 dargestellt ist. In dieser beispielhaften Ausführungsform
ist die schmierfähige
Beschichtung 500 auf der äußeren Oberfläche der
Polymerbeschichtung immobilisiert. Wie oben beschrieben können die
Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen in eine Polymermatrix eingebaut
sein. Der Stentstreifen 102, der in 23 dargestellt
ist, umfasst eine Basisbeschichtung 502, die ein Polymer
und Rapamycin umfasst, und eine Deckschicht 504 oder Diffusionsschicht 504,
die ebenfalls ein Polymer umfasst. Die schmierfähige Beschichtung 500 ist
an der Deckschicht 502 durch geeignete Mittel angebracht,
einschließlich,
aber nicht darauf beschränkt,
Sprüh-,
Bürstenstrich-, Tauch-
oder Schleuderbeschichtung des Beschichtungsmaterials aus einer
Lösung
oder Suspension mit oder ohne Polymere, die verwendet werden, um die
Deckschicht zu erzeugen, gefolgt von Härten oder einem Lösungsmittelentfernungsschritt,
wie erforderlich. Dampfabscheidungspolymerisation und RF-Plasmapolymerisation
können
auch verwendet werden, um diese schmierfähigen Beschichtungsmaterialien
auf der Deckschicht zu befestigen, die sich für diese Abscheidungsverfahren
eignen. In einer alternativen beispielhaften Ausführungsform
kann die schmierfähige
Beschichtung direkt in die Polymermatrix eingebaut werden.
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Wenn
ein selbstexpandierender Stent verwendet wird, kann die schmierfähige Beschichtung an
der Innenoberfläche
der Rückhaltehülse festgemacht
sein. 24 veranschaulicht einen selbstexpandierenden
Stent 200 (10) innerhalb des Hohlraumes
der Hülse 14 einer
Abgabevorrichtung. Wie dargestellt ist eine schmierfähige Beschichtung 600 an
der inneren Oberfläche
der Hülse 14 festgemacht.
Entsprechend minimiert nach Entfaltung des Stents 200 die
schmierfähige
Beschichtung 600 die Adhäsion zwischen der Hülse 14 und
dem Arzneimittel-, Agens- oder Verbindungs-beschichteten Stent 200 im
Wesentlichen.
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In
einem alternativen Ansatz können
physikalische und/oder chemische Quervernetzungsverfahren angewandt
werden, um die Bindungsstärke zwischen
der Polymerschichtung, die die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen
enthält,
und der Oberfläche
der medizinischen Vorrichtung oder zwischen der Polymerbeschichtung,
die die Arzneimittel, Agenzien oder Verbindungen enthält, und
einer Grundierung zu verbessern. Alternativ können andere Grundierungen durch
entweder herkömmliche
Beschichtungsverfahren aufgebracht werden, wie beispielsweise Tauch-,
Sprüh-
oder Schleuderbeschichtung, oder es kann auch RF-Plasmapolymerisation verwendet
werden, um die Bindungsstärke
zu verbessern. Beispielsweise kann die Bindungsstärke, wie
in 25 gezeigt, verbessert werden, indem zuerst eine
Grundierungsschicht 700 auf der Vorrichtungsoberfläche aufgetragen
wird wie beispielsweise dampfpolymerisiertes Parylen C, und dann
eine zweite Schicht 702 angeordnet wird, die ein Polymer umfasst,
das hinsichtlich der chemischen Zusammensetzung ähnlich dem einen oder mehreren
der Polymere ist, die die Arzneimittel enthaltende Matrix 704 ausbilden,
beispielsweise Polyethylen-co-Vinylacetat oder Polybutylmethacrylat,
aber modifiziert worden ist, um quervernetzende Teile zu enthalten.
Diese Sekundärschicht 702 wird
dann mit der Grundierung nach Exposition gegenüber UV-Licht quervernetzt.
Es sollte festgehalten werden, dass derjenige, der mit der Technik
vertraut ist, erkennen würde,
dass ein ähnliches
Ergebnis erreicht werden könnte
unter Verwendung von Quervernetzungsagenzien, die durch Hitze in
Gegenwart oder in Abwesenheit eines Aktivierungsmittels aktiviert
werden. Die Arzneimittel enthaltende Matrix 704 wird dann
auf eine Sekundärschicht 702 aufgebracht
unter Verwendung eines Lösungsmittels,
das die Sekundärschicht 702 teilweise oder
vollständig
anschwellen lässt.
Dies fördert
das Mitführen
von Polymerketten aus der Matrix in die Sekundärschicht 702 und umgekehrt
von der Sekundärschicht 702 in
die Arzneimittel enthaltende Matrix 704. Nach Entfernen
des Lösungsmittels
aus den beschichteten Schichten ist ein Durchdringungsnetzwerk oder
ineinandergreifendes Netzwerk der Polymerketten zwischen den Schichten
ausgebildet, wodurch die Adhäsionsfestigkeit
zwischen ihnen erhöht wird.
Eine Deckschicht 706 wird wie oben beschrieben verwendet.
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Eine
damit im Zusammenhang stehende Schwierigkeit tritt bei medizinischen
Vorrichtungen wie beispielsweise Stents auf. Wenn der Stent mit Wirkstoff
beschichtet und gefaltet ist, kommen einige Verstrebungen miteinander
in Kontakt und wenn der Stent expandiert wird, bedingt die Bewegung,
dass die Polymerbeschichtungen, die die Arzneimittel, Agenzien oder
Verbindungen enthalten, aneinander kleben und sich dehnen. Dieses
Verhalten kann potentiell dazu führen,
dass die Beschichtung in bestimmten Bereichen von dem Stent gelöst wird.
Der vorherrschende Mechanismus der Selbstadhäsion der Beschichtung wird,
so wird angenommen, durch mechanische Kräfte gewährleistet. Wenn das Polymer
mit sich selbst in Kontakt gelangt, können sich seine Ketten verstricken,
was eine mechanische Verbindung herstellt ähnlich Klettverschlüssen wie
beispielsweise Velcro®. Bestimmte Polymere binden nicht
aneinander, beispielsweise Fluorpolymere. Für andere Polymere können jedoch
Pulver verwendet werden. Mit anderen Worten, ein Pulver kann auf
das eine oder die mehreren Polymere aufgetragen werden, die die
Arzneimittel, Agenzien oder andere Verbindungen auf der Oberfläche der
medizinischen Vorrichtung enthalten, um die mechanische Verbindung
zu verringern. Ein jegliches geeignetes biokompatibles Material,
das nicht mit den Arzneimitteln, Agenzien oder Verbindungen oder
Materialien interferiert, die verwendet werden, um die Arzneimittel, Agenzien
oder Verbindungen auf die medizinische Vorrichtung zu immobilisieren,
können
verwendet werden. Beispielsweise kann ein Bestäuben mit einem wasserlöslichen
Pulver die Klebrigkeit der Oberfläche der Beschichtungen verringern
und dies wird verhindern, dass das Polymer an sich selbst klebt, wodurch
die Gefahr der Ablösung
verringert wird. Das Pulver sollte wasserlöslich sein, so dass es kein Embolierisiko
darstellt. Das Pulver kann ein Antioxidans wie beispielsweise Vitamin
C umfassen, oder es kann ein Antikoagulans wie beispielsweise Aspirin oder
Heparin umfassen. Ein Vorteil der Verwendung eines Antioxidans kann
die Tatsache sein, dass das Antioxidans die anderen Arzneimittel,
Agenzien oder Verbindungen über
längere
Zeitspannen konservieren kann.
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Es
ist wichtig festzuhalten, dass kristalline Polymere im Allgemeinen
nicht klebend oder klebrig sind. Entsprechend müssen, wenn kristalline Polymere
statt amorpher Polymere verwendet werden, zusätzliche Materialien nicht erforderlich
sein. Es ist auch wichtig festzuhalten, dass Polymerbeschichtungen
ohne Arzneimittel, Agenzien und/oder Verbindungen die Handhabungseigenschaften
der medizinischen Vorrichtung verbessern können. Beispielsweise können die
mechanischen Eigenschaften der medizinischen Vorrichtung durch eine
Polymerbeschichtung, mit oder ohne Arzneimittel, Agenzien und/oder
Verbindungen, verbessert sein. Ein beschichteter Stent kann eine
verbesserte Flexibilität und
erhöhte
Lebensdauer aufweisen. Zusätzlich kann
die Polymerbeschichtung die galvanische Erosion zwischen den unterschiedlichen
Metallen, die die medizinische Vorrichtung ausbilden, wesentlich verringern
oder beseitigen.
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Eine
jede der oben beschriebenen medizinischen Vorrichtungen kann für die lokale
Abgabe von Arzneimitteln, Agenzien und/oder Verbindungen an andere
Bereiche, nicht unmittelbar um die Vorrichtung herum selbst, verwendet
werden. Um mögliche Komplikationen
zu vermeiden, die mit der systemischen Arzneimittelabgabe verbunden
sind, kann die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, um therapeutische Agenzien an Bereiche benachbart der medizinischen
Vorrichtung abzugeben. Beispielsweise kann ein Rapamycin beschichteter
Stent das Rapamycin an die den Stent umgebenden Gewebe ebenso wie
an Bereiche stromaufwärts
und stromabwärts
des Stents abgeben. Das Ausmaß der
Gewebedurchdringung hängt von
einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Arzneimittel, dem
Agens oder der Verbindung, den Konzentrationen des Arzneimittels
und der Freisetzungsgeschwindigkeit des Agens.
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Die
Arzneimittel-, Agens- und/oder Verbindungs-/Träger- oder Vehikelzusammensetzungen, wie
sie oben beschrieben sind, können
in einer Reihe von Weisen formuliert werden.
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Beispielsweise
können
sie formuliert werden unter Verwendung zusätzlicher Komponenten oder Bestandteile,
einschließlich
einer Vielzahl von Bindemitteln und/oder Formulierungsbestandteilen,
um die Herstellbarkeit, die Beschichtungsintegrität, die Sterilisierbarkeit,
die Arzneimittelstabilität
und Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit zu beeinflussen. Innerhalb
beispielhafter Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung können
Bindemittel und/oder Formulierungsverbindungen hinzugegeben werden,
um sowohl Arzneimittelelutionsprofile mit einer schnellen Freigabe
als auch einer anhaltenden Freigabe zu erreichen. Derartige Bindemittel
können
Salze und/oder anorganische Verbindungen wie beispielsweise Säuren/Basen
oder Pufferbestandteile, Antioxidanzien, oberflächenaktive Mittel, Polypeptide,
Proteine, Kohlenhydrate einschließlich Saccharose, Glucose oder
Dextrose, Chelatbildner wie beispielsweise EDTA, Glutathion oder
andere Bindemittel oder Agenzien umfassen.
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Obwohl
gezeigt und beschrieben worden ist, was als die praktischsten und
bevorzugtesten Ausführungsformen
verstanden werden, ist es offenkundig, dass sich Abweichungen von
speziellen Konstruktionen und Verfahren, wie sie beschrieben und gezeigt
sind, für
die Fachleute ergeben werden und ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen
verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die speziellen, beschriebenen
und dargestellten Konstruktionen beschränkt, sondern sollte so verstanden
werden, dass alle Modifikationen, die in den Umfang der beigefügten Ansprüche fallen,
umfasst sind.