BR112020015780A2 - Métodos e dispositivos para reduzir a proliferação de células musculares lisas vasculares - Google Patents

Métodos e dispositivos para reduzir a proliferação de células musculares lisas vasculares Download PDF

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Cristina Sabliov
Carlos Astete
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Abstract

em um aspecto a revelação se refere a composições, métodos e dispositivos pertencentes a composições de nanopartículas poliméricas (pnp), composições de pnp compreendendo um agente terapêutico, dispositivos compreendendo um balão revestido por medicamento compreendendo um pnp revelado compreendendo um agente terapêutico e métodos para tratamento de doença arterial periférica usando as composições e dispositivos revelados. em outros aspectos, o pnp compreende um ácido poli (lactídeo-co-glicólico) possuindo uma carga positiva para fixação firme à matriz do balão, seguido de adesão à bicamada de carga negativa da parede vascular. ainda em outros aspectos, o agente terapêutico compreende um resveratrol ou seu derivado, uma quercetina ou seu derivado ou combinações dos mesmos. este resumo pretende ser uma ferramenta de varredura para fins de pesquisa na técnica específica e não se destina a limitar a presente revelação.

Description

"MÉTODOS E DISPOSITIVOS PARA REDUZIR A PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES" REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS CORRELATOS
[0001] Este Pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US número 62/625.026, arquivado em 1 de fevereiro de 2018, que é incorporado ao presente documento como referência em sua totalidade.
ANTECEDENTE
[0002] As doenças cardiovasculares (DCV), como a aterosclerose, resultam em um estreitamento das artérias devido à formação de placas carregadas de colesterol na parede vascular. Essas lesões eventualmente bloqueiam o fluxo sanguíneo para os tecidos. Uma dessas doenças cardiovasculares (CVD) é a doença arterial periférica (DAP), caracterizada por um estreitamento das artérias que fornecem sangue às extremidades, principalmente às pernas. Cerca de 200 milhões de pessoas sofrem de PAD em todo o mundo (Fowkes, F.G., e outros, Lancet. 2013; 382(9901):1329-40). A PAD é definida por uma oclusão arterial nas extremidades, levando a dor, má cicatrização e sem intervenção, perda de membros e, às vezes, morte. A PAD é frequentemente associada a condições e eventos com risco a vida. Por exemplo, um estudo recente sugeriu que 11-12% dos pacientes com PAD estável, porém, sintomática morreram, tiveram infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral durante um período de 36 meses seguintes (Bonaca, M.P., e outros, Circulation. 2013; 127(14):1522-9)
[0003] Os médicos corrigem rotineiramente os bloqueios arteriais por inflação de um balão na área afetada, um procedimento conhecido como angioplastia. A angioplastia é frequentemente acompanhada por colocação de um stent, um dispositivo tubular metálico destinado a manter o fluxo sanguíneo em longo prazo. No entanto, diferentemente da doença arterial coronariana, na PAD, a angioplastia com balão é a primeira linha de terapia sobre o stent, uma vez que as artérias periféricas são tipicamente de pequeno diâmetro, limitando a utilidade dos stents (Thukkani A.K. e Kinlay S. Circ Res. 2015; 1 16(9):1599-613). Além disso, os stents estão associados à inflamação, trombose tardia e fratura do stent (ibid.). Uma complicação de todas as formas de angioplastia é o alongamento excessivo do vaso que ocorre durante a insuflação do balão, muitas vezes causando tensão na parede vascular. Essa lesão induz uma série de eventos celulares que culminam na formação de uma nova lesão e, eventualmente, um reestreitamento ou "restenose" do lúmen. Esses eventos incluem a perda de um endotélio funcional, a adesão de plaquetas e células inflamatórias em áreas sem endotélio e, finalmente, a proliferação de células musculares lisas vasculares (VSMC). O último evento culmina em uma parede vascular muito espessa para impedir o fluxo sanguíneo.
[0004] Os stents farmacológicos que liberam agentes antimitogênicos como paclitaxel ou derivados de sirolimus foram desenvolvidos para limitar a restenose após intervenções coronárias, porém, sua utilidade permanece limitada em pequenos vasos (ibid.). Cateteres com balão revestido por medicamento (DCB) compreendem um eixo que se estende de uma ponta (distal) a um conector (proximal) e um balão expansível e coberto ou embebido em medicamento, a fim de eluir seu medicamento diretamente na lesão alvo. Os cateteres DCB que liberam paclitaxel já foram aprovados para uso, mas as preocupações são de que a liberação rápida de paclitaxel resulte em toxicidade sistêmica, principalmente porque os produtos atuais liberam uma quantidade significativa de sua carga de paclitaxel antes da chegada ao local da lesão (De Labriolle A, e outros, Catheter Cardiovasc Interv. 2009; 73(5):643-52; Byrne, R.A. e outros, Nat Rev Cardiol. 2014; 11 (1):13-23). Isso ocorre porque esses produtos usam a aplicação direta do medicamento na superfície do balão, juntamente com excipientes hidrofílicos como o iopromida para facilitar a absorção do tecido (De Labriolle, A., op. Cit), mas pouco fazem para evitar a perda do medicamento. Além disso, embora o paclitaxel reduza a proliferação de VSMC, também prejudica a reendotelização e, portanto, terapias antiplaquetárias duplas devem ser administradas simultaneamente para evitar a coagulação (Nakazawa, G., e outros, Am J Cardiol. 2007; 100(8B):36M-44M). Infelizmente, essas terapias aumentam o risco de sangramento, bem como os custos associados ao atendimento ao paciente.
[0005] Apesar dos avanços na pesquisa direcionada aos métodos e dispositivos aprimorados para balões farmacológicos, permanece uma falta de balões farmacológicos que não sofram os efeitos colaterais negativos associados ao paclitaxel e outros agentes antimitogênicos. Essas necessidades e outras são atendidas pela presente revelação.
SUMÁRIO
[0006] De acordo com o (s) objetivo (s) da revelação, conforme incorporada e amplamente descrita neste documento, a revelação, em um aspecto, refere-se às composições, métodos e dispositivos pertencentes a composições de nanopartículas poliméricas (pNP), composições de pNP compreendendo um ou mais agentes terapêuticos, dispositivos compreendendo um balão revestido por fármaco compreendendo um pNP revelado compreendendo o referido um ou mais agentes terapêuticos e métodos para o tratamento de doença arterial periférica usando as composições e dispositivos revelados. Em outros aspectos, o pNP compreende um ácido poli (lactídeo-co-glicólico) possuindo uma carga positiva. Ainda em outros aspectos, o referido um ou mais agentes terapêuticos compreende um resveratrol ou seu derivado, uma quercetina ou seu derivado ou combinações dos mesmos.
[0007] São reveladas composições de nanopartículas que compreendem um primeiro polímero, um segundo polímero, um primeiro agente terapêutico e, opcionalmente, um segundo agente terapêutico; em que o primeiro polímero é um polímero de acrilato compreendendo uma ou mais porções com carga positiva por cadeia de polímero; em que o segundo polímero é selecionado a partir do grupo que consiste em poli (lactídeo), poli (glicolídeo), poli (lactídeo-co-glicolídeo), poli (caprolactona), poli (lactídeo-co-caprolactona), poli (glicolídeo-co-caprolactona) e poli (D,L-lactídeo-co- glicolídeo-co-caprolactona); em que o primeiro agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em resveratrol, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis; e em que o segundo agente terapêutico é quercetina, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[0008] Também são revelados cateteres de balão revestidos com fármacos, compreendendo:um balão expansível tendo uma superfície externa; e uma nanopartícula que reveste a superfície externa do cateter de balão compreendendo uma composição de nanopartículas revelada, em que uma concentração do primeiro agente ativo com base em uma área superficial do balão varia de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm² e uma concentração do segundo agente ativo com base na área da superfície do balão varia de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm².
[0009] Também são revelados métodos para o tratamento de uma doença vascular compreendendo o tratamento de um indivíduo com um cateter de balão revestido com fármaco revelado.
[0010] Também são revelados kits compreendendo um cateter de balão revestido com fármaco revelado e instruções para usar o cateter de balão revestido com fármaco para tratar uma doença vascular.
[0011] Também são revelados kits que compreendem uma composição de nanopartículas poliméricas reveladas, instruções para revestir a composição de nanopartículas poliméricas em um balão expansível e:(a) um cateter de balão compreendendo um balão expansível; ou (b) um balão expansível adequado para uso com um cateter de balão.
[0012] Embora aspectos da presente revelação possam ser descritos e reivindicados em uma classe estatutária específica, como a classe estatutária do sistema, isso é apenas por conveniência e um versado na técnica entenderá que cada aspecto da presente revelação pode ser descrito e reivindicado em qualquer classe estatutária. Salvo indicação expressa em contrário, não se pretende que qualquer método ou aspecto revelado no presente documento seja interpretado como exigindo que suas etapas sejam executadas em uma ordem específica. Por conseguinte, quando uma reivindicação de método não descreve especificamente nas reivindicações ou descrições que as etapas devem ser limitadas a uma ordem específica, não se subtende que uma ordem seja inferida, sob qualquer aspecto. Isso vale para qualquer possível base não expressa de interpretação, incluindo questões de lógica com relação ao arranjo de etapas ou fluxo operacional, significado claro derivado da organização gramatical ou pontuação ou o número ou tipo de aspectos descritos no relatório descritivo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0013] As figuras anexas, que são incorporadas e constituem parte deste relatório descritivo, ilustram vários aspectos e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da revelação.
[0014] A Figura 1 mostra uma imagem representativa de nanopartículas reveladas representativas compreendendo poli (D,L-lactídeo-co-glicolídeo) e um polimetacrilato catiônico. A imagem foi obtida usando microscopia eletrônica de transmissão usando os métodos descritos abaixo.
[0015] A figura 2 mostra dados de liberação de fármacos representativos para a liberação de triacetil resveratrol e quercetina (rotulados como "TAR" e "QUER", respectivamente, na figura) a partir de uma composição revelada de nanopartícula de poli (D,L-lactídeo-co- glicolídeo)/polimetacrilato catiônico (as nanopartículas são indicadas como "pNP" na figura). Os níveis de triacetil resveratrol (TAR), resveratrol (rotulado como "RESV" na figura) e quercetina (QUER) difundidos fora de uma membrana de diálise foram avaliados por cromatografia em líquido de alta eficiência usando os métodos descritos abaixo. Os dados são médias ± SEM para n = 6.
[0016] A Figura 3 mostra dados de captação celular representativos para captação de células musculares lisas vasculares de triacetil resveratrol, resveratrol e quercetina (rotulados como "TAR", "RESV", "QUER", respectivamente, na figura) de um a composição de nanopartículas, revelada, representativa de poli (D,L- lactídeo-co-glicolídeo)/polimetacrilato catiônico (as nanopartículas são indicadas como “pNP” na figura). As células musculares lisas vasculares foram carregadas com as nanopartículas compreendendo o triacetil reserveratrol e a quercetina ou expostas ao triacetil resveratrol e quercetina isoladamente. As células foram então extraídas e analisadas por HPLC em 0 a 72h quanto aos níveis do fármaco (triacetil resveratrol, reserveratrol e quercetina). Os dados são médias ± SEM para n = 3 experiências.
[0017] A Figura 4 mostra dados representativos de biocompatibilidade para uma composição de nanopartículas, revelada, representativa de poli (D,L-lactídeo-co-
glicolídeo)/polimetacrilato catiônico que compreende triacetil resveratrol e quercetina. A biocompatibilidade foi determinada como % de lise de RBC em comparação com um controle positivo (Triton-X100) para as concentrações indicadas de nanopartículas. Os dados são médias ± SEM para n = 3 experiências. ANOVA não revelou efeito significativo.
[0018] A figura 5 mostra dados representativos de viabilidade celular após o tratamento com a composição representativa, revelada de nanopartículas de poli (D,L- lactídeo-co-glicolídeo)/polimetacrilato catiônico que compreendem triacetil resveratrol e quercetina. A viabilidade celular foi avaliada em termos de níveis celulares de ATP em 6-72 horas. Os níveis de ATP são expressos como uma porcentagem do controle (sem tratamento com nanopartículas). Os dados são médias ± SEM para n = 3 experiências. * p <0,05 comparado aos controles.
[0019] A Figura 6 mostra um sistema de eletropulverização representativo para revestir um balão de cateter de DCB com um revestimento compreendendo uma pNP revelado compreendendo um ou mais agentes terapêuticos. A figura mostra parâmetros típicos que podem ser variados para otimizar as características do revestimento.
[0020] As Figuras 7A e 7B mostram micrografias fluorescentes representativas de um balão de cateter DCB revestido por revestimento por imersão (Figura 7A) ou revestimento por eletropulverização (Figura 7B). O revestimento em cada caso era uma composição de pNP compreendendo RESV e QUER. O material do balão era composto por PEBAX®.
[0021] Vantagens adicionais da revelação serão estabelecidas em parte na descrição a seguir e em parte serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da revelação. As vantagens da revelação serão percebidas e alcançadas por meio dos elementos e combinações particularmente apontados nas reivindicações anexas. Deve ser entendido que a descrição geral acima e a descrição detalhada a seguir são exemplificativas e explicativas e não são restritivas à revelação, conforme reivindicado.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0022] A presente revelação pode ser entendida mais prontamente por referência à seguinte descrição detalhada da revelação e aos Exemplos incluídos nela, nos quais são mostradas algumas, mas não todas as modalidades possíveis. De fato, as revelações podem ser incorporadas de muitas formas diferentes e não devem ser interpretadas como limitadas às modalidades estabelecidas no presente documento; em vez disso, essas modalidades são fornecidas para que esta revelação atenda aos requisitos legais aplicáveis. Números semelhantes se referem a elementos semelhantes por todo o documento.
[0023] Muitas modificações e outras modalidades reveladas neste documento serão lembradas a um versado na técnica a qual as composições e métodos revelados pertencem tendo o benefício dos ensinamentos apresentados nas descrições anteriores e nos desenhos associados. Portanto, deve ser entendido que as revelações não devem ser limitadas às modalidades específicas reveladas e que modificações e outras modalidades devem ser incluídas no escopo das reivindicações anexas. Embora termos específicos sejam empregados no presente documento, eles são usados apenas em sentido genérico e descritivo e não para fins de limitação.
[0024] Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem o objetivo de descrever apenas aspectos particulares e não se destina a ser limitativa. Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, o termo "compreendendo" pode incluir o aspecto de "consistindo em". A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica ao qual as composições e métodos revelados se referem. Neste relatório descritivo e nas reivindicações a seguir, será feita referência a vários termos que serão definidos no presente documento.
[0025] Como será evidente aos versados na técnica após a leitura desta revelação, cada uma das modalidades individuais descritas e ilustradas neste documento possui componentes e características distintas que podem ser prontamente separadas ou combinadas com as características de qualquer outra das várias modalidades sem se afastar do escopo ou espírito da presente revelação. Qualquer método citado pode ser realizado na ordem dos eventos citados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível.
[0026] Todas as publicações mencionadas no presente documento são incorporadas como referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais com relação aos quais as publicações são citadas. As publicações discutidas neste documento são fornecidas apenas para sua revelação antes da data de apresentação do presente pedido. Nada neste documento deve ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de antecipar tal publicação em virtude da invenção anterior. Além disso, as datas de publicação no presente documento fornecidas podem ser diferentes das datas de publicação reais, o que pode exigir confirmação independente.
[0027] Antes de descrever as várias modalidades, as seguintes definições são fornecidas e devem ser usadas, salvo indicação em contrário. A. DEFINIÇÕES
[0028] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos empregados no presente documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica à qual esta revelação pertence. Será entendido ainda que termos como os definidos em dicionários comumente usados, devem ser interpretados como tendo um significado consistente com seu significado no contexto do relatório descritivo e da técnica relevante e não devem ser interpretados de maneira ideal ou excessivamente formal a menos que expressamente definido no presente documento.
[0029] Como empregado no presente documento, a nomenclatura para compostos, incluindo compostos orgânicos, pode ser dada usando nomes comuns, recomendações IUPAC, IUBMB ou CAS para nomenclatura. Quando um ou mais recursos estereoquímicos estão presentes, as regras de Cahn-Ingold- Prelog para estereoquímica podem ser empregadas para designar a prioridade estereoquímica, o relatório descritivo E/Z e similares. Um versado na técnica pode determinar prontamente a estrutura de um composto se receber um nome, seja por redução sistêmica da estrutura do composto usando convenções de nomenclatura ou por software comercialmente disponível, como CHEMDRAW™ (Cambridgesoft Corporation, USA).
[0030] Conforme usado neste documento, "compreender" deve ser interpretado como especificando a presença dos recursos, números inteiros, etapas ou componentes declarados, conforme referido, mas não impede a presença ou adição de um ou mais recursos, números inteiros, etapas, componentes ou grupos dos mesmos. Além disso, o termo "compreendendo" pretende incluir exemplos abrangidos pelos termos "consistindo essencialmente em" e "consistindo em". Da mesma forma, o termo "consistindo essencialmente em" pretende incluir exemplos abrangidos pelo termo "consistindo em". "Conforme usado neste documento, os termos "por", "compreendendo", "compreende", "composto por", "incluindo", "inclui", "incluído", "envolvente", "envolvente", "envolvido" e "tais como" são usados em seu sentido aberto e não limitante
[0031] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “a, o” e “uma, um” incluem referências aos plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um grupo funcional", "uma alquila" ou "um resíduo" inclui misturas de dois ou mais desses grupos funcionais, alquilas ou resíduos e similares.
[0032] A referência a "um" composto químico refere-se a uma ou mais moléculas do composto químico, em vez de ser limitada a uma única molécula do composto químico. Além disso, as uma ou mais moléculas podem ou não ser idênticas, desde que se enquadrem na categoria do composto químico. Assim, por exemplo, o "um" PLGA é interpretado para incluir uma ou mais moléculas de polímero de PLGA, em que as moléculas de polímero podem ou não ser idênticas (por exemplo, pesos moleculares diferentes e/ou isômeros).
[0033] Deve-se observar que proporções, concentrações, quantidades e outros dados numéricos podem ser expressos no presente documento em um formato de intervalo. Quando o intervalo declarado inclui um ou ambos os limites, os intervalos excluindo um ou ambos os limites incluídos também são incluídos na revelação, por exemplo, a frase "x até y" inclui o intervalo de "x" a "y" bem como o intervalo maior que "x" e menor que "y". O intervalo também pode ser expresso como um limite superior, por exemplo, sobre x, y, z ou menos e deve ser interpretado para incluir os intervalos específicos de "cerca de x", "cerca de y" e "cerca de z" também como os intervalos de "menor que x", "menor que y" e "menos que z". Da mesma forma, a frase "cerca de x, y, z ou maior" deve ser interpretada para incluir os intervalos específicos de "cerca de x", "cerca de y" e "cerca de z", bem como os intervalos de "maior que x", "maior que y" e "maior que Z". Além disso, a frase "cerca de 'x' a 'y'", onde 'x' e 'y' são valores numéricos, inclui "cerca de ‘x' a cerca de y'". Deve-se entender que esse formato de intervalo é usado por conveniência e brevidade e, portanto, deve ser interpretado de maneira flexível para incluir não apenas os valores numéricos explicitamente citados como os limites do intervalo, mas também para incluir todo os valores numéricos ou subintervalos individuais abrangidos nesse intervalo, como se cada valor e subintervalos numéricos fossem explicitamente citados. Para ilustrar, um intervalo numérico de "cerca de 0,1% a 5%" deve ser interpretado para incluir não apenas os valores explicitamente citados de cerca de 0,1% a cerca de 5%, mas também incluir valores individuais (por exemplo, 1%, 2%, 3% e 4%) e os subintervalos (por exemplo, 0,5%, 1,1%, 2,4%, 3,2% e 4,4%) dentro do intervalo indicado.
[0034] Conforme usado no presente documento, os termos "cerca de", "aproximado" e "em ou cerca de" significam que a quantidade ou o valor em questão pode ser o valor exato designado ou um valor que fornece resultados ou efeitos equivalentes, conforme descrito nas reivindicações ou ensinado no presente documento. Ou seja, entende-se que quantidades, tamanhos, formulações, parâmetros e outras características não são e não precisam ser exatas, mas podem ser aproximadas e/ou maiores ou menores, conforme desejado, refletindo tolerâncias, fatores de conversão, arredondamentos, erro de medição e similares, e outros fatores conhecidos dos versados na técnica, de modo que resultados ou efeitos equivalentes sejam obtidos. Em algumas circunstâncias, o valor que fornece resultados ou efeitos equivalentes não pode ser razoavelmente determinado. Em tais casos, entende-se geralmente, Conforme empregado no presente documento, que "cerca de" e "em ou cerca de" significam o valor nominal indicado ± 10% de variação, a menos que seja indicado ou inferido de outra forma. Em geral, uma quantidade, tamanho, formulação, parâmetro ou outra quantidade ou característica é "de cerca de", "aproximada" ou "em ou cerca de", seja ou não expressamente indicado como tal. Entende-se que onde "cerca de", "aproximado" ou "em ou cerca de" é usado antes de um valor quantitativo, o parâmetro também inclui o próprio valor quantitativo específico, a menos que seja especificado de outra forma.
[0035] As referências no relatório descritivo e as reivindicações finais em relação às partes em peso de um elemento ou componente específico em uma composição denotam a relação de peso entre o elemento ou componente e quaisquer outros elementos ou componentes na composição ou artigo para os quais uma parte em peso é expressa. Assim, em um composto que contém 2 partes em peso do componente X e 5 partes em peso do componente Y, X e Y estão presentes em uma razão de peso de 2:5 e estão presentes nessa razão, independentemente de componentes adicionais estarem contidos no composto.
[0036] São revelados os componentes a serem utilizados para preparar as composições da invenção, bem como as próprias composições a serem utilizadas dentro dos métodos revelados no presente documento. Estes e outros materiais são revelados no presente documento e entende-se que quando são reveladas combinações, subconjuntos, interações, grupos etc. desses materiais, embora a referência específica de cada uma das várias combinações individuais e coletivas e a permutação desses compostos não possa ser explicitamente revelada, cada um é especificamente contemplado e descrito no presente documento. Por exemplo, se um determinado composto for revelado e discutido e várias modificações que podem ser feitas a um número de moléculas, incluindo os compostos são discutidas, é especificamente contemplada toda e qualquer combinação e permutação do composto e as modificações que são possíveis, a menos que especificamente indicado em contrário. Assim, se uma classe de moléculas A, B e C for revelada, assim como uma classe de moléculas D, E e F e um exemplo de uma molécula de combinação, a A-D será revelada, então mesmo que cada uma não seja citada individualmente, cada uma será contemplada individual e coletivamente como significando combinações, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E e C-F são consideradas reveladas. Da mesma forma, qualquer subconjunto ou combinação destes também é revelado. Assim, por exemplo, o subgrupo de A-E, B-F e C-E seria considerado revelado. Este conceito se aplica a todos os aspectos deste pedido, incluindo, mas não limitado a, etapas dos métodos de fabricação e uso das composições da invenção. Assim, se houver uma variedade de etapas adicionais que possam ser realizadas, entende-se que cada uma dessas etapas adicionais pode ser realizada com qualquer aspecto específico ou combinação de aspectos dos métodos da invenção.
[0037] As referências no relatório descritivo e reivindicações finais às partes em peso de um elemento ou componente específico em uma composição ou artigo, denotam a relação de peso entre o elemento ou componente e quaisquer outros elementos ou componentes na composição ou artigo para os quais uma parte em peso é expressa. Assim, em um composto contendo 2 partes em peso do componente X e
5 partes em peso do componente Y, X e Y estão presentes em uma proporção de peso de 2:5 e estão presentes nessa proporção, independentemente se os componentes adicionais estão contidos no composto.
[0038] Conforme empregados no presente documento, os termos "percentual em peso", "% em peso" e "% em peso” os quais pode, ser usados alternadamente, indicam a porcentagem em peso de um determinado componente com base no peso total da composição, a menos que especificado de outra forma. Ou seja, a menos que especificado de outra forma, todos os valores em % em peso se baseiam no peso total da composição. Deve-se entender que a soma dos valores em % em peso de todos os componentes em uma composição ou formulação revelada é igual a 100.
[0039] Os compostos são descritos usando nomenclatura padrão. Por exemplo, qualquer posição não substituída por qualquer grupo indicado é entendida como tendo sua valência preenchida por uma ligação como indicado, ou um átomo de hidrogênio. Um traço que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CHO é ligado através do carbono do grupo carbonila. A menos que definido de outra forma, os termos técnicos e científicos empregados no presente documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção pertence.
[0040] O termo "grupo alquila", conforme usado no presente documento, é um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,
isobutila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, decila, tetradecila, hexadecila, eicosila, tetracosila e similares. Um grupo "alquila inferior" é um grupo alquila contendo de um a seis átomos de carbono.
[0041] Um resíduo de uma espécie química, conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações finais, refere-se à fração que é o produto resultante da espécie química em um esquema de reação específico ou subsequente formulação ou produto químico, independentemente da fração ser realmente obtido a partir de espécies químicas. Assim, um resíduo de etileno glicol em um poliéster refere-se a uma ou mais unidades -OCH2CH2O- no poliéster, independentemente do etileno glicol ter sido usado para preparar o poliéster. Da mesma forma, um resíduo de ácido sebácico em um poliéster refere-se a uma ou mais porções -CO(CH2)8CO- no poliéster, independentemente do resíduo ser obtido pela reação do ácido sebácico ou de um éster para obter o poliéster.
[0042] Como empregado no presente documento, o termo "substituído" é contemplado para incluir todos os substituintes permitidos de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permitidos incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos e aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, os descritos abaixo. Os substituintes permitidos podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os fins desta revelação, os heteroátomos, como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permitidos de compostos orgânicos descritos no presente documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Esta revelação não pretende ser limitada de forma alguma pelos substituintes permitidos de compostos orgânicos. Além disso, os termos "substituição" ou "substituído por" incluem a condição implícita de que essa substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre espontaneamente transformações, como por rearranjo, ciclização, eliminação etc. Também é contemplado que, em certos aspectos, a menos que seja expressamente indicado o contrário, substituintes individuais podem ser adicionalmente e opcionalmente substituídos (isto é, adicionalmente substituídos ou não substituídos).
[0043] Conforme usado neste documento, os termos "peso molecular médio numérico" ou "Mn" podem ser usados de forma intercambiável e referem-se ao peso molecular médio estatístico de todas as cadeias poliméricas na amostra e é definido pela fórmula: onde M, é o peso molecular de uma cadeia e N, é o número de cadeias desse peso molecular. O Mn pode ser determinado para polímeros, por exemplo, polímeros de policarbonato, por métodos bem conhecidos de uma pessoa versada na técnica usando padrões de peso molecular, por exemplo, padrões de policarbonato ou padrões de poliestireno, de preferência padrões de peso molecular certificados ou rastreáveis.
[0044] Conforme empregado no presente documento, um "polímero" refere-se a uma molécula composta por "unidades constitucionais repetidas". As unidades constitucionais derivam da reação dos monômeros. As próprias unidades constitucionais podem ser o produto das reações de outros compostos. Um polímero pode ser derivado da polimerização de dois ou mais monômeros diferentes e, portanto, pode compreender duas ou mais unidades constitucionais diferentes. Esses polímeros são referidos como "copolímeros". "Terpolímeros" são um subconjunto de "copolímeros" no qual existem três unidades constitucionais diferentes. Os versados na técnica, dado um polímero específico, reconhecerão prontamente as unidades constitucionais desse polímero e reconhecerão prontamente a estrutura do monômero da qual derivam as unidades constitucionais. Os polímeros podem ser de cadeia linear, cadeia ramificada, tipo estrela ou dendrítico. Um polímero pode ser ligado (enxertado) a outro polímero. As unidades constitucionais dos polímeros podem ser dispostas aleatoriamente ao longo da cadeia polimérica, podem estar presentes como blocos discretos, podem ser dispostas de maneira a formar gradientes de concentração ao longo da cadeia polimérica ou uma combinação dos mesmos. Os polímeros podem ser reticulados para formar uma rede.
[0045] Conforme empregado no presente documento, o termo "unidades" pode ser usado para se referir às unidades de (co) monômeros individuais, de modo que, por exemplo, unidades de repetição de glicolídeo se refiram a unidades individuais de (co) monômeros de estireno no polímero. Além disso, o termo "unidades" pode ser usado para se referir a unidades poliméricas de blocos, de modo que, por exemplo, "unidades repetitivas de glicolídeo" também possam se referir a blocos glicolídicos; "Unidades de polilactídeo" refere-se a unidades de bloco de polilactídeo; "unidades de poliglicolídeo" refere-se a unidades de bloco de poliglicolídeo; e assim por diante. Esse uso será claro a partir do contexto.
[0046] O termo "copolímero" refere-se a um polímero com duas ou mais espécies de monômeros e inclui terpolímeros (isto é, copolímeros com três espécies de monômeros).
[0047] Conforme empregado no presente documento, "incorporado a" ou "encapsulado por" uma nanopartícula ou pNP refere-se a um agente terapêutico fisicamente preso na matriz formada pelo polímero que forma a nanopartícula.
[0048] Conforme empregado no presente documento, o termo "indivíduo" pode ser um vertebrado, como um mamífero, um peixe, um pássaro, um réptil ou um anfíbio. Assim, o indivíduo dos métodos no presente documento revelados pode ser um primata humano, não humano, cavalo, porco, coelho, cachorro, ovelha, cabra, vaca, gato, porquinho da índia ou roedor. O termo não indica uma idade ou sexo específico. Assim, indivíduos adultos e recém- nascidos, bem como fetos, masculinos ou femininos, devem ser cobertos. Em um aspecto, o indivíduo é um mamífero. Um paciente refere-se a um indivíduo afetado por uma doença ou distúrbio. O termo "paciente" inclui indivíduos humanos e veterinários.
[0049] Conforme empregado no presente documento, o termo "tratamento" refere-se ao tratamento médico de um paciente com a intenção de curar, melhorar, estabilizar ou prevenir uma doença, condição patológica ou distúrbio.
Este termo inclui tratamento ativo, isto é, tratamento direcionado especificamente para a melhoria de uma doença, condição patológica ou distúrbio, e também inclui tratamento causal, isto é, tratamento direcionado para a remoção da causa da doença associada, condição patológica ou transtorno.
Além disso, esse termo inclui tratamento paliativo, ou seja, tratamento destinado ao alívio dos sintomas, em vez de curar a doença, condição patológica ou distúrbio; tratamento preventivo, isto é, tratamento direcionado a minimizar ou inibir parcial ou completamente o desenvolvimento da doença, condição patológica ou distúrbio associado; e tratamento de suporte, isto é, tratamento empregado para suplementar outra terapia específica direcionada à melhoria da doença, condição patológica ou distúrbio associada; e tratamento de suporte, isto é, tratamento empregado para suplementar outra terapia específica direcionada à melhoria da doença, condição patológica ou distúrbio associada.
Em vários aspectos, o termo abrange qualquer tratamento de um indivíduo, incluindo um mamífero (por exemplo, um humano) e inclui:(i) impedir que a doença ocorra em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo; (ii) inibir a doença, isto é, interromper o seu desenvolvimento; ou (iii) aliviar a doença, isto é, causar regressão da doença.
Em um aspecto, o indivíduo é um mamífero como um primata e, em outro aspecto, o indivíduo é um humano. O termo "indivíduo" também inclui animais domesticados (por exemplo, gatos, cães, etc.), gado (por exemplo, gado, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, etc.) e animais de laboratório (por exemplo, camundongo, coelho, rato, cobaia, mosca da fruta, etc.).
[0050] Como usado no presente documento, o termo "prevenir" ou "prevenindo" refere-se a impedir, evitar, parar, cessar que algo aconteça, especialmente por ação antecipada. Entende-se que onde reduzir, inibir ou impedir são usados no presente documento, a menos que especificamente indicado de outra forma, o uso das outras duas palavras também é expressamente revelado.
[0051] Conforme empregado no presente documento, o termo "diagnosticado" significa ter sido submetido a um exame físico por uma pessoa versada, por exemplo, um médico, e constatado que possui uma condição que pode ser diagnosticada ou tratada pelos compostos, composições, ou métodos no presente documento revelados.
[0052] O termo "contato", conforme usado neste documento, refere-se a reunião de um composto revelado e uma célula, uma proteína alvo ou outra entidade biológica de maneira que o composto possa afetar a atividade do alvo, diretamente; isto é, interagindo com a célula, proteína alvo ou outra entidade biológica em si, ou indiretamente; isto é, interagindo com outra molécula, cofator, fator ou proteína da qual depende a atividade da célula, proteína alvo ou outra entidade biológica.
[0053] Conforme usado neste documento, o termo "quantidade efetiva" refere-se a uma quantidade que é suficiente para atingir o resultado desejado ou afetar uma condição indesejada.
Por exemplo, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade que é suficiente para alcançar o resultado terapêutico desejado ou ter um efeito sobre sintomas indesejados, mas geralmente é insuficiente para causar efeitos colaterais adversos.
O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a via de administração; a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
Por exemplo, está bem dentro da habilidade da arte iniciar doses de um composto em níveis inferiores aos necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.
Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração.
Consequentemente, as composições de dose única podem conter essas quantidades ou submúltiplos para formar a dose diária.
A dosagem pode ser ajustada pelo médico em caso de contraindicações.
A dosagem pode variar e pode ser administrada em uma ou mais doses diárias, por um ou vários dias.
Pode ser encontrada orientação na literatura para dosagens apropriadas para determinadas classes de produtos farmacêuticos.
Em vários aspectos adicionais, uma preparação pode ser administrada em uma "quantidade profilaticamente eficaz"; isto é, uma quantidade eficaz para a prevenção de uma doença ou condição.
[0054] Como usado neste documento, "agente terapêutico" também se refere aos derivados farmacologicamente ativos, farmaceuticamente aceitáveis dos agentes terapêuticos revelados neste documento, como resveratrol e quercetina, incluindo, entre outros, sais, ésteres, amidas, hidratos, solvatos e similares.
[0055] Como usado no presente documento, "kit" significa uma coleção de pelo menos dois componentes que constituem o kit. Juntos, os componentes constituem uma unidade funcional para uma determinada finalidade. Os componentes individuais podem ser embalados fisicamente juntos ou separadamente. Por exemplo, um kit compreendendo uma instrução para usar o kit pode ou não incluir fisicamente a instrução com outros componentes individuais. Em vez disso, a instrução pode ser fornecida como um elemento componente separado, em formato de papel ou eletrônico, que pode ser fornecido no dispositivo de memória legível por computador ou baixado de um site da Internet ou como apresentação gravada.
[0056] Conforme usado no presente documento, "instrução (s)" significa documentos que descrevem materiais ou metodologias relevantes pertencentes a um kit. Esses materiais podem incluir qualquer combinação do seguinte:informações básicas, lista de componentes e suas informações de disponibilidade (informações de compra, etc.), protocolos breves ou detalhados para o uso do kit, resolução de problemas, referências, suporte técnico e outros documentos. As instruções podem ser fornecidas com o kit ou como um componente de elemento separado, como um formulário em papel ou um formulário eletrônico que pode ser fornecido no dispositivo de memória legível por computador ou baixado de um site da Internet ou como apresentação gravada. As instruções podem incluir um ou vários documentos e devem incluir atualizações futuras.
[0057] Conforme empregado no presente documento, os termos "agentes terapêuticos" incluem qualquer composto ou composição biologicamente ativa sintética ou de ocorrência natural da matéria que, quando administrada a um organismo (animal humano ou não humano), induz um desejado efeito farmacológico, imunogênico e/ou efeito fisiológico por ação local e/ou sistêmica.
[0058] Conforme empregado no presente documento, o termo "derivado" refere-se a um composto que possui uma estrutura derivada da estrutura de um composto original (por exemplo, um composto revelado neste documento) e cuja estrutura é suficientemente semelhante à revelada aqui e com base nessa similaridade, seria esperado que um versado na técnica exibisse as mesmas atividades ou utilidades ou semelhantes aos dos compostos reivindicados, ou induzisse, como precursor, as mesmas ou atividades e utilidades similares dos compostos reivindicados. Derivados exemplares incluem sais, ésteres, amidas, sais de ésteres ou amidas e N-óxidos de um composto original.
[0059] Conforme empregado no presente documento, uma "doença cardiovascular" é uma doença, condição ou distúrbio que afeta o coração, o sistema circulatório ou o coração e o sistema circulatório. O sistema circulatório inclui o sistema cardiovascular e o sistema linfático. O sistema linfático distribui a linfa. O sistema cardiovascular é um sistema de vasos sanguíneos, principalmente artérias e veias, que transportam sangue de e para o coração, cérebro e órgãos periféricos, como, sem limitação, braços, pernas, rins e fígado. O sistema da artéria coronária fornece sangue para o coração. O sistema da artéria carótida fornece sangue ao cérebro. O sistema vascular periférico transporta sangue para (via artérias) e de (via veias) os órgãos periféricos, como, sem limitação, mãos, pernas, rins e fígado. O sistema da artéria coronária, o sistema da artéria carótida e o sistema vascular periférico que inclui o sistema da artéria periférica são subsistemas do sistema cardiovascular.
[0060] Conforme empregado no presente documento, uma "doença vascular" geralmente se refere a uma doença, condição ou distúrbio que afeta o sistema circulatório. Em particular, "doença vascular" inclui uma doença, distúrbio ou condição do sistema coronariano, do sistema carotídeo e do sistema vascular periférico.
[0061] “Doenças vasculares” são um subconjunto de “doenças cardiovasculares”.
[0062] Exemplos de doenças cardiovasculares incluem doenças do coração que incluem, mas não se limitam a, valvopatia, arritmia, insuficiência cardíaca e cardiopatia congênita e doenças vasculares que incluem, mas não se limitam à aterosclerose, trombose, restenose, hemorragia, dissecção ou perfuração vascular, placa vulnerável, oclusão total crônica, claudicação, proliferação anastomótica de veias e enxertos artificiais, doença arterial periférica, doença arterial carotídea,
doença arterial coronariana, anuerisma, doença arterial renal (raynaud) síndrome, doença de Buerger, doença venosa periférica, varizes, coágulos sanguíneos nas veias, distúrbios da coagulação sanguínea e linfodema.
[0063] Conforme usado neste documento, um "dispositivo médico implantável" refere-se a qualquer tipo de dispositivo que seja total ou parcialmente introduzido, cirúrgica ou clinicamente, no corpo de um paciente ou por intervenção médica em um orifício natural e que se destina a permanecer após o procedimento. A duração do implante pode ser essencialmente permanente, isto é, destinada a permanecer no local durante a vida útil restante do paciente; até o dispositivo biodegradar; ou até que seja fisicamente removido. Exemplos de dispositivos médicos implantáveis incluem, sem limitação, enxertos vasculares, stents auto-expansíveis, stents expansíveis por balão e stent-enxertos.
[0064] Um tipo de dispositivo médico implantável é um stent. Os stents são dispositivos médicos implantáveis que geralmente têm formato cilíndrico e funcionam para manter aberto e às vezes expandir um segmento de um vaso sanguíneo ou outro lúmen ou vaso no corpo de um paciente quando o vaso é estreitado ou fechado devido a doenças ou distúrbios, incluindo:sem limitação, doença arterial coronariana, doença arterial carótida e doença arterial periférica. Um stent pode ser utilizado, sem limitação, em neuro, carótida, coronária, pulmonar, renal, biliar, ilíaca, femoral e poplítea, bem como outras vasculaturas periféricas, bem como outros lúmens corporais. Um stent pode ser usado no tratamento ou prevenção de distúrbios vasculares, bem como outros distúrbios. Para um stent, a "superfície externa" inclui a superfície luminal voltada para o interior do lúmen, a superfície abluminal voltada para a parede do lúmen e as superfícies da parede lateral, se presentes, que conectam as superfícies abluminal e luminal.
[0065] Um "cateter" é um tubo fino e flexível para inserção em uma cavidade, duto ou vaso natural do corpo e pode ser usado para introduzir ou remover fluido, distender o vaso ou manter aberto o vaso ou cavidade.
[0066] Um "cateter vascular" é um exemplo de um dispositivo médico inserível. Um cateter vascular é um tubo fino e flexível com um meio de manipulação em uma extremidade, que permanece fora do corpo do paciente, e um dispositivo operativo em ou na outra extremidade, que é inserido na artéria ou veia do paciente. O cateter pode ser usado para a introdução de líquidos, geralmente contendo fármacos, no local alvo. O cateter pode ser usado para entregar um stent no local alvo ou pode ser usado para entregar um balão usado na angioplastia. O cateter pode executar várias funções.
[0067] Conforme empregado no presente documento, um "balão" compreende um material relativamente fino e flexível, formando uma membrana tubular e geralmente é associado a um cateter vascular. Quando posicionado em um local específico no vaso de um paciente, pode ser expandido ou inflado para um diâmetro externo que é essencialmente o mesmo que o diâmetro interno ou luminal do vaso no qual ele é colocado. Os balões podem ser inflados, sem limitação, usando um meio líquido, como água ou solução salina normal
(onde solução salina significa incluir sal, normalmente cloreto de sódio), ou seja, solução salina que é essencialmente isotônica com sangue.
[0068] Um "cateter de balão" refere-se a um dispositivo médico que é um sistema de um cateter com um balão no final do cateter.
[0069] Em relação a um balão de cateter de DCB, “superfície externa” significa qualquer superfície, porém orientada espacialmente, que está em contato com um tecido corporal, como uma parede do vaso ou fluido.
[0070] A menos que especificado de outra forma, as temperaturas no presente documento referidas se baseiam na pressão atmosférica (ou seja, uma atmosfera).
[0071] Certas abreviações usadas neste documento são definidas da seguinte forma: • d é dia ou dias; • DCB é um balão revestido com medicamento; • min. é minuto ou minutos; • pNP é uma nanopartícula polimérica revelada como no presente documento revelada, opcionalmente compreendendo um agente terapêutico como uma composição de polifenol compreendendo TAR e QUER; • QUER é quercetina; e • RESV é resveratrol; • s e sec podem ser usados intercambiáveis e referem-se a segundo ou segundos; e • TAR é triacetil resveratrol. B. COMPOSIÇÕES DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS (PNP)
[0072] A liberação de bioativos para as células vasculares requer um sistema que possa atingir o tecido vascular e liberar um agente terapêutico para efeito clínico.
Os balões de cateter de DCB atualmente disponíveis usam apenas excipientes hidrofílicos como uréia, citrato ou ioprometo para facilitar a transferência dentro do tecido, mas pouco fazem para facilitar a adesão e a transferência máxima.
Para alcançar uma deposição e entrega adequadas de bioativos, no presente documento reveladas são composições novas de nanopartículas poliméricas (pNP) que compreendem um ou mais agentes terapêuticos compreendem dois novos componentes:(1) um ou mais agentes terapêuticos antiproliferativos que inibem a restenose do vaso e também facilitam reendotelização da parede do vaso, por exemplo, resveratrol ou seu derivado e/ou quercetina ou seu derivado, retido ou encapsulado dentro de uma matriz de nanopartículas poliméricas hidrofóbicas e (2) uma nanopartícula compreendendo um polímero com porções catiônicas a pH fisiológico.
Sem desejar estar ligado a uma teoria de partículas, acredita-se que o polímero com porções catiônicas forma, pelo menos em parte, uma camada catiônica externa.
Se as frações catiônicas compreendem uma carga permanente, por exemplo, uma fração quaternária de amônio, então a camada catiônica externa é carregada independentemente do pH local.
Assim, as pNPs reveladas que encapsulam um resveratrol e uma quercetina (por exemplo, pNPs retidos em triacetil resveratrol e quercetina) podem ser liberados após a inflação do balão, promovendo a ligação à vasculatura após seu contato com a superfície do balão.
[0073] Em um aspecto, a revelação se refere a composições de nanopartículas poliméricas (pNP) e composições de pNP compreendendo um ou mais agentes terapêuticos. As composições de pNP reveladas compreendendo um ou mais agentes terapêuticos podem ser usadas com dispositivos compreendendo um balão revestido por fármaco compreendendo, bem como utilizados em métodos para o tratamento de doença arterial periférica usando as composições e dispositivos revelados. Em aspectos adicionais, o pNP compreende pelo menos um polímero que possui uma carga positiva, por exemplo, como fornecido por uma fração quaterna de amônio. Sem pretender estar ligado a uma teoria particular, um pNP compreendendo um polímero possuindo uma carga positiva permite uma fixação firme à matriz do balão, seguido de adesão à bicamada de carga negativa da parede vascular. Ainda em outros aspectos, o pelo menos um polímero que possui uma carga positiva é um ácido poli (lactídeo-coglicolídeo) que possui uma carga positiva. Em ainda outros aspectos, o pNP compreende um ou mais agentes terapêuticos compreendendo um resveratrol ou seu derivado, uma quercetina ou seu derivado ou combinações dos mesmos.
[0074] Em um aspecto, a revelação se refere a pNP que encapsula um ou mais agentes terapêuticos. Em um aspecto adicional, um pNP encapsula um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em resveratrol, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto adicional, um pNP encapsula um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em quercetina, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Ainda em um aspecto adicional, um pNP encapsula um primeiro agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em resveratrol, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo agente terapêutico opcional selecionado do grupo que consiste em quercetina, sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[0075] Em vários aspectos, a proporção de agentes terapêuticos está na faixa selecionada do grupo que consiste em cerca de 1:5, cerca de 1:2 e cerca de 1:1 de resveratrol para quercetina em porcentagem em peso. A revelação fornece ainda um pNP compreendendo um primeiro agente ativo e um segundo agente ativo em uma razão que é selecionada do grupo que consiste em cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 2:1, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2,5, cerca de 2,5:1 , cerca de 1:4, cerca de 4:1, cerca de 1:5, cerca de 5:1, cerca de 1:10, cerca de 10:1, cerca de 1:20, cerca de 20:1, cerca de 1:25, cerca de 25:1 , cerca de 1:50, cerca de 50:1, cerca de 1:100, cerca de 100:1, cerca de 1:200, cerca de 200:1, cerca de 1:250, cerca de 250:1, cerca de 1:500 e cerca de 500:1 por cento em peso.
[0076] Em vários aspectos, um pNP compreende um primeiro polímero que possui pelo menos uma carga positiva por cadeia de polímero e um segundo polímero.
[0077] Em um aspecto adicional, o primeiro polímero é um polímero de acrilato compreendendo uma ou mais porções carregadas positivamente por cadeia de polímero. Em vários aspectos, uma "fração carregada positivamente" compreende um grupo funcional que pode ser carregado positivamente em pH fisiológico ou carrega uma carga positiva por meio de uma estrutura covalente, como grupos de amônio quaternário. Em um aspecto adicional, uma fração com uma carga positiva é uma fração de amônio, uma fração de amônio quaternário ou combinações dos mesmos. Em um aspecto adicional, o primeiro polímero é um polímero de acrilato compreendendo uma ou mais porções carregadas positivamente por cadeia de polímero. Ainda em um aspecto adicional, o polímero de acrilato é um polímero de metacrilato. Ainda em um aspecto adicional, o primeiro polímero é um copolímero de ácido acrílico e ácido metacrílico com uma baixa proporção de grupos de amônio quaternizado. Em um aspecto ainda adicional, o primeiro polímero é um copolímero ou uma mistura de copolímeros compostos de 85 a 98% em peso de ésteres alquila C1- a C4 polimerizados por radicais livres de ácido acrílico ou metacrílico e 15 a 2% em peso de monômeros de (met) acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical alquila. Ainda em um aspecto adicional, o primeiro polímero é um copolímero de (met) acrilato compreendendo monômeros com grupos de amônio quaternário, por exemplo, cloreto de metacrilato de trimetilamônio etila, como os descritos nos documentos EP-A-181 515 e DE 1 617 751. Ainda em um aspecto adicional, o primeiro polímero é um copolímero quaternizado de metacrilato de dimetilaminoetila.
[0078] Em um aspecto adicional, o primeiro polímero compreende ésteres de alquila C1- a C4 de ácido acrílico ou metacrílico sendo acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, metacrilato de butila e metacrilato de metila. Ainda em um aspecto adicional, o primeiro polímero compreende monômero de (met) acrilato com grupos de amônio quaternário é o cloreto de metacrilato de 2-trimetilamônio metila.
[0079] Em um aspecto adicional, o primeiro polímero compreende um copolímero produzido, por exemplo, de 93 a 98% em peso de ésteres alquila C1- a C4 polimerizados por radicais livres de ácido acrílico ou metacrílico e 7-2% por peso de cloreto de metacrilato de 2- trimetilamonometila. Ainda em um aspecto adicional, esse polímero compreende 50-70% em peso de metacrilato de metila, 20-40% em peso de acrilato de etila. Ainda em um aspecto adicional, o primeiro polímero compreende um copolímero composto, por exemplo, de 65% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de metacrilato de 2- trimetilamôniometila. Um polímero apropriado desse tipo está disponível sob o nome comercial EUDRAGIT® RS, disponível na Evonik.
[0080] Em um aspecto adicional, o primeiro polímero compreende um copolímero produzido, por exemplo, de 85 a menos de 93% em peso de ésteres alquila C1- a C4 polimerizados por radicais livres de ácido acrílico ou metacrílico e 15 a mais de 7% em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamonometilmetila. Ainda em um aspecto adicional, esse polímero compreende 50-70% em peso de metacrilato de metila, 20-40% em peso de acrilato de etila. Ainda em um aspecto adicional, o primeiro polímero compreende um copolímero composto, por exemplo, 60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10% em peso de cloreto de metacrilato de 2-
trimetilamôniometila. Um polímero apropriado desse tipo está disponível sob o nome comercial EUDRAGIT® RL, disponível na Evonik.
[0081] O primeiro polímero pode ser preparado por polimerização em massa na presença de um iniciador de radicais livres dissolvido em uma mistura de monômeros. O polímero também pode ser produzido por uma solução ou polimerização por precipitação. O polímero pode ser obtido deste modo na forma de um pó fino, o que é possível no caso de polimerização a granel por trituração, e no caso de polimerização por solução e precipitação, por exemplo, por secagem por pulverização.
[0082] Em vários aspectos, o segundo polímero é selecionado do grupo que consiste em poli (lactídeo), poli (glicolídeo), poli (lactídeo-co-glicolídeo), poli (caprolactona), poli (lactídeo-co-caprolactona), poli (glicolídeo-co-caprolactona) e poli (D,L-lactídeo-co- glicolídeo-co-caprolactona). Ainda em um aspecto adicional, o segundo polímero é um copolímero de bloco AB, em que o bloco A pode ser um poli (lactídeo), um poli (glicolídeo) ou uma poli (caprolactona) e em que o bloco B é independentemente um polímero distinto do bloco A e selecionado a partir de um poli (lactídeo), um poli (glicolídeo) ou uma poli (caprolactona). Ainda em um aspecto adicional, o segundo polímero é um terpolímero. O terpolímero pode ser um copolímero alternativo, aleatório alternado ou puramente aleatório ou um copolímero em bloco.
[0083] Em um aspecto adicional, o segundo polímero é um copolímero de lactídeo e glicolídeo, isto é, um poli (lactídeo-co-glicolídeo), abreviado como PLGA.
Ainda em um aspecto adicional, o segundo polímero é um PLGA com uma razão molar de lactídeo para glicolídeo no PLGA que pode ser de 90:10 a 10:90. Ainda em um aspecto adicional, o segundo polímero é um PLGA com uma razão molar de lactídeo para glicolídeo de 75:25 a 25:75. Ainda em um aspecto adicional, o segundo polímero é um PLGA com uma razão molar de lactídeo para glicolídeo de 60:40 a 40:60. Em alguns aspectos, o segundo polímero é um PLGA com uma razão molar de lactídeo para glicolídeo de 50:50. Um PLGA exemplar está disponível comercialmente sob o nome comercial de Resomer®, como Resomer® RG504H poli (ácido lático-co-glicólico) PLGA 50:50.
[0084] Em um aspecto adicional, o segundo polímero é um PLGA com um peso molecular de cerca de 5.000 a cerca de 100.000 Dalton. Ainda em um aspecto adicional, o segundo polímero é um PLGA com um peso molecular de cerca de 30.000 a cerca de 60.000 Dalton. Ainda em um aspecto adicional, o segundo polímero é um PLGA com um peso molecular de cerca de 35.000 a cerca de 57.000 Dalton. Ainda em um aspecto adicional, o segundo polímero é um PLGA com um peso molecular de cerca de 38.000 a cerca de 54.000 Dalton. Como usado no presente documento, o termo "peso molecular" refere-se a "peso molecular médio ponderado".
[0085] O pNP revelado pode ser formado por várias técnicas adequadas para a formação de nanopartículas compreendendo o primeiro polímero e o segundo polímero revelados, por exemplo, uma técnica de evaporação de emulsão única. Resumidamente, é criada uma fase orgânica misturando o primeiro polímero e o segundo polímero na presença de solventes orgânicos adequados. A proporção em peso do primeiro polímero para o segundo polímero pode ser de cerca de 1:1 a cerca de 1:10. Em um aspecto adicional, a proporção em peso do primeiro polímero para o segundo polímero é de cerca de 1:2 a cerca de 1:4. Solventes adequados incluem acetato de etila para acetona em uma proporção de volume de cerca de 8:2. Uma vez agitado, o primeiro agente terapêutico e o segundo agente terapêutico opcional são adicionados à fase orgânica preparada como descrito acima. A formação de nanopartículas que encapsulam um ou mais agentes terapêuticos pode então ser realizada adicionando o precedente gota a gota a uma fase aquosa que pode opcionalmente compreender um detergente como o Tween
80. A preparação pode ainda compreender microfluidizar a emulsão assim formada. A emulsão ou emulsão microfluidizada pode então ter a fase orgânica removida sob evaporação por pressão reduzida (por exemplo, "rotovapada"), seguida pela mistura da suspensão de nanopartículas resultante com um agente como trealose em uma quantidade adequada, por exemplo, uma proporção de massa de 1:2 de suspensão de nanopartículas para trealose. A mistura pode ainda compreender um agente de desagregação de agregação adequado, por exemplo, álcool polivinílico, adicionado a uma razão de massa de agente de desagregação de agregação para suspensão de nanopartículas de cerca de 1:4 a cerca de 1:10.
[0086] Em vários aspectos, uma proporção em peso do primeiro polímero para o segundo polímero pode ser de cerca de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10; qualquer combinação dos índices anteriores, ou qualquer faixa abrangida por dois dos índices anteriores. Em um aspecto adicional, uma proporção em peso do primeiro polímero para o segundo polímero pode ser de cerca de 1,0:1,0, 1,0:1,1, 1,0:1,2, 1,0:1,3, 1,0:1,4, 1,0:1,5, 1,0:1,6, 1,0:1,7, 1,0:1,8, 1,0:1,9, 1,0:2,0, 1,0:2,1, 1,0:2,2, 1,0:2,3, 1,0:2,4, 1,0:2,5, 1,0:2,6, 1,0:2,7, 1,0:2,8, 1,0:2,9, 1,0:3,0, 1,0:3,1, 1,0:3,2, 1,0:3,3, 1,0:3,4, 1,0:3,5, 1,0:3,6, 1,0:3,7, 1,0:3,8, 1,0:3,9, 1,0:4,0, 1,0:4,1, 1,0:4,2, 1,0:4,3, 1,0:4,4, 1,0:4,5, 1,0:4,6, 1,0:4,7, 1,0:4,8, 1,0:4,9, 1,0:5,0, 1,0:5,1, 1,0:5,2, 1,0:5,3, 1,0:5,4, 1,0:5,5, 1,0:5,6, 1,0:5,7, 1,0:5,8, 1,0:5,9, 1,0:6,0, 1,0:6,1, 1,0:6,2, 1,0:6,3, 1,0:6,4, 1,0:6,5, 1,0:6,6, 1,0:6,7, 1,0:6,8, 1,0:6,9, 1,0:7,0, 1,0:7,1, 1,0:7,2, 1,0:7,3, 1,0:7,4, 1,0:7,5, 1,0:7,6, 1,0:7,7, 1,0:7,8, 1,0:7,9, 1,0:8,0, 1,0:8,1, 1,0:8,2, 1,0:8,3, 1,0:8,4, 1,0:8,5, 1,0:8,6, 1,0:8,7, 1,0:8,8, 1,0:8,9, 1,0:9,0, 1,0:9,1, 1,0:9,2, 1,0:9,3, 1,0:9,4, 1,0:9,5, 1,0:9,6, 1,0:9,7, 1,0:9,8, 1,0:9,9, 1,0:10,0; qualquer combinação dos índices anteriores, ou qualquer faixa abrangida por dois dos índices anteriores.
[0087] Em vários aspectos, as nanopartículas reveladas têm cerca de 50 nm a cerca de 500 nanômetros de diâmetro. Em um aspecto adicional, as nanopartículas reveladas têm cerca de 100 nm a cerca de 500 nanômetros de diâmetro, cerca de 100 nm a cerca de 400 nanômetros de diâmetro, cerca de 100 nm a cerca de 300 nanômetros de diâmetro ou cerca de 100 nm a cerca de 200 nanômetros de diâmetro. Ainda em um aspecto adicional, as nanopartículas reveladas têm cerca de 150 nm a cerca de 500 nanômetros de diâmetro, cerca de 150 nm a cerca de 400 nanômetros de diâmetro, cerca de 150 nm a cerca de 300 nanômetros de diâmetro ou cerca de 150 nm a cerca de 200 nanômetros de diâmetro. Em ainda um aspecto adicional, as nanopartículas reveladas têm um diâmetro de cerca de 50 nm, 100 nm, 120 nm, 130 nm, 150 nm, 160 nm, 170 nm, 180 nm, 180 nm, 190 nm, 200 nm, 210 nm, 220 nm, 230 nm, 240 nm, 250 nm, qualquer combinação dos valores anteriores, ou qualquer faixa abrangida pelos valores anteriores.
[0088] Em vários aspectos, as nanopartículas reveladas têm um índice polidisperso de cerca de 0,05 a cerca de 0,25. Em um aspecto adicional, as nanopartículas reveladas têm um índice polidisperso inferior a cerca de 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24 ou 0,25. Ainda em um aspecto adicional, as nanopartículas reveladas têm um índice polidisperso de cerca de 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, qualquer combinação de os valores anteriores ou qualquer faixa abrangida pelos valores anteriores.
[0089] Em vários aspectos, as nanopartículas reveladas têm um potencial zeta positivo em pH fisiológico. Em um aspecto adicional, as nanopartículas reveladas têm um potencial zeta (expresso em mV) a pH fisiológico de cerca de 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,40, 0,41, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,50, qualquer combinação dos valores anteriores, ou qualquer faixa abrangida pelos valores anteriores.
[0090] Em vários aspectos, as nanopartículas reveladas têm um potencial zeta positivo independente do pH. Em um aspecto adicional, as nanopartículas reveladas têm um potencial zeta independente do pH (expresso em mV de cerca de 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,40, 0,41, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,47, 0,47, 0,49, 0,50, qualquer combinação dos valores anteriores, ou qualquer faixa abrangida pelos valores anteriores. C. RESVERATROL
[0091] Em vários aspectos, a presente revelação refere-se à administração de resveratrol ou seus derivados a um indivíduo, a fim de evitar restenose e/ou progressão ou recorrência de doença cardíaca coronária.
[0092] O resveratrol pode ser administrado em forma natural, ou seja, isolado de cascas de uvas, vinho ou outras composições derivadas de plantas, ou pode ser administrado como sintetizado quimicamente em laboratório (por exemplo, usando os métodos de Moreno-Manas e outros, (1985) Anal. Quim 81:157-61; Jeandet e outros, (1991) Am. J. Enol. Vitic. 42:41-46; ou Goldberg e outros (1994) Anal. Chem. 66:3959-63), ou como obtido comercialmente, por exemplo, da Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, Mo.).
[0093] O agente ativo de resveratrol pode ser administrado na forma de um sal, éster, amida, pró-fármaco ou análogo farmacologicamente aceitável, ou como uma combinação dos mesmos. No entanto, a conversão de um éster, amida, pró-fármaco ou análogo inativo em uma forma ativa deve ocorrer antes ou ao atingir o tecido ou célula alvo.
Sais, ésteres, amidas, pró-fármacos e análogos dos agentes ativos podem ser preparados usando procedimentos padrão conhecidos pelos versados na técnica de química orgânica sintética e descritos, por exemplo, por J.
March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure,” 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). Por exemplo, sais de adição básicos são preparados a partir do fármaco neutro usando meios convencionais, envolvendo a reação de um ou mais dos grupos hidroxila livres do agente ativo com uma base adequada.
Geralmente, a forma neutra do fármaco é dissolvida em um solvente orgânico polar tal como metanol ou etanol e a base é adicionada ao mesmo.
O sal resultante precipita ou pode ser retirado da solução por adição de um solvente menos polar.
As bases adequadas para a formação de sais de adição básicos incluem, mas não estão limitadas às bases inorgânicas, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, hidróxido de cálcio, trimetilamina ou semelhantes.
A preparação de ésteres envolve a funcionalização de grupos hidroxila que podem estar presentes dentro da estrutura molecular do fármaco.
Os ésteres são tipicamente derivados substituídos de acila de grupos de álcool livre, isto é, porções que são derivadas de ácidos carboxílicos da fórmula RCOOH em que R é alquila e, de preferência, é alquila inferior.
Os ésteres podem ser reconvertidos nos ácidos livres, se desejado, usando procedimentos convencionais de hidogenólise ou hidrólise.
A preparação de amidas e pró-fármacos pode ser realizada de maneira análoga.
Outros derivados e análogos dos agentes ativos podem ser preparados utilizando técnicas padrão conhecidas pelos versados na técnica de química orgânica sintética, ou podem ser deduzidos por referência à literatura pertinente (vide Patente US 6.022.901).
[0094] O resveratrol é conhecido quimicamente como 3,4',5-trihidróxi-trans-estilbeno, 5-[(1E)-2-(4- hidroxifenil) etenil] -1, 3-benzenodiol. o mesmo apresenta a estrutura fornecida na fórmula I: Fórmula I
[0095] Exemplos não limitativos de derivados de cis e trans-resveratrol são aqueles em que os o hidrogênio de um ou mais grupos hidroxila dos compostos é substituído para formar ésteres ou éteres (por exemplo, ver Fórmula I). Exemplos de formação de éter incluem, mas não estão limitados a adição de cadeias alquila, como grupos metila e etila, bem como mono- ou dissacarídeos conjugados, como glicose, galactose, maltose, lactose e sacarose. Modificações adicionais nos grupos hidroxila podem incluir glicuronidação ou sulfatação.
[0096] Exemplos não limitativos de derivados de cis- e trans-resveratrol são aqueles em que o hidrogênio de um ou mais grupos hidroxila dos compostos é substituído para formar ésteres ou éteres (por exemplo, vide Fórmula I). Exemplos de formação de éter incluem, mas não estão limitados a adição de cadeias alquila, como grupos metila e etila, bem como mono- ou dissacarídeos conjugados, como glicose, galactose, maltose, lactose e sacarose.
Modificações adicionais nos grupos hidroxila podem incluir glicuronidação ou sulfatação.
[0097] Os produtos de esterificação incluem, mas não estão limitados a, compostos formados através da adição de segmentos de aminoácidos, como RGD ou KGD ou outros compostos resultantes da reação dos grupos hidroxila do resveratrol com outros ácidos carboxílicos.
[0098] Derivados adicionais incluem, entre outros, os compostos que resultam da dimerização oxidativa ou da adição de grupos funcionais ao composto de resveratrol original ou a uma variante de resveratrol funcionalizada. Exemplos desses compostos incluem materiais resultantes da adição de grupos hidroxila, metóxi e etóxi nas posições 4, 2 'e 3'. A dimerização resulta da reação da ligação etano de uma molécula de resveratrol com um dos grupos hidroxila em uma segunda molécula de resveratrol, resultando na formação de um sistema de anéis fundidos. A alquilação nas posições 4, 2' e 3' cria outros derivados através da adição de grupos, incluindo, mas não se limitando a metila, etila e propila, bem como a adição de cadeias de carbono maiores, como 4-metil-2-penteno, 4- metil-3-penteno e isopentadieno.
[0099] Derivados adicionais incluem, entre outros, compostos que surgem da perda de qualquer um dos grupos hidroxila da molécula parental, adição de grupos hidroxila em posições alternativas e qualquer composto que possa surgir das reações mencionadas anteriormente para fornecer uma variante funcionalizada do composto desidroxilado.
[00100] Estruturas de derivados de resveratrol exemplares são mostradas abaixo nas Fórmulas II-VII. A estrutura do triacetil resveratrol (TAR) é fornecida na Fórmula VII.
Fórmula II Fórmula III Fórmula IV Fórmula V
Fórmula VI Fórmula VII
[00101] O resveratrol pode estar envolvido em muitas vias da restenose. Assim, conforme usado nas composições, dispositivos e métodos revelados, o resveratrol pode abordar muitos, senão todos os alvos, causando um problema de restenose. Por exemplo, fornece benefícios anti-inflamatórios e promove a função celular endotelial. Os relatórios mostraram que o resveratrol estimula o crescimento de células progenitoras endoteliais, tanto in vivo quanto in vitro (vide J. Gu, e outros, 2006, J. Cardiovasc Pharmacol., 47(5):711-721). Sem desejar estar vinculado a uma teoria específica, é possível que este seja um passo fundamental na reendotelização.
[00102] O resveratrol também aumenta a atividade endotelial da óxido nítrico sintase (vide Wallerath T e outros, Circulation. 2002 Set. 24; 106(13):1652-8). Além disso, o resveratrol aumenta o vasorelaxação dependente do endotélio (Rush J W, Quadrilatero J, Levy AS, Ford R J. Exp Biol Med (Maywood). Junho de 2007; 232 (6):814-22). Portanto, a utilização de resveratrol em um DCB e/ou outro dispositivo médico de acordo com a presente revelação fornece uma abordagem multifacetada para reduzir a restenose e melhorar o fluxo sanguíneo após a implantação do stent.
[00103] Para mais informações sobre o uso de resveratrol no tratamento de restenose através de métodos diferentes dos stents farmacológicos, vide Patente
6.022.901, de David William Goodman, intitulada " Administration of resveratrol to prevent or treat restenosis following coronary intervention”, que é incorporada ao presente documento como referência em sua totalidade.
[00104] O resveratrol é um polifenol que foi associado à cardioproteção relatada no consumo de vinho tinto. Os efeitos cardioprotetores relatados do consumo de vinho tinto foram motivados por estudos epidemiológicos que documentaram o "Paradoxo Francês", um termo cunhado para descrever a incidência reduzida de mortes por DCC em áreas do sudoeste da França. Os habitantes desta área exibem aumento do colesterol sérico e da pressão sanguínea e comem mais banha e manteiga do que os americanos, mas sofrem 40% menos mortes devido à CHD do que outras sociedades ocidentais. Este efeito paradoxal é atribuído ao consumo diário de vinho tinto. Embora estudos epidemiológicos sugiram um risco menor de CHD em populações que consomem álcool regularmente, dados consideráveis indicam que o vinho oferece maior proteção em comparação com outras bebidas alcoólicas.
[00105] O resveratrol é um polifenol de fitoalexina encontrado em alimentos como uvas, amoras, amendoins e videiras. Na uva propriamente, o resveratrol é mais abundante na casca (cerca de 50-100 µg/gm). Uma onça fluida de vinho tinto fornece ~160 µg de resveratrol. A rápida conjugação de resveratrol para formar glicuronídeos e sulfatos tem sido argumentada como evidência de que as concentrações de resveratrol administradas por via oral não podem se aproximar de níveis terapeuticamente úteis. No entanto, imediatamente após o consumo, o resveratrol pode ser medido no plasma, coração, fígado e rim. O consumo crônico aumenta ainda mais os níveis de resveratrol em tecidos como coração e fígado.
[00106] Relatórios anteriores de outros laboratórios indicaram que o resveratrol atua através de uma variedade de mecanismos para promover a saúde vascular. Como polifenol antioxidante, limita a oxidação da lipoproteína de baixa densidade, inibindo a formação de estrias gordurosas. Além disso, exibe efeitos anti- inflamatórios através de uma inibição da ativação de NFKB. Vários laboratórios demonstraram que o resveratrol promove a função endotelial aumentando a atividade da eNOS, e um relatório recente sugere que o mecanismo para esse efeito é um aumento na fosforilação da eNOS. O resveratrol também promove proteção endotelial contra lesões oxidantes, provavelmente através de uma inibição da ativação da NADPH oxidase. Finalmente, o resveratrol inibe a adesão de células inflamatórias ao endotélio vascular, inibindo a expressão de moléculas de adesão.
[00107] Relatórios anteriores demonstram a eficácia do resveratrol na inibição da proliferação de células musculares lisas vascular (VSMC). Por exemplo, nas VSMC estimuladas com o mitógeno endotelina-1 e o fator de crescimento derivado de plaquetas, o resveratrol inibiu a passagem do ciclo celular, e no músculo liso da artéria coronária, o resveratrol inibiu a estimulação da map- quinase induzida por endotelina-1.
[00108] Os mecanismos para esses efeitos são devidos, em parte, a uma ativação de ER mediada por resveratrol que culmina em uma regulação positiva da biossíntese de tetra-hidrobiopterina (BH4). Os inventores demonstraram que o aumento resultante nos níveis de BH4, um conhecido cofator NOS, promoveu uma elevação na concentração de NO que culminou na parada do ciclo celular. Os efeitos na concentração de NO dependem de um aumento da atividade indutível da óxido nítrico sintase (iNOS), mas não de sua expressão. Além desta nova via depedente de ER, a presente invenção também mostra que o resveratrol inibe a ativação de NFκB de maneira muito potente.
[00109] Assim, de acordo com a presente invenção, o resveratrol exerce efeitos pleiotrópicos na proliferação de VSMC, melhorando a produção de NO por uma via dependente de ER, mas também inibe a ativação de NFKB por uma via independente de ER. É a cooperatividade entre essas duas vias que explica os efeitos observados na proliferação do VSMC.
[00110] O resveratrol possui o mesmo local de ligação que o estradiol e se comporta como um agonista do ER-alfa; no entanto, possui uma menor afinidade de ligação que o estradiol. Isso fornece proteção contra efeitos colaterais estrogênicos, como alternância do ciclo menstrual feminino e efeitos colaterais da feminização nos homens. D. QUERCETINA
[00111] Em vários aspectos, a presente revelação refere-se à administração de quercetina ou seus derivados a um indivíduo, a fim de evitar restenose e/ou a progressão ou recorrência de doença cardíaca coronária.
[00112] A quercetina é normalmente encontrada em plantas como conjugados de glicone ou carboidrato. A quercetina propriamente é uma aglicona ou aglucona. Ou seja, a quercetina não possui uma fração de carboidrato em sua estrutura. Os análogos da quercetina incluem seus conjugados de glicona incluem rutina e tujina. A rutina também é conhecida como quercetina-3-rutinosídeo. Tujina também é conhecida como quercitrina, quercetina-3-L- ramnósido e 3-rhamnosilquercetina. As cebolas contêm conjugados de quercetina e do carboidrato isorhamnetina, incluindo quercetina-3, 4'-di-O-beta glucosídeo, isorhamnetina-4'-O-beta-glucosídeo e quercetina-4'-0-beta- glucosídeo. A quercetina propriamente é praticamente insolúvel em água. Os conjugados de carboidratos de quercetina têm uma solubilidade em água muito maior que a quercetina.
[00113] A quercetina é conhecida quimicamente como 2-(3,4-di-hidroxifenil)-3,5,7-tri-hidróxi-4H-1-
benzopiran-4-ona e 3,3', 4'5,7-penta-hidroxi flavona. Tem a estrutura fornecida na Fórmula VIII.
Fórmula VIII
[00114] A quercetina é um antioxidante fenólico e demonstrou inibir a peroxidação lipídica. Estudos in vitro e em animais demonstraram que a quercetina inibe a degranulação de mastócitos, basófilos e neutrófilos. Tais atividades são responsáveis, em parte, pelas atividades anti-inflamatórias e imunomoduladoras da quercetina. Outros estudos in vitro e em animais mostram que a quercetina inibe a tirosina quinase e reduz a ativação do mediador inflamatório NF-kB. Outras atividades da quercetina incluem atividade antiviral e anticerígena. Sabe-se ainda que a quercetina inibe a aldose redutase. Uma quercetina ou um seu análogo para utilização na presente invenção pode ser um inibidor de tirosina-quinases. As atividades biológicas mais importantes da quercetina são a inibição da ativação plaquetária mais suas propriedades anti-inflamatórias, pois a interação desses dois efeitos pode reduzir a incidência de trombogênese associada ao DES da geração atual. A quercetina inibe a ativação plaquetária e a agregação plaquetária. Aumenta o óxido nítrico derivado de plaquetas para inibir a ativação de uma NADPH oxidase dependente da proteína cinase C. Além disso, a quercetina inibe a agregação plaquetária por meio da inibição da fosfoinositida cinase. Outras propriedades da quercetina ou seus análogos que são relevantes no contexto da presente invenção incluem:inibição do ciclo celular, inibição da proliferação e/ou migração de células musculares lisas. Análogos/derivados adequados da quercetina incluem seus conjugados de glicona rutina e tujina (Vide Publicação de Pedido de Patente US número 2007/0212386 (Patravale e outros)).
[00115] A quercetina e/ou seus análogos podem ser capazes de exercer as atividades acima quando usadas isoladamente. No entanto, as propriedades acima da quercetina e/ou seus análogos podem ser melhoradas ainda mais, explorando a sinergia entre a quercetina e/ou seus análogos e outros agentes terapêuticos (como no presente documento revelados), como o resveratrol e/ou seus derivados.
[00116] Em uma modalidade, a combinação de polímero e agente farmaceuticamente ativo compreende uma combinação de agentes farmaceuticamente ativos. Se mais de um agente farmaceuticamente ativo for usado, eles podem estar presentes em combinação na mesma camada ou em camadas separadas de polímero. Combinações exemplares incluem resveratrol mais quercetina separadamente ou em combinação em um ou mais revestimentos e resveratrol ou quercetina isoladamente ou em combinação em um ou mais revestimentos.
[00117] Derivados exemplares da quercetina são aqueles em que o hidrogênio de um ou mais dos grupos hidroxila dos compostos, mais comumente o 3 hidroxila, é substituído para formar ésteres ou éteres (vide, por exemplo, Fórmula VIII). Exemplos de formação de éter incluem, mas não estão limitados a adição de cadeias alquila, como grupos metila e etila, bem como açúcares desóxi, como fucose e ramnose. Os produtos de esterificação incluem, mas não estão limitados aos compostos formados através da reação de ácido carboxílico contendo materiais como ácido acético, ácido propiônico e ácido palmítico. Derivados de uretano da quercetina incluem, mas não estão limitados a; carbamatos de ésteres de aminoácidos formados pela adição de materiais como 2-isocianatoacetato de benzila e 2-isocianatopropanoatode (S)-metila.
[00118] Derivados adicionais da quercetina incluem, mas não estão limitados a, compostos que podem ser descritos como metabólitos formados pela adição de derivados do tipo açúcar, como grupos glucuronil, em qualquer uma das posições hidroxila. Exemplos destes metabolitos incluem 7-O-glicuronil-quercetina e 3'-O- glicuronil-quercetina.
[00119] Derivados adicionais incluem, entre outros, compostos que surgem da perda de qualquer um dos grupos hidroxila da molécula mãe, adição de grupos hidroxila em posições alternativas e qualquer composto que possa surgir das reações mencionadas anteriormente para fornecer uma variante funcionalizada do composto desidroxilado.
[00120] A quercetina também é um polifenol presente no vinho tinto e também é relatado que exerce proteção contra a aterosclerose. Do ponto de vista farmacológico, parece razoável uma combinação de medicamentos da presente invenção, resveratrol e quercetina, o vinho tinto é na verdade uma combinação de baixos níveis de muitos polifenóis bioativos que agem sinergicamente para exercer os efeitos observados clinicamente para o consumo crônico de vinho tinto.
[00121] A quercetina é um inibidor da ativação de plaquetas e NFKB. A adição de quercetina ao DES da presente invenção deve potencializar os efeitos do resveratrol na proliferação de VSMC, aumentando os efeitos inibitórios na ativação de NFKB. Além disso, a inibição forte do NFKB também deve potenciar a inibição mediada pelo resveratrol do componente inflamatório da restenose. A adição de quercetina também deve limitar a ativação plaquetária, que é parte da resposta inflamatória à angioplastia com balão e implantação de stent que leva à restenose. Alternativamente, outro agente ou agentes que inibem a ativação e/ou agregação plaquetária podem ser utilizados no lugar da quercetina com resveratrol. Tais opções alternativas incluem, mas não estão limitadas a aspirina, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol e similares.
[00122] Em alguns aspectos, a quercetina usada é uma quercetina acetilada. Sem desejar estar vinculado a uma teoria particular, é possível que a quercetina acetilada possa permitir a manutenção dos níveis de fármaco da quercetina em um local de tecido com um curso de tempo semelhante ao resveratrol ou resveratrol acetilado.
[00123] Estruturas de derivados de quercetina exemplares são mostradas abaixo nas Fórmulas IX-XII.
Fórmula IX
Fórmula X
Fórmula XI
Fórmula XII
E. RESVERATROL E QUERCETINA
[00124] Em vários aspectos, o agente terapêutico revelado compreende um primeiro agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em resveratrol, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em quercetina, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[00125] Em um aspecto adicional, o primeiro agente terapêutico pode ser usado em combinação com uma quantidade menor do segundo agente terapêutico. Ainda em um aspecto adicional, o primeiro agente terapêutico está presente em uma proporção para o segundo agente terapêutico de cerca de 1:1 a cerca de 5:1. Ainda em um aspecto adicional, o primeiro agente terapêutico está presente em uma proporção para o segundo agente terapêutico de cerca de 1:1 a cerca de 2,5:1. Ainda em um aspecto adicional, o primeiro agente terapêutico está presente em uma proporção para o segundo agente terapêutico de cerca de 1,5:1 a cerca de 2,5:1.
[00126] Em vários aspectos, o primeiro agente terapêutico pode ser usado em combinação com uma quantidade menor do segundo agente terapêutico, de modo que o primeiro agente terapêutico esteja presente em uma proporção para o segundo agente terapêutico de 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2; 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1;
qualquer combinação dos valores anteriores; ou qualquer faixa abrangida por dois dos valores anteriores.
[00127] Em vários aspectos, o primeiro agente terapêutico pode ser usado em combinação com uma quantidade menor do segundo agente terapêutico, de modo que o primeiro agente terapêutico esteja presente em uma proporção para o segundo agente terapêutico de 1,10, 1,11, 1,12, 1,13 1,14, 1,15, 1,16, 1,17, 1,18, 1,19, 1,20, 1,21, 1,22, 1,23, 1,24, 1,25, 1,26, 1,27, 1,28, 1,29, 1,30, 1,31, 1,32, 1,33, 1,34,; 1,35, 1,36, 1,37, 1,38, 1,39, 1,40, 1,41, 1,42, 1,43, 1,44, 1,45, 1,46, 1,47, 1,48, 1,49, 1,50, 1,51, 1,52, 1,53, 1,54, 1,54, 1,55, 1,56, 1,57, 1,58, 1,58, 1,59, 1,60, 1,61, 1,62, 1,63, 1,64, 1,65, 1,66, 1,67, 1,68, 1,69, 1,70, 1,71, 1,72, 1,73, 1,74, 1,75, 1,76, 1,77, 1,78, 1,79, 1,80, 1,81, 1,81, 1,82; 1,83, 1,84, 1,85, 1,86, 1,87, 1,88, 1,89, 1,90, 1,91, 1,92, 1,93, 1,94, 1,95, 1,96, 1,97, 1,98, 1,99, 2,00, 2,01, 2,02, 2,03, 2,03, 2,04, 2,05, 2,06, 2,07, 2,08, 2,09, 2,10, 2,11, 2,12, 2,13, 2,14;; 2,15, 2,16, 2,17, 2,18, 2,19, 2,20, 2,21, 2,22, 2,23, 2,24, 2,25, 2,26, 2,27, 2,28, 2,28, 2,29, 2,30, 2,31, 2,32, 2,33, 2,34, 2,35, 2,36, 2,37, 2,38, 2,39, 2,40, 2,41, 2,42, 2,43, 2,44, 2,45, 2,46; 2,47, 2,48, 2,49, 2,50 qualquer combinação dos valores anteriores; ou qualquer faixa abrangida por dois dos valores anteriores. F. BALÕES REVESTIDOS COM FÁRMACOS
[00128] A presente revelação também fornece um balão de cateter DCB compreendendo um revestimento de pNP consistindo em um ou mais agentes terapêuticos. Em alguns aspectos, o primeiro revestimento é aplicado diretamente na superfície externa de um balão de cateter DCB. Sem desejar estar vinculado a uma teoria particular, a forte interação iônica entre a composição de pNP compreendendo um ou mais agentes terapêuticos e a camada fosfolipídica deve superar as forças de adsorção que mantêm as pNPs no balão. Tais interações iônicas fortes podem fornecer um gatilho para conseguir um distanciamento do pNP do balão dentro do tempo de contato limitado durante a inflação.
[00129] Em um aspecto adicional, a presente revelação refere-se a um dispositivo médico implantável, compreendendo :um cateter de balão expansível tendo uma superfície externa; e uma camada aderente no cateter de balão compreendendo um pNP consistindo em um agente terapêutico selecionado do grupo que compreende resveratrol, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que o pNP encapsula o agente terapêutico.
[00130] Em um aspecto adicional, a presente revelação refere-se a um dispositivo médico implantável, compreendendo: um cateter de balão expansível com uma superfície externa; e uma camada aderente no cateter de balão compreendendo um pNP apresentando um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em quercetina, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que o pNP encapsula o agente terapêutico.
[00131] Em um aspecto adicional, a presente revelação refere-se a um dispositivo médico implantável, que compreende: um cateter de balão expansível tendo uma superfície externa; e uma camada aderente no cateter de balão compreendendo um pNP compreendendo um primeiro agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em resveratrol, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo agente terapêutico opcional selecionado do grupo que consiste em quercetina, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que o pNP encapsula o primeiro agente terapêutico e o segundo agente terapêutico.
[00132] Em um aspecto adicional, a presente revelação refere-se a um dispositivo médico implantável, compreendendo: um cateter de balão expansível tendo uma superfície externa; e uma camada aderente no cateter de balão compreendendo um pNP compreendendo um primeiro agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em resveratrol, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em quercetina, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que o pNP encapsula o primeiro agente terapêutico e o segundo agente terapêutico.
[00133] Em vários aspectos, o balão de cateter DCB consiste em um polímero de grau médico adequado com uma combinação adequada de características de resistência, flexibilidade e atrito. Em alguns aspectos, o balão compreende um náilon. Em um aspecto adicional, o balão compreende um copolímero em bloco de poliamida obtido por policondensação de uma poliamida de ácido carboxílico (PA6, PA11, PA12) com um poliéter de terminação de álcool (politetrametilenoglicol PTMG), PEG). Os náilons exemplares incluem aqueles disponíveis sob os nomes comerciais PEBAX® (Arkema) e VESTAMID® E (Evonik Industries). Em um aspecto adicional, o balão de cateter de DCB compreende um ou mais polímeros possuindo um potencial zeta negativo, por exemplo, um copolímero de bloco de náilon, como um PEBAX®. Em aspectos alternativos, o balão do cateter DCB compreende um ou mais dentre um polietileno, poliuretano, polipropileno e materiais semelhantes.
[00134] Em vários aspectos, o balão pode ter paredes lisas ou, em alguns aspectos, provido de ranhuras ou poros, desde que em parte aumentem a área da superfície da fração do balão. O balão de cateter DCB é tipicamente expansível até um tamanho predeterminado e deve preferencialmente ser resistente à pressão para poder expandir as artérias estenóticas de volta ao seu diâmetro original.
[00135] Em um aspecto adicional, o balão de cateter DCB pode compreender, opcional e adicionalmente um primeiro revestimento consistindo em uma ou mais camadas compreendendo um ou mais materiais de revestimento de polímero. Em alguns aspectos, o primeiro revestimento é aplicado à superfície externa de um balão de cateter DCB e, depois, aplicado o revestimento de pNP. Em vários aspectos, o primeiro revestimento pode compreender um ou mais polímeros de poli-L-lactídeo (PLLA), poli (lactídeo-co- glicolídeo) (PLGA), poli (carbonato de L-lactídeo-co- trimetileno), poli (carbonato de d,L-lactídeo-co- trimetileno), álcool polivinílico (PVA) e polialquileno glicóis (PAG), como polietileno glicol (PEG), albumina, gelatina, amido, celulose, dextranos, polissacarídeos,
fibrinogênio, poli (D,L lactídeo), poli (D,L-lactídeo-co- glicolídeo), poli (glicolídeo), poli (hidroxibutirato), poli (alquilcarbonato) e poli (ortoésteres). Os revestimentos poliméricos selecionados podem ser misturados, combinados ou ligados covalentemente ao fármaco bioativo selecionado em qualquer concentração desejada do fármaco selecionado. Dois ou mais polímeros podem ser combinados entre si para formar uma matriz polimérica usada no segundo revestimento. O segundo revestimento pode compreender múltiplos revestimentos ou camadas de tais polímeros.
[00136] Em um aspecto adicional, o balão do cateter DCB pode compreender ainda, opcionalmente, um segundo revestimento compreendendo uma ou mais camadas consistindo em um ou mais materiais de revestimento de polímero. Em alguns aspectos, o segundo revestimento é aplicado ao revestimento de pNP. Ainda em um aspecto adicional, um balão de cateter DCB pode ser revestido com um primeiro revestimento na superfície de um balão de cateter DCB, depois revestido com uma ou mais camadas de um pNP revelado compreendendo um ou mais agentes terapêuticos e, em seguida, revestimento adicional com o segundo revestimento de polímero. Alternativamente, um balão de cateter DCB pode ser revestido na superfície externa do balão com o revestimento de pNP e, em seguida, revestido com o segundo revestimento. Em vários aspectos, o segundo revestimento pode compreender um ou mais polímeros de poli- L-lactídeo (PLLA), poli (lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), poli (carbonato de L-lactídeo-co-trimetileno), poli (carbonato de d,l-lactídeo-co-trimetileno), álcool polivinílico (PVA) e polialquileno glicóis (PAG), como polietileno glicol (PEG), albumina, gelatina, amido, celulose, dextranos, polissacarídeos, fibrinogênio, poli (d,l lactídeo), poli (d,l-lactídeo-co-glicolídeo), poli (glicolídeo), poli (hidroxibutirato), poli (alquilcarbonato) e poli (ortoésteres). Dois ou mais polímeros podem ser combinados entre si para formar uma matriz polimérica usada no segundo revestimento. O segundo revestimento pode compreender múltiplos revestimentos ou camadas de tais polímeros.
[00137] O revestimento de pNP compreende um pNP com um ou mais agentes terapêuticos encapsulados no mesmo, como revelado no presente documento. Exemplos de um ou mais agentes terapêuticos que podem ser encapsulados em um pNP, que é então incluído no revestimento pNP no cateter DCB, incluem, entre outros, resveratrol e quercetina para uso em um revestimento em um cateter balão.
[00138] Técnicas de revestimento por imersão podem ser usadas para revestir a superfície de um balão, embora outros métodos também possam ser empregados, como métodos de revestimento por spray ou revestimento por eletropulverização. Em um aspecto adicional, um método de eletropulverização é usado para fornecer o revestimento pNP, o primeiro revestimento e/ou o segundo revestimento. O revestimento é tipicamente composto de uma única camada, mas também pode compreender várias camadas, dependendo do conteúdo e do perfil de liberação do medicamento contido no revestimento.
[00139] Em vários aspectos, a presente revelação refere-se a um cateter de balão revestido por medicamento compreendendo: um balão expansível tendo uma superfície externa; e uma nanopartícula que reveste a superfície externa do balão expansível compreendendo uma composição de pNP revelada de modo que a concentração do primeiro agente ativo com base em uma área superficial do balão varie de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm² e uma concentração do segundo agente ativo com base na área da superfície do balão varia de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm².
[00140] Em um aspecto adicional, a nanopartícula que reveste a superfície externa do balão expansível compreende uma composição de pNP revelada a uma concentração do primeiro agente ativo, em unidades de µg/mm² de cerca de 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0; qualquer combinação dos valores anteriores; ou um intervalo abrangido por dois dos valores anteriores; e em uma concentração do segundo agente ativo, em unidades de µg/mm², é de cerca de 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8; 4,9, 5,0; qualquer combinação dos valores anteriores.
[00141] Os balões de cateter de DCB revelados são úteis em procedimentos e métodos de revascularização, cateterismo, expansão de balão e liberação de stent descritos no presente documento. Em um procedimento de liberação de stent, por exemplo, um balão revestido com fármaco de acordo com a invenção também pode administrar medicamentos acidentalmente em áreas de vasos que não estão situados no sítio localizado do implante de um stent. Essa liberação acidental de fármaco da superfície do balão é de utilidade específica para passagens de vasos pequenos e tortuosos que levam ao local de interesse. Além disso, a cicatrização e a re-endotelização de estruturas de stents que não possuem agentes antiproliferativos podem ser facilitadas pelo uso de balões revestidos com fármacos.
[00142] Com um cateter de DCB, as paredes do balão entram em contato com as paredes dos vasos quando infladas e o medicamento é liberado. Portanto, o medicamento pode ser liberado durante a inflação real ou quando estiver em contato com a parede do vaso. Na prática, uma quantidade terapêutica do medicamento é liberada na parede do vaso enquanto limita ou reduz a liberação sistêmica. Assim, no contato pressurizado da superfície do balão com uma parede dos vasos sanguíneos, como resultado da liberação do stent ou de outra forma, o pNP compreendendo um agente terapêutico aderirá à superfície da parede dos vasos sanguíneos e liberará o agente terapêutico por alguns segundos, alguns minutos ou até algumas horas, por exemplo, menos.
[00143] Em vários aspectos, a dose do agente terapêutico administrada nas primeiras 3 horas após a expansão pode ser de pelo menos cerca de 10% da carga do medicamento (conteúdo total de fármaco, ou a quantidade de fármaco por dispositivo), pelo menos cerca de 25% da carga total de fármacos, pelo menos cerca de 50% da carga de fármacos e pelo menos cerca de 75% da carga total de fármacos é liberada. Em alguns aspectos, pelo menos cerca de 10% da carga de fármacos, pelo menos cerca de 25% da carga total de fármacos, pelo menos cerca de 50% da carga de fármacos e pelo menos cerca de 75% da carga total de fármacos são liberados dentro do primeiros 5 minutos após a expansão. Em alguns aspectos, o cateter de DCB pode liberar não menos de 25% do medicamento nos primeiros 3 minutos após o início da expansão, ou não menos de 25% do medicamento nos primeiros 2 minutos após o início da expansão. Para um cateter de DCB, o medicamento não liberado é o medicamento remanescente no dispositivo, se removido do paciente, tendo sido liberado todo o restante e, de preferência, uma quantidade limitada (não mais que 50% do conteúdo total) é liberada sistemicamente. A quantidade de medicamento que pode ser liberado sistemicamente pode depender da farmacocinética e farmacodinâmica específica do medicamento disposto no DCB.
[00144] Em vários aspectos, a superfície do balão de cateter de DCB compreende pNP consistindo em 0,1 a 15 µg de resveratrol e/ou quercetina por milímetro quadrado de superfície do dispositivo, por exemplo, uma superfície externa de balão expansível, para permitir a liberação imediata do medicamento em inflação. Em um aspecto adicional, o balão de cateter de DCB compreende um primeiro agente terapêutico com base na área de superfície do cateter de balão varia de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm², e a concentração do segundo agente ativo opcional com base na superfície a área do balão varia de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm².
[00145] Em um aspecto adicional, a nanopartícula que reveste a superfície externa do balão expansível compreende uma composição de pNP revelada em uma concentração do primeiro agente ativo, reserveratrol (ou sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico), em unidades de µg/mm² é de cerca de 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0; qualquer combinação dos valores anteriores; ou um intervalo abrangido por dois dos valores anteriores; e em uma concentração do segundo agente ativo, a quercetina (ou sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico), em unidades de µg/mm², é de cerca de 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0; qualquer combinação dos valores anteriores.
[00146] Em vários aspectos, o perfil de liberação de pNP compreendendo um agente terapêutico na superfície de um cateter de DCB e/ou outro dispositivo médico, está em um período de tempo entre cerca de 20 e cerca de 40 segundos, cerca de 1 minuto a 100 minutos, cerca de 1 hora a 20 horas, cerca de 1 dia a 1 mês, cerca de 1 dia a 10 dias, cerca de 1 dia a cerca de 30 dias, cerca de 1 dia a cerca de 2 meses, cerca de 1 dia a cerca de 6 meses, cerca de 1 dia a cerca de 6 meses, cerca de 1 dia a cerca de 1 ano. Exemplos não limitativos de revestimento de perfil retardado liberam um agente ativo e/ou agentes por um período de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos seis meses ou pelo menos um ano após a implantação.
[00147] Antes de prosseguir com os Exemplos, deve ser entendido que esta revelação não se limita a aspectos particulares descritos e, como tal, pode, é claro, variar. Outros sistemas, métodos, características e vantagens de composições de espuma e seus componentes serão ou se tornarão evidentes a um versado na técnica, após a análise dos desenhos a seguir e descrição detalhada. Pretende-se que todos esses sistemas, métodos, recursos e vantagens adicionais sejam incluídos nesta descrição, e que estejam dentro do escopo da presente revelação e sejam protegidos pelas reivindicações anexas. Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem o objetivo de descrever apenas aspectos particulares e não se destina a ser limitativa. O versado na técnica reconhecerá muitas variantes e adaptações dos aspectos descritos no presente documento. Essas variantes e adaptações devem ser incluídas nos ensinamentos desta revelação e ser abrangida pelas reivindicações no presente documento. G. MÉTODOS DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA VASCULAR
[00148] A presente revelação também se refere aos métodos de tratamento de uma doença vascular compreendendo o tratamento de um indivíduo com um balão revestido por medicamento revelado. Em um aspecto adicional, os métodos revelados são métodos para o tratamento de pelo menos uma doença ou condição associada a lesão vascular ou angioplastia. A angioplastia pode ser realizada como parte do tratamento de "revascularização" da "arteriosclerose", que como usada no presente documento significa doenças nas quais a placa, composta de colesterol, gorduras, cálcio e tecido cicatricial, se acumula na parede dos vasos sanguíneos, estreitando a lúmen e interferindo no fluxo sanguíneo. "Revascularização", conforme usado neste documento, significa qualquer tratamento que restabeleça o fluxo sanguíneo rápido através de uma artéria estreita, incluindo cirurgia de ponte de safena, angioplastia, stent e outros procedimentos intervencionistas. As complicações secundárias após revascularização podem incluir restenose, neointima, hiperplasia neointimal e trombose. "Restenose", conforme empregado no presente documento, é definida como o estreitamento de uma artéria no mesmo local de um tratamento anterior; a restenose clínica é a manifestação de um evento isquêmico, geralmente na forma de angina recorrente. "Neointima", conforme usado neste documento, é definido como o tecido cicatricial constituído por células e secreções celulares que geralmente se formam como resultado de lesão nos vasos após angioplastia ou colocação de stent como parte do processo natural de cicatrização. "Hiperplasia neointimal" conforme usado no presente documento, significa crescimento excessivo de células musculares lisas a partir do revestimento interno da artéria. Após angioplastia e/ou stent, o crescimento excessivo dessas células pode estreitar a artéria novamente. "Trombose", conforme empregado no presente documento, significa a formação de um coágulo sanguíneo dentro de um vaso sanguíneo ou na própria cavidade cardíaca e um "trombo" é um coágulo sanguíneo.
[00149] Três fases fisiopatológicas podem ser distinguidas após a revascularização. Estágio I, a fase trombótica (dias 0 a 3 após revascularização). Este estágio consiste na rápida formação de trombos. A resposta inicial à lesão arterial é ativação explosiva, adesão, agregação e deposição de plaquetas.
O trombo plaquetário pode ser frequentemente grande e crescer suficientemente para ocluir o vaso, como ocorre no infarto do miocárdio.
Dentro de 24 horas, o trombo rico em fibrina se acumula ao redor do local das plaquetas.
Duas características morfológicas são proeminentes: 1) plaquetas/fibrina e 2) trombo de fibrina/glóbulos vermelhos.
As plaquetas são densamente aglomeradas no sítio da lesão, com o trombo de fibrina/glóbulos vermelhos ligado à massa plaquetária.
Estágio II, a fase de recrutamento (dias 3-8). O trombo nos locais de lesão arterial desenvolve uma camada de células endoteliais.
Logo após o surgimento das células endoteliais, ocorre uma intensa infiltração celular.
A infiltração é principalmente de monócitos que se tornam macrófagos quando saem da corrente sanguínea e migram para o trombo mural subendotelial.
Os linfócitos também estão presentes e os dois tipos de células se distinguem da corrente sanguínea.
Esse infiltrado se desenvolve a partir do lado luminal da artéria lesada, e as células migram progressivamente para o interior do trombo mural.
Estágio III, a fase proliferativa: (dia 8 até a cura final). As células positivas para actina colonizam o trombo residual do lúmen, formando uma “tampa” na parte superior do trombo mural nesta fase final.
As células proliferam progressivamente em direção ao meio lesionado, reabsorvendo o trombo até que ele desapareça completamente e substituído por células neointimais.
Neste momento a cura está completa.
No porco, esse processo leva de 21 a 40 dias, dependendo da espessura residual do trombo.
A migração e proliferação de células musculares lisas para o trombo degenerado aumenta o volume neointimal, parecendo maior que o do trombo sozinho. As células musculares lisas migram de locais distantes para o local da lesão, e o trombo reabsorvente se torna uma "matriz de proliferação" bioabsorvível para as células neointimais migrarem e se replicarem. O trombo é colonizado em níveis progressivamente mais profundos até a cura neointimal estar completa.
[00150] Em um aspecto adicional, os métodos revelados podem ser usados para tratar essas condições subsequentes à revascularização, como as condições subsequentes a qualquer um dos três estágios descritos acima, por exemplo, ativação, adesão, agregação, deposição de plaquetas, trombose, agregação plaquetária, proliferação e neointima.
[00151] Em um aspecto adicional, o primeiro agente terapêutico e o segundo agente terapêutico são para a prevenção ou tratamento de restenose subsequente à angioplastia, como a inibição da hiperplasia neointimal após a angioplastia.
[00152] Em um aspecto adicional, os métodos revelados são direcionados à prevenção de complicações secundárias agudas, subagudas e crônicas associadas à angioplastia. Tais complicações secundárias subsequentes e/ou associadas à angioplastia são definidas acima no presente documento e incluem, por exemplo, restenose, neointima, hiperplasia neointimal, trombose e inflamação.
[00153] Em um aspecto adicional, os métodos revelados são direcionados ao tratamento da proliferação indesejada de células, que geralmente é um componente de muitos processos de doenças. O crescimento celular indesejado pode ser um componente de restenose, recorrência de estenose ou estenose arterial após cirurgia corretiva. A restenose ocorre após circulação extracorpórea (CAB), endarterectomia, transplante cardíaco ou após angioplastia, aterectomia, ablação a laser ou stent. A restenose é o resultado de lesão na parede dos vasos sanguíneos durante o procedimento de abertura do lúmen. Em alguns pacientes, a lesão inicia uma resposta de reparo que é caracterizada pela proliferação de células musculares lisas denominada “hiperplasia” na região traumatizada pela angioplastia. Essa proliferação de células musculares lisas restringe o lúmen que foi aberto pela angioplastia dentro de algumas semanas a alguns meses, necessitando assim de uma angioplastia repetida ou outro procedimento para aliviar a restenose.
[00154] Em um aspecto adicional, os métodos revelados fornecem a liberação dos agentes terapêuticos revelados localmente para reduzir os efeitos colaterais da administração sistêmica de doses elevadas. H. ASPECTOS
[00155] A lista a seguir de aspectos exemplares suporta e é suportada pela revelação fornecida no presente documento.
[00156] Aspecto 1. Uma composição de nanopartículas poliméricas compreendendo um primeiro polímero, um segundo polímero, um primeiro agente terapêutico e, opcionalmente, um segundo agente terapêutico; em que o primeiro polímero é um polímero de acrilato compreendendo uma ou mais porções com carga positiva por cadeia de polímero; em que o segundo polímero é selecionado a partir do grupo que consiste em poli (lactídeo), poli (glicolídeo), poli (lactídeo-co- glicolídeo), poli (caprolactona), poli (lactídeo-co- caprolactona), poli (glicolídeo-co-caprolactona) e poli (D,L-lactídeo-co-glicolídeo-co-caprolactona); em que o primeiro agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em resveratrol, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis; e em que o segundo agente terapêutico é quercetina, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[00157] Aspecto 2. A composição de nanopartículas poliméricas do Aspecto 1, em que o primeiro polímero é um copolímero que compreende acrilato.
[00158] Aspecto 3. A composição de nanopartículas poliméricas do Aspecto 2, em que o copolímero compreendendo acrilato compreende cerca de 60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10% em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamôniometila.
[00159] Aspecto 4. A composição de nanopartículas poliméricas de qualquer um dentre o Aspecto 1 - Aspecto 3, em que o segundo polímero é selecionado a partir do grupo que consiste em poli (lactídeo), poli (glicolídeo), poli (lactídeo-co-glicolídeo), poli (caprolactona), poli (lactídeo-co-caprolactona), poli (glicolídeo-co- caprolactona) e poli (D,L-lactídeo-co-glicolídeo-co-ε- caprolactona).
[00160] Aspecto 5. A composição de nanopartículas poliméricas do Aspecto 4, em que o segundo polímero é um poli (lactídeo-co-glicolídeo).
[00161] Aspecto 6. A composição de nanopartículas poliméricas de acordo com qualquer um dentre o Aspecto 1 - Aspecto 5, em que o primeiro agente terapêutico é triacetil resveratrol.
[00162] Aspecto 7. A composição de nanopartículas poliméricas de acordo com qualquer um dentre o Aspecto 1 - Aspecto 6, em que o segundo agente terapêutico é a quercetina.
[00163] Aspecto 8. A composição de nanopartículas poliméricas de acordo com qualquer um dentre o Aspecto 1 - Aspecto 7, em que o primeiro agente terapêutico e o segundo agente terapêutico estão presentes em uma proporção de cerca de 1:1 a cerca de 1:5.
[00164] Aspecto 9. A composição de nanopartículas poliméricas de acordo com qualquer um dentre o Aspecto 1 - Aspecto 8, compreendendo nanopartículas com um diâmetro de cerca de 100 nm a cerca de 300 nm.
[00165] Aspecto 10. A composição de nanopartículas poliméricas de acordo com qualquer um dentre Aspecto 1 - Aspecto 9, em que compreende nanopartículas com um potencial zeta independente do pH de cerca de 0,35 mV a cerca de 0,60 mV.
[00166] Aspecto 11. Cateter de balão revestido com fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende: um balão expansível tendo uma superfície externa; e uma nanopartícula que reveste a superfície externa do balão expansível compreendendo uma composição de pNP revelada de acordo com qualquer um dentre o Aspecto 1 ao aspecto 10, em que uma concentração do primeiro agente ativo em pelo menos uma fração da superfície externa do balão expansível varia de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm² e uma concentração do segundo agente ativo com base na área da superfície do balão varia de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm².
[00167] Aspecto 12. O cateter de balão revestido com fármaco do Aspecto 11, em que a superfície externa do balão compreende um copolímero em bloco de poliamida.
[00168] Aspecto 13. Método para o tratamento de uma doença vascular, caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento de um indivíduo com o cateter de balão revestido com fármaco de açodo com qualquer um dentre Aspecto 11 - Aspecto 12.
[00169] Aspecto 14. Um kit compreendendo um cateter de balão revestido por fármaco de acordo com qualquer um dentre o Aspecto 1 - Aspecto 12 e instruções para usar o cateter de balão revestido por fármaco para tratar uma doença vascular.
[00170] Aspecto 15. Um kit compreendendo uma composição de nanopartículas poliméricas de acordo com qualquer um dentre o Aspecto 1 - Aspecto 10, instruções para revestir a composição de nanopartículas poliméricas em um balão expansível e: (a) um cateter de balão compreendendo um balão expansível; ou (b) um balão expansível adequado para uso com um cateter de balão.
[00171] A partir do exposto, será visto que os aspectos apresentados no presente documento estão bem adaptados para atingir todos os fins e objetivos acima descritos, juntamente com outras vantagens que são óbvias e que são inerentes à estrutura.
[00172] Enquanto elementos e etapas específicas são discutidos em conexão entre si, entende-se que qualquer elemento e/ou etapas fornecidas no presente documento são contemplados como combináveis com quaisquer outros elementos e/ou etapas, independentemente da provisão explícita do mesmo, enquanto ainda dentro do escopo fornecido no presente documento.
[00173] Será entendido que certos recursos e subcombinações são de utilidade e podem ser empregados sem referência a outros recursos e subcombinações. Isso é contemplado e está dentro do escopo das reivindicações.
[00174] Uma vez que muitos aspectos possíveis podem ser feitos sem se afastar do escopo, é necessário entender que toda matéria apresentada no presente documento ou mostrada nos desenhos anexos e na descrição detalhada deve ser interpretada como ilustrativo e não em um sentido limitante.
[00175] Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem o objetivo de descrever apenas aspectos particulares e não se destina a ser limitativa. O versado na técnica reconhecerá muitas variantes e adaptações dos aspectos descritos no presente documento. Essas variantes e adaptações devem ser incluídas nos ensinamentos desta revelação e ser abrangidas pelas reivindicações no presente documento.
[00176] Agora, tendo descrito os aspectos da presente revelação, em geral, os seguintes Exemplos descrevem alguns aspectos adicionais da presente revelação.
Embora os aspectos da presente revelação sejam descritos em conexão com os exemplos a seguir e o texto e as figuras correspondentes, não há intenção de limitar os aspectos da presente revelação a esta descrição. Pelo contrário, a intenção é cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes incluídas no espírito e no escopo da presente revelação. I. EXEMPLOS
[00177] Agora tendo descrito os aspectos da presente revelação, em geral, os seguintes Exemplos descrevem alguns aspectos adicionais da presente revelação. Os exemplos a seguir são meramente exemplificativos da revelação e não pretendem limitar o escopo do que os inventores consideram sua revelação. Embora os aspectos da presente revelação sejam descritos em conexão com os exemplos a seguir e o texto e figuras correspondentes, não há intenção de limitar os aspectos da mesma a esta descrição. Pelo contrário, a intenção é cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes incluídos no espírito e no escopo da presente revelação. Esforços foram feitos para garantir a precisão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura etc.), mas alguns erros e desvios devem ser considerados. Salvo indicação em contrário, as partes são partes em peso, a temperatura está em °C ou a temperatura ambiente e a pressão é a atmosférica ou próximo da mesma. EXEMPLO 1. MÉTODO PARA SÍNTESE DE NANOPARTÍCULAS
[00178] No exemplo descrito no presente documento e em outros exemplos descritos abaixo, certos materiais foram utilizados nos estudos e obtidos da seguinte forma:
Resomer® RG504H poli (ácido lático-co-glicólico) PLGA 50:50, quercetina (QUER), e acetonitrila foram obtidos na Sigma Aldrich Corp. (St. Louis, MO); acetato de etila, Tween 80, resveratrol (RESV) e triacetato resveratrol (TAR) foram obtidos da Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA); e o Eudragit RL100 foi obtido da Evonik Industries AG (Essen, Alemanha). A síntese de nanopartículas poliméricas seguiu uma técnica de evaporação de emulsão única (Astete C.E. e Sabliov C.M. J. Biomater Sci. Polym. Ed. 2006; 17 (3):247- 89).
[00179] Resumidamente, uma fase orgânica foi criada misturando Eudragit RL 100 (60 mg) e PLGA (200 mg) em acetato de etila em solução de acetona (8:2) (6 mL), com agitação suave à temperatura ambiente por 30 min. Em seguida, uma proporção molar de 1:2 de quercetina e triacetato resveratrol (TAR) foi adicionada à fase orgânica. O resveratrol acetilado foi utilizado após estudos piloto demonstrarem que a eficiência de retenção era maior do que a do resveratrol. Além disso, a razão molar 1:2 demonstrou invocar a maior sinergia biológica 12 entre os compostos em nossos estudos anteriores. Após 15 minutos e com agitação contínua à temperatura ambiente, a fase orgânica foi vertida gota a gota em 60 mL de fase aquosa contendo 4 mg/mL de Tween 80. De modo a reduzir o tamanho das gotículas, a emulsão foi microfluidizada com um Microfluidizer M-1 10P (Microfluidics Corp, Westwood, MA) a 4°C, 30.000 PSI e com quatro passagens. O acetato de etila na suspensão foi evaporado utilizando um Rotavapor Buchi R- 300 (Buchi Corp., New Castle, DE) sob vácuo a 32°C durante 2 h. Finalmente, a suspensão de nanopartículas foi misturada com trealose a uma razão de massa de 1:2 e a suspensão foi seca por congelamento com um FreeZone 2.5 (Labconco Corp., Kansas City, MO) a -80°C por 2 dias. Uma solução de 2 mL de álcool polivinílico (PVA) (30 mg) foi adicionada antes da liofilização para minimizar a agregação após ressuspensão de nanopartículas poliméricas. As amostras em pó foram mantidas a -20°C até posterior caracterização e uso. EXEMPLO 2. MÉTODO PARA DETERMINAR A CARGA DE
FÁRMACOS E A EFICIÊNCIA DE CONTENÇÃO
[00180] A eficiência do carregamento e retenção de medicamentos foi determinada por HPLC. As curvas padrão foram feitas primeiro no solvente de extração dimetilformamida (DMF). Os testes iniciais indicaram que a quercetina requeria ácido ascórbico para minimizar sua degradação enquanto o TAR era analisado em DMF sem a adição de ácido ascórbico. A carga de fármaco foi medida suspendendo nanopartículas poliméricas carregadas em DMF a uma concentração de 3,9 mg/mL. Foram coletadas amostras de 200 µL cada, e 80 µL de ácido ascórbico foram adicionados a cada um. As amostras foram clarificadas por centrifugação e depois analisadas por HPLC. A amostra que tinha ácido ascórbico foi analisada quanto à quercetina, enquanto a amostra sem foi analisada quanto ao TAR e resveratrol. A análise foi realizada em triplicata. A carga teórica foi calculada em relação às quantidades iniciais de quercetina e TAR adicionadas durante a síntese. EXEMPLO 3. MODO DE AVALIAÇÃO DO PERFIL DE
LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
[00181] Um perfil de liberação de fármacos foi realizado para medir a liberação de ambos os fármacos do pNP durante um período de 10 dias. O estudo de liberação foi realizado em solução de sangue simulada a um pH de 7,4 para imitar condições fisiológicas. As nanopartículas foram suspensas na concentração de 19,5 mg/L. Esta suspensão foi transferida para um saco de diálise que foi vedado e colocado na solução de sangue simulada13. Todo o sistema foi colocado em uma incubadora de balanço por 10 dias. A cada dia, uma amostra foi coletada de dentro do saco de diálise e as amostras foram analisadas por HPLC usando um protocolo semelhante ao usado para determinar a carga do medicamento. EXEMPLO 4. MÉTODO DE COLETA DE FÁRMACOS EM
CÉLULAS
[00182] As células musculares lisas da aorta do rato foram cultivadas até a confluência em seis placas de poço. Para o primeiro grupo, as células foram tratadas com quercetina (QUER) ou TAR a 12,5 e 25 mM, respectivamente, objetivando uma razão molar de 1:2 que demonstrou sinergia máxima em estudos anteriores.12 Para o segundo grupo, as células foram tratadas com 1,4 mg/mL de pNP contendo QUER e TAR retidos. Após o tratamento, as células foram incubadas por seis horas, pois estudos preliminares indicaram que era onde ocorria a captação máxima. Metanol e ácido ascórbico foram usados para precipitar a proteína e reter todos os outros componentes da célula. A HPLC foi realizada para determinar a quantidade de quercetina e TAR presente na célula e os dados foram normalizados para proteína celular, quantificados usando o ensaio de proteína BCA.
EXEMPLO 5. MODO DE QUANTITAÇÃO DOS NÍVEIS DE
FÁRMACOS
[00183] A liberação de fármacos a partir das nanopartículas e dentro das células foi quantificada por HPLC de fase reversa, usando um módulo de separação Waters 2695 Alliance (Milford, MA) acoplado a um detector de absorção de comprimento de onda Waters 2487 duplo e um detector eletroquímico ESA 5600A CoulArray de 4 canais (Chelmsford, MA). A separação foi realizada usando uma coluna Targa C18 de 3 µm 150 x 4 mm (Higgins Analytical, Mountain View, CA). A fase móvel A consistiu em 10:90 acetonitrila/água contendo ácido cítrico 75 mM e acetato de amônio 25 mM. A fase móvel B foi 50:50 acetonitrila/água contendo ácido cítrico 75 mM e acetato de amônio 25 mM. As fases foram aplicadas à coluna a 0,53 mL/min. usando o seguinte gradiente linear:70% A/30% B a 10% A/90% B durante 35 minutos, 10% A/90% B por 12 minutos, seguido por reequilíbrio às condições iniciais nos próximos 3 min. QUER foi quantificado por áreas de pico detectadas nos canais de 200, 580 e 750 mV combinados. O TAR foi quantificado no canal de 750 mV. O RESV foi detectado e quantificado nos canais de 100, 200, 580 e 750 mV, combinados. Os picos das amostras foram combinados com padrões autênticos com base em seus tempos de retenção. EXEMPLO 6. MODO DE AVALIAÇÃO DA
BIOCOMPATIBILIDADE
[00184] A lise de glóbulos vermelhos na presença de pNP foi usada como uma medida de biocompatibilidade. Para o ensaio hemolítico,14 foram utilizadas nanopartículas poliméricas contendo triacetil resveratrol (TAR) e quercetina.
A solução de nanopartículas foi diluída usando PBS nas seguintes concentrações: 0,1, 0,3, 0,9, 1,5 e 2,0 mg/mL.
O sangue usado foi coletado de ratos sacrificados para outros estudos aprovados pelo Comitê de Cuidados e Uso Institucional da Escola de Medicina Veterinária da Universidade Estadual da Louisiana.
Assumindo uma concentração de hemoglobina no sangue de 140 mg/mL, o sangue foi diluído para 10 mg/mL usando PBS.
Em seguida, foram combinados 700 pL de PBS, 100 pL de sangue diluído e 100 pL de cada concentração de nanopartículas.
Para o controle positivo, 100 pL de solução de Triton X a 10% foram adicionados em vez da solução de nanopartículas.
Além disso, o controle negativo não possuía a solução de nanopartículas.
As amostras foram então colocadas em banho- maria a 37°C por cerca de 3 horas.
Após a incubação, as amostras foram centrifugadas por 15 min. a 800 x g à temperatura ambiente.
Após centrifugação, 100 µL do sobrenadante de cada amostra foram colocados em uma placa de 96 poços em triplicado.
Em seguida, 100 µL de cianomethemoglobina foram adicionados a cada poço e as amostras foram incubadas por 10 minutos.
Uma curva padrão foi criada usando o reagente de cianomethemoglobina.14 Foi feita uma diluição em série do reagente usando solução salina tamponada com fosfato (PBS), cobrindo uma faixa de concentração de 1-150 mg/mL.
Foram adicionados 200 µL de cada amostra diluída a uma placa de 96 poços em triplicata.
Um espectrofotômetro Biotek Citation 3 (Winooski, VA) foi usado para medir a absorvância das amostras a 532 nm.
Finalmente, a absorvância foi medida usando o espectrofotômetro BioTek a 532 nm.
EXEMPLO 7. MODO DE DETERMINAÇÃO DA CITOTOXICIDADE
[00185] Um ensaio de viabilidade celular luminescente (Promega, Madison, Wl) avaliando níveis relativos de ATP foi realizado para testar a citotoxicidade do ensaio de nanopartículas. As células musculares lisas da aorta do rato foram plaqueadas em placas de 96 poços de paredes opacas em meio de cultura para serem testadas em quatro momentos separados. Depois de chegar à confluência, o primeiro grupo de células foi tratado com as nanopartículas originais em concentrações de 0,1 mg/mL, 0,3 mg/mL, 0,9 mg/mL, 0,9 mg/mL, 1,5 mg/mL e 2,0 mg/mL e o segundo grupo de células foi tratado com nanopartículas na concentração de 0-1,5 mg/mL. Cada concentração de nanopartículas foi testada em triplicatas e o experimento foi realizado três vezes. Às 6, 24, 48 e 72 h de incubação, as placas foram retiradas da incubadora para repousar à temperatura ambiente por trinta minutos. O reagente Cell Titer-Glo® foi adicionado a cada poço. O conteúdo foi misturado por 2 min. em um agitador orbital para induzir a lise celular. A placa foi incubada à temperatura ambiente durante 10 min. para estabilizar o sinal luminescente. A luminescência foi então registrada em um leitor de microplacas Biotek Synergy. EXEMPLO 8. CARACTERIZAÇÃO DE NANOPARTICULAS QUE
COMPREENDEM QUER E RESV
[00186] Nanopartículas exemplares foram preparadas usando o método descrito acima, no presente documento e caracterizadas usando os vários métodos descritos acima no presente documento. Um exemplo de composição de nanopartículas contendo QUER e RESV retidas apresentou uma forma esférica com distribuição de tamanho estreita (Figura 1). As nanopartículas apresentaram tamanho médio de 185 ± 12 nm após ressuspensão em água ultrapura com um potencial zeta de + 48 ± 4,5 mV (Tabela 1). Sem desejar estar vinculado a uma teoria em particular, é possível que o potencial zeta positivo seja devido aos grupos laterais de aminoalquila do polímero de metacrilato (Eudragit RL100). Tabela 1. Características de pNP retido em QUER:TAR Tamanho (nm) 185 ± 12,5 PDI 0,105 Zeta (mV) +48 ± 4,5 Eficiência de retenção (%) 34,4 (Q) e 63,3 (TAR) Carregamento de retenção 5,68 (Q) e 7,04 (TAR) (g/mg potência) Razão de retenção 1:1,09 Q:TAR
[00187] A carga teórica foi calculada em relação às quantidades iniciais de QUER e TAR adicionadas durante a síntese. A carga de fármacos, a eficiência de retenção e a razão molar de QUER para TAR foram então calculadas (Tabela 1). A razão observada (1:1,09) estava próxima de atingir o objetivo de projeto de uma proporção molar de 1:2 de QUER:TAR.
[00188] Para o perfil de liberação do medicamento medido em 10 dias, 82% da quercetina e 76% da TAR retidos em pNP foram liberados no dia 10. Embora os dois medicamentos tenham demonstrado uma liberação estourada no primeiro dia, o pNP continuou a liberar os dois medicamentos durante todo o período de 10 dias (Figura 2).
[00189] Embora o resveratrol não tenha sido utilizado para tratar as células, sabe-se que os medicamentos acetilados sofrem hidrólise de ésteres dentro das células através da ação de esterases residentes (Davis, B.H., e outros, Int J Lab Hematol. 2010. 32(2):139-41). Assim, não surpreendentemente, RESV, ao invés do próprio TAR, foi observado por HPLC às 6 h. As células tratadas com o pNP retido em polifenol exibiram uma quantidade maior de RESV, QUER e TAR intracelular do que as células submetidas ao tratamento medicamentoso direto sem nanopartículas (Figura 3). Para comparar de maneira mais abrangente a captação celular de medicamentos utilizando o pNP em comparação ao tratamento direto com medicamentos, as áreas sob a curva (AUC) para cada analito foram calculadas usando o software GraphPad Prism versão 6 (La Jolla, CA). As AUC resultantes foram -2040 e 361 para RESV e QUER, respectivamente, quando os medicamentos foram liberados retidos dentro de pNP, mas foram 94,4 e 0,0116, quando os medicamentos foram liberados sem pNP. Assim, o retenção usando pNP aumentou a liberação do medicamento às células em > 20 vezes para RESV e em > 4 ordens de grandeza para QUER.
[00190] A biocompatibilidade foi avaliada como a capacidade do pNP retido em polifenol de aumentar a hemólise dos glóbulos vermelhos. Em nenhuma das doses testadas (0-1,5 mg/mL) a hemólise na presença de pNPs retidos pelo medicamento excedeu a do veículo, que era de cerca de 24% na linha de base (Figura 4).
[00191] Se a viabilidade celular alterada por pNP retida por polifenol foi avaliada em células musculares lisas, uma vez que estas são as células intimamente associadas às partículas, pois o balão desnuda o endotélio na inflação. A viabilidade, avaliada como níveis de ATP em comparação com células sem tratamento com pNP, foi mantida ou até aumentada na maioria das doses. Na concentração de 1,5 mg/mL, no entanto, os níveis de ATP diminuíram 12-24% nos pontos de tempo de 6, 48 e 72h (Figura 5). No entanto, não se prevê que, para uso clínico, as concentrações de pNP atinjam esse nível no sangue.
[00192] Nos estudos descritos no presente documento, nanopartículas compreendendo uma composição de polifenol foram caracterizadas. Essas nanopartículas fornecem um novo sistema de liberação de fármacos nanoretidos, adequado para um cateter de balão. As nanopartículas compreendendo a composição de polifenol descrita são ideais para fornecer um tratamento alternativo para PAD que minimiza os riscos atualmente associados aos balões revestidos com fármaco (DCB) utilizando paclitaxel e outros agentes antimitóticos. É importante notar que o tamanho necessário de nanopartículas para garantir endocitose, conforme recomendado por Panyam e Labhasetwar (Panyam J. e Labhasetwar V. Pharm Res. 2003. 20 (2):212-
20.)é de 100 a 500 nm. O pNP revelado produzido no presente documento teve uma média de 185 nm de tamanho e, portanto, é previsto que seja endocitado pelas células. Com base na revelação deste documento, as condições e métodos podem ser otimizados ainda mais para ajustar a carga do medicamento a uma proporção 1:2 QUER:TAR. As nanopartículas sintetizadas e testadas demonstraram ser biocompatíveis com citotoxicidade mínima. Além disso, as nanopartículas reveladas foram mostradas no presente documento como ideais para captação celular e fornecem um período prolongado de liberação. Observe que a cinética de liberação de ≥ 10 dias, como foi demonstrado no presente documento, é ideal para esses dispositivos, porque os eventos celulares que promovem restenose geralmente ocorrem nos primeiros 10 a 14 dias após a angioplastia (Finn, A.V., e outros, Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007. 27(7): 1500-10). EXEMPLO 9. PROCESSO ELETROSPRATIVO PROSPECTIVO
PARA O REVESTIMENTO DE BALÃO
[00193] As pNPs retidas em polifenóis compreendendo RESV e QUER serão sintetizadas como descrito acima no presente documento. Os cateteres de balão serão revestidos com pNPs, utilizando eletropulverização e secos. A qualidade do revestimento será caracterizada por espectroscopia e MEV e por medidas de HPLC de carga e liberação total do medicamento.
[00194] Para otimizar a ligação de pNP ao balão, um polímero de balão frequentemente usado comercialmente, PEBAX®, possuindo um potencial zeta negativo, será selecionado inicialmente. A eletronegatividade do PEBAX deve fornecer uma boa matriz para fixação das pNPs carregados com TAR:Q com carga positiva. Uma pNP pode ser aplicado por métodos de revestimento por imersão ou eletropulverização. Os métodos eletro-esparsos podem ser utilizados com vários agentes químicos e biológicos, oferecem maior uniformidade, permitem a aplicação de várias camadas e já estão sendo usados com mais de 60 solventes, compostos farmacêuticos e polímeros no campo biomédico.
[00195] A electropulverização utiliza a energia elétrica de uma fonte de tensão para excitar as moléculas em solução para entrar na fase gasosa. Os principais componentes físicos do sistema de electropulverização são uma fonte de tensão, uma bomba de seringa e um coletor rotativo aterrado. As três etapas envolvidas na transferência das moléculas para um estado gasoso incluem carregar as gotículas para obter uma pulverização fina, evaporação do solvente na solução (usando um gás de secagem) e ejeção dos íons das gotículas carregadas positivamente. Para variar o tamanho das partículas, a taxa de fluxo, a tensão de alimentação, a distância do coletor e a viscosidade da solução podem ser alteradas (Figura 6). Revestimentos secos, quase secos ou úmidos podem ser alcançados aumentando ou diminuindo a distância do coletor, permitindo uma variedade de perfis de superfície.
[00196] Como mostrado na Figura 6, uma solução contendo TAR:pNPs retidos em QUER e polietileno glicol (PEG; para aumentar a viscosidade da solução) pode ser aplicada com uma taxa de fluxo constante através de um cone de Taylor, ao qual uma voltagem é aplicada, de modo que as partículas possuam uma carga. À medida que as gotículas se movem através do campo elétrico para longe da ponta do cone e com um gás inerte aplicado, as gotículas tornam-se dissolvidas e, como resultado, aumentam cada vez mais. Elas são finalmente atraídas para uma área de carga oposta, neste caso, a superfície do balão, onde se depositam. O cateter de balão é girado durante o processo de pulverização, de modo que um revestimento uniforme é aplicado a todos os lados e, após a pulverização, o balão é deixado secar em uma cobertura de fluxo.
[00197] Os estudos piloto demonstraram que as pNPs retidas a TAR:QUER eram fluorescentes, permitindo nossa capacidade de determinar a cobertura da superfície usando imagens e análises de fluorescência usando o software Image J. As pNPs que retêm TAR:Q foram sintetizadas e, em seguida, submetidas a electropulverização ou revestimento por imersão em cateteres de balão e depois deixadas secar sob uma cobertura de fluxo. Os balões foram removidos de seus cateteres e fotografados usando microscopia de fluorescência. A seleção de campos de tamanhos equivalentes, permitiu a construção de um gráfico de distribuição correlacionado com o brilho da fluorescência verde em um determinado campo. As intensidades de fluorescência foram muito maiores para a superfície com eletropulverização, apenas com uma intensidade mínima observada para o DCB com revestimento por imersão. Após analisar todos os segmentos de cada balão, calculou-se a porcentagem de cobertura. Em comparação com o balão revestido por imersão (Figura 7A), os balões com eletropulverização (Figura 7B) produziram aproximadamente 65% mais cobertura de superfície, com 70% do balão coberto com pNPs retidos em TAR:QUER.
[00198] Uma técnica de evaporação de emulsão única, como descrito acima, pode ser usada para sintetizar as pNPs. O processo envolve duas fases - aquosa e orgânica. A fase orgânica será criada misturando Eudragit RL 100 e PLGA em solução de acetato de etila:acetona com agitação suave à temperatura ambiente por 20 min. Em seguida, uma proporção molar de 1:2 de QUER e TAR será adicionada à fase orgânica. Após agitação, a fase orgânica será vertida gota a gota para a fase aquosa com Tween 80 com agitação à temperatura ambiente. Em seguida, a emulsão será microfluidizada para reduzir o tamanho da gota com um microfluidizador de 4 a 8°C com três passagens. Os solventes orgânicos serão evaporados com vácuo a 32°C por 2 h. Finalmente, a suspensão NP será misturada com trealose, liofilizada e armazenada a -80°C. O álcool polivinílico será adicionado antes da liofilização, juntamente com um crioprotetor de açúcar para minimizar a agregação.
[00199] O sistema da pNP será carregado com TAR e QUER, e a caracterização de pNP será realizada usando FTIR, H-NMR, DLS e TEM. A cinética de carga e liberação de fármacos será medida em condições fisiologicamente relevantes usando um método de HPLC semelhante ao descrito acima. Resumidamente, as amostras serão injetadas em um sistema HPLC Waters 2695 em interface com um detector eletroquímico de 4 canais da ESA Coularray. Os analitos serão separados usando uma separação por gradiente descrita anteriormente.
[00200] Uma seringa de Hamilton cheia de solução será colocada na bomba de seringas e a fonte situada a uma distância desejada do coletor. O bico de eletropulverização será conectado a uma fonte de tensão para excitar as moléculas em solução. Um solo será aplicado. O balão será afixado a um arduino, fornecendo uma velocidade rotacional constante. Como mostrado na Figura 6 a taxa de fluxo da solução, a viscosidade (ajustada usando PEG), a tensão, a velocidade de rotação, a distância do coletor etc. serão modificadas para fornecer um revestimento uniforme com carga máxima de medicamento. Como descrito acima nos estudos preliminares, uma cobertura de -70% já foi alcançada (Figura 7B).
[00201] O revestimento do balão será examinado no MEV utilizando a instrumentação existente no Shared Instrumentation Facility na LSU. A cobertura, uniformidade e rachaduras serão avaliadas pela observação de imagens em vários campos por balão e por até 14 dias após o revestimento e a secagem. A uniformidade será calculada usando a técnica de imagem por fluorescência descrita acima.
[00202] Serão realizados quatro testes de qualidade diferentes. (1) A partir de um subconjunto de 5 balões, as pNPs presas ao medicamento serão removidas usando etanol e, em seguida, injetadas em HPLC para medições da carga total de medicamentos (normalmente, o carregamento de medicamentos para produtos DCB é de ~ 2-3 mg/mm²); (2) 5 balões cada serão seccionados longitudinal e transversalmente e depois eluídos com etanol e avaliados quanto à carga de fármacos (uma variabilidade de < 10% entre as seções será vista como um sucesso; (3) 5 balões serão inflados usando um balão dispositivo de inflação instalado no laboratório e depois sacudido e, em seguida, os balões serão extraídos de pNPs retidas em fármacos usando etanol e a carga restante de fármacos, determinada pela injeção dos extratos no HPLC (deve-se observar que os DCBs comerciais demonstram perda de fármacos secos de até 11%; portanto, consideraremos um resultado < 20% como um resultado positivo; e (4) cada um dos 5 balões será inserido em uma solução de sangue simulada sujeita a fluxo usando um banho de água circulante e os níveis de fármaco na solução será medido em 0-6 h. Considerando um tempo de trânsito de 30 s dentro de um procedimento de angioplastia e um tempo de inflação de 2 min., consideraremos o sucesso como ≥ 20% dos medicamentos restantes no balão até 6 h. Isso seria um avanço significativo em comparação aos DCBs atuais, que perdem 80% do medicamento em trânsito. EXEMPLO 10. PROSPECTIVA EM ESTUDOS IN VIVO EM UM
MODELO ANIMAL DE ANGIOPLASTIA DE BALÃO
[00203] Um parâmetro-chave para um DCB bem- sucedido é a liberação de níveis terapeuticamente eficazes de um agente terapêutico em momentos biologicamente apropriados. Assim, os estudos serão realizados em um modelo animal apropriado, isto é, um modelo de artéria carótida de rato usando animais reprodutores Sprague Dawley aposentados, para demonstrar os níveis de fármaco dentro e ao redor do local de inflação do balão dentro de uma janela de tempo crítico. Os principais eventos celulares que ocorrem após a angioplastia e promoção da restenose ocorrem nos primeiros 14 dias. Idealmente, a reendotelização também deve ocorrer nesta janela. Nos estudos prospectivos, fármaco tecidual nivela em 1-14 dias após a inflação do balão. De modo a manter o custo desses estudos baixo, utilizaremos o modelo da artéria carótida de ratos já bem estabelecido no laboratório de Dugas. Deve-se notar que a artéria carótida de um reprodutor Sprague Dawley aposentado é suficientemente grande para inflar um cateter balão. Embora possa ser preferível usar uma artéria periférica como a ilíaca ou femoral, esses vasos no rato têm < 1 mm de diâmetro, metade do tamanho do menor cateter de balão que pode ser adquirido ou projetado sob medida. Às vezes, os pesquisadores utilizam um cateter de embolectomia de Foley para estudos em ratos, mas seu uso não adiantaria o desenvolvimento do nosso protótipo de balão por fio do PEBAX.
[00204] O estudo em animais in vivo utilizará ratos Sprague Dawley machos e fêmeas, com 12 ratos/gp estratificados igualmente entre os sexos. Os balões revestidos com pNP retidos em polifenol serão preparados como descrito acima no presente documento. Os balões revestidos serão então esterilizados com óxido de etileno usando procedimentos padrão. Para limitar a trombose, a aspirina será adicionada à água potável a partir de 1 semana antes da cirurgia. Embora a própria aspirina possa alterar a cicatrização vascular, seu uso é necessário para evitar a formação de trombo fatal na artéria lesada durante/após o procedimento. No dia da cirurgia, os animais do estudo serão anestesiados com pentobarbital suplementado com isoflurano/O2. A região do pescoço ventral será raspada e esfregada. Através de uma incisão na linha média, as artérias carótidas comum, externa e interna esquerda serão expostas. Uma sutura de seda será colocada sob as artérias para bloquear o fluxo por ~ 5 minutos. Uma arteriotomia transversal será realizada na artéria carótida externa esquerda. O balão revestido com pNP retida no fármaco será avançado na carótida comum, inflado a 10 atm por ~ 2 min., desinflado e retirado. A artéria carótida externa será ligada distalmente à arteriotomia e o fluxo sanguíneo será restaurado através da carótida comum. A heparina será injetada i.p. após restaurar o fluxo sanguíneo. A fáscia muscular e a pele serão suturadas. A anestesia gasosa será descontinuada e o rato será monitorado. Nos dias 1, 2, 7, 10 e 14, os ratos serão sacrificados. O sangue será retirado da veia cava e os tecidos serão excisados e rapidamente congelados. De acordo com as orientações do FDA, os níveis de medicamentos serão medidos no local da inflação do balão, no plasma, nos tecidos proximal e distal do local da inflação, no fígado, pulmão, rim, coração, etc.
[00205] Os tecidos serão homogeneizados, extraídos 2X com metanol, concentrados em N2 e analisados usando os métodos de HPLC como descrito acima no presente documento, ou semelhantes a esses métodos. Prevê-se que maiores concentrações de resveratrol e quercetina sejam detectadas dentro de 1 a 2 dias após o procedimento, com níveis mais baixos a partir de então.
[00206] Medidas repetidas ANOVA usando o software GraphPad Prism serão aplicadas para avaliar aumentos significativos nos níveis de fármacos nos tecidos ao longo do tempo. Usando dados coletados em estudos de stents farmacológicos (DES) com eluição de RQ implantados em artérias carótidas de ratos, uma análise de potência com G*Potência (Dusseldorf) foi realizada anteriormente. As premissas foram: α = 0,05, tamanho do efeito = 0,5 µg/cm², potência = 0,9 e 5 medições. Com base neste estudo anterior, prevê-se que o estudo descrito seja capaz de detectar aumentos significativos nos níveis de fármacos teciduais ao longo do tempo com 8 ratos/gp. No entanto, 1) é possível que cerca de 10% dos ratos sejam perdidos durante a cirurgia e 2) o acúmulo de fármacos de um DCB pode ser menor que o de um DES. Assim, o estudo descrito no presente documento começa com 12 ratos/gp. Para garantir rigor na abordagem do estudo e inclinação reduzida devido a uma circunstância processual específica, esses animais serão distribuídos em dois ensaios cirúrgicos. Prevê-se que o acúmulo de fármacos dentro da parede do vaso não mude com o sexo. É importante garantir que os dados obtidos neste estudo prospectivo representem a população humana, assim, propõe-se a estratificação uniforme entre os sexos.
[00207] Prevê-se que os polifenóis, isto é, RESV e QUER, possam ser detectados nos primeiros dias após a angioplastia, mas um nível mensurável em 7 dias seria considerado extremamente positivo.
[00208] Será evidente para os versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente revelação sem se afastar do escopo ou espírito da revelação. Outras modalidades da revelação serão evidentes aos versados na arte a partir da consideração do relatório descritivo e prática da revelação do presente documento. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas exemplificativos, com um verdadeiro escopo e espírito da revelação sendo indicados pelas reivindicações a seguir.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição de nanopartículas poliméricas compreendendo um primeiro polímero, um segundo polímero, um primeiro agente terapêutico e, opcionalmente, um segundo agente terapêutico; em que o primeiro polímero é um polímero de acrilato compreendendo uma ou mais porções com carga positiva por cadeia de polímero; em que o segundo polímero é selecionado a partir do grupo que consiste em poli (lactídeo), poli (glicolídeo), poli (lactídeo-co-glicolídeo), poli (caprolactona), poli (lactídeo-co-caprolactona), poli (glicolídeo-co-caprolactona) e poli (D,L-lactídeo-co- glicolídeo-co-caprolactona); em que o primeiro agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em resveratrol, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis; e em que o segundo agente terapêutico é quercetina, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro polímero é um copolímero que compreende acrilato.
3. Composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 2, em que o copolímero compreendendo acrilato consistindo em cerca de 60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10% em peso de cloreto de metacrilato de 2- trimetilamôniometila.
4. Composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 1, em que o segundo polímero é selecionado a partir do grupo que consiste em poli (lactídeo), poli (glicolídeo), poli (lactídeo-co- glicolídeo), poli (caprolactona), poli (lactídeo-co- caprolactona), poli (glicolídeo-co-caprolactona) e poli (D,L-lactídeo-co-glicolídeo-co-ε-caprolactona).
5. Composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 4, em que o segundo polímero é um poli (lactídeo-co-glicolídeo).
6. Composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro agente terapêutico é triacetil resveratrol.
7. Composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 1, em que o segundo agente terapêutico é a quercetina.
8. Composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro agente terapêutico e o segundo agente terapêutico estão presentes em uma proporção de cerca de 1:1 a cerca de 1:5.
9. Composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender nanopartículas com um diâmetro de cerca de 100 nm a cerca de 300 nm.
10. Composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 1, compreendendo nanopartículas com um potencial zeta independente do pH de cerca de 0,35 mV a cerca de 0,60 mV.
11. Cateter de balão revestido com fármaco compreendendo: um balão expansível tendo uma superfície externa; e uma nanopartícula que reveste a superfície externa do balão expansível compreendendo uma composição de pNP revelada, de acordo com a reivindicação 1, em que uma concentração do primeiro agente ativo em pelo menos uma fração da superfície externa do balão expansível varia de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm², e uma concentração do segundo agente ativo com base na área da superfície do balão varia de cerca de 1 a cerca de 5 µg/mm².
12. Cateter de balão revestido por fármaco de acordo com a reivindicação 10, em que a superfície externa do balão compreende um copolímero em bloco de poliamida.
13. Método para o tratamento de uma doença vascular que compreende o tratamento de um indivíduo com o cateter de balão revestido por fármaco, de acordo com a reivindicação 11.
14. kit compreendendo um cateter de balão revestido por fármaco de acordo com a reivindicação 11, e instruções para uso do cateter de balão revestido por fármaco para tratar uma doença vascular.
15. Kit compreendendo uma composição de nanopartículas poliméricas de acordo com a reivindicação 1, instruções para revestir a composição de nanopartículas em um balão expansível, e: (a) um cateter de balão compreendendo um balão expansível; ou (b) um balão expansível adequado para uso com um cateter de balão.
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