CN111970999A - 一种减少血管平滑肌细胞增殖的方法及装置 - Google Patents
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Abstract
一方面,本公开涉及与聚合物纳米颗粒组合物(pNP)相关的组合物、方法和装置,pNP组合物包含治疗剂,装置包括药物涂层的球囊,所述药物涂层的球囊包含所公开的包封有治疗剂的pNP,方法使用所公开的组合物和装置治疗外周动脉疾病。在进一步的方面,pNP包含具有正电荷的聚(丙交酯‑共‑乙交酯),以牢固地附着于球囊基质,随后附着于血管壁带负电荷的双层上。在更进一步的方面,所述治疗剂包括白藜芦醇或其衍生物、槲皮素或其衍生物或其组合。本摘要旨在用于特定领域中进行检索的搜索工具,而不是旨在限制本公开。
Description
交叉引用
本申请要求2018年2月1日向美国专利商标局提交的、申请号为62/625,026的临时申请的优先权,并通过引用将其全部内容合并与此。
背景技术
诸如动脉粥样硬化的心血管疾病(CVD),由于血管壁内形成富含胆固醇的斑块而导致动脉狭窄。这些病变最终会阻碍血液流向组织。其中一种CVD是外周动脉疾病(PAD),其特征是四肢,尤其是腿部供血动脉狭窄。全球约有2亿人患有PAD(Fowkes,F.G.等,《柳叶刀》,2013年,382(9901):1329-40)。PAD的定义是四肢动脉闭塞,导致疼痛,伤口愈合不良,并且在没有干预的情况下,肢体丧失甚至死亡。PAD通常与危及生命的情况和事件有关。例如,最近的一项研究表明,在稳定但有症状的PAD患者中,有11-12%的患者在36个月的随访中死亡,发生心肌梗塞或中风(Bonaca,M.P.等,Circulation,2013;127(14):1522-9)。
临床医生通常在受影响区域通过内球囊的扩张来改善动脉阻塞,这一过程称为血管成形术。血管成形术通常伴随着支架的放置,支架是一种用于长期维持血流的金属管装置。然而,与冠状动脉疾病不同的是,对于外周动脉疾病,由于外周动脉通常直径较小,限制了支架的使用,因而球囊血管成形术是优于支架植入式治疗的首选方法(Thukkani A.K.,Kinlay S.Circ Res.2015;116(9):1599-613)。此外,支架与炎症、晚期血栓形成和支架断裂(同上)有关。所有形式的血管成形术的一个并发症是在球囊膨胀过程中发生的血管过度拉伸,常常使血管壁应变。这种损伤引起一系列细胞事件,最终形成新的病变,并最终导致管腔的再次变窄或“再狭窄”。这些事件包括功能性内皮细胞的丧失,缺乏内皮的区域中血小板和炎性细胞的粘附,以及最后,血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖。后一种事件会导致血管壁严重增厚,阻碍血液流动。
释放抗有丝分裂因子如紫杉醇或西罗莫司衍生物的药物洗脱支架被开发用于改善冠状动脉介入治疗后的再狭窄,但是它们在小血管中的作用仍然有限(同上)。药物涂层球囊(DCB)导管,包括一根从尖端(远端)延伸到连接器(近端)的轴,以及一个可膨胀的球囊,该球囊覆盖或浸有药物,以便将其药物直接洗脱到靶病灶上。释放紫杉醇的DCB导管现已批准使用,但令人关注的是,紫杉醇的快速释放会导致全身毒性,特别是考虑到现有产品在到达病变部位之前会释放大量紫杉醇(De LabriolleA等,Catheter CardiovascInterv.2009;73(5):643-52;Byrne,RA等,Nat Rev Cardiol。2014;11(1):13-23)。这是因为这些产品直接将药物与亲水性赋形剂,如碘化丙啶一起应用于球囊表面,以促进组织吸收(De Labriolle,A.,同上),但对防止药物流失几乎没有作用。而且,尽管紫杉醇能够减少VSMC的增殖,但它也会损害血管再内皮化,因此,必须同时给予双联抗血小板治疗以防止凝血(Nakazawa,G.,et al.,Am J Cardiol.2007;100(8B):36M-44M)。不幸的是,这些疗法增加了出血的风险以及患者护理的相关成本。
尽管药物洗脱球囊的改进方法和装置的研究取得了进展,但仍缺少不受紫杉醇和其他抗有丝分裂药相关副作用影响的药物洗脱球囊。本公开满足了上述需求及其他相关需求。
发明内容
根据本文所体现和广泛描述的本公开的目的,本公开一方面涉及一种与聚合物纳米颗粒组合物(pNP)有关的组合物、方法及装置,所述pNP组合物包含一种或多种治疗剂,所述装置包括药物涂层球囊,该药物涂层球囊包含本文所述的含有一种或多种治疗剂的pNP组合物,所述方法使用本文的组合物和装置治疗外周动脉疾病。另一方面,所述pNP包含带正电荷的聚(丙交酯-共-乙交酯)。在更进一步的方面,所述一种或多种治疗剂包括白藜芦醇或其衍生物、槲皮素或其衍生物或它们的组合。
所公开的纳米颗粒组合物包括第一聚合物、第二聚合物、第一治疗剂和任选的第二治疗剂;其中所述第一聚合物是每条聚合物链包含一个或多个带正电的部分的丙烯酸酯聚合物;所述第二聚合物选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯);所述第一治疗剂选自白藜芦醇、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物;所述第二治疗剂为槲皮素、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物。
还公开了药物涂层球囊导管,包括:具有外表面的可膨胀球囊;以及涂覆球囊导管外表面的纳米颗粒,所述纳米颗粒包括所公开的纳米颗粒组合物,其中,基于所述球囊的表面积计,第一活性剂的浓度为约1~约5μg/mm2,第二活性剂的浓度为约1~约5μg/mm2。
本文还公开了治疗血管疾病的方法,包括应用本文所公开的药物涂层球囊导管治疗受试者。
本文还公开了包括所述药物涂层球囊导管和使用该药物涂层球囊导管治疗血管疾病说明书的试剂盒。
本文还公开了试剂盒,其包括公开的药物包被的球囊导管和使用该药物包被的球囊导管治疗血管疾病的说明书。
虽然在本公开中,可以以具体的法定类别如系统法定类别,对本文进行描述和要求保护,但这仅是出于方便,而本领域技术人员应该理解,可以以任何法定类别来描述和要求保护本公开的每个方面。除另有明确说明外,不得将本文所提出的任何方法或方面解释为要求以特定的顺序执行本文各步骤。因此,如果方法权利要求没有在权利要求或描述中具体指出步骤限定于特定顺序的情况下,绝不意图在任何方面推断顺序。这对解释的任何可能的非明确基础均适用,包括对于步骤或操作流程有关的逻辑内容,从语法构成或标点符号中直接得出的含义或说明书中描述的数量或类型。
附图说明
包含于本公开中并作为本公开构成部分的附图,从几个方面对本公开进行阐述,并与说明书一起解释本公开的原理。
图1示出了公开的包含聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)和阳离子聚甲基丙烯酸酯的代表性纳米颗粒的特征图像。其中,该图像通过使用本文以下描述的方法应用透射电镜获得。
图2示出了公开的代表性的聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)/阳离子聚甲基丙烯酸酯纳米颗粒组合物(纳米颗粒在图中标示为“pNP”)中释放三乙酰基白藜芦醇和槲皮素(图中分别标记为“TAR”和“QUER”)的代表性药物释放特征数据。使用下文所述的方法,通过高效液相色谱法评估透析膜外扩散的三乙酰基白藜芦醇(TAR)、白藜芦醇(图中标记为“RESV”)和槲皮素(QUER)的水平。数据为n=6的扫描电镜的平均值。
图3示出了公开的代表性的聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)/阳离子聚甲基丙烯酸盐纳米颗粒组合物(图中纳米颗粒表示为“pNP”)对血管平滑肌细胞摄取三乙酰基白藜芦醇,白藜芦醇和槲皮素(图中分别标记为“TAR”和“RESV”和“QUER”)的代表性细胞摄取数据。血管平滑肌细胞植入包含三乙酰基白藜芦醇和槲皮素的纳米颗粒,或者单独暴露于三乙酰基白藜芦醇和槲皮素。然后提取细胞并在0-72小时用高效液相色谱法分析药物含量(三乙酰基白藜芦醇、白藜芦醇和槲皮素)。数据为n=3时的扫描电镜的平均值。
图4示出了公开的代表性的包含三乙酰白藜芦醇和槲皮素的聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)/阳离子聚甲基丙烯酸纳米颗粒组合物的代表性生物相容性数据。对于指定浓度的纳米颗粒,与阳性对照(Triton-X100)比较,将生物相容性确定为红细胞裂解率(%)。数据为n=3时的扫描电镜实验的平均值。方差分析显示无显著差异。
图5示出了应用公开的代表性的聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)/阳离子聚甲基丙烯酸纳米颗粒组合物(包含三乙酰基白藜芦醇和槲皮素)处理后的代表性细胞活力特征数据。根据6-72小时的细胞ATP水平评估细胞活力。ATP水平表示为对照组的百分比(无纳米颗粒处理)。数据为n=3的扫描电镜实验的平均值。与对照组相比,*p<0.05。
图6示出了代表性的一种电喷雾系统,该系统用于将DCB球囊导管涂上包括所公开的含有一种或多种治疗剂的pNP的涂层。该图显示了典型参数,该典型参数可改变以优化涂层特性。
本公开的其他有益效果将在后面的描述中阐述,并且部分地将在描述中变得显而易见,或者可以通过实施本公开而知晓。本公开的有益效果将通过权利要求中所述的要素和组合来实现与获得。应当理解的是,上述一般性描述和之后的具体的描述都是示例性和解释性的,并且不对本公开构成限制。
具体实施方式
通过参考以下对本公开及实施例的详细描述,可以更容易地理解本公开。本公开实施例仅是其中的一些实施方式,并不包含所有可能的实施方式。事实上,本公开可以有多种不同的实施方式,而不应被解释为仅限于本文所公开的实施例;相反,本文所公开的这些实施例是为了使本公开能够满足适用的法律要求。相同的数字始终代表相同的元件。
基于前述对于本公开所述组合物和方法的阐述及相关图示的教导,本领域技术人员能够想到本公开的许多改变方式及其他实施方式。因此,应当理解,本公开所保护的范围不限于所公开的具体实施方式,对于本公开所做出的改变及其他实施方式也包括在本公开权利要求的范围内。尽管本文使用了特定术语,但它们的意义仅在于一般性和描述性使用,而不是出于限制目的。
还应理解,本文中使用的术语仅用于描述具体实施方式,并不旨在进行限制。如说明书和权利要求中所使用的,术语“包括”可以包括“由...组成”方面的含义。除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语与所公开的组合物和方法所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。在本说明书和随后的权利要求书中,将参照此处定义的一些术语。
对于本领域的技术人员而言,在阅读本公开后将显而易见的是,本公开所描述和说明的每个单独实施例具有离散的组分和特征,这些组分和特征可以容易地与其他几个实施例中的任意一个的特征分离或组合,而不会脱离本公开的范围或精神。任何记载的方法都可以按照所述事件的顺序或逻辑上可能的任何其他顺序来实施。
本文提及的所有出版物通过引用方式并入本文,以公开和描述所引用的出版物有关方法和/或材料。在本公开申请日之前,本文所讨论的出版物仅用于其公开。本公开中的任何内容都不应被解释为承认本公开由于现有公开而没有资格先于这些出版物。此外,本公开提供的出版物日期可以与实际出版日期不同,这可能需要独立确认。
在描述各种实施例之前,本公开提供以下定义,除另有说明外,均应应用这些定义。
A、定义
除非另有定义,否则本公开使用的所有技术和科学术语的含义与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。还应理解的是,诸如在常用词典中定义的术语,应被解释为具有与其在说明书和相关技术文献的上下文中的含义相一致的含义,除非在此明确定义,否则不应以理想化或过于形式化的意义来解释。
如本文所使用的,化合物(包括有机化合物)的命名可使用通用名称、IUPAC、IUBMB或CAS命名规则。当存在一种或多种立体化学特征时,可以使用用于立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则来指定立体化学优先级、E/Z规范等。如果给出名称,则本领域技术人员可以通过使用命名约定系统性还原化合物结构、或者通过商业上可获得的软件如CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation,U.S.A.)而容易地确定化合物的结构。
如本文所用,“包括”应解释为指定所述特征、整数、步骤或组件的存在,但不排除一个或多个特征、整数、步骤或组件或其组的存在或增加。此外,术语“包括”旨在包括术语“基本上由...组成”和“由...组成”所包含的示例。类似地,术语“基本上包括”旨在包括术语“由...组成”所涵盖的示例。如本文所使用的,术语“由”、“包括”、“包含”、“由…组成”、“包括…在内”、“构成”、“包括在内的”、“涉及”、“述及”、“关联到”和“例如”是在开放的、非限制性的意义上使用的。
如在说明书和所附权利要求书中所使用的,单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代物,除非上下文另有明确说明。因此,例如,提及“官能团”、“烷基”或“残基”包括两个或多个这样的官能团、烷基、或残基的混合物,等等。
提及“一种”化合物是指该化合物的一个或多个分子,而不限于该化合物的单个分子。此外,一个或多个分子可以相同或可以不相同,只要它们属于化学化合物的范畴即可。因此,例如,“一个”PLGA被解释为包括PLGA的一个或多个聚合物分子,其中所述聚合物分子可以相同,也可以不相同(例如,不同的分子量和/或异构体)。
应注意的是,比率、浓度、数量和其他数值数据在本文中可以以范围形式表示。在所述范围包括一个或两个极限值的情况下,排除那些所包括的一个或两个极限值的范围也包括在本公开中,例如短语“x到y”包括从“x”到“y”的范围以及大于“x”且小于“y”的范围。该范围也可以表示为上限,例如“约x、y、z或更小”,应解释为包括“大约x”、“大约y”和“大约z”的特定范围,以及“小于x”、“小于y”和“小于z”的范围。同样,短语“约x、y、z或更大”应解释为包括“大约x”、“大约y”和“大约z”的特定范围,以及“大于x”、“大于y”和“大于z”的范围。此外,短语“大约从x到y”,(其中x和y是数字值),包括“从大约x到大约y”。应理解的是,使用这种范围形式是为了方便和简洁,因此,应以灵活的方式进行解释为不仅包括明确指出为范围限制的数值,还包括涵盖在该范围内的所有单个数值或子范围,就如明确叙述了每个数值和子范围一样。举例来说,“约0.1%至5%”的数值范围应解释为不仅包括约0.1%至约5%的值,而且还包括该范围内的点值(例如1%、2%、3%和4%)及该范围内的子范围(例如0.5%、1.1%、2.4%、3.2%和4.4%)。
如本文所用,术语“大约”、“近似”和“在或大约”是指所讨论的数值或数量可以是指定的确切值,或是说明书与权利要求中所述的等同结果或效果的值。也就是说,可以理解的是,数量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是并且也不需精确,而是可以根据需要是近似的和/或更大或更小的,其反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等,以及本领域技术人员已知的其他因素,以便获得等效的结果或效果。在某些情况下,无法合理确定提供等效结果或效果的值。在这种情况下,除非另有说明或推断,如本公开所述,通常认为“大约”和“等于或大约”是指标示值在±10%变化。一般来说,某个数量、大小、配方、参数或其他数量或特征无论是否明确指出,都指“大约”、“近似”或“等于或大约”。应当理解的是,除非另有特别说明,如果在定量值之前使用“大约”、“近似”或“等于或大约”,该参数还包括特定量值本身。
说明书和最终权利要求书中,提及组合物中特定元素或组分的重量份数,表示该元素或组分与该组合物或制品中该元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系。因此,在一种含2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中,X和Y以2:5的重量比存在,并且不管该化合物中是否含有其它组分,均以这样的比例存在。
本文公开了用于制备本公开组合物的组分以及本公开所述方法中使用的组合物本身。本文中公开了这些和其他材料,并且应当理解,当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时,虽然不能明确公开这些化合物的每种不同个体与集合的组合以及排列的特定指示,但在此均进行了特别的考虑和描述。例如,如果公开并讨论了特定化合物,并且讨论了可对包括该化合物在内的多个分子进行的多种修饰,除非特别指明相反的情况,否则具体考虑的是化合物的每一种组合和排列以及可能的修饰。因此,如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F,并且公开了组合物的示例A-D,那么即使没有单独列举,也可以单独和组合地考虑,意味着组合物A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被视为公开。同样,还公开了这些组合物的任何子集或组合。因此,如A-E、B-F和C-E的子组将被视为已公开。该理念适用于本公开的所有实施方式中,包括但不限于制备和使用本公开组合物的方法中的步骤。因此,如果存在可以执行的多个附加步骤,则应理解的是,每一个附加步骤都可以使用本公开方法的任何特定实施例或实施例的组合来执行。
说明书和概括性的权利要求书中,提及组合物中特定元素或组分的重量份数,表示该元素或组分与该组合物或制品中该元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系。因此,在一种含2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中,X和Y以2:5的重量比存在,并且不管该化合物中是否含有其它组分,均以这样的比例存在。
本文所用术语“重量分数”、“重量百分比(wt%)”和“重量百分率(wt.%)”可以互换使用,除非另有规定,表示基于组合物总重量中特定成分的重量百分比。也就是说,除非另有规定,否则所有“wt%值”都基于组合物的总重量。应当理解,所公开的组合物或制剂中所有成分的“wt%值”之和等于100。
使用标准术语描述化合物。例如,未被任何指定基团取代的任何位置都应理解为其化合价被所示的键或氢原子填充。不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用来表示取代基的连接点。例如,-CHO通过羰基的碳连接。除非另有定义,否则本文使用的技术和科学术语与本公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同。
本文中所用术语“烷基”是由1-24个碳原子组成的支链或无支链的饱和烃基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。“低级烷基”基团是含有1-6个碳原子的烷基。
如说明书和概括性的权利要求书中所述,化学物质的残基是指在具体反应方案或后续的制剂或化学产物中作为化学物质的产物部分,无论该部分是否实际从所述化学物质中获得。因此,聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元,无论是否使用乙二醇来制备聚酯。同样地,聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-部分,而不管残基是否通过使癸二酸或其酯反应制备聚酯时得到的。
本文所用术语“取代的”被考虑包括有机化合物的所有可允许取代基。在广泛的实施方式中,可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环以及芳香族和非芳香族取代基。例如示例性取代基包括下面所描述的取代基。对于适宜的有机化合物,可允许的取代基可以是一个或多个,并且可以相同或不同。在本公开中,杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或本公开所述的满足杂原子价态的有机化合物的任何允许取代基。本公开并非旨在以任何方式限制有机化合物的可允许取代基。此外,术语“取代”或“由......取代”包括隐含的条件,即该取代与被取代的原子及取代基的允许价态一致,且该取代产生稳定的化合物,例如,不会通过如重排、环化、消除等自发进行转化的化合物。同样考虑的是,在某些方面,除非明确指出相反的说明,否则各取代基可进一步任选地被取代(即进一步取代或未取代)。
本文所用术语“数均分子量”或“Mn”可以互换使用,是指样品中所有聚合物链分子量的加权平均,由以下公式定义:
式中,Mi是聚合物链的分子量,Ni是该分子量的链数量。可采用本领域技术人员熟知的方法,使用分子量标准物,例如聚碳酸酯标准物或聚苯乙烯标准物,优选经认证或可追踪的分子量标准物来测定聚合物,例如聚碳酸酯聚合物的Mn。
本文所用“聚合物”是指由重复的“组成单元”组成的分子。组成单元衍生自单体反应。组成单元本身可以是其他化合物反应的产物。聚合物可由两种或多种不同单体聚合而得,因此可包含两种或多种不同的组成单元。这种聚合物被称为“共聚物”。“三元共聚物”是“共聚物”的一种,其中存在三种不同的组成单元。本领域技术人员在给定具体聚合物的情况下,容易识别出该聚合物的组成单元,并且容易识别衍生出其组成单元的单体的结构。聚合物可以是直链、支链、星形或树枝状的。一种聚合物可以附着(接枝)到另一种聚合物上。聚合物的组成单元可在聚合物链中随机排布,可作为离散嵌段存在,可沿聚合物链形成浓度梯度,或者是上述分布方式的组合。聚合物可以交联形成网状。
本文所用术语“单元”可用于指代单独的(共)单体单元,例如,乙交酯重复单元指聚合物中的单独的苯乙烯(共)单体单元。此外,术语“单元”可用于指代聚合物嵌段单元,例如,“乙交酯重复单元”也可指乙二醇嵌段;“聚丙交酯单元”指聚丙交酯的嵌段单元;“聚乙交酯单元”指聚乙交酯的嵌段单元;依此类推。从上下文中可以清楚地得出这种用法。
术语“共聚物”是指具有两种或两种以上单体种类的聚合物,包括三元共聚物(即具有三种单体种类的共聚物)。
如本文所用,“纳入”纳米颗粒或pNP或者被纳米颗粒或pNP“包封”是指被物理截留在构成纳米颗粒的聚合物所形成的基质内的治疗剂。
本文所用术语“受试者”可以是脊椎动物,例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此,本文公开的方法的对象可以是人类、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语并不表示特定的年龄或性别。因此,无论男女,成人和新生儿受试者以及胎儿均涵盖其中。在一方面,研究对象是哺乳动物。患者是指患有某种疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人类和兽医学中的受试者。
本文所用术语“治疗”是指以治疗、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症为目的对患者进行的医疗管理。该术语包括积极治疗,即专门针对改善疾病、病理状况或病症的治疗,也包括对因治疗,即旨在消除相关疾病、病理状况或病症的原因的治疗。此外,这一术语还包括姑息性治疗,即旨在缓解症状而不是治疗疾病、病理状况或病症的治疗;预防性治疗,即旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病发展、病理状态或病症的治疗;支持性治疗,即用于辅助其他针对改善相关疾病、病理状态或病症的特定疗法的治疗;支持性治疗,即用于辅助其他针对改善相关疾病、病理状态或病症的特定疗法的治疗。在多个方面,该术语涵盖对包括哺乳动物(例如人)在内的受试者的任何治疗,并且包括:(i)预防疾病发生在易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的对象中;(ii)抑制疾病,即阻止其发展;或(iii)缓解疾病,即促使疾病消退。在一方面,受试者是哺乳动物,如灵长类动物,在进一步的方面,受试者是人类。术语“受试者”还包括家养动物(如猫、狗等)、牲畜(如牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验动物(如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
本文所用术语“预防”或“防止”是指排除、避免、制止、预防、停止或阻止某事发生,尤其是通过预先行动。应当理解,在本文中使用减少、抑制或预防的情况下,除非另有明确说明,否则也明确公开了应用另外两个词语。
本文所用术语“经诊断”是指已经由专业技术人员(例如,医生)进行了身体检查,并且发现存在可以通过本文所公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的疾病。
本文所用术语“接触”是指将所公开的化合物与细胞、靶蛋白或其他生物实体结合在一起,以使该化合物能够直接地或间接地影响靶标的活性;例如通过与细胞、靶蛋白或其他生物实体本身直接或间接相互作用;又如,通过与影响细胞、靶蛋白或其他生物实体本身活性的其他分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用。
本文所用术语“有效量”和“有效剂量”是指足以达到预期结果或对病理症状产生影响的剂量。例如,“治疗有效量”是指产生治疗效果或对病理症状产生效果,但通常不足以引起不良反应的量。任何特定患者的特定治疗剂量水平将取决于多种因素,包括正在治疗的疾病类型和疾病的严重程度;使用具体成分;患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食;给药时间;给药途径;以及所使用的特定化合物的代谢率;治疗的持续时间;与所使用的特定化合物联合用药或同时使用的药物,以及医药领域中公知的类似因素。例如,在本领域所属技术范围内,初始给药剂量低于所需治疗效果的剂量,并逐渐增加剂量,直到达到期望效果。如有需要,每日有效剂量可分为多次给药。因此,单剂量组合物可包含这些量或其倍数以构成每日剂量。在有禁忌症时,可由医师调整剂量。剂量可以变化,并且可以每天一次或多次给药,持续一天或几天。对于给定类别药物,可在文献中找到适当用药剂量指南。在进一步的方面,可以以“预防有效量”施用制剂;即,用于预防疾病或病症的有效剂量。
本文所用术语“治疗剂”还指本文所公开的治疗剂在药学上可接受的、具有药理活性的衍生物,例如白藜芦醇和槲皮素,包括但不限于白藜芦醇和槲皮素的盐、酯、酰胺、水合物、溶剂化物等。
本文所用术语“试剂盒”是指构成试剂盒的至少两个组件的组合。这些组件共同构成了给定目标的功能单元。单个组件可以物理包装在一起,也可以单独包装。例如,包含试剂盒使用说明书的试剂盒可以在物理上包括或不包括该说明书及其他单独的组件。相反,说明书可以作为单独的组件来提供,可以是纸质形式,也可以是在计算机可读存储设备上提供的电子形式,或者从互联网网站下载,或者作为记录以演示文稿形式呈现。
本文所用术语“说明书”是指描述与试剂盒相关材料或方法的文件。这些材料可以包括以下内容的任意组合:背景信息、组分列表及其可获性信息(采购信息等)、使用工具包的简要或详细步骤、故障排除、参考资料、技术支持以及任何其他相关文件。说明书可以随试剂盒一起提供,也可以作为单独的组件提供,可以是纸质形式,也可以是电子形式,可以在计算机可读存储设备上提供,也可以从互联网网站下载,或者作为记录以演示文稿形式呈现。说明书可以包含一个或多个文档,并包含将来的更新。
本文所用术语“治疗剂”包括任何合成或天然存在的生物活性化合物或物质组合物,当在生物体(人类或非人类动物)给药时,通过局部和/或全身作用诱导产生所需的药理学、免疫原性和/或生理学效应。
本文所用术语“衍生物”是指具有从母体化合物(例如,本文中公开的化合物)的结构衍生而来的化合物,其结构与本文所公开的结构高度相似,并且基于该相似性,本领域技术人员可预期其会表现出所要求保护化合物相同或类似的活性和作用,或作为前体诱导产生与本公开所述化合物相同或类似的活性和作用。示例性衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及N-氧化物。
本文所用术语“心血管疾病”是一系列涉及心脏、循环系统或心脏和循环系统的疾病、病症或紊乱。循环系统包括心血管系统和淋巴系统。淋巴系统内遍布淋巴。心血管系统是血管系统,主要是动脉和静脉,其将血液输送至心脏、大脑和外周器官,例如但不限于手臂、腿部、肾脏和肝脏,并从心脏、大脑和周围器官回流血液。冠状动脉系统向心脏供血。颈动脉系统向大脑供血。外周血管系统通过动脉和静脉将血液输送至外周器官,例如但不限于手、腿、肾和肝。冠状动脉系统、颈动脉系统和包括外周动脉系统在内的外周血管系统是心血管系统的子系统。
本文所用术语“血管疾病”通常指影响循环系统的疾病、病症或紊乱。特别是“血管疾病”包括冠状动脉系统、颈动脉系统和外周血管系统的疾病、病症或紊乱。
“血管疾病”是“心血管疾病”中的一类疾病。
心血管疾病的实例包括心脏疾病,其包括但不限于心脏瓣膜病、心律失常、心力衰竭和先天性心脏病,以及血管疾病,其包括但不限于动脉粥样硬化、血栓形成、再狭窄、出血、血管撕裂或穿孔、易损斑块、慢性完全闭塞病变、血管间歇性跛行、静脉和人工血管吻合增殖、外周动脉疾病、颈动脉疾病、冠状动脉疾病、动脉瘤、肾(肾)动脉疾病、雷诺氏综合征、布尔格氏病、外周静脉疾病、静脉曲张、静脉血栓,凝血障碍和淋巴水肿。
本文所用术语“植入式医疗器械”是指通过手术或医学方式全部或部分地植入患者体内或通过医疗干预植入腔道的任何类型的器具,并且其在手术后将保留在体内。植入时间基本上是永久性的,也就是说,在患者剩余的生命周期内永久保持,直到该器械发生生物降解或者通过物理方法被移除。植入式医疗器械的实例包括但不限于血管移植物、自膨胀式支架、球囊扩张式支架和支架移植物。
支架是一种可植入的医疗器械。支架作为可植入的医疗器械通常呈圆柱形,其功能是,当患者体内的血管或其他管腔或血管本身因疾病或病症(包括但不限于冠状动脉疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病)而变窄或闭合时,保持血管或其他管腔或血管本身的开放、间或扩张。血管支架也可应用但不限于神经、颈动脉、冠状动脉、肺动脉、肾、胆道、髂骨、股动脉和腘动脉,以及其他外周脉管系统与其他体腔。支架可用于治疗或预防血管疾病以及其他疾病。对于支架,“外表面”包括面对管腔内部的管腔表面、面对管腔壁的管腔表面以及连接管腔表面和管腔表面的侧壁表面(如果存在)。
“导管”是一种用于插入自然的体腔、腔道或血管的细而柔软的管,可用于引入或排出液体,从而扩张血管或保持血管或腔道的开放。
“血管导管”是插入式医疗器械的一个实例。血管导管是一种细而柔软的管子,一端有操纵装置,并保持在患者体外,在另一端或靠近另一端有插入患者动脉或静脉的手术装置。导管可用于将通常含有药物的液体引入目标部位。所述导管可用于将支架运送至靶点,或用于运送血管成形术中使用的球囊。导管可具有多种用途。
本文所用“球囊”包括一种较薄的柔性材料形成管状膜,通常与血管导管相连。当植入患者血管的特定位置时,可以将其扩张或膨胀至与放置血管的内径或管腔直径基本相同的外径。应用液体介质可使球囊无限膨胀,如水或生理盐水(其中盐水意味着包括盐,通常是氯化钠),即基本上与血液等渗盐水。
“球囊导管”是指一种医疗器械,该医疗器械是在导管的末端连有球囊的导管系统。
对于DCB球囊导管,“外表面”是指与身体组织(如血管壁或流体)接触的任何表面,无论其空间取向如何。
除非另有规定,本文所指的温度均基于大气压(即一个大气压)。
本文所使用的缩写定义如下:
·d是一天或几天;
·DCB为药物涂层球囊;
·min是一分钟或几分钟;
·pNP指本文通篇所公开的聚合物纳米颗粒,其任选地包含多酚组合物治疗剂,如TAR和QUER;
·QUER是槲皮素;以及
·RESV是白藜芦醇;
·s和sec可以互换使用,指一秒或几秒;以及
·TAR是三乙酰基白藜芦醇。
B.聚合物纳米颗粒(pNP)组成
将生物活性物质递送至血管细胞依赖于可靶向血管组织并释放治疗药物以达到临床疗效的系统。目前可用的DCB球囊导管仅使用亲水性赋形剂如尿素、柠檬酸盐或碘普罗胺以促进组织内转移,但对促进粘附和最大限度转移几乎没有作用。为了实现生物活性物质的充分沉积和递送,本文公开了包含一种或多种治疗剂的新型聚合物纳米颗粒(pNP)组合物,所述组合物包含两种新型成分:(1)一种或多种抑制血管再狭窄并促进血管壁再生的抗增殖治疗剂,例如白藜芦醇或其衍生物和/或槲皮素或其衍生物,被包埋或包封于疏水性聚合物纳米颗粒基质中,及(2)在生理pH下含有阳离子的聚合物的纳米颗粒。在不希望受粒子理论束缚的情况下,具有阳离子部分的聚合物被认为至少部分地形成外阳离子层。如果阳离子部分包含永久电荷,例如,季铵部分,则无论局部pH值如何,外部阳离子层都带电。因此,所述包封有白藜芦醇和槲皮素的pNPs(例如,包封有三乙酰基白藜芦醇和槲皮素的pNPs)可在球囊膨胀后释放,并在球囊表面接触时促进与血管系统的附着。
一方面,本公开涉及聚合物纳米颗粒组合物(pNP)和包含一种或多种治疗剂的pNP组合物。所述包含一种或多种治疗剂的pNP组合物可与包含药物涂层球囊的装置一起使用,还可用于使用所公开的组合物和装置来治疗外周动脉疾病的方法中。在进一步的方面,pNP包含至少一种具有正电荷的聚合物,例如季铵部分。在不希望受到特定理论束缚的情况下,包含正电荷的聚合物的pNP可牢固地附着在球囊基质上,然后粘附至血管壁的带负电荷的双层上。在更进一步的方面,至少一种具有正电荷的聚合物是具有正电荷的聚(丙交酯-共-乙交酯)。再进一步的方面,pNP包含一种或多种治疗剂,所述治疗剂包含白藜芦醇或其衍生物、槲皮素或其衍生物或它们的组合。
一方面,本公开涉及包封一种或多种治疗剂的pNP。在进一步的方面,pNP包封的治疗剂选自白藜芦醇、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物。在更进一步的方面,pNP包封的治疗剂选自槲皮素、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物。再进一步的方面,pNP包封选自白藜芦醇、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物的第一治疗剂,以及选自槲皮素、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物的任选第二治疗剂。
在多个方面,治疗剂中白藜芦醇与槲皮素比例在按重量百分比计选自约为1:5、约1:2和约1:1。本公开还提供了一种pNP,包括第一活性剂和第二活性剂,所述第一活性剂和第二活性剂的比例按重量百分比计选自约1:1、约1:2、约2:1、约1:2.5、约2.5:1、约1:4、约4:1、约1:5、约5:1、约1:10、约10:1、约1:20、约20:1、约1:25、约25:1、约1:50,约50:1,约1:100,约100:1,约1:200,约200:1,约1:250,约250:1,约1:500和约500:1。
在多个方面,pNP包含的每条聚合物链至少拥有一个正电荷的第一聚合物和第二聚合物。
在另一方面,第一聚合物是每条聚合物链包含一个或多个带正电部分的丙烯酸酯聚合物。在多个方面,“带正电荷部分”包括可在生理pH下带正电荷或通过诸如季铵盐基团的共价结构携带正电荷的官能团。进一步的方面,带正电荷的部分是氨基部分、季铵部分或其组合。进一步的方面,第一聚合物是每条聚合物链包含一个或多个带正电的部分的丙烯酸酯聚合物。在更进一步的方面,所述丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸酯聚合物。再进一步的方面,第一聚合物是具有低比例的季铵基丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物。更进一步的,第一种聚合物是一种共聚物或共聚物的混合物,所述共聚物由重量百分比为85~98%的自由基聚合的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的C1~C4烷基和重量百分比为15~2%的(甲基)丙烯酸酯单体和烷基自由基中的季铵盐基团组成。在更进一步的方面,第一聚合物由具有季铵基单体组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物,如EP-A-181 515和DE 1 617 751中记载的甲基丙烯酸甲酯三甲基氯化铵。在更进一步的方面,第一聚合物是季铵化甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
在另一方面,第一聚合物包括丙烯酸或甲基丙烯酸的C1~C4烷基酯,它们是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。在更进一步的方面,第一聚合物中具有季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体为2-甲基丙烯酸甲酯氯化铵。
在另一方面,第一聚合物包括共聚物,例如由重量百分比为93~98%的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合的C1~C4烷基酯和重量百分比为7~2%的2-三甲胺甲基丙烯酸甲酯氯化物聚合产生。在更进一步的方面,该聚合物包含重量百分比为50~70%的甲基丙烯酸甲酯、重量百分比为20~40%的丙烯酸乙酯。再进一步的方面,第一聚合物包括共聚物,例如由重量百分比为65%的甲基丙烯酸甲酯、重量百分比为30%的丙烯酸乙酯及重量百分比为5%的2-甲基丙烯酸甲酯三甲基氯化铵共聚组成。上述聚合物可购自赢创公司(Evonik)的商标名为的RS系列产品。
在另一方面,第一聚合物包括共聚物,例如重量百分比为85%~93%的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1~C4烷基酯和重量百分比为7%~15%的2-甲基丙烯酸甲酯氯化铵聚合。在进一步的方面,该聚合物包含重量百分比为50~70%的甲基丙烯酸甲酯、20~40%的丙烯酸乙酯。在更进一步的方面,第一聚合物包含重量百分比为60%的甲基丙烯酸甲酯、30%的丙烯酸乙酯及10%的2-甲基丙烯酸甲酯氯化铵共聚而成的共聚物。其中可从赢创公司获得的商标名为的RL系列即为该类型聚合物。
第一聚合物可在溶解于单体混合物中的自由基引发剂存在的情况下通过本体聚合制备而成。同样也可以通过溶液聚合或沉淀聚合产生。在通过研磨进行本体聚合、溶液聚合(例如通过喷雾干燥)及沉淀聚合的情况下可以获得细粉体形式的聚合物。
在多个方面,第二聚合物选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯)。在进一步的方面,第二聚合物为A-B嵌段共聚物,其中嵌段A可为聚(丙交酯)、聚(乙交酯)或聚(己内酯),且其中嵌段B不同于嵌段A,其独立地选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)或聚(己内酯)。在更进一步的方面,第二聚合物是三元聚合物。三元共聚物可以是交替、随机交替或纯随机共聚物或嵌段共聚物。
在另一方面,第二聚合物是丙交酯与乙交酯的共聚物,即聚(丙交酯-共-乙交酯),简称为PLGA。更进一步的,第二聚合物是PLGA,在所述PLGA中的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以为90:10~10:90。在更进一步的方面,所述第二聚合物PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25~25:75。再进一步的,所述第二聚合物PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为60:40~40:60。在某些方面,所述第二聚合物PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50。其中赢创公司商标名为系列产品中的市售产品RG504H聚(丙交酯-共-乙交酯)即为50:50的PLGA。
在另一方面,所述第二聚合物PLGA的分子量为约5000~约100000道尔顿。在进一步的方面,所述第二聚合物PLGA的分子量为约30000~约60000道尔顿。在更进一步的方面,所述第二聚合物PLGA的分子量为约35000~约57000道尔顿。再进一步的,所述第二聚合物PLGA的分子量为约38000~约54000道尔顿。本文所述术语“分子量”指“重量平均分子量”。
本文公开的pNP可以通过适于形成包含所述第一聚合物和第二聚合物的纳米颗粒的各种技术来制备,例如单乳化溶剂蒸发技术。简单地说,通过在适宜的有机溶剂中将第一聚合物和第二聚合物混合来制备有机相。第一聚合物与第二聚合物的重量比可为约1:1~约1:10。在进一步的方面,第一聚合物与第二聚合物的重量比为约1:2~约1:4。适宜的溶剂包括体积比约为8:2的乙酸乙酯和丙酮。搅拌后,将第一治疗剂和任选的第二治疗剂添加到上述制备的有机相中。之后通过将前述物质滴加至可任选包含洗涤剂如吐温80的水相中,完成包含一种或多种治疗剂的纳米颗粒的制备。制备后可进一步对所形成的乳液进行微流化。然后,减压蒸发(例如“旋转”)除去所述乳液或微流化乳液中的有机相,并将所得纳米颗粒悬浮液与海藻糖等试剂以适当的比例混合,例如,纳米颗粒悬浮液与海藻糖的质量比为1:2。该混合物还可包括适当的破乳剂,例如聚乙烯醇,所述破乳剂与纳米颗粒悬浮液的质量比为约1:4~约1:10。
在多个方面,第一聚合物与第二聚合物的重量比可约为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10;上述比率的任意组合,或上述任意两个比率所涵盖的任意范围。进一步的,第一聚合物与第二聚合物的重量比可约为1.0:1.0、1.0:1.1、1.0:1.2、1.0:1.3、1.0:1.4、1.0:1.5、1.0:1.6、1.0:1.7、1.0:1.8、1.0:1.9、1.0:2.0、1.0:2.1、1.0:2.2、1.0:2.3、1.0:2.4、1.0:2.5、1.0:2.6、1.0:2.7、1.0:2.8、1.0:2.9、1.0:3.0、1.0:3.1、1.0:3.2、1.0:3.3、1.0:3.4、1.0:3.5、1.0:3.6、1.0:3.7、1.0:3.8、1.0:3.9、1.0:4.0、1.0:4.1、1.0:4.2、1.0:4.3、1.0:4.4、1.0:4.5、1.0:4.6、1.0:4.7、1.0:4.8、1.0:4.9、1.0:5.0、1.0:5.1、1.0:5.2、1.0:5.3、1.0:5.4、1.0:5.5、1.0:5.6、1.0:5.7、1.0:5.8、1.0:5.9、1.0:6.0、1.0:6.1、1.0:6.2、1.0:6.3、1.0:6.4、1.0:6.5、1.0:6.6、1.0:6.7、1.0:6.8、1.0:6.9、1.0:7.0、1.0:7.1、1.0:7.2、1.0:7.3、1.0:7.4、1.0:7.5、1.0:7.6、1.0:7.7、1.0:7.8、1.0:7.9、1.0:8.0、1.0:8.1、1.0:8.2、1.0:8.3、1.0:8.4、1.0:8.5、1.0:8.6、1.0:8.7、1.0:8.8、1.0:8.9、1.0:9.0、1.0:9.1、1.0:9.2、1.0:9.3、1.0:9.4、1.0:9.5、1.0:9.6、1.0:9.7、1.0:9.8、1.0:9.9、1.0:10.0;上述比率的任意组合,或上述任意两个比率所涵盖的任意范围。
在多个方面,所述纳米颗粒的直径为约50~约500nm。在更进一步的方面,所述纳米颗粒的直径为约100~约500nm、约100~约400nm、约100~约300nm或约100~约200nm。在再进一步的方面,所述纳米颗粒的直径为约150~约500nm、约150~约400nm、约150~约300nm、约150~约200nm。再进一步的,所述纳米颗粒的直径约为50nm、100nm、120nm、130nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm的任意组合,或由上述值涵盖的任意范围。
在多个方面,所述纳米颗粒的多分散指数为约0.05~约0.25。在进一步的方面,所述纳米颗粒的多分散指数小于0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24或0.25。在更进一步的方面,所述纳米颗粒的多分散指数约为0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25,上述数值的的任意组合或由上述值涵盖的任意范围。
在多个方面,所述纳米颗粒在生理pH值下具有正的zeta电位。在进一步的方面,所述纳米颗粒在生理pH值约为0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50,或上述数值的任意组合或由上述数值涵盖的任意范围时具有zeta电位(以mV表示)。
在多个方面,所述纳米颗粒具有pH非依赖性的正zeta电位。在进一步的方面,所述纳米颗粒具有的pH非依赖性的zeta电位(以mV表示)约为0.10、0.11、0.12、0.12、0.13、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.23、0.24、0.24、0.25、0.26、0.27、0.27、0.28、0.29、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.39、0.40、0.41、0.40、0.41、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50,上述数值的任意组合,或由上述值涵盖的任意范围。
C、白藜芦醇
在多个方面,本公开涉及对受试者施用白藜芦醇或其衍生物,以防止再狭窄和/或冠心病的病变进展或复发。
可以应用天然白藜芦醇,即从葡萄皮、葡萄酒或其他植物源性成分中分离得到的白藜芦醇,也可以应用实验室中以化学合成的白藜芦醇(例如,应用Moreno-Manas等Anal.Quim(1985)81:157-61中记载的方法;Jeandet等,Am.J.Enol.Vitic(1991)42:41-46中记载的方法;或Goldberg等(1994)Anal.Chem.66:3959-63中记载的方法;或通过商业途径如密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司购得)。
白藜芦醇活性剂可以以药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或类似物的形式或上述形式的组合给予。然而,必须在到达靶组织或细胞之前或到达的同时将非活性酯、酰胺、前药或类似物转化为活性形式。活性剂的盐、酯、酰胺、前药和类似物可使用合成有机化学领域技术人员已知并已描述的标准程序制备,例如,J.March,“高级有机化学:反应、机理和结构”,第4版(纽约:Wiley Interscience,1992)。又如,使用常规方法从中性药物制备碱性加成盐,包括活性剂的一个或多个游离羟基与适宜碱的反应。通常,将药物的中性形式溶解在极性有机溶剂如甲醇或乙醇中,并向其中加入碱。使所得的盐沉淀,或可以通过添加极性较小的溶剂萃取分离。用于制备碱性加成盐的适宜碱包括但不限于无机碱,如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等。酯的制备涉及药物的分子结构中羟基的官能化。这些酯通常是游离醇基的酰基取代衍生物,即由分子式为RCOOH的羧酸中衍生的部分,其中R为烷基,优选为低级烷基。必要时,可以通过传统的氢解或水解方法将酯重新转化为游离酸。酰胺和前药的制备可以以类似的方式进行。活性剂的其他衍生物和类似物可使用合成有机化学领域技术人员已知的标准技术制备,或可参考相关文献进行推导(见申请号为6022901的美国专利)。
白藜芦醇化学名称为3,4′,5-三羟基-反式-二苯乙烯,5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]-1,3-苯二醇。其结构如式I所示:
顺式和反式白藜芦醇衍生物的非限制性实施例包括但不限于化合物中一个或多个羟基氢被取代成酯或醚(如式I所示)。所述醚的制备实例包括但不限于引入烷基链(例如甲基和乙基)以及共轭单糖或双糖(例如葡萄糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖和蔗糖)。羟基的其他修饰可包括葡糖醛酸化或硫酸化。
顺式和反式白藜芦醇衍生物的非限制性实施例包括但不限于化合物中一个或多个羟基的氢被取代成酯或醚(如式I所示)。所述醚的制备实例包括但不限于引入烷基链(例如甲基和乙基)以及共轭单糖或双糖(例如葡萄糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖和蔗糖)。羟基的其他修饰可包括葡糖醛酸化或硫酸化。
酯化产物包括但不限于通过引入氨基酸片段(如RGD或KGD)形成的化合物或白藜芦醇中的羟基与其他羧酸反应生成的其他化合物。
其他衍生物包括但不限于由白藜芦醇母体化合物或白藜芦醇官能团变体通过氧化、二聚或官能团的引入而产生的化合物。这些化合物的实例包括在4、2′和3′位置上添加羟基、甲氧基和乙氧基而得到的物质。二聚反应是由一个白藜芦醇分子的乙烷键与另一个白藜芦醇分子上的羟基发生反应而形成稠环化合物。4、2′和3′位置的烷基化反应是通过添加包括但不限于甲基、乙基和丙基的基团以及较大的碳链(如4-甲基-2-戊烯、4-甲基-3-戊烯和异戊二烯)来生成其他衍生物。
其他衍生物包括但不限于因母体分子中任意羟基的去除、交替位置羟基的添加而产生的化合物,以及可能从前述的提供脱羟基化合物的异构化中产生的任何化合物。
白藜芦醇可能参与多种再狭窄的途径。因此,正如在所公开的组合物、装置和方法中所使用的,白藜芦醇可以解决多种(即使不是全部)引起再狭窄问题的靶点。例如,它具有抗炎作用并可促进内皮细胞功能。报道显示,白藜芦醇在体内和体外均能刺激内皮祖细胞的生长(参见J.Gu等,2006,J Cardiovasc Pharmacol.,47(5):711-721)。在不希望受到特定理论束缚的情况下,这可能是再内皮化的关键步骤。
白藜芦醇还能增加内皮型一氧化氮合酶的活性(参见Wallerath T等,Circulation,2002年9月24日;106(13):1652-8.)。此外,白藜芦醇可增强内皮依赖性血管舒张作用(Rush JW,Quadratero J,LevyA S,FordR J.Exp Biol Med(Maywood),2007年6月;232(6):814-22)。因此,本公开提供了在DCB和/或其他医疗装置中应用白藜芦醇以减少支架植入术后血流量的新方法。
除药物洗脱支架以外的方法使用白藜芦醇治疗再狭窄的更多相关信息可参见申请号为6022901,申请人为David William Goodman,标题为“服用白藜芦醇预防或治疗冠状动脉介入术后再狭窄”的美国专利,并在此引入全文以作为参考。
白藜芦醇是一种多酚,据报道其与已报道的红酒对心脏的保护作用有关。据报道,饮用红酒对心脏的保护作用是由记录了“法国悖论”的流行病学提出,这一术语是用来描述法国西南部地区冠心病导致的死亡率降低而创造。该地区的居民比美国人摄入更多的猪油和黄油,其血清胆固醇和血压升高,但比其他西方国家死于冠心病的人数少40%。这种矛盾的结果归因于他们每天饮用红酒。流行病学研究表明,经常饮酒的人群患冠心病的风险降低,同时大量数据表明,与其他酒精饮料相比,葡萄酒提供了更好的保护。
白藜芦醇是一种植物抗毒素多酚,存在于葡萄、桑椹、花生和葡萄藤等食品中。白藜芦醇在葡萄的果皮中含量最丰富(约为50~100μg/gm)。一盎司的红酒可提供约160μg的白藜芦醇。白藜芦醇迅速结合形成葡萄糖醛酸盐和硫酸酯,被认为是口服白藜芦醇浓度不能达到治疗有效水平的证据。然而,在服用后,白藜芦醇可以立即在血浆、心脏、肝脏和肾脏中检测到。长期食用会进一步增加心脏和肝脏等组织中白藜芦醇的含量。
其他实验室先前的报道表明,白藜芦醇通过多种机制促进血管健康。作为一种抗氧化多酚,它限制低密度脂蛋白的氧化,从而抑制脂肪条纹的形成。此外,它还通过抑制NFκB的活化从而表现出抗炎作用。一些实验室已经证实白藜芦醇通过增加eNOS活性来促进内皮功能,最近的报告表明,这种作用的机制是增加eNOS磷酸化。白藜芦醇还可能是通过抑制NADPH氧化酶的激活来保护内皮细胞免受氧化性损伤。最后,白藜芦醇通过抑制粘附因子的表达来抑制炎症细胞与血管内皮的粘附。
先前的报道表明白藜芦醇在抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖方面具有疗效。例如,在应用促细胞分裂素内皮素-1和血小板衍生生长因子刺激的VSMC中,白藜芦醇抑制细胞周期的循环;在冠状动脉平滑肌中,白藜芦醇抑制内皮素-1诱导的MAP激酶刺激。
这些作用机制部分归功于白藜芦醇介导的内质网活化,该活化最终导致四氢生物蝶呤(BH4)生物合成的上调。证据表明,已知的NOS辅助因子BH4的水平升高导致NO浓度升高,最终导致细胞周期停滞。对NO浓度的影响取决于诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性的增加,而不是其表达。除了这种新的内质网依赖性途径外,本公开还表明白藜芦醇具有抑制NFκB激活的潜力。
因此,根据本公开,白藜芦醇对血管平滑肌细胞增殖产生多效性作用,通过ER依赖性途径提高NO的产生,还能通过ER非依赖性途径抑制NFκB的活化。正是这两种途径之间的协同作用阐释了所观察到的对血管平滑肌细胞增殖的影响。
白藜芦醇与雌二醇具有相同的结合位点,表现为雌激素受体α激动剂的作用,但其结合亲和力低于雌二醇。这可以避免雌激素的副作用,如女性月经周期的改变和男性女性化的副作用。
D、槲皮素
在多个方面,本公开涉及对受试者施用槲皮素或其衍生物,以防止再狭窄和/或冠心病的病变进展或复发。
槲皮素通常以苷元或糖苷衍生物的形式存在于植物中。槲皮素本身是一种苷元或糖苷配基。也就是说,槲皮素的结构中不含碳水化合物部分。槲皮素的类似物包括其糖苷衍生物,包含芦丁和岩柏苷。芦丁也被称为槲皮素-3-芸香糖苷。岩柏苷又名槲皮素、槲皮素-3-L-鼠李糖苷和3-鼠李糖基槲皮素。洋葱含有槲皮素和碳水化合物异鼠李素的结合物,包括槲皮素-3,4′-二-O-β-葡萄糖苷、异鼠李素-4′-O-β-葡萄糖苷和槲皮素-4′-O-β-葡萄糖苷。槲皮素本身几乎不溶于水。槲皮素-碳水化合物结合物的水溶性远大于槲皮素。
槲皮素的化学名称为2-(3,4-二羟苯基)-3,5,7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和3,3′,4′5,7-五羟基黄酮。其结构如式VIII所示。
槲皮素是一种酚类抗氧化剂,具有抑制脂质过氧化作用。体外和动物试验研究表明,槲皮素抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞的脱颗粒。这些活性在一定程度上解释了槲皮素的抗炎和免疫调节作用。其他体外和动物试验研究表明,槲皮素抑制酪氨酸激酶并减少炎症介质NF-κB的激活。槲皮素的其他活性包括抗病毒和抗癌作用。槲皮素还可以抑制醛糖还原酶。本公开所应用的槲皮素或其类似物可以是酪氨酸激酶的抑制剂。槲皮素最重要的生理活性是其对血小板活化的抑制及其抗炎特性,因为这两种活性的相互作用可以减少与DES相关的血栓形成的发生率。槲皮素抑制血小板活化和血小板聚集。它提高血小板源性一氧化氮的生成,从而抑制蛋白激酶C依赖性NADPH氧化酶的激活。此外,槲皮素通过抑制肌醇激酶来抑制血小板聚集。本公开所述槲皮素或其类似物的进一步特性包括:抑制细胞周期、抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移。槲皮素的适宜类似物/衍生物包括其糖苷衍生物芦丁和岩柏苷(参见公开号为2007/0212386的美国专利申请,Patravale等)。
槲皮素和/或其类似物单独使用时可发挥上述活性。然而,槲皮素和/或其类似物与其他治疗剂(如本文所公开)之间的协同作用可进一步增强槲皮素和/或其类似物的上述活性。
在一个实施例中,聚合物与药物活性剂的组合包括药物活性剂的组合。如果使用一种以上的药物活性剂,它们可以组合在同一层,或存在于不同的聚合物层。示例性组合包括白藜芦醇单独或和槲皮素组合在一个或多个涂层中,以及白藜芦醇或槲皮素单独或组合在一个或多个涂层中。
槲皮素的示例性衍生物是化合物中一个或多个的羟基(最常见的是3个羟基)氢被取代形成的酯或醚(如式VIII所示)。醚形成实例包括但不限于增加烷基链(例如甲基和乙基)以及脱氧糖(例如岩藻糖和鼠李糖)。酯化产物包括但不限于:与乙酸、丙酸、棕榈酸等含羧酸物质反应生成的化合物。槲皮素的氨基甲酸酯衍生物包括但不限于:通过添加如苄基2-异氰酸酯和(S)-甲基2-异氰酸酯丙酯等材料形成的氨基酸酯氨基甲酸酯。
其他的槲皮素衍生物包括但不限于,可以描述为通过在任何羟基位置添加糖基衍生物(例如葡萄糖醛酸基)而形成的代谢物的化合物。这些代谢物的实例包括7-O-葡萄糖醛酸-槲皮素和3'-O-葡萄糖醛酸-槲皮素。
其他衍生物包括但不限于母核中任何羟基的去除、交替位置的羟基的添加而产生的化合物,以及可能由上述反应产生的脱羟基化合物的官能团变体的任何化合物。
槲皮素也是红酒中的一种多酚,据报道,槲皮素对动脉粥样硬化有保护作用。从药理学的角度来看,本公开的示例性的药物组合白藜芦醇和槲皮素似乎是合理的,红酒实际上是许多生物活性多酚的低浓度组合,它们互相协同,发挥临床上所观察到的长期饮用红葡萄酒的作用。
槲皮素是血小板和NFκB活化的抑制剂。在本公开的DES中添加槲皮素应通过增强对NFκB活化的抑制作用来增强白藜芦醇对VSMC增殖的影响。此外,NFκB的强抑制作用还可增强白藜芦醇介导的再狭窄炎症成分的抑制效果。槲皮素的加入也会限制血小板的活化,而血小板活化是球囊血管成形术和支架植入导致再狭窄的炎症反应的一部分。或者,可以使用另一种或多种抑制血小板活化和/或聚集的药物来替代槲皮素和白藜芦醇。此类替代方案包括但不限于阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、双嘧达莫等。
在某些方面,所使用的槲皮素是乙酰化槲皮素。在不希望受到特定理论束缚的情况下,乙酰化槲皮素可能以与白藜芦醇或乙酰化白藜芦醇类似进程在组织部位中维持槲皮素药物水平。
示例性槲皮素衍生物的结构如下式IX-XII所示。
E、白藜芦醇和槲皮素
在多个方面,所公开的治疗剂包括选自白藜芦醇、药学上可接受的盐及其衍生物的第一治疗剂和任选地选自槲皮素、其药学上可接受的盐及其衍生物的第二治疗剂。
另一方面,第一治疗剂可与低剂量的第二治疗剂组合使用。进一步的方面,第一治疗剂与第二治疗剂的比例为约1:1~约5:1。在更进一步的方面,第一治疗剂与第二治疗剂的比例为约1:1~约2.5:1。再进一步的方面,第一治疗剂与第二治疗剂的比例为约1.5:1~约2.5:1。
在多个方面,第一治疗剂可与低剂量的第二治疗剂组合使用,以使第一治疗剂与第二治疗剂的比例为1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4,3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1的任意组合;或上述值中的两个所涵盖的任意范围。
在多个方面,第一治疗剂可与低剂量的第二治疗剂组合使用,使得第一治疗剂与第二治疗剂的比例为1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.20、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.30、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.40、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.50、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.60、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.70、1.71、1.72、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.80、1.81、1.82、1.83、1.84、1.85、1.86、1.87、1.88、1.89、1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29、2.30、2.31、2.32、2.33、2.34、2.35、2.36、2.37、2.38、2.39、2.40、2.41、2.42、2.43、2.44、2.45、2.46、2.47、2.48、2.49、2.50的任意组合;或上述值中的两个所涵盖的任意范围。
F、药物涂层球囊
本公开还提供了一种DCB球囊导管,所述球囊包括涂覆有一种或多种治疗剂的pNP涂层。在某些方面,第一涂层直接涂于DCB球囊导管的外表面。在不希望受特定理论束缚的情况下,包含一种或多种治疗剂的pNP组合物与磷脂层之间的强离子相互作用应克服将pNP附于球囊上的吸附力。这种强烈的离子相互作用可以在膨胀过程中的有限接触时间内触发,从而使pNP从球囊上脱离。
在进一步的方面,本公开涉及一种植入式医疗器械,包括:具有外表面的可膨胀球囊导管;以及球囊导管上的粘附层,所述粘附层包含pNP,所述pNP包含选自白藜芦醇、药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物的治疗剂,其中pNP包封治疗剂。
在进一步的方面,本公开涉及一种植入式医疗器械,包括:具有外表面的可膨胀球囊导管;以及球囊导管上的粘附层,所述粘附层包含pNP,所述pNP包含选自槲皮素、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物的治疗剂,其中pNP包封治疗剂。
在进一步的方面,本公开涉及一种植入式医疗器械,包括:具有外表面的可膨胀球囊导管;以及球囊导管上的粘附层,所述粘附层包含pNP,所述pNP包含选自白藜芦醇、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物的第一治疗剂,以及任选自槲皮素、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物的第二治疗剂,其中所述pNP包封所述第一治疗剂与第二治疗剂。
在进一步的方面,本公开涉及一种植入式医疗器械,包括:具有外表面的可膨胀球囊导管;以及球囊导管上的粘附层,所述粘附层包含pNP,所述pNP包含选自白藜芦醇、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物的第一治疗剂,以及选自槲皮素、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物的第二治疗剂,其中所述pNP包封所述第一治疗剂与第二治疗剂。
在各个方面,DCB球囊导管由具有适当的强度、柔韧性和摩擦特性的医用级聚合物组成。在一些方面,球囊包括尼龙球。在另一方面,该球囊包含由羧酸聚酰胺(PA6、PA11、PA12)与端醇聚醚(聚四亚甲基醚二醇PTMG)缩聚而成的聚酰胺嵌段共聚物。典型的尼龙包括商标名为(阿科玛)和E(赢创工业)的尼龙。在另一方面,DCB导管球囊包含具有负zeta电位的一种或多种聚合物,例如尼龙嵌段共聚物在替代方案中,DCB球囊导管包括聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯和类似材料中的一种或多种。
在多个方面,球囊壁可以是光滑的,或者在某些方面具有凹槽或孔,以部分增加球囊的表面积。DCB球囊导管通常可膨胀至预定尺寸,并且应优选具有抗压性,以能够将狭窄的动脉扩张至其原始直径。
在进一步的方面,DCB导管球囊可进一步任选地包括第一涂层,所述第一涂层包含一层或多层,所述一层或多层包含一种或多种聚合物涂层材料。在某些方面,将第一涂层涂于DCB球囊导管的外表面,并且在其上涂覆pNP涂层。在多个方面,第一涂层可包含聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-丙交酯-共-三甲基碳酸酯)、聚(D,L-丙交酯-共-三甲基碳酸酯)、聚乙烯醇(PVA)和聚亚烷基二醇(PAG),例如聚乙二醇(PEG)、白蛋白、明胶、淀粉、纤维素,右旋糖酐、多糖、纤维蛋白原、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(碳酸烷基酯)和聚(原酸酯)。所选择的聚合物涂层可以以任何所需浓度的所选药物混合、组合或共价结合至所选生物活性药物上。两种或多种聚合物可相互结合以形成用于第二涂层的聚合物基质。第二涂层可包括所述聚合物的多个涂层或层。
在进一步的方面,DCB球囊导管可进一步任选地包括第二涂层,所述第二涂层包含一层或多层,所述一层或多层包含一种或多种聚合物涂层材料。在某些方面,将第二涂层涂覆于pNP涂层。更进一步的,DCB导管球囊可在DCB导管球囊表面涂覆第一涂层,然后涂覆一层或多层所述包含一种或多种治疗剂的pNP涂层,之后进一步涂覆第二聚合物涂层。或者,DCB球囊导管可以在球囊的外表面涂覆pNP涂层,然后在其上涂覆第二层涂层。在多个方面,第二涂层可包含聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-丙交酯-共-三甲基碳酸酯)、聚(D,L-丙交酯-共-三甲基碳酸酯)、聚乙烯醇(PVA)和聚亚烷基二醇(PAG),例如聚乙二醇(PEG)、白蛋白、明胶、淀粉、纤维素,右旋糖酐、多糖、纤维蛋白原、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(碳酸烷基酯)和聚(原酸酯)。两种或多种聚合物可相互结合以形成用于第二涂层的聚合物基质。第二涂层可包括所述聚合物的多个涂层或层。
pNP涂层包含如本文所公开的封装有一种或多种治疗剂pNP。可封装于pNP中、然后包括在DCB导管上的pNP涂层中的一种或多种治疗剂的实例包括但不限于用在球囊导管涂层中/之上的白藜芦醇及槲皮素。
球囊表面可应用浸涂技术涂覆,但也可应用其他方法,如喷涂或电喷雾涂层法。在进一步的方面,电喷法可用于提供pNP涂层、第一涂层和/或第二涂层。涂层通常由单层组成,但也可包括多层,这取决于涂层中所含药物的含量和释放曲线。
在多个方面,本公开涉及一种药物涂层球囊导管,包括:具有外表面的可膨胀球囊;以及涂覆在可膨胀球囊外表面的纳米颗粒,所述纳米颗粒包含所公开的pNP组合物,使得第一活性剂的浓度相对于球囊的表面积为约1~约5μg/mm2,且第二活性剂的浓度相对于球囊的表面积为约1~约5μg/mm2。
进一步的,涂覆可膨胀球囊外表面的纳米颗粒涂层包含所公开的pNP组合物,所述pNP组合物中第一活性剂以μg/mm2为单位、具有约为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.1、2.2、2.2、2.3、2.4、2.5、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.3、3.4、3.4、3.5、3.4、3.5、3.5、1、3.4、3.4、3、3.6、3.7、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0的任意组合或上述任意两个数值所涵盖的范围的浓度;所述pNP组合物中第一活性剂以μg/mm2为单位、具有约为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.4、1.5、1.6、1.7、1.7、1.8、1.9、2.9、2.3,2.4,2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0的任意组合的浓度。
所公开的DCB球囊导管可用于本公开所述的血管重建、导管插入术、球囊扩张和支架输送系统和方法。例如,在支架输送过程中,本公开的药物涂层球囊也可以附带地将药物输送至不位于支架植入部位的血管区域。这种从球囊表面附带的药物输送对于通向目标部位的小而曲折的血管通道是特别有用的。此外,应用药物涂层球囊可促进不携带抗增殖剂的支架撑杆的愈合和再内皮化。
使用DCB导管,球囊壁在膨胀时与血管壁接触,并且释放药物。因此,药物可能在实际充气过程中或与血管壁接触时释放出来。实际上,限制或减少系统输送的同时,可将治疗量的药物输送至血管壁。因此,在由于支架输送或其他原因使球囊表面与血管壁加压接触时,包含治疗剂的pNP将粘附到血管壁表面,并在几秒钟、几分钟或几个小时内(例如,更少)释放治疗剂。
在多个方面,在扩张后的前3小时内输送的治疗剂的剂量可至少约为载药量(药物总含量或每个装置的药物量)的10%,至少约总载药量的25%,至少约载药量的50%,至少约总载药量的75%。在某些方面,至少约10%的载药量、至少约25%的总载药量、至少约50%的载药量以及至少约75%的总载药量在扩张后的前5分钟内释放。在某些方面,扩张开始后的前3分钟内,扩张导管可释放不少于25%的药物,或在扩张开始后的前2分钟内释放不少于25%的药物。对于DCB导管,未释放的药物是指如果从患者身上取出而保留在装置上的药物,剩余药物已全部释放并优选限量(不超过总含量的50%被全身性释放)释放。全身性释放的药物量可能取决于药物在DCB上的具体药代动力学和药效学。
在多个方面,DCB球囊导管的表面包括pNP,所述pNP包括每平方毫米装置表面(例如,可膨胀的球囊外表面)0.1~15μg的白藜芦醇和/或槲皮素,以使药物在膨胀时能够立即释放。在进一步的方面,DCB球导管囊包含相对于球囊导管表面积的第一治疗剂的范围为约1~约5μg/mm2,且相对于球囊表面积的任选的第二活性剂的浓度范围为约1~约5μg/mm2。
在进一步的方面,涂覆于可膨胀球囊外表面的纳米颗粒包含所公开的pNP组合物,所述pNP组合物中第一活性剂利血韦特罗(或其药学上可接受的盐或其衍生物)以μg/mm2为单位,具有约为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1,2.2、2.3、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.3、3.8、3.9、4.0、4.1、4.1、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0的任何组合或上述任意两个数值所涵盖的范围的浓度;所述pNP组合物中第二活性剂槲皮素(或其药学上可接受的盐或其衍生物)以μg/mm2为单位,具有约为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.2、2.3、2.4、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.1、3.2、3.3、3.3、3.4、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.2、4.2、4.3、4.3、4.3、4、4.2、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0,上述数值的任何组合的浓度。
在多个方面,在DCB导管表面的治疗剂和/或其它医疗装置表面包含的治疗剂的释放曲线在约20~40秒、约1~100分钟、约1~20小时、约1天~1个月、约1~10天、约1~30天、约1天~2个月,约1天~6个月,约1天~6个月、约1天~1年的时间段内。延迟型涂层的非限制性实例在植入后至少一个月、两个月、六个月或一年的时间内释放一种或多种活性剂。
在进行实施例之前,应当理解,本公开并不限于所描述的特定方面,且因此当然可改变。在研究以下附图和详细描述后,泡沫组合物及其组分的其他系统、方法、特征和优点对于本领域技术人员而言将是显而易见的或将变得显而易见。所有这些附加的系统、方法、特征和优点旨在被包括在本说明书内,在本公开的范围内,并且由所附权利要求保护。还应理解,本文中所使用的术语仅用于描述特定方面的目的,而不是旨在限制。技术人员将认识到本公开所描述的方面的许多改变和适应性调整。这些改变和调整旨在包括在本公开所教导的内容中并且被本公开的权利要求书涵盖。
G.治疗血管疾病的方法
本公开还涉及治疗血管疾病的方法,包括用所公开的药物涂层球囊治疗受试者。在进一步的方面,所公开的方法是用于治疗至少一种与血管损伤或血管成形术相关的疾病或病症的方法。血管成形术可作为“动脉粥样硬化”的“血管重建”治疗的一部分来进行,如本公开所述,“动脉粥样硬化”是指其中由胆固醇、脂肪、钙和瘢痕组织组成的斑块在血管壁中累积、使管腔变窄并影响血流的疾病。本公开所述的“血管重建”是指重建通过狭窄动脉的通畅血流的任何治疗,包括搭桥手术、血管成形术、支架植入术和其它介入性手术。血管重建后的继发性并发症可包括再狭窄、新生内膜增生和血栓形成。本文所用的“再狭窄”定义为在先前治疗的相同位置处的动脉的再狭窄;临床再狭窄是缺血事件的表现,通常表现为复发性心绞痛。本文所用的“新内膜”定义为由细胞和细胞分泌物组成的瘢痕组织,这些细胞和细胞分泌物通常是由于血管成形术或支架植入之后的血管损伤(作为自然愈合过程的一部分)而形成的。本文所用的“新内膜增生”是指平滑肌细胞从动脉内衬过度生长。在血管成形术和/或支架术之后,这些细胞的过度生长可再次使动脉变窄。本文所用的“血栓形成”是指在血管或心腔本身内形成血凝块,而“血栓”是血凝块。
血管重建后可以区分三个病理生理阶段。阶段I,血栓形成阶段(血管重建后第0-3天)。该阶段由快速血栓形成组成。对动脉损伤的最初反应是爆炸性活化、粘附、聚集和血小板沉积。血小板血栓可能通常很大,并且可能形成得足够大而阻塞血管,如在心肌梗塞中所发生的。在24小时内,富含纤维蛋白的血栓在血小板周围部位聚积。两种形态特征是突出的:1)血小板/纤维蛋白,和2)纤维蛋白/红细胞血栓。血小板在损伤部位密集成块,纤维蛋白/红细胞血栓附着于血小板团块。II期,募集阶段(第3-8天)。动脉损伤部位的血栓形成内皮细胞层。在内皮细胞出现后不久,发生强烈的细胞浸润。浸润主要是单核细胞,当单核细胞离开血流并迁移到内皮下膜壁血栓中时变成巨噬细胞。还存在淋巴细胞,两种类型的细胞都从血流中脱精氨酸。这种浸润从受损动脉的管腔壁发展,并且细胞逐渐更深地迁移到附壁血栓中。III期,增殖期:(第8天至最终愈合)。肌动蛋白阳性细胞定殖来自内腔的残余血栓,从而在此最终阶段中形成跨越附壁血栓顶部的“帽”。细胞向受损的介质逐渐增殖,再吸收血栓,直到其完全消失并被新内膜细胞替代。此时愈合完成。在猪中,该过程根据残余血栓的厚度需要21-40天。平滑肌细胞迁移和增殖成退化的血栓增加了新内膜的体积,比单独的血栓显得更大。平滑肌细胞从远离损伤位置的部位迁移,再吸收血栓成为用于新生内膜细胞迁移和复制的生物可吸收的“增殖基质”。血栓以逐渐加深的水平定植,直到新内膜愈合完成。
在进一步的方面,所公开的方法可用于治疗血管重建后的这些病症,例如上述三个阶段中的任何一阶段之后的那些病症,如活化、粘附、聚集、血小板沉积、血栓形成、血小板聚集、增殖和新生内膜。
在进一步的方面,第一治疗剂和第二治疗剂用于预防或治疗血管成形术后的再狭窄,如抑制血管成形术后的新生内膜增生。
在进一步的方面,所公开的方法涉及预防与血管成形术相关的急性、亚急性和慢性继发性并发症。血管成形术后和/或与血管成形术相关类型的继发并发症,包括诸如在上下文中定义的再狭窄、新生内膜增生、血栓形成和炎症。
在进一步的方面,所公开的方法涉及治疗不期望的细胞增殖,该细胞增殖通常是许多疾病过程的组成部分。不期望的细胞增殖可能是矫正手术后再狭窄、狭窄复发或动脉狭窄的组成部分。再狭窄发生在冠状动脉旁路(CAB)、动脉内膜切除术、心脏移植之后,或在血管成形术、动脉粥样斑块切除术、激光消融术或支架植入术之后。再狭窄是在管腔开放手术期间对血管壁损伤的结果。在一些患者中,损伤引发修复反应,其特征在于由血管成形术造成的损伤区域中的称为“增生”的平滑肌细胞增殖。平滑肌细胞的这种增殖在几周至几个月内使由血管成形术打开的腔重新变窄,从而需要重复血管成形术或其它程序以减轻再狭窄。
在进一步的方面,所公开的方法将所述治疗剂局部输送以减少由于高剂量全身性输送的副作用。
H.方面
以下所列的示例性方面支持本文的公开并由本文提供的公开支持。
方面1.一种聚合物纳米颗粒组合物,该聚合物纳米颗粒组合物包含第一聚合物、第二聚合物、第一治疗剂、和任选地第二治疗剂;其中所述第一聚合物是丙烯酸酯聚合物,所述聚合物的每条聚合物链包含一个或多个带正电荷的部分;其中所述第二聚合物选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、以及聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯);其中,所述第一治疗剂选自白藜芦醇、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物;并且,所述第二治疗剂为槲皮素、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物。
方面2.如方面1所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第一聚合物是包含丙烯酸酯的共聚物。
方面3.如方面2所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述包含丙烯酸酯的共聚物包含按重量计约60%的甲基丙烯酸甲酯、30%的丙烯酸乙酯以及10%的2-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物。
方面4.如方面1-3中任一项所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第二聚合物选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯)。
方面5.如方面4所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第二聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)。
方面6.如方面1-5中任一项所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第一治疗剂是三乙酰基白藜芦醇。
方面7.如方面1-6中任一项所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第二治疗剂是槲皮素。
方面8.如方面1-7中任一项所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂以约1:1~约1:5的比率存在。
方面9.如方面1-8中任一项所述的聚合物纳米颗粒组合物,包含具有直径为约100nm~约300nm的纳米颗粒。
方面10.如方面1-9中任一项所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中包括具有约0.35mV~约0.60mV的pH非依赖性zeta电位的纳米颗粒。
方面11.一种药物涂层球囊导管,包括:具有外表面的可膨胀球囊;和涂覆可膨胀球囊外表面的纳米颗粒,所述纳米颗粒包含所公开的方面1-10中任一项的pNP组合物,其中所述第一活性剂相对于所述可膨胀球囊的部分外表面的浓度为约1~约5μg/mm2,并且所述第二活性剂相对于所述球囊的表面积的浓度为约1~约5μg/mm2。
方面12.如方面11所述的药物涂层球囊导管,其中所述球囊外表面包含聚酰胺嵌段共聚物。
方面13.一种用于治疗血管疾病的方法,包括用方面11-12中任一项所述的药物涂层球囊导管治疗受试者。
方面14.一种试剂盒,包括方面11-12中任一项所述的药物涂层球囊导管和使用所述药物涂层球囊导管治疗血管疾病的说明书。
方面15.一种试剂盒,包括方面1-10中任一项所述聚合物纳米颗粒组合物、将所述聚合物纳米颗粒组合物涂布在可膨胀球囊上的说明书,和:(a)包括可膨胀球囊的球囊导管;或(b)适于与球囊导管一起使用的可膨胀球囊。
综上所述,可以看出,本文中的多个方面及其他显而易见的、结构固有的优点很好地适应了上述所有目的和目标。
尽管具体的元件和步骤是彼此结合讨论的,但是应当理解,本文提供的任何元件和/或步骤被认为是可与任何其它元件和/或步骤组合的,同时,不论其是否有明确的规定,仍然在本文提供的范围内。
应当理解,某些特征和子组合具有实用性,并且可以在不参考其它特征和子组合的情况下使用。这是权利要求所预期并在权利要求范围内的。
由于在不脱离本公开的范围的情况下可以实现许多可能的方面,因此应当理解,本文在附图和详细说明中所阐述或示出的所有内容都应当被解释为说明性的而非限制性的。
还应理解,本文所用的术语仅是为了描述特定方面的目的,而不是旨在限制。本领域技术人员可以想到本文所述方面的许多改变和调整。这些改变和调整旨在包含在本公开的教导中并且被本文的权利要求所涵盖。
在描述了本公开的多个方面之后,一般而言,以下实施例描述了本公开的一些附加方面。虽然结合以下示例和对应的文本及附图描述了本公开的各方面,但并不是为了在将本公开的各方面限制于本描述。相反,其目的是涵盖包括在本公开的精神和范围内的所有替代、修改和等同物。
1.实施例
在描述了本公开的多个方面之后,一般而言,以下实施例描述了本公开的一些附加方面。
以下实施例仅是本公开的示例,并不旨在限制发明人视为其公开内容的范围。虽然结合以下示例和对应的文本及附图描述了本公开的各方面,但并不是为了在将本公开的各方面限制于本描述。相反,其目的是涵盖包括在本公开的精神和范围内的所有替代、修改和等同物。已经努力确保关于数字(例如,量、温度等)的准确性,但是应当考虑一些误差和偏差。除非另有说明,否则份数指重量份数,温度是摄氏度或环境温度,压力等于或接近大气压。
实施例1.纳米颗粒合成方法
在本文所述的实施例和本文以下所述的其它实施例中,在研究中使用某些材料并获得如下结果:RG504H聚(乳酸-共-乙醇酸)PLGA50:50、槲皮素(QUER)和乙腈从Sigma Aldrich Corp.(密苏里州圣路易斯)获得;乙酸乙酯、吐温80、白藜芦醇(RESV)和三乙酰基白藜芦醇(TAR)从Thermo Fisher Scientific(马萨诸塞州沃尔瑟姆)获得;Eudragit RL100从赢创工业股份公司(德国埃森)获得。聚合物纳米颗粒合成应用单乳化溶剂蒸发技术(Astete C.E.和Sabliov C.M.J.Biomater Sci Polym Edi.2006;17(3):247-89)。
简言之,通过将Eudragit RL100(60mg)和PLGA(200mg)在乙酸乙酯和丙酮(8:2)混合溶液(6mL)中混匀,在室温下温和搅拌30分钟,制备有机相。接着,向有机相中加入摩尔比为1:2的槲皮素和三乙酰基白藜芦醇(TAR)。初步研究表明三乙酰基白藜芦醇的包封率高于白藜芦醇。此外,在我们先前的研究中,1:2摩尔比显示出化合物之间最大的生物协同作用。在室温持续搅拌15分钟后,将有机相逐滴滴入含有4mg/mL Tween80的60mL水相中。为了减小液滴尺寸,用微流化器M-110P(Microfluidics Corp,韦斯特伍德,马萨诸塞州)在4℃、30000PSI、四个通道下对乳液进行微流体化。在真空下,使用旋转蒸发仪Buchi R-300(Buchi Corp.,新城堡,德国)在32℃下蒸发悬浮液中的乙酸乙酯2小时;最后,将纳米颗粒悬浮液与海藻糖以1:2的质量比混合,并使用Freezone2.5(Labconco公司,堪萨斯城,密苏里州)在-80℃下冷冻干燥该悬浮液2天。在冷冻干燥之前加入2mL聚乙烯醇(PVA)溶液(30mg),以使聚合物纳米颗粒重悬浮后的聚集最小。-20℃保存粉末样品,至进一步表征和使用。
实施例2.载药量和包封率测定方法
使用HPLC测定药物载药量和包封率。首先在萃取溶剂二甲基甲酰胺(DMF)中制作标准曲线。初步试验表明,槲皮素需要加入抗坏血酸以减少其降解,而槲皮素在DMF中分析时不加入抗坏血酸。通过在浓度为3.9mg/mL的DMF中悬浮载药的聚合物纳米粒来测量载药量。收集200μL的样品,并分别加入80μL抗坏血酸。离心澄清样品,然后应用HPLC分析。对含有抗坏血酸的样品进行槲皮素分析,而不含抗坏血酸的样品则分析三乙酰基白藜芦醇和白藜芦醇。分析一式三份进行。根据合成过程中添加的槲皮素和焦油的初始量计算理论负荷量。
实施例3.药物释放曲线评价方法。
使用药物释放曲线以测量两种药物在10天内从pNP的释放。在pH7.4的模拟血液溶液中进行释放研究以模拟生理条件。将纳米颗粒以19.5mg/L的浓度悬浮,将该悬浮液转移到密封并置于模拟血液溶液中的透析袋中。将整个系统置于振荡培养箱中10天。每天从透析袋内收集样品,用HPLC法对样品进行分析,分析方法与测定载药量的方法相似。
实施例4.药物的细胞摄取方法。
大鼠主动脉平滑肌细胞在六孔板中生长融合。对于第一组,细胞分别以12.5和25μM处理槲皮素(QUER)或TAR,以之前的研究中表现出的最大的协同作用的摩尔比1:2为目标;对于第二组,细胞用包埋有QUER和TAR的1.4mg/mL pNP处理。处理后,将细胞培养六小时,初步研究表明这是发生最大摄取的时间段。使用甲醇和抗坏血酸沉淀蛋白质并保留细胞的所有其它组分。应用HPLC测定细胞中槲皮素和TAR的含量,并将数据标准化为细胞蛋白质,使用BCA蛋白质分析法进行定量。
实施例5.药物含量的定量测定方法
使用偶联至Waters2487双波长吸光度检测器和四通道ESA5600A CoulArray电化学检测器(Chelmsford,马萨诸塞州)的Waters2695 Alliance分离模块(Milford,马萨诸塞州)的反相HPLC对纳米颗粒和细胞内的药物释放进行定量。使用Targa C18 3μm50×4mm柱(Higgins Analytical,山景城,加州)实现分离。流动相A由含有75mM柠檬酸和25mM乙酸铵的10:90乙腈/水组成。流动相B是含有75mM柠檬酸和25mM乙酸铵的50:50乙腈/水。使用以下线性梯度以0.53mL/min的流速加入各相进行梯度洗脱:35分钟内:70%A/30%B~10%A/90%B,10%A/90%B持续12分钟,然后在接下来的3分钟内重新平衡至初始条件。通过在200、580和750mV通道上检测峰面积来定量QUER。在750mV通道上定量TAR。同时在100、200、580和750mV通道上检测并定量RESV。根据保留时间匹配样品峰与实际标准品。
实施例6.生物相容性的评价方法。
红细胞在pNP存在下的溶血作为生物相容性评估。溶血试验使用含有三乙酰基白藜芦醇(TAR)和槲皮素的聚合物纳米颗粒。使用PBS将纳米颗粒溶液稀释至以下浓度:0.1、0.3、0.9、1.5和2.0mg/mL。所用的血液取自路易斯安那州立大学兽医学院机构护理和使用委员会批准的其他研究处死的小鼠。假定血液中血红蛋白浓度为140mg/mL,使用PBS将血液稀释至10mg/mL。接下来,将700μL的PBS、100μL的稀释血液和100μL的各种浓度纳米颗粒混合。阳性对照加入100μL10%Triton X溶液代替纳米颗粒溶液。此外,阴性对照不添加纳米颗粒溶液。然后将样品置于37℃水浴中约3小时。孵育后,将样品在室温下以800×g离心15分钟。离心后,分别取各样品的上清液100μL一式三份置于96孔板中。接着,每个孔中加入100μl氰化高铁血红蛋白,将样品培养10分钟。使用氰化高铁血红蛋白试剂建立标准曲线。用磷酸盐缓冲溶液(PBS)对试剂连续稀释,浓度范围为1-150mg/mL。每种稀释的样品分别取200μL,一式三份加入96孔板中。应用Biotek Citation 3分光光度计(Winooski,弗吉尼亚州)在532nm处测量样品的吸光度。最后,使用BioTek分光光度计在532nm处测量吸光度。
实施例7.细胞毒性的测定方法。
应用发光细胞活性试验(Promega,麦迪逊,威斯康星州)评估ATP相对水平以检测纳米颗粒的细胞毒性。在四个独立的时间点,将大鼠主动脉平滑肌细胞置于含有待测培养基的不透明96孔板中。在生长至融合后,分别用浓度为0.1mg/mL、0.3mg/mL、0.9mg/mL、1.5mg/mL和2.0mg/mL的初始纳米颗粒处理第一组细胞,用浓度为0~1.5mg/mL的纳米颗粒处理第二组细胞。每个浓度的纳米颗粒测试三次,并且实验重复三次。在孵育6、24、48和72小时时,将板从孵育器中取出,在室温下静置30分钟。每孔中加入试剂。将内容物在摇床上混合2分钟以诱导细胞溶解。将平板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。然后在Biotek Synergy微板读数器上记录发光。
实施例8.含QUER和RESV的纳米颗粒的表征。
用上述方法制备示例性纳米颗粒,并且使用上文所述的各种方法表征。含有包埋QUER和RESV的示例性纳米颗粒组合物呈现出具有窄尺寸分布的球形(图1)。在超纯水中再悬浮后,纳米颗粒平均大小为185±12nm,其中zeta电位为+48±4.5mV(表1)。在不希望受特定理论束缚的情况下,正zeta电位可能是由甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit RL100)的氨烷基侧基引起的。
表1.QUER的特性:TAR-捕获的pNP。
大小(nm) | 185±12.5 |
聚合物分散性指数 | 0.105 |
Zeta电位(mV) | +48±4.5 |
包封效率(%) | 34.4(Q)和63.3(TAR) |
包埋量(g/mg粉末) | 5.68(Q)和7.04(TAR) |
包封率 | 1:1.09 Q:TAR |
理论负载量是相对于在合成期间添加的QUER和TAR的初始量计算的。然后计算载药量、包封率及QUER与TAR的摩尔比(表1)。观察到的比率(1:1.09)接近QUER:TAR为1:2摩尔比的设计目标。
对于在10天内测定的药物释放曲线,在第10天释放82%的槲皮素和76%的pNP包埋的TAR,尽管两种药物在第一天内显示爆发性释放,pNP在整个10天期间持续释放两种药物(图2)。
虽然白藜芦醇不用于处理细胞,但已知乙酰化药物通过固有酯酶的作用在细胞内进行酯水解(Davis,B.H.等,Int J Lab Hematol.2010.32(2):139-41)。因此,毫不奇怪,通过HPLC法在6小时时观察到RESV而不是TAR本身。用包埋多酚的pNP处理的细胞与不用纳米颗粒直接进行药物处理的细胞相比,显示出更高量的细胞内RESV、QUER和TAR(图3)。为了更全面地比较使用pNP的药物细胞摄取与直接药物治疗的细胞摄取,使用GraphPad Prism6版软件(La Jolla,加州)计算每种分析物的曲线下面积(AUC)。当药物被包封在pNP中递送时,RESV和QUER的AUC分别为~2040和361,但当药物不应用pNP递送时,所得AUC分别为-94.4和0.0116。因此,使用pNP包封可使RESV对细胞的药物递送增加20倍以上,QUER增加大于4个数量级。
生物相容性通过包埋多酚的pNP使红细胞溶血能力的提高来评价。在试验剂量(0-1.5mg/mL)下,包埋药物的pNPs的溶血率均未超过载药量(基线时约为24%)的溶血率(图4)。
由于平滑肌细胞与颗粒紧密相连,因此球囊膨胀会剥离内皮细胞,所以,在平滑肌细胞中评估含多酚的pNP是否改变了细胞存活率。与未经pNP处理的细胞相比,在大多数剂量下被评估为ATP水平的细胞活存率维持甚至增加。然而,在1.5mg/mL浓度下,ATP水平在6、48和72小时的时间点降低了12~24%(图5)。尽管如此,临床应用时也不能预期pNP在血液中的使用浓度会达到这一水平。
在本文所述的研究中,已对包含多酚成分的纳米颗粒进行了表征。这些纳米颗粒提供了一种适于球囊导管的新型纳米包封药物洗脱递送系统。包含所述多酚组合物的纳米颗粒理论上可提供PAD的替代治疗,可使目前应用紫杉醇及其它抗有丝分裂剂的药物涂层球囊(DCB)的相关风险降至最低。需要注意的是,根据Panyam和Labhasetwar(Panoya J和Labhasetwar V.pharm Res.2003.20(2):212-20.)的建议,必须确保胞吞作用所需的纳米颗粒的大小为100~500nm。本文所公开的pNP平均大小为185nm,因此预计可被细胞胞吞。基于本文的公开内容,可进一步优化条件和方法以将载药量调节至QUER:TAR为1:2。本文合成和测试的纳米颗粒具有最小的细胞毒性及生物相容性。此外,本文已经证明所公开的纳米颗粒对于细胞摄取是理想的并且提供延长的释放期。注意到,如本文所证明的,对于这些装置来说,释放动力学≥10天是理想的,因为促进再狭窄的细胞事件通常发生在血管成形术之后的10~14天内(Finn,A.V.等,Arterioscler Thromb Vasc,Biol.2007.27(7):1500-10)。
实施例9.用于涂覆球囊的有前景的电喷雾方法。
包载包含RESV和QUER的多酚的pNP可应用上述方法合成。球囊导管将应用电喷雾涂覆及干燥pNP。使用光谱和SEM以及高效液相色谱法测得的药物的总载药量和释放量来表征涂层质量。
为了优化pNP与球囊的连接,首先选择商业上常用的具有负zeta电位的球囊聚合物PEBAX的电负性为包封有TAR:QUER的正电pNP的附着提供良好的基质。pNP可通过浸涂或电喷雾法涂覆。电喷雾法可用于各种化学和生物制剂,提高均匀性,允许多层涂覆,并且已经在生物医学领域中与超过60种溶剂、药物化合物及聚合物一起使用。
电喷雾利用来自电源的电能来激发溶液中的分子转化为气相。电喷雾系统中的主要物理元件是电源、注射泵和接地的旋转收集器。将分子转化为气态所涉及的三个步骤包括使液滴带电以实现精细喷雾、蒸发溶液中的溶剂(使用干燥气体)以及从带正电荷的液滴中喷射离子。为了改变颗粒大小,可以改变流速、电源电压、收集器距离和溶液粘度(图6)。通过增加或减小收集器距离,可以实现干燥、几乎干燥或湿润各种所允许的表面特征的涂层。
如图6所示,包封有TAR:QUER的pNP和聚乙二醇(PEG,增强溶液粘度)的溶液可以通过泰勒锥,以恒定流速施加电压,使得液滴具有电荷。当这些液滴在远离锥尖的电场中移动并使用惰性气体时,液滴去溶剂化并因此变得更小。在这种情况下,它们最终被吸引到相反电荷的区域,即球囊表面,并在该球囊表面处沉积。在喷涂过程中,旋转球囊导管,以便将涂层均匀的涂覆在所有侧面上,并且在喷涂之后,允许球囊在流动罩中干燥。
初步研究证明包封有TAR:QUER的pNP具有荧光特性,使得我们能够使用荧光成像及ImageJ软件进行分析来确定表面覆盖度。合成包封有TAR:QUER的pNP,然后电喷雾或浸涂到球囊导管上,并且允许在流动罩下干燥。将球囊从它们的导管取出并使用荧光显微技术成像。选择相同大小的区域,构建与给定区域中的绿色荧光的亮度相关的分布图。相对于浸涂的DCB仅观察到最小的强度而言,电喷雾表面的荧光强度大得多。在分析每个球囊的所有部分之后,计算覆盖率。与浸涂的球囊相比(图7A),电喷雾球囊(图7B)表面覆盖率提高了大约65%,其中70%的球囊被包封有TAR:QUER的pNP所覆盖。
上述单乳化溶剂蒸发技术可以用于合成pNPs。该方法涉及两相-水相和有机相。通过将Eudragit RL 100和PLGA混合在乙酸乙酯:丙酮溶液中并在室温下温和搅拌20min来制备有机相。接着,将摩尔比为1:2的QUER和TAR加入到有机相中。搅拌后,在室温搅拌下将有机相逐滴滴入含有吐温80的水相中。接着,将乳液在4~8℃下用微流化器通过三次以减小液滴大小。在真空下32℃下蒸发有机溶剂2小时。最后,将NP悬浮液与海藻糖混合,冷冻干燥并在-80℃下储存。在冷冻干燥前添加聚乙烯醇与糖冷冻保护剂以使聚集最小化。
所述pNP系统将包封有TAR和QUER,并使用FTIR、H-NMR、DLS和TEM对pNP进行表征。药物载药和释放动力学将在相关生理条件下使用与上文描述类似的HPLC方法检测。简单来说,将样品注射到与ESA Coularray 4-通道电化学检测器连接的Waters 2695 HPLC系统上。分析物将使用我们先前描述的梯度系统分离。
将充满溶液的哈密尔顿注射器放置在注射泵上,并且使源(source)位于所需的收集器距离处。电喷雾喷嘴将与电源连接,以用于激发溶液中的分子。接地。将球囊附着在提供恒定转速的微控制器上。如图6所示,将调整溶液流速、粘度(使用PEG调节)、电压、转速、收集器距离等以提供具有最大载药量的均匀涂层。如在上文初步研究中所述,已经实现了约70%的覆盖率(图7B)。
球囊涂层将在扫描电镜下使用位于LSU共享仪器设施内的仪器进行检查。并将在涂覆和干燥后长达14天通过观察每个球囊上多个区域的图像对覆盖率、均匀性和裂纹进行评估。应用上述荧光成像技术计算均匀性。
将进行四种不同的质量测试。(1)从5个球囊的子组中,将使用乙醇去除包埋药物的pNPs,然后注射到HPLC中以测量总载药量(通常,DCB产品的载药量约为2~3μg/mm2);(2)将5个球囊分别进行纵向和横向切片,然后用乙醇洗脱并评估载药量(各部分之间的变化率≤10%视为成功);(3)使用实验室内适当位置的球囊充气装置对5个球囊充气,摇动,然后使用乙醇洗脱球囊上包埋药物的pNPs,并通过将提取物注射到HPLC中来确定剩余的载药量(应注意的是,商业化DCB产品显示出高达11%的干药物损失;因此,我们认为<20%的结果是积极的结果);和(4)将5个球囊分别插入模拟血液溶液中,使用循环水浴进行流动,并在0~6小时测量溶液中的药物浓度。考虑到血管成形术过程中的传输时间为30秒,充气时间为2分钟,我们认为在6小时时,球囊上剩余药物≥20%是成功的。与目前在传输中损失了80%药物的DCBs相比,这将是一个显著的进步。
实施例10.球囊血管成形术动物模型的有前景的体内研究。
成功的DCB的一个关键参数是在生物学上适当的时间点输送治疗有效量的治疗剂。因此,将在适当的动物模型中进行研究,即使用已进行过试验的Sprague Dawley大鼠颈动脉模型,以证明在关键时间窗内球囊膨胀部位及周围的药物水平。血管成形术后发生的关键细胞事件和促进再狭窄发生在最初的14天内。最理想的情况是,再内皮化也发生在这个窗口期内。在前瞻性研究中,组织药物为球囊扩张后1~14天的水平。为了保持这些研究的低成本,我们将利用已经在杜加斯实验室建立的大鼠颈动脉模型。应该注意的是,已进行过试验的Sprague Dawley大鼠的颈动脉对于球囊导管的膨胀来说足够大。尽管可能优选使用外周动脉,例如髂动脉或股动脉,但大鼠体内的这些血管直径小于1毫米,是可购买或定制设计的最小球囊导管的一半。有时,研究人员会利用Foley栓子切除导管对大鼠进行研究,但使用它们不会促进我们对PEBAX线形球囊原型的开发。
动物体内研究将使用雄性和雌性Sprague Dawley大鼠,12只大鼠/组按性别均匀分布。如上文所述,制备包封有多酚的pNP涂层球囊。然后,将使用标准程序对涂覆的球囊进行环氧乙烷灭菌。为了限制血栓形成,术前1周开始,在饮用水中添加阿司匹林。尽管阿司匹林本身可能会改变血管的愈合性,但仍需要使用阿司匹林以避免手术过程中/之后在受伤的动脉中形成致命的血栓。手术当天,使用添加了异氟醚/O2的戊巴比妥麻醉试验动物。剃光并擦洗腹颈部区域。通过中线切口,暴露左颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉。动脉下方放置丝线以阻塞血流约5分钟。在左侧颈外动脉进行横向动脉切开术。包封药物的pNP涂层球囊将进入颈总动脉,在10个大气压下充气约2分钟,然后放气后取出。在动脉切开术的远端结扎颈外动脉,并通过颈总动脉恢复血流。恢复血流后静脉注射肝素。缝合肌肉筋膜和皮肤。停止气体麻醉,并对大鼠进行监测。在第1、2、7、10和14天处死大鼠。从腔静脉中抽血,切除组织并快速冷冻。根据FDA的指导,在球囊充气部位、血浆、靠近充气部位近端和远端的组织、肝、肺、肾、心脏等部位测量药物浓度。
均质化组织,用甲醇提取2次,在N2下浓缩,并使用如上所述的HPLC法或类似方法进行分析。预计在手术后1-2天内将检测到较高浓度的白藜芦醇和槲皮素,之后浓度会降低。
使用GraphPad Prism软件的重复测量方差分析将评估组织药物水平随时间的显著增加。利用RQ洗脱药物洗脱支架(DES)植入大鼠颈动脉的研究中收集的数据,采用G*Power(Dusseldorf)进行功率分析。假设为:α=0.05,效应大小=0.5μg/cm2,功率=0.9,测量5次。基于之前的研究,预计所述研究应能检测到8只大鼠/组的组织药物水平随时间显著增加。然而,1)约10%的大鼠可能在手术过程中损失,以及2)DCB的药物积累可能少于DES。因此,本文描述的研究从12只大鼠/组开始。为了确保研究方法的严谨性、减少由于特定程序环境造成的偏差,这些动物将在两次外科试验中进行分配。预计血管壁内的药物积聚不会因性别而有所区别。重要的是要确保在这项有前景的研究中获得的数据代表了人类人口,因此,建议在不同性别间均匀分布。
预计在血管成形术后的最初几天可以检测到多酚类物质,即RESV和QUER,但是在第7天时,可测量的水平被认为是非常正向的。
对于本领域技术人员而言,显而易见的是,在不脱离本公开的范围或精神的情况下,可以对本公开进行各种修改和改变。考虑到本文公开的说明书和实施例,本公开的其他实施例对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本说明书和实施例仅被认为是示例性的,本公开的真实范围和精神由如下所述权利要求所示。
Claims (15)
1.一种聚合物纳米颗粒组合物,包含第一聚合物、第二聚合物、第一治疗剂和任选的第二治疗剂;
其中,所述第一聚合物为每条聚合物链包含一个或多个带正电荷部分的丙烯酸酯聚合物;
所述第二聚合物选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯);
所述第一治疗剂选自白藜芦醇、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物;以及
所述第二治疗剂为槲皮素、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的衍生物。
2.根据权利要求1所述的聚合物纳米颗粒组合物,所述第一聚合物是包含丙烯酸酯的共聚物。
3.根据权利要求2所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述包含丙烯酸酯的共聚物包含按重量计约60%的甲基丙烯酸甲酯、30%的丙烯酸乙酯以及10%的2-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物。
4.根据权利要求1所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第二聚合物选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯)。
5.根据权利要求4所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第二聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)。
6.根据权利要求1所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第一治疗剂是三乙酰基白藜芦醇。
7.根据权利要求1所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第二治疗剂是槲皮素。
8.根据权利要求1所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂以约1:1~约1:5的比率存在。
9.根据权利要求1所述的聚合物纳米颗粒组合物,包含具有直径为约100nm~约300nm的纳米颗粒。
10.根据权利要求1所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中包括具有约0.35mV~约0.60mV的pH非依赖性zeta电位的纳米颗粒。
11.一种药物涂层球囊导管,包括:具有外表面的可膨胀球囊;和涂覆可膨胀球囊外表面的纳米颗粒,所述纳米颗粒包含权利要求1所述的聚合物纳米颗粒组合物,其中所述第一活性剂相对于所述可膨胀球囊的部分外表面的浓度为约1~约5μg/mm2,并且所述第二活性剂相对于所述球囊的表面积的浓度为约1~约5μg/mm2。
12.根据权利要求11所述的药物涂层球囊导管,其中所述球囊外表面包含聚酰胺嵌段共聚物。
13.一种用于治疗血管疾病的方法,所述方法包括用权利要求11所述的药物涂层球囊导管治疗受试者。
14.一种试剂盒,包括权利要求11所述的药物涂层球囊导管和使用所述药物涂层球囊导管治疗血管疾病的说明书。
15.一种试剂盒,包含权利要求1所述的聚合物纳米颗粒组合物、用于将所述纳米颗粒组合物涂布在可膨胀球囊上的说明书,和:
(a)包括可膨胀球囊的球囊导管;或
(b)适于与球囊导管一起使用的可膨胀球囊。
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