RU2721655C2 - Покрытие для интралюминального расширяющегося катетера, обеспечивающее контактную доставку микрорезервуаров с лекарственным средством - Google Patents

Покрытие для интралюминального расширяющегося катетера, обеспечивающее контактную доставку микрорезервуаров с лекарственным средством Download PDF

Info

Publication number
RU2721655C2
RU2721655C2 RU2017102766A RU2017102766A RU2721655C2 RU 2721655 C2 RU2721655 C2 RU 2721655C2 RU 2017102766 A RU2017102766 A RU 2017102766A RU 2017102766 A RU2017102766 A RU 2017102766A RU 2721655 C2 RU2721655 C2 RU 2721655C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
coating
active agent
catheter
paragraphs
Prior art date
Application number
RU2017102766A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017102766A3 (ru
RU2017102766A (ru
Inventor
Роберт Джон ЭЛИКЕР
Майкл Томас АЛЕРИНГ
Рональд Кеничи ЯМАМОТО
Тиен Туй НГУЙЕН
Джон Эдвин ШУЛЬЦЕ
Йелле Юрьен ЗУТХАУТ
Original Assignee
М.А. Мед Эллаенс Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by М.А. Мед Эллаенс Са filed Critical М.А. Мед Эллаенс Са
Publication of RU2017102766A publication Critical patent/RU2017102766A/ru
Publication of RU2017102766A3 publication Critical patent/RU2017102766A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2721655C2 publication Critical patent/RU2721655C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L29/126—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M25/1027—Making of balloon catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/422—Anti-atherosclerotic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/04—Coatings containing a composite material such as inorganic/organic, i.e. material comprising different phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/06—Coatings containing a mixture of two or more compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M25/1027—Making of balloon catheters
    • A61M25/1029—Production methods of the balloon members, e.g. blow-moulding, extruding, deposition or by wrapping a plurality of layers of balloon material around a mandril
    • A61M2025/1031—Surface processing of balloon members, e.g. coating or deposition; Mounting additional parts onto the balloon member's surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/105—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a balloon suitable for drug delivery, e.g. by using holes for delivery, drug coating or membranes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Группа изобретений раскрывает катетер с покрытием на расширяемой части катетера, способ нанесения покрытия на расширяемую часть катетера и способ доставки активного агента к участку лечения. Покрывающий состав, который наносится на расширяемую часть катетера, характеризуется тем, что содержит гидрофобную матрицу и диспергированную фазу. Диспергированная фаза содержит множество микрорезервуаров, диспергированных в гидрофобной матрице, при этом множество микрорезервуаров содержит активный агент и биоразлагаемый полимер. Группа изобретений позволяет облегчать доставку лекарственных средств к поврежденным сосудам. 5 н. и 63 з.п. ф-лы, 5 ил., 13 пр., 19 табл.

Description

ВКЛЮЧЕНИЕ ЛЮБЫХ ПРИОРИТЕТНЫХ ЗАЯВОК ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[0001] Любые и все заявки, для которых в Информационном листке заявки, поданном с настоящей заявкой, указано заявление на приоритет в иностранном государстве или внутренний приоритет в США, тем самым включены в настоящую заявку посредством ссылки согласно п. 1,57 раздела 37 Свода законов США.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0002] Настоящее описание относится к области доставки лекарственного средства посредством расширяемых катетеров.
Описание уровня техники
[0003] Баллонная ангиопластика является признанным способом лечения сосудистых заболеваний посредством физического расширения области атеросклероза, стеноза или уменьшения внутрипросветного диаметра в пораженном кровеносном сосуде. Ангиопластику обычно осуществляют с помощью катетера, который может быть введен в пораженную область в пределах кровеносной системы. Катетер имеет баллон на дистальном конце, который накачивают, чтобы дилатировать и расширить область стеноза. Во многих случаях, например, в случае коронарных артерий, стент также расширяется на наружной стороне баллона. Стент остается на месте после откачивания воздуха и удаления баллона для поддержания раскрытого состояния расширенного просвета.
[0004] Для достижения физического расширения сосуда, большие силы воздействуют на ткани сосуда во время накачивания баллона высоким давлением. Физическое расширение приводит к травмированию сосуда, в том числе повреждению эндотелия, фрагментации внутреннего эластичного слоя, и рассечению средней части оболочки сосуда. Повреждение часто распространяется также на внешнюю адвентициальную оболочку. Биологический ответ сосуда проходит через тромботическую фазу в течение от 0 до 3 дней с участием активации и адгезии тромбоцитов и образованием тромба. После тромботической фазы следует рекрут-фаза клеток в течение от 3 до 8 дней, которая включает инфильтрацию воспалительных клеток, макрофагов и лимфоцитов в месте повреждения сосуда. Высвобождение факторов роста и цитокинов из воспалительных клеток приводит к пролиферативной фазе в течение от 8 до 14 дней, в которой дремлющие клетки гладкой мускулатуры в средней части оболочки сосуда стимулируются к пролиферации. Впоследствии миграция пролиферирующих гладкомышечных клеток во внутреннюю оболочку и тромб в просвете приводит к гиперплазии неоинтимы, первичному компоненту рестеноза. Хотя пролиферация клеток прекращается через 14 дней, продолжительное продуцирование внеклеточного матрикса клетками гладкой мускулатуры продолжает увеличивать степень гиперплазии неоинтимы и рестеноза. Рестеноз эффективно обращает дилатационное лечение и потенциально создает критическую угрозу для пациента. Клинические исследования показали, что рестеноз в целом возникает в период от 1 до 3 месяцев после баллонной ангиопластики, и рестеноз обычно достигает максимума приблизительно через 3 месяца.
[0005] Хотя баллонная ангиопластика обеспечивает критическое увеличение кровотока в пораженных сосудах, рестеноз возникает из-за степени связанных механических повреждений. Одной из стратегий снижения ответа рестеноза является высвобождение лекарственных средств в сосуд в комбинации с лечением посредством баллонной дилатации для борьбы с воспалением и для ответа заживления. Подходы включают покрытие баллона лекарственными средствами, такими как паклитаксел и сиролимус (рапамицин), которые ограничивают клеточную пролиферацию. Полагают, что во время контакта баллона с внутрипросветной поверхностью сосуда покрытие облегчает доставку лекарственного средства к месту повреждения сосуда. С помощью данных способов пытаются обеспечить концентрацию лекарственного средства, достаточную для уменьшения рестеноза, вызванного пролиферацией клеток, и в то же время достаточно низкую, чтобы свести к минимуму токсичность по отношению к сосуду, которая может привести к повреждению или патологии сосуда. Полагают, что желательно поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в течение периода времени, достаточного для минимизации рестеноза.
[0006] На практике, доставка лекарственных средств к тканям стенки сосуда с помощью баллонов, покрытых лекарственным средством, как описано в данной области, ограничивается коротким периодом времени, в течение которого баллон может быть приведен в контакт с сосудом. Как правило, накачивание баллона во время ангиопластики проводят в течение приблизительно от 30 до приблизительно 120 секунд, чтобы ограничить сердечную ишемию и возможные осложнения и дискомфорт у пациента. Данного кратковременного накачивания баллона и доставки лекарственных средств может быть достаточно для противоопухолевого лекарственного средства паклитаксела, который продемонстрировал ингибирование образования неоинтимы у животных после нескольких минут времени действия. Тем не менее, чтобы обеспечить максимальный терапевтический эффект и свести к минимуму потенциальную токсичность высоких доз по отношению к сосуду, было бы желательно обеспечить доставку лекарственных средств к сосуду в течение длительного периода времени, в идеале, более продолжительности накачивания баллона. Кроме того, лекарственные средства, такие как сиролимус и его аналоги, обладают как антипролиферативной, так и противовоспалительной активностью, которая может обеспечить преимущество вне острого периода рестеноза при доставке в течение длительного периода времени.
[0007] Во многих баллонах с покрытием, содержащим лекарственное средство, описанных в известном уровне техники, используют высокие начальные уровни активного агента и многократное лечение, чтобы создать высокую начальную концентрацию лечения, но затем концентрация быстро падает. Это нежелательно, так как большая часть активного агента на устройстве теряется из-за возможной эмболии частиц в кровоток или путем диффузии от места лечения.
[0008] Многие из покрытий, содержащих лекарственное средство, описанные в известном уровне техники, содержат гидрофильные полимеры и вспомогательные вещества, или вспомогательные вещества, которые являются жидкими при температуре тела. Такие гидрофильные составы покрытий обеспечивают гидрофильную матрицу для гидрофобных частиц лекарственного средства и могут быть эффективными при переносе лекарственного средства к стенке сосуда. Тем не менее, такие покрытия не обеспечивают значительной устойчивости к вымыванию кровью или во время перемещения баллона к месту лечения, или после переноса лекарственного средства к поверхности сосуда.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] В некоторых вариантах реализации предложено покрытие для расширяемой части катетера, содержащее гидрофобную матрицу и диспергированную фазу, при этом диспергированная фаза содержит множество микрорезервуаров, диспергированных в гидрофобной матрице, при этом множество микрорезервуаров содержит первый активный агент, перемешанный или диспергированный в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере. В некоторых вариантах реализации предложено покрытие, в котором диспергированная фаза содержит множество микрорезервуаров, диспергированных в гидрофобной матрице, при этом некоторые из множества микрорезервуаров содержат первый активный агент и биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер.
[0010] В некоторых вариантах реализации предложен катетер, содержащий расширяемую часть на удлиненном теле, и покрытие, как описано в настоящем документе, на расширяемой части. В некоторых вариантах реализации катетер дополнительно содержит разделительный слой между расширяемой частью и покрытием, при этом разделительный слой выполнен, чтобы высвобождать покрытие из расширяемой части. В некоторых вариантах реализации катетер дополнительно содержит защитное покрытие над покрытием, содержащим микрорезервуары.
[0011] В некоторых вариантах реализации предложен состав покрытия для расширяемой части катетера, содержащий твердую часть и жидкость. Твердая часть содержит множество микрорезервуаров и по меньшей мере одно гидрофобное соединение. Множество микрорезервуаров содержит первый активный агент и биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. Жидкость диспергирует или растворяет по меньшей мере одно гидрофобное соединение и суспендирует множество микрорезервуаров.
[0012] В некоторых вариантах реализации предложен способ нанесения покрытия на расширяемую часть катетера, включающий нанесение покрывающего состава, описанного в настоящем документе, на поверхность накачанной расширяемой части катетера, выпаривание жидкости и откачивание воздуха из расширяемой части.
[0013] В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения или предотвращения состояния в месте лечения, включающий введение катетера, содержащего расширяемую часть, к месту лечения, при этом расширяемая часть покрыта покрытием, описанным в настоящем документе, накачивание расширяемой части, чтобы обеспечить контакт между покрытием и тканью в месте лечения, спуск воздуха из расширяемой части, и удаление катетера.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0014] Характеристики и аспекты и преимущества вариантов реализации настоящего изобретения подробно описаны ниже со ссылками на прилагаемые чертежи различных вариантов реализации, которые предназначены для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение. Данные чертежи изображают только некоторые варианты реализации настоящего изобретения в соответствии с настоящим описанием и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.
[0015] На фиг. 1 изображен один вариант реализации баллонного катетера с покрытием на расширяемой части катетера.
[0016] На фиг. 2 изображен один вариант реализации баллонного катетера с разделительным слоем между покрытием и расширяемой частью катетера.
[0017] На фиг. 3 изображен один вариант реализации баллонного катетера с защитным слоем на покрытии.
[0018] Фиг. 3 представляет собой микрофотографию внутрипросветной поверхности сосуда, обработанного одним вариантом реализации баллонного катетера.
[0019] Фиг. 5 представляет собой микрофотографию внутрипросветной поверхности сосуда, обработанного одним вариантом реализации баллонного катетера.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ
[0020] Чтобы преодолеть ограничения предшествующего уровня техники, в вариантах реализации, раскрытых в настоящем документе, предложены покрытия для расширяемой части катетера, которые содержат микрорезервуары с медленным высвобождением лекарственного средства, перемешанные с или диспергированные в покрытии баллона, который может быть помещен к внутрипросветной поверхности сосуда в течение от 30 до примерно 120 секунд времени накачивания баллона. Такой подход обеспечивает пролонгированное и контролируемое высвобождение лекарственного средства к стенке сосуда в течение более длительного периода времени, который может быть подобран с помощью конструкции микрорезервуаров для характеристик конкретного лекарственного средства или патологии пораженного сосуда. В дополнение к обеспечению длительного высвобождения, покрытие, описанное в настоящем документе, также может быть устойчивым к вымыванию кровью, что одновременно повышает эффективность переноса лекарственного средства и безопасность пациента относительно избыточного получения частиц.
Покрытие
[0021] В настоящем документе описано покрытие для расширяемой части катетера или катетерной системы. Катетер предназначен для введения в живой организм для доставки по меньшей мере одного активного агента местно. Покрытие приготовлено и сконструировано для минимальной солюбилизации и дисперсии в кровотоке или физиологической жидкости при помещении катетера в целевой сосуд или просвет тела для лечения, или после переноса покрытия на ткань в месте лечения, таком как стенка сосуда или стенка просвета. Покрытие сконструировано для переноса на внутрипросветную поверхность или стенку просвета, контактирующего с покрытием, при накачивании расширяемой части. В некоторых сосудах или просветах тела внутренняя поверхность сосуда или просвета тела может быть поражена и может иметь неправильную топологию, например, из-за бляшек, повреждений или предшествующего вмешательства. Покрытие сконструировано для переноса к внутрипросветной поверхности, включая неправильную топологию, как описано в настоящей заявке под термином «стенки просвета». В некоторых вариантах реализации активный агент или лекарственное средство поступает в сосуд для предотвращения или минимизации рестеноза после баллонной ангиопластики. В некоторых вариантах реализации расширяемая часть может представлять собой баллон баллонного катетера.
[0022] На основании фиг. 1, в некоторых вариантах реализации покрытие 12 для расширяемой части 11 катетера 10 включает две фазы, гидрофобную матрицу 14 и дисперсную фазу 13. Дисперсную фазу 13 диспергируют в гидрофобной матрице 14. Дисперсная фаза 13 включает множество микрорезервуаров, а также множество микрорезервуаров включает первый активный агент и биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации первый активный агент смешан с или диспергирован в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере. При переносе покрытия 12 на стенку просвета или внутрипросветную поверхность перенесенное покрытие включает и гидрофобную матрицу 14, и дисперсную фазу 13.
[0023] В некоторых вариантах реализации некоторые или часть из множества микрорезервуаров могут содержать первый активный агент и биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер, и некоторые могут содержать биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер без первого активного агента.
[0024] В некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица 14 может дополнительно включать второй активный агент. Второй активный агент присутствует вне множества микрорезервуаров. Второй активный агент может быть одинаковым или отличаться от первого активного агента.
[0025] В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может также включать третий активный агент. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может дополнительно включать второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации первый и второй биоразлагаемые или биоразрушаемые полимеры могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может содержать только один тип микрорезервуаров.
[0026] В некоторых вариантах реализации покрытие 12 содержит от примерно 10% до примерно 75%, от примерно 20% до примерно 65% или от примерно 30% до примерно 55% по массе множества микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации покрытие 12 имеет поверхностную концентрацию от примерно 1 мкг/мм2 до примерно 10 мкг/мм2, от примерно 2 мкг/мм2 до примерно 9 мкг/мм2 или от примерно 3 мкг/мм2 до примерно 8 мкг/мм2 на расширяемой части катетера 10.
[0027] Гидрофобная матрица 14 содержит комбинацию материалов, выбранных по их адгезивным свойствам по отношению к внутрипросветной поверхности или стенке просвета. Предпочтительная гидрофобная матрица 14 содержит комбинацию гидрофобных соединений, устойчивых к растворению в крови или другой физиологической жидкости, но обеспечивающую однородное распределение состава, содержащего микрорезервуары, при нанесении на поверхность баллона. В некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица 14 содержит по меньшей мере одно гидрофобное соединение, выбранное из группы, состоящей из стеринов, липидов, фосфолипидов, жиров, жирных кислот, поверхностно-активных веществ и их производных. Особенно подходящие составы представляют собой комбинацию стерина и жирной кислоты или фосфолипида. Стерин может представлять собой стерин, который использует естественный механизм клиренса организма, например, путем образования комплексов с липидами сыворотки или агрегатов с аполипопротеинами сыворотки, чтобы обеспечить транспорт в печень для метаболической переработки. В некоторых вариантах реализации стерин может представлять собой холестерин. Благодаря природной совместимости холестерина и жирных кислот и фосфолипидов, такие комбинации могут обеспечивать гомогенную смесь для покрытия 12 и обеспечивать гомогенное покрытие на поверхности баллона. Покрытие 12, образованное такими комбинациями, является гомогенным без образования мицелл или липосом в гидрофобной матрице 14.
[0028] В некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица 14 содержит холестерин и жирную кислоту. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина к жирной кислоте находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1, от примерно 1:1,5 до примерно 2,5:1 или от примерно 1:1 до примерно 2:1. Количество и доля холестерина и жирной кислоты является достаточным, чтобы обеспечить перенос покрытия с расширяемой части катетера к стенке просвета. Холестериновый компонент состава может включать холестерин, химически модифицированный холестерин или конъюгат холестерина. В некоторых вариантах реализации холестерин представляет собой диметиламиноэтан-карбамоил холестерин (DC-холестерин). Для физиологической совместимости предпочтительные жирные кислоты представляют собой жирные кислоты, как правило, обнаруживаемые в сыворотке крови или клеточных мембранах. В некоторых вариантах реализации жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, лауролеиновой кислоты, тетрадекадиеновой кислоты, октановой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, деценовой кислоты, декановой кислоты, гексадеценовой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, вакценовой кислоты, стеариновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, мидовой кислоты, арахиновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозеновой кислоты, тетракозановой кислоты, гексакозеновой кислоты, пристановой кислоты, фитановой кислоты и нервоновой кислоты.
[0029] В некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица 14 содержит холестерин и фосфолипид. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина и фосфолипида составляет в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1, от примерно 1:1,5 до примерно 2,5:1 или от примерно 1:1 до примерно 2:1. Количество и доля холестерина и фосфолипида является достаточной, чтобы обеспечить перенос покрытия с расширяемой части катетера к стенке просвета. Холестериновый компонент состава может включать холестерин, химически модифицированный холестерин или конъюгат холестерина. В некоторых вариантах реализации холестерин представляет собой DC-холестерин. Предпочтительные фосфолипиды представляют собой фосфолипиды, как правило, обнаруживаемые в сыворотке крови или клеточных мембранах. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина или фосфатидилинозитола. В некоторых вариантах реализации фосфолипид включает длину ацильной цепи от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода.
[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего описания, гидрофобная матрица 14 содержит только гидрофобные компоненты, такие как липиды, стерины и жирные кислоты. Иначе говоря, в некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица не содержит гидрофильных полимеров или гидрофильных вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, гидрофобная матрица 14 содержит только гидрофобные компоненты, такие как липиды, стерины и жирные кислоты, и амфифильные компоненты не присутствуют. Предпочтительно, покрытие 12 и его компоненты обладают ограниченной растворимостью в крови или аналогах, таких как плазма или фосфатный буферный солевой раствор. Применение катионного холестерина или катионного фосфолипида в составе может обеспечить дополнительное химическое сродство гидрофобной матрицы 14 стенке просвета и потенциально к поверхности микрорезервуаров для увеличения переноса покрытия 12 и устойчивости к растворению в крови после переноса. Подходящие катионные формы холестерина модифицированы в положении углерода 3, чтобы присоединить боковую цепь третичного или четвертичного амина, и включают DC-холестерин. Подходящие катионные формы фосфолипидов включают природные фосфолипиды и синтетические модификации фосфолипидов, такие как фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE) и аминопроизводные фосфатидилхолина, такие как этилфосфатидилхолин.
[0031] В некоторых вариантах реализации длину ацильной цепи и степень ненасыщенности фосфолипидного компонента гидрофобной матрицы 14 можно применять для адаптации физико-химических свойств гидрофобной матрицы 14. В некоторых вариантах реализации длина большой ацильной цепи выбрана таким образом, чтобы увеличить гидрофобность фосфолипида для адгезии со стенкой просвета и уменьшить растворимость и вымывание из-за воздействия кровотока. Длину ацильной цепи жирных кислот и жирнокислотную часть фосфолипидов описывают сокращенной записью как число атомов углерода с последующим двоеточием и числом углерод-углеродных двойных связей. В последующем описании фосфолипидов, и дженерическое и тривиальное название, стереоспецифическую нумерацию и сокращенное обозначение применяют для первого описания соединения. Длины ацильной цепи от 20 до 34 атомов углерода (от С20 до С34) подходят для применения в качестве компонента покрытия 12, длина ацильной цепи от 20 до 24 атомов углерода (от С20 до С24) является особенно предпочтительной. Хотя настоящее изобретение также действует с насыщенными ацильными цепями, один или несколько участков ненасыщенности могут обеспечить повышенную гибкость цепи. Примеры предпочтительных фосфолипидов включают диэйкозеноилфосфатидилхолин (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С20:1 ФХ), диарахидоноилфосфатидилхолин (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С20:0 ФХ), диэрукоилфосфатидилхолин (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С22:1 ФХ), дидокозагексаеноилфосфатидилхолин (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С22:6 ФХ), генэйкозеноилфосфатидилхолин (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С21:1 ФХ) и динервонилфосфатидилхолин (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С24:1 ФХ). В некоторых вариантах реализации фосфолипиды имеют температуру перехода, составляющую или выше температуры окружающей среды (20°С), таким образом, гидрофобная матрица 14 представляет собой твердое вещество при хранении.
[0032] Множество микрорезервуаров содержит активный агент и полимер. Активный агент может упоминаться как первый активный агент или третий активный агент. Активный агент связан с полимером таким образом, чтобы обеспечить медленное или длительное высвобождение активного агента из микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации активный агент смешан с или диспергирован в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере. В некоторых вариантах реализации активный агент может быть инкапсулирован биоразлагаемым или биоразрушаемым полимером. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может содержать первый активный агент. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может дополнительно содержать третий активный агент. В некоторых вариантах реализации второй активный агент может присутствовать вне множества микрорезервуаров. Второй активный агент может быть включен в часть гидрофобной матрицы. Подходящий активный агент, такой как первый, второй или третий активный агент, может включать антипролиферативные или противовоспалительные агенты, такие как паклитаксел, сиролимус (рапамицин) и их химические производные или аналоги, которые представляют собой ингибиторы mTOR, ингибирующую РНК, ингибирующую ДНК, стероиды и ингибиторы комплемента. В некоторых вариантах реализации активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента. В некоторых вариантах реализации активный агент составляет от примерно 10% до примерно 50%, от примерно 15% до примерно 45%, от примерно 20% до примерно 40% или от примерно 25% до примерно 35% по массе множества микрорезервуаров. Микрорезервуары могут включать микрочастицы или микросферы. В некоторых вариантах реализации микросферы из полимолочной-со-гликолевой кислоты (PLGA) хорошо подходят для включения активного агента для замедленного высвобождения до приблизительно 50% по массе активного агента в микросфере.
[0033] В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 0,5 микрометров до примерно 8 микрометров, от примерно 2 микрометров до примерно 6 микрометров или от примерно 3 микрометров до примерно 5 микрометров. В некоторых вариантах реализации микрорезервуары желательно имеют размер, достаточно большой, чтобы обеспечить замедленное высвобождение активного агента, приблизительно 1,5 микрометра или более в диаметре, или средний размер поперечного сечения для микрочастиц неравномерного размера. Меньшие размеры микрорезервуаров обычно имеют увеличенное отношение площади поверхности к объему и уменьшенный диффузионный путь для активного агента, который не обеспечивает достаточного пролонгированного высвобождения. Максимальный размер микрорезервуаров составляет приблизительно размер красных кровяных телец, от примерно 6 микрометров до примерно 8 микрометров, чтобы предотвратить эмболизацию капилляров из-за каких-либо микрорезервуаров, высвобождаемых в кровоток во время или после лечения. В некоторых вариантах реализации микрорезервуары не обязательно имеют сродство или адгезию к стенке просвета.
[0034] Биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер может обеспечивать контролируемое и длительное высвобождение активного агента. Биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер может упоминаться как первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер или второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. Полимер действует как барьер для диффузии лекарственного средства, тем самым обеспечивая профиль высвобождения, подобранный для фармакокинетики активного агента, действующего на сосуд, подвергаемый лечению. Например, активный агент может быть перемешан и распределен в полимере в твердом растворе. Полимер может обеспечивать контролируемое высвобождение за счет уменьшения диффузии активного агента или путем сочетания высвобождения лекарственного средства и биодеградации, растворения или биоэрозии полимера. В некоторых вариантах реализации биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазена, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций. В некоторых вариантах реализации микрорезервуары также могут представлять собой микросферы или микрочастицы, содержащие по меньшей мере один активный агент, который лечит воспаление или вызывает ответ заживления. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может включать первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может включать второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер.
[0035] После контакта покрытия 12 со стенкой просвета в организме кинетика высвобождения активного агента контролируется высвобождением активного агента из микрорезервуаров в окружающую среду, обеспечивая тем самым доступное длительное элюирование активного агента для проникновения в стенку сосуда. Для обеспечения значительного количества активного агента в течение начального периода высокого риска рестеноза после дилатации, предпочтительно, чтобы активный агент в покрытии 12 непрерывно высвобождался с кинетикой высвобождения с периодом полувыведения от примерно 2 недель до примерно 6 недель или более. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров имеет кинетику высвобождения активного агента с периодом полувыведения по меньшей мере 14 дней.
[0036] Кинетика высвобождения активного агента может быть подобрана по характеристикам микрорезервуаров. В покрытии 12 могут быть приготовлены два или более типа микрорезервуаров с различными активными агентами или различной кинетикой высвобождения для одного и того же активного агента для подбора лечебного эффекта. В некоторых вариантах реализации некоторые активные агенты могут быть включены в состав покрытия вне микрорезервуаров для обеспечения быстрого первоначального высвобождения активного агента к стенкам сосуда, что позволяет микрорезервуарам обеспечивать достаточное количество активного агента для поддержания эффективной концентрации активного агента в тканях в течение пролонгированного периода времени. Поскольку заживление и прекращение воспаления в области дилатации обычно занимает 4-12 недель, желательно, чтобы микрорезервуары и покрытие 12 элюировали активный агент, чтобы обеспечить терапевтические уровни в ткани в течение по меньшей мере примерно 4 недель до примерно 12 недель после лечения. В некоторых случаях применения, например, при очень длинных сосудах с обширными повреждениями, поддержание уровней активного агента в течение более 4-12 недель может быть желательным для обеспечения дополнительной защиты от эффектов менее распространенного позднего рестеноза.
[0037] Показано, что высвобождение активного агента, перемешанного с твердым веществом или диспергированного в нем, следует кинетике Хигучи с уменьшением выделения активного вещества с течением времени. Для сферических частиц с активным агентом, диспергированным в полимере, кинетика высвобождения активного агента также следует степенному закону уменьшения скорости высвобождения, кинетической модели Корсмейера-Пеппаса, аналогичной уравнению Хигучи. (J. Siepmanna J, Peppas NA, Modeling of active agent release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001) 139-157). Кинетика высвобождения активного агента из таких микрорезервуаров хорошо подходит для лечения стенки сосуда после дилатации. Конструирование и выбор микрорезервуаров с соответствующей константой высвобождения обеспечивает быстрое начальное высвобождение активного агента с непрерывным высвобождением активного агента и продолжительным пребыванием активного агента в стенке сосуда в течение более длительных периодов времени по сравнению с устройствами предшествующего уровня техники. Скорость высвобождения активного агента может быть подобрана за счет растворимости активного агента в материале микрорезервуара и путем регулирования микропористости микрорезервуара. Длительность эффективной доставки активного агента может быть подобрана путем выбора размера микрорезервуара, растворимости активного агента в материале микрорезервуара и количества активного агента, загруженного в микрорезервуары. Общее количество активного агента, подлежащего доставке, определяется количеством микрорезервуаров в составе покрытия и их уровнем загрузки активного агента. В результате покрытие 12 может быть приготовлено таким образом, чтобы иметь концентрацию активного агента в диапазоне от примерно 0,3 до примерно 3 мкг на мм2 поверхности расширяемой части 11. Желательная кинетика высвобождения активного агента из покрытия 12 может быть обеспечена микрорезервуаром одного типа или в качестве альтернативы смесью микрорезервуаров с различными размерами или характеристиками высвобождения для обеспечения желаемого профиля высвобождения в стенку сосуда.
[0038] В некоторых вариантах реализации покрытие 12 дополнительно включает ПЭГ-липид для увеличения гемосовместимости. В некоторых вариантах реализации покрытие 12, описанное в настоящем документе, предназначено для переноса на внутрипросветную поверхность или стенку просвета кровеносного сосуда и пребывания там для высвобождения лекарственного средства в течение периода заживления сосуда, поэтому необходима гемосовместимость покрытия 12. В дополнение к предотвращению растворения покрытия 12 в кровотоке до заживления сосуда необходимо предотвратить начало значительного свертывания и прикрепления фибрина и тромбоцитов к поверхности покрытия, подвергаемой воздействию крови после переноса. Добавление ПЭГ-липида к композиции холестерина и фосфолипида или жирной кислоты можно применять для обеспечения повышенной гемосовместимости состава. ПЭГ-сшитые полимерные поверхности показали улучшенные характеристики контакта с кровью, в первую очередь, за счет снижения поверхностной свободной энергии и пространственного затруднения гидратированных цепочек ПЭГ на поверхности. Не желая быть связанными конкретной теорией действия, полагают, что небольшое количество ПЭГ-липидного конъюгата, добавленного к композиции, может мигрировать на поверхность поверхности раздела крови после переноса, особенно для ПЭГ-липидов с относительно низкой молекулярной массой. Таким образом, цепи ПЭГ способны снижать поверхностную свободную энергию на поверхности взаимодействия с кровью. Поскольку материал покрытия на границе раздела между кровью и жидкостью представляет собой небольшую часть общего покрытия, необходимо относительно небольшое количество ПЭГ-липида.
[0039] В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DPPE-mPEG550) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500 (DOPE-mPEG550). В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид составляет от примерно 1% до примерно 30% по массе гидрофобной матрицы 14, состоящей из комбинации холестерина, жирной кислоты или фосфолипида и ПЭГ-липида. В других вариантах реализации ПЭГ-липид составляет от примерно 2% до примерно 25%, от примерно 3% до примерно 20% или от примерно 5% до примерно 10% по массе гидрофобной матрицы 14. В некоторых вариантах реализации количество ПЭГ-липида составляет от примерно 12% или менее.
[0040] В некоторых вариантах реализации покрытие 12 дополнительно включает одну или более добавок. В некоторых вариантах реализации одна или более добавок независимо выбраны из усилителей проницаемости и стабилизаторов. Например, покрытие 12 может дополнительно содержать добавки для увеличения активности, например, усилители проницаемости. Усилитель проницаемости может способствовать диффузии активного агента к стенке сосуда и максимально увеличить доставку активного агента к ткани. Подходящие усилители проницаемости могут включать поверхностно-активные вещества, катионные вспомогательные вещества и катионные липиды. В некоторых вариантах реализации добавка может быть добавлена к гидрофобной матрице, микрорезервуарам или обоим. В некоторых вариантах реализации стабилизаторы могут быть добавлены для защиты лекарственного средства во время стерилизации баллонной катетерной системы и ее последующего хранения перед применением. Стабилизаторы могут включать антиоксиданты и поглотители свободных радикалов. Примеры стабилизаторов включают галловую кислоту, пропилгаллат, токоферолы и токотриенолы (витамин Е), бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, аскорбиновую кислоту, тиогликолевую кислоту, аскорбилпальмитат и ЭДТА.
[0041] В некоторых вариантах реализации покрытие 12 дополнительно содержит третий активный агент, где третий активный агент находится вне микрорезервуаров или в гидрофобной матрице 14. Третий активный агент может представлять собой тот же или отличный от первого или второго активного агента во множестве микрорезервуаров. Однако, так как активный агент(ы) в основном содержатся в микрорезервуарах, а не в непосредственном контакте с гидрофобной матрицей 14, необходимость солюбилизации или эмульгирования активного агента в самой гидрофобной матрице 14 отсутствует. Так как активный агент(ы) в основном содержатся в микрорезервуарах и не контактируют с гидрофобной матрицей 14, в некоторых вариантах реализации исключена необходимость включения в гидрофобную матрицу 14 амфифильного компонента или компонента с аффинностью активного агента. Таким образом, гидрофобную матрицу 14 можно оптимизировать по подходящим свойствам для устойчивости к вымыванию с кровью или жидкостью организма и адгезии к внутрипросветной поверхности или стенке просвета для переноса покрытия 12.
Катетер
[0042] Со ссылкой на фиг. 2, в настоящем документе также представлен катетер 10, который включает расширяемую часть 11 на удлиненном теле 17, покрытие 12, как описано выше, на расширяемой части 11, и разделительный слой 15 между расширяемой частью 11 и покрытием 12. В некоторых вариантах реализации разделительный слой 15 выполнен с возможностью разделения покрытия 12 от расширяемой части 11. Разделительный слой 15, который не смешивается с покрытием 12, является предпочтительным для сохранения отдельных слоев. В некоторых вариантах реализации ПЭГ конъюгированные липиды применяют в качестве разделительного слоя 15, так как степень гидрофильности и смешиваемости с покрытием активного агента 12 может быть подобрана путем выбора длины липида и длины цепи ПЭГ. В некоторых вариантах реализации разделительный слой 15 представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-(метокси(полиэтиленгликоль)-350) (DSPE-mPEG350) или 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-(метокси(полиэтиленгликоль)-550) (DSPE-mPEG550). В некоторых вариантах реализации разделительный слой 15 имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм2 до примерно 5 мкг/мм2, от примерно 0,25 мкг/мм2 до примерно 3 мкг/мм2 или от примерно 0,5 мкг/мм2 до примерно 2 мкг/мм2.
[0043] Со ссылкой на фиг. 3, в некоторых вариантах реализации катетер 10 дополнительно включает защитный слой 16 поверх покрытия 12 в качестве верхнего покрытия. В некоторых вариантах реализации защитный слой 16 включает гидрофильный полимер, углевод или амфифильный полимер. В некоторых вариантах реализации защитный слой 16 представляет собой гликозаминогликан или кристаллизованный сахар. Примеры гликозаминогликанов включают декстрансульфат, хондроитинсульфат, гепарансульфат и гиалуроновую кислоту. Примеры кристаллизованных сахаров включают маннит, сорбит, эритрит и ксилит. Кристаллическая природа этих сахаров обеспечивает твердую поверхность, которая защищает нижележащие микрорезервуары. Толщина защитного слоя 16 может быть подобрана таким образом, чтобы защитный слой 16 смывался в течение времени прохождения, необходимого для продвижения катетера 10 к целевому участку. В некоторых вариантах реализации защитный слой 16 имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм2 до примерно 5 мкг/мм2, от примерно 0,2 мкг/мм2 до примерно 4 мкг/мм2 или от примерно 0,3 мкг/мм2 до примерно 3 мкг/мм2.
[0044] Расширяемая часть 11 катетера 10 может представлять собой баллон, который действует как основа для покрытия 12. В некоторых вариантах реализации баллон может иметь конструкцию низкого давления с применением эластомерного материала, такого как полиизопрен, сополимеры полистирола, полисилоксан или полиуретан. В некоторых вариантах реализации баллон может также иметь конструкцию высокого давления с применением полимеров с высокой прочностью на растяжение, таких как поливинилхлорид, полиэтилен, полиэтилентерефталат или нейлон. В некоторых вариантах реализации расширяемая часть 11 может быть изготовлена из нейлона 12. Покрытие 12 может быть в достаточной степени присоединено к расширяемой части 11, но легко переходить в ткани просвета сосуда при контакте. В таких случаях разделительный слой может быть опущен. Кроме того, нейлон 12 имеет достаточную прочность, так что баллон может дополнительно действовать как баллон после дилатации (если необходимо) в последующей процедуре после переноса покрытия 12.
[0045] В некоторых вариантах реализации расширяемую часть 11 под покрытием 12 можно применять для расширения целевого сосуда. В некоторых вариантах реализации сосуд может быть предварительно расширен другим баллонным катетером 10 до обработки покрытым баллоном в соответствии с настоящими вариантами реализации.
Состав покрытия
[0046] В настоящем документе также описан покрывающий состав для расширяемой части 11 катетера 10. Состав включает твердую часть и жидкость. Твердая часть включает множество микрорезервуаров и по меньшей мере одно гидрофобное соединение. Жидкость действует, чтобы диспергировать или солюбилизировать по меньшей мере одно гидрофобное соединение. В некоторых вариантах реализации жидкость может диспергировать некоторые гидрофобные соединения и солюбилизировать другие гидрофобные соединения. Микрорезервуары диспергируют и суспендируют в полученной смеси жидкой среды с получением покрывающего состава. Жидкую смесь готовят с образованием гомогенной смеси гидрофобных соединений, которая не разделяется во время сушки, что приводит к равномерному однородному покрытию гидрофобной матрицы 14. Состав покрытия характеризуется по массе твердой части, что относится ко всем нелетучим компонентам покрывающего состава, но исключает жидкость, которая затем испаряется во время сушки покрытия.
[0047] Микрорезервуары включают активный агент и полимер. Активный агент может упоминаться как первый активный агент или третий активный агент, как описано в настоящем документе. Полимер может представлять собой биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер или второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер, описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации активный агент смешан или диспергирован в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере, описанном в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации состав может включать более одного типа микрорезервуаров. Например, множество микрорезервуаров может включать первый активный агент и биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров могут дополнительно включать второй активный агент. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров могут также включать второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер.
[0048] Микрорезервуары могут быть изготовлены любым из известных способов получения частиц, включая распылительную сушку, коацервацию, микроформовку и помол. Все такие способы начинаются с растворения активного агента и полимера совместно в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или дихлорметан, после чего растворитель удаляют контролируемым образом, что создает однородные частицы. Частицы могут быть дополнительно формованы механическими средствами. Способы, с помощью которых получают частицы с распределением по размеру с коэффициентами вариации 10% или менее, особенно подходят для обеспечения более стабильных скоростей высвобождения активного агента. Способы получения микросфер однородного размера описаны посредством получения эмульсии материала микросфер и экструзии эмульсии через субстрат со сквозными отверстиями регулируемого размера, как описано в патентах США US 7972543 и US 8100348. Альтернативно, микросферы могут быть получены посредством распылительной сушки растворов полимеров, как описано в патентах США US 6560897 и US 20080206349.
[0049] Жидкость покрывающего состава может содержать воду, органический растворитель, перфторуглеродные жидкости или смесь таких жидкостей. В некоторых вариантах реализации жидкость выбрана из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, гептана и фторуглеродной смеси, спиртовой и фторуглеродной смеси, и смеси спирта и воды. Жидкости, которые легко солюбилизируют активный агент или полимер микрорезервуаров, не являются предпочтительными, поскольку они могут экстрагировать активный агент из микрорезервуаров. Такие нежелательные жидкости включают уксусную кислоту, ацетонитрил, ацетон, этилформиат, циклогексанон, ДМСО и хлороформ. Необязательно жидкость/жидкая смесь может быть выбрана для насыщения при желаемом уровне экстрагированного активного агента. Дополнительный активный агент, такой же, как находящийся в микрорезервуарах, может быть добавлен в жидкость заранее для предварительного насыщения раствора, таким образом уменьшая экстракцию из микрорезервуаров во время обработки покрытия.
[0050] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно гидрофобное соединение выбрано из группы, состоящей из стеринов, липидов, фосфолипидов, жиров, жирных кислот и поверхностно-активных веществ и их производных. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно гидрофобное соединение содержит холестерин и жирную кислоту, как описано в настоящем документе. В других вариантах реализации по меньшей мере одно гидрофобное соединение содержит холестерин и фосфолипид, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации состав может также включать ПЭГ-липид, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации состав может дополнительно включать добавки, такие как усилители проницаемости и стабилизаторы.
[0051] В некоторых вариантах реализации твердая часть дополнительно содержит третий активный агент вне множества микрорезервуаров. Иначе говоря, покрывающий состав может обеспечивать гидрофобную матрицу 14, которая дополнительно содержит третий активный агент. Активный агент вне микрорезервуаров может быть тем же или отличаться от активного агента(тов) в микрорезервуарах. В некоторых вариантах реализации твердая часть может дополнительно содержать ПЭГ-липид. В некоторых вариантах реализации твердая часть может также дополнительно содержать добавку, описанную в настоящем документе.
[0052] В некоторых вариантах реализации концентрация твердой части по массе в процентах в покрывающем составе составляет от приблизительно 1% до приблизительно 90%. В некоторых вариантах реализации содержание твердых веществ в покрывающем составе имеет концентрацию от примерно 2% до примерно 80% по массе, от примерно 3% до примерно 70% по массе или от примерно 4% до примерно 60% по массе. В некоторых вариантах реализации для покрытия распылением твердая часть покрывающего состава имеет концентрацию от примерно 2% до примерно 7% по массе. Твердая часть покрывающего состава составляет от примерно 10% до примерно 75%, от примерно 20% до примерно 65% или от примерно 30% до примерно 55% по массе множества микрорезервуаров.
[0053] Покрывающая композиция может быть получена путем получения смеси по меньшей мере двух гидрофобных соединений и множества микрорезервуаров, как описано в настоящем документе. Множество микрорезервуаров содержит первый активный агент и биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. По меньшей мере два гидрофобных соединения содержат холестерин и фосфолипид или холестерин и жирную кислоту, причем по меньшей мере два гидрофобных соединения присутствуют в количествах и в пропорциях, достаточных для переноса покрытия из расширяемой части катетера в стенку просвета, такую как стенка сосуда. В некоторых вариантах реализации смесь дополнительно включает ПЭГ-липид, как описано выше.
Способ нанесения покрытия
[0054] Описание настоящего изобретения также относится к способу нанесения покрытия на расширяемую часть 11 катетера 10. Эти стадии включают: нанесение состава, описанного в настоящем документе, на поверхность накачанной расширяемой части 11 катетера 10, испарение компонентов жидкости покрывающего состава и спуск воздуха из расширяемой части 11. Нанесение состава на поверхность накачанной расширяемой части 11 включает нанесение состава на поверхность накачанной расширяемой части 11. В некоторых вариантах реализации состав может быть нанесен на накачанную расширяемую часть 11 или поверх нее, посредством распыления, нанесения покрытия погружением, нанесения покрытия валиком, электростатического осаждения, печати, пипетирования или дозирования.
[0055] Покрывающий состав получают путем смешивания компонентов покрытия в жидкой среде, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации микрорезервуары диспергируют в жидком составе. После полного смешивания покрывающий состав можно наносить на поверхность накачанной расширяемой части 11, такой как баллон, и высушивать, чтобы получить покрытие 12. Нанесение состава покрытия может быть повторено при необходимости для нанесения требуемого количества покрытия 12, обычно в диапазоне от примерно 5 мг до примерно 9 мг покрытия 12 на мм2 поверхности баллона. Покрытие 12 высушивают, и баллон сдувают и складывают, чтобы обеспечить введение в сосудистую систему. В некоторых вариантах реализации разделительный слой уже нанесен на поверхность накачанной расширяемой части 11, и покрывающий состав можно нанести на существующий разделительный слой и высушить, чтобы получить покрытие 12. По существу, разделительный слой находится между поверхностью накачанной расширяемой части 11 и покрытием 12.
[0056] В некоторых вариантах реализации способ может дополнительно включать нанесение разделительного слоя на поверхности накачанной расширяемой части 11. По существу, покрывающий состав наносят на разделительный слой, при этом разделительный слой наносят на поверхность накачанной расширяемой части 11. Разделительный слой описан выше.
Способ лечения или предотвращения состояния
[0057] В настоящем документе также описан способ лечения или предотвращения состояния в месте лечения. Способ включает стадии введения катетера 10, содержащего расширяемую часть 11, к месту лечения, накачивания расширяемой части 11 для обеспечения контакта между покрытием и тканью на участке лечения, спуска воздуха из расширяемой части 11 и удаления катетера 10. Расширяемая часть 11 покрыта описанным в настоящем документе покрытием. В некоторых вариантах реализации контакт между тканью и покрытием приводит к переносу по меньшей мере части покрытия на расширяемой части 11 к участку обработки расширяемой частью 11 и покрытием в течение периода от примерно 30 до примерно 120 секунд.
[0058] Катетер 10 с расширяемой частью 11, такой как баллонный катетер с покрытием, применяют в настоящем изобретении для демонстрации концепции доставки активного агента или комбинации активных агентов в сосуд. Покрытый баллонный катетер вводят в сосуд с сложенной расширяемой частью И для обеспечения небольшого профиля поперечного сечения и для облегчения чрескожного введения катетера 10, например, с помощью хорошо известной методики Селдингера. После введения расширяемой части 11 катетера 10 к пораженному участку сосуда для лечения, баллон накачивают, и покрытие плотно контактирует с просветом сосуда. Покрытие изготовлено таким образом, что оно имеет сродство к поверхности просветной ткани, что приводит к адгезии слоя покрытия к просвету сосуда. Расширяемая часть 11 может быть накачана или расширена в течение от 30 секунд до 2 минут, чтобы способствовать адгезии и обеспечивать первоначальное проникновение активного вещества в стенку сосуда. Расширяемую часть 11 можно сдуть и повторить накачивание, как необходимо для лечения, чтобы управлять периодом времени и рисками закупорки сосуда или ишемии тканей. Покрытие адгезивно переносится в просвет сосуда при надувании баллона и прочном контакте поверхности баллона с поверхностью просвета сосуда. Адгезия покрытия к поверхности сосуда тем самым переносит микрорезервуары и перемещает их на поверхность сосуда.
[0059] В некоторых вариантах реализации состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, стеноза или уменьшения диаметра просвета в пораженном кровеносном сосуде, рестеноза и внутристентового рестеноза. В некоторых вариантах реализации дополнительный разделительный слой, как описано в настоящем документе, расположен между расширяемой частью 11 и покрытием.
[0060] Хотя настоящее раскрытие направлено на лечение рестеноза, связанного с баллонной дилатацией кровеносных сосудов, настоящее изобретение можно применять для доставки лекарственных средств к различным другим просветам и полым структурам тела, таким как структуры дыхательной системы, желудочно-кишечной системы, мочевыделительной системы, репродуктивной системы и лимфатической системы. Устройство с покрытием может представлять собой надувной баллон или другое надувное устройство. Альтернативно, устройство, доставляющее покрытие согласно настоящему изобретению, может представлять собой ненадувное устройство или любое расширяемое устройство другого типа, которое применяют для лечения живого организма.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
[0061] Получали микрорезервуары (микросферы), содержащие лекарственное средство, полученные посредством коацервации сополимера полимолочной-со-гликолевой кислоты, включая сиролимус (рапамицин).
[0062] Образец микросфер 1: 50% DL-лактид / 50% гликолид сополимер, средний диаметр 3,1 мкм, SD 0,44 мкм, 39% рапамицина по массе
[0063] Образец микросфер 2: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,2 мкм, SD 0,76 мкм, 40% рапамицина по массе
[0064] Образец микросфер 3: 50% DL-лактид / 50% гликолид сополимер, средний диаметр 2,7 мкм, SD 0,8 мкм, 45% рапамицина по массе
[0065] Образец микросфер 4: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,3 мкм, SD 1,2 мкм, 46% рапамицина по массе
[0066] Образец микросфер 5: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 4,1 мкм, SD 0,61 мкм, 25% рапамицина по массе
[0067] Образец микросфер 6: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,78 мкм, SD 0,44 мкм, 28,8% рапамицина по массе
[0068] Образец микросфер 7: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,8 мкм, SD 0,34 мкм, 27,7% рапамицина по массе
[0069] Образец микросфер 8: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,79 мкм, SD 0,39 мкм, 29,4% рапамицина по массе
[0070] Содержание лекарственного средства в данных микрорезервуарах проверяли способом количественной оценки посредством ВЭЖХ. Как правило, микрорезервуары (от 1 до 5 мг) взвешивали и растворяли в 1 мл ацетонитрила, осторожно перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов или 37°С в течение 1 часа и разбавляли в 50-200 раз ацетонитрилом. Абсорбцию исследовали при 278 нм, и содержание определяли по линейным калибровочным кривым.
Пример 2: Непрерывное высвобождение лекарственного средства из микрорезервуаров при физиологических условиях
[0071] Микрорезервуары из примера 1 тестировали на непрерывное высвобождение лекарственного средства. Образцы микрорезервуаров массой 2-5 мг помещали в 1,6 мл пробирки Эппендорфа с 1,2 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) для имитации физиологической среды. После первоначальной промывки для удаления любого лекарственного средства, не включенного в микрорезервуары, пробирки инкубировали при 37°C с легким перемешиванием при 250 об/мин. PBS отбирали через интервалы времени, и высвобождаемое лекарственное средство количественно определяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с применением колонки С18.
[0072] Микрорезервуары анализировали на элюирование лекарственного средства в течение 5 часов. Полученное высвобождение лекарственного средства соответствовало кинетическому уравнению Корсмейера-Пеппаса для высвобождения лекарственного средства из полимера с диспергированным лекарственным средством. Результаты модели Корсмейера-Пеппаса приведены в таблице 1.
Figure 00000001
Figure 00000002
[0073] Кратковременные результаты доставки демонстрируют константы высвобождения лекарственного средства Корсмейера-Пеппаса, типичные для лекарственного средства, диспергированного в сферической полимерной частице, вероятно с небольшим вкладом эрозии или деградации полимера для образцов микросфер 1, 2 и 3.
[0074] Исследование пролонгированного высвобождения лекарственного средства: микросферы анализировали на элюирование лекарственного средства в течение 7 дней, применяя способы, описанные для тестирования в течение 5 часов. Полученное высвобождение лекарственного средства приведено в таблице 2.
Figure 00000003
[0075] Скорости высвобождения 7-дневных результатов доставки соответствовали уравнению Хигучи:
Q=A[D(2C-Cs)Cst]1/2
Q=Kh(t)1/2
где Q представляет собой количество лекарственного средства, высвобождаемое за время t на единицу площади А, С представляет собой начальную концентрацию лекарственного средства, Cs представляет собой растворимость лекарственного средства в полимерной среде, и D представляет собой коэффициент диффузии лекарственного средства в полимере микросфер. В обобщенном уравнении Kh представляет собой константу Хигучи, включающую площадь, коэффициент диффузии и коэффициенты концентрации лекарственного средства.
[0076] Уравнение Хигучи применяли для определения периода полувыведения лекарственного средства из микрорезервуаров, а также для оценки периода полувыведения в зависимости от размера микросферы. Полученные периоды полувыведения лекарственного средства представлены в таблице 3.
Figure 00000004
[0077] Полученные результаты показывают, что период полувыведения лекарственного средства из микрорезервуаров может быть подобран по составу и размеру микрорезервуаров. По оценкам, для периода полувыведения лекарственного средства по меньшей мере 14 дней требуется размер микросфер, составляющий 1,5 микрометра в диаметре или более.
[0078] Верификация пролонгированного высвобождения: Образец микросфер 4 анализировали на высвобождение лекарственного средства в течение 8 недель с применением ранее описанных способов. Из-за относительно больших временных интервалов между выборками по сравнению с предыдущими экспериментами по высвобождению, микрорезервуары, возможно, не высвобождали лекарственное средство в условиях полного растворения в более поздние моменты времени, потенциально замедляя эффективную скорость высвобождения. Полученное высвобождение лекарственного средства приведено в таблице 4.
Figure 00000005
[0079] Результаты подтверждают непрерывное высвобождение лекарственного средства из микрорезервуаров. Микрорезервуары могут быть подобраны или отобраны по периоду полувыведения лекарственного средства для обеспечения лекарственного средства в течение периода заживления расширенного сосуда.
Пример 3: Составы микрорезервуаров в покрывающем составе холестерина и жирной кислоты с ПЭГ-липидом
[0080] Покрывающий состав получали с 107 мг стеариновой кислоты, 105 мг холестерина и 50 мг DPPE-mPEG350, перемешанных с 14 мг гептана, и нагревали до 60°C с получением прозрачного раствора. Затем раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд и оставляли охлаждаться. Затем добавляли 200 мг микросфер образца #6, загруженных сиролимусом, и состав помещали в ультразвуковую баню в течение 4 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 1023Е]
[0081] Покрывающий состав получали с 58 мг эруковой кислоты, 43 мг DC-холестерина и 6,25 мг DOPE-mPEG350, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C с получением прозрачного раствора. Затем раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд и оставляли охлаждаться. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #8, загруженных сиролимусом, и состав помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0424А]
[0082] Покрывающий состав получали с 25 мг нервоновой кислоты, 75 мг DC-холестерина и 6,25 мг DOPE-mPEG350, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C с получением прозрачного раствора. Затем раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд и оставляли охлаждаться. Затем добавляли 97 мг микросфер образца #8, загруженных сиролимусом, и состав помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0422Е]
Пример 4: Состав микрорезервуаров в покрывающем составе холестерина и жирной кислоты, ПЭГ-липида и стабилизирующей добавки
[0083] Покрывающий состав получали с 77 мг стеариновой кислоты, 40 мг холестерина, 50 мг DPPE-mPEG350, и 58 мг альфа-токоферола, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С до получения прозрачного раствора. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 1 минуты и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #5, загруженных сиролимусом. Состав помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 1009А]
Пример 5: Состав микрорезервуаров в покрывающем составе холестерина и фосфолипида
[0084] Покрывающий состав получали с 43 мг холестерина и 42 мг L-альфа-фосфатидилхолина, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #5, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 8 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0311А]
Пример 6: Состав микрорезервуаров в покрывающем составе холестерина и фосфолипида с длинной ацильной цепью с или без добавления ПЭГ-липида
[0085] Покрывающий состав получали с 51 мг DC-холестерина, 6,25 мг DOPE-mPEG350 и 51 мг диэрукоилфосфатидилхолина (DEPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд, и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0410А]
[0086] Покрывающий состав получали с 20 мг DC-холестерина, 26 мг холестерина, 6,25 мг DOPE-mPEG350 и 75 мг динервонилфосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С. Состав имел массовое соотношение DNPC к DC-холестерину, составляющее 1,6:1. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 97 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем перемешивали на вихревой мешалке в течение 30 секунд, и затем помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0421А]
[0087] Покрывающий состав получали с 28 мг DC-холестерина, 26 мг холестерина, 6,25 мг DOPE-mPEG350 и 50 мг динервонилфосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 97 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0421В]
[0088] Покрывающий состав получали с 50 мг DC-холестерина и 50 мг динервонилфосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С. Состав имел массовое соотношение DNPC к DC-холестерину, составляющее 1:1. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд, и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 4 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 1205А]
[0089] Покрывающий состав получали с 49 мг DC-холестерина, 6,25 мг DOPE-mPEG350 и 50 мг динервонилфосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С. Состав имел массовое соотношение DNPC к DC-холестерину, составляющее 1:1. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд, и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 2 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 1209А]
[0090] Покрывающий состав получали с 76 мг DC-холестерина, 6,25 мг DOPE-mPEG350 и 25 мг динервонилфосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С. Состав имел массовое соотношение DNPC к DC-холестерину, составляющее 1:3. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100,7 мг микросфер образца #8, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем перемешивали на вихревой мешалке в течение 30 секунд, и затем помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер [Состав 0513А]
Пример 7: Состав микрорезервуаров в покрывающем составе DC-холестерина с переменным содержанием ПЭГ-липида
[0091] Покрывающий состав получали с 12,5 мг DOPE-mPEG350, 44 мг DC-холестерина и 44 мг динервоноил фосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, нагретого до 60°С. Прозрачный раствор оставляли остывать до комнатной температуры, затем добавляли 97 мг микросфер, загруженных сиролимусом, из микросфер образца #8. Раствор затем помещали в ультразвуковую баню и обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0422А]
[0092] Покрывающий состав получали с 25 мг DOPE-mPEG350, 37,5 мг DC-холестерина и 37,5 мг динервоноил фосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, нагретого до 60°С. Прозрачный раствор оставляли остывать до комнатной температуры, затем добавляли 97 мг микросфер, загруженных сиролимусом, из образца микросфер #8. Раствор затем помещали в ультразвуковую баню и обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0422В]
Пример 8: Покрытие дополнительным лекарственным средством
[0093] Покрывающий состав получали с 72,9 мг DC-холестерина в 7 мг гептана и нагревали до 60С до солюбилизации DC-холестерина для получения прозрачного раствора. К раствору добавляли 15,5 мг сиролимуса и перемешивали на вихревой мешалке в течение 30 секунд. Раствор нагревали в течение 40 минут, перемешивая на вихревой мешалке в течение 10 секунд каждые 10 минут, и обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут при охлаждении до комнатной температуры. К раствору добавляли 50 мг DNPC. При достижении комнатной температуры раствор фильтровали через PTFE фильтр 0,2 микрометров для удаления крупных частиц лекарственного средства. Раствор оставляли на ночь без наблюдения макрочастиц, образованных в течение ночи. Раствор анализировали, и определяли содержание сиролимуса 0,96 мг на мл. К раствору добавляли 98 мг микросфер, загруженных сиролимусом, из образца микросфер #8, перемешивали на вихревой мешалке в течение 30 секунд и обрабатывали ультразвуком в течение 8 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. Полученный покрывающий состав содержал 0,71% по массе сиролимуса, в котором 19,1% лекарственного средства находилось в гидрофобной матрице DC-холестерина и DNPC и остаток в микросферах. [Состав 0512А]
[0094] [0089] Массовые проценты композиций покрывающих составов, описанных в примерах 3, 4, 5, 6, 7 и 8, представлены в таблице 5.
Figure 00000006
Figure 00000007
Пример 9: Нанесение покрывающего состава на баллонный катетер
[0095] Покрывающий состав стеариновой кислоты из примера 3 (состав 1023Е) распыляли на поверхность нейлонового баллона для ангиопластики диаметром 5,0 мм и длиной 20 мм. Семь мл покрывающего состава загружали в 25 мл газонепроницаемый шприц со встроенной магнитной мешалкой. Состав непрерывно перемешивали во время опрыскивания, чтобы поддерживать хорошую суспензию микрорезервуаров с лекарственным средством. С помощью шприцевого насоса доставляли покрывающий состав со скоростью 0,11 мл/мин через ультразвуковое сопло 120 кГц, активируемое мощностью 5,5 Вт [Sonotek DES1000]. Для верификации параметров способа цилиндр из материала баллона диаметром 5,0 мм × длиной 20 мм вырезали, взвешивали и помещали на баллон аналогичного размера. Данную оболочку баллонного материала затем покрывали, и наносили взвешенные для верификации приблизительно 2,2 мг общего покрытия, соответствующие плотности покрытия 7 мкг/мм2. Из этих 7 мкг/мм2 состава из примера 3 стеариновая кислота составляла приблизительно 1,6 мкг/мм2, холестерин составлял 1,6 мкг/мм2, DPPE-mPEG350 0,8 мкг/мм2 и микросферы, загруженные сиролимусом, из образца микросфер #5 составляли 3 мкг/мм2, обеспечивая плотность лекарственного средства 0,87 мкг/мм2. После подтверждения достижения целевой массы оболочки баллоны покрывали полностью. Баллон диаметром 5,0 мм × длиной 20 мм надували, располагали под распылителем, а затем постоянно вращали, перемещая назад и вперед 5 раз. Затем баллон удаляли и оставляли для высыхания. Способ повторяли до тех пор, пока не покрыли 6 баллонов. Этот же способ повторяли для распыления покрывающего состава из примера 6 (состав 0513А) на баллоны диаметром 3,0 мм × длиной 20 мм. Целевая масса покрытия оболочки баллона диаметром 3,0 мм × длиной 20 мм составом из примера 6 (композиция 0513А) составляла 1,4 мг, чтобы достичь плотности покрытия 7,6 мкг/мм2. Из этих 7,6 мкг/мм2 динервоноил фосфатидилхолин составлял 0,9 мкг/мм2, DC-холестерин составлял 2,7 мкг/мм2, DOPE-mPEG350 составлял 0,23 мкг/мм2, и микросферы, загруженные сиролимусом, из образца #5, составляли 3,7 мкг/мм2, обеспечивая плотность лекарственного средства 1,08 мкг/мм2.
[0096] Покрывающие составы из примеров 4, 5, 6, 7 и 8 также распыляли на поверхность баллонов длиной 20 мм способом распыления состава, как описано ранее для примера 3. Полученные массы покрытий и плотности покрытий представлены в таблице 6.
Figure 00000008
Figure 00000009
[0097] Для баллонов, покрытых составом из примера 4, на каждый баллон распыляли дополнительный состав верхнего покрытия (1010D), состоящий из 1 мг холестерина и ПЭГ600-холестерина, для покрытия слоя микрорезервуаров. Для получения данного верхнего покрытия 23 мг холестерина-PEG600 и 224 мг холестерина растворяли в 7 мл изопропанола. Масса целевого покрытия 1 мг на баллоне диаметром 5,0 мм × длиной 20 мм соответствует 3,2 мкг/мм2 общего верхнего покрытия, состоящего из 0,3 мкг/мм холестерин- PEG600 и 2,9 мкг/мм2 холестерина.
Пример 10: Адгезия покрытий к поверхности просвета сосуда
[0098] Свиные артерии ex-vivo промывали 37°С раствором Рингера с лактатом при пульсирующем потоке 50 мл/мин (приблизительно 72 ВРМ) в течение 5 минут. Баллоны, покрытые составом из примера 3, накачивали в просвете свиных артерий ex-vivo до приблизительного растяжения 1:1,2 для переноса покрытия, содержащего лекарственное средство, в просвет сосуда. Раствор, прошедший через артерии до и после накачивания (до и после смывания), баллон, применяемый для артерий, и участок артерии, контактирующий с накачанным баллоном, впоследствии анализировали на содержание лекарственного средства через 5 минут после накачивания. Сосуды, обработанные составами 1205А и 1209А, промывали в течение 60 мин для оценки увеличенной стабильности перенесенного покрытия. Количество лекарственного средства, измеренное во всех источниках анализа, суммировали и сравнивали с оценочным содержанием лекарственного средства баллона в расчете на массу покрытия. Долю лекарственного средства, переносимого в артерию, на основе оценочного содержания лекарственного средства баллона с учетом массы покрытия, применяли в качестве показателя эффективности переноса.
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
[0099] Баллоны, покрытые составом из примера 4, также тестировали на свиных артериях ex-vivo.
Figure 00000014
[0100] Баллоны, покрытые составом из примера 5, также тестировали на свиных артериях ex-vivo.
Figure 00000015
[0101] Баллоны, покрытые составом из примера 6, также тестировали на свиных артериях ex-vivo.
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
[0102] Поверхность просвета артерии после расширения баллона, покрытого составом 1209А, и через один час после промывки жидкостью после расширения исследовали посредством темнопольной микроскопии. Фиг. 4 представляет собой микрофотографию поверхности просвета при 200-кратном увеличении, показывающую сцепленный материал. Фиг. 5 представляет собой микрофотографию поверхности при 1000-кратном увеличении, показывающую, что сцепленный материал представляет собой слой сферических микрорезервуаров, окруженных материалом покрытия.
Пример 11: Адгезия покрытий на внутрипросветную поверхность сосуда для составов с переменным содержанием ПЭГ-липида
[0103] Образцы из примера 7 тестировали на перенос покрытия и устойчивость к смыванию с применением способов из примера 10. Результаты сведены в таблицу для сравнения покрытий с DNPC и DC-Холестерином в равной пропорции с различными количествами DOPE-mPEG350. [Составы 1205А, 1209А, 0422А, 0422В]
Figure 00000024
Figure 00000025
[0104] Результаты демонстрируют значительный перенос покрытия, содержащего лекарственное средство, в просвет сосуда. Потеря покрытия, содержащего лекарственное средство, во время предварительной промывки увеличилась для покрывающего состава с 25% ПЭГ-липид.
Пример 12: Адгезия покрытия с дополнительным содержанием рапамицина на внутрипросветную поверхность сосуда
[0105] Состав из примера 8 испытывали на перенос покрытия и устойчивость к смыванию с применением способов примера 10.
Figure 00000026
[0106] Результаты демонстрируют значительный перенос лекарственного средства в просвет сосуда из покрытия с добавлением дополнительного лекарственного средства к компонентам покрывающего состава фосфолипиду и холестерину.
Пример 13: Высвобождение лекарственного средства в сосуд, подлежащий лечению, in-vivo
[0107] Для получения баллонных катетеров, покрытых составом с микрорезервуарами, содержащими лекарственное средство, 100 мг DNPC, 103 мг DC-холестерина и 12,5 мг DOPE-mPEG350 смешивали с 14 мг гептана. Смесь нагревали до 60°С для растворения твердых компонентов и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли 195 мг микросфер образца #6 и перемешивали для суспендирования микросфер. Баллонные катетеры с баллонами диаметром 3,0 мм × длиной 20 мм покрывали составом с применением способов, описанных в примере 9. Покрытые баллонные катетеры высушивали. На баллоны наносили в среднем 1,28 мг ± 0,12 мг сухого покрытия, в результате чего получали плотность покрытия 6,80 мкг/мм2 и плотность лекарственного средства 1,06 мкг/мм2. Баллоны сдували и складывали для последующего применения до конфигурации с меньшим поперечным сечением и упаковывали в оболочку для сохранения сложенной конфигурации. Баллонные катетеры упаковывали и стерилизовали ионизирующим излучением в минимальной дозе 25 килоГрей.
[0108] Илеофеморальную артерию кроликов применяли для оценки переноса in vivo лекарственного покрытия в артериальный сосуд. Сегмент илеоферморальной артерии для лечения сначала освобождали от эндотелия, чтобы воспроизвести повреждение ткани после ангиопластики. Осуществляли разрез общей сонной артерии, и баллонный клинообразный катетер размером вводили в артерию и направляли под флюороскопическим контролем к месту лечения идеофеморальной артерии. Контрастный агент вводили через катетер и записывали ангиограммы идеофеморальных артерий. Баллонный клинообразный катетер заменяли на баллонный катетер для стандартной ангиопластики диаметром 3,0 мм и длиной 8 мм под флюороскопическим контролем, накачивали и отводили проксимально в его расширенном состоянии примерно до уровня бифуркации подвздошной кости, чтобы оголить часть артерии. Баллонный катетер для ангиопластики заменяли на баллонный катетер с лекарственным покрытием. Катетер продвигали к участку оголенного сосуда и накачивали в течение 120 секунд. Баллон сдували и удаляли. Лечили как правую, так и левую подвздошные артерии каждого животного.
[0109] Всего обрабатывали 11 животных. Одно животное (2 обработанные подвздошные артерии) подвергали эвтаназии через 1 час после обработки, и участки сосудов извлекали для микроскопического исследования. Другое животное (2 обработанные подвздошные артерии) подвергали эвтаназии через 24 часа после обработки, и участки сосудов извлекали для микроскопического исследования. У трех животных (6 подвздошных артерий) извлекали в каждый момент времени 1 час, 7 дней и 28 дней. Образцы крови у этих животных отбирали до операции, через 0,5, 1, 4 часа после лечения и при умерщвлении. Сегменты сосуда извлекали и анализировали на содержание лекарственного средства путем количественного определения ВЭЖХ/МС.
[0110] Анализ образцов крови показал быстрое снижение количества лекарственного средства в циркулирующей крови с концентрацией 4,75 нг/мл через 30 минут, 2,63 нг/мл через 1 час и 0,82 нг/мл через 4 часа. Концентрация лекарственного средства в крови, собранной при умерщвлении в 7 день и 28 день, составляла ниже предела обнаружения для количественного анализа. Уровни в крови соответствовали экспоненциальной кривой затухания с периодом полувыведения 0,77 часа, что свидетельствует о быстром разведении и клиренсе лекарственного средства кровотоком.
[0111] Сканирующая электронная микроскопия и световая микроскопия образцов ткани, собранных через 1 час и 24 часа после обработки, показали слой материала на поверхности просвета сосуда со сферическими лекарственными микрорезервуарами в пределах слоя. Неравномерные участки фибрина наблюдали на поверхности просвета, но крупные отложения фибрина, свидетельствующие о несовместимости с кровью, связанные с покрытием, не были обнаружены.
[0112] Анализ обработанных сегментов сосудов показал, что уровни лекарственного средства в ткани составили 261 мкг/г ± 116,5 мкг/г через 1 час после обработки, 43,8 мкг/г ± 34,2 мкг/г через 7 дней после обработки и 21,5 мкг/г ± 17,3 мкг/г через 28 дней после обработки. Результаты указывают на адгезию покрытия, содержащего микрорезервуары с лекарственным средством, к внутрипросветной поверхности артерии с непрерывным присутствием лекарственного средства, связанного с тканями обрабатываемого сосуда, через 28 дней. Связанные с тканями уровни лекарственного средства демонстрировали быстрое начальное снижение, которое замедлялось между 7 и 28 днями. Связанные с тканями уровни лекарственного средства с 7 по 28 день соответствовали экспоненциальному затуханию, что указывает на период полувыведения приблизительно 20,4 дня.
Дополнительные варианты реализации
[0113] Хотя настоящее изобретение раскрыто в контексте некоторых предпочтительных вариантов реализации и примеров, специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение выходит за рамки конкретных раскрытых вариантов реализации для других альтернативных вариантов реализации и/или применения изобретения и очевидных модификаций и их эквивалентов. Кроме того, предполагают, что различные аспекты и признаки описанного изобретения могут быть реализованы на практике отдельно, объединены вместе или заменены друг другом, и что множество комбинаций и подкомбинаций признаков и аспектов может быть осуществлено, и все еще находиться в пределах объема настоящего изобретения. Кроме того, раскрытие в настоящем документе любого конкретного признака, аспекта, способа, свойства, характеристики, качества, атрибута, элемента и т.п. в связи с вариантом реализации может быть использовано во всех других вариантах реализации, изложенных в настоящем документе. Таким образом, предполагают, что объем настоящего изобретения, описанного в настоящем документе, не должен быть ограничен определенными раскрытыми вариантами реализации, описанными выше, но должен определяться только путем ясного прочтения формулы изобретения.
[0114] Условный язык, например, среди прочего, «мог бы», «возможно» или «может», если конкретно не указано иное или иным образом не понимается из контекста, в основном предназначен для выражения того, что определенные варианты реализации включают определенные функции или элементы, в то время как другие варианты реализации не включают. Таким образом, такой условный язык в целом не предназначен для того, чтобы подразумевать, что признаки или элементы каким-либо образом необходимы для одного или нескольких вариантов реализации.
Итоги вариантов реализации
[0115] Покрытие для расширяемой части катетера, содержащее гидрофобную матрицу и диспергированную фазу, содержащее множество микрорезервуаров в гидрофобной матрице, при этом множество микрорезервуаров содержит первый активный агент и биоразлагаемый и биоразрушаемый полимер. Покрытие сконструировано для переноса к внутрипросветной стенке, когда расширяемая часть накачана.
[0116] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, первый активный агент смешан с или диспергирован в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере.
[0117] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазена, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций.
[0118] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, гидрофобная матрица включает по меньшей мере одно гидрофобное соединение, выбранное из группы, состоящей из стеринов, липидов, фосфолипидов, жиров, жирных кислот, поверхностно-активных веществ и их производных.
[0119] В некоторых вариантах реализации покрытия, описанного выше, гидрофобная матрица включает холестерин и жирную кислоту. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина к жирной кислоте находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1.
[0120] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, лауролеиновой кислоты, тетрадекадиеновой кислоты, октановой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, деценовой кислоты, декановой кислоты, гексадеценовой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, вакценовой кислоты, стеариновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, мидовой кислоты, арахиновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозеновой кислоты, тетракозановой кислоты, гексакозеновой кислоты, пристановой кислоты, фитановой кислоты и нервоновой кислоты.
[0121] В некоторых вариантах реализации покрытия, описанного выше, гидрофобная матрица включает холестерин и фосфолипид. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина и фосфолипида составляет в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1.
[0122] В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина или фосфатидилинозитола.
[0123] В некоторых вариантах реализации фосфолипид представляет собой катионный фосфолипид. В некоторых вариантах реализации катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE) или аминопроизводное фосфатидилхолина.
[0124] В некоторых вариантах реализации фосфолипид содержит ацильную цепь длиной от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С20:1 PC), диарахидоноилфосфатидилхолина (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С20:0 PC), диэрукоилфосфатидилхолина (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:l PC), дидокозагексаеноилфосфатидилхолина (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С22:6 PC), генэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С21:1 PC) и динервонилфосфатидилхолина (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C24:l PC).
[0125] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, холестерин представляет собой DC-Холестерин.
[0126] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, множество микрорезервуаров составляет от примерно 10% до примерно 75% по массе покрытия.
[0127] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 1,5 микрометров до примерно 8 микрометров. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 2 микрометров до примерно 6 микрометров. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 3 микрометров до примерно 5 микрометров.
[0128] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, множество микрорезервуаров имеет кинетику высвобождения активного агента с периодом полувыведения не менее 14 дней.
[0129] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазена, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций.
[0130] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, первый активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.
[0131] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, первый активный агент составляет от примерно 10% до примерно 50% по массе множества микрорезервуаров.
[0132] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, покрытие дополнительно содержит второй активный агент вне множества микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации второй активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента. В некоторых вариантах реализации второй активный агент является таким же, как первый активный агент.
[0133] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, гидрофобная матрица дополнительно включает ПЭГ-липид. В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DPPE-mPEG550) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500 (DOPE-mPEG550). В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид составляет от примерно 1% до примерно 30% по массе гидрофобной матрицы. В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид составляет от примерно 12% или менее по массе гидрофобной матрицы.
[0134] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, покрытие дополнительно содержит одну или более добавок, независимо выбранных из усилителей проницаемости и стабилизаторов.
[0135] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, покрытие имеет поверхностную концентрацию от примерно 1 мкг/мм2 до примерно 10 мкг/мм2.
[0136] Катетер, содержащий расширяемую часть на удлиненном теле, и любой вариант реализации покрытия, описанный выше, на расширяемой части. В некоторых вариантах реализации катетер дополнительно содержит разделительный слой между расширяемой частью и покрытием, при этом разделительный слой сконструирован, чтобы отделять покрытие от расширяемой части. В некоторых вариантах реализации разделительный слой содержит DSPE-mPEG350 или DSPE-mPEG500. В некоторых вариантах реализации разделительный слой имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм2 до примерно 5 мкг/мм2.
[0137] В вариантах реализации катетера, как описано выше, катетер дополнительно содержит защитное покрытие на покрытии. В некоторых вариантах реализации защитное покрытие содержит гидрофильный полимер, углевод или амфифильный полимер. В некоторых вариантах реализации защитное покрытие представляет собой гликозаминогликан или кристаллизованный сахар. В некоторых вариантах реализации защитное покрытие имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм2 до примерно 5 мкг/мм2.
[0138] Покрывающий состав для расширяемой части катетера, содержащий твердую часть и жидкость. Твердая часть содержит множество микрорезервуаров и по меньшей мере одно гидрофобное соединение, при этом множество микрорезервуаров содержит первый активный агент и биоразлагаемый и биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации первый активный агент смешан с или диспергирован в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере.
[0139] В некоторых вариантах реализации первый активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента. В некоторых вариантах реализации биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазена, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций.
[0140] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, жидкость выбрана из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, гептана и фторуглеродной смеси, спиртовой и фторуглеродной смеси, и смеси спирта и воды.
[0141] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, твердая часть дополнительно содержит второй активный агент вне множества микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации второй активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.
[0142] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, по меньшей мере одно гидрофобное соединение выбрано из группы, состоящей из стеринов, липидов, фосфолипидов, жиров, жирных кислот, поверхностно-активных веществ и их производных.
[0143] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, по меньшей мере одно гидрофобное соединение содержит холестерин и жирную кислоту. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина к жирной кислоте находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1. В некоторых вариантах реализации жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, лауролеиновой кислоты, тетрадекадиеновой кислоты, октановой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, деценовой кислоты, декановой кислоты, гексадеценовой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, вакценовой кислоты, стеариновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, мидовой кислоты, арахиновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозеновой кислоты, тетракозановой кислоты, гексакозеновой кислоты, пристановой кислоты, фитановой кислоты и нервоновой кислоты.
[0144] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, по меньшей мере одно гидрофобное соединение содержит холестерин и фосфолипид. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина и фосфолипида составляет в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола.
[0145] В некоторых вариантах реализации фосфолипид представляет собой катионный фосфолипид. В некоторых вариантах реализации катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE) или аминопроизводные фосфатидилхолина.
[0146] В некоторых вариантах реализации фосфолипид содержит ацильную цепь длиной от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С20:1 PC), диарахидоноилфосфатидилхолина (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С20:0 PC), диэрукоилфосфатидилхолина (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:l PC), дидокозагексаеноилфосфатидилхолина (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С22:6 PC), генэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C21:1 PC) и динервонилфосфатидилхолина (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C24:1 PC).
[0147] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, холестерин представляет собой DC-Холестерин.
[0148] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, твердая часть дополнительно содержит ПЭГ-липид и/или добавку. В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DSPE-mPEG3 50), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DPPE-mPEG550) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500 (DOPE-mPEG550).
[0149] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, множество микрорезервуаров составляет от примерно 10% до примерно 75% по массе твердой части.
[0150] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, твердая часть составляет от примерно 2 до примерно 7% по массе покрывающего состава.
[0151] Способ нанесения покрытия на расширяемую часть катетера включающий нанесение покрывающего состава по любому из вариантов реализации, описанных выше, на поверхность накачанной расширяемой части катетера, выпаривание жидкости и спуск воздуха из расширяемой части. В некоторых вариантах реализации нанесение покрывающего состава включает распыление, нанесение покрытия погружением, нанесение покрытия валиком, электростатическое осаждение, печать, пипетирование или дозирование.
[0152] В некоторых вариантах реализации способа, описанного выше, способ дополнительно включает нанесение разделительного слоя на расширяемую часть. В некоторых вариантах реализации разделительный слой содержит DSPE-mPEG350 или DSPE-mPEG500.
[0153] Способ лечения или предотвращения состояния на участке лечения, включающий введение катетера, содержащего расширяемую часть, к участку лечения, при этом расширяемая часть покрыта покрытием по любому варианту реализации, описанному выше, накачивание расширяемой части, чтобы обеспечить контакт между покрытием и тканью на участке лечения, спуск воздуха из расширяемой части, и удаление катетера.
[0154] В вариантах реализации способа, описанного выше, контакт между тканью и покрытием обеспечивает перенос по меньшей мере части покрытия на расширяемой части к месту лечения. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает поддержание контакта между покрытием и тканью в течение периода от примерно 30 до примерно 120 секунд.
[0155] В вариантах реализации любого способа, описанного выше, состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, стеноза или уменьшения диаметра просвета в пораженном кровеносном сосуде, рестеноза и внутристентового рестеноза и их комбинаций.
[0156] В вариантах реализации любого способа, описанного выше, дополнительный разделительный слой наносят между расширяемой частью и покрытием.

Claims (84)

1. Покрытие для расширяемой части катетера, содержащее:
гидрофобную матрицу, причем указанная гидрофобная матрица включает холестерин и жирную кислоту или холестерин и фосфолипид; и
дисперсную фазу, содержащую множество микрорезервуаров, диспергированных в гидрофобной матрице, при этом множество микрорезервуаров содержит первый активный агент и биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер, причем первый активный агент представляет собой антипролиферативный или противовоспалительный агент.
2. Покрытие по п. 1, отличающееся тем, что первый активный агент смешан с или диспергирован в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере.
3. Покрытие по п. 1 или 2, отличающееся тем, что биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазена, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций.
4. Покрытие по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что гидрофобная матрица включает холестерин и жирную кислоту.
5. Покрытие по п. 4, отличающееся тем, что массовое соотношение холестерина к жирной кислоте находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1.
6. Покрытие по п. 4 или 5, отличающееся тем, что жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, лауролеиновой кислоты, тетрадекадиеновой кислоты, октановой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, деценовой кислоты, декановой кислоты, гексадеценовой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, вакценовой кислоты, стеариновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, мидовой кислоты, арахиновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозеновой кислоты, тетракозановой кислоты, гексакозеновой кислоты, пристановой кислоты, фитановой кислоты и нервоновой кислоты.
7. Покрытие по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что гидрофобная матрица включает холестерин и фосфолипид.
8. Покрытие по п. 7, отличающееся тем, что массовое соотношение холестерина к фосфолипиду составляет в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1.
9. Покрытие по п. 7 или 8, отличающееся тем, что фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола.
10. Покрытие по п. 7 или 8, отличающееся тем, что фосфолипид представляет собой катионный фосфолипид.
11. Покрытие по п. 10, отличающееся тем, что катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE), или аминопроизводное фосфатидилхолина.
12. Покрытие по п. 7 или 8, отличающееся тем, что фосфолипид содержит ацильную цепь длиной от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода.
13. Покрытие по п. 12, отличающееся тем, что фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина, диарахидоноилфосфатидилхолина, диэрукоилфосфатидилхолина дидокозагексаеноилфосфатидилхолина, генэйкозеноилфосфатидилхолина и динервонилфосфатидилхолина.
14. Покрытие по любому из пп. 4-13, отличающееся тем, что холестерин представляет собой DC Холестерин.
15. Покрытие по любому из пп. 1-14, где множество микрорезервуаров составляет от примерно 10 до примерно 75% по массе покрытия.
16. Покрытие по любому из пп. 1-15, отличающееся тем, что множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 1,5 до примерно 8 мкм.
17. Покрытие по п. 16, отличающееся тем, что множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 2 до примерно 6 мкм.
18. Покрытие по п. 16, отличающееся тем, что множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 3 до примерно 5 мкм.
19. Покрытие по любому из пп. 1-18, отличающееся тем, что первый активный агент представляет собой ингибитор mTOR, выбранный из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК и стероидов.
20. Покрытие по любому из пп. 1-19, отличающееся тем, что первый активный агент составляет от примерно 10 до примерно 50% по массе множества микрорезервуаров.
21. Покрытие по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что покрытие дополнительно содержит второй активный агент вне множества микрорезервуаров.
22. Покрытие по п. 21, отличающееся тем, что второй активный агент представляет собой ингибитор mTOR, выбранный из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК и стероидов.
23. Покрытие по п. 21 или 22, отличающееся тем, что второй активный агент является таким же, как первый активный агент.
24. Покрытие по любому из пп. 1-23, отличающееся тем, что гидрофобная матрица дополнительно включает ПЭГ-липид.
25. Покрытие по п. 24, отличающееся тем, что ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350, 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500.
26. Покрытие по п. 24 или 25, отличающееся тем, что ПЭГ-липид составляет от примерно 1 до примерно 30% по массе гидрофобной матрицы.
27. Покрытие по п. 24 или 25, отличающееся тем, что ПЭГ-липид составляет примерно 12% или менее по массе гидрофобной матрицы.
28. Покрытие по любому из пп. 1-26, дополнительно содержащее одну или более добавок, независимо выбранных из усилителей проницаемости и стабилизаторов.
29. Покрытие по любому из пп. 1-28, где покрытие имеет поверхностную концентрацию от примерно 1 до примерно 10 мкг/мм2.
30. Катетер с покрытием на расширяемой части катетера, содержащий:
расширяемую часть на удлиненном теле и
покрытие по любому из пп. 1-29 на расширяемой части.
31. Катетер по п. 30, дополнительно содержащий разделительный слой между расширяемой частью и покрытием, при этом разделительный слой сконфигурирован так, что он отделяет покрытие от расширяемой части.
32. Катетер по п. 31, отличающийся тем, что разделительный слой содержит DSPE-mPEG350 или DSPE-mPEG500.
33. Катетер по п. 31 или 32, отличающийся тем, что разделительный слой имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 до примерно 5 мкг/мм2.
34. Катетер по любому из пп. 30-33, дополнительно содержащий защитное покрытие на покрытии.
35. Катетер по п. 34, отличающийся тем, что защитное покрытие содержит гидрофильный полимер, углевод или амфифильный полимер.
36. Катетер по п. 34 или 35, отличающийся тем, что защитное покрытие представляет собой гликозаминогликан или кристаллизованный сахар.
37. Катетер по любому из пп. 34-36, отличающийся тем, что защитное покрытие имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 до примерно 5 мкг/мм2.
38. Покрывающий состав для расширяемой части катетера, содержащий:
твердую часть, содержащую:
множество микрорезервуаров, при этом множество микрорезервуаров содержит первый активный агент и биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер, причем первый активный агент представляет собой антипролиферативный или противовоспалительный агент;
холестерин и
жирную кислоту или фосфолипид; и
жидкость, выбранную из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, смеси гептана и фторуглерода, смеси спирта и фторуглерода, и смеси спирта и воды.
39. Покрывающий состав по п. 38, отличающийся тем, что первый активный агент смешан с или диспергирован в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере.
40. Покрывающий состав по п. 38 или 39, отличающийся тем, что биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазена, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций.
41. Покрывающий состав по любому из пп. 38-40, отличающийся тем, что твердая часть дополнительно содержит второй активный агент вне множества микрорезервуаров.
42. Покрывающий состав по п. 41, отличающийся тем, что второй активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК и стероидов.
43. Покрывающий состав по любому из пп. 38-42, отличающийся тем, что первый активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК и стероидов.
44. Покрывающий состав по любому из пп. 38-43, отличающийся тем, что твердая часть содержит жирную кислоту.
45. Покрывающий состав по п. 44, отличающийся тем, что массовое соотношение холестерина к жирной кислоте находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1.
46. Покрывающий состав по п. 44 или 45, отличающийся тем, что жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, лауролеиновой кислоты, тетрадекадиеновой кислоты, октановой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, деценовой кислоты, декановой кислоты, гексадеценовой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, вакценовой кислоты, стеариновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, мидовой кислоты, арахиновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозеновой кислоты, тетракозановой кислоты, гексакозеновой кислоты, пристановой кислоты, фитановой кислоты и нервоновой кислоты.
47. Покрывающий состав по любому из пп. 38-43, отличающийся тем, что твердая часть содержит фосфолипид.
48. Покрывающий состав по п. 47, отличающийся тем, что массовое соотношение холестерина к фосфолипиду составляет в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1.
49. Покрывающий состав по п. 47 или 48, отличающийся тем, что фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола.
50. Покрывающий состав по п. 47 или 48, отличающийся тем, что фосфолипид представляет собой катионный фосфолипид.
51. Покрывающий состав по п. 50, отличающийся тем, что катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин или аминопроизводное фосфатидилхолина.
52. Покрывающий состав по п. 47 или 48, отличающийся тем, что фосфолипид содержит ацильную цепь длиной от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода.
53. Покрывающий состав по п. 52, отличающийся тем, что фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина, диарахидоноилфосфатидилхолина, диэрукоилфосфатидилхолина, дидокозагексаеноилфосфатидилхолина, генэйкозеноилфосфатидилхолина и динервонилфосфатидилхолина.
54. Покрывающий состав по любому из пп. 44-53, отличающийся тем, что холестерин представляет собой DC Холестерин.
55. Покрывающий состав по любому из пп. 38-54, отличающийся тем, что твердая часть дополнительно содержит ПЭГ-липид и/или добавку.
56. Покрывающий состав по п. 55, отличающийся тем, что ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350, 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500.
57. Покрывающий состав по любому из пп. 38-56, отличающийся тем, что множество микрорезервуаров составляет от примерно 10 до примерно 75% по массе твердой части.
58. Покрывающий состав по любому из пп. 38-57, отличающийся тем, что твердая часть составляет от примерно 2 до примерно 7% по массе покрывающего состава.
59. Способ нанесения покрытия на расширяемую часть катетера, включающий:
нанесение покрывающего состава по любому из пп. 38-58 на поверхность накачанной расширяемой части катетера;
испарение жидкости и
спуск воздуха из расширяемой части.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что нанесение покрывающего состава включает распыление, нанесение покрытия погружением, нанесение покрытия валиком, электростатическое осаждение, печать, пипетирование или дозирование.
61. Способ по п. 59 или 60, отличающийся тем, что разделительный слой наносят на поверхность расширяемой части.
62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что покрывающий состав наносят на разделительный слой.
63. Способ по п. 61 или 62, отличающийся тем, что разделительный слой содержит DSPE-mPEG350 или DSPE-mPEG500.
64. Способ доставки активного агента к участку лечения с помощью катетера с покрытием на расширяемой части катетера для лечения или предотвращения состояния на участке лечения, включающий:
введение катетера, содержащего расширяемую часть, к участку лечения, отличающегося тем, что расширяемая часть покрыта покрытием по любому из пп. 1-29;
накачивание расширяемой части для обеспечения контакта между покрытием и тканью участка лечения;
спуск воздуха из расширяемой части и
удаление катетера.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что контакт между тканью и покрытием обеспечивает перенос по меньшей мере части покрытия с расширяемой части к стенке просвета участка лечения.
66. Способ по п. 64 или 65, дополнительно включающий поддержание контакта между покрытием и тканью в течение периода от примерно 30 до примерно 120 секунд.
67. Способ по любому из пп. 64 или 66, отличающийся тем, что состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, стеноза или уменьшения диаметра просвета в пораженном кровеносном сосуде, рестеноза и внутристентового рестеноза и их комбинаций.
68. Способ по любому из пп. 64-67, отличающийся тем, что между расширяемой частью и покрытием наносят дополнительный разделительный слой.
RU2017102766A 2014-07-18 2015-07-16 Покрытие для интралюминального расширяющегося катетера, обеспечивающее контактную доставку микрорезервуаров с лекарственным средством RU2721655C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/335,823 2014-07-18
US14/335,823 US9492594B2 (en) 2014-07-18 2014-07-18 Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
PCT/US2015/040812 WO2016011298A1 (en) 2014-07-18 2015-07-16 Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017102766A RU2017102766A (ru) 2018-08-20
RU2017102766A3 RU2017102766A3 (ru) 2018-10-05
RU2721655C2 true RU2721655C2 (ru) 2020-05-21

Family

ID=53762381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017102766A RU2721655C2 (ru) 2014-07-18 2015-07-16 Покрытие для интралюминального расширяющегося катетера, обеспечивающее контактную доставку микрорезервуаров с лекарственным средством

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9492594B2 (ru)
EP (2) EP3795187A1 (ru)
JP (1) JP6454778B2 (ru)
KR (1) KR102453376B1 (ru)
CN (1) CN107073178B (ru)
AU (1) AU2015289565B2 (ru)
BR (1) BR112017001032B1 (ru)
CA (1) CA2955639C (ru)
MX (1) MX2017000783A (ru)
RU (1) RU2721655C2 (ru)
WO (1) WO2016011298A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2803575C1 (ru) * 2022-12-01 2023-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Магнитная доставка препаратов" Способ профилактики рубцовой деформации шейки мочевого пузыря после эндоскопического удаления гиперплазии простаты

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11938287B2 (en) 2012-10-26 2024-03-26 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US10881839B2 (en) 2012-10-26 2021-01-05 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US10898700B2 (en) 2012-10-26 2021-01-26 Urotronic, Inc. Balloon catheters for body lumens
US10850076B2 (en) 2012-10-26 2020-12-01 Urotronic, Inc. Balloon catheters for body lumens
US11504450B2 (en) 2012-10-26 2022-11-22 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
JP2015536709A (ja) 2012-10-26 2015-12-24 ウロトロニック・インコーポレイテッドＵｒｏｔｒｏｎｉｃ， Ｉｎｃ． 非血管狭窄のための薬物被覆バルーンカテーテル
US10806830B2 (en) 2012-10-26 2020-10-20 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US11406742B2 (en) 2014-07-18 2022-08-09 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
US9492594B2 (en) 2014-07-18 2016-11-15 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
US11904072B2 (en) 2015-04-24 2024-02-20 Urotronic, Inc. Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures
CN107635593A (zh) 2015-04-24 2018-01-26 优敦力公司 用于非血管狭窄的药物涂布的球囊导管
EP3766528B1 (en) * 2017-05-05 2024-06-12 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
CN111372645A (zh) * 2017-11-22 2020-07-03 泰尔茂株式会社 药物施用器械及药物层的形成方法
EP3530266A1 (en) * 2018-02-27 2019-08-28 LipoCoat B.V. A lipid-based coating composition, and an object having a lipid-based coating
NL2020892B1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 Tacx Roerend En Onroerend Goed B V Power measurement device
CN109203323A (zh) * 2018-08-21 2019-01-15 费宇奇 一种环保易降解医用导管的制备方法
JP2021534878A (ja) * 2018-08-24 2021-12-16 クヴァンテック アーゲー 血管器具及び血管器具を製造するための方法
AU2019362775A1 (en) * 2018-10-15 2021-04-15 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
EP3885382A4 (en) * 2018-11-21 2022-07-27 Kuraray Co., Ltd. MONODISPERSED HYDROGEL PARTICLES
US12005206B2 (en) 2019-02-22 2024-06-11 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
CN110292701B (zh) * 2019-06-27 2021-11-16 山东瑞安泰医疗技术有限公司 一种药物洗脱球囊导管及其制备方法
KR102258737B1 (ko) * 2019-09-06 2021-06-02 오스템임플란트 주식회사 안전성이 향상된 조직확장기의 표면 코팅방법
US20210259976A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 GIE Medical, Inc. Polymer-encapsulated drug particles
JP2023535248A (ja) 2020-07-29 2023-08-17 バイオトロニック アクチェンゲゼルシャフト ミクロスフェア薬物でコーティングされた医療デバイス及び方法
CN112545623A (zh) * 2020-11-08 2021-03-26 胡萌萌 一种腹腔镜搭载的输卵管异物排挤装置
CN112642045A (zh) * 2021-01-08 2021-04-13 北京先瑞达医疗科技有限公司 一种药物涂层输送装置及其制备方法
WO2022223090A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Rontis Hellas S.A. Drug delivery system for medical devices
CN116099108A (zh) * 2021-11-09 2023-05-12 上海博脉安医疗科技有限公司 一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其制备方法
CN115025292B (zh) * 2022-06-10 2023-07-14 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 一种药物涂层、药物涂层球囊及其制备方法
WO2023236188A1 (zh) * 2022-06-10 2023-12-14 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 一种药物涂层、药物涂层球囊及其制备方法
CN116271254B (zh) * 2022-07-08 2024-04-02 上海申淇医疗科技有限公司 球囊导管涂层及其制备方法、球囊导管
CN116178699A (zh) * 2022-09-09 2023-05-30 浙江大学医学院附属第一医院 一种可促进药物入胞的药物递送载体材料及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110144578A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Stephen Pacetti Hydrophobic therapueutic agent and solid emulsifier coating for drug coated balloon
US20120165786A1 (en) * 2010-06-30 2012-06-28 Chappa Ralph A Lipid coating for medical devices delivering bioactive agent
US20130190689A1 (en) * 2011-05-20 2013-07-25 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4546097A (en) * 1983-11-04 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same
US6146358A (en) 1989-03-14 2000-11-14 Cordis Corporation Method and apparatus for delivery of therapeutic agent
DE3934656A1 (de) * 1989-10-13 1991-04-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen
US5674192A (en) 1990-12-28 1997-10-07 Boston Scientific Corporation Drug delivery
US6524274B1 (en) 1990-12-28 2003-02-25 Scimed Life Systems, Inc. Triggered release hydrogel drug delivery system
US5893840A (en) 1991-01-04 1999-04-13 Medtronic, Inc. Releasable microcapsules on balloon catheters
US5102402A (en) 1991-01-04 1992-04-07 Medtronic, Inc. Releasable coatings on balloon catheters
RU2097038C1 (ru) 1994-07-12 1997-11-27 Владимир Васильевич Капцов Способ получения фосфолипидного носителя холестерина
AU700903B2 (en) 1994-10-12 1999-01-14 Focal, Inc. Targeted delivery via biodegradable polymers
KR19990007865A (ko) * 1995-04-19 1999-01-25 스피겔알렌제이 약물 방출용 피복 스텐트
US6461644B1 (en) * 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
JPH10295801A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Nippon Zeon Co Ltd バルーンカテーテル
AU9676198A (en) 1997-10-01 1999-04-23 C.R. Bard Inc. Drug delivery and gene therapy delivery system
US6419692B1 (en) 1999-02-03 2002-07-16 Scimed Life Systems, Inc. Surface protection method for stents and balloon catheters for drug delivery
US6560897B2 (en) 1999-05-03 2003-05-13 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
US6908624B2 (en) * 1999-12-23 2005-06-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US6706034B1 (en) 1999-12-30 2004-03-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Process for agent retention in biological tissues
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
US8277868B2 (en) 2001-01-05 2012-10-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Balloon catheter for delivering therapeutic agents
US6887857B2 (en) 2001-04-27 2005-05-03 Scimed Life Systems, Inc. Microparticle protection of therapeutic agents
US20030064965A1 (en) 2001-10-02 2003-04-03 Jacob Richter Method of delivering drugs to a tissue using drug-coated medical devices
MXPA04003162A (es) * 2001-10-05 2005-01-25 Surmodics Inc Recubrimientos de particulas inmovilizadas y usos de los mismos.
ES2327031T3 (es) * 2001-10-15 2009-10-23 Hemoteq Ag Recubrimiento de stents para impedir la restenosis.
US6663880B1 (en) 2001-11-30 2003-12-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Permeabilizing reagents to increase drug delivery and a method of local delivery
ATE495769T1 (de) 2002-07-12 2011-02-15 Cook Inc Beschichtete medizinische vorrichtung
US6923996B2 (en) 2003-05-06 2005-08-02 Scimed Life Systems, Inc. Processes for producing polymer coatings for release of therapeutic agent
US8454566B2 (en) * 2003-07-10 2013-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Methods and compositions for the inhibition of biofilms on medical devices
US7169404B2 (en) 2003-07-30 2007-01-30 Advanced Cardiovasular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices and methods for fabricating the same
US20050037047A1 (en) 2003-08-11 2005-02-17 Young-Ho Song Medical devices comprising spray dried microparticles
JP2007505658A (ja) 2003-09-15 2007-03-15 アトリウム メディカル コーポレーション 拡張可能医療用具を用いた治療物質の組織部位への塗布
US20050060020A1 (en) 2003-09-17 2005-03-17 Scimed Life Systems, Inc. Covered stent with biologically active material
US8137397B2 (en) * 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
NL1026261C2 (nl) 2004-05-25 2005-11-28 Nanomi B V Sproei inrichting met een nozzleplaat voorzien van structuren ter bevordering van self-breakup, een nozzleplaat, alsmede werkwijzen ter vervaardiging en toepassing van een dergelijke nozzleplaat.
US20060025848A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Jan Weber Medical device having a coating layer with structural elements therein and method of making the same
US8119153B2 (en) * 2004-08-26 2012-02-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Stents with drug eluting coatings
US7402172B2 (en) 2004-10-13 2008-07-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Intraluminal therapeutic patch
JP3723201B1 (ja) 2004-10-18 2005-12-07 独立行政法人食品総合研究所 貫通孔を有する金属製基板を用いたマイクロスフィアの製造方法
GB0501835D0 (en) 2005-01-28 2005-03-09 Unilever Plc Improvements relating to spray dried compositions
JP5042863B2 (ja) 2005-02-14 2012-10-03 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 生物学的に活性な分子をデリバリーするための脂質ナノ粒子系組成物および方法
WO2007084418A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
EP1832289A3 (en) 2006-03-08 2007-12-12 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Compositions and coatings for implantable medical devices
DE102006029247A1 (de) * 2006-06-26 2007-12-27 Biotronik Vi Patent Ag Implantat mit einer Cholesterol- oder Cholesterolester-haltigen Beschichtung
EP2037977A2 (en) 2006-06-28 2009-03-25 SurModics, Inc. Active agent eluting matrices with particulates
US20080114096A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Hydromer, Inc. Lubricious biopolymeric network compositions and methods of making same
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
CN101019851B (zh) 2007-02-12 2011-01-19 南昌大学 中链脂肪酸脂质体及其制备方法
KR100794449B1 (ko) 2007-03-29 2008-01-16 고려대학교 산학협력단 핵산 전달용 양이온성 인지질 나노입자 조성물
DE102007036685A1 (de) * 2007-08-03 2009-02-05 Innora Gmbh Verbesserte arzneimittelbeschichtete Medizinprodukte deren Herstellung und Verwendung
CA2702183A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Miv Therapeutics Inc. Lipid coatings for implantable medical devices
US20090112239A1 (en) * 2007-10-31 2009-04-30 Specialized Vascular Technologies, Inc. Sticky dilatation balloon and methods of using
US8162880B2 (en) * 2008-01-18 2012-04-24 Swaminathan Jayaraman Delivery of therapeutic and marking substance through intra lumen expansion of a delivery device
JP5591103B2 (ja) * 2008-03-12 2014-09-17 アンジェスＭｇ株式会社 薬剤溶出型カテーテル及びその製造方法
EP2271379B1 (en) 2008-03-28 2015-11-25 SurModics, Inc. Insertable medical devices having microparticulate-associated elastic substrates and methods for drug delivery
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8114429B2 (en) * 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US20100070013A1 (en) 2008-09-18 2010-03-18 Medtronic Vascular, Inc. Medical Device With Microsphere Drug Delivery System
US8076529B2 (en) 2008-09-26 2011-12-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8049061B2 (en) * 2008-09-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery
US8460238B2 (en) 2009-03-25 2013-06-11 Medtronic Vascular, Inc. Drug delivery catheter with soluble balloon coating containing releasable microspheres and delivery method
NZ596186A (en) 2009-05-05 2014-03-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipid compositions
US20100285085A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Balloon coating with drug transfer control via coating thickness
US8246576B2 (en) 2009-05-18 2012-08-21 Surmodics, Inc. Method and apparatus for delivery of a therapeutic agent with an expandable medical device
EP2253337A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-24 Encapson B.V. Balloon catheter comprising pressure sensitive microcapsules.
US20100324645A1 (en) 2009-06-17 2010-12-23 John Stankus Drug coated balloon catheter and pharmacokinetic profile
WO2011024614A1 (ja) 2009-08-27 2011-03-03 テルモ株式会社 薬剤送達用医療器具
JP2013507204A (ja) * 2009-10-16 2013-03-04 ヘモテック アーゲー カテーテルバルーンをコーティングするための組成物の使用およびコーティングされたカテーテルバルーン
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
WO2011090569A1 (en) 2009-12-30 2011-07-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug-delivery balloons
US8696644B2 (en) 2009-12-30 2014-04-15 Caliber Therapeutics, Inc. Balloon catheter systems for delivery of dry drug delivery vesicles to a vessel in the body
ES2681875T3 (es) 2010-01-22 2018-09-17 Concept Medical Research Private Limited Dispositivos médicos insertables con una capa porosa para administrar nanovehículos a un sitio objetivo y métodos de preparación del mismo
WO2011089618A2 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Concept Medical Research Private Limited Drug-eluting insert able medical device for treating acute myocardial infarction, thrombus containing lesions and saphenous- vein graft lesions
CA2787002A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Concept Medical Research Private Limited A method and an insertable medical device for delivering one or more pro-healing agents to a target site within a blood vessel post-deployment of a stent
DE102010022588A1 (de) * 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
US20140004170A1 (en) 2010-06-03 2014-01-02 Capsulution Pharma Ag Coating of a drug-eluting medical device
JP2012036182A (ja) 2010-07-15 2012-02-23 Kyoyu Agri Kk 徐放性微粒子及び徐放性微粒子含有製剤
KR101333821B1 (ko) 2010-10-08 2013-11-29 연세대학교 산학협력단 약물봉입 미세입자 및 고분자가 다층 코팅된 약물방출 풍선 카테터 및 이의 제조방법
CN102485211A (zh) 2010-12-01 2012-06-06 沈阳药科大学 阿霉素脂质体及其制备方法
CA2823355C (en) 2010-12-30 2017-08-22 Micell Technologies, Inc. Nanoparticle and surface-modified particulate coatings, coated balloons, and methods therefore
KR20110022027A (ko) 2011-02-15 2011-03-04 (주)평화하이텍 이동식 축중기
CA2828747C (en) * 2011-03-01 2016-05-10 The Procter & Gamble Company Porous disintegratable solid substrate for personal health care applications
US20120310210A1 (en) * 2011-03-04 2012-12-06 Campbell Carey V Eluting medical devices
KR101085203B1 (ko) 2011-04-01 2011-11-21 서울대학교산학협력단 의약 전달용 인지질 나노입자
US9757497B2 (en) 2011-05-20 2017-09-12 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
WO2012164251A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Reckitt Benckiser Llc Sprayable, aqueous alcoholic microbicidal compositions comprising copper ions
WO2013007273A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Cardionovum Sp.Z.O.O. Balloon surface coating
CN103717206A (zh) * 2011-07-27 2014-04-09 波利皮得有限公司 用于肽分子和多肽分子的受控释放的基质组合物
HUE21212055T1 (hu) 2011-12-07 2022-11-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Biológiailag lebontható lipidek hatóanyagok bejuttatására
US20130243867A1 (en) 2012-02-23 2013-09-19 University Of South Florida (A Florida Non-Profit Corporation) Micelle compositions and methods for their use
CN102936338B (zh) 2012-10-31 2014-10-22 中国科学院长春应用化学研究所 一种阳离子类脂质体及其制备方法
KR101322928B1 (ko) 2012-12-27 2013-10-28 서울바이오시스 주식회사 투광성 물질 패턴을 갖는 수직형 발광 다이오드 및 그 제조방법
US9492594B2 (en) 2014-07-18 2016-11-15 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110144578A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Stephen Pacetti Hydrophobic therapueutic agent and solid emulsifier coating for drug coated balloon
US20120165786A1 (en) * 2010-06-30 2012-06-28 Chappa Ralph A Lipid coating for medical devices delivering bioactive agent
US20130190689A1 (en) * 2011-05-20 2013-07-25 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2803575C1 (ru) * 2022-12-01 2023-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Магнитная доставка препаратов" Способ профилактики рубцовой деформации шейки мочевого пузыря после эндоскопического удаления гиперплазии простаты

Also Published As

Publication number Publication date
US9492594B2 (en) 2016-11-15
CN107073178B (zh) 2020-10-27
CN107073178A (zh) 2017-08-18
RU2017102766A3 (ru) 2018-10-05
JP6454778B2 (ja) 2019-01-16
CA2955639C (en) 2023-08-29
BR112017001032B1 (pt) 2021-03-09
WO2016011298A1 (en) 2016-01-21
EP3795187A1 (en) 2021-03-24
AU2015289565A1 (en) 2017-02-23
US20170028105A1 (en) 2017-02-02
JP2017524467A (ja) 2017-08-31
US20160015862A1 (en) 2016-01-21
RU2017102766A (ru) 2018-08-20
EP3169377B1 (en) 2020-09-02
AU2015289565B2 (en) 2019-04-04
US10098987B2 (en) 2018-10-16
KR20170035968A (ko) 2017-03-31
EP3169377A1 (en) 2017-05-24
CA2955639A1 (en) 2016-01-21
BR112017001032A2 (pt) 2017-11-14
KR102453376B1 (ko) 2022-10-07
MX2017000783A (es) 2017-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2721655C2 (ru) Покрытие для интралюминального расширяющегося катетера, обеспечивающее контактную доставку микрорезервуаров с лекарственным средством
EP2213313B1 (en) An arsenic trioxide medical elution scaffold
JP7449298B2 (ja) 薬物マイクロリザーバの接触移動を提供する管腔内拡張型カテーテル用コーティング
CN110201243B (zh) 一种复合药物涂层球囊导管及其制备方法
RU2573045C2 (ru) Медицинское устройство, доставляющее лекарственное средство, способ его получения и способ доставки лекарственного средства
US20030064965A1 (en) Method of delivering drugs to a tissue using drug-coated medical devices
US20090099651A1 (en) Lipid coatings for implantable medical devices
JPWO2007058190A1 (ja) 薬剤放出制御組成物および薬剤放出性医療器具
US20220387672A1 (en) Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
Song et al. Ultrasound controlled paclitaxel releasing system—A novel method for improving the availability of coronary artery drug coated balloon
US20220193310A1 (en) Dual agent nanoparticle composition for coating medical devices
RU2820776C2 (ru) Покрытие для интралюминального расширяющегося катетера, обеспечивающее контактный перенос микрорезервуаров с лекарственным средством
BR112020015780A2 (pt) Métodos e dispositivos para reduzir a proliferação de células musculares lisas vasculares

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner