JP7449298B2 - 薬物マイクロリザーバの接触移動を提供する管腔内拡張型カテーテル用コーティング - Google Patents

Description

本開示は、拡張型カテーテルを介した薬物送達（ドラッグデリバリー）の分野に関する。

バルーン血管形成術は、疾患血管におけるアテローム性動脈硬化、狭窄または内腔直径の減少の領域を物理的に拡張することによる血管疾患の治療のための確立された方法である。血管形成術は、典型的には、循環系内を患部まで進むことができるカテーテルを用いて実施される。カテーテルは、遠位端にバルーンを有し、これを膨張させて狭窄領域を拡張する。冠動脈などの多くの場合、バルーンの外側にもステントが装着される。バルーンはアテローム性動脈硬化の領域で拡張され、拡張した内腔の開存性を維持するためにバルーンの収縮および除去後にステントが留置される。

血管の治療領域の物理的拡大を達成するために、高圧バルーン膨張中は血管壁の組織に大きな力がかかる。この物理的拡張は、内皮破壊、内弾性板の断片化、血管中膜の解離など、血管の損傷をもたらす。また、損傷はしばしば外膜にも及ぶ。血管の生物学的反応は、０日目から３日目の間に、血小板の活性化と接着および血栓形成が関与する血栓フェーズを経て進行する。この血栓フェーズに続き、３～８日目の間に、炎症細胞、マクロファージおよびリンパ球の血管損傷部位への浸潤を含む、細胞動員フェーズが進行する。炎症細胞からの増殖因子やサイトカインの放出は、８～１４日目の間に、血管の中膜にある休眠状態の平滑筋細胞が刺激されて増殖する、増殖フェーズを引き起こす。その後、増殖している平滑筋細胞の内膜への遊走と内腔の損傷由来血栓により、再狭窄の主要因である新生内膜過形成が生じる。細胞増殖は１４日後に停止するものの、損傷領域の平滑筋細胞による細胞外マトリックスの継続的製造により、新生内膜過形成および再狭窄の範囲が増大し続ける。再狭窄は、拡張治療の効果を逆転させ、患者に対し、潜在的に重大な脅威をもたらす。このような再狭窄は、一般的にバルーン血管形成術の１～３か月後に起こり、典型的には約３か月でピークに達することが、ヒトの臨床研究によって示されている。

バルーン血管形成術は、疾患血管における血流の非常に必要な急性増加をもたらすが、関連する機械的損傷により、再狭窄の問題が内在する。再狭窄反応を低下させるための１つの戦略は、炎症および治癒反応を打ち消すためにバルーン拡張処理と組み合わせて血管内に薬剤を放出することである。アプローチとしては、細胞増殖を制限するパクリタキセルやシロリムス（ラパマイシン）などの薬剤によるバルーンのコーティングがある。バルーンが血管の内腔表面に接触する際、賦形剤コーティングの使用により、血管傷害部位への薬物の移動を容易にできると考えられる。こうした方法は、細胞増殖によって引き起こされる再狭窄を減少させるのに十分であり、同時に、血管の損傷または障害をもたらす可能性がある血管に対する毒性を最小化するのに十分な、バルーン膨張後の血管壁における薬物濃度を提供することを目的とする。そして、再狭窄の可能性を最小化するのに十分な時間、有効薬物濃度を維持することが望ましいと考えられている。

実際には、上記技術に記載されているような薬物コーティングバルーンによる血管壁の組織への薬物送達は、バルーンが血管と接触して配置され得る短い時間に制限される。典型的には、血管形成術中のバルーン膨張は、心臓虚血および潜在的な患者の合併症および不快感を制限するために、約３０～約１２０秒間行われる。この短いバルーン膨張および薬物送達時間は、数分の露光時間後の動物における新生内膜形成の阻害を実証した抗腫瘍薬パクリタキセルには十分であろう。しかしながら、最大の治療効果を提供しつつ血管への潜在的な高用量毒性を最小限にするためには、理想的にはバルーン膨張の持続時間よりも長い、長期間にわたる薬物の血管への送達を提供することが望ましいであろう。さらに、シロリムスおよびその類似体のような薬物は、抗増殖活性および抗炎症活性の両方を有し、長期間にわたって送達されれば、再狭窄の急性期を超えた利益を提供し得る。

従来技術に記載されている薬物コーティングバルーンの多くは、高い初期濃度を作り出すために高い初期レベルの活性剤および複数の処理を用するが、その後、濃度は急速に低下する。これは、デバイス上の活性剤の大部分が、塞栓性粒子として血流中に失われるか、または治療部位から離れた拡散によって失われるため望ましくない。

また、従来技術に記載されている薬物コーティングの多くは、親水性ポリマーおよび賦形剤または体温で液体である賦形剤を含む。このような親水性コーティング製剤は、疎水性薬物粒子の親水性マトリックスを提供し、薬物を血管壁に転送するのに有効であり得る。しかしながら、このようなコーティングは、バルーンの治療部位への操作中、または血管表面への薬物コーティング後のいずれにおいても、血液から流し出されないようにするための有意な抵抗力を提供しない。

いくつかの実施形態は、疎水性マトリックスおよび分散相を含むカテーテルの膨張可能部位用のコーティングを提供し、分散相は、疎水性マトリックス中に分散された複数のマイクロリザーバを含み、複数のマイクロリザーバは、第１の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合または分散された第１の活性剤を含む。いくつかの実施形態は、分散相が、疎水性マトリックス中に分散された複数のマイクロリザーバを含み、複数のマイクロリザーバのいくつかが、第１の活性剤と第１の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含むコーティングを提供する。

いくつかの実施形態は、長尺体上の膨張可能部位と膨張可能部位上のコーティングを含むカテーテルを提供する。コーティングは、親油性マトリックスを含み、親油性マトリックスは、少なくとも１つの脂質と、親油性マトリックス中に分散された複数のマイクロリザーバとを含む。複数のマイクロリザーバは活性剤を含み、親油性マトリックスは、膨張可能部位が膨張されると内腔表面に接着すると共に、複数のマイクロリザーバの少なくとも一部を内腔表面に転送するように構成される。

いくつかの実施形態は、長尺体上の膨張可能部位と、本明細書に記載されている膨張可能部位上のコーティングを含むカテーテルを提供する。いくつかの実施形態では、カテーテルは、膨張可能部位とコーティングとの間に剥離層をさらに含み、剥離層は、コーティングを膨張可能部位から剥離するように構成される。いくつかの実施形態では、カテーテルは、コーティング上に保護コーティングをさらに含む。

いくつかの実施形態は、固体部分および流体を含む、カテーテルの膨張可能部位用のコーティング製剤を提供する。固体部分は、複数のマイクロリザーバと少なくとも１つの疎水性化合物とを含む。複数のマイクロリザーバは、第１の活性剤と第１の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含む。

いくつかの実施形態は、活性剤および少なくとも１つの脂質を含む複数のマイクロリザーバを含む、カテーテルの膨張可能部位用のコーティング製剤を提供する。

いくつかの実施形態は、カテーテルの膨張可能部位の膨張した表面に本明細書に記載のコーティング製剤を配置し、液体を蒸発させ、さらに膨張可能部位を折り畳むことを含む、カテーテルの膨張可能部位をコーティングするための方法を提供する。

いくつかの実施形態は、膨張可能部位を含むカテーテルを治療部位に前進させることを含む、治療部位における病態を治療または予防するための方法を提供する。膨張可能部位は、本明細書に記載のコーティングでコーティングされており、本方法は、膨張可能部位を膨張してコーティングと治療部位の組織との間の接触を実現し、膨張可能部位を折り畳み、カテーテルを取り除くことを含む。

本開示の実施形態の特徴および態様、および利点は、以下で、種々の実施形態を示す図面を参照して詳細に説明する。なお、図面は本発明を図示するものであるが、これを限定することを意図してはいない。図面は、開示に従っていくつかの実施形態のみを描いており、その範囲を限定するものと考えられるべきではない。

図１は、カテーテルの膨張可能部位上にコーティングを有するバルーンカテーテルの一実施形態を示す。 図２は、コーティングとカテーテルの膨張可能部位との間に剥離層を有するバルーンカテーテルの一実施形態を示す。 図３は、コーティング上に保護層を有するバルーンカテーテルの一実施形態を示す。 図４は、バルーンカテーテルの一実施形態で治療された血管の内腔表面の顕微鏡写真である。 図５は、バルーンカテーテルの一実施形態で治療された血管の内腔表面の顕微鏡写真である。 図６は、結晶性シロリムスマイクロリザーバを含むコーティングを示す、１００倍の倍率でのコーティングバルーン表面の顕微鏡写真である。 図７は、接着材料を示す５０倍の倍率での動脈表面の顕微鏡写真である。 図８は、接着材料を示す１０００倍の倍率での動脈表面の顕微鏡写真である。

従来技術の限界を克服するために、本明細書で開示される本実施形態は、３０～１２０秒のバルーン膨張時間の間に血管の内腔表面に送られるバルーン上のコーティングと混合または分散した薬物の時間放出マイクロリザーバを有するカテーテルの膨張可能部位用のコーティングを提供する。このアプローチは、特定の薬物の特性または疾患血管の病理のためのマイクロリザーバの設計によって調整され得る、より長期間にわたる薬物の適切な放出を可能にする。また、徐放性を提供することに加えて、本明細書に開示されるコーティングは、血液による流出に抵抗することもでき、これにより、薬物送達効率および過剰な粒子からの患者の安全性を増加させる。

（コーティング）
ここに、カテーテルまたはカテーテルシステムの膨張可能部位用のコーティングについて開示する。カテーテルは、少なくとも１つの活性剤を局所的に送達するために生体内に挿入されるように設計されている。コーティングは、カテーテルを治療のために標的血管に配置している間、または血管壁の組織にコーティングを移した後において、血流中への可溶化作用および分散を最小限にするように配合、構築される。いくつかの実施形態において、活性剤または薬物は、バルーン血管形成術後の再狭窄を予防または最小化するために血管に送達される。いくつかの実施形態にでは、膨張可能部位は、バルーンカテーテルのバルーンであってもよい。

図１を参照すると、いくつかの実施形態において、カテーテル１０の膨張可能部位１１に対するコーティング１２は、疎水性マトリックス１４と分散相１３の２つの相を含む。分散相１３は、疎水性マトリックス１４内に分散している。分散相１３は、複数のマイクロリザーバを含み、複数のマイクロリザーバは、第１の活性剤と第１の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含む。いくつかの実施形態において、第１の活性剤は、第１の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。いくつかの実施形態において、いくつかのマイクロリザーバは、第１の活性剤と生分解性または生体侵食性ポリマーとを含むことができる。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第２の活性剤も含む。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第２の生分解性または生体侵食性ポリマーをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、第１および第２の生分解性または生体侵食性ポリマーは、同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、１種類のマイクロリザーバのみを含むことができる。いくつかの実施形態において、コーティング１２は、複数のマイクロリザーバの約１０重量％～約７５重量％、約２０重量％～約６５重量％、または約３０重量％～約５５重量％を含む。いくつかの実施態様において、コーティング１２は、カテーテル１０の膨張可能部位上に、約１μｇ／ｍｍ^２～約１０μｇ／ｍｍ^２、約２μｇ／ｍｍ^２～約９μｇ／ｍｍ^２、または約３μｇ／ｍｍ^２～約８μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

疎水性マトリックス１４は、内腔表面に対する所望の接着特性を得るために選択された材料の組合せを含む。好ましい疎水性マトリックス１４は、血中への溶解に対して耐性を有する一方、バルーンの表面に適用された場合にマイクロリザーバを含む製剤の均一な分布を提供する疎水性化合物の組合せを含む。いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス１４は、ステロール、脂質、リン脂質、脂肪、脂肪酸、サーファクタント、およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１つの疎水性化合物を含む。特に有用な製剤は、ステロールと脂肪酸またはリン脂質との組合せである。ステロールは、血清脂質と複合体を形成するか、または血清アポリポタンパク質と凝集体を形成し、代謝処理のために肝臓への輸送を提供することによって、身体の自然な浄化作用を利用するステロールであってもよい。いくつかの実施形態において、ステロールはコレステロールであってもよい。コレステロールと脂肪酸またはリン脂質とは自然な適合性を有するため、このような組合せは、コーティング１２に対して均質な混合物を提供し、その結果、バルーン表面に均質なコーティングをもたらす。このような組合せによって形成されるコーティング１２は、疎水性マトリックス１４内にミセルまたはリポソームが形成されることがなく均質である。

いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス１４は、コレステロールおよび脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、コレステロール対脂肪酸の重量比は、約１：２～約３：１、約１：１．５～約２．５：１、または約１：１～約２：１の範囲にある。製剤のコレステロール成分は、コレステロール、化学的に修飾されたコレステロールまたはコレステロール結合体を含み得る。いくつかの実施形態において、コレステロールはジメチルアミノエタン－カルバモイルコレステロール（ＤＣ－コレステロール）である。生理学的適合性については、好ましい脂肪酸は、血清または細胞膜中に通常見出される脂肪酸である。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデアジエン酸、オクタン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキジン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコセン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、プリスタン酸、フィタン酸、およびネルボン酸からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス１４は、コレステロールおよびリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、コレステロール対リン脂質の重量比は、約１：２～約３：１、約１：１．５～約２．５：１、または約１：１～約２：１の範囲にある。製剤のコレステロール成分は、コレステロール、化学的に修飾されたコレステロールまたはコレステロール結合体を含み得る。いくつかの実施形態において、コレステロールはＤＣ－コレステロールである。好ましいリン脂質は、血清または細胞膜中に通常見出されるリン脂質である。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、またはホスファチジルイノシトールからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、リン脂質は、約２０～約３４個の炭素のアシル鎖長を含む。いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス１４は、さらに第３の活性剤を含み、これは、複数のマイクロリザーバにおける第１の活性剤と同じであっても、異なるものであってもよい。

本開示のいくつかの実施形態では、疎水性マトリックス１４は、脂質、ステロールおよび脂肪酸などの疎水性成分のみを含む。言い換えると、いくつかの実施形態において、疎水性マトリックスは親水性ポリマーまたは親水性賦形剤を含まない。本開示のいくつかの実施形態では、疎水性マトリックス１４は、脂質、ステロールおよび脂肪酸などの疎水性成分のみを含み、両親媒性成分は存在しない。好ましくは、コーティング１２およびその成分は、血漿またはリン酸緩衝生理食塩水のような血液中または類似体中への限定された溶解度を有する。製剤中のカチオン性コレステロールまたはカチオン性リン脂質の使用は、血管表面、および、恐らくは、マイクロリザーバの表面への疎水性マトリックス１４のさらなる化学的誘引をもたらし、コーティング１２の送達および送達後の血液中への溶解に対する抵抗性を増加させる。コレステロールの適切なカチオン形成は、３炭素位で修飾され、ペンダント型の第三級または第四級アミンを結合し、ＤＣ－コレステロールを含む。リン脂質の適切なカチオン形成は、天然に存在するリン脂質、およびホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、およびエチルホスファチジルコリンなどのホスファチジルコリンのアミン誘導体といった、リン脂質の合成修飾を含む。

いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス１４のリン脂質成分のアシル鎖長および不飽和度は、疎水性マトリックス１４の物理的および化学的特性を調整するために使用され得る。いくつかの実施形態において、長アシル鎖長は、血管表面への接着のためにリン脂質の疎水性を増加させると共に、血流暴露による溶解性およびウォッシュオフを減少させるために選択される。脂肪酸のアシル鎖長とリン脂質の脂肪酸部分は、炭素数と、間にコロンを挟んでそれに続く炭素－炭素二重結合の数との短い表記法で記述される。以下のリン脂質の説明では、一般名または慣用名ともに、立体特異的番号付けと短い表記法を用いて化合物の最初の記述を行う。２０～３４炭素（Ｃ２０～Ｃ３４）のアシル鎖長はコーティング１２成分としての使用に適しており、アシル鎖長２０～２４炭素（Ｃ２０～Ｃ２４）が特に好ましい。本発明は、飽和アシル鎖でも作用するが、不飽和の１つまたはそれ以上の部位が鎖の柔軟性の増加を提供し得る。好ましいリン脂質の例としては、ジエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジアラキドノイルホスファチジルコリン（１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：１ ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：６ ＰＣ）、ヘニコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ヘニコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２１：１ ＰＣ）、およびジネルボニルホスファチジルコリン（１，２－ジネルボニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２４：１ ＰＣ）を含む。いくつかの実施態様において、リン脂質は、周囲温度（２０℃）以上の遷移温度を有し、したがって、保存中、疎水性マトリックス１４は固体を構成する。

複数のマイクロリザーバは、活性剤およびポリマーを含む。活性剤は、第１の活性剤または第２の活性剤と称され得る。活性剤は、マイクロリザーバからの活性剤の緩慢なまたは延長された放出を提供するようにポリマーと連携する。いくつかの実施形態において、活性剤は、生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。いくつかの実施形態において、活性剤は、生分解性または生体侵食性ポリマーによって封入されてもよい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第１の活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第２の活性剤をさらに含むことができる。適当な活性剤は、ｍＴＯＲ阻害剤、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイドおよび補体阻害剤であるパクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、およびそれらの化学的誘導体または類似体のような抗増殖剤または抗炎症剤を含みうる。いくつかの実施形態において、活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、活性剤は、複数のマイクロリザーバの約１０重量％～約５０重量％、約１５重量％～約４５重量％、約２０重量％～約４０重量％、または約２５重量％～約３５重量％である。マイクロリザーバは、微粒子またはマイクロスフィアを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ポリ乳酸－コ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）マイクロスフィアは、マイクロスフィア中の活性剤の約５０重量％までの徐放性のための活性剤の取り込みによく適している。

いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス１４は、親油性マトリックスであってもよく、分散相１３は、親油性マトリックス中に分散される。いくつかの実施形態において、親油性マトリックスは少なくとも１つの脂質を含むことができる。いくつかの実施形態において、脂質は、リン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、テルペン、テルペノイド、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、フィトステロール、プロスタグランジン、植物油（例えば、アマランス、アプリコット石、アルガン、アーモンド、アボカド、ココナツ、ブドウ種子、パーム、ベニバナ、ゴマ、ダイズ、ヒマワリ、および小麦胚芽油）、植物性ワックス（例えば、ミツロウ、ホホバ、およびシアバター）、パラフィンワックス、脂溶性ビタミンおよびプロビタミン（例えば、カロテンおよびビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）、ステロイド、スクアレンであってもよい。いくつかの実施形態において、リン脂質はカチオン性リン脂質である。いくつかの実施形態において、親油性マトリックスは、コレステロールなどのステロールをさらに含むことができる。記載される親油性マトリックスは、カテーテルの膨張可能部位が血管などの内腔で膨張したときに、内腔表面に接着するように設計される。カテーテルの膨張可能部位が内腔で膨張すると、複数のマイクロリザーバの少なくとも一部は、親油性マトリックスの少なくとも一部と共に内腔表面に移される。

分散相１３は、複数のマイクロリザーバを含む。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第１の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第１の活性剤と第１の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含む。いくつかの実施形態において、第１の活性剤は、第１の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。いくつかの実施形態では、いくつかのマイクロリザーバは、第１の活性剤を単独で含むことができ、いくつかのマイクロリザーバは、第１の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合または分散された第１の活性剤を含むことができる。他の実施形態では、第１の活性剤は結晶性であってもよい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、１種類のマイクロリザーバのみを含むことができる。

いくつかの実施形態において、コーティング１２は、複数のマイクロリザーバの約１０重量％～約７５重量％、約２０重量％～約６５重量％、または約３０重量％～約５５重量％を含む。いくつかの実施態様において、コーティング１２は、カテーテル１０の膨張可能部位上に、約１μｇ／ｍｍ^２～約１０μｇ／ｍｍ^２、約２μｇ／ｍｍ^２～約９μｇ／ｍｍ^２、または約３μｇ／ｍｍ^２～約８μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは、活性剤微粒子を含む。いくつかの実施形態では、シロリムスなどの活性剤は、製造業者によって結晶化された粉末であってもよく、または制御されたプロセスを通して再結晶化されてもよい。例えば、シロリムス微粒子は、Ｎｏｖｅｃ ７１００フッ化水素溶媒中で結晶性粉末を２時間粉砕することによって調製することができる。粉砕ボールの大きさと硬さ、および粉砕速度と時間の選択により、結晶性シロリムスをミクロンサイズの粒子以下まで細かくすることができる。粉砕は、水、ヘキサン、ハイドロフルオロカーボンなどのシロリムスの反溶媒（anti-solvent）中で乾式また湿式で行うことができる。なお、反溶媒はその後乾燥または減圧して除去する。サイズ縮小の代替方法には、ミニチュアハンマーミル、自動モルタル・ペスト、超音波均質化、電気水圧（アークキャビテーション）均質化、または結晶を溶媒に溶解せずにそのまま残すあらゆる機械的プロセスがある。

いくつかの実施形態において、粉砕した結晶シロリムスをふるいにかけ、大きな粒子を除去することができる。例えば、このシロリムスサンプルにＡＳＴＭ Ｅ－１１ふるい番号１００（目の大きさ１５０μｍ）を使用することができ、通過しなかった粒子は、追加の研磨のために遊星型ボールミルに戻される。

いくつかの実施形態において、特定のサイズ範囲の微粒子は、任意の粒子サイズ選別技術を用いて選択することができる。例えば、粒子を徐々に小さいふるいを通して反溶媒中に流す。いくつかの実施形態では、超音波均質化プローブ、電気水圧砕石術、または当該技術分野で公知の高せん断キャビテーションの他の技術を用いて任意のさらなるサイズ減少を提供してもよい。いくつかの実施形態において、再循環ループを構築し、粒子を赤血球サイズ未満まで破壊することができる。

いくつかの実施形態において、粒子の最大サイズが約１０ミクロン未満まで減少すると、過度のバースト効果を与え得るより微細な粒子を除去するように、ふるい分けなどの仕分けを介して粒子の均一性をさらに改善することができる。いくつかの実施形態において、粒子を反溶媒（水、ヘプタン、ハイドロフルオロカーボン）中で循環させることができ、形状および流速を制御することによって、所望のサイズの粒子を沈殿を介して収集することができる。

いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約０．５ミクロン～約１０ミクロン、約１ミクロン～約１０ミクロン、約０．５ミクロン～約８ミクロン、約１．８ミクロン～約８ミクロン、約２ミクロン～約６ミクロン、または約３ミクロン～約５ミクロンを有する。いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは、大きさが均一でない微粒子に対して、直径または平均断面寸法が約１．５ミクロン以上の活性剤の徐放性をもたらすのに十分な大きさを有することが望まれる。より小さなサイズのマイクロリザーバは、典型的に、体積に対する表面積比が大きく、十分な徐放性を提供しない活性剤の拡散経路が減少する。マイクロリザーバの最大サイズは、概ね赤血球の大きさであり、治療中または治療後に血流中に放出される任意のマイクロリザーバによる毛細血管への塞栓形成を防止するため、約６ミクロンから約８ミクロンである。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、ナノサイズの粒子を含有しない。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバの約５％未満、約８％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満は、直径が１．５ミクロン以下である。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバの約５％未満、約８％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満は、直径が１ミクロン以下である。いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは必ずしも血管表面への親和性または接着性を有しない。

生分解性または生体侵食性ポリマーは、活性剤の制御された、そして延長された放出を提供することができる。生分解性または生体侵食性ポリマーは、第１の生分解性または生体侵食性ポリマー、または第２の生分解性または生体侵食性ポリマーと称され得る。ポリマーは、薬物拡散に対する障壁として作用し、それにより、治療された血管に作用する活性剤の薬物動態に合わせた放出プロファイルを提供する。例えば、活性剤を固体溶液中に混合したり、分散させたりすることができる。ポリマーは、活性剤の分散を減少させることにより、または薬物放出をポリマーの生分解、溶解または生体侵食とカップリングさせることにより、制御された放出を提供し得る。いくつかの実施形態において、生分解性または生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコソアミノグリカン、並びにこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは、炎症または治癒反応を治療する少なくとも１つの活性剤を含むマイクロスフィアまたは微粒子でもよい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第１の生分解性または生体侵食性ポリマーを含み得る。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第２の生分解性または生体侵食性ポリマーを含み得る。

コーティング１２と血管壁との接触後、活性剤放出の動特性は、マイクロリザーバから周囲の媒体への活性剤の放出によって制御され、それによって、血管壁へ浸透する活性剤の持続的な溶出が可能になる。拡張後の再狭窄に対する初期のハイリスク期間中に有意な活性剤を提供するためには、コーティング１２中の活性剤が約２週間から約６週間以上の半減期放出動特性で持続的に放出されることが好ましい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、半減期が少なくとも１４日の活性剤放出動特性を有する。

活性剤放出動特性は、マイクロリザーバの特性によって調整することができる。異なる活性剤または同一の活性剤について異なる放出動特性を有する２種類以上のマイクロリザーバをコーティング１２に配合して、治療効果を調整することができる。いくつかの実施形態において、いくつかの活性剤は、血管壁への活性剤の迅速な初期放出を提供するために、マイクロリザーバの外側でコーティング製剤に組み込んでもよく、これにより、マイクロリザーバが活性剤の有効な組織濃度を長期間維持するのに十分な活性剤を提供することを可能にする。拡張領域における炎症の治癒および回復は、典型的には４～１２週間かかるため、治療後少なくとも約４週間～約１２週間は、マイクロリザーバおよびコーティング１２が活性剤を溶出することが望ましい。非常に長く広範囲に疾患のある血管のような特定の用途では、あまり一般的ではない後期再狭窄の影響に対するさらなる保護を提供するために、４～１２週間よりも長い活性剤レベルの維持が望ましい場合もある。

固体と混合または分散した活性剤の放出は、時間の経過とともに活性剤放出が減少するＨｉｇｕｃｈｉ動力学に従うことが示されている。ポリマー中に分散した活性剤を有する球状粒子についても、活性剤放出動力学は、Ｈｉｇｕｃｈｉ方程式と同様に、放出速度減少のべき法則、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ－Ｐｅｐｐａｓ動力学モデルに従う。（J. Siepmanna J, Peppas NA、Modeling of active agent release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)、Advanced Drug Delivery Reviews 48（2001）139-157）。このようなマイクロリザーバからの活性剤の放出動特性は、血管壁の拡張後の治療によく適している。適切な放出定数を有するマイクロリザーバの設計および選択は、従来技術の装置と比較して、持続的な活性剤放出を伴う活性剤の迅速な初期放出およびより長期間にわたる血管壁内の活性剤滞留を提供する。活性剤放出速度は、マイクロリザーバ物質中の活性剤の溶解度およびマイクロリザーバの微細多孔性を調整することによって調整され得る。有効な活性剤送達の長さは、マイクロリザーバのサイズ、マイクロリザーバ材料中の活性剤の溶解度、およびマイクロリザーバ中に装填される活性剤の量の選択によって調整され得る。送達される活性剤の総量は、コーティング製剤中のマイクロリザーバの量および活性剤の装填度合いによって決定される。このようにして、コーティング１２は、膨張可能部位１１表面において１ｍｍ^２当たり約０．３～約３μｇの活性剤濃度を有するように配合することができる。コーティング１２からの活性剤放出の所望の動特性は、単一種のマイクロリザーバによって、または代替的に、異なるサイズまたは異なる放出特性を有するマイクロリザーバの混合物によって提供されて、所望の放出プロファイルを血管壁に提供することができる。

いくつかの実施形態において、コーティング１２は、血液適合性を増加させるＰＥＧ－脂質をさらに含む。本明細書中に開示されているコーティング１２は、血管の表面に送達され、そこに留まって血管治癒期間中に薬物を放出するように設計されているので、コーティング１２の血液適合性が望まれる。血管の治癒に先立って、コーティング１２の血流への溶解を防止することに加えて、著しい凝固の開始や送達後に血液に曝露されたコーティング表面へのフィブリンおよび血小板の付着を防止することが望まれる。コレステロールおよびリン脂質または脂肪酸の組成へのＰＥＧ－脂質の添加は、製剤の血液適合性を増加させるために使用され得る。ＰＥＧグラフトポリマー表面は、主に、界面自由エネルギーを低下させると共に表面の水和ＰＥＧ鎖の立体障害により、血液接触特性の改善を示している。特定の操作理論に束縛されたくないが、組成物に添加された少量のＰＥＧ－脂質結合体は、特に比較的低分子量のＰＥＧ－脂質が、送達後に血液界面表面に移動する可能性があると考えられる。これによりＰＥＧ鎖は血液界面表面の界面自由エネルギーを低下させることができる。血液界面のコーティング材料は全コーティングのごく一部であるので、必要なＰＥＧ－脂質は比較的少量である。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ－脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、および１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５００（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ－脂質は、コレステロール、脂肪酸またはリン脂質およびＰＥＧ－脂質の組合せからなる疎水性マトリックス１４の約１重量％～約３０重量％である。他の実施形態において、ＰＥＧ－脂質は、疎水性マトリックス１４の約２重量％～約２５重量％、約３重量％～約２０重量％、または約５重量％～約１０重量％である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ－脂質の量は約１２％未満である。

いくつかの実施形態において、コーティング１２はさらに１つ以上の添加剤を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の添加剤は浸透促進剤および安定剤から独立して選択される。例えば、コーティング１２は、浸透促進剤のような性能を高めるための添加剤をさらに含むことができる。浸透促進剤は、活性剤の血管壁への分散を助け、活性剤の組織送達を最大化することができる。適当な浸透促進剤は、界面活性剤、カチオン性賦形剤およびカチオン性脂質を含み得る。いくつかの実施形態において、添加剤は、疎水性マトリックス、マイクロリザーバ、またはその両方に添加され得る。いくつかの実施形態では、バルーンカテーテルシステムの使用前において、バルーンカテーテルシステムの滅菌およびその後の保存期間中に薬剤を保護するために、安定剤を添加することができる。安定剤には、抗酸化剤およびフリーラジカル消去剤が含まれ得る。安定剤の例としては、没食子酸、没食子酸プロピル、トコフェロールおよびトコトリエノール（ビタミンＥ）、ブチルアテドヒドロキシトルエン、ブチルアテドヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオグリコール酸、パルミチン酸アスコルビル、並びにＥＤＴＡが挙げられる。

いくつかの実施形態では、コーティング１２は、第３の活性剤をさらに含み、第３の活性剤は、マイクロリザーバの外側または疎水性マトリックス１４内にある。第３の活性剤は、複数のマイクロリザーバ中の第１または第２の活性剤と同じであってもよいし、異なるものでもよい。しかしながら、活性剤は主にマイクロリザーバに含有され、疎水性マトリックス１４と直接接触しないため、活性剤を疎水性マトリックス１４自体に可溶化または乳化する必要はない。また、活性剤は主にマイクロリザーバに含有され、疎水性マトリックス１４と接触しないため、両親媒性成分や活性剤親和性を有する成分を疎水性マトリックス１４自体に含ませる必要はない。したがって、疎水性マトリックス１４は、血液によるウォッシュオフに対する抵抗性およびコーティング１２の血管表面への接着性のために適切な特性に向けて最適化することができる。

（カテーテル）
図２を参照すると、本明細書では、長尺体１７上の膨張可能部位１１と、膨張可能部位１１上の上記コーティング１２と、膨張可能部位１１とコーティング１２との間の剥離層１５とを含むカテーテル１０も開示されている。いくつかの実施形態において、剥離層１５は、膨張可能部位１１からコーティング１２を剥離するように構成される。コーティング１２と不混和である剥離層１５は、明確な層状を維持するために好ましい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ結合脂質は、活性剤コーティング１２との親水性および混和性の程度が脂質およびＰＥＧ鎖長の選択によって調整され得るので、剥離層１５として利用される。いくつかの実施形態において、剥離層１５は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－（メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０）（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－（メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０）（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）である。いくつかの実施形態において、剥離層１５は、約０．１μｇ／ｍｍ^２～約５μｇ／ｍｍ^２、０．２５μｇ／ｍｍ^２～約３μｇ／ｍｍ^２、または０．５μｇ／ｍｍ^２～約２μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

図３を参照して、いくつかの実施形態において、カテーテル１０は、トップコートとして、コーティング１２の上に保護層１６をさらに含む。いくつかの実施形態において、保護層１６は、親水性ポリマー、炭水化物、または両親媒性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、保護層１６は、グリコサミノグリカンまたは結晶化した糖である。グリコサミノグリカンの例としては、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸がある。結晶化した糖の例としては、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトールが挙げられる。これらの糖の結晶性は、その下にあるマイクロリザーバを保護する硬い表面を提供する。保護層１６の厚さは、カテーテル１０を標的部位に進めるのに必要な通過時間中に保護層１６が洗い流されるように調整することができる。いくつかの実施形態において、保護層１６は、約０．１μｇ／ｍｍ^２～約５μｇ／ｍｍ^２、約０．２μｇ／ｍｍ^２～約４μｇ／ｍｍ^２、または約０．３μｇ／ｍｍ^２～約３μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

カテーテル１０の膨張可能部位１１は、コーティング１２の基材として作用するバルーンであってもよい。いくつかの実施形態において、バルーンは、ポリイソプレン、ポリスチレンコポリマー、ポリシロキサン、またはポリウレタンなどのエラストマー材料を用いる低圧設計のものであってもよい。いくつかの実施形態において、バルーンはまた、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、またはナイロンなどの高引張強度ポリマーを用いる高圧設計のものであってもよい。いくつかの実施形態において、膨張可能部位１１は、ナイロン１２でできていてもよい。コーティング１２は、膨張可能部位１１に十分に接着されてもよいが、接触すると血管内宮の組織に容易に移動する。このような場合には、剥離層を省略してもよい。加えて、ナイロン１２は、コーティング１２の送達後のその後の処置において、バルーンがさらに拡張後バルーンとして作用し得るように十分な強度を有する（必要な場合）。

いくつかの実施形態において、コーティング１２の下の膨張可能部位１１を用いて標的血管を拡張することができる。いくつかの実施形態において、血管は、本実施形態のコーティングされたバルーンによる治療の前に、別のバルーンカテーテル１０であらかじめ拡張されてもよい。

（コーティング製剤）
本明細書には、カテーテル１０の膨張可能部位１１のためのコーティング製剤も開示される。製剤は、固体部分と液体を含む。固体部分は、複数のマイクロリザーバおよび少なくとも１つの疎水性化合物を含む。流体は、少なくとも１つの疎水性化合物を分散または可溶化するように作用する。いくつかの実施形態において、流体はいくつかの疎水性化合物を分散させると共に、その他の疎水性化合物を可溶化することができる。マイクロリザーバは、得られた流体混合物中に分散および懸濁されて、コーティング製剤を形成する。流体混合物は、疎水性マトリックス１４の均一なコンフォーマルコーティングをもたらすために、乾燥中に分離しない疎水性化合物の均質な混合物を形成するように配合される。コーティング製剤は、固体部分の重量によって特徴付けられ、これは、コーティング製剤の全ての不揮発性成分を指すが、コーティングの乾燥処理中に蒸発する流体は除かれる。

マイクロリザーバには、活性剤およびポリマーが含まれる。活性剤は、本明細書に記載されるように、第１の活性剤または第２の活性剤と称され得る。ポリマーは、本明細書に記載される第１の生分解性もしくは生体侵食性ポリマー、または第２の生分解性もしくは生体侵食性ポリマーであり得る。いくつかの実施形態において、活性剤は、本明細書に記載される生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。いくつかの実施形態において、製剤は、１種類以上のマイクロリザーバを含むことができる。例えば、複数のマイクロリザーバは、第１の活性剤と第１の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含み得る。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第２の活性剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第２の生分解性または生体侵食性ポリマーも含むことができる。

マイクロリザーバは、スプレー乾燥、コアセルベーション、マイクロモルディング、およびミリングを含む、粒子製造のための既知の手段のいずれかによって製造することができる。このようなプロセスは全て、活性剤およびポリマーをアセトニトリルまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で一緒に溶解し、次いで、均一な粒子を生成する制御された様式で溶媒を除去することによって開始する。粒子は、機械的手段によってさらに整形されてもよい。１０％以下の偏差のサイズ分布をもつ粒子を製造するプロセスは、より一貫した活性剤放出速度を提供するのに特に有用である。均一なサイズのマイクロスフィアを製造する方法は、ＵＳ７，９７２，５４３およびＵＳ８，１００，３４８に記載されるように、マイクロスフィア材料のエマルションを形成し、サイズを調節したスルーホールを有する基板を通してエマルションを押し出すことにより実現されている。代わりに、ＵＳ６，５６０，８９７およびＵＳ２００８０２０６３４９に記載されるように、ポリマーの噴霧乾燥溶液によってマイクロスフィアを製造してもよい。

コーティング製剤の流体は、水、有機溶媒、ペルフルオロカーボン流体、またはこれらの流体の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、流体は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフルオロカーボンとの混合物、アルコールとフルオロカーボンとの混合物、およびアルコールと水との混合物からなる群より選択される。活性剤またはマイクロリザーバのポリマーを容易に可溶化する流体は、それらがマイクロリザーバから活性剤を抽出することがあるので好まれない。このような好ましくない流体は、酢酸、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、ギ酸エチル、シクロヘキサノン、ＤＭＳＯ、およびクロロホルムを含む。任意に、流体／流体ブレンドは、抽出された活性剤の所望のレベルで飽和するように選択され得る。マイクロリザーバ内のものと同じ追加の活性剤を予め流体に添加して、溶液を予備飽和させ、それによって、コーティング処理中のマイクロリザーバからの抽出を低減することができる。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの疎水性化合物は、ステロール、脂質、リン脂質、脂肪、脂肪酸、および界面活性剤、並びにそれらの誘導体からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの疎水性化合物は、本明細書に記載のコレステロールおよび脂肪酸を含む。他の実施形態において、少なくとも１つの疎水性化合物は、本明細書に記載のコレステロールおよびリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、本明細書に記載のＰＥＧ－脂質も含むことができる。いくつかの実施形態において、製剤は、浸透促進剤および安定剤のような添加剤をさらに含むことができる。

いくつかの実施形態において、固体部分は、さらに、複数のマイクロリザーバの外側に第３の活性剤を含む。換言すれば、コーティング製剤は、第３の活性剤をさらに含む疎水性マトリックス１４をもたらすことができる。マイクロリザーバの外側にある活性剤は、マイクロリザーバ中の活性剤と同じであってもよいし、異なるものであってもよい。いくつかの実施形態において、固体部分はＰＥＧ－脂質をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、固体部分は、本明細書に記載の添加剤をさらに含んでもよい。

いくつかの実施形態では、コーティング製剤中の固体部分の重量パーセント濃度は、約１％～約９０％である。いくつかの実施形態では、コーティング製剤の固形分は、約２重量％～約８０重量％、約３重量％～約７０重量％、または約４重量％～約６０重量％の濃度を有する。スプレーコーティングのいくつかの実施形態において、コーティング製剤の固体部分は、約２重量％～約７重量％の濃度を有する。コーティング製剤の固体部分は、複数のマイクロリザーバの約１０重量％～約７５重量％、約２０重量％～約６５重量％、または約３０重量％～約５５重量％を含む。

（コーティングの方法）
本明細書には、カテーテル１０の膨張可能部位１１をコーティングするための方法も開示される。そのステップは、カテーテル１０の膨張した膨張可能部位１１の表面上に本明細書に記載の製剤を配置するステップと、コーティング製剤の流体成分を蒸発させるステップと、膨張可能部位１１を折り畳むステップと、を含む。膨張した膨張可能部位１１の表面上に製剤を配置するステップは、膨張した膨張可能部位１１の表面上に製剤を配置することを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペッティング、または分注により、膨張した膨張可能部位１１上に配置されてもよい。

コーティング製剤は、本明細書に開示されているように、コーティング成分を流体中で混合することによって調製される。いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは流体製剤中に分散される。完全に混合されると、コーティング製剤をバルーンのような膨張した膨張可能部位１１の表面に塗布し、乾燥させてコーティング１２を形成する。コーティング製剤の塗布は、必要に応じて繰り返し、所望のコーティング１２、通常は、バルーン表面の１ｍｍ^２当たり約５ｍｇ～約９ｍｇのコーティング１２を沈着させることができる。コーティング１２を乾燥させ、バルーンを収縮させて折り畳み、血管系への導入を可能にする。

いくつかの実施形態において、方法は、さらに、膨張した膨張可能部位１１の表面上に剥離層を配置するステップを含むことができる。このように、コーティング製剤が剥離層上に配置される一方、当該剥離層は、膨張した膨張可能部位１１の表面上に配置される。なお、剥離層については上述の通りである。

（病態を治療または予防するための方法）
本明細書に開示されているのは、治療部位における病態を治療または予防するための方法でもある。この方法は、膨張可能部位１１を含むカテーテル１０を治療部位まで前進させるステップと、膨張可能部位１１を拡張して、コーティング１２と治療部位の組織との間の接触を可能にするステップと、膨張可能部位１１を折り畳むステップと、カテーテル１０を取り除くステップと、を含む。膨張可能部位１１は、本明細書に記載のコーティングでコーティングされている。いくつかの実施形態において、組織とコーティング１２との接触は、約３０秒～約１２０秒間の接触中に、膨張可能部位１１上のコーティングの少なくとも一部を治療部位に送達する。

コーティングされたバルーンカテーテルのような膨張可能部位１１を有するカテーテル１０は、ここでは、活性剤または活性剤の組合せを血管に送達する概念を実証するために使用される。コーティングされたバルーンカテーテルは、断面積を小さくすると共に、例えば周知のＳｅｌｄｉｎｇｅｒ法によってカテーテル１０の経皮的挿入を容易にするために、膨張可能部位１１を折り畳んだ状態で血管に導入される。カテーテル１０の膨張可能部位１１を治療のために血管の患部まで進めた後、バルーンを膨張させ、コーティング１２を血管内腔にしっかりと接触させる。コーティングは、内腔組織表面と親和性を有するように配合され、血管内宮上におけるコーティング層の接着をもたらす。膨張可能部位１１は、接着を促進し、かつ血管内への活性剤の初期浸透を提供するために、３０秒から２分の間、膨張または拡張させることができる。膨張可能部位１１は、血管閉塞または組織虚血の時間およびリスクを管理するために、治療の求めに応じ、拡張および膨張を繰り返してもよい。コーティングは、バルーンの膨張およびバルーン表面の血管内腔表面への確実な接触により、血管内腔に粘着的に移動される。それにより、コーティングの血管表面への接着は、マイクロリザーバを運び、それらを血管表面に移す。

いくつかの実施形態において、病態は、アテローム性動脈硬化症、疾患血管における内腔直径の狭窄または減少、再狭窄、およびステント内再狭窄からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される追加の剥離層は、膨張可能部位１１とコーティング１２との間に配置される。

本開示は、血管のバルーン拡張に関連する再狭窄の治療に向けられるが、本発明は、呼吸器系、胃腸系、泌尿器系、生殖器系、およびリンパ系の構造のような身体の様々な他の内腔および中空構造に薬物を送達するために使用され得る。コーティングされた装置は、膨張可能なバルーンまたは他の膨張可能な装置であり得る。代わりに、本発明のコーティングを送達する装置は、生体の治療のために使用される非膨張性装置または任意の他の種類の膨張性装置であってもよい。

（実施例１）
シロリムス（ラパマイシン）を組み込んだポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸共重合体のコアセルベーションにより作製したマイクロリザーバ（マイクロスフィア）を含む薬物を得た。
マイクロスフィア試料１：５０％ＤＬ－ラクチド／５０％グリコリド共重合体、平均直径３．１μｍ、ＳＤ ０．４４μｍ、３９重量％ラパマイシン
マイクロスフィア試料２：７５％ＤＬ－ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均直径３．２μｍ、ＳＤ ０．７６μｍ、４０重量％ラパマイシン
マイクロスフィア試料３：５０％ＤＬ－ラクチド／５０％グリコリド共重合体、平均直径２．７μｍ、ＳＤ ０．８μｍ、４５重量％ラパマイシン
マイクロスフィア試料４：７５％ＤＬ－ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均直径３．３μｍ、ＳＤ １．２μｍ、４６重量％ラパマイシン
マイクロスフィア試料５：７５％ＤＬ－ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均直径４．１μｍ、ＳＤ ０．６１μｍ、２５重量％ラパマイシン
マイクロスフィア試料６：７５％ＤＬ－ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均直径３．７８μｍ、ＳＤ ０．４４μｍ、２８．８重量％ラパマイシン
マイクロスフィア試料７：７５％ＤＬ－ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均直径３．８μｍ、ＳＤ ０．３４μｍ、２７．７重量％ラパマイシン
マイクロスフィア試料８：７５％ＤＬ－ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均直径３．７９μｍ、ＳＤ ０．３９μｍ、２９．４重量％ラパマイシン

これらのマイクロリザーバの薬剤含有量をＨＰＬＣ定量法により検証した。典型的には、マイクロリザーバ（１～５ｍｇ）を秤量し、１ｍｌのアセトニトリルに溶解し、室温で数時間または３７℃で１時間穏やかに撹拌し、アセトニトリルで５０～２００倍に希釈した。そして、２７８ｎｍの吸光度をモニターし、線形検量線から含量を測定した。

（実施例２：生理的条件下でのマイクロリザーバからの持続的な薬物放出）
実施例１からのマイクロリザーバを、薬物の徐放性について試験した。生理学的環境をシミュレートするために、２～５ｍｇ重量のマイクロリザーバ試料を１．２ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）と共に１．６ｍｌのエッペンドルフチューブに入れた。マイクロリザーバに取り込まれていない薬物を除去するための最初の洗浄の後、チューブを２５０ｒｐｍで穏やかに混合しながら３７℃でインキュベートした。ＰＢＳをある時間間隔でサンプリングし、放出された薬物をＣ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣにより定量化した。

５時間にわたる薬物溶出のため、マイクロリザーバを分析した。得られた薬物放出は、分散薬物によるポリマーからの薬物放出のＫｏｒｓｍｅｙｅｒ－Ｐｅｐｐａｓ動力学方程式に適合した。Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ－Ｐｅｐｐａｓモデルの結果を表１に示す。

短期のデリバリー結果は、球状ポリマー粒子に分散した薬物に典型的な、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ－Ｐｅｐｐａｓの薬物放出定数を示し、マイクロスフィア試料１、２、および３に対するポリマー侵食・分解による寄与が小さいと考えられる。

薬物徐放性実験：７日間の薬物溶出を検証するために、上記した５時間にわたる試験方法を用いて、マイクロスフィアを分析した。得られた薬物放出結果を表２に列挙する。

７日間のデリバリー結果から得られた放出速度は、Ｈｉｇｕｃｈｉ方程式に合致した：
Ｑ＝Ａ［Ｄ（２Ｃ－Ｃｓ）Ｃｓｔ］^１/２
Ｑ＝Ｋ_ｈ（ｔ）^１/２
ここで、Ｑは単位面積Ａ当たりの時間ｔで放出された薬物の量、Ｃは薬物初期濃度、Ｃｓは高分子媒体中の薬物溶解度、Ｄはマイクロスフィア高分子中の薬物の拡散係数である。一般式では、Ｋ_ｈは面積、拡散係数および薬物濃度係数を組み込んだＨｉｇｕｃｈｉ定数である。

Ｈｉｇｕｃｈｉ方程式を用いて、マイクロリザーバの放出半減期を測定し、また、マイクロスフィアサイズの関数として半減期を推定した。得られた放出半減期を表３に示す。

その結果、マイクロリザーバからの薬物のデリバリー半減期は、マイクロリザーバの配合およびサイズによって調整され得ることが示された。少なくとも１４日間のデリバリー半減期には、直径１．５ミクロン以上のマイクロスフィアサイズが必要であると推定される。

徐放性の検証：８週間にわたる薬物放出のため、上記方法を用いてマイクロスフィア試料４を分析した。先の放出実験と比較してサンプリングの間の比較的長い時間間隔のため、マイクロリザーバは後の時点でシンク条件に放出されず、有効放出速度を遅くする可能性がある。薬物放出結果を表４に示す。

その結果、マイクロリザーバからの薬物の徐放性が確認された。マイクロリザーバは、拡張した血管の治癒期間を通して薬物を提供するために、半減期で調整または選択され得る。

（例３：ＰＥＧ－脂質を用いたコレステロールおよび脂肪酸のコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合）
コーティング製剤を、１０７ｍｇのステアリン酸、１０５ｍｇのコレステロール、および５０ｍｇのＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ３５０を１４ｍＬのヘプタンと混合し、透明な溶液が得られるように６０℃に加熱した。次に、溶液を３０秒間撹拌し、冷却させた。続いて、試料＃６のシロリムス充填マイクロスフィア２００ｍｇを添加し、その配合物を超音波浴中に４分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤１０２３Ｅ］

５８ｍｇのエルシン酸、４３ｍｇのＤＣ－コレステロール、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０をヘプタン７ｍＬと混合し、透明な溶液が得られるように６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。次に、溶液を３０秒間撹拌し、冷却させた。続いて、試料＃８のシロリムス充填マイクロスフィア１００ｍｇを添加し、その配合物を超音波浴中に５分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤０４２４Ａ］

２５ｍｇのネルボン酸、７５ｍｇのＤＣ－コレステロール、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０をヘプタン７ｍＬと混合し、透明な溶液が得られるように６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。次に、溶液を３０秒間攪拌し、冷却させた。続いて、試料＃８のシロリムス充填マイクロスフィア９７ｍｇを添加し、その配合物を超音波浴中に５分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤０４２２Ｅ］

（実施例４：コレステロール、脂肪酸、ＰＥＧ－脂質および安定化添加剤のコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合）
７７ｍｇのステアリン酸、４０ｍｇのコレステロール、５０ｍｇのＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ３５０、５８ｍｇのα－トコフェロールをヘプタン７ｍＬと混合し、透明な溶液が得られるまで６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液を１分間攪拌し、室温まで冷却した。続いて、試料＃５のシロリムス充填マイクロスフィア１００ｍｇを添加した。その配合物を超音波浴中に５分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤１００９Ａ］

（実施例５：コレステロールおよびリン脂質のコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合）
４３ｍｇのコレステロールと４２ｍｇのＬ－α－ホスファチジルコリンをヘプタン７ｍＬと混合し、６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液は、３０秒間撹拌したた後に室温まで冷却させた。続いて、試料＃５のシロリムス充填マイクロスフィア１００ｍｇをバイアルに添加し、これを超音波浴中に８分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤０３１１Ａ］

（実施例６：ＰＥＧ－脂質の有無とコレステロールおよび長アシル鎖リン脂質のコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合）
５１ｍｇのＤＣ－コレステロール、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０および５１ｍｇのジエルコイルホスファチジルコリン（ＤＥＰＣ）を７ｍＬのヘプタンと混合し、６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液は、３０秒間攪拌した後に室温まで冷却させた。続いて、試料＃７のシロリムス充填マイクロスフィア１００ｍｇをバイアルに添加し、これを超音波浴中に５分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤０４１０Ａ］

２０ｍｇのＤＣ－コレステロール、２６ｍｇのコレステロール、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０および７５ｍｇのジネルボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）を７ｍＬのヘプタンと混合し、６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。なお、当該製剤はＤＣ－コレステロールに対するＤＮＰＣの重量比が１．６：１であった。溶液は室温まで冷却させた。続いて、試料＃７のシロリムス充填マイクロスフィア９７ｍｇをバイアルに添加し、３０秒間撹拌した後、超音波浴中に５分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤０４２１Ａ］

２８ｍｇのＤＣ－コレステロール、２６ｍｇのコレステロール、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０および５０ｍｇのジネルボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）を７ｍＬのヘプタンと混合し、６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液は、３０秒間攪拌した後に室温まで冷却させた。続いて、試料＃７のシロリムス充填マイクロスフィア９７ｍｇをバイアルに添加し、これを超音波浴中に５分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤０４２１Ｂ］

５０ｍｇのＤＣ－コレステロール、５０ｍｇのジネルボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）をヘプタン７ｍＬと混合し、６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。なお、当該製剤はＤＣ－コレステロールに対するＤＮＰＣの重量比が１：１であった。溶液は、３０秒間攪拌した後に室温まで冷却させた。続いて、試料＃７のシロリムス充填マイクロスフィア１００ｍｇをバイアルに添加し、これを超音波浴中に４分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤１２０５Ａ］

４９ｍｇのＤＣ－コレステロール、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０および５０ｍｇのジネルボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）を７ｍＬのヘプタンと混合し、６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。なお、当該製剤はＤＣ－コレステロールに対するＤＮＰＣの重量比が１：１であった。溶液は、３０秒間攪拌した後に室温まで冷却させた。続いて、試料＃７のシロリムス充填マイクロスフィア１００ｍｇをバイアルに添加し、これを超音波浴中に２分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤１２０９Ａ］

７６ｍｇのＤＣ－コレステロール、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０および２５ｍｇのジネルボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）を７ｍＬのヘプタンと混合し、６０℃に加熱してコーティング製剤を調製した。なお、当該製剤はＤＣ－コレステロールに対するＤＮＰＣの重量比が１：３であった。溶液は室温まで冷却させた。続いて、試料＃８のシロリムス充填マイクロスフィア１００．７ｍｇをバイアルに添加し、３０秒間攪拌した後、超音波浴中に５分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤０５１３Ａ］

（実施例７：様々なＰＥＧ－脂質含量を有するＤＣ－コレステロールのコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合）
１２．５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０、４４ｍｇのＤＣ－コレステロール、４４ｍｇのジネルボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）を６０℃に加熱したヘプタン７ｍＬと混合し、コーティング製剤を調整した。透明な溶液を室温まで冷却し、次いでマイクロスフィア試料＃８のシロリムス充填マイクロスフィア９７ｍｇを添加した。続いて、この配合物を超音波浴中に入れ、５分間超音波処理し、マイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤０４２２Ａ］

２５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０、３７．５ｍｇのＤＣ－コレステロール、３７．５ｍｇのジネルボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）を６０℃に加熱したヘプタン７ｍＬと混合し、コーティング製剤を調整した。透明な溶液を室温まで冷却し、次いでマイクロスフィア試料＃８のシロリムス充填マイクロスフィア９７ｍｇを添加した。続いて、この配合物を超音波浴中に入れ、５分間超音波処理し、マイクロスフィアを分散および懸濁させた。［製剤０４２２Ｂ］

（実施例８：追加薬剤によるコーティング）
ＤＣ－コレステロール７２．９ｍｇをヘプタン７ｍＬ中に溶かし、ＤＣ－コレステロールが可溶化して透明な溶液となるまでこれを６０℃まで加熱し、コーティング製剤を調製した。この溶液にシロリムス１５．５ｍｇに添加して３０秒間攪拌した。この溶液を４０分間加熱し、１０分ごとに１０秒間撹拌し、室温まで冷却しながら５分間超音波処理した。また、溶液に５０ｍｇのＤＮＰＣを加えた。室温になると、この溶液を０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルターでろ過し、大きな薬物粒子を除去した。溶液を一晩放置したところ、一晩のうちに形成された微粒子は観察されなかった。この溶液を分析した結果、シロリムス含有量は０．９６ｍｇ／ｍｌであることがわかった。この溶液に、マイクロスフィア試料＃８のシロリムス充填マイクロスフィアを９８ｍｇ添加し、３０秒間攪拌混合し、８分間超音波処理してマイクロスフィアを分散および懸濁した。得られたコーティング製剤は０．７１重量％のシロリムスを含み、そのうちの１９．１％の薬物はＤＣ－コレステロールおよびＤＮＰＣ疎水性マトリックスにあり、残りはマイクロスフィアにあった。［製剤０５１２Ａ］

実施例３、４、５、６、７、８に記載したコーティング製剤の重量パーセント組成を表５に示す。

（実施例９：コーティング製剤のバルーンカテーテルへの適用）
実施例３（製剤１０２３Ｅ）のステアリン酸コーティング製剤を、直径５．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのナイロン血管形成術用バルーンのバルーン表面にスプレーした。コーティング製剤７ｍｌを、統合磁気攪拌バーシステムを備えた２５ｍＬガスタイトシリンジに装填した。なお、薬剤マイクロリザーバを十分に懸濁した状態に保つため、スプレー中、薬剤を継続的に撹拌した。コーティング製剤は、５．５ワットで作動させた１２０ｋＨｚの超音波ノズル［Ｓｏｎｏｔｅｋ ＤＥＳ１０００］を介し、シリンジポンプを用いて０．１１ｍＬ／分の速度でデリバリーした。プロセスパラメータを検証するために、バルーン材料の直径５．０ｍｍ×２０ｍｍ長さのシリンダを切断し、重量を測定し、同じサイズのバルーン上に置いた。このバルーン材のスリーブをコーティングし、重量約２．２ｍｇのコーティング（コーティング濃度７μｇ／ｍｍ^２に相当）を施した。この実施例３の製剤７μｇ／ｍｍ^２は、ステアリン酸を約１．６μｇ／ｍｍ^２、コレステロールを約１．６μｇ／ｍｍ^２、ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ３５０を０．８μｇ／ｍｍ^２、そしてマイクロスフィア試料＃５のシロリムス充填マイクロスフィアを３μｇ／ｍｍ^２含み、薬物濃度が０．８７μｇ／ｍｍ^２となった。スリーブ重量が目標重量に達したことを確認後、フルバルーンをコーティングした。直径５．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのバルーンを膨らませ、スプレーの下に置いた後、５回前後に移動させながら回転させた。その後、バルーンを抜去し、乾燥させた。このプロセスを、６個のバルーンがコーティングされるまで繰り返した。この同じプロセスを繰り返し、直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのバルーンに実施例６（製剤０５１３Ａ）のコーティング製剤を散布した。実施例６（製剤０５１３Ａ）の製剤による、直径３．０ｍｍ×２０ｍｍのバルーンのスリーブコーティング目標重量は１．４ｍｇであり、コーティング密度７．６μｇ／ｍｍ^２を達成した。この７．６μｇ／ｍｍ^２のうち、ジネルボニルホスファチジルコリンが０．９μｇ／ｍｍ^２、ＤＣ－コレステロールが２．７μｇ／ｍｍ^２、ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０が０．２３μｇ／ｍｍ^２、および試料＃５のシロリム充填マイクロスフィアが３．７μｇ／ｍｍ^２含まれ、その結果、薬密度は１．０８μｇ／ｍｍ^２であった。

実施例４、５、６、７および８のコーティング製剤も、前述の実施例３の製剤を噴霧する方法で、２０ｍｍ長のバルーンの表面上に噴霧した。得られたコーティング重量およびコーティング密度を表６に示す。

実施例４の製剤でコーティングしたバルーンに対し、各バルーンにコレステロール１ｍｇとコレステロール－ＰＥＧ６００コーティングからなる追加のトップコート剤（１０１０Ｄ）を噴霧し、マイクロリザーバ層を覆う。このトップコーティングを作るために、２３ｍｇのコレステロール－ＰＥＧ６００および２２４ｍｇのコレステロールをイソプロパノール７ｍＬに溶解した。直径５．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのバルーンに対する目標コーティング重量１ｍｇは、０．３μｇ／ｍｍ^２のコレステロール－ＰＥＧ６００と２．９μｇ／ｍｍ^２のコレステロールとからなる全トップコーティング３．２μｇ／ｍｍ^２に相当する。

（実施例１０：血管内腔表面へのコーティングの接着）
エクスビボブタ動脈を、３７℃の乳酸リンゲル液を用い、５０ｍＬ／分の拍動流（約７２ＢＰＭ）で５分間洗浄した。実施例３の製剤でコーティングされたバルーンをエクスビボブタ動脈の内腔で１：１．２のおおよその過伸展まで膨張させて、血管内腔にコーティングを含む薬物を送達した。続いて、膨張前後（プレおよびポストフラッシュ）に動脈を通過した溶液、動脈に使用されたバルーン、および膨張させたバルーンに接触した動脈の断面を、膨張後洗浄の５分後に薬物について分析した。製剤１２０５Ａと１２０９Ａで処理した血管を合計６０分間洗浄し、送達されたコーティングの徐放性を評価した。分析における全供給源から測定した薬物量を集計し、コーティング重量に基づきバルーンの推定薬物含有量と比較した。コーティング重量によるバルーンの推定薬物含有量に基づく動脈への薬物送達割合を送達効率の尺度として用いた。

実施例４の製剤でコーティングされたバルーンも、エクスビボブタ動脈で試験した。

実施例５の製剤でコーティングされたバルーンも、エクスビボブタ動脈で試験した。

実施例６の製剤でコーティングされたバルーンも、エクスビボブタ動脈で試験した。

製剤１２０９Ａでコーティングされたバルーンを膨張させると共に、膨張後の洗浄を１時間した後の動脈の内腔表面を、暗視野顕微鏡で観察した。図４は、倍率２００倍における内腔表面の顕微鏡写真で、接着材料を示す。図５は、倍率１０００倍における内腔表面の顕微鏡写真で、コーティング材料で囲まれた球状のマイクロリザーバの層となる接着材料を示す。

（実施例１１：ＰＥＧ－脂質含量の異なる製剤の血管内腔表面へのコーティングの接着）
実施例７の試料について、実施例１０の方法を用いて、コーティングの送達およびウォッシュオフに対する抵抗性を試験した。結果を集計し、ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０の量を変えて等重量比でＤＮＰＣおよびＤＣ－コレステロールによるコーティングを比較した。［製剤１２０５Ａ、１２０９Ａ、０４２２Ａ、０４２２Ｂ］

結果は、血管内宮への薬剤コーティングの優位な送達を示す。２５％ＰＥＧ－脂質によるコーティング製剤では、プレフラッシュ中の薬剤コーティングロスが増加した。

（実施例１２：追加のラパマイシンによるコーティングの血管内腔表面への接着）
実施例８の製剤について、実施例１０の方法を用いて、コーティングの送達およびウォッシュオフに対する抵抗性を試験した。

結果は、コーティング製剤のリン脂質およびコレステロール成分に付加された薬物によるコーティングから血管内腔への薬物の有意な送達を示す。

（実施例１３：インビボでの治療後の血管に対する薬物放出）
薬物マイクロリザーバ含有製剤でコーティングされたバルーンカテーテルを調製するために、１００ｍｇのＤＮＰＣ、１０３ｍｇのＤＣ－コレステロールおよび１２．５ｍｇのＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０を１４ｍＬのヘプタンに混合した。混合物を６０℃に加熱して固形成分を溶解し、室温まで冷却した。次に、１９５ｍｇのマイクロスフィア試料＃６を加え、攪拌してマイクロスフィアを懸濁した。直径３．０ｍｍ×２０ｍｍ長のバルーンを有するバルーンカテーテルを、実施例９に記載の方法を用いて製剤でコーティングした。また、コーティングされたバルーンカテーテルを乾燥させた。平均１．２８ｍｇ±０．１２ｍｇの乾燥コーティングをバルーンに塗布した結果、コーティング密度は６．８０μｇ／ｍｍ^２、薬剤密度は１．０６μｇ／ｍｍ^２であった。より小さな断面を有する展開前の立体配置にするため、バルーンを収縮させて折り畳み、折り畳まれた立体配置を保持するためにスリーブに包装した。また、バルーンカテーテルを包装し、最小２５ｋＧｒａｙの線量の電離放射線により滅菌した。

ウサギの腸骨大腿動脈を用いて、薬物コーティングの動脈血管へのインビボ送達を評価した。治療対象となる腸骨大腿動脈セグメントは、血管形成術後の組織損傷を再現するために、最初に内皮を露出させた。総頸動脈に剥離を加え、サイズ５Ｆのバルーンウェッジカテーテルを動脈内に挿入し、腸骨大腿動脈の治療部位を透視ガイド下に誘導した。カテーテルから造影剤を注入し、腸骨大腿動脈の血管造影図を記録した。バルーンウェッジカテーテルを、透視ガイド下で直径３．０ｍｍ×８ｍｍ長の標準的な血管形成用バルーンカテーテルと交換し、膨張させ、この膨張した状態で、腸骨分岐のレベルまで近位側に引き抜き、動脈の断面を露出させた。血管形成用バルーンカテーテルを薬剤コーティングバルーンカテーテルと交換した。カテーテルを露出した血管部分まで進め、１２０秒間膨らませた。バルーンを収縮させ、引き抜いた。各動物の左右の腸骨動脈の両方を治療した。

全１１頭の動物を治療した。１匹の動物（２本の腸骨動脈を治療）を治療の１時間後に安楽死させ、血管セグメントを顕微鏡検査のために回収した。別の動物（２本の腸骨動脈を処理）を治療の２４時間後に安楽死させ、血管セグメントを顕微鏡検査のために回収した。また、１時間、７日、および２８日の各時点で３匹の動物（６本の腸骨動脈）を回収した。なお、これらの動物から、手術前、治療後０．５時間、１時間、４時間、および屠殺時に血液サンプルを採取した。血管セグメントを回収し、ＨＰＬＣ／ＭＳ定量により薬物含量を分析した。

血液検体の分析では、血中薬物濃度は３０分で４．７５ｎｇ／ｍｌ、１時間で２．６３ｎｇ／ｍｌ、４時間で０．８２ｎｇ／ｍｌと急速に低下した。屠殺時に採取した薬物の７日および２８日時点での血中濃度は、定量法の検出限界以下であった。血液レベルは半減期０．７７時間の指数減衰曲線と合致し、血流からの薬物の急速な希釈とクリアランスを示した。

治療の１時間後と２４時間後に採取した組織試料の走査型電子顕微鏡と光学顕微鏡では、血管内腔表面の物質層が示され、その層内には球形の薬物マイクロリザーバが観察された。内腔表面にフィブリンの斑状領域が観察されたが、血液不適合を示す大きなフィブリン沈着物はコーティングと関連していないことが観察された。

治療した血管セグメントの分析では、治療後１時間で２６１μｇ／ｇ±１１６．５μｇ／ｇ、治療後７日で４３．８μｇ／ｇ±３４．２μｇ／ｇ、治療後２８日で２１．５μｇ／ｇ±１７．３μｇ／ｇの組織薬物レベルを示した。この結果は、マイクロリザーバコーティングを含む薬剤が動脈の内腔表面に付着し、治療した血管の組織に関する薬剤が２８日間持続的に存在することを示している。組織に関する薬剤のレベルは、初期に急速に低下し、７～２８日の間に変化が緩やかになった。７日目と２８日目の組織に関する薬剤のレベルは指数関数的に減衰し、半減期は約２０．４日であった。

（実施例１４：シロリムス微粒子を含むコーティング製剤の血管内腔表面へのコーティングの接着）
結晶性シロリムス粉末を粉砕し、１００ｍｇを選択し、リン脂質賦形剤製剤約７５ｍｇ（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０が約１５％、ＤＮＰＣが３５％、ＤＣ－Ｃｈｏｌが５０％からなる）に添加した。すりつぶしたシロリムス微粒子を分散させ、磁気攪拌により製剤中に懸濁させた後、ＳｏｎｏｔｅｋＰＳＩ超音波スプレーシステムを用いて４ｘ３０ｍｍのバルーンカテーテル上に噴霧した。超音波噴霧製剤流量は０．２１０ｍｌ／ｍｉｎに設定し、バルーン表面領域１ｍｍ^２当たりのシロリムスが約３μｇとなる目標コーティング重量２ミリグラムになるまで４つのパスを用いて積層した。図６は、結晶性シロリムスマイクロリザーバを含むコーティングを示す、１００倍の倍率でのコーティングバルーン表面の顕微鏡写真である。

複数の直径４ｍｍのブタ頚動脈を、約１００ｍｌ／分の乳酸リンゲル液の７２ＢＰＭ拍動流システムに接続した。病変へのトラッキング中のウォッシュオフをシミュレートするため、コーティングされたバルーンカテーテルを動脈に挿入し、収縮させた状態で、１分間、液体を動脈を通って送り出して採取した。その後、バルーンを１分間膨らませ、収縮させ、除去し、動脈を洗浄し、さらに１分間液体を採取した。２回目の１分間のウォッシュオフの採取は、合計で５分間となる、さらに３分間のフローを行う前に、別途行った。５分後、動脈を切断し、視覚的に検査し、シロリムスについて分析した。同じ製剤でコーティングされたの３本のカテーテルを動脈で試験した。乾燥した動脈上に白色の残留物コーティングが見え、顕著な送達が達成されたことを示している。図７は、接着材料を示す５０倍の倍率での動脈表面の顕微鏡写真、図８は、接着材料を示す１０００倍の倍率での動脈表面の顕微鏡写真である。

目視検査後、治療をした３つの動脈をアセトニトリルに溶解し、シロリムスについて分析した。バルーンカテーテルを残留シロリムスについて分析し、プレウォッシュオフ１分、ポストウォッシュオフ１分、およびポストウォッシュオフ２分のサンプルを０．２ｕｍのＰＴＦＥフィルターで濾過し、アセトニトリルで溶解した。各群から回収されたシロリムスの量を表２０に示す。追跡した総薬物量のうち、平均４２％が５分間の洗浄後に豚動脈に付着していることが認められた。このことは、このような粉砕微結晶シロリムスコーティングが動脈に送達可能であることを示す。

（追加実施形態）
本発明は、特定の好ましい実施形態および実施例の内容で開示されているが、本発明が、具体的に開示された実施形態を超えて、本発明の他の代替実施形態および／または使用、並びにその明らかな改変および均等物にまで及ぶことは、当業者に理解されるであろう。さらに、記載される本発明の様々な特徴および態様が、別々に、組み合わせて、一緒に、または互いの代わりに実施され得ること、並びに特徴および局面の様々な組合せおよびサブ組合せを作ることができ、これらはなお本発明の範囲内に収まることが意図されている。さらに、実施形態に関連する任意の特定の特徴、態様、方法、性質、特性、品質、属性、要素などの本明細書の開示は、本明細書に示される他の全ての実施形態において使用することができる。したがって、本明細書に開示される本発明の範囲は、上記の特定の開示実施形態によって限定されるべきではなく、請求項の公平な解釈によってのみ決定されるべきであることが意図される。

特に明記されない限り、とりわけ、「できる」、「可能性がある」、または「してもよい」などの条件的文言、あるいは本明細書で使用されるその他の類似の用語は、特定の実施形態に含まれる一方で、他の実施形態においては、特定の特徴または要素を含まないことを示すことを一般的に意図している。したがって、このような条件的文言は、一般的に、ある特徴または要素が、何らかの形で一以上の実施形態に必須であることを意味することを意図していない。

（実施形態の概要）
疎水性マトリックスと、疎水性マトリックス中に分散された複数のマイクロリザーバを含む分散相とを含むカテーテルの膨張可能部位のためのコーティングであって、当該複数のマイクロリザーバは、第１の活性剤と第１の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含んでいる。

上記したコーティングの実施形態では、第１の活性剤は、第１の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または第１の生分解性または生体浸食性ポリマー中に分散される。

上記したコーティングの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、さらに第２の活性剤を含む。第２の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。

上記したコーティングの実施形態では、複数のマイクロリザーバは、第２の生分解性または生体浸食性ポリマーをさらに含む。第２の生分解性または生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコソアミノグリカン、並びにこれらの組合せからなる群より選択される。

上記したコーティングの実施形態では、疎水性マトリックスは、ステロール、脂質、リン脂質、脂肪、脂肪酸、界面活性剤、およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１つの疎水性化合物を含む。

上記したコーティングのいくつかの実施形態では、疎水性マトリックスはコレステロールおよび脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、脂肪酸に対するコレステロールの重量比は、約１：２～約３：１の範囲にある。

上記したコーティングの実施形態において、脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデアジエン酸、オクタン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキジン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコセン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、プリスタン酸、フィタン酸、およびネルボン酸からなる群より選択される。

上記したコーティングの他の実施形態において、疎水性マトリックスはコレステロールおよびリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質に対するコレステロールの重量比は、約１：２～約３：１の範囲にある。

いくつかの実施形態において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、リン脂質はカチオン性リン脂質である。いくつかの実施形態において、カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である。

いくつかの実施形態において、リン脂質は、約２０～約３４個の炭素のアシル鎖長を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジアラキドノイルホスファチジルコリン（１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：１ ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：６ ＰＣ）、ヘニコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ヘニコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２１：１ ＰＣ）、およびジネルボニルホスファチジルコリン（１，２－ジネルボニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２４：１ ＰＣ）からなる群より選択される。

上記したコーティングの実施形態において、コレステロールはＤＣ－コレステロールである。

上記したコーティングの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、コーティングの約１０％～約７５重量％である。

上述したコーティングの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約１．５ミクロン～約８ミクロンを有する。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約２ミクロン～約６ミクロンを有する。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約３ミクロン～約５ミクロンを有する。

上述したコーティングの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、半減期が少なくとも１４日間の活性成分放出動特性を有する。

上記したコーティングの実施形態において、第１の生分解性または生体浸食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコソアミノグリカン、並びにこれらの組合せからなる群より選択される。

上記したコーティングの実施形態において、第１の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。

上記したコーティングの実施形態において、第１の活性剤は、複数のマイクロリザーバの約１０重量％～約５０重量％である。

上記したコーティングの実施形態において、コーティングはさらに、複数のマイクロリザーバの外側に第３の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、第３の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、第３の活性剤は第１の活性剤と同じである。

上記したコーティングの実施形態において、疎水性マトリックスは、ＰＥＧ－脂質をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ－脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、および１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５００（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ－脂質は、疎水性マトリックスの約１重量％～約３０重量％である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ－脂質は、疎水性マトリックスの約１２重量％以下である。

上記したコーティングの実施形態では、コーティングは、浸透性増強剤および安定剤から独立して選択される１つ以上の添加剤をさらに含む。

上記したコーティングの実施形態では、コーティングは、約１μｇ／ｍｍ^２～約１０μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

長尺体上に膨張可能部位を有すると共に、膨張可能部位上の上記コーティングに関するいずれかの実施例を備えるカテーテル。いくつかの実施形態において、カテーテルは、膨張可能部位とコーティングとの間の剥離層をさらに含んでおり、剥離層は、膨張可能部位からコーティングを剥離するように構成される。いくつかの実施形態において、剥離層はＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０またはＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５００を含む。いくつかの実施形態において、剥離層は、約０．１μｇ／ｍｍ^２～約５μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

上記したカテーテルの実施形態では、カテーテルは、コーティング上に保護コーティングをさらに含む。いくつかの実施形態において、保護コーティングは、親水性ポリマー、炭水化物、または両親媒性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、保護コーティングはグリコサミノグリカンまたは結晶化した糖である。いくつかの実施形態において、保護コーティングは、約０．１μｇ／ｍｍ^２～約５μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

固体部分と液体とを含むカテーテルの膨張可能部位のためのコーティング製剤。固体部分は、複数のマイクロリザーバと、少なくとも１つの疎水性化合物とを含み、複数のマイクロリザーバは、第１の活性剤と第１の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含む。いくつかの実施形態において、第１の活性剤は、第１の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。

いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、さらに第２の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、第２の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第２の生分解性または生体腐食性ポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、第２の生分解性または生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコソアミノグリカン、並びにこれらの組合せからなる群より選択される。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、流体は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフルオロカーボンとの混合物、アルコールとフルオロカーボンとの混合物、およびアルコールと水との混合物からなる群より選択される。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、固体部分は、さらに、複数のマイクロリザーバの外側に第３の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、第３の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、ここで、第１の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの疎水性化合物は、ステロール、脂質、リン脂質、脂肪、脂肪酸、界面活性剤、およびそれらの誘導体からなる群より選択される。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの疎水性化合物は、コレステロールおよび脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸に対するコレステロールの重量比は、約１：２～約３：１の範囲にある。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデアジエン酸、オクタン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキジン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコセン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、プリスタン酸、フィタン酸、およびネルボン酸からなる群より選択される。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの疎水性化合物は、コレステロールおよびリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質に対するコレステロールの重量比は、約１：２～約３：１の範囲にある。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、リン脂質はカチオン性リン脂質である。いくつかの実施形態において、カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である。

いくつかの実施形態において、リン脂質は、約２０～約３４個の炭素のアシル鎖長を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジアラキドノイルホスファチジルコリン（１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：１ ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：６ ＰＣ）、ヘニコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ヘニコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２１：１ ＰＣ）、およびジネルボニルホスファチジルコリン（１，２－ジネルボニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２４：１ ＰＣ）からなる群より選択される。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、コレステロールはＤＣ－コレステロールである。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、固体部分はＰＥＧ－脂質、および／または添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ－脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、および１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５００（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）からなる群より選択される。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、固体部分の約１０重量％～約７５重量％である。

上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、固体部分は、コーティング製剤の約２重量％～約７重量％である。

カテーテルの膨張可能部位をコーティングする方法であって、カテーテルの膨張した膨張可能部位の表面上に上記した実施形態に係るコーティング製剤のいずれかを配置するステップと、流体を蒸発させるステップと、膨張可能部位を折り畳むステップと、を含む。いくつかの実施形態において、コーティング製剤を配置するステップは、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペッティング、または分注を含む。

上記した方法のいくつかの実施形態において、この方法は、さらに、膨張可能部位上に剥離層を配置することを含む。いくつかの実施形態において、剥離層はＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０またはＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５００を含む。

治療部位の病態を治療または予防する方法は、膨張可能部位を含むカテーテルを治療部位まで前進させるステップと、膨張可能部位を膨張して、コーティングと治療部位の組織との間の接触を可能にするステップと、膨張可能部位を折り畳むステップと、カテーテルを取り除くステップと、を含み、膨張可能部位は、上記した実施形態に係るコーティングのいずれかでコーティングされる。

上記した方法の実施形態において、組織とコーティングとの接触は、膨張可能部位上のコーティングの少なくとも一部の治療部位への送達をもたらす。いくつかの実施形態において、方法はさらに、コーティングと組織との接触を約３０～約１２０秒間維持することを含む。

上記した方法のいずれかの実施形態において、病態は、アテローム性動脈硬化症、疾患血管における内腔直径の狭窄または減少、再狭窄、ステント内再狭窄、およびそれらの組合せからなる群より選択される。

上記した方法のいずれかの実施形態において、さらなる剥離層が膨張可能部位とコーティングとの間に配置される。

いくつかの実施形態において、長尺体上の膨張可能部位と、膨張可能部位の外表面上のコーティングとを備えたカテーテルであって、コーティングは親油性マトリックスと、親油性マトリックスに分散された複数のマイクロリザーバとを含む。当該親油性マトリックスは、少なくとも１つの脂質を含み、当該複数のマイクロリザーバは、活性剤を含む。また、親油性マトリックスは、膨張可能部位が膨張すると内腔表面に接着し、複数のマイクロリザーバの少なくとも一部を内腔表面に送達するように構成される。

上記したカテーテルのいくつかの実施形態において、活性剤は結晶性である。

上記したカテーテルのいくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、生分解性または生体浸食性ポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、生分解性または生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカルポラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、並びにグリコサミノグリカンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、活性剤は、マイクロリザーバの約１０重量％～約５０重量％である。

上記したカテーテルのいくつかの実施形態において、少なくとも１つの脂質はリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、約２０～約３４個の炭素のアシル鎖長を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジアラキドノイルホスファチジルコリン（１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：１ ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：６ ＰＣ）、ヘニコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ヘニコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２１：１ ＰＣ）、およびジネルボニルホスファチジルコリン（１，２－ジネルボニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２４：１ ＰＣ）からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、リン脂質はカチオン性リン脂質を含む。いくつかの実施形態において、カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である。いくつかの実施形態において、親油性マトリックスはさらにステロールを含む。いくつかの実施形態において、ステロールは、コレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、シトステロール、ＤＨＥＡ、Ｎ４－コレステロール－スペルミン、グアニジウム－コレステロール／ＢＧＴＣ、およびＤＣ－コレステロールからなる群より選択される。

カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングは室温と体温との間の融点を有する。カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングは、複数のマイクロリザーバの約１０重量％～約７５重量％を含む。

カテーテルのいくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約１．５ミクロン～約８ミクロンを有する。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約２．０ミクロン～約６ミクロンを有する。

カテーテルのいくつかの実施形態において、活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。

カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングはポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ－脂質）をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ－脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、および１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５００（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ－脂質は、疎水性マトリックスの約１重量％～約１０重量％である。

カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングは、浸透性増強剤および安定剤から独立して選択される１つ以上の添加剤をさらに含む。

カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングは、約１μｇ／ｍｍ^２～約１０μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

いくつかの実施形態において、長尺体上の膨張可能部位と、膨張可能部位の外表面上のコーティングと、膨張可能部位とコーティングとの間の剥離層と、を備えるカテーテルであって、コーティングは、少なくとも１つの脂質を含む親油性マトリックスと、親油性マトリックスに分散した複数のマイクロリザーバと、を含む。複数のマイクロリザーバは活性剤を含み、親油性マトリックスは膨張可能部位が膨張すると内腔表面に接着し、複数のマイクロリザーバの少なくとも一部を内腔表面に送達するように構成される。剥離層は、膨張可能部位からコーティングを剥離するように構成される。

いくつかの実施形態において、剥離層はＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０またはＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５００を含む。いくつかの実施形態において、剥離層は約０．１μｇ／ｍｍ^２～約５μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

いくつかの実施形態において、カテーテルは、第１のコーティング上に保護コーティングをさらに含む。いくつかの実施形態において、保護コーティングは、親水性ポリマー、炭水化物、または両親媒性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、保護コーティングはグリコサミノグリカンまたは結晶化した糖である。いくつかの実施形態において、保護コーティングは、約０．１μｇ／ｍｍ^２～約５μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する。

いくつかの実施形態において、カテーテルの膨張可能部位をコーティングする方法であって、カテーテルの膨張した膨張可能部位の表面上にコーティング製剤のいずれかを配置するステップと、流体を蒸発させるステップと、膨張可能部位を折り畳むステップと、を備える。コーティング製剤は、活性剤を含む複数のマイクロリザーバと、少なくとも１つの脂質と、上記流体と、を含む。当該流体は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフルオロカーボンとの混合物、アルコールとフルオロカーボンとの混合物、およびアルコールと水との混合物からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、コーティング製剤は、複数のマイクロリザーバと少なくとも１つの脂質とを含む固形分を有し、複数のマイクロリザーバは、固形分の約１０重量％～約７５重量％である。

本方法のいくつかの実施形態では、複数のマイクロリザーバは、生分解性または生体浸食性ポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。

上記した方法のいくつかの実施形態において、活性剤は結晶性である。

上記した方法のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの脂質はリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、リン脂質は、約２０～約３４個の炭素のアシル鎖長を有するリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジアラキドノイルホスファチジルコリン（１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：１ ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：６ ＰＣ）、ヘニコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ヘニコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２１：１ ＰＣ）、およびジネルボニルホスファチジルコリン（１，２－ジネルボニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２４：１ ＰＣ）からなる群より選択される。

上記した方法のいくつかの実施形態において、リン脂質は、カチオン性リン脂質を含む。いくつかの実施形態において、カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である。

上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤はステロールをさらに含む。いくつかの実施形態において、ステロールは、コレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、シトステロール、ＤＨＥＡ、Ｎ４－コレステロール－スペルミン、グアニジウム－コレステロール／ＢＧＴＣ、およびＤＣ－コレステロールからなる群より選択される。

上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤は、約２重量％～約７重量％の固形分を有し、固形分は、複数のマイクロリザーバおよび少なくとも１つの脂質を含む。

上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤はポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ－脂質）をさらに含む。

上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤を配置するステップは、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペッティング、または分注を含む。

上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤を配置する前に、膨張した膨張可能部位の表面上に剥離層を配置するステップをさらに含む。

いくつかの実施形態において、請求項１に係るカテーテルを治療部位に進めるステップと、コーティングと治療部位の組織との接触を可能にするように膨張可能部位を膨張するステップと、膨張可能部位を折り畳むステップと、カテーテルを取り除くステップと、を含む、治療部位の病態を治療または予防する方法が記載されている。

上記した方法のいくつかの実施形態において、組織とコーティングとの接触は、膨張可能部位上のコーティングの少なくとも一部の治療部位への送達をもたらす。

上記した方法のいくつかの実施形態において、膨張可能部位とコーティングとの接触を約３０秒～約１２０秒間維持するステップをさらに含む。

上記した方法のいくつかの実施形態において、病態は、アテローム性動脈硬化症、疾患血管における内腔直径の狭窄または減少、再狭窄、およびステント内再狭窄からなる群より選択される。

Claims (42)

1. 長尺体上の膨張可能部位と、
   前記膨張可能部位の外表面上のコーティングと、を備えたカテーテルであって、
   前記コーティングは、少なくとも１つの脂質を含む親油性マトリックスおよび前記親油性マトリックスに分散された結晶性活性剤のみが存在する複数のマイクロリザーバを含み、
   前記親油性マトリックスは、前記膨張可能部位が膨張すると内腔表面に接着し、前記複数のマイクロリザーバの少なくとも一部を前記内腔表面に送達し、
   前記結晶性活性剤は、均一のサイズを有し、最大粒子サイズが１０ミクロンであり、前記結晶性活性剤の５％未満は、１ミクロン以下の直径を有する、カテーテル。
2. 前記少なくとも１つの脂質はリン脂質を含む、請求項１に記載のカテーテル。
3. 前記リン脂質は２０～３４個の炭素のアシル鎖長を含む、請求項２に記載のカテーテル。
4. 前記リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジルコリンのアミン誘導体からなる群より選択される、請求項２に記載のカテーテル。
5. 前記リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジアラキドノイルホスファチジルコリン（１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：１ ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：６ ＰＣ）、ヘニコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ヘニコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２１：１ ＰＣ）、およびジネルボニルホスファチジルコリン（１，２－ジネルボニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２４：１ ＰＣ）からなる群より選択される、請求項２に記載のカテーテル。
6. 前記リン脂質はカチオン性リン脂質を含む、請求項２に記載のカテーテル。
7. 前記カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である、請求項６に記載のカテーテル。
8. 前記親油性マトリックスは、さらにステロールを含む、請求項６に記載のカテーテル。
9. 前記ステロールは、コレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、シトステロール、ＤＨＥＡ、Ｎ４－コレステロール－スペルミン、グアニジウム－コレステロール／ＢＧＴＣ、およびＤＣ－コレステロールからなる群より選択される、請求項８に記載のカテーテル。
10. 前記コーティングは、室温と体温との間の融点を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載のカテーテル。
11. 前記結晶性活性剤のみが存在する前記複数のマイクロリザーバは、前記コーティングの１０重量％～７５重量％を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のカテーテル。
12. 前記結晶性活性剤のみが存在する前記複数のマイクロリザーバは、平均直径１．５ミクロン～８ミクロンを有する、請求項１～９のいずれか一項に記載のカテーテル。
13. 前記結晶性活性剤のみが存在する前記複数のマイクロリザーバは、平均直径２．０ミクロン～６ミクロンを有する、請求項１～９のいずれか一項に記載のカテーテル。
14. 前記結晶性活性剤のみが存在する前記複数のマイクロリザーバは、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載のカテーテル。
15. 前記コーティングは、ポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ－脂質）をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のカテーテル。
16. 前記ＰＥＧ－脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－３５０（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ３５０）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５５０（ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）、および１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－メトキシ（ポリエチレングリコール）－５００（ＤＯＰＥ－ｍＰＥＧ５５０）からなる群より選択される、請求項１５に記載のカテーテル。
17. 前記ＰＥＧ－脂質は、前記親油性マトリックスの１重量％～１０重量％である、請求項１５に記載のカテーテル。
18. 前記コーティングは、浸透性増強剤および安定剤から独立して選択される１つ以上の添加剤をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のカテーテル。
19. 前記コーティングは、１μｇ／ｍｍ^２から１０μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載のカテーテル。
20. 前記膨張可能部位と前記コーティングとの間の剥離層をさらに含み、
    前記剥離層は、前記膨張可能部位から前記コーティングを剥離するように構成されている、請求項１～９のいずれか一項に記載のカテーテル。
21. 前記剥離層は、ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ３５０またはＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ５００を含む、請求項２０に記載のカテーテル。
22. 前記剥離層の表面濃度は、０．１μｇ／ｍｍ^２から５μｇ／ｍｍ^２である、請求項２０または２１に記載のカテーテル。
23. 前記第１のコーティング上の保護コーティングをさらに含む、請求項２０～２２のいずれか一項に記載のカテーテル。
24. 前記保護コーティングは、親水性ポリマー、炭水化物、または両親媒性ポリマーを含む、請求項２３に記載のカテーテル。
25. 前記保護コーティングは、グリコサミノグリカンまたは結晶化した糖である、請求項２３に記載のカテーテル。
26. 前記保護コーティングは、０．１μｇ／ｍｍ^２～５μｇ／ｍｍ^２の表面濃度を有する、請求項２３～２５のいずれか一項に記載のカテーテル。
27. カテーテルの膨張した膨張可能部位の表面上にコーティング製剤を配置するステップを備えたカテーテルの膨張可能部位をコーティングする方法であって、
    前記コーティング製剤は、
    均一のサイズを有し、最大粒子サイズが１０ミクロンであり、５％未満が１ミクロン以下の直径を有する結晶性活性剤のみが存在する複数のマイクロリザーバと、
    少なくとも１つの脂質と、
    ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフルオロカーボンとの混合物、アルコールとフルオロカーボンとの混合物、およびアルコールと水との混合物からなる群より選択される流体と、を含み、
    前記流体を蒸発するステップと、
    前記膨張可能部位を折り畳むステップと、をさらに備える、方法。
28. 前記コーティング製剤は前記結晶性活性剤のみが存在する前記複数のマイクロリザーバおよび少なくとも１つの脂質を含む固形分を有し、前記結晶性活性剤のみが存在する前記複数のマイクロリザーバは前記固形分の１０重量％～７５重量％である、請求項２７に記載の方法。
29. 前記結晶性活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性ＲＮＡ、阻害性ＤＮＡ、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される、請求項２７または２８に記載の方法。
30. 前記少なくとも１つの脂質はリン脂質を含む、請求項２７または２９に記載の方法。
31. 前記リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジルコリンのアミン誘導体からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
32. 前記リン脂質は、２０～３４個の炭素のアシル鎖長を有するリン脂質を含む、請求項３０に記載の方法。
33. 前記リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジアラキドノイルホスファチジルコリン（１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２０：１ ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：１ ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２２：６ ＰＣ）、ヘニコセノイルホスファチジルコリン（１，２－ヘニコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２１：１ ＰＣ）、およびジネルボニルホスファチジルコリン（１，２－ジネルボニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、Ｃ２４：１ ＰＣ）からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
34. 前記リン脂質はカチオン性リン脂質を含む、請求項３０に記載の方法。
35. 前記カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である、請求項３４に記載の方法。
36. 前記コーティング製剤はステロールをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
37. 前記ステロールは、コレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、シトステロール、ＤＨＥＡ、Ｎ４－コレステロール－スペルミン、グアニジウム－コレステロール／ＢＧＴＣ、およびＤＣ－コレステロールからなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
38. 前記コーティング製剤は、２重量％～７重量％の固形分を有し、前記固形分は、前記結晶性活性剤のみが存在する前記複数のマイクロリザーバおよび前記少なくとも１つの脂質を含む、請求項２７に記載の方法。
39. 前記コーティング製剤は、ポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ－脂質）をさらに含む、請求項２７～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記コーティング製剤を配置するステップは、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペッティング、または分注を含む、請求項２７～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記コーティング製剤を配置する前に、前記膨張した膨張可能部位の表面上に剥離層を配置することをさらに含む、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 治療部位の病態を治療または予防する装置に用いる請求項１～２６のいずれか一項に記載のカテーテルであって、
    前記病態は、アテローム性動脈硬化症、疾患血管における内腔直径の狭窄または減少、再狭窄、ステント内再狭窄、およびこれらの組合せからなる群より選択される、カテーテル。

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