KR20210077697A - 약물 마이크로-저장소의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장형 카테터용 코팅 - Google Patents

약물 마이크로-저장소의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장형 카테터용 코팅 Download PDF

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KR20210077697A
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glycero
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마이클 토마스 아흐레링
로날드 켄이치 야마모토
로버트 존 에릭커
티엔 투이 엔구옌
존 에드윈 슐즈
젤레 주르젠 조에토우트
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엠.에이. 메드 얼라이언스 에스에이
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Abstract

친유성 매트릭스 및 친유성 매트릭스에 분산된 복수의 마이크로-저장소를 포함하는, 카테터의 확장 가능한 부분을 위한 코팅이 개시된다. 복수의 마이크로-저장소는 활성 성분을 포함한다. 코팅 제제 및 코팅 형성 방법도 개시된다. 확장 가능한 부분에 코팅을 포함하는 카테터 및 상태를 치료하는 방법이 또한 개시된다.

Description

약물 마이크로-저장소의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장형 카테터용 코팅
[0001] 본 개시는 확장형 카테터에 의한 약물 전달 분야에 관한 것이다.
[0002] 풍선 혈관 성형술(balloon angioplasty)은 병든 혈관에서 죽상 경화증, 협착 또는 내강 직경 감소의 영역을 물리적으로 확장하여 혈관 질환을 치료하는 확립된 방법이다. 혈관 성형술은 일반적으로 순환계 내에서 질병 부위로 진행될 수 있는 카테터를 사용하여 수행된다. 카테터에는 협착 부위를 확장하고 팽창시키기 위해 부풀어지는 풍선이 말단에 있다. 관상 동맥과 같은 많은 경우 풍선 외부에도 스텐트가 장착된다. 풍선은 죽상 동맥 경화증 부위에서 확장되고, 팽창된 루멘의 개통성을 유지하기 위해 풍선의 수축 및 제거 후 스텐트가 그 자리에 남게 된다.
[0003] 혈관의 처치 영역의 물리적 확대를 달성하기 위해, 고압 풍선 팽창 동안 혈관 벽의 조직에 큰 힘이 가해진다. 이 물리적 확장은 내피 손상, 내부 탄성 층의 단편화 및 혈관 튜니카(tunica) 매체의 해체(dissection)를 포함하는 혈관 손상을 초래한다. 상처는 종종 외막(outer adventitia)으로도 확장된다. 혈관의 생물학적 반응은 0 내지 3 일 동안 혈소판 활성화와 유착 및 혈전 형성을 포함하는 혈전 단계(thrombotic phase)를 통해 진행된다. 혈전 단계 후에는 염증 세포, 대식세포 및 림프구의 혈관 손상 부위로의 침투를 포함하는 3 내지 8 일 동안의 세포 모집 단계로 이어진다. 염증 세포로부터의 성장 인자와 사이토 카인의 방출은 8 내지 14 일 사이의 증식 단계를 초래하고, 혈관의 튜니카 배지에 있는 휴면기의(dormant) 평활근 세포가 증식하도록 자극된다. 이후, 증식하는 평활근 세포가 튜니카 내막으로 이동하고 내강에서 손상-유래 혈전이 재협착의 주요 구성요소인 신내막 증식(neointimal hyperplasia)을 초래한다. 세포 증식은 14 일 후에 중단되지만, 손상 부위의 평활근 세포에 의한 세포외 기질의 지속적인 생산은 신내막 증식과 재협착의 정도를 계속 증가시킨다. 재협착은 확장 치료를 효과적으로 역전시키고 잠재적으로 환자에게 치명적인 위협을 만든다. 인간 임상 연구에 따르면 재협착은 일반적으로 풍선 혈관 성형술 후 1 내지 3 개월에 발생하며 재협착은 일반적으로 약 3 개월에 최고조에 달한다.
[0004] 풍선 혈관 성형술은 병든 혈관의 혈류량을 급격히 증가시키는 데 매우 필요하지만, 관련된 기계적 손상의 정도 때문에 재협착이 내재되어 있다. 재협착 반응을 줄이기위한 한 가지 전략은 염증 및 치유 반응에 대응하기 위해 풍선 확장 치료와 함께 약물을 혈관으로 방출하는 것이다. 접근 방법에는 세포 증식을 제한하는 파클리탁셀 및 시롤리무스 (라파마이신)와 같은 약물로 풍선을 코팅하는 것이 포함된다. 풍선이 혈관의 내강 표면에 접촉하는 동안 부형제 코팅을 사용하면 혈관 손상 부위로 약물을 쉽게 전달할 수 있다고 생각된다. 이러한 방법은 풍선 확장 후 혈관 벽에 세포 증식으로 인한 재협착을 줄이기에 충분하며 동시에 혈관의 손상 또는 위해를 초래할 수있는 혈관에 대한 독성을 최소화 할만큼 충분히 낮은 약물 농도를 제공하려는 것이다. 재협착을 최소화하기 위해 충분한 시간 동안 효과적인 약물 농도를 유지하는 것이 바람직하다고 믿어진다.
[0005] 실제로, 당업계에 기술된 바와 같이, 약물 코팅된 풍선에 의한 혈관 벽의 조직으로의 약물 전달은 풍선이 혈관과 접촉하도록 배치될 수 있는 짧은 시간에 의해 제한된다. 일반적으로 혈관 성형술 중 풍선 팽창은 심장 허혈 및 잠재적 인 환자 합병증 및 불편함을 제한하기 위해 약 30 초에서 약 120 초 동안 수행된다. 이러한 짧은 풍선 팽창 및 약물 전달 시간은 몇 분의 노출 시간 후 동물에서 신생 내막 형성의 억제를 입증한 항종양 약물인 파클리탁셀의 경우에는 충분할 수 있다. 그러나, 최대 치료 효과를 제공하고 혈관에 대한 잠재적 고용량 독성을 최소화하기 위해, 이상적으로는 풍선 팽창 기간보다 긴 시간에 걸쳐 혈관에 약물을 전달하는 것이 바람직하다. 또한, 시롤리무스 및 그 유사체와 같은 약물은 항증식 및 항염증 활성을 모두 가지고 있어 장기간 전달되면 재협착에 대한 급성기 이후에 이점을 제공할 수 있다.
[0006] 선행 기술에 기술된 많은 약물 코팅된 풍선은 높은 초기 농도를 생성하기 위해 높은 초기 수준의 활성 성분 및 다중 치료(multiple treatments)를 사용하지만, 그 후 농도는 빠르게 떨어진다. 이는 장치에 있는 대부분의 활성 성분이 가능한 색전성 입자로 혈류로 손실되거나 치료 부위에서 멀어지는 확산에 의해 손실되기 때문에 바람직하지 않다.
[0007] 선행 기술에 기재된 많은 약물 코팅은 친수성 고분자 및 부형제 또는 체온에서 액상인 부형제를 포함한다. 이러한 친수성 코팅 제제는 소수성 약물 입자에 친수성 매트릭스를 제공하고 약물을 관 벽으로 전달하는데 효과적일 수 있다. 그러나, 이러한 코팅은 풍선을 치료 부위로 이동하는 동안 또는 약물 코팅을 혈관 표면으로 옮긴 후에 혈액으로부터 씻겨지는 측면에서는 상당한 저항성을 제공하지는 않는다.
발명의 요약
[0008] 일부 실시 양태는 소수성 매트릭스 및 분산 상(dispersed phase)을 포함하는 카테터의 확장 가능한 부분을 위한 코팅을 제공하며, 여기서 분산 상은 소수성 매트릭스에 분산된 다수의 마이크로-저장소(micro-reservoir)를 포함하고, 여기서 다수의 마이크로-저장소는 제 1 생분해성(biodegradable) 또는 생부식성(bioerodable) 중합체와 혼합되거나 중합체 내에 분산된 제 1 활성 성분을 포함한다. 일부 실시 양태는 분산 상이 소수성 매트릭스에 분산된 다수의 마이크로-저장소를 포함하는 코팅을 제공하며, 여기서 다수의 마이크로-저장소 중 일부는 제 1 활성 성분 및 제 1 생분해성 또는 생분식성 중합체를 포함한다.
[0009] 일부 실시 양태는 길쭉한 본체(elongated body) 상의 확장 가능한 부분 및 확장 가능한 부분상의 코팅을 포함하는 카테터를 제공한다. 코팅은 친유성 매트릭스를 포함하며, 여기서 친유성 매트릭스는 적어도 하나의 지질, 친유성 매트릭스에 분산된 복수의 마이크로-저장소를 포함하고, 복수의 마이크로-저장소는 활성 성분을 포함하고, 친유성 매트릭스는 확장 가능한 부분이 확장될 때 내강(luminal) 표면에 접착하도록 구성되고, 복수의 마이크로-저장소의 적어도 일부를 내강 표면으로 전달하도록 구성된다.
[0010] 일부 실시 양태는 길쭉한 본체 상의 확장 가능한 부분 및 확장 가능한 부분 위에 본 명세서에 기재된 코팅을 포함하는 카테터를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 카테터는 확장 가능한 부분과 코팅 사이에 방출 층(release layer)을 추가로 포함하고, 방출 층은 확장 가능한 부분으로부터 코팅을 방출하도록 구성된다. 일부 실시 양태에서, 카테터는 코팅 위에 보호 코팅을 추가로 포함한다.
[0011] 일부 실시 양태는 고체 부분 및 유체를 포함하는 카테터의 확장 가능한 부분을 위한 코팅 제제를 제공한다. 고체 부분은 복수의 마이크로-저장소 및 하나 이상의 소수성 화합물을 포함한다. 복수의 마이크로-저장소는 제 1 활성 성분 및 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함한다.
[0012] 일부 실시 양태는 활성 성분 및 적어도 하나의 지질을 포함하는 복수의 마이크로-저장소를 포함하는, 카테터의 확장 가능한 부분을 위한 코팅 제제(formulation)를 제공한다.
[0013] 일부 실시 양태는 카테터의 확장된 확장 가능한 부분의 표면 위에, 본 명세서에 기재된 코팅 제제을 배치하고, 유체를 증발시키고, 확장 가능한 부분을 접는(collapse) 것을 포함하는 카테터의 확장 가능한 부분을 코팅하는 방법을 제공한다.
[0014] 일부 실시 양태는 확장 가능한 부분을 포함하는 카테터를 치료 부위로 전진시키는 단계, 확장 가능한 부분을 확장시켜 코팅 및 치료 부위의 조직이 접촉되도록 하는 단계, 확장 가능한 부분을 접는 단계, 및 카테터를 제거하는 단계를 포함하고, 여기서 확장 가능한 부분은 본 명세서에 기재된 코팅으로 코팅된, 치료 부위의 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
[0015] 본 개시 내용의 실시 양태들의 특징들 및 측면들, 및 이점들은 본 발명을 제한하지 않고 예시하기 위한 것으로 의도된 다양한 실시예들의 도면들을 참조하여 아래에서 상세하게 설명된다. 이들 도면은 본 개시에 따른 여러 실시 양태만을 도시하며 그 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
[0016] 도 1은 카테터의 확장 가능한 부분 상에 코팅이 있는 풍선 카테터의 일 실시 양태를 도시한다.
[0017] 도 2는 코팅과 카테터의 확장 가능한 부분 사이에 방출 층이 있는 풍선 카테터의 일 실시 양태를 도시한다.
[0018] 도 3은 코팅 위에 보호 층이 있는 풍선 카테터의 일 실시 양태를 도시한다.
[0019] 도 4는 풍선 카테터의 일 실시 양태로 처리된 혈관의 내강 표면의 현미경 사진이다.
[0020] 도 5는 풍선 카테터의 일 실시 양태로 처리된 혈관의 내강 표면의 현미경 사진이다.
[0021] 도 6은 결정성 시롤리무스 마이크로-저장소를 함유하는 코팅을 보여주는 코팅된 풍선 표면의 100X 배율 현미경 사진이다.
[0022] 도 7은 부착된 물질을 보여주는 동맥 표면의 50X 배율 현미경 사진이다.
[0023] 도 8은 부착된 물질을 보여주는 동맥 표면의 1000X 배율 현미경 사진이다.
바람직한 실시 양태의 상세한 설명
[0024] 종래 기술의 한계를 극복하기 위해, 본 명세서에 개시된 실시 양태는30 내지 약 120 초의 풍선 확장 시간 동안 혈관의 내강 표면으로 전달될 수 있는, 풍선 상의 코팅과 혼합되거나 코팅 내에 분산된 약물의 시간-방출 마이크로-저장소를 갖는 카테터의 확장 가능한 부분을 위한 코팅을 제공한다. 이 접근법은 특정 약물의 특성이나 병에 걸린 혈관의 병리학적 특성에 따른 마이크로-저장소의 설계에 의해 조정될 수 있는, 보다 긴 기간에 걸쳐 약물의 연장되고 제어된 방출을 가능하게 한다. 서방성을 제공하는 것 외에도, 본 원에 개시된 코팅은 또한 혈액 세척에 저항할 수 있으며, 이러한 두 가지 효과는 과도한 미립자로부터 약물 전달 효율 및 환자 안전을 증가시킨다.
코팅(Coating)
[0025] 카테터 또는 카테터 시스템의 확장 가능한 부분에 대한 코팅이 본 명세서에 개시된다. 카테터는 적어도 하나의 활성 성분을 국소적으로 전달하기 위해 생체에 삽입하도록 설계된다. 코팅은, 카테터가 치료를 위해 표적 혈관에 위치하는 동안 또는 혈관 벽의 조직으로 코팅을 옮긴 후에, 최소 가용화 및 혈류로의 분산을 위해 제제화되고 구성된다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분 또는 약물은 풍선 혈관 성형술 후 재협착을 예방하거나 최소화하기 위해 혈관으로 전달된다. 일부 실시 양태에서, 확장 가능한 부분은 풍선 카테터의 풍선일 수 있다.
[0026] 도 1을 참조하면, 일부 실시 양태에서, 카테터 (10)의 확장 가능한 부분 (11)을 위한 코팅 (12)은 소수성 매트릭스 (14) 및 분산 상 (13)의 2개의 상을 포함한다. 분산 상 (13)은 소수성 매트릭스 (14)에 분산된다. 분산 상 (13)은 복수의 마이크로-저장소를 포함하고, 복수의 마이크로-저장소는 제 1 활성 성분 및 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제 1 활성 성분은 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체와 혼합되거나 중합체 내에 분산된다. 일부 실시 양태에서, 일부 마이크로-저장소는 제 1 활성 성분 및 생부식성 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 또한 제 2 활성 성분을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제 2 생분해성 또는 생부식성 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 제 1 및 제 2 생분해성 또는 생부식성 중합체는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 단지 한 유형의 마이크로-저장소를 포함 할 수있다. 일부 실시 형태에서, 코팅 (12)은 중량으로 약 10 % 내지 약 75 %, 약 20 % 내지 약 65 %, 또는 약 30 % 내지 약 55 %의 복수의 마이크로-저장소를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 코팅 (12)은 카테터 (10)의 확장 가능한 부분 상에서의 표면 농도가 약 1 μg/mm2 내지 약 10 μg/mm2, 약 2 μg/mm2 내지 약 9 μg/mm2, 또는 약 3 μg/mm2 내지 약 8 μg/mm2이다.
[0027] 소수성 매트릭스 (14)는 내강 표면에 대해 원하는 접착 특성을 위해 선택된 재료의 조합을 포함한다. 바람직한 소수성 매트릭스 (14)는 혈액으로의 용해에 저항성이 있지만 풍선의 표면에 적용될 때에는 마이크로-저장소를 포함하는 제제의 균일한 분포를 제공하는 소수성 화합물의 조합을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 소수성 매트릭스 (14)는 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산, 계면 활성제 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 화합물을 포함한다. 특히 유용한 제제는 스테롤과 지방산 또는 인지질의 조합이다. 스테롤은 대사 처리를 위해 간으로의 수송을 제공하기 위해 혈청 지질과 복합체를 형성하거나 혈청 아포리포단백질과 응집체를 형성하는 것과 같이 신체의 자연 청소 메커니즘을 이용하는 스테롤일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 스테롤은 콜레스테롤일 수 있다. 콜레스테롤과 지방산 또는 인지질의 자연적인 상용성으로 인해, 이러한 조합은 코팅 (12)을 위한 균질한 혼합물을 제공하고 풍선 표면에 생성되는 균질한 코팅을 제공할 수 있다. 이러한 조합에 의해 형성된 코팅 (12)은 소수성 매트릭스 (14)에서 미셀 또는 리포좀의 형성없이 균질하다.
[0028] 일부 실시 양태에서, 소수성 매트릭스 (14)는 콜레스테롤 및 지방산을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 콜레스테롤 대 지방산의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1, 약 1:1.5 내지 약 2.5:1, 또는 약 1:1 내지 약 2:1 범위이다. 제제의 콜레스테롤 성분은 콜레스테롤, 화학적으로 변형된 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 접합체를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 콜레스테롤은 디메틸아미노에탄-카르바 모일 콜레스테롤 (DC- 콜레스테롤)이다. 생리적 호환성을 위해 바람직한 지방산은 일반적으로 혈청 또는 세포막에서 발견되는 지방산이다. 일부 실시 양태에서, 지방산은 라우르산, 라우롤레산(lauroleic acid), 테트라데디에노산, 옥탄산, 미리스트산, 미리스톨레산, 데센산(decenoic acid), 데칸산, 헥사데센산, 팔미톨레산, 팔 미트산, 리놀렌산(linolenic acid), 리놀레산(linoleic acid), 올레산, 바센산, 스테아르산, 에이코사펜타엔산, 아라카돈산, 메드산(mead acid), 아라키드산, 도코사 헥사엔산, 도코사펜타엔산, 도코사테트라엔산, 도코세노산, 테트라코산산(tetracosanoic acid), 헥사코세노산, 프리스탄산, 피탄산산, 및 네르본산(nervonic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0029] 일부 실시 양태에서, 소수성 매트릭스 (14)는 콜레스테롤 및 인지질을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 콜레스테롤 대 인지질의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1, 약 1:1.5 내지 약 2.5:1, 또는 약 1:1 내지 약 2:1 범위이다. 제제의 콜레스테롤 성분은 콜레스테롤, 화학적으로 변형된 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 접합체를 포함 할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 콜레스테롤은 DC-콜레스테롤이다. 바람직한 인지질은 일반적으로 혈청 또는 세포막에서 발견되는 인지질이다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 또는 포스파티딜이노시톨로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 약 20 내지 약 34 개 탄소의 아실 사슬 길이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 소수성 매트릭스 (14)는 제 3 활성 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 복수의 마이크로-저장소에서 제 1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있다.
[0030] 본 개시의 일부 실시 양태에서, 소수성 매트릭스 (14)는 지질, 스테롤 및 지방산과 같은 소수성 성분만을 포함한다. 즉, 일부 실시 양태에서, 소수성 매트릭스는 친수성 중합체 또는 친수성 부형제를 함유하지 않는다. 본 개시의 일부 실시 양태에서, 소수성 매트릭스 (14)는 지질, 스테롤 및 지방산과 같은 소수성 성분만을 포함하고 양친매성 성분은 존재하지 않는다. 바람직하게는, 코팅 (12) 및 그것의 성분들은 혈장 또는 인산염 완충 식염수와 같은 유사체 또는 혈액에서 제한된 용해도를 갖는다. 제제에서 양이온성 콜레스테롤 또는 양이온성 인지질의 사용은 혈관 표면 및 잠재적으로 마이크로-저장소의 표면에 대한 소수성 매트릭스 (14)의 추가적인 화학적 인력을 제공하여 코팅 (12)의 전달 및 전달 후 혈액 내로의 용해 저항성을 증가시킬 수 있다. 적절한 양이온성 형태의 콜레스테롤은 펜던트 3차 또는 4차 아민을 부착하기 위해 3개의 탄소 위치에서 변형되고, DC-콜레스테롤을 포함한다. 인지질의 적합한 양이온성 형태는 자연 발생 인지질 및 인지질의 합성 변형, 예컨대 포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민(dioleoylphosphatidylethanolamine) (DOPE) 및 포스파티딜콜린의 아민 유도체, 예컨대 에틸포스파티딜콜린을 포함한다.
[0031] 일부 실시 양태에서, 소수성 매트릭스 (14)의 인지질 성분의 아실 사슬 길이 및 불포화도는 소수성 매트릭스 (14)의 물리적 및 화학적 특성을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 긴 아실 사슬 길이는 혈관 표면에 대한 접착을 위해 인지질의 소수성을 증가시키고 혈류 노출로 인한 용해도와 세척(wash-off)을 감소시키기 위해 선택된다. 지방산 및 인지질의 지방산 부분의 아실 사슬 길이는 탄소-탄소 이중 결합 수를 콜론으로 병기한, 탄소 수를 사용한 약식 표기법으로 설명된다. 인지질에 대한 다음 설명에서, 일반명 또는 통속명(trivial name), 고정관념적인(stereo) 특정 번호 및 속기 표기법이 화합물의 첫 번째 설명에 사용된다. 20 내지 34 개의 탄소 (C20 내지 C34)의 아실 사슬 길이가 코팅 (12) 성분으로 사용하기에 적합하며, 20 내지 24 개의 탄소 (C20 내지 C24)의 아실 사슬 길이가 특히 바람직하다. 본 발명은 포화 아실 사슬에서도 작용할 것이지만, 하나 이상의 불포화 부위는 증가된 사슬 유연성을 제공할 수 있다. 바람직한 인지질의 예는 디에이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2- 디에이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:1 PC), 디아라키도노일 포스파티딜콜린 (1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스 포콜린, C20:0 PC), 디에루코일 포스파티딜콜린 (1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:1 PC), 디도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-헤 네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C21:1 PC) 및 디네르보닐 포스파티딜콜린 (1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C24:1 PC)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 소수성 매트릭스 (14)가 저장 동안 고체를 구성하도록 상온 (20 ℃) 이상에서 전이 온도를 갖는다.
[0032] 복수의 마이크로-저장소는 활성 성분과 중합체를 포함한다. 활성 성분은 제 1 활성 성분 또는 제 2 활성 성분으로 지칭될 수 있다. 활성 성분은 마이크로-저장소로부터 활성 성분의 느리거나 연장된 방출을 제공하는 방식으로 중합체와 연관된다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 생분해성 또는 생부식성 중합체와 혼합되거나 중합체 내에 분산된다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 생분해성 또는 생부식성 중합체에 의해 캡슐화될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제 1 활성 성분을 포함 할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제 2 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 활성 성분은 mTOR 억제제인 파클리탁셀, 시롤리무스 (라파마이신) 및 이들의 화학적 유도체 또는 유사체와 같은 항증식 또는 항염증 성분, 억제 RNA(inhibitory RNA), 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제를 포함 할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체,시롤리무스 유사체, 억제 RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 복수의 마이크로-저장소 중량의 약 10 % 내지 약 50 %, 약 15 % 내지 약 45 %, 약 20 % 내지 약 40 %, 또는 약 25 % 내지 약 35 %이다. 마이크로-저장소는 마이크로입자(microparticle) 또는 마이크로스피어(microsphere)를 포함 할 수있다. 일부 실시 양태에서, 폴리 락트-코-글리콜산 (PLGA) 마이크로스피어는 마이크로스피어에서 활성 성분의 약 50 중량 %까지의 지속 방출을 위한 활성 성분의 봉입에 매우 적합하다.
[0033] 일부 실시 양태에서, 소수성 매트릭스 (14)는 친유성 매트릭스일 수 있고, 분산 상 (13)은 친유성 매트릭스에 분산된다. 일부 실시 양태에서, 친유성 매트릭스는 적어도 하나의 지질을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 지질은 인지질, 스핑고지질, 세라마이드, 테르펜, 테르페노이드, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 피토스테롤, 프로스타글란딘, 식물성 오일 (예를 들어, 아마란스, 살구 씨, 아르간, 아몬드, 아보카도, 코코넛, 포도씨, 야자, 홍화, 참깨, 대두, 해바라기 및 밀 배아 유), 식물성 왁스 (예를 들어, 밀랍, 호호바 및 시어 버터), 파라핀 왁스, 지용성 비타민 및 프로-비타민 (예를 들어, 카로틴 및 비타민 A, D, E, K), 스테로이드, 스쿠알렌일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 양이온성 인지질이다. 일부 실시 양태에서, 친유성 매트릭스는 콜레스테롤과 같은 스테롤을 추가로 포함할 수 있다. 기술된 친유성 매트릭스는 카테터의 확장 가능한 부분이 혈관과 같은 루멘에서 확장될 때 내강 표면에 부착되도록 설계된다. 카테터의 확장 가능한 부분이 루멘에서 확장될 때, 복수의 마이크로-저장소의 적어도 일부가 친유성 매트릭스의 적어도 일부와 함께 내강 표면으로 전달된다.
[0034] 분산 상 (13)은 복수의 마이크로-저장소를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제 1 활성 성분을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제 1 활성 성분 및 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제 1 활성 성분은 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체와 혼합되거나 중합체 내에 분산된다. 일부 실시 양태에서, 일부 마이크로-저장소는 제 1 활성 성분만을 포함할 수 있고, 일부 마이크로-저장소는 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체와 혼합되거나 중합체 내에 분산된 제 1 활성 성분을 포함할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 제 1 활성 성분은 결정질일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 한 가지 유형의 마이크로-저장소만을 포함할 수 있다.
[0035] 일부 실시 양태에서, 코팅 (12)은 중량을 기준으로 약 10 % 내지 약 75 %, 약 20 % 내지 약 65 %, 또는 약 30 % 내지 약 55 %의 복수의 마이크로-저장소를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 코팅 (12)은 카테터 (10)의 확장 가능한 부분상에서의 표면 농도가 약 1 μg/mm2 내지 약 10 μg/mm2, 약 2 μg/mm2 내지 약 9 μg/mm2, 또는 약 3 μg/mm2 내지 약 8 μg/mm2이다.
[0036] 일부 실시 양태에서, 마이크로-저장소는 활성 성분 마이크로입자를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 시롤리무스와 같은 활성 성분은 제조자로부터 얻어진 결정화된 분말이거나 제어된 공정을 통해 재결정될 수 있다. 예를 들어, 시롤리 무스 마이크로입자는 Novec 7100 수소화불화탄소(hydrofluorcarbon) 용매에서 결정 성 분말을 2 시간 동안 분쇄하여 제조할 수 있다. 분쇄 볼 크기와 경도, 분쇄 속도 및 시간을 선택하여 결정성 시롤리무스를 마이크론 크기 이하의 입자로 줄일 수 있다. 분쇄는 건식 또는 물, 헥산 또는 수소화불화탄소과 같은 시롤리무스용 반-용매(anti-solvent) 내 습식으로 수행할 수 있으며, 이후 용매는 건조 또는 진공으로 제거한다. 기계적 크기 감소의 대안적 방법으로는 소형 해머 밀, 자동 모르타르(mortar) 및 유봉, 초음파 균질화, 전기 유압(electrohydraulic) (arc cavitation) 균질화 또는 결정을 용매에 용해시키지 않고 그대로 유지하는 기계적 공정이 포함된다.
[0037] 일부 실시 양태에서, 분쇄된 결정질 시롤리무스는 체질하여 큰 입자를 제거할 수 있다. 예를 들어, ASTM E-11 체 번호 100 (150 μm 구멍)이 시롤리무스 샘플에 사용할 수 있으며, 통과하지 못한 입자는 추가 분쇄를 위해 유성(planetary) 볼 밀로 반환되었다.
[0038] 일부 실시 양태에서, 특정 크기 범위의 마이크로입자는 임의의 입자 크기 분류 기술을 사용하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 점진적으로 더 작은 체를 통해 반-용매에 입자를 흐르게 한다. 일부 실시 양태에서, 선택적인 추가 크기 감소는 초음파 균질화 프로브, 전기 유압식 쇄석술 또는 당업계에 공지된 다른 고전단 캐비테이션 소스에 의해 제공될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 재순환 루프는 입자를 적혈구 이하 크기로 계속 분해하도록 구성될 수 있다.
[0039] 일부 실시 양태에서, 입자의 최대 크기가 약 10 마이크론 미만으로 감소되면, 너무 많은 버스트(burst) 효과를 줄 수 있는 더 작은 미세 입자를 제거하기 위해, 바람분류(winnowing)와 같은 흐름 분류를 통해 입자의 균일성이 더욱 개선될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 입자는 반-용매 (물, 헵탄, 하이드로플루오로카본)에서 순환될 수 있고, 기하학적 구조 및 유속을 제어함으로써 침전을 통해 원하는 크기의 입자를 수집할 수 있다.
[0040] 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 약 0.5 마이크론 내지 약 10 마이크론, 약 1 마이크론 내지 약 10 마이크론, 약 0.5 마이크론 내지 약 8 마이크론, 약 1.8 마이크론 내지 약 8 마이크론, 약 2 마이크론에서 약 6 마이크론, 또는 약 3 마이크론에서 약 5 마이크론의 평균 직경을 가진다. 일부 실시 양태에서, 마이크로-저장소는 활성 성분의 지속 방출을 제공하기에 충분히 큰 크기인, 직경 또는 불균일한 크기의 마이크로 입자에 대한 평균 단면 치수(cross-sectional dimension)가 약 1.5 마이크론 이상을 갖는 것이 바람직하다. 더 작은 크기의 마이크로-저장소는 일반적으로, 충분한 연장 방출을 제공하지 않는 활성 성분에 대해 증가된 표면적 대 부피 비율과 감소된 확산 경로를 갖는다. 마이크로-저장소의 최대 크기는 약 6 마이크론에서 약 8 마이크론의 적혈구 크기이며, 치료 중 또는 치료 이후에 혈류로 방출되는 마이크로-저장소로 인해 모세 혈관 색전이 발생하는 것을 방지한다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 나노 크기 입자를 포함하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 약 5 % 미만, 약 8 % 미만, 약 10 % 미만, 약 15 % 미만, 약 20 % 미만, 약 25 % 미만, 약 30 % 미만, 약 40 % 미만, 약 50 % 미만의 복수의 마이크로-저장소는 1.5 마이크론 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 약 5 % 미만, 약 8 % 미만, 약 10 % 미만, 약 15 % 미만, 약 20 % 미만, 약 25 % 미만, 약 30 % 미만, 약 40 %, 약 50 % 미만의 복수의 마이크로-저장소는 1 마이크론 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 마이크로-저장소는 혈관 표면에 대해 반드시 친화성 또는 접착성을 갖는 것은 아니다.
[0041] 생분해성 또는 생부식성 중합체는 활성 성분의 제어 및 연장 방출을 제공할 수 있다. 생분해성 또는 생부식성 중합체는 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체 또는 제 2 생분해성 또는 생부식성 중합체로 지칭될 수 있다. 중합체는 약물 확산에 대한 장벽으로 작용하여 치료 혈관에 작용하는 활성 성분의 약동학에 맞는 방출 프로파일을 제공한다. 예를 들어, 활성 성분은 혼합되어 고용체(solid solution) 형태로 중합체 내로 분산될 수 있다. 중합체는 활성 성분 확산을 감소 시키거나 또는 약물 방출을 중합체의 생분해, 용해 또는 생부식에 결합시킴으로써 제어 방출을 제공할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 생분해성 또는 생부식성 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파진, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 마이크로-저장소는 또한 염증 또는 치유 반응을 치료하는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 마이크로스피어 또는 마이크로입자일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제 2 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함할 수 있다.
[0042] 코팅 (12)이 혈관 벽과 접촉한 후, 활성 성분 방출의 동역학은 마이크로-저장소로부터 주변 매질로의 활성 성분의 방출에 의해 제어되며, 이에 따라 활성 성분의 지속적 용출을 가능하게 하여 혈관 벽 내로 침투할 수 있다. 팽창 후 재협착에 대한 초기 고위험 기간 동안 중요한 활성 성분을 제공하기 위해, 코팅 (12) 내의 활성 성분이 약 2 주 내지 약 6 주 또는 그 이상의 반감기 방출 속도로 연속적으로 방출되는 것이 바람직하다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 반감기가 14 일 이상인 활성 성분 방출 속도를 가진다.
[0043] 활성 성분 방출 역학은 마이크로-저장소의 특성에 따라 조정될 수 있다. 동일한 활성 성분에 대해 상이한 방출 특성을 가지거나 또는 상이한 활성 성분들을 가진 둘 이상 유형의 마이크로-저장소가 치료 효과를 맞추기 위해 코팅 (12)에 제제화 될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 일부 활성 성분은 마이크로-저장소 외부의 코팅 제제에 봉입되어, 활성 성분의 빠른 초기 방출을 혈관 벽에 제공하며, 이를 통해 장기간 동안 활성 성분의 유효 조직 농도를 유지하도록 마이크로-저장소가 충분한 활성 성분을 제공할 수 있도록 한다. 확장 부위에서 염증의 치유와 해결(resolution)은 일반적으로 4-12 주가 걸리기 때문에, 치료 후 적어도 약 4 주 내지 약 12 주 동안 치료 조직 수준(level)을 제공하도록 활성 성분을 용출하게 하는 마이크로-저장소 및 코팅 (12)을 사용하여 바람직하다. 매우 길고 광범위하게 병에 걸린 혈관과 같은 특정 적용에서, 덜 흔한 후기 재협착의 영향으로부터 추가 보호를 제공하기 위해 4-12 주 이상 동안 활성 성분 수준을 유지하는 것이 바람직 할 수 있다.
[0044] 고체와 혼합되거나 고체 내에 분산된 활성 성분의 방출은 시간이 지남에 따라 활성 성분 방출이 감소하는 Higuchi 역학을 따르는 것으로 나타났다. 중합체에 활성 성분이 분산된 구형 입자의 경우 활성 성분 방출 역학은 또한, Higuchi 방정식과 유사한, 방출 속도 감소의 거듭 제곱 법칙(power law)인 Korsmeyer-Peppas 운동 모델을 따른다. (J. Siepmanna J, Peppas NA, Modeling of active agent release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001) 139-157). 이러한 마이크로-저장소로부터의 활성 성분의 방출 동역학은 팽창 후 혈관벽의 치료에 매우 적합하다. 적절한 방출 상수를 갖는 마이크로-저장소의 설계 및 선택은 선행 기술의 장치에 비해 장기간에 걸쳐 지속된 활성 성분 방출 및 혈관 벽에 연장된 활성 성분 체류를 가지고, 활성 성분의 빠른 초기 방출을 제공한다. 활성 성분 방출 속도는 마이크로-저장소 물질 내 활성 성분의 용해도와 마이크로-저장소의 미세다공도를 조정하여 조정할 수 있다. 유효 활성 성분 전달의 길이는 마아크로 저장소 크기, 마이크로-저장소 물질의 활성 성분 용해도, 및 마이크로-저장소에 봉입된 활성 성분의 양에 따라 조정될 수 있다. 전달되는 활성 성분의 총량은 코팅 제제에 포함된 마이크로-저장소의 양 및 활성 성분 로딩 수준에 따라 결정된다. 결과적으로, 코팅 (12)은 확장 가능한 부분 (11) 표면의 mm2 당 약 0.3 내지 약 3 ㎍ 범위의 활성 성분 농도를 갖도록 제제화 될 수 있다. 코팅 (12)으로부터의 활성 성분 방출의 바람직한 동역학은 단일 유형의 마이크로-저장소에 의해 또는 대안적으로 상이한 크기 또는 방출 특성을 갖는 마이크로-저장소의 혼합물에 의해 제공되어 원하는 방출 프로파일을 혈관 벽에 제공할 수 있다.
[0045] 일부 실시 양태에서, 코팅 (12)은 증가된 혈액 적합성을 위해 PEG- 지질을 추가로 포함한다. 본 명세서에 개시된 코팅 (12)은 혈관의 표면으로 전달되고 혈관 치유 기간 동안 약물을 방출하기 위해 그곳에 남아 있도록 설계되었기 때문에, 코팅 (12)의 혈액 적합성이 요구된다. 혈관을 치유하기 전에 코팅 (12)이 혈류로 용해되는 것을 방지하는 것 외에도, 상당한 응고의 시작과 전달 후 혈액에 노출된 코팅 표면에 피브린 및 혈소판이 부착되는 것을 방지하는 것이 바람직하다. 콜레스테롤 및 인지질 또는 지방산의 조성물에 PEG-지질을 첨가하여 제제의 혈액 적합성을 증가시킬 수 있다. PEG 이식된 중합체 표면은 주로 계면 자유 에너지를 낮추고 표면에 있는 수화된 PEG 사슬의 입체 장애에 의해 개선된 혈액 접촉 특성을 보여주었다. 특정 작동 이론에 얽매이지는 않지만, 조성물에 첨가된 소량의 PEG-지질 접합체는 특히 비교적 저분자량의 PEG-지질의 경우 전달 후 혈액 접점(interface) 표면으로 이동할 수 있다고 믿어진다. 따라서 PEG 사슬은 혈액 접촉 표면에서 계면 자유 에너지를 낮출 수 있다. 혈액 접점의 코팅 물질은 전체 코팅의 작은 부분이기 때문에 상대적으로 적은 양의 PEG-지질이 필요하다.
[0046] 일부 실시 양태에서, PEG-지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜))-550 (DPPE-mPEG550) 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, PEG-지질은 콜레스테롤, 지방산 또는 인지질 및 PEG-지질의 조합으로 이루어진 소수성 매트릭스 (14)의 약 1 중량% 내지 약 30 중량%이다. 다른 실시 양태에서, PEG-지질은 소수성 매트릭스 (14)의 중량을 기준으로 약 2 % 내지 약 25 %, 약 3 % 내지 약 20 %, 또는 약 5 % 내지 약 10 %이다. 일부 실시 양태에서, PEG-지질의 양은 약 12 % 이하이다.
[0047] 일부 실시 양태에서, 코팅 (12)은 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 첨가제는 침투 향상제(penetration enhancer) 및 안정화제로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 코팅 (12)은 침투 향상제와 같은 성능을 향상시키기 위한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 침투 향상제는 활성 성분이 혈관벽으로 확산되는 것을 돕고 활성 성분의 조직 전달을 극대화 할 수 있다. 적합한 침투 향상제는 계면활성제, 양이온성 부형제 및 양이온성 지질을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 첨가제는 소수성 매트릭스, 마이크로-저장소 또는 둘 모두에 첨가될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 풍선 카테터 시스템의 멸균 및 사용 전 후속 저장 동안 약물을 보호하기 위해 안정화제가 첨가될 수 있다. 안정화제는 항산화제 및 자유 라디칼 제거제를 포함할 수 있다. 안정화제의 예에는 갈산, 프로필갈레이트, 토코페롤 및 토코트리에놀 (비타민 E), 부틸화히드록시톨루엔, 부틸화히드록시아니솔, 아스코르브산, 티오글리콜산, 아스코르빌 팔미 테이트 및 EDTA가 포함된다.
[0048] 일부 실시 양태에서, 코팅 (12)은 제 3 활성 성분을 추가로 포함하고, 여기서 제 3 활성 성분은 마이크로-저장소 외부 또는 소수성 매트릭스 (14) 내에 존재한다. 제 3 활성 성분은 복수의 마이크로-저장소 내 제 1 또는 제 2 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 활성 성분(들)은 주로 마이크로-저장소에 포함되어 있고, 소수성 매트릭스 (14)와 직접 접촉하지 않기 때문에 소수성 매트릭스 (14) 자체에서 활성 성분을 가용화하거나 유화할 필요가 없다. 활성 성분(들)은 주로 마이크로-저장소에 함유되고 소수성 매트릭스 (14)와 접촉하지 않기 때문에, 소수성 매트릭스 (14) 자체에 활성 성분 친화성을 갖는 성분 또는 양친매성 성분을 포함할 필요성이 제거된다. 따라서 소수성 매트릭스 (14)는 혈액 세척에 대한 저항성 및 코팅 (12) 전달을 위한 혈관 표면에 대한 접착에 대한 적절한 특성으로 최적화될 수 있다.
카테터
[0049] 도 2를 참조하면, 신장된 몸체 (17) 상의 확장 가능한 부분 (11), 확장 가능한 부분 (11) 위에 전술한 바와 같은 코팅 (12), 및 확장 가능한 부분 (11)과 코팅 (12) 사이의 방출 층 (15)을 포함하는 카테터 (10)가 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 양태에서, 방출 층 (15)은 확장 가능한 부분 (11)으로부터 코팅 (12)을 방출하도록 구성된다. 코팅 (12)과 혼화되지 않는 방출 층 (15)은 별개의 층을 유지하기 위해 바람직하다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분 코팅 (12)과의 친수성 및 혼화성의 정도가 지질 및 PEG 사슬 길이의 선택에 의해 조정될 수 있기 때문에, PEG 접합된 지질은 방출 층 (15)으로 사용된다. 일부 실시 양태에서, 방출 층 (15)은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350) (DSPE-mPEG350) 또는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550) (DSPE-mPEG550)이다. 일부 실시 양태에서, 방출 층 (15)은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2, 0.25 μg/mm2 내지 약 3 μg/mm2, 또는 0.5 μg/mm2 내지 약 2 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
[0050] 도 3을 참조하면, 일부 실시 양태에서, 카테터 (10)는 상부 코팅으로서 코팅 (12) 위에 보호 층 (16)을 더 포함한다. 일부 실시 양태에서, 보호 층 (16)은 친수성 중합체, 탄수화물, 또는 양친매성 중합체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 보호 층 (16)은 글리코사미노글리칸 또는 결정화된 당이다. 글리코사미노글리칸의 예는 덱스트란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 헤파란 설페이트 및 히알루론산을 포함한다. 결정화된 당의 예에는 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 및 자일리톨이 포함된다. 이러한 당의 결정질 특성은 깔려있는 마이크로-저장소를 보호하는 단단한 표면을 제공한다. 보호 층 (16)의 두께는 보호 층 (16)이 카테터 (10)를 표적 부위로 전진시키는 데 필요한 이동 시간 동안 씻어 내도록 조정될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 보호 층 (16)은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2, 약 0.2 μg/mm2 내지 약 4 μg/mm2, 또는 약 0.3 μg/mm2 내지 약 3 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
[0051] 카테터 (10)의 확장 가능한 부분 (11)은 코팅 (12)을 위한 기질 역할을 하는 풍선일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 풍선은 폴리이소프렌, 폴리스티렌 공중합체, 폴리실록산, 또는 폴리우레탄과 같은 탄성 물질을 사용하는 저압 설계일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 풍선은 또한 폴리염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 또는 나일론과 같은 고 인장 강도 중합체를 사용하는 고압 설계일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 확장 가능한 부분 (11)는 나일론 (12)으로 제조될 수 있다. 코팅 (12)은 확장 가능한 부분 (11)에 충분히 접착될 수 있지만, 접촉시 혈관 내강의 조직으로 쉽게 전달된다. 이 경우 방출 층이 생략될 수 있다. 또한, 나일론 (12)은 코팅 (12)의 이동 후 후속 절차에서 풍선이 (필요한 경우) 확장 후 풍선(post-dilatation balloon)으로 추가로 작용할 수 있도록 충분한 강도를 갖는다.
[0052] 일부 실시 양태에서, 코팅 (12) 아래의 확장 가능한 부분 (11)은 표적 혈관을 팽창시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 혈관은 본 실시 양태의 코팅된 풍선으로 치료하기 전에 다른 풍선 카테터 (10)로 미리 확장될 수 있다.
코팅 제제(formulation)
[0053] 본 원에는 카테터 (10)의 확장 가능한 부분 (11)을 위한 코팅 제제가 또한 개시된다. 제제는 고체 부분 및 유체를 포함한다. 고체 부분은 복수의 마이크로-저장소 및 하나 이상의 소수성 화합물을 포함한다. 유체는 하나 이상의 소수성 화합물을 분산 또는 용해시키는 역할을 한다. 일부 실시 양태에서, 유체는 일부 소수성 화합물을 분산시키고 다른 소수성 화합물을 용해시킬 수 있다. 마이크로-저장소는 코팅 제제를 형성하기 위해 생성된 유체 혼합물에 분산되고 현탁된다. 유체 혼합물은 건조 중에 분리되지 않는 소수성 화합물의 균질한 혼합물을 형성하도록 제제화되어 소수성 매트릭스 (14)의 균일한, 등각(conformal) 코팅을 생성한다. 코팅 제제는 고체 부분의 중량을 특징으로 하며, 이는 코팅 제제의 모든 비휘발성 성분들을 의미하며, 코팅의 건조 중에 후속적으로 증발되는 유체는 제외된다.
[0054] 마이크로-저장소는 활성 성분과 중합체를 포함한다. 활성 성분은 본원에 기재된 바와 같이 제 1 활성 성분 또는 제 2 활성 성분으로 지칭될 수 있다. 중합체는 본 명세서에 기재된 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체 또는 제 2 생분해성 또는 생부식성 중합체일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 본 원에 기재된 생분해성 또는 생부식성 중합체와 혼합되거나 중합체 내에 분산된다. 일부 실시 양태에서, 제제는 하나 이상의 유형의 마이크로-저장소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 복수의 마이크로-저장소는 제 1 활성 성분 및 제 1 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제 2 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 또한 제 2 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함할 수 있다.
[0055] 마이크로-저장소는 분무 건조, 코아세르베이션, 마이크로몰딩 및 밀링을 포함하는 입자 제조를 위한 공지된 수단 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 이러한 모든 공정은 활성 성분과 중합체를 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에 함께 용해시킨 다음 균일한 입자를 생성하는 제어된 방식으로 용매를 제거하는 것으로 시작된다. 입자는 기계적 수단에 의해 추가로 성형될 수 있다. 변동 계수(coefficient of variation)가 10 % 이하인 크기 분포를 가진 입자를 생성하는 공정은 보다 일관된 활성 성분 방출 속도를 제공하는 데 특히 유용하다. 균일한 크기의 마이크로스피어를 생성하는 방법은, US 7,972,543 및 US 8,100,348에 설명된 대로, 마이크로스피어 물질의 에멀젼을 형성하고 크기가 조절 된 관통 구멍이 있는 기판을 통해 에멀젼을 압출함으로써 설명된다. 대안적으로, 마이크로스피어는 US 6,560,897 및 US 20080206349에 설명된 중합체의 분무 건조 용액에 의해 생성될 수 있다.
[0056] 코팅 제제의 유체(fluid)는 물, 유기 용매, 퍼플루오로카본 유체 또는 이러한 유체의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 유체는 펜탄, 헥산, 헵탄, 헵탄 및 플루오로카본 혼합물, 알코올 및 플루오로카본 혼합물, 및 알코올 및 물 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 활성 성분 또는 마이크로-저장소의 중합체를 쉽게 용해시키는 유체는 마이크로-저장소에서 활성 성분을 추출할 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 이러한 비-선호 유체에는 아세트산, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 포메이트, 시클로헥사논, DMSO 및 클로로포름이 포함된다. 선택적으로, 추출된 활성 성분의 원하는 수준에서 포화되도록 유체/유체 블렌드를 선택할 수 있다. 마이크로-저장소에 있는 것과 동일한 추가 활성 성분을 미리 유체에 첨가하여 용액을 미리 포화시킴으로써 코팅 처리 중에 마이크로-저장소로부터의 추출을 줄일 수 있다.
[0057] 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 소수성 화합물은 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산 및 계면활성제, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 소수성 화합물은 본 원에 기재된 바와 같은 콜레스테롤 및 지방산을 포함한다. 다른 실시 양태에서, 하나 이상의 소수성 화합물은 본 원에 기재된 바와 같은 콜레스테롤 및 인지질을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제제는 또한 본 원에 기재된 바와 같은 PEG-지질을 포함 할 수있다. 일부 실시 양태에서, 제제는 침투 증강제 및 안정화제와 같은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
[0058] 일부 실시 양태에서, 고체 부분은 복수의 마이크로-저장소 외부에 제 3 활성 성분을 추가로 포함한다. 즉, 코팅 제제는 제 3 활성 성분을 추가로 포함하는 소수성 매트릭스 (14)로 이어질 수 있다. 마이크로-저장소 외부의 활성 성분은 마이크로-저장소의 활성 성분(들)과 동일하거나 다를 수 있다. 일부 실시 양태에서, 고체 부분은 PEG-지질을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 고체 부분은 또한 본 원에 기재된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
[0059] 일부 실시 양태에서, 코팅 제제 중 고체 부분의 중량 % 농도는 약 1 % 내지 약 90 %이다. 일부 실시 양태에서, 코팅 제제의 고형분 함량은 약 2 % 내지 약 80 중량 %, 약 3 % 내지 약 70 중량 %, 또는 약 4 % 내지 약 60 중량 %의 농도를 갖는다. 분무 코팅을 위한 일부 실시 양태에서, 코팅 제제의 고체 부분은 중량으로 약 2 % 내지 약 7 %의 농도를 갖는다. 코팅 제제의 고체 부분은 중량으로 약 10 % 내지 약 75 %, 약 20 % 내지 약 65 %, 또는 약 30 % 내지 약 55 %의 복수의 마이크로-저장소를 포함한다.
코팅 방법
[0060] 또한 카테터 (10)의 확장 가능한 부분 (11)을 코팅하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 단계는, 카테터 (10)의 확장된 확장 가능한 부분 (11)의 표면 위에(over) 본 명세서에 기술된 제제를 배치(disposing)하는 단계, 코팅 제제의 유체 성분을 증발시키는 단계, 및 확장 가능한 부분 (11)을 접는 단계를 포함한다. 확장된 확장 가능한 부분 (11)의 표면 위에(over) 제제를 배치하는 것은 확장된 확장 가능한 부분 (11)의 표면 상에(on) 제제를 배치하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제제는 확장된 확장 가능한 부분 (11) 상에 또는 위에 스프레이 코팅, 딥 코팅, 롤(roll) 코팅, 정전기 증착, 프린팅, 피펫팅 또는 디스펜싱에 의해 배치될 수 있다.
[0061] 코팅 제제는 본 원에 개시된 바와 같이 유체에서 코팅 성분을 혼합함으로써 제조된다. 일부 실시 양태에서, 마이크로-저장소는 유체 제제에 분산된다. 완전히 혼합되면, 코팅 제제를 풍선과 같은 확장된 확장 가능한 부분 (11)의 표면에 도포하고 건조시켜 코팅 (12)을 형성할 수 있다. 코팅 제제의 적용은 원하는 양의 코팅 (12)을 증착하기 위해 필요한 만큼 반복될 수 있고, 일반적으로 코팅 (12)은 풍선 표면 mm2 당 약 5 mg 내지 약 9 mg의 범위이다. 코팅 (12)은 건조되고 풍선은 수축되고 접혀서 혈관계 내로 도입될 수 있다.
[0062] 일부 실시 양태에서, 방법은 확장된 확장 가능한 부분 (11)의 표면 상에 방출 층을 배치하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 코팅 제제는 방출 층 상에 배치될 것이고, 방출 층은 확장된 확장 가능한 부분 (11)의 표면 상에 배치될 것이다. 방출 층은 위에 설명된 바와 같다.
상태(condition)을 치료 또는 예방하는 방법
[0063] 본 원에는 또한 치료 부위에서 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다. 이 방법은 확장 가능한 부분 (11)을 포함하는 카테터 (10)를 치료 부위로 전진시키는 단계, 확장 가능한 부분 (11)을 확장하여 코팅 (12)과 치료 부위 조직 사이의 접촉을 허용하는 단계, 확장 가능한 부분 (11)을 접는 단계, 및 카테터 (11)를 제거하는 단계를 포함한다. 확장 가능한 부분 (11)은 본 원에 기재된 코팅으로 코팅된다. 일부 실시 양태에서, 조직과 코팅 (12) 사이의 접촉은 약 30 내지 약 120 초의 접촉 기간 동안 확장 가능한 부분 (11)상의 코팅의 적어도 일부를 치료 부위로 이동시킨다.
[0064] 코팅된 풍선 카테터와 같은 확장 가능한 부분 (11)이 있는 카테터 (10)는 여기서 활성 성분 또는 활성 성분의 조합을 혈관에 전달하는 개념을 설명하기 위해 사용된다. 코팅된 풍선 카테터는 예를 들어 잘 알려진 Seldinger 기술에 의해 작은 단면 프로파일을 제공하고 카테터 (10)의 경피적 삽입을 용이하게 하기 위해 접힌 확장 가능한 부분 (11)과 함께 혈관에 도입된다. 카테터 (10)의 확장 가능한 부분 (11)이 치료를 위해 혈관의 병든 영역으로 전진한 후, 풍선이 팽창되고 코팅 (12)이 혈관 내강과 단단히 접촉한다. 코팅은 내강 조직 표면에 친화성을 갖도록 제제화되어, 코팅 층이 혈관 루멘에 접착되도록 한다. 확장 가능한 부분 (11)은 접착을 촉진하고 혈관으로의 초기 활성 성분 침투를 제공하기 위해 30 초 내지 2 분의 기간 동안 확장되거나 팽창될 수 있다. 확장 가능한 부분 (11)은 혈관 폐색 또는 조직 허혈의 기간 및 위험을 관리하기 위해 치료에 맞춰 필요한 만큼 수축 및 팽창을 반복할 수 있다. 코팅은 풍선 팽창 및 풍선 표면이 혈관 내강 표면에 견고하게 접촉할 때 혈관의 내강으로 접착식으로 전달된다. 혈관 표면에 대한 코팅의 접착은 마이크로-저장소를 운반하고 혈관 표면으로 그들을 전달한다.
[0065] 일부 실시 양태에서, 병태는 죽상경화증, 협착 또는 병든 혈관에서 내강 직경의 감소, 재협착 및 스텐트내 재협착으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 본 원에 기재된 바와 같은 추가 방출 층이 확장 가능한 부분 (11)과 코팅 (12) 사이에 배치된다.
[0066] 본 개시 내용은 혈관의 풍선 확장과 관련된 재협착의 치료에 관한 것이지만, 본 발명은 호흡계, 위장관계, 비뇨기 시스템, 생식계 및 림프계의 구조와 같은 신체의 다양한 다른 내강 및 중공 구조에 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다. 코팅된 장치는 팽창 가능한 풍선 또는 다른 팽창 가능한 장치일 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 코팅을 전달하는 장치는 비팽창성(non-inflatable) 장치 또는 생체 치료에 사용되는 임의의 다른 유형의 확장 가능한 장치일 수 있다.
실시예들
실시예 1
[0067] 시롤리무스 (라파마이신)를 포함하는 폴리락트-코-글리콜산 공중합체의 코아세르베이션에 의해 제조된 마이크로-저장소 (마이크로스피어)를 함유하는 약물을 얻었다.
[0068] 마이크로스피어 샘플 1: 50 % DL-락타이드 / 50 % 글리콜라이드 공중 합체, 평균 직경 3.1 μm, SD 0.44 μm, 39 중량% 라파마이신
[0069] 마이크로스피어 샘플 2: 75 % DL-락타이드 / 25 % 글리콜라이드 공중 합체, 평균 직경 3.2 μm, SD 0.76 μm, 40 중량% 라파마이신
[0070] 마이크로스피어 샘플 3: 50 % DL-락타이드 / 50 % 글리콜라이드 공중 합체, 평균 직경 2.7 μm, SD 0.8 μm, 45 중량% 라파마이신
[0071] 마이크로스피어 샘플 4: 75 % DL-락타이드 / 25 % 글리콜라이드 공중 합체, 평균 직경 3.3 μm, SD 1.2 μm, 46 중량% 라파마이신
[0072] 마이크로스피어 샘플 5: 75 % DL-락타이드 / 25 % 글리콜라이드 공중 합체, 평균 직경 4.1 μm, SD 0.61 μm, 25 중량% 라파마이신
[0073] 마이크로스피어 샘플 6: 75 % DL-락타이드 / 25 % 글리콜라이드 공중 합체, 평균 직경 3.78 μm, SD 0.44 μm, 28.8 중량% 라파마이신
[0074] 마이크로스피어 샘플 7: 75 % DL-락타이드 / 25 % 글리콜라이드 공중 합체, 평균 직경 3.8 μm, SD 0.34 μm, 27.7 중량% 라파마이신
[0075] 마이크로스피어 샘플 8: 75 % DL-락타이드 / 25 % 글리콜라이드 공중 합체, 평균 직경 3.79 μm, SD 0.39 μm, 29.4 중량% 라파마이신
[0076] 이러한 마이크로-저장소의 약물 함량은 HPLC 정량법으로 확인되었다. 일반적으로 마이크로-저장소 (1 내지 5 mg)를 칭량하고 1 ml 아세토니트릴에 용해시키고 실온에서 몇 시간 동안 또는 37 ℃에서 1시간 동안 부드럽게 교반하고, 아세토니트릴로 50 내지 200 배 희석하였다. 278 nm에서 흡광도를 모니터링하고, 선형 검량선에서 함량을 결정했다.
실시예 2: 생리적 조건 하에서 마이크로-저장소로부터 지속적인 약물 방출
[0077] 실시예 1의 마이크로-저장소를 약물의 지속 방출에 대해 테스트했다. 2 내지 5 mg 중량의 마이크로-저장소 샘플을 1.2 ml의 인산염 완충 식염수 (PBS)와 함께 1.6 ml Eppendorf 튜브에 넣어 생리학적 환경을 시뮬레이션하였다. 마이크로-저장소에 포함되지 않은 약물을 제거하기 위한 초기 세척 후, 튜브를 250 rpm에서 부드럽게 혼합하면서 37 ℃에서 배양했다. PBS는 시간 간격으로 샘플링되었고 방출 된 약물은 C18 컬럼을 사용하는 역상 HPLC로 정량되었다.
[0078] 5 시간에 걸쳐 마이크로-저장소의 약물 용출에 대해 분석하였다. 결과적인 약물 방출은 분산된 약물이 있는 중합체로부터 약물 방출에 대한 Korsmeyer-Peppas 운동 방정식에 적합했다. Korsmeyer-Peppas 모델의 결과는 표 1에 나타내었다.
표 1. 5 시간 약물 방출의 Korsmeyer-Peppas 모델링
Q=a*x^b 마이크로스피어
1		 마이크로스피어
2		 마이크로스피어
3		 마이크로스피어
4
R (correlation coefficient) 0.9061 0.8778 0.8579 0.9016
추정 SE
(SE of estimate)		 0.0026 0.0025 0.0021 0.0033
a 0.0450 0.0382 0.0305 0.0506
b 0.5241 0.5204 0.5167 0.4502
[0079] 단기 전달 결과는 마이크로스피어 샘플 1, 2 및 3에 대한 중합체 침식 또는 분해로 인한 작은 기여와 함께 구형 중합체 입자에 분산된 약물에 대한 전형적인 Korsmeyer-Peppas 약물 방출 상수를 보여준다.
[0080] 연장된 약물 방출 연구: 5 시간에 걸친 시험에 대해 기술된 방법을 사용하여 7 일에 걸쳐 마이크로스피어의 약물 용출에 대해 분석하였다. 생성된 약물 방출은 표 2에 나열되어 있다.
표 2. 7일 약물 방출 테스트
누적 약물 방출, 총 약물 중 %
시간 [일] 마이크로스피어
1		 마이크로스피어
2		 마이크로스피어
3		 마이크로스피어
4
0 0.9% 1.5% 2.3% 2.2%
1 1.8% 2.8% 3.3% 3.9%
2 2.3% 4.1% 4.0% 5.0%
3 4.2% 6.1% 4.6% 5.9%
4 5.7% 13.4% 5.2% 6.9%
5 7.5% 19.6% 5.8% 7.7%
6 10.0% 26.2% 6.4% 8.7%
7 11.9% 30.7% 7.0% 9.5%
[0081] 7 일 전달 결과의 방출 속도는 Higuchi 방정식에 적합했다:
Q = A [D(2C - Cs)Cs t]1/2
Q = Kh (t)1/2
여기서 Q는 단위 면적 A당 시간 t에서 방출되는 약물의 양, C는 약물 초기 농도, Cs는 중합체 매질에서의 약물 용해도, D는 마이크로스피어 중합체에서 약물의 확산 계수이다. 일반화 방정식에서, Kh는 면적, 확산 계수 및 약물 농도 계수를 통합한 히구치 상수이다.
[0082] Higuchi 방정식은 마이크로-저장소의 방출 반감기를 결정하고 또한 마이크로스피어 크기의 함수로 반감기를 추정하는데 사용되었다. 결과적인 방출 반감기가 표 3에 제시되어 있다.
표 3. Higuchi 모델링에서의 약물 방출 반감기
마이크로스피어
직경
[microns]		 t1/2 [일]
마이크로스피어
1		 마이크로스피어
2		 마이크로스피어
3		 마이크로스피어
4
0.5 0.14 0.02 0.42 0.11
1 2.29 0.34 6.65 1.70
1.5 11.58 1.71 33.66 8.61
2 36.60 5.42 106.38 27.22
3 185.29 27.43 538.53 137.81
4 585.62 86.71 1702.01 435.55
5 1429.74 211.69 4155.29 1063.36
6 2964.70 438.96 8616.42 2204.98
7 5492.48 813.22 15962.98 4084.99
8 9369.93 1387.32 27232.13 6968.81
[0083] 결과는, 마이크로-저장소로부터의 약물 전달 반감기가 마이크로-저장소의 제제 및 크기에 따라 조정될 수 있음을 보여준다. 전달 반감기가 14 일 이상인 경우, 직경 1.5 마이크론 이상의 마이크로스피어 크기가 필요한 것으로 추정된다.
[0084] 연장 방출의 검증: 마이크로스피어 샘플 4는 이전에 설명된 방법을 사용하여 8 주에 걸쳐 약물 방출에 대해 분석되었다. 이전 방출 실험과 비교하여 샘플링 사이의 상대적으로 긴 시간 간격으로 인해, 마이크로-저장소는 이후 시점에서 싱크(sink) 상태로 방출되지 않았을 수 있으며, 잠재적으로 효과적인 방출 속도가 느려질 수 있다. 생성된 약물 방출은 표 4에 나열되어 있다.
표 4. 56 일에 걸친 연장된 약물 방출 테스트
시간 [일] 누적 용출 약물 [%]
0 0
7 1.00
14 3.00
31 7.50
56 15.50
[0085] 결과는 마이크로-저장소에서 약물의 지속적인 방출을 확인하여 준다. 마이크로-저장소는 확장된 혈관의 치유 기간을 통해 약물을 제공하기 위해 반감기로 조정되거나 선택될 수 있다.
실시예 3: PEG-지질을 가진 콜레스테롤 및 지방산의 코팅 제제 내 마이크로-저장소의 제제
[0086] 스테아르산 107 mg, 콜레스테롤 105 mg, DPPE-mPEG350 50 mg을 헵탄 14 mL와 혼합하여 코팅 제제를 제조하고, 60 ℃로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 그 후 용액을 30 초 동안 와류 혼합하고 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #6의 시 롤리무스 로딩 마이크로스피어 200mg을 첨가하고, 제제를 4 분 동안 초음파 배스에 넣어 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. [제제 1023E]
[0087] 에루크산(erucic acid) 58 mg, DC- 콜레스테롤 43 mg 및 DOPE-mPEG350 6.25 mg을 헵탄 7 mL와 혼합하여 코팅제를 제조하고 60 ℃로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 그 후 용액을 30 초 동안 와류 혼합하고 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #8의 시롤리무스 로딩된 마이크로스피어 100 mg을 첨가하고, 제제를 5 분 동안 초음파 배스에 두어 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. [제제 0424A]
[0088] 25 mg의 네르본산, 75 mg의 DC-콜레스테롤 및 6.25 mg의 DOPE-mPEG350을 7 mL의 헵탄과 혼합하고 60 ℃로 가열하여, 투명한 용액의 코팅 제제를 제조하였다. 그 후 용액을 30 초 동안 와류 혼합하고 냉각시켰다. 다음으로, 시롤리무스 로딩된 샘플 #8의 마이크로스피어 97 mg를 첨가하고, 제제를 5 분 동안 초음파 배스에 두어 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. [제제 0422E]
실시예 4: 콜레스테롤, 지방산, PEG-지질 및 안정화 첨가제의 코팅 제제 내 마이크로-저장소 제제
[0089] 77 mg의 스테아르산, 40 mg의 콜레스테롤, 50 mg의 DPPE-mPEG350 및 58 mg의 알파-토코페롤을 7 ml의 헵탄과 혼합하여 코팅 제제를 제조하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 60 ℃로 가열하였다. 용액을 1 분 동안 와류 혼합하고 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #5의 시롤리무스 로딩된 마이크로스피어 100 mg을 첨가하였다. 제제를 5 분 동안 초음파 배스에 두어 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. [제제 1009A]
실시예 5: 콜레스테롤 및 인지질의 코팅 제제 내 마이크로-저장소 제제
[0090] 43 mg의 콜레스테롤과 42 mg의 L- 알파-포스파티딜콜린을 7 mL의 헵탄과 혼합하여 코팅제를 제조하고 60 ℃로 가열하였다. 용액을 30 초 동안 와류 혼합한 다음 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #5의 시롤리무스 로딩된 마이크로 스피어 100 mg을 바이알에 첨가한 다음 8 분 동안 초음파 욕조에 두어 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. [제제 0311A]
실시예 6: PEG-지질이 있거나 없는, 콜레스테롤 및 긴 아실사슬 인지질의 코팅 제제 내 마이크로-저장소 제제
[0091] 51 mg DC-콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 51 mg 디에루코일 포스파티딜콜린 (DEPC)을 7 mL의 헵탄과 혼합하고 60 ℃로 가열하여 코팅 제제를 제조하였다. 용액을 30 초 동안 와류 혼합한 다음 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #7에서 얻은 시롤리무스 로딩한 마이크로스피어 100 mg을 바이알에 첨가한 다음, 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시키기 위해 5 분 동안 초음파 욕조에 두었다. [제제 0410A]
[0092] 20 mg DC-콜레스테롤, 26 mg 콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 75 mg 디너보닐(dinervonyl) 포스파티딜콜린 (DNPC)을 7 mL의 헵탄과 혼합하고 60 ℃로 가열하여 코팅 제제를 제조했다. 제제는 1.6:1의 DNPC 대 DC-콜레스테롤의 중량비를 가졌다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #7에서 얻은 시롤리 무스 로딩된 마이크로스피어 97 mg을 바이알에 첨가한 다음 30 초 동안 와류 혼합한 다음 5 분 동안 초음파 욕조에 두어 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. [제제 0421A]
[0093] 28 mg DC-콜레스테롤, 26 mg 콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 50 mg 디너보닐 포스파티딜콜린 (DNPC)과 7 mL 헵탄과 혼합하고 60 ℃로 가열하여 코팅 제제를 제조하였다. 용액을 30 초 동안 와류 혼합한 다음 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #7에서 얻은 시롤리무스 로딩 마이크로스피어 97 mg을 바이알에 첨가한 다음, 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시키기 위해 5 분 동안 초음파 욕조에 두었다. [제제 0421B]
[0094] 50 mg DC-콜레스테롤 및 50 mg 디너보닐 포스파티딜콜린 (DNPC)을 7 mL의 헵탄과 혼합하고 60 ℃로 가열하여 코팅 제제를 제조하였다. 제제는 DNPC 대 DC-콜레스테롤의 중량비가 1:1이었다. 용액을 30 초 동안 와류(vortex) 혼합한 다음 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #7에서 얻은 시롤리무스 로딩 마이크로스피어 100 mg을 바이알에 첨가한 다음, 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시키기 위해 4 분 동안 초음파 욕조에 두었다. [제제 1205A]
[0095] 49 mg DC-콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 50 mg 디너보닐 포스파티딜콜린 (DNPC)과 7 mL 헵탄과 혼합하고 60 ℃로 가열하여 코팅 제제를 제조하였다. 제제는 DNPC 대 DC-콜레스테롤의 중량비가 1:1이었다. 용액을 30 초 동안 와류 혼합한 다음 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #7에서 시롤리무스 로딩 마이크로스피어 100 mg을 바이알에 첨가한 다음 2 분 동안 초음파 욕조에 두어 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. [제제 1209A]
[0096] 76 mg DC-콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 25 mg 디너보닐 포스파티딜콜린 (DNPC)을 7 mL의 헵탄과 혼합하고 60 ℃로 가열하여 코팅 제제를 제조했다. 제제는 DNPC 대 DC-콜레스테롤의 중량비가 1:3이었다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 샘플 #8에서 얻은 시롤리무스 로딩 마이크로스피어 100.7 mg을 바이알에 첨가하고, 30 초 동안 와류 혼합한 다음, 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시키기 위해 5 분 동안 초음파 배스에 두었다. [제제 0513A]
실시예 7: 다양한 PEG-지질 함량을 가진 DC-콜레스테롤 코팅 제제 내 마이크로-저장소 제제
[0097] 12.5 mg의 DOPE-mPEG350, 44 mg의 DC-콜레스테롤 및 44 mg의 디네르 보노일 포스파티딜콜린 (DNPC)과 60 ℃로 가열된 7 mL의 헵탄을 혼합하여 코팅 제제를 제조하였다. 투명한 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 샘플 #8의 시롤리무스 로딩 마이크로스피어 97 mg을 첨가하였다. 이어서 제제를 초음파 배스에 넣고 5 분 동안 초음파 처리하여 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. [제제 0422A]
[0098] DOPE-mPEG350 25 mg, DC-콜레스테롤 37.5 mg 및 디네르보노일 포스파티딜콜린 (DNPC) 37.5 mg과 60 ℃로 가열된 헵탄 7 mL를 혼합하여 코팅 제제를 제조했다. 투명한 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 마이크로스피어 샘플 #8의 시롤리 무스 로딩된 마이크로스피어 97 mg을 첨가하였다. 이어서 제제를 초음파 배스에 넣고 5 분 동안 초음파 처리하여 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. [제제 0422B]
실시예 8: 추가적인 약물을 가진 코팅
[0099] 7 mL의 헵탄에 72.9 mg의 DC-콜레스테롤을 넣어 코팅 제제를 제조하고 DC-콜레스테롤이 용해될 때까지 60 ℃로 가열하여 투명한 용액을 생성하였다. 용액에 15.5 mg의 시롤리무스를 첨가하고 30 초 동안 혼합하였다. 용액을 40 분 동안 가열하고 10 분마다 10 초 동안 볼텍싱하고 실온으로 냉각하면서 5 분 동안 초음파 처리했다. 용액에 DNPC 50 mg을 첨가하였다. 실온에서 용액을 0.2 마이크론 PTFE 필터를 통해 여과하여 큰 약물 입자를 제거했다. 용액은 밤새 방치되었고, 형성되는 입자가 관찰되지 않았다. 용액을 분석한 결과 시롤리무스 함량은 ml 당 0.96 mg인 것으로 밝혀졌다. 용액에 마이크로 스피어 샘플 #8의 시롤리무스 로딩 마이크로스피어 98 mg을 첨가하고, 30 초 동안 와류 혼합하고 8 분 동안 초음파 처리하여 마이크로스피어를 분산시키고 현탁시켰다. 생성된 코팅 제제는 0.71 중량%의 시롤리무스를 함유하고, 그 중 19.1 %의 약물은 DC-콜레스테롤 및 DNPC 소수성 매트릭스 내에 있었고 나머지는 마이크로스피어 내에 있었다. [제제 0512A]
[0100] 실시예 3, 4, 5, 6, 7 및 8에 기재된 코팅 제제의 중량% 조성은 표 5에 제시된다.
표 5. 코팅 제제들의 중량 백분율 조성
코팅 제제 지방산 또는 인지질 콜레스테롤 PEG-지질 마이크로스피어 기타 헵탄 시롤리무스
　 [%] [%] [%] [%] [%] [%] [%]
1023E 스테아르산 콜레스테롤 DPPE-mPEG350
1.07% 1.05% 0.50% 2.01% 95.37% 0.58%
0424A 에루크산(Erucic Acid) DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.17% 0.87% 0.13% 2.01% 95.82% 0.59%
0422E 네르본산(Nervonic Acid) DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
0.50% 1.51% 0.13% 1.96% 95.90% 0.57%
1009A 스테아르산 콜레스테롤 DPPE-mPEG350 알파 토코페롤
1.52% 0.79% 0.98% 1.97% 1.14% 93.60% 0.45%
0311A L-알파 포스파티딜콜린 콜레스테롤
0.85% 0.87% 2.02% 96.26% 0.47%
0410A DEPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.03% 1.03% 0.13% 2.01% 95.81% 0.56%
0421A DNPC 콜레스테롤/DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.51% 0.52%/0.40% 0.13% 1.95% 95.50% 0.54%
0421B DNPC 콜레스테롤/DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.01% 0.52%/0.56% 0.13% 1.95% 95.82% 0.54%
1205A DNPC DC 콜레스테롤
1.01% 1.01% 2.02% 95.96% 0.56%
1209A DNPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.01% 0.99% 0.13% 2.02% 95.86% 0.56%
0513A DNPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
0.50% 1.53% 0.13% 2.03% 95.81% 0.60%
0422A DNPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
0.89% 0.89% 0.25% 1.96% 96.01% 0.58%
0422B DNPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
0.76% 0.76% 0.50% 1.96% 96.02% 0.58%
0512A DNPC DC 콜레스테롤 소수성 매트릭스 내 시롤리무스
1.00% 1.46% 1.97% 0.13% 95.43% 0.71%
실시예 9: 풍선 카테터에 코팅 제제의 적용
[0101] 실시예 3의 스테아르산 코팅 제제 (제제 1023E)를 직경 5.0 mm × 길이 20 mm 나일론 혈관성형 풍선의 풍선 표면에 분무 하였다. 7 ml의 코팅 제제를 통합된 자기 교반 막대 시스템이 있는 25 ml 기밀 주사기에 넣었다. 약물 마이크로-저장소를 잘 현탁시키기 위해 분무하는 동안 제제를 계속 교반하였다. 시린지 펌프는 5.5 와트의 전력으로 활성화되는 120 kHz 초음파 노즐을 통해 0.11 mL/분의 속도로 코팅 제제를 전달했다 [Sonotek DES1000]. 공정 파라미터를 확인하기 위해 풍선 재료의 직경 5.0 mm × 길이 20 mm 실린더를 절단하고 무게를 재고 동일한 크기의 풍선 위에 배치했다. 풍선 재료의 슬리브(sleeve)를 코팅하고 무게를 측정하여 코팅 밀도 7 μg/mm2에 해당하는 총 코팅 약 2.2 mg이 적용되었는지 확인했다. 이러한 7 μg/mm2의 실시예 3 제제 중, 스테아르산 약 1.6 μg/mm2, 콜레스테롤 1.6 μg/mm2, DPPE-mPEG350 0.8 μg/mm2 및 3 μg/mm2의 마이크로스피어 샘플 #5의 시롤리무스 로딩 마이크로스피어는 0.87 μg/mm2의 약물 밀도를 생성한다. 슬리브 무게로 확인된 목표 무게에 도달하면, 전체 풍선이 코팅되었다. 직경 5.0 mm x 길이 20 mm 풍선을 부풀려 스프레이 아래에 배치한 다음, 5 번 앞뒤로 움직이면서 계속 회전했다. 그 후 풍선을 제거하고 건조시켰다. 6 개의 풍선이 코팅될 때까지 프로세스를 반복했다. 동일한 공정을 반복하여 실시예 6의 코팅 제제 (제제 0513A)를 직경 3.0 mm x 길이 20 mm 풍선에 분사하였다. 실시예 6의 제제 (제제 0513A)를 사용한 3.0 mm 직경 x 20 mm 길이 풍선의 슬리브 코팅 목표 중량은, 7.6 μg/mm2의 코팅 밀도를 달성하기 위해 1.4 mg이었다. 이러한 7.6 μg/mm2 중, 디네르보노일 포스파티딜콜린(dinervonoyl phosphatidylcholine) 0.9 μg/mm2, DC-콜레스테롤 2.7 μg/mm2, DOPE-mPEG350 0.23μg/mm2, 및 샘플 #5의 시롤리무스 로딩 마이크로스피어 3.7 μg/mm2는 1.08 μg/mm2의 약물 밀도를 초래한다.
[0102] 실시예 4, 5, 6, 7 및 8의 코팅 제제를 또한 앞서 기술된 실시예 3의 제제를 분무하는 방식으로 2 0mm 길이 풍선의 표면에 분무하였다. 결과적인 코팅 중량 및 코팅 밀도는 표 6에 제시되어 있다.
표 6. 풍선 카테터의 코팅
실시예 제제 풍선
직경		 코팅
제제 % 고체 (w/w)		 코팅
중량		 코팅
밀도		 콜레스테롤
밀도		 지방산
또는
인지질
밀도		 PEG-지질
밀도		 마이크로스피어
밀도		 약물
밀도
[mm] [%] [mg] [ug/mm2] [ug/mm2] [ug/mm2] [ug/mm2] [ug/mm2] [ug/mm2]
3 1023E 5 4.86% 2.19 6.97 1.58 1.61 0.75 3.02 0.87
3 424A 5 4.36% 2.05 6.53 1.35 1.83 0.20 3.15 0.93
3 0422E 5 4.27% 1.82 5.79 2.14 0.71 0.18 2.76 0.81
4 109A/1010D 5 6.83% 2.54 8.09 1.00 1.92 1.24 2.49 0.57
5 0311A 5 3.89% 1.7 5.41 1.26 1.23 0.00 2.93 0.67
6 410A 5 4.38% 2.31 7.35 1.80 1.80 0.22 3.53 0.98
6 0421A 5 4.71% 1.88 5.98 1.23 2.00 0.17 2.59 0.72
6 0421B 5 4.36% 1.83 5.83 1.52 1.41 0.18 2.73 0.76
6 1205A 5 4.20% 1.78 5.67 1.42 1.42 0.00 2.83 0.78
6 1209A 5 4.32% 2.24 7.13 1.70 1.74 0.22 3.47 0.96
6 513A 3 4.37% 1.43 7.59 2.77 0.91 0.23 3.67 1.08
7 0422A 5 4.15% 1.8 5.73 1.28 1.28 0.36 2.81 0.83
7 0422B 5 4.14% 1.83 5.83 1.11 1.11 0.74 2.87 0.84
8 512A 3 4.79% 1.51 8.01 2.57 1.76 0.00 3.45 1.25
[0103] 실시예 4의 제제로 코팅된 풍선의 경우, 각 풍선에 1 mg의 콜레스테롤 및 콜레스테롤-PEG600 코팅으로 구성된 추가 탑 코트(coat) 제제 (1010D)를 분무하여 마이크로-저장소 층을 덮었다. 이 상부(top) 코팅을 만들기 위해 23 mg의 콜레스테롤-PEG600과 224 mg의 콜레스테롤을 7 ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 직경 5.0 mm x 길이 20 mm 풍선 상의 1 mg의 목표 코팅 중량은 0.3 μg/mm2 콜레스테롤-PEG600 및 2.9 μg/mm2 콜레스테롤로 구성된 총 상부 코팅의 3.2 μg/mm2에 해당한다.
실시예 10: 혈관 내강 표면에의 코팅의 접착(Adhesion)
[0104] 생체 외(ex-vivo) 돼지 동맥을 5 분 동안 50 mL/min 박동(pulsatile) 흐름 (약 72 BPM)에서 37 ℃ Lactated Ringer 용액으로 세척했다. 실시예 3의 제제로 코팅된 풍선을 생체 외 돼지 동맥의 내강에서 1:1.2의 대략적인 오버스트레치(overstretch)로 팽창시켜 약물 함유 코팅을 용기 내강(lumen)으로 옮겼다. 팽창 전후에 동맥을 통과한 용액 (홍조 전 및 후), 동맥에 사용된 풍선, 및 팽창된 풍선과 접촉하는 동맥 부분의 약물에 대해 팽창 5 분 후에 분석했다. 제제 1205A 및 1209A로 처리된 혈관을 총 60 분 동안 세척하여 옮겨진 코팅의 확장된 안정성을 평가했다. 분석의 모든 소스에서 측정된 약물의 양을 합하고 코팅 중량을 기준으로 풍선의 추정된 약물 함량과 비교했다. 코팅 중량에 따른 풍선의 추정된 약물 함량을 기준으로 동맥으로 전달된 약물의 비율을 전달 효율의 척도로 사용했다.
표 7. 스테아르산 - 콜레스테롤 제제 [제제 1023E]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
53 12 110 10 9 66 207 16
54 27 120 10 19 90 266 22
55 30 87 7 26 136 286 33
56 23 177 10 6 53 269 13
57 37 186 9 6 99 337 24
58 16 148 10 0 38 212 9
평균 24.2 138.0 9.3 11.0 80.3 262.8 19.5
SD 9.2 39.17 1.2 9.6 35.5 48.6 9
표 8. 에루크산(Erucic Acid) - DC-콜레스테롤 제제 [제제 0424A]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스
[μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
0424A-1 1 4 1 160 8 185 3
0424A-2 2 5 2 214 12 247 5
0424A-3 2 9 1 253 7 290 3
평균 1.8 5.9 1.5 209.2 8.8 240.8 3.9
SD 0.4 2.7 0.8 46.7 2.9 53.0 1.3
표 9. 네르본산(Nervonic Acid) - DC-콜레스테롤 제제 [제제 0422E]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
0422E-1 5 28 6 128 62 229 22
0422E-2 3 39 4 90 35 171 12
0422E-3 16 8 4 76 84 187 29
평균 8 25 4 98 61 196 21.2
SD 7 16 1 27 25 30 8.6
[0105] 실시예 4의 제제로 코팅된 풍선 또한 생체 외 돼지 동맥에서 시험되었다.
표 10. 스테아르산 - 콜레스테롤-알파 토코페롤 제제 [제제 1009A/1010D]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
40 N/A 78 3 354 28 463 6
41 12 120 4 301 31 468 6
[0106] 실시예 5의 제제로 코팅된 풍선 또한 생체 외 돼지 동맥에서 시험되었다.
표 11. L-알파-포스파티딜콜린 - 콜레스테롤 제제 [제제 0311A]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
0311A-1 51 60 4 12 26 153 9
0311A-2 100 74 4 25 7 210 2
0311A-3 44 92 5 26 45 212 15
평균 65.0 75.3 4.3 21.0 26.0 191.7 8.7
SD 30.5 16.0 0.6 7.8 19.0 33.5 6.5
[0107] 실시예 6의 제제로 코팅된 풍선 또한 생체 외 돼지 동맥에서 시험되었다.
표 12. DEPC - DC-콜레스테롤 [제제 0410A]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
0410A-1 17 21 3 12 196 249 52
0410A-2 34 12 2 15 228 290 60
0410A-3 17 30 1 14 137 199 53
평균 65 75 4 21 26 192 55
SD 31 16 1 8 19 34 6.3
표 13. DNPC - DC-콜레스테롤 제제 [제제 0421A]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
0421A-1 16 6 1 32 127 259 40%
0421A-2 18 13 3 29 114 240 35%
0421A-3 21 9 7 24 138 264 43%
평균 18.4 9.4 3.6 28.4 126.4 254.4 39.4%
SD 2.7 3.6 2.7 4.2 12.2 12.5 3.8%
표 14. DNPC - DC-콜레스테롤 - 콜레스테롤 제제 [제제 0421B]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
0421B-1 8 16 1 120 131 276 45
0421B-2 5 21 2 196 108 331 37
0421B-3 4 22 5 137 83 250 28
평균 5.3 19.7 2.7 151.2 107.1 286.0 36.7
SD 2.1 2.9 2.0 39.9 23.9 41.3 8.2
표 15. DNPC - DC-콜레스테롤 (PEG-지질 없음) 제제 [제제 1205A]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
106 14 47 3 94 168 326 47
105 10 84 5 142 165 406 46
107 8 68 4 100 147 327 41
108 9 43 4 121 144 321 41
109 4 66 9 62 158 299 45
110 3 52 1 128 126 310 35
평균 8.0 60.0 4.3 107.8 151.3 331.5 42.5
SD 4.0 15.5 2.7 28.6 15.6 38.0 4.5
표 16. [DNPC - DC-콜레스테롤 (PEG-지질) 제제 [제제 1209A]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
124 5 64 1 30 148 248 38
125 5 79 4 88 158 334 41
126 4 45 9 144 152 354 39
127 8 73 5 135 124 345 32
128 2 49 5 98 190 344 49
129 4 89 5 90 149 337 38
평균 4.7 66.5 4.8 97.5 153.5 327.0 39.5
SD 2.0 17.2 2.6 40.7 21.3 39.3 5.5
표 17. DNPC - DC-콜레스테롤 (PEG-지질) 제제 [제제 0513A]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
0513A-1 6 4 1 134 67 212 30%
0513A-2 5 12 2 150 85 254 38%
0513A-3 5 2 1 152 88 248 39%
평균 5.3 6.0 1.3 145.3 80.0 238.0 35.4%
SD 0.6 5.3 0.6 9.9 11.4 22.7 5.0%
[0108] 제제 1209A로 코팅된 풍선의 팽창 후 및 팽창 후 유체 세척 1 시간 후 동맥의 내강 표면을 암시야 현미경으로 관찰하였다. 도 4는 부착된 물질을 보여주는 200X 배율에서 내강 표면의 현미경 사진이다. 도 5는 코팅 물질로 둘러싸인 구형 마이크로-저장소의 층인 부착된 물질을 보여주는 표면의 1000X 확대 현미경 사진이다.
실시예 11: 다양한 PEG-지질 함량을 가진 제제의 혈관 내강 표면으로의 코팅 접착
[0109] 실시예 7의 샘플을 실시예 10의 방법을 사용하여 코팅 이동 및 세척 저항성에 대해 시험하였다. 결과를 표로 작성하여, 다양한 양의 DOPE-mPEG350을 가지고 동일한 중량 비율로 DNPC 및 DC-콜레스테롤 코팅하여 비교하였다. [제제 1205A, 1209A, 0422A, 0422B]
표 18. 다양한 코팅 제제에 대한 코팅 이동 및 세척(wash-off) 저항
제제 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스
[μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
PEG-지질
없음		 8.0
± 4.0		 60.0
± 15.5		 4.3
± 2.7		 107.8
± 28.6		 151.3
± 15.6		 331.5
± 38.0		 42.5
± 4.5
5.9% mPEG 350 4.7± 2.0 66.5
± 17.2		 4.8
± 2.6		 97.5
± 40.7		 153.5
± 21.3		 327.0
± 39.3		 39.5
± 5.5
12.4% mPEG 350 6.5± 3.2 38.9
± 21.0		 4.5
± 0.6		 107.4
± 35.5		 90.4
± 29.2		 247.6
± 55.1		 30.0
± 9.7%
25% mPEG 350 25.0± 26.1 68.3
± 36.7		 6.2
± 3.2		 17.9
± 12.0		 106.7
± 19.8		 224.1
± 27.8		 36.0
± 6.7%
[0110] 결과는 약물 코팅의 혈관 내강으로의 상당한 이동을 보여준다. 25 % PEG-지질의 코팅 제제의 경우 사전 세척(pre-flush) 동안 약물 코팅 손실이 증가했다.
실시예 12: 혈관 내강 표면으로의 추가 라파마이신 코팅의 접착
[0111] 실시예 8의 제제는 실시예 10의 방법을 사용하여 코팅 이동 및 세척 저항성에 대해 테스트되었다.
표 19. 추가 약물을 갖는 DNPC - DC-콜레스테롤 제제 [제제 0512A]
풍선
샘플		 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된
총
시롤리무스 [μg]		 동맥으로 이동한 풍선상 총 시롤리무스의 %
세척
전
1분		 세척
후
1분		 세척
후
2분		 풍선
잔여량		 동맥
0512A-1 3 43 2 155 76 279 29%
0512A-2 5 9 10 51 39 114 15%
0512A-3 6 8 2 135 47 198 18%
평균 4.7 20.0 4.7 113.7 54.0 197.0 20.9%
SD 1.5 19.9 4.6 55.2 19.5 82.5 7.5%
[0112] 상기 결과는, 코팅 제제의 인지질 및 콜레스테롤 성분에 더해진 추가적인 약물이 코팅으로부터 혈관 내강으로 약물의 상당한 전달을 보여준다.
실시예 13: 생체 내에서 처치된 혈관으로의 약물 방출
[0113] 제제를 포함하는 약물 마이크로-저장소로 코팅된 풍선 카테터를 준비하기 위해, 100 mg의 DNPC, 103 mg의 DC-콜레스테롤 및 12.5 mg의 DOPE-mPEG350을 14 mL의 헵탄에 혼합했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하여 고체 성분을 용해시키고 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 195 mg의 마이크로스피어 샘플 #6을 첨가하고 교반하여 마이크로스피어를 현탁시켰다. 3.0 mm 직경 x 20 mm 길이의 풍선을 갖는 풍선 카테터를 실시예 9에 기재된 방법을 사용하여 제제로 코팅하였다. 코팅된 풍선 카테터를 건조시켰다. 평균 1.28 mg ± 0.12 mg의 건조된 코팅이 풍선에 적용되어 코팅 밀도가 6.80 μg/mm2이고 약물 밀도가 1.06 μg/mm2가 되었다. 풍선을 수축시키고 더 작은 단면을 가진 배치 전 구성(pre-deployment configuration)으로 접고, 접힌 구성을 유지하기 위해 슬리브에 포장했습니다. 풍선 카테터는 최소 25 kiloGray 선량의 이온화(ionizing) 방사선에 의해 살균되고 포장되었다.
[0114] 토끼의 장골대퇴골(iliofemoral) 동맥을 사용하여 동맥 혈관으로의 약물 코팅의 생체 내 전달을 평가했다. 혈관 성형술 후 조직 손상을 재현하기 위해 치료를 위한 장골대퇴골 동맥 부분에 내피가 처음 제거되었다. 총 경동맥(common carotid artery)을 절개하고, 크기 5F 풍선 웨지 카테터를 동맥에 삽입하고 형광 투시 안내하에 장골대퇴골 대동맥의 치료 부위로 유도되었다. 조영제를 카테터를 통해 주입하고 장골대퇴골 동맥의 혈관 조영을 기록했다. 풍선 웨지 카테터를 형광 투시 안내하에 직경 3.0 mm x 길이 8 mm 표준 혈관성형 풍선 카테터로 교체하고, 팽창된 상태에서 거의 장골 분기(iliac bifurcation) 수준까지 근위부로 빼내어 동맥 섹션을 탈취시켰다. 혈관성형 풍선 카테터는 약물 코팅 풍선 카테터로 교체되었다. 카테터는 흠집이 난 혈관 부분으로 전진하고 120초 동안 팽창되었다. 풍선이 수축되고 철회되었다. 각 동물의 오른쪽 및 왼쪽 장골 동맥을 모두 치료했다.
[0115] 총 11 마리의 동물이 처치(treatment)되었다. 한 마리의 동물 (2개의 장골 동맥 처치됨)을 처치 1 시간 후에 안락사시키고 현미경 검사를 위해 혈관 세그먼트를 회수했다. 다른 동물 (2개의 장골 동맥 처치됨)은 처치 24 시간 후 안락사되었고 현미경 검사를 위해 혈관 세그먼트가 회수되었다. 3 마리의 동물 (장골 동맥 6 개)이 1 시간, 7 일 및 28 일의 각 시점에서 회수되었다. 수술 전, 치료 후 0.5, 1, 4 시간 및 희생시에 이들 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 혈관 세그먼트를 회수하고 HPLC/MS 정량에 의해 약물 함량에 대해 분석했다.
[0116] 혈액 샘플을 분석한 결과, 순환 혈액에서 30 분에 4.75 ng/ml, 1 시간에 2.63 ng/ml, 4 시간에 0.82 ng/ml의 농도로 약물이 급격히 감소하는 것으로 나타났다. 7 일 및 28 일 시점 동안 희생시 수집된 약물의 혈중 농도는 정량 분석에 대한 검출 한계 미만이었다. 혈중 농도는 반감기가 0.77 시간인 지수 감소 곡선(exponential decay curve)에 적합했으며, 이는 혈류에서 약물의 빠른 희석 및 제거를 나타낸다.
[0117] 처치 1 시간 및 24 시간 후 수집된 조직 샘플의 주사 전자 현미경 및 광학 현미경 관찰은 혈관 내강 표면의 물질 층과 이러한 층 내에서 관찰된 구형 약물 마이크로-저장소를 나타낸다. 내강 표면에서 섬유소(fibrin)의 고르지 못한 부분이 관찰되었지만 혈액 부적합성을 나타내는 큰 섬유소 침착물이 코팅과 관련되는 것으로 관찰되지 않았다.
[0118] 처치된 혈관 세그먼트의 분석은 처치 후 1 시간에 261 μg/g ± 116.5 μg/g, 치료 후 7 일에 43.8 μg/g ± 34.2 μg/g 및 치료 28 일 후에 21.5 μg/g ± 17.3 μg/g의 조직 약물 수준을 보여주었다. 결과는 28 일 동안 처치된 혈관의 조직과 관련된 약물의 지속적인 존재와 함께 동맥의 내강 표면에 마이크로-저장소 코팅을 포함하는 약물의 접착을 나타낸다. 조직 관련 약물 수준은 7 일에서 28 일 사이에 둔화되는 빠른 초기 감소를 보여주었다. 7 일과 28 일의 조직 관련 약물 수준은 기하급수적 감소에 적합했으며, 이는 약 20.4 일의 반감기를 나타낸다.
실시예 14: 시롤리무스 마이크로입자를 포함하는 코팅 제제에 대한, 혈관 내강 표면에의 코팅의 접착
[0119] 결정질 시롤리무스 분말을 분쇄하고, 100 mg을 선택하여 약 75mg의 인지질 첨가제 제제 (약 15% DOPE-mPEG350, 35% DNPC, 50 % DC-Chol)에 첨가했다. 분쇄된 시롤리무스 마이크로입자를 자기 교반을 통해 제제에 분산시키고 현탁시킨 다음 Sonotek PSI 초음파 스프레이 시스템을 사용하여 4x30mm 풍선 카테터에 분무했다. 초음파 분무 제제 유속은 0.210 ml/min으로 설정하고 풍선 표면적 mm2 당 약 3 μg의 시롤리무스에 해당하는 2 밀리그램의 목표 코팅 중량을 구축하기 위해 4 회 통과를 사용했다. 도 6은 결정성 시롤리무스 마이크로-저장소를 함유하는 코팅을 보여주는, 코팅된 풍선 표면의 100X 배율 현미경 사진이다.
[0120] 직경 4mm의 돼지 경동맥 몇 개를 젖산 링거 용액(lactated ringers solution)의 72 BPM 맥동 흐름 시스템에 약 100 ml/분으로 연결했다. 코팅된 풍선 카테터를 동맥에 삽입하고, 체액이 동맥을 통해 1 분 동안 펌핑되는 동안 수축된 상태로 유지되고, 병변을 추적하는 동안 세척(wash-off)을 시뮬레이션하기 위해 수집되었다. 그런 다음 풍선을 1 분 동안 팽창시키고, 수축시키고, 제거하고, 동맥을 플러시하고, 추가 1 분 동안 액체를 수집했다. 총 5 분 동안 3 분 더 흐름을 허용하기 전에 2 분의 세척을 별도로 수집했다. 5 분 후 동맥을 길이를 줄이고 육안으로 검사한 다음, 시롤리무스에 대해 분석했다. 동일한 제제의 3 개의 코팅 카테터가 동맥에서 테스트되었다. 건조된 동맥에 흰색 잔류물 코팅이 보이면 상당한 전이가 발생했음을 나타낸다. 도 7은 접착된 물질을 보여주는 50배 확대 동맥 표면의 현미경 사진이고, 도 8은 접착된 물질을 보여주는 1000배 확대 동맥 표면의 현미경 사진이다.
[0121] 육안 검사 후, 처치된 3 개의 동맥을 아세토니트릴에 용해시키고 시롤리무스에 대해 분석했다. 풍선 카테터는 잔류 시롤리무스에 대해 분석되었다. 1 분 전, 후 및 2 분 후 세척 샘플을 0.2um PTFE 필터로 여과하고, 아세토니트릴로 용해시켰다. 각 그룹에서 회수된 시롤리무스의 양은 표 20에 제시되어 있다. 추적된 총 약물 질량 중 평균 42%가 플러싱(flushing) 5 분 후 돼지 동맥에 부착된 것으로 확인되었다. 이는 이러한 분쇄된 미세결정질 시롤리무스 코팅이 동맥으로 이동할 수 있음을 보여준다.
표 20. 코팅 이동 및 세척 저항(Resistance to Wash-Off)
ID 회수된 시롤리무스 [μg] 회수된 총 시롤리무스 [μg]
플러시 전 1분 1분 후 2분 후 풍선 잔류 동맥
FR 4-1 24.537 71.876 3.5756 120.77 167.28 388.04
FR 4-2 1.3316 65.114 3.1056 140.61 212.24 422.40
FR 4-3 4.2115 68.768 5.7644 191.6 130.43 400.77
평균 10.03 68.59 4.15 150.99 169.98 403.74
퍼센트 2.5% 17.0% 1.0% 37.4% 42.1% 100.0%
추가적인 양태들
[0122] 본 발명이 특정 바람직한 양태 및 실시예의 맥락에서 개시되었지만, 본 발명이 구체적으로 개시된 양태를 넘어 본 발명의 다른 대안적인 양태 및/또는 용도 및 명백한 변형들 및 등가물들로 확장된다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 추가로, 설명된 본 발명의 다양한 측면 및 특징은 개별적으로 실행되거나, 함께 결합되거나, 서로 대체될 수 있으며, 특징 및 측면의 다양한 조합 및 하위 조합이 만들어질 수 있고 여전히 본 발명의 범위 안에 속할 수 있다. 또한, 양태와 관련된 임의의 특정 특징, 측면, 방법, 속성, 특성, 품질, 속성, 요소 등의 본 명세서의 개시는 본 명세서에 설명된 다른 모든 양태에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 본 발명의 범위는 위에서 설명된 특정 개시 양태에 의해 제한되어서는 안되며, 청구 범위의 공정한 판독에 의해서만 결정되어야하는 것으로 의도된다.
[0123] 달리 구체적으로 언급되거나 사용된 문맥 내에서 달리 이해되지 않는 한, "가능하다(could)", "할 수 있다(might)" 또는 "할 수 있다(may)"와 같은 조건부 언어는 일반적으로 특정 양태가 (다른 양태는 포함하지 않는 반면) 일정 기능 또는 요소를 포함한다는 것을 전달하는 것으로 의도된다. 따라서, 그러한 조건부 언어는 일반적으로 특징 또는 요소가 하나 이상의 양태에 대해 어떤 방식으로든 필요하다는 것을 암시하도록 의도되지 않는다.
양태(embodiment)들의 요약
[0124] 소수성 매트릭스 및 소수성 매트릭스에 분산된 복수의 마이크로-저장소를 포함하는 분산상을 포함하는 카테터의 확장 가능한 부분을 위한 코팅으로서, 복수의 마이크로-저장소는 제1 활성 성분 및 제1 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함하는, 코팅.
[0125] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 상기 제1 활성 성분은 제1 생분해성 또는 생부식성 중합체와 혼합되거나 중합체 내에 분산된다.
[0126] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제2 활성 성분을 추가로 포함한다. 제2 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체(derivative), 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체(analogue), 시롤리무스 유사체, 억제(inhibitory) RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 구성된 군에서 선택된다.
[0127] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제2 생분해성 또는 생부식성 중합체를 추가로 포함한다. 제2 생분해성 또는 생부식성 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파진, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
[0128] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 소수성 매트릭스는 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산, 계면활성제 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 화합물을 포함한다.
[0129] 앞서 언급된 코팅의 몇몇 실시 양태에서, 소수성 매트릭스는 콜레스테롤과 지방산을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 콜레스테롤 대 지방산의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1 범위이다.
[0130] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 지방산은 라우르산(lauric acid), 라우롤레산(lauroleic acid), 테트라데디에노산(tetradeadienoic acid), 옥탄산(octanoic acid), 미리스트산(myristic acid), 미리스톨레산(myristoleic acid), 데센산(decenoic acid), 데칸산(decanoic acid), 헥사데센산(hexadecenoic acid), 팔미톨레산(palmitoleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 리놀레산(linoleic acid), 올레산(oleic acid), 백센산(vaccenic acid), 스테아르산, 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid), 아라카돈산(arachadonic acid), 미드산(mead acid), 아라키드산(arachidic acid), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid), 도코사펜타엔산(docosapentaenoic acid), 도코사테트라엔산(docosatetraenoic acid), 도코세노산(docosenoic acid), 테트라코산(tetracosanoic acid), 헥사코세노산(hexacosenoic acid), 프리스탄산(pristanic acid), 피탄산(phytanic acid) 및 네르본산(nervonic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0131] 앞서 언급된 코팅의 다른 실시 양태에서, 소수성 매트릭스는 콜레스테롤과 인지질을 포함합니다. 일부 실시 양태에서, 콜레스테롤 대 인지질의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위이다.
[0132] 몇몇 실시 양태에서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올 아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 구성된 군에서 선택된다.
[0133] 일부 실시 양태에서, 인지질은 양이온성 인지질이다. 일부 실시 양태에서, 양이온성 인지질은 포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체이다.
[0134] 일부 실시 양태에서, 인지질은 약 20 내지 약 34개 탄소의 아실 사슬 길이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 디이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-디이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:1 PC), 디아라키도노일 포스파티딜콜린 (1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:0 PC), 디에루코일 포스파티딜콜린 (1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:1 PC), 디도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C21:1 PC) 및 디네르보닐 포스파티딜콜린 (1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C24:1 PC)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0135] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 콜레스테롤은 DC-콜레스테롤이다.
[0136] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 코팅 중량의 약 10 % 내지 약 75 %이다.
[0137] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 약 1.5 마이크론 내지 약 8 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 약 2 마이크론 내지 약 6 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 약 3 마이크론 내지 약 5 마이크론의 평균 직경을 갖는다.
[0138] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 반감기가 14 일 이상인 활성 성분 방출 역학(kinetics)을 갖는다.
[0139] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 제1 생분해성 또는 생부식성 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파진, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0140] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 제1 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제 RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 구성된 군에서 선택된다.
[0141] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 제1 활성 성분은 복수의 마이크로-저장소의 중량 대비 약 10 % 내지 약 50 %이다.
[0142] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 코팅은 복수의 마이크로-저장소 외부의 제3 활성 성분을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제3 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제 RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 제3 활성 성분은 제1 활성 성분과 동일하다.
[0143] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 소수성 매트릭스는 PEG-지질을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, PEG-지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3- 포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DPPE-mPEG550) 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, PEG-지질은 소수성 매트릭스의 중량 대비 약 1 % 내지 약 30 %이다. 일부 실시 양태에서, PEG-지질은 소수성 매트릭스의 중량 대비 약 12 중량% 이하이다.
[0144] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 코팅은 침투 향상제 및 안정화 제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함한다.
[0145] 앞서 언급된 코팅의 실시 양태에서, 코팅은 약 1 μg/mm2 내지 약 10 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
[0146] 길쭉한(elongated) 본체 상의 확장 가능한 부분, 및 확장 가능한 부분 위에 전술한 코팅의 임의의 양태를 포함하는 카테터. 일부 실시 양태에서, 카테터는 확장 가능한 부분과 코팅 사이에 방출 층을 추가로 포함하고, 여기서 방출 층은 확장 가능한 부분으로부터 코팅을 방출하도록 구성된다. 일부 실시 양태에서, 방출 층은 DSPE-mPEG350 또는 DSPE-mPEG500을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방출 층은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
[0147] 전술한 카테터의 실시 양태에서, 카테터는 코팅 위에 보호 코팅을 더 포함한다. 일부 실시 양태에서, 보호 코팅은 친수성 중합체, 탄수화물, 또는 양친 매성 중합체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 보호 코팅은 글리코사미노글리칸 또는 결정화된 당이다. 일부 실시 양태에서, 보호 코팅은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
[0148] 고체 부분과 유체를 포함하는, 카테터의 확장 가능한 부분을 위한 코팅 제제. 고체 부분은 복수의 마이크로-저장소 및 적어도 하나의 소수성 화합물을 포함하고, 여기서 복수의 마이크로-저장소는 제1 활성 성분 및 제1 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제1 활성 성분은 제1 생분해성 또는 생부식성 중합체와 혼합되거나 중합체 내에 분산된다.
[0149] 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제2 활성 성분을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제 RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 제2 생분해성 또는 생부식성 중합체를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 생분해성 또는 생부식성 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파진, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0150] 전술한 코팅 제제의 일부 실시 양태에서, 유체는 펜탄, 헥산, 헵탄, 헵탄 및 플루오로카본 혼합물, 알코올 및 플루오로 카본 혼합물, 및 알코올 및 물 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0151] 상기 기재된 코팅 제제의 일부 실시 양태에서, 고체 부분은 복수의 마이크로-저장소 외부에 제3 활성 성분을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제3 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제 RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0152] 상기 기재된 코팅 제제의 일부 실시 양태에서, 제1 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체,시롤리무스 유사체, 억제 RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0153] 상기 기재된 코팅 제제의 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 소수성 화합물은 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산, 계면활성제 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0154] 상기 기재된 코팅 제제의 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 소수성 화합물은 콜레스테롤 및 지방산을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 콜레스테롤 대 지방산의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1 범위이다. 일부 실시 양태에서, 지방산은 라우르산, 라우롤레산, 테트라데디에노산, 옥탄산, 미리스트산, 미리스톨레산, 데센산, 데칸산, 헥사데센산, 팔미톨레산, 팔미트산, 리놀렌산, 리놀레산, 올레산, 바센산, 스테아르산, 에이코사펜타엔산, 아라카돈산, 메드산, 아라키드산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 도코사테트라엔산, 도코세노산, 테트라코산산, 헥사코세노산, 프리스탄산, 피탄산, 및 네르본산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0155] 상기 기재된 코팅 제제의 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 소수성 화합물은 콜레스테롤 및 인지질을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 콜레스테롤 대 인지질의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위이다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0156] 일부 실시 양태에서, 인지질은 양이온성 인지질이다. 일부 실시 양태에서, 양이온성 인지질은 포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체이다.
[0157] 일부 실시 양태에서, 인지질은 약 20 내지 약 34개 탄소의 아실 사슬 길이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 디이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-디이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:1 PC), 디아라키도노일 포스파티딜콜린 (1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:0 PC), 디에루코일 포스파티딜콜린 (1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:1 PC), 디도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C21:1 PC) 및 디네르보닐 포스파티딜콜린 (1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C24:1 PC)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0158] 상기 기재된 코팅 제제의 일부 실시 양태에서, 콜레스테롤은 DC-콜레스테롤이다.
[0159] 상기 기재된 코팅 제제의 일부 실시 양태에서, 고체 부분은 PEG-지질 및/또는 첨가제(additive)를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, PEG-지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DPPE-mPEG550) 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0160] 상기 기재된 코팅 제제의 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 고체 부분의 중량 대비 약 10 % 내지 약 75 %이다.
[0161] 상기 기재된 코팅제의 일부 실시 양태에서, 고체 부분은 코팅 제제의 중량 대비 약 2 내지 약 7 %이다.
[0162] 카테터의 확장된 확장 가능한 부분의 표면 위에 상기 설명된 임의의 실시 양태의 코팅 제제를 배치하고, 유체를 증발시키고, 확장 가능한 부분을 접는 단계를 포함하는, 카테터의 확장 가능한 부분을 코팅하는 방법. 일부 실시 양태에서, 코팅 제제를 배치하는 것은 스프레이 코팅, 딥 코팅, 롤 코팅, 정전기 증착, 인쇄, 피펫팅 또는 분배(dispensing)를 포함한다.
[0163] 전술한 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 확장 가능한 부분 상에 방출 층을 배치하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방출 층은 DSPE-mPEG350 또는 DSPE-mPEG500을 포함한다.
[0164] 확장 가능한 부분을 포함하는 카테터를 치료 부위로 전진시키는 단계를 포함하는 치료 부위에서 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 확장 가능한 부분은 상기 기재된 임의의 실시 양태의 코팅으로 코팅되고, 확장 가능한 부분을 확장하여 치료 부위에서 코팅 및 조직 사이의 접촉을 허용하고, 확장 가능한 부분을 접고, 카테터를 제거하는 방법.
[0165] 전술한 방법의 실시 양태에서, 조직과 코팅 사이의 접촉은 확장 가능한 부분 상의 코팅의 적어도 일부를 치료 부위로 이동시킨다. 일부 실시 양태에서, 방법은 약 30초 내지 약 120초의 기간동안 코팅과 조직 사이의 접촉을 유지하는 것을 추가로 포함한다.
[0166] 상기 기재된 임의의 방법의 실시 양태에서, 상태는 죽상경화증, 협착증 또는 병든 혈관의 내강 직경 감소, 재협착, 스텐트 내 재협착 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0167] 전술한 방법 중 어느 하나의 실시 양태에서, 추가 방출 층이 확장 가능한 부분과 코팅 사이에 배치된다.
[0168] 일부 실시 양태에서, 길쭉한 본체 상의 확장 가능한 부분; 및 확장 가능한 부분의 외부 표면 위의 코팅을 포함하는 카테터로서, 여기서 코팅은 친유성 매트릭스 및 친유성 매트릭스 내에 분산된 복수의 마이크로-저장소를 포함하며, 친유성 매트릭스는 적어도 하나의 지질을 포함하고, 여기서 복수의 마이크로-저장소는 활성 성분을 포함하고; 그리고 상기 친유성 매트릭스는 확장 가능한 부분이 팽창될 때 내강 표면에 부착되고, 복수의 마이크로-저장소의 적어도 일부를 내강 표면으로 전달하도록 구성된다.
[0169] 상기 기재된 카테터의 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 결정질이다.
[0170] 앞서 기재된 카테터의 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 생분해성 또는 생부식성 중합체를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 생분해성 또는 생부식성 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파진, 콜라겐, 젤라틴, 키토산 및 글리코소아미노글리칸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 마이크로-저장소의 중량 대비 약 10 % 내지 약 50 %이다.
[0171] 전술한 카테터의 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 지질은 인지질을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 약 20 내지 약 34개 탄소의 아실 사슬 길이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 디이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-디이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:1 PC), 디아라키도노일 포스파티딜콜린 (1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:0 PC), 디에루코일 포스파티딜콜린 (1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:1 PC), 디도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C21:1 PC) 및 디네르보닐 포스파티딜콜린 (1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C24:1) PC)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0172] 일부 실시 양태에서, 인지질은 양이온성 인지질을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 양이온성 인지질은 포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체이다. 일부 실시 양태에서, 친유성 매트릭스는 스테롤을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 스테롤은 콜레스테롤, 스티그마스테롤, 라노스테롤, 시토스테롤, DHEA, N4- 콜레스테릴-스페르민, 구아니 듐-콜레스테롤/BGTC 및 DC- 콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0173] 카테터의 일부 실시 양태에서, 코팅은 실온과 체온 사이의 융점을 갖는다. 카테터의 일부 실시 양태에서, 코팅은 복수의 마이크로-저장소의 중량 대비 약 10 % 내지 약 75%를 포함한다.
[0174] 카테터의 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 약 1.5 마이크론 내지 약 8 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 약 2.0 마이크론 내지 약 6 마이크론의 평균 직경을 갖는다.
[0175] 카테터의 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제 RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0176] 카테터의 일부 실시 양태에서, 코팅은 폴리에틸렌 글리콜-지질 (PEG- 지질)을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, PEG-지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DPPE-mPEG550) 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, PEG-지질은 소수성 매트릭스의 중량 대비 약 1% 내지 약 10%이다.
[0177] 카테터의 일부 실시 양태에서, 코팅은 침투 향상제 및 안정화제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함한다.
[0178] 카테터의 일부 실시 양태에서, 코팅은 약 1 μg/mm2 내지 약 10 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
[0179] 일부 실시 양태에서, 카테터는 길쭉한 몸체 상의 확장 가능한 부분; 확장 가능한 부분의 외부 표면 위의 코팅을 포함하고, 상기 코팅은 친유성 매트릭스 및 친유성 매트릭스에 분산된 복수의 마이크로-저장소를 포함하고, 상기 친유성 매트릭스는 적어도 하나의 지질을 포함하며, 복수의 마이크로-저장소는 활성 성분을 포함하고; 친유성 매트릭스는 확장 가능한 부분이 팽창될 때 내강 표면에 부착되고, 복수의 마이크로-저장소의 적어도 일부를 내강 표면으로 전달하도록 구성되고; 및 확장 가능한 부분과 코팅 사이의 방출 층을 포함하며, 방출 층은 확장 가능한 부분으로부터 코팅을 방출하도록 구성된다.
[0180] 일부 실시 양태에서, 방출 층은 DSPE-mPEG350 또는 DSPE-mPEG500을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방출 층은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
[0181] 일부 실시 양태에서, 카테터는 제1 코팅 위에 보호 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 보호 코팅은 친수성 중합체, 탄수화물, 또는 양친매성 중합체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 보호 코팅은 글리코사미노글리칸 또는 결정화된 당이다. 일부 실시 양태에서, 보호 코팅은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
[0182] 일부 실시 양태에서, 카테터의 확장 가능한 부분을 코팅하는 방법은 카테터의 확장된 확장 가능한 부분의 표면 위에 코팅 제제를 배치하는 단계; 유체를 증발시키는 단계; 및 확장 가능한 부분을 접는 단계를 포함하며, 여기서 코팅 제제는 활성 성분을 포함하는 복수의 마이크로-저장소; 하나 이상의 지질; 및 유체를 포함하고, 여기서 유체는 펜탄, 헥산, 헵탄, 헵탄 및 플루오로카본 혼합물, 알코올 및 플루오로카본 혼합물, 및 알코올 및 물 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 코팅 제제는 복수의 마이크로-저장소 및 적어도 하나의 지질을 포함하는 고체 함량을 가지며, 복수의 마이크로-저장소는 고체 함량의 중량 대비 약 10% 내지 약 75%이다.
[0183] 방법의 일부 실시 양태에서, 복수의 마이크로-저장소는 생분해성 또는 생부식성 중합체를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제 RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0184] 전술한 방법의 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 결정질이다.
[0185] 전술한 방법의 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 지질은 인지질을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0186] 일부 실시 양태에서, 인지질은 약 20 내지 약 34개 탄소의 아실 사슬 길이를 갖는 인지질을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 인지질은 디이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-디이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:1 PC), 디아라키도노일 포스파티딜콜린 (1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:0 PC), 디에루코일 포스파티딜콜린 (1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:1 PC), 디도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스 포콜린, C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C21:1 PC) 및 디네르보닐 포스파티딜콜린 (1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C24:1 PC)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0187] 상기 기재된 방법의 일부 실시 양태에서, 인지질은 양이온성 인지질을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 양이온성 인지질은 포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체이다.
[0188] 상기 기재된 방법의 일부 실시 양태에서, 코팅 제제는 스테롤을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 스테롤은 콜레스테롤, 스티그마스테롤, 라노스테롤, 시토스테롤, DHEA, N4-콜레스테릴-스페르민, 구아니듐-콜레스테롤/BGTC 및 DC-콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0189] 상기 기재된 방법의 일부 실시 양태에서, 코팅 제제는 중량으로 약 2% 내지 약 7%의 고체 함량을 가지며, 여기서 고체 함량은 복수의 마이크로-저장소 및 적어도 하나의 지질을 포함한다.
[0190] 상기 기재된 방법의 일부 실시 양태에서, 코팅 제제는 폴리에틸렌 글리콜-지질 (PEG-지질)을 추가로 포함한다.
[0191] 전술한 방법의 일부 실시 양태에서, 코팅제를 배치하는 것은 스프레이 코팅, 딥 코팅, 롤 코팅, 정전기 증착, 인쇄, 피펫팅 또는 분배를 포함한다.
[0192] 전술한 방법의 일부 실시 양태에서, 코팅 제제를 배치하기 전에 확장된 확장 가능한 부분의 표면 위에 방출 층을 배치하는 단계를 추가로 포함한다.
[0193] 일부 실시 양태에서, 청구항 1의 카테터를 치료 부위로 전진시키는 단계; 처리 부위에서 코팅과 조직 사이의 접촉을 허용하도록 확장 가능한 부분을 확장하는 단계; 확장 가능한 부분을 접는 단계; 및 카테터 제거 단계를 포함하는 치료 부위의 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다.
[0194] 전술한 방법의 일부 실시 양태에서, 조직과 코팅 사이의 접촉은 확장 가능한 부분 상의 코팅의 적어도 일부를 치료 부위로 이동시킨다.
[0195] 전술한 방법의 일부 실시 양태에서, 약 30 내지 약 120초의 기간 동안 확장 가능한 부분과 코팅 사이의 접촉을 유지하는 단계를 추가로 포함한다.
[0196] 상기 기재된 방법의 일부 실시 양태에서, 상태는 죽상경화증, 협착 또는 병든 혈관의 내강 직경 감소, 재협착 및 스텐트 내 재협착으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Claims (51)

  1. 길쭉한(elongated) 몸체의 확장 가능한 부분; 및
    확장 가능 부분의 외부 표면 위의 코팅을 포함하는 카테터이며,
    여기서 코팅은 친유성 매트릭스 및 친유성 매트릭스에 분산된 복수의 마이크로-저장소를 포함하고,
    여기서 친유성 매트릭스는 적어도 하나의 지질을 포함하며,
    여기서 복수의 마이크로-저장소는 활성 성분을 포함하고;
    여기서 친유성 매트릭스는 확장 가능한 부분이 확장될 때 내강 표면에 부착되고, 복수의 마이크로-저장소의 적어도 일부를 내강 표면으로 전달하도록 구성된,
    카테터.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 결정성인 카테터.
  3. 제1항에 있어서, 상기 복수의 마이크로-저장소는 생분해성 또는 생부식성 중합체를 추가로 포함하는 카테터.
  4. 제3항에 있어서, 상기 생분해성 또는 생부식성 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체, 폴리디옥사논, 폴리카르폴락톤, 폴리포스파진, 콜라겐, 젤라틴, 키토산 및 글리코소아미노글리칸으로 구성된 군에서 선택되는 카테터.
  5. 제3항에 있어서, 상기 활성 성분이 마이크로-저장소의 중량 대비 약 10% 내지 약 50%인 카테터.
  6. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 지질은 인지질을 포함하는 카테터.
  7. 제6항에 있어서, 상기 인지질은 약 20 내지 약 34개의 탄소의 아실 사슬 길이를 포함하는 카테터.
  8. 제6항에 있어서, 상기 인지질이 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 구성된 군에서 선택되는 카테터.
  9. 제6항에 있어서, 상기 인지질이 디이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-디에이코 세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:1 PC), 디아라키도노일 포스파티딜콜린 (1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:0 PC), 디에루코일 포스파티딜콜린 (1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:1 PC), 디도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C21:1 PC) 및 디네르보닐 포스파티딜콜린 (1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C24:1 PC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카테터.
  10. 제6항에 있어서, 상기 인지질이 양이온성 인지질을 포함하는 카테터.
  11. 제10항에 있어서, 상기 양이온성 인지질이 포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체인 카테터.
  12. 제10항에 있어서, 상기 친유성 매트릭스가 스테롤을 추가로 포함하는 카테터.
  13. 제12항에 있어서, 상기 스테롤이 콜레스테롤, 스티그마스테롤, 라노스테롤, 시토스테롤, DHEA, N4-콜레스테릴-스페르민, 구아니듐-콜레스테롤/BGTC 및 DC-콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 카테터.
  14. 제1항에 있어서, 상기 코팅은 실온과 체온 사이의 융점을 갖는 카테터.
  15. 제1항에 있어서, 상기 코팅은 복수의 마이크로-저장소 중량 대비 약 10% 내지 약 75%를 포함하는 카테터.
  16. 제1항에 있어서, 상기 복수의 마이크로-저장소는 약 1.5 마이크론 내지 약 8 마이크론의 평균 직경을 갖는 카테터.
  17. 제1항에 있어서, 상기 복수의 마이크로-저장소는 약 2.0 마이크론 내지 약 6 마이크론의 평균 직경을 갖는 카테터.
  18. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제 RNA, 억제 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 카테터.
  19. 제1항에 있어서, 상기 코팅이 폴리에틸렌 글리콜-지질 (PEG-지질)을 추가로 포함하는 카테터.
  20. 제19항에 있어서, 상기 PEG-지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DPPE-mPEG550) 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)로 구성된 군에서 선택되는 카테터.
  21. 제19항에 있어서, 상기 PEG-지질이 소수성 매트릭스의 중량 대비 약 1% 내지 약 10%인 카테터.
  22. 제1항에 있어서, 상기 코팅은 침투 향상제 및 안정화제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 카테터.
  23. 제1항에 있어서, 상기 코팅은 약 1 μg/mm2 내지 약 10 μg/mm2의 표면 농도를 갖는 카테터.
  24. 길쭉한 몸체의 확장 가능한 부분;
    확장 가능한 부분 위의 청구항 1의 코팅; 및
    확장 가능한 부분과 코팅 사이의 방출 층을 포함하는 카테터이며,
    여기서 방출 층은 확장 가능한 부분으로부터 코팅을 방출하도록 구성된, 카테터.
  25. 제24항에 있어서, 상기 방출 층이 DSPE-mPEG350 또는 DSPE-mPEG500을 포함하는 카테터.
  26. 제24항에 있어서, 상기 방출 층이 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는 카테터.
  27. 제24항에 있어서, 제1 코팅 위에 보호 코팅을 추가로 포함하는 카테터.
  28. 제27항에 있어서, 상기 보호 코팅이 친수성 중합체, 탄수화물 또는 양친매성 중합체를 포함하는 카테터.
  29. 제27항에 있어서, 상기 보호 코팅이 글리코사미노글리칸 또는 결정화된 당인 카테터.
  30. 제27항에 있어서, 상기 보호 코팅은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는 카테터.
  31. 카테터의 확장된 확장 가능한 부분의 표면 위에 코팅 제제를 배치하는 단계;
    유체를 증발시키는 단계; 및
    확장 가능한 부분을 축소하는 단계를 포함하며,
    여기서 코팅 제제는
    활성 성분을 포함하는 복수의 마이크로-저장소;
    하나 이상의 지질; 및
    펜탄, 헥산, 헵탄, 헵탄 및 플루오로카본 혼합물, 알코올 및 플루오로카본 혼합물, 및 알코올 및 물 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유체를 포함하는,
    카테터의 확장 가능한 부분을 코팅하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 코팅 제제가 복수의 마이크로-저장소 및 적어도 하나의 지질을 포함하는 고체 함량을 갖고, 복수의 마이크로-저장소가 고체 함량의 중량 대비 약 10% 내지 약 75%인 방법.
  33. 제31항에있어서, 상기 복수의 마이크로-저장소가 생부식성 또는 생부식성 중합체를 추가로 포함하는 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 활성 성분이 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 제31항에있어서, 상기 활성 성분이 결정질인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 하나 이상의 지질이 인지질을 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 인지질이 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 인지질이 약 20 내지 약 34개의 탄소의 아실 사슬 길이를 갖는 인지질을 포함하는 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 인지질이 디이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-디이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:1 PC), 디아라키도노일 포스파티딜콜린 (1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C20:0 PC), 디에루코일 포스파티딜콜린 (1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:1 PC), 디도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, C21:1 PC) 및 디네르보닐 포스파티딜콜린 (1,2-디네르보노일-sn-글리세로-3- 포스포콜린, C24:1 PC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 인지질이 양이온성 인지질을 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 양이온성 인지질이 포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 코팅 제제가 스테롤을 추가로 포함하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 스테롤이 콜레스테롤, 스티그마스테롤, 라노스테롤, 시토스테롤, DHEA, N4-콜레스테릴-스페르민, 구아니듐-콜레스테롤/BGTC 및 DC-콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  44. 제31항에 있어서, 상기 코팅 제제는 중량으로 약 2% 내지 약 7%의 고체 함량을 가지며, 여기서 고체 함량은 복수의 마이크로-저장소 및 적어도 하나의 지질을 포함하는 것인 방법.
  45. 제31항에 있어서, 상기 코팅 제제가 폴리에틸렌 글리콜-지질 (PEG-지질)을 추가로 포함하는 방법.
  46. 제31항에 있어서, 상기 코팅 제제를 배치하는 단계가 스프레이 코팅, 딥 코팅, 롤 코팅, 정전기 증착, 인쇄, 피펫팅 또는 분배를 포함하는 방법.
  47. 제31항에 있어서, 상기 코팅 제제를 배치하기 전에 확장된 확장 가능한 부분의 표면 위에 방출 층을 배치하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  48. 청구항 1의 카테터를 치료 부위로 전진시키는 단계;
    치료 부위에서 코팅과 조직 사이의 접촉을 허용하도록 확장 가능한 부분을 확장하는 단계;
    확장 가능한 부분을 접는 단계; 및
    카테터를 제거하는 단계를 포함하는,
    치료 부위의 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 조직과 코팅 사이의 접촉이 확장 가능한 부분상의 코팅의 적어도 일부를 치료 부위로 이동시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 약 30초 내지 약120 초의 기간 동안 확장 가능한 부분과 코팅 사이의 접촉을 유지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  51. 제48항에 있어서, 상기 상태가 죽상경화증, 협착 또는 병든 혈관의 내강 직경 감소, 재협착 및 스텐트 내 재협착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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