BR112021007192A2 - revestimento para cateter expansível intraluminal que fornece transferência por contato de microrreservatórios de fármaco - Google Patents

Abstract

EVESTIMENTO PARA CATETER EXPANSÍVEL INTRALUMINAL QUE FORNECE TRANSFERÊNCIA POR CONTATO DE MICRORRESERVATÓRIOS DE FÁRMACO. Trata-se de um revestimento para uma porção expansível de um cateter que compreende uma matriz lipofílica e uma pluralidade de microrreservatórios dispersa na matriz lipofílica. A pluralidade de microrreservatórios compreende um agente ativo. São revelados, também, uma formulação de revestimento e um método para formar o revestimento. Além disso, são fornecidos um cateter que compreende o revestimento na porção expansível e um método para tratar uma afecção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “REVESTIMENTO PARA CATETER EXPANSÍVEL INTRALUMINAL QUE

FORNECE TRANSFERÊNCIA POR CONTATO DE MICRORRESERVATÓRIOS DE FÁRMACO” Fundamentos da Invenção Campo da Invenção

[001] A presente revelação se refere ao campo de entrega de fármaco por meio de cateteres expansíveis.

Descrição da Técnica Relacionada

[002] A angioplastia com balão é um método estabelecido para o tratamento de doença vascular por meio da dilatação física de uma área de aterosclerose, estenose ou redução do diâmetro luminal em um vaso sanguíneo doente.

A angioplastia é realizada tipicamente com um cateter que pode ser avançado dentro do sistema circulatório até a área doente. O cateter tem um balão na extremidade distal que é inflado para dilatar e expandir a área de estenose. Em muitos casos, tais como nas artérias coronárias, um stent também é montado no exterior do balão. O balão se expande na área de aterosclerose, e o stent é deixado no lugar após a deflação e a remoção do balão para manter a patência do lúmen expandido.

[003] A fim de obter o aumento físico da área tratada do vaso, grandes forças são exercidas sobre os tecidos da parede do vaso durante inflação do balão de alta pressão. A dilatação física resulta em lesão ao vaso, incluindo ruptura endotelial, fragmentação da lâmina elástica interna e dissecção da túnica média do vaso. Frequentemente, a lesão também se estende para a adventícia externa. A resposta biológica do vaso ocorre por meio de uma fase trombótica durante os dias 0 a 3, o que envolve a ativação de plaquetas e a adesão da formação de trombo. A fase trombótica é seguida por uma fase de recrutamento de células durante os dias 3 a 8 envolvendo a infiltração de células inflamatórias, macrófagos e linfócitos no sítio com os danos ao vaso. A liberação de fatores de crescimento e de citocinas das células inflamatórias provocam a fase proliferativa durante os dias 8 a 14, na qual as células dormentes do músculo liso na túnica média do vaso são estimuladas a se proliferar.

Subsequentemente, a migração das células proliferantes do músculo liso para a túnica íntima e para o trombo derivado da lesão no lúmen resulta em hiperplasia neointimal, um componente primário da reestenose. Embora a proliferação de células pare após 14 dias, a produção continuada de matriz extracelular pelas células do músculo liso na área da lesão continua a aumentar a extensão de hiperplasia neointimal e reestenose. A reestenose reverte consideravelmente o tratamento por dilatação e cria potencialmente uma ameaça grave ao paciente. Estudos clínicos em seres humanos demonstraram que a reestenose ocorre geralmente de 1 a 3 meses após a angioplastia com balão, e a reestenose atinge o pico tipicamente a aproximadamente 3 meses.

[004] Embora a angioplastia com balão forneça um aumento agudo necessário no fluxo sanguíneo em vasos doentes, a reestenose se torna inerente devido à extensão da lesão mecânica associada. Uma estratégia para reduzir a resposta de reestenose é liberar fármacos no vaso em combinação com o tratamento por dilatação do balão para neutralizar a inflamação e em combinação com a resposta de cura. Abordagens incluem o revestimento do balão com fármacos, tais como paclitaxel e sirolimus (rapamicina), o que limita a proliferação de células. Durante o contato do balão na superfície luminal do vaso, acredita-se que o uso de um revestimento excipiente facilita a transferência do fármaco para o sítio de lesão do vaso. Esses métodos tentam fornecer uma concentração de fármaco na parede do vaso após a expansão do balão que seja suficiente para reduzir a reestenose causada pela proliferação de células e que, ao mesmo tempo, seja baixa o suficiente para minimizar a toxicidade ao vaso que pode danificar ou prejudicar o vaso. Acredita-se que é desejável manter uma concentração de fármaco eficaz durante um período suficiente para minimizar a reestenose.

[005] Na prática, a entrega de fármaco aos tecidos da parede do vaso pelos balões revestidos com fármaco, conforme descrito na técnica, é limitada ao curto período de tempo durante o qual o balão pode permanecer em contato com o vaso.

Tipicamente, uma inflamação de balão durante angioplastia é realizada durante aproximadamente 30 a aproximadamente 120 segundos para limitar a isquemia cardíaca e potenciais complicações e desconforto do paciente. Esses períodos curtos de inflação do balão e entrega de fármaco podem ser suficientes para o fármaco antineoplásico paclitaxel que demonstrou inibição da formação neointimal em animais após alguns minutos de tempo de exposição. No entanto, a fim de fornecer máximo efeito terapêutico e minimizar uma potencial toxicidade de alta dose ao vaso, é desejável proporcionar a entrega de fármacos ao vaso durante um período estendido de tempo, idealmente mais longo que a duração da inflação do balão. Além disso, fármacos, tais como sirolimus e seus análogos, têm atividade tanto antiproliferativa quanto anti- inflamatória que podem fornecer benefícios além do período agudo para reestenose, caso entregues durante um período estendido.

[006] Muitos dos balões revestidos com fármaco descritos na técnica anterior usam altos níveis iniciais do agente ativo e múltiplos tratamentos para criar uma alta concentração inicial, porém, em seguida, a concentração cai rapidamente. Isso não é desejável devido ao fato de que a maior parte do agente ativo no dispositivo se perde como possível particulado embólico na corrente sanguínea ou por difusão na direção contrária ao sítio de tratamento.

[007] Muitos dos revestimentos de fármaco descritos na técnica anterior incluem polímeros hidrofílicos e excipientes que são líquidos a uma temperatura corporal.

Tais formulações de revestimento hidrofílico fornecem uma matriz hidrofílica para as partículas de fármaco hidrofóbico e podem ser eficazes na transferência do fármaco à parede do vaso. No entanto, tais revestimentos não são significativamente resistentes e acabam sendo removidos por lavagem pelo sangue ou durante manobra do balão para o sítio de tratamento ou após a transferência do revestimento de fármaco para a superfície do vaso.

Sumário da Invenção

[008] Algumas modalidades fornecem um revestimento para uma porção expansível de um cateter que compreende uma matriz hidrofóbica e uma fase dispersa, em que a fase dispersa compreende uma pluralidade de microrreservatórios dispersa na matriz hidrofóbica, em que a pluralidade de microrreservatórios compreende um primeiro agente ativo intermisturado com ou disperso em um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Algumas modalidades fornecem um revestimento em que a fase dispersa compreende uma pluralidade de microrreservatórios dispersa na matriz hidrofóbica, em que alguns dentre a pluralidade de microrreservatórios compreendem um primeiro agente ativo e um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão.

[009] Algumas modalidades fornecem um cateter que compreende uma porção expansível em um corpo alongado e um revestimento sobre a porção expansível. O revestimento compreende uma matriz lipofílica, em que a matriz lipofílica compreende pelo menos um lipídio, uma pluralidade de microrreservatórios dispersa na matriz lipofílica, em que a pluralidade de microrreservatórios compreende um agente ativo e em que a matriz lipofílica é configurada para aderir a uma superfície luminal quando a porção expansível é expandida e transferir pelo menos uma porção dentre a pluralidade de microrreservatórios à superfície luminal.

[0010] Algumas modalidades fornecem um cateter que compreende uma porção expansível em um corpo alongado e um revestimento, conforme descrito no presente documento, sobre a porção expansível. Em algumas modalidades, o cateter compreende adicionalmente uma camada de liberação entre a porção expansível e o revestimento, em que a camada de liberação é configurada para liberar o revestimento da porção expansível. Em algumas modalidades, o cateter compreende adicionalmente um revestimento protetor sobre o revestimento.

[0011] Algumas modalidades fornecem uma formulação de revestimento para uma porção expansível de um cateter que compreende uma porção sólida e um fluido. A porção sólida compreende uma pluralidade de microrreservatórios e pelo menos um composto hidrofóbico. A pluralidade de microrreservatórios compreende um primeiro agente ativo e um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão.

[0012] Algumas modalidades fornecem uma formulação de revestimento para uma porção expansível de um cateter que compreende uma pluralidade de microrreservatórios que compreende um agente ativo e pelo menos um lipídio.

[0013] Algumas modalidades fornecem um método para revestir uma porção expansível de um cateter que compreende dispor uma formulação de revestimento descrita no presente documento sobre a superfície de uma porção expansível expandida de um cateter, evaporar o fluido e colapsar a porção expansível.

[0014] Algumas modalidades fornecem um método para tratar ou prevenir uma afecção em um sítio de tratamento que compreende avançar um cateter que compreende uma porção expansível ao sítio de tratamento, em que a porção expansível é revestida com um revestimento descrito no presente documento, expandir a porção expansível a fim de permitir o contato entre o revestimento e um tecido no sítio de tratamento, colapsar a porção expansível e remover o cateter.

Breve descrição dos Desenhos

[0015] Recursos, aspectos e vantagens das modalidades da presente revelação são descritos detalhadamente a seguir com referência aos desenhos de várias modalidades, que servem para ilustrar e não limitar a invenção. Esses desenhos retratam apenas várias modalidades de acordo com a revelação e não devem ser consideradas limitativas de seu escopo.

[0016] A Figura 1 retrata uma modalidade de um cateter de balão com um revestimento na porção expansível do cateter.

[0017] A Figura 2 retrata uma modalidade de um cateter de balão com uma camada de liberação entre o revestimento e a porção expansível do cateter.

[0018] A Figura 3 retrata uma modalidade de um cateter de balão com uma camada protetora sobre o revestimento.

[0019] A Figura 4 é uma microfotografia da superfície luminal de um vaso tratado com uma modalidade do cateter de balão.

[0020] A Figura 5 é uma microfotografia da superfície luminal de um vaso tratado com uma modalidade do cateter de balão.

[0021] A Figura 6 é uma microfotografia da superfície do balão revestido a uma ampliação de 100X mostrando um revestimento que contém um microrreservatório de sirolimus cristalino.

[0022] A Figura 7 é uma microfotografia da superfície da artéria a uma ampliação de 50X que mostra o material aderido.

[0023] A Figura 8 é uma microfotografia da superfície da artéria a uma ampliação de 1.000X que mostra o material aderido.

Descrição Detalhada da Modalidade Preferencial

[0024] A fim de superar as limitações da técnica anterior, as modalidades reveladas no presente documento fornecem revestimentos para uma porção expansível de um cateter que tem microrreservatórios de liberação por tempo de fármaco intermisturado com um revestimento, ou dispersos dentro do mesmo, em um balão que pode ser transferido à superfície luminal do vaso durante o período de inflação do balão de 30 a aproximadamente 120 segundos. Essa abordagem possibilita uma liberação estendida e controlada de fármaco durante um período mais longo de tempo que pode ser adaptada pelo modelo dos microrreservatórios para as características de um fármaco específico ou para a patologia do vaso doente.

Além de fornecer liberação prolongada, o revestimento revelado no presente documento também pode resistir à remoção por lavagem pelo sangue, o que aumenta tanto a eficiência de transferência de fármaco quanto a segurança do paciente contra excesso de particulados.

Revestimento

[0025] No presente documento é revelado um revestimento para uma porção expansível de um cateter ou um sistema de cateter. O cateter é projetado para inserção em um corpo vivo para entregar pelo menos um agente ativo localmente. O revestimento é formulado e construído para solubilização mínima e dispersão na corrente sanguínea ao mesmo tempo que o cateter é posicionado no vaso-alvo para tratamento ou após transferência do revestimento aos tecidos da parede do vaso.

[0026] Em algumas modalidades, o agente ativo ou fármaco é entregue ao vaso para prevenir ou minimizar reestenose após angioplastia com balão. Em algumas modalidades, a porção expansível pode ser um balão de um cateter de balão.

[0027] Com referência à Figura 1, em algumas modalidades, o revestimento 12 para uma porção expansível 11 de um cateter 10 inclui duas fases, uma matriz hidrofóbica 14 e uma fase dispersa 13. A fase dispersa 13 é dispersa na matriz hidrofóbica 14. A fase dispersa 13 inclui uma pluralidade de microrreservatórios, e a pluralidade de microrreservatórios inclui um primeiro agente ativo e um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão.

Em algumas modalidades, o primeiro agente ativo é intermisturado com o primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão ou é disperso no mesmo. Em algumas modalidades, alguns microrreservatórios podem compreender um primeiro agente ativo e um polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios também inclui um segundo agente ativo. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios pode incluir adicionalmente um segundo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Em algumas modalidades, os primeiro e segundo polímeros passíveis de biodegradação ou bioerosão podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios pode conter apenas um tipo de microrreservatórios. Em algumas modalidades, o revestimento 12 inclui aproximadamente 10% a aproximadamente 75%, aproximadamente 20% a aproximadamente 65% ou aproximadamente 30% a aproximadamente 55% em peso da pluralidade de microrreservatórios. Em algumas modalidades, o revestimento 12 tem uma concentração de superfície de aproximadamente 1 μg/mm2 a aproximadamente 10 μg/mm2, aproximadamente 2 μg/mm2 a aproximadamente 9 μg/mm2 ou aproximadamente 3 μg/mm2 a aproximadamente 8 μg/mm2 na porção expansível do cateter 10.

[0028] A matriz hidrofóbica 14 compreende uma combinação de materiais selecionados para suas propriedades adesivas desejadas para a superfície luminal. A matriz hidrofóbica 14 inclui uma combinação de compostos hidrofóbicos que são resistentes à dissolução no sangue e que fornecem distribuição uniforme da formulação incluindo os microrreservatórios quando aplicados à superfície do balão. Em algumas modalidades, a matriz hidrofóbica 14 inclui pelo menos um composto hidrofóbico selecionado a partir do grupo que consiste em esteróis, lipídios, fosfolipídios, gorduras, ácidos graxos, tensoativos e derivados dos mesmos.

Formulações particularmente úteis são uma combinação de um esterol e um ácido graxo ou fosfolipídio. O esterol pode ser um esterol que utiliza o mecanismo de depuração natural do corpo, tal como formando-se complexos com lipídios séricos ou agregados com apoliproteínas séricas para fornecer transporte ao fígado para processamento metabólico. Em algumas modalidades, o esterol pode ser colesterol. Devido à compatibilidade natural do colesterol e ácidos graxos ou fosfolipídios, tais combinações podem fornecer uma mistura homogênea para o revestimento 12 e um revestimento homogêneo resultante na superfície do balão. O revestimento 12 formado por tais combinações são homogêneos sem a formação de micelas ou lipossomas na matriz hidrofóbica 14.

[0029] Em algumas modalidades, a matriz hidrofóbica 14 inclui um colesterol e um ácido graxo. Em algumas modalidades, a razão de peso entre colesterol e ácido graxo está na faixa de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:1, aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 2,5:1 ou aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1. O componente de colesterol da formulação pode compreender colesterol, colesterol modificado quimicamente ou um conjugado de colesterol. Em algumas modalidades, o colesterol é dimetilaminoetano-carbamoil colesterol (DC-colesterol).

Para compatibilidade fisiológica, os ácidos graxos preferenciais são ácidos graxos normalmente encontrados em membranas séricas ou celulares. Em algumas modalidades, o ácido graxo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido láurico, ácido leuroleico, ácido tetradadienoico, ácido octanoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido decenoico, ácido decanoico, ácido hexadecenoico, ácido palmitoleico, ácido palmítico, ácido linolênico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido vacênico, ácido esteárico, ácido eicosapentaenoico, ácido araquidônico, ácido de mead, ácido araquídico, ácido docosa-hexaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosatetraenoico, ácido docosenoico, ácido tetracosanoico, ácido hexacosenoico, ácido pristânico, ácido fitânico e ácido nervônico.

[0030] Em algumas modalidades, a matriz hidrofóbica 14 inclui um colesterol e um fosfolipídio. Em algumas modalidades, a razão de peso entre colesterol e fosfolipídio está na faixa de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:1, aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 2,5:1 ou aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1. O componente de colesterol da formulação pode compreender colesterol, colesterol modificado quimicamente ou um conjugado de colesterol. Em algumas modalidades, o colesterol é DC- colesterol. Os fosfolipídios preferenciais são fosfolipídios normalmente encontrados em membranas séricas ou celulares.

Em algumas modalidades, o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina ou fosfatidilinositol. Em algumas modalidades, o fosfolipídio compreende um comprimento de cadeia de acila de aproximadamente 20 a aproximadamente 34 carbonos. Em algumas modalidades, a matriz hidrofóbica 14 pode incluir adicionalmente um terceiro agente ativo, que pode ser igual ou diferente do primeiro agente ativo na pluralidade de microrreservatórios.

[0031] Em algumas modalidades da revelação, a matriz hidrofóbica 14 compreende apenas componente hidrofóbicos, tais como lipídios, esteróis e ácidos graxos. Em outras palavras, em algumas modalidades, a matriz hidrofóbica não contém polímeros hidrofílicos ou excipientes hidrofílicos.

Em algumas modalidades da revelação, a matriz hidrofóbica 14 compreende apenas componentes hidrofóbicos, tais como lipídios, esteróis e ácidos graxos, e não há constituintes anfifílicos presentes. De preferência, o revestimento 12 e seus componentes têm uma solubilidade limitada no sangue ou análogos tais como plasma ou solução salina tamponada com fosfato. O uso de colesterol catiônico ou de um fosfolipídio catiônico na formulação pode fornecer atração química adicional da matriz hidrofóbica 14 à superfície do vaso e potencialmente à superfície dos microrreservatórios para aumentar a transferência do revestimento 12 e resistência à dissolução no sangue após a transferência. As formas catiônicas adequadas de colesterol são modificadas na posição do carbono 3 para fixar uma amina terciária ou quaternária pendente e incluem DC-colesterol. As formas catiônicas adequadas de fosfolipídios incluem fosfolipídios de ocorrência natural e modificações sintéticas de fosfolipídios, tais como fosfatidiletanolamina, dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), e derivados de amina de fosfatidilcolina, tais como etilfosfatidilcolina.

[0032] Em algumas modalidades, o comprimento de cadeia de acila e o grau de não saturação do componente de fosfolipídio da matriz hidrofóbica 14 pode ser usado para adaptar as propriedades físicas e químicas da matriz hidrofóbica 14. Em algumas modalidades, os comprimentos longos de cadeia acila são selecionados para aumentar a hidrofobicidade do fosfolipídio para adesão à superfície do vaso e para diminuir a solubilidade e a remoção por lavagem devido à exposição ao fluxo de sangue. O comprimento de cadeia de acila dos ácidos graxos e a porção de ácido graxo dos fosfolipídios são descritos por uma notação abreviada com o número de carbonos seguido por dois pontos com o número de ligações duplas carbono-carbono. Na descrição a seguir de fosfolipídios, tanto o nome genérico quanto trivial, a numeração estereoespecífica e a notação abreviada são usadas para a primeira descrição do composto. Os comprimentos de cadeia de acila de 20 a 34 carbonos (C20 a C34) são adequados para uso como um componente do revestimento 12, em que os comprimentos de cadeia de acila de 20 a 24 carbonos (C20 a C24) são particularmente preferenciais. Embora a presente invenção também funcione com cadeias de acila saturadas, um ou mais sítios de não saturação podem fornecer uma flexibilidade de cadeia aumentada. Os exemplos de fosfolipídios preferenciais incluem dieicosenoil fosfatidilcolina (1,2-dieicosenoil-sn-glicero-3- fosfocolina, C20:1 PC), diaraquidonoil fosfatidilcolina (1,2-diaraquidoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C20:0 PC), dierucoil fosfatidilcolina (1,2-dierucoil-sn-glicero-3- fosfocolina, C22:1 PC), didocosa-hexaenoil fosfatidilcolina (1,2-didocosa-hexaenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:6 PC), heneicosenoil fosfatidilcolina (1,2-heneicosenoil-sn- glicero-3-fosfocolina, C21:1 PC) e dinervonil fosfatidilcolina (1,2-dinervonoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C24:1 PC). Em algumas modalidades, os fosfolipídios têm uma temperatura de transição a uma temperatura ambiente (20 ºC), ou acima desta, de modo que a matriz hidrofóbica 14 constitua um sólido durante armazenamento.

[0033] A pluralidade de microrreservatórios compreende um agente ativo e um polímero. O agente ativo pode ser denominado de um primeiro agente ativo ou um segundo agente ativo.

O agente ativo está associado ao polímero de modo a fornecer liberação lenta ou estendida do agente ativo a partir dos microrreservatórios.

Em algumas modalidades, o agente ativo é intermisturado com o polímero passível de biodegradação ou de bioerosão ou é disperso no mesmo.

Em algumas modalidades, o agente ativo pode ser encapsulado pelo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão.

Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios pode incluir um primeiro agente ativo.

Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios pode incluir adicionalmente um segundo agente ativo.

O agente ativo adequado pode incluir agentes antiproliferativos ou anti-inflamatórios, tais como paclitaxel, sirolimus

(rapamicina) e seus derivados ou análogos químicos, que são inibidores de mTOR, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

Em algumas modalidades, o agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus,

RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

Em algumas modalidades, o agente ativo é aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, aproximadamente

15% a aproximadamente 45%, aproximadamente 20% a aproximadamente 40% ou aproximadamente 25% a aproximadamente

35% em peso da pluralidade de microrreservatórios.

Os microrreservatórios podem incluir micropartículas ou microesferas. Em algumas modalidades, as microesferas de ácido polilactic-co-glicólico (PLGA) são bem adequadas para incorporação do agente ativo para liberação prolongada até aproximadamente 50% em peso do agente ativo na microesfera.

[0034] Em algumas modalidades, a matriz hidrofóbica 14 pode ser uma matriz lipofílica, e a fase dispersa 13 é dispersa na matriz lipofílica. Em algumas modalidades, a matriz lipofílica pode incluir pelo menos um lipídio. Em algumas modalidades, o lipídio pode ser um fosfolipídio, efingolipídios, ceramidas, terpenos, terpenoides, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos, fitoesteróis, prostaglandinas, óleos vegetais (por exemplo, óleos de amaranto, caroço de damasco, argan, amêndoa, abacate, coco, semente de uva, dendê, cártamo, gergelim, feijão-soja, girassol e gérmen de trigo), ceras vegetais (por exemplo, cera de abelha, jojoba e manteiga de karité), cera de parafina, vitaminas solúveis em gordura e provitaminas (por exemplo, carotenos e vitaminas A, D, E, K), esteroides, esqualeno. Em algumas modalidades, o fosfolipídio é um fosfolipídio catiônico. Em algumas modalidades, a matriz lipofílica pode incluir adicionalmente um esterol, tal como um colesterol. A matriz lipofílica, conforme descrito, é projetada para aderir a uma superfície luminal quando a porção expansível do cateter é expandida em um lúmen, tal como um vaso sanguíneo. Quando a porção expansível do cateter é expandida em um lúmen, pelo menos uma porção dentre a pluralidade de microrreservatórios é transferida à superfície luminal junto de pelo menos uma porção da matriz lipofílica.

[0035] A fase dispersa 13 inclui uma pluralidade de microrreservatórios. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios inclui um primeiro agente ativo. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios inclui um primeiro agente ativo e um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Em algumas modalidades, o primeiro agente ativo é intermisturado com o primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão ou é disperso no mesmo. Em algumas modalidades, alguns microrreservatórios podem incluir somente o primeiro agente ativo, e alguns microrreservatórios podem incluir o primeiro agente ativo intermisturado com o primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão ou disperso no mesmo. Em outras modalidades, o primeiro agente ativo pode ser cristalino. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios pode conter apenas um tipo de microrreservatórios.

[0036] Em algumas modalidades, o revestimento 12 inclui aproximadamente 10% a aproximadamente 75%, aproximadamente 20% a aproximadamente 65% ou aproximadamente 30% a aproximadamente 55% em peso da pluralidade de microrreservatórios. Em algumas modalidades, o revestimento 12 tem uma concentração de superfície de aproximadamente 1 μg/mm2 a aproximadamente 10 μg/mm2, aproximadamente 2 μg/mm2 a aproximadamente 9 μg/mm2 ou aproximadamente 3 μg/mm2 a aproximadamente 8 μg/mm2 na porção expansível do cateter 10.

[0037] Em algumas modalidades, os microrreservatórios compreendem micropartículas do agente ativo. Em algumas modalidades, o agente ativo, tal como sirolimus, pode ser pó cristalizado do fabricante ou recristalizado através de um processo controlado. Por exemplo, micropartículas de sirolimus podem ser preparadas triturando-se o pó cristalino durante 2 horas no solvente de hidrofluorocarboneto Novec

7100. Pela seleção do tamanho e dureza da bola de moagem, assim como a velocidade de tempo da moagem, o sirolimus cristalino pode ser reduzido para partículas com tamanho em mícrons ou menores. A trituração pode ser feita seca ou úmida em um antissolvente para sirolimus, tal como água, hexano ou hidroflurocarbonetos que são subsequentemente removidos com secagem ou vácuo. Métodos alternativos de redução mecânica do tamanho incluem moinhos de martelo em miniatura, almofariz e pilão automático, homogeneização ultrassônica, homogeneização eletro-hidráulica (cavitação de arco) ou qualquer processo mecânico que deixa os cristais intactos sem dissolvê-los em um solvente.

[0038] Em algumas modalidades, o sirolimus cristalino triturado pode ser, então, peneirado para remover grandes partículas. Por exemplo, um número de peneira ASTM E-11 100 (aberturas de 150 pm) pôde ser usado nessa amostra de sirolimus, e as partículas que não passaram retornaram ao moinho de bola planetária para mais trituração.

[0039] Em algumas modalidades, micropartículas de uma faixa de tamanho específica podem ser selecionadas com o uso de quaisquer técnicas de classificação de tamanho de partícula. Por exemplo, fluir as partículas em um antissolvente através de peneira progressivamente menores.

Em algumas modalidades, maior redução de tamanho opcional pode ser fornecida por uma sonda de homogeneização ultrassônica, litotripsia eletro-hidráulica ou outras fontes de cavitação por alto cisalhamento conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, um ciclo de recirculação pode ser construído para continuar a romper partículas em subtamanhos de células vermelhas sanguíneas.

[0040] Em algumas modalidades, quando o tamanho máximo das partículas é reduzido até menos que aproximadamente 10 mícrons, a uniformidade das partículas pode ser aprimorada adicionalmente por meio de classificação de fluxo, tal como joeiramento para remover partículas mais finas que podem fornecer efeito de estouro excessivo. Em algumas modalidades, as partículas podem circular em um antissolvente (água, heptano, hidrofluorocarboneto) e controlando-se a geometria e a taxa de fluxo, as partículas de tamanho desejado podem ser coletadas por meio de sedimentação.

[0041] Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios tem um diâmetro médio de aproximadamente 0,5 mícron a aproximadamente 10 mícrons, aproximadamente 1 mícron a aproximadamente 10 mícrons, aproximadamente 0,5 mícron a aproximadamente 8 mícrons, aproximadamente 1,8 mícron a aproximadamente 8 mícrons, aproximadamente 2 mícrons a aproximadamente 6 mícrons ou aproximadamente 3 mícrons a aproximadamente 5 mícrons. Em algumas modalidades, é desejável que os microrreservatórios tenham um tamanho grande suficiente para fornecer uma liberação prolongada do agente ativo, aproximadamente 1,5 mícron ou mais de diâmetro ou dimensão de corte transversal médio para micropartículas de tamanho não uniforme. Tamanhos menores de microrreservatórios têm tipicamente uma razão aumentada entre área de superfície e volume e via de difusão reduzida para o agente ativo, o que não fornece liberação estendida suficiente. O tamanho máximo dos microrreservatórios é aproximadamente o tamanho de uma célula vermelha sanguínea, aproximadamente 6 mícrons a aproximadamente 8 mícrons, para prevenir a embolização em capilares devido a quaisquer microrreservatórios liberados na corrente sanguínea durante ou subsequente ao tratamento. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios não contém partículas de nanotamanho. Em algumas modalidades, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 8%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 50% da pluralidade de microrreservatórios têm um diâmetro de 1,5 mícron ou menos. Em algumas modalidades, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 8%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 50% da pluralidade de microrreservatórios têm um diâmetro de 1 mícron ou menos. Em algumas modalidades, os microrreservatórios não têm necessariamente afinidade ou adesão com a superfície do vaso.

[0042] O polímero passível de biodegradação ou de bioerosão pode fornecer liberação controlada e estendida do agente ativo. O polímero passível de biodegradação ou de bioerosão pode ser denominado de um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão ou de um segundo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. O polímero atua como uma barreira para difusão de fármaco,

desse modo, fornecendo um perfil de liberação adaptado para a farmacocinética do agente ativo que atua no vaso tratado.

Por exemplo, o agente ativo pode ser intermisturado e distribuído em um polímero em uma solução sólida. O polímero pode fornecer liberação controlada reduzindo-se a difusão do agente ativo ou acoplando-se a liberação de fármaco à biodegradação, dissolução ou bioerosão do polímero. Em algumas modalidades, o polímero passível de biodegradação ou de bioerosão é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido poliláctico, ácido poliglicólico e nos copolímeros dos mesmos, polidioxanona, policaprolactona, polifosfazina, colágeno, gelatina, quitosana, glicosoaminoglicanos e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, os microrreservatórios também podem ser microesferas ou micropartículas que contêm pelo menos um agente ativo que trata a inflamação ou a resposta de cura. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios pode incluir um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios pode incluir um segundo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão.

[0043] Após o contato do revestimento 12 com a parede do vaso, a cinética da liberação do agente ativo é controlada pela liberação do agente ativo a partir dos microrreservatórios no meio circundante, desse modo,

disponibilizando uma eluição prolongada do agente ativo para penetrar na parede do vaso. A fim de fornecer o agente ativo significativo durante o período inicial de alto risco para reestenose após a dilatação, é preferencial que o agente no revestimento 12 seja liberado continuamente com uma cinética de liberação de meia-vida de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 6 semanas ou mais. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios tem a cinética de liberação do agente ativo com uma meia-vida de pelo menos 14 dias.

[0044] A cinética de liberação do agente ativo pode ser adaptada pelas características dos microrreservatórios. Dois ou mais tipos de microrreservatórios com diferentes agentes ativos ou diferentes cinéticas de liberação para o mesmo agente ativo podem ser formulados no revestimento 12 para adaptar o efeito de tratamento. Em algumas modalidades, parte do agente ativo pode ser incorporada na formulação de revestimento fora dos microrreservatórios para fornecer uma liberação inicial rápida do agente ativo às paredes do vaso, o que permite que os microrreservatórios forneçam agente ativo suficiente para manter a concentração eficaz no tecido do agente ativo durante um período de tempo prolongado. Visto que a cura e resolução da inflamação na região de dilatação leva 4 a 12 semanas, é desejável que os microrreservatórios e o revestimento 12 eluam o agente ativo a fim de fornecer níveis de tecido terapêutico durante pelo menos aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 12 semanas após o tratamento. Em determinadas aplicações, tais como vasos muito longos extensivamente doentes, a manutenção dos níveis de agente ativo para mais de 4 a 12 semanas pode ser desejável para fornecer proteção adicional dos efeitos de uma reestenose tardia menos comum.

[0045] A liberação do agente ativo intermisturado com um sólido ou disperso no mesmo mostrou acompanhar a cinética de Higuchi com a diminuição da liberação do agente ativo com o tempo. Para partículas com agente ativo disperso em um polímero, a cinética de liberação do agente ativo também acompanha uma lei de potência de diminuição da taxa de liberação, modelo cinético de Korsmeyer-Peppas, semelhante à equação de Higuchi. (J. Siepmanna J, Peppas NA, Modeling of active agent release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001) 139 a 157). A cinética de liberação do agente ativo de tais microrreservatórios é bem adequada para tratamento da parede do vaso após dilatação. O modelo e seleção dos microrreservatórios com a constante de liberação apropriada fornece rápida liberação inicial do agente ativo com liberação do agente ativo prolongada e permanência estendida do ativo na parede do vaso durante períodos mais longos de tempo em comparação a dispositivos de técnica anterior. A taxa de liberação do agente ativo pode ser adaptar pela solubilidade do agente ativo no material do microrreservatório e ajustando-se a microporosidade do microrreservatório. O comprimento da entrega do agente ativo eficaz pode ser adaptado pela seleção do tamanho do microrreservatório, pela solubilidade do agente ativo no material do microrreservatório e pela quantidade de agente ativo carregado nos microrreservatórios. A quantidade total do agente ativo a ser entregue é determinada pela quantidade de microrreservatórios na formulação de revestimento e pelo nível que têm de carregamento de agente ativo. Como resultado, o revestimento 12 pode ser formulado de modo que tenha uma concentração de agente ativo na faixa de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 pg por mm2 de superfície de porção expansível 11. A cinética desejada de liberação do agente ativo do revestimento 12 pode ser fornecida por um tipo único de microrreservatório ou alternativamente por uma mistura de microrreservatórios com diferentes características de tamanho e de liberação para fornecer o perfil de liberação desejado à parede do vaso.

[0046] Em algumas modalidades, o revestimento 12 inclui adicionalmente um PEG-lipídio para hemocompatibilidade.

Visto que o revestimento 12 revelado no presente documento é projetado para ser transferido à superfície de um vaso sanguíneo e para permanecer nela a fim de liberar fármaco durante o período de cura do vaso, a hemocompatibilidade do revestimento 12 é desejada. Além de prevenir a dissolução do revestimento 12 na corrente sanguínea antes da cura do vaso, é desejado prevenir a iniciação de coágulo significativo e a fixação de fibrina e plaquetas à superfície de revestimento exposta ao sangue após a transferência. A adição de um PEG- lipídio à composição de colesterol e um fosfolipídio ou ácido graxo pode ser usada para fornecer hemocompatibilidade aumentada da formulação. As superfícies de polímero enxertados com PEG mostraram características de contato com sangue aprimoradas primariamente diminuindo-se a energia livre interfacial e pelo impedimento estérico das cadeias de PEG hidratadas na superfície. Embora sem se ater nenhuma teoria a uma teoria particular de operação, acredita-se que uma quantidade pequena do conjugado PEG-lipídio adicionado à composição pode migrar à superfície de interface de sangue após a transferência, especialmente para PEG-lipídios de um peso molecular relativamente baixo. As cadeias de PEG podem, então, diminuir a energia livre interfacial na superfície de interface de sangue. Visto que o material de revestimento na interface de sangue é uma porção pequena do revestimento total, é necessária uma quantidade relativamente pequena do PEG-lipídio.

[0047] Em algumas modalidades, o PEG-lipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-distearoil-

sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-metoxi(polietilenoglicol)- 350 (DSPE-mPEG350), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina-metoxi(polietilenoglicol)-350 (DPPE- mPEG350), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2- distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-550 (DSPE- mPEG550), 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-550 (DPPE-mPEG550) e 1,2- dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-500 (DOPE-mPEG550). Em algumas modalidades, o PEG-lipídio é aproximadamente 1% a aproximadamente 30% em peso da matriz hidrofóbica 14 que consiste na combinação do colesterol, no ácido graxo ou fosfolipídio e no PEG-lipídio. Em outras modalidades, o PEG- lipídio é aproximadamente 2% a aproximadamente 25%, aproximadamente 3% a aproximadamente 20% ou aproximadamente 5% a aproximadamente 10% em peso da matriz hidrofóbica 14.

Em algumas modalidades, a quantidade do PEG-lipídio é aproximadamente 12% ou menos.

[0048] Em algumas modalidades, o revestimento 12 inclui adicionalmente um ou mais aditivos. Em algumas modalidades, o um ou mais aditivos são selecionados independentemente a partir de intensificadores de penetração e estabilizantes.

Por exemplo, o revestimento 12 pode incluir adicionalmente aditivos para intensificar o desempenho, tal como intensificadores de penetração. O intensificador de penetração pode auxiliar a difusão do agente ativo na parede do vaso e maximizar a entrega de tecido do agente ativo.

Intensificadores de penetração adequados podem incluir tensoativos, excipientes catiônicos e lipídios catiônicos.

Em algumas modalidades, o aditivo pode ser adicionado à matriz hidrofóbica, aos microrreservatórios ou aos dois. Em algumas modalidades, os estabilizantes podem ser adicionados para proteger o fármaco durante a esterilização do sistema de cateter de balão e durante seu armazenamento subsequente antes do uso. Os estabilizantes podem incluir antioxidantes e sequestrantes de radicais livres. Exemplos de estabilizantes incluem ácido gálico, propilgalato, tocoferóis e tocotrienóis (Vitamina E), hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido ascórbico, ácido tioglicólico, palmitato de ascorbila e EDTA.

[0049] Em algumas modalidades, o revestimento 12 compreende adicionalmente um terceiro agente ativo, em que o terceiro agente ativo está fora dos microrreservatórios ou na matriz hidrofóbica 14. O terceiro agente ativo pode ser igual ou diferente do primeiro ou do segundo agente ativo na pluralidade de microrreservatórios. No entanto, visto que o agente ativo (ou agentes ativos) estão contidos primariamente nos microrreservatórios e não estão em contato direto com a matriz hidrofóbica 14, a necessidade de solubilizar ou emulsificar o agente ativo na matriz hidrofóbica 14 por si só pode ser descartada. Visto que o agente ativo (ou agentes ativos) estão contidos primariamente nos microrreservatórios e não estão em contato com a matriz hidrofóbica 14, a necessidade de incluir um constituinte anfifílico ou constituinte com afinidade de agente ativo na matriz hidrofóbica 14 por si só é evitada.

Portanto, a matriz hidrofóbica 14 pode ser otimizada de modo que adquira propriedades adequadas para resistência contra a remoção por lavagem do sangue e adesão à superfície do vaso para transferência do revestimento 12.

Cateter

[0050] Com referência à Figura 2, também é revelado no presente documento um cateter 10 que inclui uma porção expansível 11 em um corpo alongado 17, um revestimento 12, conforme descrito acima, sobre a porção expansível 11 e uma camada de liberação 15 entre a porção expansível 11 e o revestimento 12. Em algumas modalidades, a camada de liberação 15 é configurada para liberar o revestimento 12 da porção expansível 11. Uma camada de liberação 15 que é imiscível com o revestimento 12 é preferencial para manter camadas distintas. Em algumas modalidades, os lipídios conjugados a PEG são usados como uma camada de liberação 15 como o grau de hidrofilicidade e miscibilidade com o agente ativo revestimento 12 podem ser adaptados pela seleção do lipídio e o comprimento de cadeia de PEG. Em algumas modalidades, a camada de liberação 15 é 1,2-distearoil-sn- glicero-3-fosfoetanolamina-N-(metoxi(polietilenoglicol)- 350) (DSPE-mPEG350) ou 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina-N-(metoxi(polietilenoglicol)-550) (DSPE- mPEG550). Em algumas modalidades, a camada de liberação 15 tem uma concentração de superfície de aproximadamente 0,1 μg/mm2 a aproximadamente 5 μg/mm2, 0,25 μg/mm2 a aproximadamente 3 μg/mm2 ou 0,5 μg/mm2 a aproximadamente 2 μg/mm2.

[0051] Com referência à Figura 3, em algumas modalidades, o cateter 10 inclui adicionalmente uma camada protetora 16 sobre o revestimento 12 como um revestimento superior. Em algumas modalidades, a camada protetora 16 inclui um polímero hidrofílico, um carbo-hidrato ou um polímero anfifílico. Em algumas modalidades, a camada protetora 16 é um glicosaminoglicano ou um açúcar cristalizado. Exemplos de glicosaminoglicanos incluem sulfato de dextrano, sulfato de condroitina, sulfato de heparano e ácido hialurônico. Exemplos de açúcares cristalizados incluem manitol, sorbitol, eritritol e xilitol. A natureza cristalina desses açúcares fornece uma superfície dura que protege os microrreservatórios subjacentes. A espessura da camada protetora 16 pode ser ajustada de modo que a camada protetora 16 seja removida por lavagem o período de transmissão necessário para avançar o cateter 10 até o sítio-alvo. Em algumas modalidades, a camada protetora 16 tem uma concentração de superfície de aproximadamente 0,1 μg/mm2 a aproximadamente 5 μg/mm2, a aproximadamente 0,2 μg/mm2 a aproximadamente 4 μg/mm2 ou aproximadamente 0,3 μg/mm2 a aproximadamente 3 μg/mm2.

[0052] A porção expansível 11 do cateter 10 pode ser um balão que atua como um substrato para o revestimento 12. Em algumas modalidades, o balão pode ter um modelo de baixa pressão que usa um material elastomérico, tal como copolímeros de poli-isopreno, poliestireno, polissiloxano ou poliuretano. Em algumas modalidades, o balão pode ter um modelo de alta pressão que usa polímeros de alta resistência à tração, tal como polivinilcloreto, polietileno, tereftalato de polietileno ou náilon. Em algumas modalidades, a porção expansível 11 pode ser produzida a partir de Náilon 12. O revestimento 12 pode aderir suficientemente à porção expansível 11, porém é prontamente transferida aos tecidos do lúmen de vaso após o contato. Em tais casos, uma camada de liberação pode ser omitida. Além disso, o Náilon 12 tem resistência o suficiente a ponto de o balão poder atuar adicionalmente como um balão pós- dilatação (caso necessário) em um procedimento subsequente após a transferência do revestimento 12.

[0053] Em algumas modalidades, a porção expansível 11 debaixo do revestimento 12 pode ser usado para dilatar o vaso-alvo. Em algumas modalidades, o vaso pode ser pré- dilatado com outro cateter de balão 10 antes do tratamento com o balão revestido das presentes modalidades.

Formulação de Revestimento

[0054] No presente documento também é revelada uma formulação de revestimento para uma porção expansível 11 de um cateter 10. A formulação inclui uma porção sólida e um fluido. A porção sólida inclui uma pluralidade de microrreservatórios e pelo menos um composto hidrofóbico. O fluido atua para dispersa ou solubilizar o pelo menos um composto hidrofóbico. Em algumas modalidades, o fluido pode dispersar alguns compostos hidrofóbicos e solubilizar outros compostos hidrofóbicos. Os microrreservatórios são dispersos e suspensos na mistura resultante do fluido para formar a formulação de revestimento. A mistura de fluido é formulada para formar uma mistura homogênea dos compostos hidrofóbicos que não separa durante secagem para resultar em um revestimento uniforme conformacional da matriz hidrofóbica

14. A formulação de revestimento é caracterizada pelo peso da porção sólida, que se refere a todos os componentes não voláteis da formulação de revestimento, porém exclui o fluido que é evaporado subsequentemente durante a secagem do revestimento.

[0055] Os microrreservatórios incluem um agente ativo e um polímero. O agente ativo pode ser denominado de primeiro agente ativo ou de segundo agente ativo, conforme descrito no presente documento. O polímero pode ser um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão ou um segundo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o agente ativo é intermisturado com o polímero passível de biodegradação ou de bioerosão ou é disperso no mesmo descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a formulação pode incluir mais de um tipo de microrreservatórios. Por exemplo, a pluralidade de microrreservatórios pode incluir um primeiro agente ativo e um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios pode incluir adicionalmente um segundo agente ativo. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios também pode incluir um segundo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão.

[0056] Os microrreservatórios podem ser fabricados por qualquer um dos meios conhecidos para fabricação de partículas, incluindo secagem por aspersão, coacervação, micromoldagem e moagem. Todos esses processos começam dissolvendo-se o agente ativo e o polímero juntos em um solvente solúvel, tal como acetonitrila ou diclorometano, em seguida, removendo-se o solvente de maneira controlada para criar partículas uniforme. As partículas podem ser conformadas adicionalmente por meios mecânicos. Processos que produzem partículas com distribuições de tamanho com coeficientes de variação de 10% ou menos são particularmente úteis para fornecer taxas mais consistentes de liberação do agente ativo. Métodos para produzir microesferas de tamanho uniforme são descritos formando-se uma emulsão do material de microesfera e extrusando-se a emulsão através de um substrato com furos passantes de tamanhos controlados, conforme descrito nas patentes n° U.S. 7.972.543 e n° U.S.

8.100.348. Alternativamente, as microesferas podem ser produzidas secando-se por aspersão soluções de polímeros, conforme descrito nas patentes n° U.S. 6.560.897 e na patente n° U.S. 20080206349.

[0057] O fluido da formulação de revestimento pode compreender água, solvente orgânico, fluidos de perfluorocarboneto ou uma mistura de tais fluidos. Em algumas modalidades, o fluido é selecionado a partir do grupo que consiste em mistura de pentano, hexano, heptano, heptano e fluorocarboneto, mistura de álcool e fluorocarboneto e mistura de álcool e água. Os fluidos que solubilizam prontamente o agente ativo ou o polímero dos microrreservatórios não são preferenciais visto que podem extrair o agente ativo dos microrreservatórios. Tais fluidos não preferenciais incluem ácido acético, acetonitrila, acetona, diclorometano, formato de etila, ciclo-hexanona, DMSO e clorofórmio. De modo opcional, a mescla fluido/fluido pode ser selecionada para saturar o nível desejado do agente ativo extraído. O agente ativo que é o mesmo nos microrreservatórios pode ser adicionado ao fluido antecipadamente para pré-saturar a solução, desse modo, reduzindo a extração dos microrreservatórios durante o processamento do revestimento.

[0058] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto hidrofóbico é selecionado a partir do grupo que consiste em esteróis, lipídios, fosfolipídios, gorduras, ácidos graxos e tensoativos e seus derivados. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto hidrofóbico compreende um colesterol e um ácido graxo, conforme descrito no presente documento.

Em outras modalidades, o pelo menos um composto hidrofóbico compreende um colesterol e um fosfolipídio, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a formulação também pode incluir um PEG-lipídio, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a formulação pode incluir adicionalmente aditivos como intensificadores de penetração e estabilizantes.

[0059] Em algumas modalidades, a porção sólida inclui adicionalmente um terceiro agente ativo fora da pluralidade de microrreservatórios. Em outras palavras, a formulação de revestimento pode originar uma matriz hidrofóbica 14 que compreende adicionalmente o terceiro agente ativo. O agente ativo fora dos microrreservatórios pode ser igual ou diferente do agente ativo (ou agentes ativos) nos microrreservatórios. Em algumas modalidades, a porção sólida pode compreender adicionalmente um PEG-lipídio. Em algumas modalidades, a porção sólida também pode compreender um aditivo descrito no presente documento.

[0060] Em algumas modalidades, a concentração da porção sólida em porcentagem em peso na formulação de revestimento é aproximadamente 1% a aproximadamente 90%. Em algumas modalidades, o teor de sólidos da formulação de revestimento tem uma concentração de aproximadamente 2% a aproximadamente 80% em peso, aproximadamente 3% a aproximadamente 70% em peso ou aproximadamente 4% a aproximadamente 60% em peso. Em algumas modalidades para o revestimento por aspersão, a porção sólida da formulação de revestimento tem uma concentração de aproximadamente 2% a aproximadamente 7% em peso. A porção sólida da formulação de revestimento compreende aproximadamente 10% a aproximadamente 75%, aproximadamente 20% a aproximadamente 65% ou aproximadamente 30% a aproximadamente 55% em peso da pluralidade de microrreservatórios.

Método para Revestimento

[0061] No presente documento também é revelado um método para revestir uma porção expansível 11 de um cateter

10. As etapas incluem dispor uma formulação descrita no presente documento sobre a superfície de uma porção expansível expandida 11 de um cateter 10, evaporar os constituintes de fluido da formulação de revestimento e colapsar a porção expansível 11. Dispor uma formulação sobre a superfície de uma porção expansível expandida 11 inclui dispor a formulação na superfície de uma porção expansível expandida 11. Em algumas modalidades, a formulação pode ser disposta na porção expansível expandida 11, ou sobre a mesma, por meio de revestimento por aspersão, revestimento de imersão, revestimento com rolo, deposição eletrostática, impressão, pipetagem ou dispensação.

[0062] A formulação de revestimento é preparada misturando-se os componentes de revestimento em um fluido, conforme revelado no presente documento. Em algumas modalidades, os microrreservatórios são dispersos na formulação de fluido. Quando misturada completamente, a formulação de revestimento pode ser aplicada à superfície da porção expansível expandida 11, tal como um balão e deixada secar para formar o revestimento 12. A aplicação da formulação de revestimento pode ser repetida conforme necessário para depositar a quantidade desejada do revestimento 12, normalmente na faixa de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 9 mg do revestimento 12 por mm2 da superfície do balão. O revestimento 12 é deixado secar, e o balão é desinflado e dobrado para que possa ser introduzido no sistema vascular.

[0063] Em algumas modalidades, o método pode compreender adicionalmente dispor uma camada de liberação na superfície de uma porção expansível expandida 11. Desse modo, a formulação de revestimento é disposta na camada de liberação, ao passo que a camada de liberação é disposta na superfície da porção expansível expandida 11. A camada de liberação é descrita acima.

Método para Tratar ou Prevenir uma Afecção

[0064] No presente documento também é revelado um método para tratar ou prevenir uma afecção em um sítio de tratamento. O método envolve as etapas de avançar um cateter 10 que compreende uma porção expansível 11 até o sítio de tratamento, expandir a porção expansível 11 para permitir o contato entre o revestimento 12 e um tecido no sítio de tratamento, colapsar a porção expansível 11 e remover o cateter 10. A porção expansível 11 é revestida com um revestimento descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o contato entre o tecido e o revestimento 12 resulta em uma transferência de pelo menos uma porção de um revestimento na porção expansível 11 ao sítio de tratamento durante o contato durante um período de aproximadamente 30 a aproximadamente 120 segundos.

[0065] Um cateter 10 com porção expansível 11, tal como um cateter de balão revestido é usado no presente documento para demonstrar o conceito de entregar um agente ativo ou uma combinação de agentes ativos a um vaso. O cateter de balão revestido é introduzido em um vaso com a porção expansível 11 dobrada para fornecer um perfil em corte transversal e facilitar a inserção percutânea do cateter 10, por exemplo, pela técnica bem conhecida de Seidinger. Após a porção expansível 11 do cateter 10 avançada até a área revelada do vaso para tratamento, o balão é inflado, e o revestimento 12 entra em contato firme com o lúmen de vaso.

O revestimento é formulado de modo que a tenha afinidade com a superfície do tecido luminal, o que resulta na adesão de uma camada do revestimento no lúmen de vaso. A porção expansível 11 pode ser inflada ou expandida durante um período de 30 segundos até 2 minutos para promover a adesão e fornecer penetração inicial do agente no vaso. A porção expansível 11 pode ser desinflada, e a inflação pode ser repetida conforme desejado para tratamento a fim de gerenciar o período de tempo e os riscos de oclusão do vaso e isquemia do tecido. O revestimento é transferido de maneira adesiva ao lúmen do vaso mediante inflação do balão e contato firme da superfície do balão com a superfície do vaso luminal. A adesão do revestimento à superfície do vaso porta, então, os microrreservatórios e os transfere para a superfície do vaso.

[0066] Em algumas modalidades, a afecção é selecionada a partir do grupo que consiste em aterosclerose, estenose ou redução do diâmetro luminal em um vaso sanguíneo doente, reestenose e reestenose intra-stent. Em algumas modalidades, uma camada de liberação adicional conforme descrito no presente documento está disposta entre a porção expansível 11 e o revestimento 12.

[0067] Embora a presente revelação se refira ao tratamento contra reestenose associada à dilatação de balão dos vasos sanguíneos, a invenção pode ser usada para entregar fármacos a vários lúmens e estruturas ocas do corpo, tais como as estruturas do sistema respiratório, sistema gastrointestinal, sistema urinário, sistema reprodutor e sistema linfático. O dispositivo revestido pode ser um balão inflável ou outro dispositivo inflável. Alternativamente, o dispositivo que entrega o revestimento da presente invenção pode ser um dispositivo não inflável ou qualquer outro tipo de dispositivo expansível que é usado para tratar um corpo vivo.

Exemplos Exemplo 1

[0068] Forma obtidos microrreservatórios que contêm fármaco (Microesferas) fabricadas por coacervação de copolímero de ácido polilatic-co-glicólico que incorpora (rapamicina).

[0069] Amostra de microesfera 1: Copolímero de DL- lactídeo a 50% /glicolídeo a 50%, diâmetro médio 3,1 μm, SD 0,44 μm, rapamicina a 39% em peso

[0070] Amostra de microesfera 2: Copolímero de DL- lactídeo a 75% /glicolídeo a 25%, diâmetro médio 3,2 μm, SD 0,76 μm, rapamicina a 40% em peso

[0071] Amostra de microesfera 3: Copolímero de DL- lactídeo a 50% /glicolídeo a 50%, diâmetro médio 2,7 μm, SD 0,8 μm, rapamicina a 45% em peso

[0072] Amostra de microesfera 4: Copolímero de DL- lactídeo a 75% /glicolídeo a 25%, diâmetro médio 3,3 μm, SD 1,2 μm, rapamicina a 46% em peso

[0073] Amostra de microesfera 5: Copolímero de DL- lactídeo a 75% /glicolídeo a 25%, diâmetro médio 4,1 μm, SD 0,61 μm, rapamicina a 25% em peso

[0074] Amostra de microesfera 6: Copolímero de DL- lactídeo a 75% /glicolídeo a 25%, diâmetro médio 3,78 μm, SD 0,44 μm, rapamicina a 28,8% em peso

[0075] Amostra de microesfera 7: Copolímero de DL- lactídeo a 75% /glicolídeo a 25%, diâmetro médio 3,8 μm, SD 0,34 μm, rapamicina a 27,7% em peso

[0076] Amostra de microesfera 8: Copolímero de DL- lactídeo a 75% /glicolídeo a 25%, diâmetro médio 3,79 μm, SD 0,39 μm, rapamicina a 29,4% em peso

[0077] O teor de fármaco desses microrreservatórios foi verificado pelo método de quantificação por HPLC.

Tipicamente, os microrreservatórios (1 a 5 mg) foram pesados e dissolvidos em 1 ml de acetonitrila, agitados suavemente à temperatura ambiente durante várias horas ou a 37 °C durante 1 hora e diluídos 50 a 200 vezes com acetonitrila.

Absorvância a 278 nm foi monitorada, e o teor foi determinado a partir das curvas de calibração linear.

Exemplo 2: Liberação Estendida de Fármaco dos Microrreservatórios Sob Condições Fisiológicas

[0078] Os microrreservatórios do Exemplo 1 foram testados quanto à liberação estendida do fármaco. As amostras de microrreservatório com peso de 2 a 5 mg foram colocados em tubos Eppendorf de 1,6 ml com 1,2 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) a fim de estimular um ambiente fisiológico. Após uma lavagem inicial para remover qualquer fármaco não incorporado nos microrreservatórios, os tubos foram incubados a 37 ºC com mistura suave a 250 rpm. A PBS foi amostrada em intervalos de tempo, e o fármaco liberado foi quantificado por HPLC de fase reversa com o uso de uma coluna C18.

[0079] Os microrreservatórios foram testados para eluição de fármaco durante 5 horas. A liberação de fármaco resultante foi ajustada à equação cinética de Korsmeyer- Peppas para liberação de fármaco de um polímero com o fármaco disperso. Os resultados do modelo de Korsmeyer-Peppas são listados na Tabela 1.

Tabela 1. Modelagem de Korsmeyer-Peppas da Liberação de Fármaco Durante 5 Horas Microesfer Microesf Microesf Microesf Q=a*x^b a 1 era 2 era 3 era 4 R (coeficiente de 0,9061 0,8778 0,8579 0,9016 correlação) SE da estimativa 0,0026 0,0025 0,0021 0,0033 a 0,0450 0,0382 0,0305 0,0506 b 0,5241 0,5204 0,5167 0,4502

[0080] Os resultados de entrega a curto prazo demonstram as constantes de liberação de fármaco de Korsmeyer-Peppas típicas para o fármaco disperso em uma partícula de polímero esférico provavelmente com uma contribuição pequena da erosão ou degradação do polímero para as amostras de microesfera 1, 2 e 3.

[0081] Estudo de liberação estendida de fármaco: As microesferas foram submetidas a ensaio para eluição de fármaco durante 7 duas com o uso dos métodos descritos para teste durante 5 horas. A liberação de fármaco resultante é listada na Tabela 2.

Tabela 2. Teste de Liberação de Fármaco durante 7 Dias Liberação Cumulativa de Fármaco, % Total do Fármaco Microesfe Microesfe Microesfe Microesfe Tempo [dias] ra 1 ra 2 ra 3 ra 4 0 0,9% 1,5% 2,3% 2,2% 1 1,8% 2,8% 3,3% 3,9%

Liberação Cumulativa de Fármaco, % Total do Fármaco 2 2,3% 4,1% 4,0% 5,0% 3 4,2% 6,1% 4,6% 5,9% 4 5,7% 13,4% 5,2% 6,9% 5 7,5% 19,6% 5,8% 7,7% 6 10,0% 26,2% 6,4% 8,7% 7 11,9% 30,7% 7,0% 9,5%

[0082] As taxas de liberação dos resultados de entrega durante 7 dias foram ajustadas à equação de Higuchi: Q = A [D(2C - Cs)Cs t]1/2 Q = Kh (t)1/2

[0083] em que Q é a quantidade de fármaco liberado no tempo t por área unitária A, C é a concentração inicial de fármaco, Cs é a solubilidade do fármaco nos meios poliméricos, e D é o coeficiente de difusão para o fármaco no polímero microesférico. Na equação generalizada, Kh é a constante de Higuchi que incorpora a área, coeficiente de difusão e os coeficientes de concentração de fármaco.

[0084] A equação de Higuchi foi usada para determinar a meia-vida de liberação dos microrreservatórios e, também, para estimar a meia-vida como uma função do tamanho de microesfera. As meias-vidas resultantes são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Meia-Vida de Liberação de Fármaco da Modelagem de Higuchi

Diâmetro de t1/2 [dias] Microesfera Microesfera Microesfera Microesfera Microesfer [Mícrons] 1 2 3 a 4 0,5 0,14 0,02 0,42 0,11 1 2,29 0,34 6,65 1,70 1,5 11,58 1,71 33,66 8,61 2 36,60 5,42 106,38 27,22 3 185,29 27,43 538,53 137,81 4 585,62 86,71 1.702,01 435,55 5 1.429,74 211,69 4.155,29 1.063,36 6 2.964,70 438,96 8.616,42 2.204,98 7 5.492,48 813,22 15.962,98 4.084,99 8 9.369,93 1.387,32 27.232,13 6.968,81

[0085] Os resultados demonstram que a meia-vida de entrega do fármaco dos microrreservatórios pode ser adaptada pela formulação e tamanho dos microrreservatórios. Para uma meia-vida de entrega de pelo menos 14 dias, se estima que é necessário um tamanho de microesfera com diâmetro de 1,5 mícron ou mais.

[0086] Verificação da liberação estendida: A amostra de microesfera 4 foi submetida a ensaio para liberação de fármaco durante 8 semanas com o uso dos métodos descritos anteriormente. Devido aos intervalos de tempo relativamente longos entre as amostragens, em comparação aos experimentos de liberação anteriores, os microrreservatórios podem não ter sido liberados em afecções da pele em instantes posteriores do tempo, potencialmente desacelerando a taxa de liberação eficaz. A liberação de fármaco resultante é listada na Tabela 4.

Tabela 4. Teste de Liberação Estendida de Fármaco Durante 56 Dias Fármaco Tempo Eluído [dias] Cumulativo [%] 0 0 7 1,00 14 3,00 31 7,50 56 15,50

[0087] Os resultados comprovam a liberação prolongada de fármaco dos microrreservatórios. Os microrreservatórios podem ser adaptados ou selecionados com uma meia-vida para fornecer fármaco durante o período de cura do vaso dilatado.

Exemplo 3: Formulações de microrreservatórios na formulação de revestimento do colesterol e ácido graxo com PEG-lipídio

[0088] Uma formulação de revestimento foi preparada com 107 mg de ácido esteárico, 105 mg de colesterol e 50 mg de DPPE-mPEG350 misturados com 14 ml de heptano e aquecida a 60 ºC de modo que uma solução clara fosse obtida. Em seguida, a solução foi misturada em vórtice durante 30 segundos e pôde esfriar. Posteriormente, foram adicionados 200 mg de microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 6, e a formulação foi colocada em um banho ultrassônico durante 4 minutos para dispersar e suspender as microesferas.

[Formulação 1023E]

[0089] Uma formulação de revestimento foi preparada com 58 mg de ácido erúcico, com 43 mg de DC-colesterol e com 6,25 mg de DOPE-mPEG350 misturado com 7 ml de heptano e aquecida a 60 ºC de modo que uma solução clara fosse obtida.

Em seguida, a solução foi misturada em vórtice durante 30 segundos e pôde esfriar. Posteriormente, foram adicionados 100 mg de microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 8, e a formulação foi colocada em um banho ultrassônico durante 5 minutos para dispersar e suspender as microesferas.

[Formulação 0424A]

[0090] Uma formulação de revestimento foi preparada com 25 mg de ácido nervônico, 75 mg de DC-colesterol e 6,25 mg de DOPE-mPEG350 misturado com 7 ml de heptano e aquecida a 60 ºC de modo que uma solução clara fosse obtida. Em seguida, a solução foi misturada em vórtice durante 30 segundos e pôde esfriar. Posteriormente, foram adicionados 97 mg de microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 8, e a formulação foi colocada em um banho ultrassônico durante 5 minutos para dispersar e suspender as microesferas.

[Formulação 0422E] Exemplo 4: Formulação de Microrreservatórios na Formulação de Revestimento de Colesterol, Ácido Graxo, Peg-

Lipídio e Aditivo Estabilizante

[0091] Uma formulação de revestimento foi preparada com 77 mg de ácido esteárico, 40 mg de colesterol, 50 mg de DPPE- mPEG350 e 58 mg de alfa-tocoferol misturado com 7 ml de heptano e aquecida a 60 ºC até que uma solução clara fosse obtida. A solução foi mistura em vórtice durante 1 minuto e pôde esfriar à temperatura ambiente. Posteriormente, 100 mg de microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 5 foram adicionados. A formulação foi colocada em um banho ultrassônico durante 5 minutos para dispersar e suspender as microesferas. [Formulação 1009A] Exemplo 5: Formulação de Microrreservatórios na Formulação de Revestimento de Colesterol e Fosfolipídio

[0092] Uma formulação de revestimento foi preparada com 43 mg de colesterol e 42 mg de L-alfa-fosfatidilcolina misturado com 7 ml de heptano e aquecida a 60 ºC. A solução foi misturada em vórtice durante 30 segundos e, em seguida, pôde esfriar à temperatura ambiente. Posteriormente, 100 mg das microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 5 foram adicionados ao frasco que, em seguida, foi colocado em um banho ultrassônico durante 8 minutos para dispersar e suspender as microesferas. [Formulação 0311 A] Exemplo 6: Formulação de Microrreservatórios na Formulação de Revestimento do Colesterol e Fosfolipídio de Cadeia Longa de Acila com e sem PEG-Lipídio

[0093] Uma formulação de revestimento foi preparada com 51 mg DC-colesterol, 6,25 mg de DOPE-mPEG350 e 51 mg de dierucoil fosfatidilcolina (DEPC) misturado com 7 ml de heptano e aquecida a 60 ºC. A solução foi misturada em vórtice durante 30 segundos e, em seguida, pôde esfriar à temperatura ambiente. Posteriormente, 100 mg das microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 7 foram adicionados ao frasco que, em seguida, foi colocado em um banho ultrassônico durante 5 minutos para dispersar e suspender as microesferas. [Formulação 0410A]

[0094] Uma formulação de revestimento foi preparada com 20 mg de DC-colesterol, 26 mg de colesterol, 6,25 mg de DOPE- mPEG350 e 75 mg de dinervonil fosfatidilcolina (DNPC) misturados com 7 ml de heptano e aquecida a 60 °C. A formulação teve uma razão de peso entre DNPC e DC-colesterol de 1,6:1. A solução pôde esfriar à temperatura ambiente.

Posteriormente, 97 mg das microesferas carregadas com sirolimus da amostra n °7 foram adicionados ao frasco que, em seguida, foi misturado em vórtice durante 30 segundos e, em seguida, colocado em um banho ultrassônico durante 5 minutos para dispersar e suspender as microesferas.

[Formulação 0421A]

[0095] Uma formulação de revestimento foi preparada com 28 mg de DC-colesterol, 26 mg de colesterol, 6,25 mg de DOPE- mPEG350 e 50 mg de dinervonil fosfatidilcolina (DNPC)

misturados com 7 ml de heptano e foi aquecida a 60 °C. A solução foi misturada em vórtice durante 30 segundos e, em seguida, pôde esfriar à temperatura ambiente.

Posteriormente, 97 mg das microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 7 foram adicionados ao frasco que, em seguida, foi colocado em um banho ultrassônico durante 5 minutos para dispersar e suspender as microesferas.

[Formulação 0421B]

[0096] Uma formulação de revestimento foi preparada com 50 mg de DC-colesterol e 50 mg de dinervonil fosfatidilcolina (DNPC) misturado com 7 ml de heptano e aquecido a 60 ºC. A formulação teve uma razão de peso entre DNPC e DC-colesterol de 1:1. A solução foi misturada em vórtice durante 30 segundos e, em seguida, pôde esfriar à temperatura ambiente.

Posteriormente, 100 mg das microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 7 foram adicionados ao frasco que, em seguida, foi colocado em um banho ultrassônico durante 4 minutos para dispersar e suspender as microesferas.

[Formulação 1205A]

[0097] Uma formulação de revestimento foi preparada com 49 mg de DC-colesterol, 6,25 mg de DOPE-mPEG350 e 50 mg de dinervonil fosfatidilcolina (DNPC) misturada com 7 ml de heptano e aquecida a 60 ºC. A formulação teve uma razão de peso entre DNPC e DC-colesterol de 1:1. A solução foi misturada em vórtice durante 30 segundos e, em seguida, pôde esfriar à temperatura ambiente. Posteriormente, 100 mg das microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 7 foram adicionados ao frasco que, em seguida, foi colocado em um banho ultrassônico durante 2 minutos para dispersar e suspender as microesferas. [Formulação 1209A]

[0098] Uma formulação de revestimento foi preparada com 76 mg de DC-colesterol, 6,25 mg de DOPE-mPEG350 e 25 mg de dinervonil fosfatidilcolina (DNPC) misturada com 7 ml de heptano e aquecida a 60 ºC. A formulação teve uma razão de peso entre DNPC e DC-colesterol de 1:3. A solução pôde esfriar à temperatura ambiente. Posteriormente, 100,7 mg de microesferas carregadas com sirolimus da amostra n °8 foram adicionados ao frasco, misturados em vórtice durante 30 segundos e, em seguida, colocados em um banho ultrassônico durante 5 minutos para dispersar e suspender as microesferas.

[Formulação 0513 A] Exemplo 7: Formulação de Microrreservatórios na Formulação de Revestimento de DC-Colesterol com Teor Variável de PEG-Lipídio

[0099] Uma formulação de revestimento foi preparada com 12,5 mg de DOPE-mPEG350, 44 mg de DC-colesterol e 44 mg de dinervonoil fosfatidilcolina (DNPC) misturado com 7 ml de heptano aquecida a 60 ºC. A solução clara pôde esfriar à temperatura ambiente, em seguida, 97 mg de microesferas carregadas com sirolimus da microesfera da amostra n °8 foram adicionados. Em seguida, a formulação foi colocada em um banho ultrassônico e sonicada durante 5 minutos para dispersar e suspender as microesferas. [Formulação 0422A]

[00100] Uma formulação de revestimento foi preparada com 25 mg de DOPE-mPEG350, 37,5 mg de DC-colesterol e 37,5 mg de dinervonoil fosfatidilcolina (DNPC) misturado com 7 ml de heptano aquecida a 60 ºC. A solução clara pôde esfriar à temperatura ambiente, em seguida, 97 mg de microesferas carregadas com sirolimus da amostra de microesfera n °8 foram adicionados. Em seguida, a formulação foi colocada em um banho ultrassônico e sonicada durante 5 minutos para dispersar e suspender as microesferas. [Formulação 0422B] Exemplo 8: Revestimento com Fármaco Adicional

[00101] Uma formulação de revestimento foi preparada com 72,9 mg de DC-colesterol em 7 ml de heptano e aquecida a 60 °C até que o DC-colesterol foi solubilizado para produzir uma solução clara. À solução foram adicionados 15,5 mg de sirolimus e misturados em vórtice durante 30 segundos.

A solução foi aquecida durante 40 minutos, submetida à vórtice durante 10 segundos a cada 10 minutos e sonicada durante 5 minutos e pôde esfriar à temperatura ambiente. À solução foram adicionados 50 mg de DNPC. Quando à temperatura ambiente, a solução foi filtrada em um filtro PTFE de 0,2 mícron para remover grandes partículas de fármaco. A solução foi deixada de um para o outro, e não foi observada formação de particulados de um dia para outro. A solução foi submetida a ensaio, e constatou-se que o teor de sirolimus foi 0,96 mg por ml. À solução foram adicionados 98 mg de microesferas carregadas com sirolimus da amostra de microesfera n °8, misturados em vórtice durante 30 segundos e sonicados durante 8 minutos para dispersar e suspender as microesferas. A formulação de revestimento resultante conteve sirolimus a 0,71% em peso, em que 19,1% do fármaco esteve na matriz hidrofóbica de DC-colesterol e DNPC com o restante nas microesferas. [Formulação 0512A]

[00102] A porcentagem em peso das composições das formulações de revestimento descrita nos Exemplos 3, 4, 5, 6, 7 e 8 são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5. Porcentagem em Peso das Composições das Formulações de Revestimento Formul Ácido ação PEG- Siro Graxo ou Colester Microe Hept de lipíd Outros limu Fosfolip ol sferas ano Revest io s ídio imento [%] [%] [%] [%] [%] [%] [%] Ácido DPPE- Colester Esteáric mPEG3 ol 1023E o 50 95,3 0,58 1,07% 1,05% 0,50% 2,01% 7% % DC DOPE- Ácido colester mPEG3 Erúcico 0424A ol 50 95,8 0,59 1,17% 0,87% 0,13% 2,01% 2% %

Formul Ácido ação PEG- Siro Graxo ou Colester Microe Hept de lipíd Outros limu Fosfolip ol sferas ano Revest io s ídio imento Ácido DC DOPE- Nervônic colester mPEG3 0422E o ol 50 95,9 0,57 0,50% 1,51% 0,13% 1,96% 0% % Ácido DPPE- Alfa- Colester Esteáric mPEG3 Tocofer ol 1009A o 50 ol 93,6 0,45 1,52% 0,79% 0,98% 1,97% 1,14% 0% % L-alfa- fosfatid Colester il- ol 0311A colina 96,2 0,47 0,85% 0,87% 2,02% 6% % DC DOPE- DEPC colester mPEG3 0410A ol 50 95,8 0,56 1,03% 1,03% 0,13% 2,01% 1% % Colester DOPE- ol/DC DNPC mPEG3 colester 0421A 50 ol 0,52%/0, 95,5 0,54 1,51% 0,13% 1,95% 40% 0% % Colester DOPE- ol/DC DNPC mPEG3 colester 0421B 50 ol 0,52%/0, 95,8 0,54 1,01% 0,13% 1,95% 56% 2% %

DC DNPC colester 1205A ol 1,01% 1,01% 2,02% 95,9 0,56

Formul Ácido ação PEG- Siro Graxo ou Colester Microe Hept de lipíd Outros limu Fosfolip ol sferas ano Revest io s ídio imento 6% % DC DOPE- DNPC colester mPEG3 1209A ol 50 95,8 0,56 1,01% 0,99% 0,13% 2,02% 6% % DC DOPE- DNPC colester mPEG3 0513A ol 50 95,8 0,60 0,50% 1,53% 0,13% 2,03% 1% % DC DOPE- DNPC colester mPEG3 0422A ol 50 96,0 0,58 0,89% 0,89% 0,25% 1,96% 1% % DC DOPE- DNPC colester mPEG3 0422B ol 50 96,0 0,58 0,76% 0,76% 0,50% 1,96% 2% % Sirolim DC us na DNPC colester Matriz 0512A ol Hidrofó bica 95,4 0,71 1,00% 1,46% 1,97% 0,13% 3% % Exemplo 9: Aplicação da Formulação de Revestimento ao Cateter de Balão

[00103] A formulação de revestimento de ácido esteárico do Exemplo 3 (Formulação 1023E) foi aspergida na superfície de balão dos balões de angioplastia de Náilon com diâmetro de 5,0 mm de diâmetro X 20 mm de comprimento. Sete ml da formulação de revestimento foram carregados em uma seringa hermética de 25 ml com um sistema de barra de agitação magnética integrada. A formulação foi agitada continuamente durante aspersão para manter o microrreservatório de fármaco bem suspenso. Uma bomba de seringa entregou a formulação de revestimento a uma taxa de 0,11 ml/min através de um bocal ultrassônico de 120 kHz que é ativado com 5,5 watts de potência [Sonotek DES 1000]. A fim de verificar os parâmetros do processo, um cilindro com 5,0 mm de diâmetro x 20 mm de comprimento do balão material foi cortado, pesado e colocado sobre o balão de mesmo tamanho. Em seguida, essa manga do material de balão foi revestida e pesada para verificar demonstrar que 2,2 mg do revestimento total foram aplicados, o que corresponde a 7 μg/mm2 da densidade do revestimento. Desses 7 μg/mm2 da formulação do Exemplo 3, o ácido esteárico compreendeu aproximadamente 1,6 μg/mm2, o colesterol compreendeu 1,6 μg/mm2, DPPE-mPEG350 a 0,8 μg/mm2 e microesferas carregadas com sirolimus da amostra de microesfera n° 5 a 3 μg/mm2, o que resultou em uma densidade de fármaco de 0,87 μg /mm2.

Quando os pesos de manga foram confirmados, o peso-alvo foi atingido, balões completos foram revestidos. Um balão com 5,0 mm de diâmetro x 20 mm de comprimento foi inflado,

posicionado debaixo da aspersão e, em seguida, girado constantemente se movendo para frente e para trás 5 vezes.

Em seguida, o balão foi removido e pôde secar. O processo foi repetido até que 6 balões fossem repetidos. Esse mesmo processo foi repetido para aspergir a formulação de revestimento do Exemplo 6 (formulação 0513A) em balões com 3,0 mm de diâmetro x 20 mm de comprimento. O peso-alvo do revestimento de manga para um balão com 3,0 mm de diâmetro x 20 mm de comprimento com a formulação do Exemplo 6 (formulação 0513 A) foi 1,4 mg para obter uma densidade de revestimento de 7,6 μg/mm2. Dentre esses 7,6 μg/mm2, a dinervonoil fosfatidilcolina compreendeu 0,9 μg/mm2, o DC- colesterol compreendeu 2,7 μg/mm2, DOPE-mPEG350 compreendeu 0,23 μg/mm2, e as microesferas carregadas com sirolimus da amostra n° 5 compreenderam 3,7 μg/mm2, resultando em uma densidade de fármaco de 1,08 μg /mm2.

[00104] As formulações de revestimento dos Exemplos 4, 5, 6, 7 e 8 também foram aspergidos na superfície dos balões com 20 mm de comprimento da maneira de aspergir a formulação do Exemplo 3 descrito anteriormente. Os pesos do revestimento resultantes e as densidades de revestimento estão presentes na Tabela 6.

Tabela 6. Revestimento dos Cateteres de Balão

% de Dens Sólid idad os Pes e do (em Dens Dens Dens Dens Diâm o ácid Dens p/p) idad idad idad idad Form etro do o idad Exem da e do e do e do e da ulaç do rev grax e do plo Formu reve cole PEG- Micr ão balã est o ou fárm lação stim ster lipí oesf o ime do aco de ento ol dio era nto fosf Reves olip timen ídio to [mg [ug/ [ug/ [ug/ [ug/ [ug/ [ug/ [mm] [%] ] mm2] mm2] mm2] mm2] mm2] mm2] 1023 2,1 3 5 4,86% 6,97 1,58 1,61 0,75 3,02 0,87 E 9 2,0 3 424A 5 4,36% 6,53 1,35 1,83 0,20 3,15 0,93 5 0422 1,8 3 5 4,27% 5,79 2,14 0,71 0,18 2,76 0,81 E 2 109A 2,5 4 /101 5 6,83% 8,09 1,00 1,92 1,24 2,49 0,57 4 0D 0311 5 5 3,89% 1,7 5,41 1,26 1,23 0,00 2,93 0,67

A 2,3 6 410A 5 4,38% 7,35 1,80 1,80 0,22 3,53 0,98 1 0421 1,8 6 5 4,71% 5,98 1,23 2,00 0,17 2,59 0,72 A 8 0421 1,8 6 5 4,36% 5,83 1,52 1,41 0,18 2,73 0,76 B 3 1205 1,7 6 5 4,20% 5,67 1,42 1,42 0,00 2,83 0,78 A 8 1209 2,2 6 5 4,32% 7,13 1,70 1,74 0,22 3,47 0,96 A 4 1,4 6 513A 3 4,37% 7,59 2,77 0,91 0,23 3,67 1,08 3 0422 7 5 4,15% 1,8 5,73 1,28 1,28 0,36 2,81 0,83

A 0422 1,8 7 5 4,14% 5,83 1,11 1,11 0,74 2,87 0,84 B 3 8 512A 3 4,79% 1,5 8,01 2,57 1,76 0,00 3,45 1,25

% de Dens Sólid idad os Pes e do (em Dens Dens Dens Dens Diâm o ácid Dens p/p) idad idad idad idad Form etro do o idad Exem da e do e do e do e da ulaç do rev grax e do plo Formu reve cole PEG- Micr ão balã est o ou fárm lação stim ster lipí oesf o ime do aco de ento ol dio era nto fosf Reves olip timen ídio to [mg [ug/ [ug/ [ug/ [ug/ [ug/ [ug/ [mm] [%] ] mm2] mm2] mm2] mm2] mm2] mm2] 1

[00105] Para os balões revestidos com a formulação do Exemplo 4, cada balão foi aspergido com uma formulação de revestimento superior adicional (1010D) que consiste em 1 mg de colesterol e de revestimento de colesterol-PEG600 para cobrir a camada de microrreservatório. A fim de produzir esse revestimento superior, 23 mg do colesterol-PEG600 e 224 mg do colesterol foram dissolvidos em 7 ml de isopropanol.

O peso-alvo do revestimento de 1 mg em um balão com diâmetro de 5,0 mm x 20 mm de comprimento correspondente a 3,2 μg/mm2 do revestimento superior total compreendeu 0,3 μg/mm2 de colesterol-PEG600 e 2,9 μg/mm2 de colesterol.

Exemplo 10: Adesão dos Revestimentos à superfície do vaso luminal

[00106] Artérias de porco ex-vivo receberam jorros de solução de Ringer com Lactato a 37 ºC a 50 ml/min de fluxo pulsátil (aproximadamente 72 BPM) durante 5 minutos. Os balões revestidos com a formulação do Exemplo 3 foram inflados no lúmen de artérias de porcos ex-vivo a um estiramento excessivo de 1:1,2 para transferir ao lúmen de vaso o fármaco que contém revestimento. A solução que passou através das artérias antes e após a inflação (pré- e pós- jorro), o balão usado para as artérias e a seção da artéria que entra em contato com o balão inflado foram submetidos subsequentes a ensaio de fármaco após 5 minutos de pós-jorro de inflação. Os vasos tratados com as formulações 1205A e 1209A receberam jorro durante um total de 60 minutos para avaliar a estabilidade estendida do revestimento transferido. A quantidade do fármaco medida de todas as fontes no ensaio foi totalizada e comparada ao teor estimado do fármaco do balão com base no peso do revestimento. A proporção do fármaco transferido à artéria com base no teor estimado do fármaco do balão por peso do revestimento foi usada como uma medida de eficiência de transferência.

Tabela 7. Formulação de Ácido Esteárico - Colesterol [Formulação 1023E] Sirolimus recuperado [ug] % do Total Total de de Sirolimu Amostr Sirolim s no a de 1 min 1 min 2 min Balão Artér us Balão Balão Pré- Pós- Pós- Residua ia Recuper Jorro Jorro Jorro l Transfer ado ido à [μg] Artéria 53 12 110 10 9 66 207 16 54 27 120 10 19 90 266 22

Sirolimus recuperado [ug] % do Total Total de de Sirolimu Amostr Sirolim s no a de 1 min 1 min 2 min Balão Artér us Balão Balão Pré- Pós- Pós- Residua ia Recuper Jorro Jorro Jorro l Transfer ado ido à [μg] Artéria 55 30 87 7 26 136 286 33 56 23 177 10 6 53 269 13 57 37 186 9 6 99 337 24 58 16 148 10 0 38 212 9 Média 24,2 138,0 9,3 11,0 80,3 262,8 19,5 SD 9,2 39,17 1,2 9,6 35,5 48,6 9

Tabela 8. Formulação de Ácido Erúcico - DC-Colesterol

[Formulação 0424A]

Sirolimus recuperado [ug] Total de % do Total de Amost 1 2 Siroli Sirolimus no ra de 1 min min min Balão mus Balão Arté Balão Pré- Pós- Pós- Residu ria Recupe Transferido à Jorro Jorr Jorr al rado Artéria o o [μg] 0424A 1 4 1 160 8 185 3 -1 0424A 2 5 2 214 12 247 5 -2 0424A 2 9 1 253 7 290 3 -3 Média 1,8 5,9 1,5 209,2 8,8 240,8 3,9 SD 0,4 2,7 0,8 46,7 2,9 53,0 1,3

Tabela 9. Formulação de Ácido Nervônico - DC-Colesterol

[Formulação 0422E]

Sirolimus Recuperado [μg] % do Total Total de de Sirolimu Amostr Sirolim s no a de 1 min 1 min 2 min Balão Artér us Balão Balão Pré- Pós- Pós- Residua ia Recuper Jorro Jorro Jorro l Transfer ado ido à [μg] Artéria 0422E- 5 28 6 128 62 229 22 1 0422E- 3 39 4 90 35 171 12 2 0422E- 16 8 4 76 84 187 29 3 Média 8 25 4 98 61 196 21,2 SD 7 16 1 27 25 30 8,6

[00107] Os balões revestidos com a formulação do Exemplo 4 também foram testados em artérias de porcos ex- vivo.

Tabela 10. Formulação de Ácido Esteárico - Colesterol- Alfa Tocoferol [Formulação 1009A/1010D] Sirolimus Recuperado [μg] % do Total de Total de Sirolimu Amostr Sirolimu 1 min 1 min 2 min Balão s no a de Artér s Pré- Pós- Pós- Residu Balão Balão ia Recupera Jorro Jorro Jorro al Transfer do [μg] ido à Artéria 40 N/A 78 3 354 28 463 6 41 12 120 4 301 31 468 6

[00108] Os balões revestidos com a formulação do Exemplo 5 também foram testados em artérias de porcos ex- vivo.

Tabela 11. Formulação de E-alfa-fosfatidilcolina - colesterol [Formulação 0311A] Sirolimus Recuperado [μg] % do Total de Total de Amostra 1 Sirolimu Sirolimus de min 1 2 Balão s no Balão Artér Balão Pré- min min residu ia Recupera Transferi Jorr pós pós al do [μg] do à o Artéria 0311A-1 51 60 4 12 26 153 9 0311A-2 100 74 4 25 7 210 2 0311A-3 44 92 5 26 45 212 15 Média 65,0 75,3 4,3 21,0 26,0 191,7 8,7 SD 30,5 16,0 0,6 7,8 19,0 33,5 6,5

[00109] Os balões revestidos com a formulação do Exemplo 6 também foram testados em artérias de porcos ex- vivo.

Tabela 12. DEPC-DC-colesterol [formulação 0410A] Sirolimus Recuperado [μg] % do Total de Total de Amostr Sirolimu Sirolimus a de 1 min 1 2 min Balão Artér s no Balão Balão Pré- min pós residu ia Recupera Transferi Jorro pós al do [μg] do à Artéria 0410A- 17 21 3 12 196 249 52 1 0410A- 34 12 2 15 228 290 60 2 0410A- 17 30 1 14 137 199 53 3 Média 65 75 4 21 26 192 55 SD 31 16 1 8 19 34 6,3 Tabela 13. Formulação de DNPC-DC-colesterol [Formulação 0421A] Sirolimus Recuperado [μg] Total % do de Total de Sirolim Sirolimus Balão 1 min 1 Balão 2 min Artér us no Balão Amostra Pré- min residu pós ia Recuper Transferi Jorro pós al ado do à [μg] Artéria 0421A-1 16 6 1 32 127 259 40% 0421A-2 18 13 3 29 114 240 35% 0421A-3 21 9 7 24 138 264 43% Média 18,4 9,4 3,6 28,4 126,4 254,4 39,4% SD 2,7 3,6 2,7 4,2 12,2 12,5 3,8%

Tabela 14. Formulação de DNPC-DC-Colesterol-Colesterol

[Formulação 0421B]

Sirolimus Recuperado [μg] % do Total de Total de Sirolimu Sirolimus Balão 1 min 1 2 Balão Artér s no Balão Amostra Pré- min min residu ia Recupera Transferi Jorro pós pós al do [μg] do à Artéria 0421B-1 8 16 1 120 131 276 45 0421B-2 5 21 2 196 108 331 37 0421B-3 4 22 5 137 83 250 28 Média 5,3 19,7 2,7 151,2 107,1 286,0 36,7 SD 2,1 2,9 2,0 39,9 23,9 41,3 8,2

Tabela 15. Formulação de DNPC-DC-colesterol (sem PEG-

lipídio) [Formulação 1205A]

Sirolimus Recuperado [μg] % do Total de Total de 1 Sirolimu Sirolimus Balão min Balão s no Balão Amostra Pré- 1 min 2 min residu Artér pós pós ia Recupera Transferi Jorr al do [μg] do à o Artéria 106 14 47 3 94 168 326 47 105 10 84 5 142 165 406 46 107 8 68 4 100 147 327 41 108 9 43 4 121 144 321 41 109 4 66 9 62 158 299 45 110 3 52 1 128 126 310 35 Média 8,0 60,0 4,3 107,8 151,3 331,5 42,5 SD 4,0 15,5 2,7 28,6 15,6 38,0 4,5

Tabela 16. [Formulação de DNPC-DC-colesterol (PEG-

lipídio) [Formulação 1209A]

Sirolimus Recuperado [μg] % do Total de Total de Amostra 1 Sirolimu Sirolimus de min Balão s no Balão 1 min 2 min Artér Balão Pré- residu Recupera Transferi pós pós ia Jorr al do [μg] do à o Artéria 124 5 64 1 30 148 248 38 125 5 79 4 88 158 334 41 126 4 45 9 144 152 354 39 127 8 73 5 135 124 345 32 128 2 49 5 98 190 344 49 129 4 89 5 90 149 337 38 Média 4,7 66,5 4,8 97,5 153,5 327,0 39,5 SD 2,0 17,2 2,6 40,7 21,3 39,3 5,5 Tabela 17. Formulação de DNPC-DC-colesterol (PEG- lipídio) [Formulação 0513A] Sirolimus Recuperado [μg] % do Total de Total de Amostra 1 Sirolimu Sirolimus de min Balão s no Balão 1 min 2 min Artér Balão Pré- pós pós residu ia Recupera Transferi Jorr al do [μg] do à o Artéria 0513A-1 6 4 1 134 67 212 30% 0513A-2 5 12 2 150 85 254 38% 0513A-3 5 2 1 152 88 248 39% Média 5,3 6,0 1,3 145,3 80,0 238,0 35,4% SD 0,6 5,3 0,6 9,9 11,4 22,7 5,0%

[00110] A superfície luminal da artéria após inflação do balão revestido com a formulação 1209A e após uma hora de jorro de fluido pós-inflação foi observada sob microscopia de campo escuro. A Figura 4 é uma microfotografia da superfície luminal a uma ampliação de 200X que mostra material aderido. A Figura 5 é uma microfotografia da superfície a uma ampliação de 1.000X que mostra o material aderido como uma camada de microrreservatórios esféricos cercados pelo material de revestimento.

Exemplo 11: Adesão de Revestimentos à Superfície do Vaso Luminal de Formulações com Teor Variável de PEG-Lipídio

[00111] As amostras do Exemplo 7 foram testadas quanto à transferência e resistência do revestimento à remoção por lavagem com o uso dos métodos do Exemplo 10. Os resultados foram tabelados para comparar os revestimentos a DNPC e DC- colesterol em igual proporção de peso com quantidades variáveis de DOPE-mPEG350. [Formulações 1205A, 1209A, 0422A, 0422B] Tabela 18. Transferência de Revestimento e Resistência a Remoção por Lavagem para Várias Formulações de Revestimento Sirolimus Recuperado [μg] % do Total Total de de 1 Sirolimu Sirolim Formulaç min Balão s no 1 min 2 min Artér us ão Pré- residu Balão pós pós ia Recuper Transfer Jorr al ado o ido à [μg] Artéria 8,0 60,0 151,3 Sem PEG- 4,3 ± 107,8 331,5 ± 42,5 ± ± ± + lipídio 2,7 ± 28,6 38,0 4,5 4,0 15,5 15,6 4,7 66,5 153,5 mPEG 350 4,8 ± 97,5 ± 327,0 ± 39,5 ± ± + ± a 5,9% 2,6 40,7 39,3 5,5 2,0 17,2 21,3

Sirolimus Recuperado [μg] % do Total Total de de 1 Sirolimu Sirolim Formulaç min Balão s no 1 min 2 min Artér us ão Pré- residu Balão pós pós ia Recuper Transfer Jorr al ado o ido à [μg] Artéria 6,5 38,9 90,4 mPEG 350 4,5 ± 107,4 247,6 ± 30,0 ± ± ± ± a 12,4% 0,6 ± 35,5 55,1 9,7% 3,2 21,0 29,2 25,0 68,3 106,7 mPEG 350 6,2 ± 17,9 + 224,1 ± 36,0 ± ± ± + a 25% 3,2 12,0 27,8 6,7% 26,1 36,7 19,8

[00112] Os resultados demonstram transferência significativa do revestimento de fármaco ao lúmen de vaso.

A perda de revestimento de fármaco durante pré-jorro aumentou para a formulação de revestimento com 25% de PEG-lipídio.

Exemplo 12: Adesão de Revestimento com Rapamicina Adicional à Superfície do Vaso Luminal

[00113] A formulação do Exemplo 8 foi testada quanto à transferência e resistência de revestimento à remoção por lavagem com o uso dos métodos do Exemplo 10.

Tabela 19. Formulação de DNPC-DC-colesterol com Fármaco Adicional [Formulação 0512A] Sirolimus Recuperado [μg]% do Total de Total de 1 Sirolimu Amostr Sirolimu min Balão s no a de 1 min 2 min Artér s Balão Balão Pré- pós pós residu ia Recupera Jorr al Transfer do [μg] o ido à Artéria 0512A- 3 43 2 155 76 279 29%

Sirolimus Recuperado [μg]% do Total de Total de 1 Sirolimu Amostr Sirolimu min Balão s no a de 1 min 2 min Artér s Balão Balão Pré- pós pós residu ia Recupera Jorr al Transfer do [μg] o ido à Artéria 1 0512A- 5 9 10 51 39 114 15% 2 0512A- 6 8 2 135 47 198 18% 3 Média 4,7 20,0 4,7 113,7 54,0 197,0 20,9% SD 1,5 19,9 4,6 55,2 19,5 82,5 7,5%

[00114] Os resultados demonstram transferência significativa ao lúmen de vaso de um revestimento com fármaco adicional adicionado aos componentes de fosfolipídio e de colesterol da formulação de revestimento.

Exemplo 13: Liberação de Fármaco no Vaso Tratado In- Vivo

[00115] A fim de preparar os cateteres de balão revestidos com microrreservatório de fármaco que contêm a formulação, 100 mg de DNPC, 103 mg de DC-colesterol e 12,5 mg de DOPE-mPEG350 foram misturados em 14 ml de heptano. A mistura foi aquecida a 60 °C para dissolver os componentes sólidos e resfriada à temperatura ambiente. Em seguida, 195 mg da amostra de microesfera n° 6 foram adicionados e agitados para suspender as microesferas. Cateteres de balão com balões com 3,0 mm de diâmetro x 20 mm de comprimento foram revestidos com a formulação com o uso dos métodos descritos no Exemplo 9. Os cateteres de balão revestidos puderam secar. Uma média de 1,28 mg ± 0,12 mg de revestimento seco foi aplicada aos balões, resultando em uma densidade de revestimento de 6,80 μg /mm2 e em uma densidade de fármaco de 1,06 μg /mm2. Os balões foram desinflados e dobrados em um configuração pré-implantação com um corte transversal menor e empacotado em uma manga para reter a configuração sobrada. Os cateteres de balão foram empacotados e esterilizados por radiação de ionização a uma dose mínima de 25 kiloGrays.

[00116] A artéria iliofemoral de coelhos foi usada para avaliar a transferência in-vivo do revestimento de fármaco para um vaso arterial. O segmento da artéria iliofermoral para tratamento foi primeiramente desnudado do endotélio para reproduzir danos ao tecido pós-angioplastia.

Uma dissecção foi feita na artéria carótida comum, e um cateter wedge com balão de tamanho 5F foi inserido na artéria e direcionado sob orientação fluoroscópica até o sítio de tratamento da artéria iliofemoral. O agente de contraste foi injetado através do cateter, e os angiogramas das artérias iliofemorais foram registradas. O cateter wedge com balão foi trocado por um cateter de balão de angioplastia padrão com 3,0 mm de diâmetro x 8 mm de comprimento sob orientação fluoroscópica, inflado e retirado de maneira proximal em seu estado inflado aproximadamente ao nível da bifurcação ilíaca para denude a seção da artéria. O cateter de balão de angioplastia foi trocado por um cateter de balão revestido com fármaco. O cateter foi avançado até o segmento de vaso desnudado e inflado durante 120 segundos. O balão foi desinflado e retirado. Tanto as artérias direita e esquerda de cada animal foram tratadas.

[00117] Um total de onze animais foram tratados. Um animal (2 artérias ilíacas tratadas) foi submetido à eutanásia 1 hora após o tratamento, os segmentos de vaso foram recuperados para exame em microscópio. Outro animal (2 artérias ilíacas tratadas) foi submetido à eutanásia 24 hora após o tratamento, os segmentos de vaso foram recuperados para exame em microscópio. Três animais (6 artérias ilíacas) foram recuperados em cada instante do tempo de 1 hora, 7 dias e 28 dias. As amostras de sangue foram obtidas desses animais antes da cirurgia, a 0,5, 1, 4 horas após o tratamento e no sacrifício. Os segmentos de vaso foram recuperados e testados em busca de teor de fármaco por quantificação HPLC/MS.

[00118] O teste das amostras de sangue mostrou um rápido declínio de fármaco no sangue circulante com uma concentração de 4,75 ng/ml a 30 minutos, 2,63 ng/ml a 1 hora e 0,82 ng/ml a 4 horas. A concentração de sangue do fármaco coletada no sacrifício para os instantes no dia 7 e no dia

28 ficaram abaixo do limite de detecção para o ensaio de quantificação. Os níveis sanguíneos foram ajustados a uma curva de decaimento exponencial com uma meia-vida de 0,77 hora, indicando rápida diluição e depuração do fármaco da corrente sanguínea.

[00119] Microscopia por varredura eletrônica e microscopia óptica das amostras teciduais coletadas 1 hora e 24 horas após o tratamento mostraram uma camada de um material no lúmen de vaso superfície com microrreservatório esférico de fármacos observado com a camada. Áreas desiguais da fibrina foram observadas na superfície luminal, porém não foram observados grandes depósitos de fibrina indicativos de incompatibilidade com sangue associados ao revestimento.

[00120] O ensaio dos segmentos de vaso tratados demonstrou níveis de fármaco no tecido de 261 μg/g ± 116,5 μg/g a 1 hora após tratamento, 43,8 μg/g ± 34,2 μg/g a 7 dias após o tratamento e 21,5 μg/g ±17,3 μg/g a 28 dias após o tratamento. Os resultados indicam a adesão do fármaco que contém revestimento de microrreservatório à superfície luminal de uma artéria com presença prolongada de fármaco associado aos tecidos do vaso tratado durante 28 dias. Os níveis de fármaco demonstraram um declínio inicial rápido que desacelerou entre os dias 7 até 28. O tecido associado a níveis de fármaco dos dias 7 e 28 foram ajustados a um decaimento exponencial, indicando uma meia-vida de aproximadamente 20,4 dias.

Exemplo 14: Adesão de Revestimento à Superfície do Vaso Luminal para Formulação de Revestimento que Compreende Micropartículas de Sirolimus

[00121] O pó de cristalino foi triturado, e 100 mg foram selecionados e adicionados aproximadamente 75 mg de formulação de fosfolipídio excipiente (aproximadamente 15% de DOPE-mPEG350, 35% de DNPC, 50% de DC-col). As micropartículas de sirolimus trituradas foram dispersas e suspensas na formulação por meio de agitação magnética e, em seguida, aspergidas nos cateteres de balão 4x30 mm com o uso do sistema de aspersão Ultrassônica PSI. A taxa de fluxo de formulação de aspersão ultrassônica foi definida a 0,210 ml/min e usada em 4 passagens para se acumular até um peso- alvo de revestimento de 2 miligramas correspondente a aproximadamente 3 μg de sirolimus por mm² da área de superfície do balão. A Figura 6 é uma microfotografia da superfície do balão revestido a uma ampliação de 100X que mostra o revestimento que contém microrreservatórios sironlimus cristalino.

[00122] Diversas artérias carótidas porcinas com 4 mm de diâmetro foram conectadas a um sistema de fluxo pulsátil de 72 BPM de solução de Ringer com lactato a aproximadamente 100 ml/min. Os cateteres revestidos de balão foram inseridos na artéria e deixados desinflados ao mesmo tempo que fluido foi bombeado através da artéria durante 1 minuto e coletados para estimular a remoção por lavagem durante acompanhamento até a lesão. Em seguida, o balão foi inflado durante um minuto, desinflado, removido, e a artéria recebeu jorro, e o fluido foi coletado durante mais um minuto. Um segundo minuto de remoção por lavagem foi coletado separadamente antes de permitir 3 mais minutos de fluxo para um total de 5 minutos. Após 5 minutos, a artéria foi cortada no comprimento, inspecionada visualmente, em seguida, testada em busca de sirolimus. Três cateteres revestidos da mesma formulação foram testados em artérias. Revestimento residual branco é visível em artérias secas, o que indica que a transferência significativa ocorreu. A Figura 7 é uma microfotografia da superfície da artéria a uma ampliação de 50X que mostra material aderido, e a Figura 8 é uma microfotografia da superfície da artéria a uma ampliação de

1.000X que mostra material aderido.

[00123] Após a inspeção visual, as 3 artérias tratadas foram dissolvidas em acetonitrila e testadas para Sirolimus.

Os cateteres de balão foram testados em busca de sirolimus residual. Amostras de 1 minuto antes, após e de 2 minutos após a remoção por lavagem foram filtradas com filtros de PTFE de 0,2 um e dissolvidos com acetonitrila. A quantidade de sirolimus recuperada de cada grupo é apresentada na Tabela

20. Da massa total do fármaco acompanhada, constatou-se que uma média de 42% aderiu a uma artéria porcina após 5 minutos de jorramento. Isso demonstra que tal revestimento de sirolimus microcristalino triturado pode ser transferido para as artérias.

Tabela 20. Transferência de Revestimento e Resistência à Remoção por Lavagem Sirolimus Recuperado [μg] Total de 1 min Resíduo Sirolimus Pré- 1 min 2 min no Artéri Recuperado ID Jorro depois depois balão a [μg] FR4-1 24,537 71,876 3,5756 120,77 167,28 388,04 FR4-2 1,3316 65,114 3,1056 140,61 212,24 422,40 FR4-3 4,2115 68,768 5,7644 191,6 130,43 400,77 Média 10,03 68,59 4,15 150,99 169,98 403,74 Porcent agem 2,5% 17,0% 1,0% 37,4% 42,1% 100,0% Modalidades Adicionais

[00124] Embora a presente invenção tenha sido revelada no contexto de determinadas modalidades e exemplos preferenciais, será entendido pelas pessoas versadas na técnica que a presente invenção abrange além das modalidades especificamente reveladas outras modalidades alternativas e/ou usos da invenção e modificações óbvias e equivalentes da mesma. Adicionalmente, é contemplado que vários aspectos e recursos da invenção descritos podem ser praticados separadamente, combinados entre si ou substituídos um pelo outro e que uma variedade de combinação e subcombinações dos recursos aspectos podem ser feitos e ainda são abrangidos pelo escopo da invenção. Além disso, a revelação no presente documento de qualquer recurso, aspecto, método, propriedade, característica, qualidade, atributo elemento particular ou semelhantes em combinação com uma modalidade pode ser usada em todas as outras modalidades estabelecidas no presente documento. Desse modo, o escopo da presente invenção revelada no presente documento não se limita às modalidades reveladas descritas acima, porém devem ser determinadas apenas por uma leitura legítima das reivindicações.

[00125] A linguagem convencional, tal como, entre outros, “poderia,” “talvez seja permitido,” ou “permite-se”, salvo quando especificamente declarado de outro modo ou entendido de outro modo dentro do contexto usado, deve transmitir de modo geral que determinadas modalidades incluem ao passo que outras não incluem determinados recursos ou elementos. Desse modo, tal linguagem condicional não deve implicar de modo geral que recursos ou elementos são necessários de qualquer maneira para uma ou mais modalidades.

Sumário das Modalidades

[00126] Um revestimento para uma porção expansível de um cateter que compreende uma matriz hidrofóbica e uma fase dispersa que compreendem uma pluralidade de microrreservatórios dispersa na matriz hidrofóbica, em que a pluralidade de microrreservatórios compreende um primeiro agente ativo e um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão.

[00127] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, o primeiro agente ativo é intermisturado com o primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão ou disperso com o mesmo.

[00128] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, a pluralidade de microrreservatórios compreende adicionalmente um segundo agente ativo. O segundo agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

[00129] Nas modalidades do revestimento conforme descrito acima, a pluralidade de microrreservatórios compreende adicionalmente um segundo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. O segundo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido poliláctico, ácido poliglicólico e copolímeros dos mesmos, polidioxanona, policaprolactona, polifosfazina, colágeno, gelatina, quitosana, glicosoaminoglicanos e combinações dos mesmos.

[00130] Nas modalidades do revestimento conforme descrito acima, a matriz hidrofóbica compreende pelo menos um composto hidrofóbico selecionado a partir do grupo que consiste em esteróis, lipídios, fosfolipídios, gorduras, ácidos graxos, tensoativos derivados dos mesmos.

[00131] Em algumas modalidades do revestimento descrito acima, em que a matriz hidrofóbica compreende um colesterol e um ácido graxo. Em algumas modalidades, a razão de peso entre colesterol e ácido graxo está na faixa de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:1.

[00132] Em modalidades do revestimento conforme descrito acima, o ácido graxo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido láurico, ácido lauroleico, ácido tetradadienoico, ácido octanoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido decenoico, ácido decanoico, ácido hexadecenoico, ácido palmitoleico, ácido palmítico, ácido linolênico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido vacênico, ácido esteárico, ácido eicosapentaenoico, ácido araquidônico, ácido de mead, ácido araquídico, ácido docosa- hexaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosatetraenoico, ácido docosenoico, ácido tetracosanoico, ácido hexacosenoico, ácido pristânico, ácido fitânico e ácido nervônico.

[00133] Em outras modalidades do revestimento descrito acima, em que a matriz hidrofóbica compreende um colesterol e um fosfolipídio. Em algumas modalidades, a razão de peso entre colesterol e fosfolipídio está na faixa de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:1.

[00134] Em algumas modalidades, o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilinositol.

[00135] Em algumas modalidades, o fosfolipídio é um fosfolipídio catiônico. Em algumas modalidades, o fosfolipídio catiônico é fosfatidiletanolamina, dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE) ou um derivado de amina de fosfatidilcolina.

[00136] Em algumas modalidades, o fosfolipídio compreende um comprimento de cadeia de acila de aproximadamente 20 a aproximadamente 34 carbonos. Em algumas modalidades, o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em dieicosenoil fosfatidilcolina (1,2- dieicosenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C20:1 PC), diaraquidonoil fosfatidilcolina (1,2-diaraquidoil-sn- glicero-3-fosfocolina, C20:0 PC), dierucoil fosfatidilcolina (1,2-dierucoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:1 PC), didocosa-hexaenoil fosfatidilcolina (1,2-didocosa- hexaenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:6 PC), heneicosenoil fosfatidilcolina (1,2-heneicosenoil-sn- glicero-3-fosfocolina, C21:1 PC) e dinervonil fosfatidilcolina (1,2-dinervonoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C24:1 PC).

[00137] Em modalidades do revestimento conforme descrito acima, o colesterol é DC-colesterol.

[00138] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, a pluralidade de microrreservatórios é aproximadamente 10% a aproximadamente 75% em peso do revestimento.

[00139] Nas modalidades do revestimento conforme descrito acima, a pluralidade de microrreservatórios tem um diâmetro médio de aproximadamente 1,5 mícrons a aproximadamente 8 mícrons. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios tem um diâmetro médio de aproximadamente 2 mícrons a aproximadamente 6 mícrons. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios tem um diâmetro médio de aproximadamente 3 mícrons a aproximadamente 5 mícrons.

[00140] Em modalidades do revestimento, conforme descrito acima, a pluralidade de microrreservatórios tem uma cinética de liberação de ingrediente ativo com uma meia-vida de pelo menos 14 dias.

[00141] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, o primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido poliláctico, ácido poliglicólico e copolímeros dos mesmos, polidioxanona, policaprolactona, polifosfazina, colágeno, gelatina, quitosana,

glicosoaminoglicanos e combinações dos mesmos.

[00142] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, o primeiro agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

[00143] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, o primeiro agente ativo é aproximadamente 10% a aproximadamente 50% em peso da pluralidade de microrreservatórios.

[00144] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, o revestimento compreende adicionalmente um terceiro agente ativo fora da pluralidade de microrreservatórios. Em algumas modalidades, o terceiro agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento. Em algumas modalidades, o terceiro agente ativo é igual ao primeiro agente ativo.

[00145] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, a matriz hidrofóbica compreende adicionalmente um PEG-lipídio. Em algumas modalidades, o PEG-lipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina- metoxi(polietilenoglicol)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-dioleoil- sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-metoxi(polietilenoglicol)- 350 (DOPE- mPEG350), 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina-N-metoxi(polietilenoglicol)-550 (DSPE- mPEG550), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-550 (DPPE-mPEG550) e 1,2- dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-500 (DOPE-mPEG550). Em algumas modalidades, o PEG-lipídio é aproximadamente 1% a aproximadamente 30% em peso da matriz hidrofóbica. Em algumas modalidades, o PEG-lipídio é aproximadamente 12% ou menos em peso da matriz hidrofóbica.

[00146] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, o revestimento compreende adicionalmente um ou mais aditivos selecionados independentemente de intensificadores ou estabilizantes penetrantes.

[00147] Nas modalidades do revestimento, conforme descrito acima, o revestimento tem uma concentração de superfície de aproximadamente 1 μg/mm2 a aproximadamente 10 μg/mm2.

[00148] Um cateter que compreende uma porção expansível em um corpo alongado, e qualquer modalidade do revestimento descrito acima sobre a porção expansível. Em algumas modalidades, o cateter compreende adicionalmente uma camada de liberação entre a porção expansível e o revestimento, em que a camada de liberação é configurada para liberar o revestimento da porção expansível. Em algumas modalidades, a camada de liberação compreende DSPE-mPEG350 ou DSPE-mPEG500. Em algumas modalidades, a camada de liberação tem uma concentração de superfície de aproximadamente 0,1 μg/mm2 a aproximadamente 5 μg/mm2.

[00149] Nas modalidades do cateter, conforme descrito acima, o cateter compreende adicionalmente um revestimento protetor sobre o revestimento. Em algumas modalidades, o revestimento protetor compreende um polímero hidrofílico, um carbo-hidrato ou um polímero anfifílico. Em algumas modalidades, o revestimento protetor é um glicosaminoglicano ou um açúcar cristalizado. Em algumas modalidades, o revestimento protetor tem uma concentração de superfície de aproximadamente 0,1 μg/mm2 a aproximadamente 5 μg/mm2.

[00150] Uma formulação de revestimento para uma porção expansível de um cateter que compreende uma porção sólida e um fluido. A porção sólida compreende uma pluralidade de microrreservatórios e pelo menos um composto hidrofóbico, em que a pluralidade de microrreservatórios compreende um primeiro agente ativo e um primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Em algumas modalidades, o primeiro agente ativo é intermisturado com o primeiro polímero passível de biodegradação ou de bioerosão ou é disperso no mesmo.

[00151] Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios compreende adicionalmente um segundo agente ativo. Em algumas modalidades, o segundo agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios compreende adicionalmente um segundo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Em algumas modalidades, o segundo polímero passível de biodegradação ou de bioerosão é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido poliláctico, ácido poliglicólico e copolímeros dos mesmos, polidioxanona, policaprolactona, polifosfazina, colágeno, gelatina, quitosana, glicosoaminoglicanos e combinações dos mesmos.

[00152] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, o fluido é selecionado a partir do grupo que consiste em mistura de pentano, hexano, heptano, heptano e fluorocarboneto, mistura de álcool e fluorocarboneto e mistura de álcool e água.

[00153] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, em que a porção sólida compreende adicionalmente um terceiro agente ativo fora da pluralidade de microrreservatórios. Em algumas modalidades, o terceiro agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

[00154] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, o primeiro agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

[00155] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, o pelo menos um composto hidrofóbico é selecionado a partir do grupo que consiste em esteróis, lipídios, fosfolipídios, gorduras, ácidos graxos, tensoativos e derivados dos mesmos.

[00156] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, em que o pelo menos um composto hidrofóbico compreende um colesterol e um ácido graxo. Em algumas modalidades, a razão de peso entre colesterol e ácido graxo está na faixa de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:1. Em algumas modalidades, o ácido graxo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido láurico, ácido leuroleico, ácido tetradadienoico, ácido octanoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido decenoico, ácido decanoico, ácido hexadecenoico, ácido palmitoleico, ácido palmítico, ácido linolênico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido vacênico, ácido esteárico, ácido eicosapentaenoico, ácido araquidônico, ácido de mead, ácido araquídico, ácido docosa-hexaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosatetraenoico, ácido docosenoico, ácido tetracosanoico, ácido hexacosenoico, ácido pristânico, ácido fitânico e ácido nervônico.

[00157] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, o pelo menos um composto hidrofóbico compreende um colesterol e um fosfolipídio. Em algumas modalidades, a razão de peso entre colesterol e fosfolipídio está na faixa de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:1. Em algumas modalidades, o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilinositol.

[00158] Em algumas modalidades, o fosfolipídio é um fosfolipídio catiônico. Em algumas modalidades, o fosfolipídio catiônico é fosfatidiletanolamina, dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE) ou um derivado de amina de fosfatidilcolina.

[00159] Em algumas modalidades, o fosfolipídio compreende um comprimento de cadeia de acila de aproximadamente 20 a aproximadamente 34 carbonos. Em algumas modalidades, o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em dieicosenoil fosfatidilcolina (1,2- dieicosenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C20:1 PC), diaraquidonoil fosfatidilcolina (1,2-diaraquidoil-sn- glicero-3-fosfocolina, C20:0 PC), dierucoil fosfatidilcolina (1,2-dierucoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:1 PC), didocosa-hexaenoil fosfatidilcolina (1,2-didocosa- hexaenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:6 PC), heneicosenoil fosfatidilcolina (1,2-heneicosenoil-sn- glicero-3-fosfocolina, C21:1 PC) e dinervonil fosfatidilcolina (1,2-dinervonoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C24:1 PC).

[00160] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, o colesterol é DC-colesterol.

[00161] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, a porção sólida compreende adicionalmente um PEG-lipídio e/ou um aditivo. Em algumas modalidades, o PEG-lipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina-N-metoxi(polietilenoglicol)-350 (DSPE- mPEG350), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina- metoxi(polietilenoglicol)-350 (DPPE- mPEG350), 1,2-

dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2- distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-550 (DPPE-mPEG550) e 1,2- dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-500 (DOPE- mPEG550).

[00162] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, a pluralidade de microrreservatórios é aproximadamente 10% a aproximadamente 75% em peso da porção sólida.

[00163] Em algumas modalidades da formulação de revestimento descrito acima, a porção sólida é aproximadamente 2 a aproximadamente 7% em peso da formulação de revestimento.

[00164] Um método para revestir uma porção expansível de um cateter que compreende dispor uma formulação de revestimento de quaisquer modalidades descritos acima sobre a superfície de uma porção expansível expandida de um cateter, evaporar o fluido e colapsar a porção expansível.

Em algumas modalidades, a disposição da formulação de revestimento compreende revestimento por aspersão, revestimento de imersão, revestimento com rolo, deposição eletrostática, impressão, pipetagem ou dispensação.

[00165] Em algumas modalidades do método descrito acima, o método compreende adicionalmente dispor uma camada de liberação na porção expansível. Em algumas modalidades, a camada de liberação compreende DSPE-mPEG350 ou DSPE- mPEG500.

[00166] Um método para tratar ou prevenir uma afecção em um sítio de tratamento que compreende avançar um cateter que compreende uma porção expansível para o sítio de tratamento, em que a porção expansível é revestida com um revestimento de quaisquer modalidades descritas acima, expandir a porção expansível a fim de permitir o contato entre o revestimento e um tecido no sítio de tratamento, colapsar a porção expansível e remover o cateter.

[00167] Nas modalidades do método descrito acima, o contato entre o tecido e o revestimento resulta em uma transferência de pelo menos uma porção de um revestimento na porção expansível para o sítio de tratamento. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente manter o contato entre o revestimento e o tecido durante um período de aproximadamente 30 a aproximadamente 120 segundos.

[00168] Nas modalidades de qualquer um dos métodos descritos acima, a afecção é selecionada a partir do grupo que consiste em aterosclerose, estenose ou redução do diâmetro luminal em um vaso sanguíneo doente, reestenose, reestenose intra-stent e combinações dos mesmos.

[00169] Nas modalidades de um dos métodos descritos acima, uma camada de liberação adicional é disposta entre a porção expansível e o revestimento.

[00170] Em algumas modalidades, um cateter compreende uma porção expansível em um corpo alongado; e um revestimento sobre uma superfície externa da porção expansível, em que o revestimento compreende: uma matriz lipofílica, em que a matriz lipofílica compreende pelo menos um lipídio; uma pluralidade de microrreservatórios dispersa na matriz lipofílica, em que a pluralidade de microrreservatórios compreende um agente ativo; e em que a matriz lipofílica é configurada para aderir a uma superfície luminal quando a porção expansível é expandida e transferir pelo menos uma porção dentre a pluralidade de microrreservatórios à superfície luminal.

[00171] Em algumas modalidades do cateter descrito acima, em que o agente ativo é cristalino.

[00172] Em algumas modalidades do cateter descrito acima, em que a pluralidade de microrreservatórios compreende adicionalmente um polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Em algumas modalidades, o polímero passível de biodegradação ou de bioerosão é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido poliláctico, ácido poliglicólico e copolímeros dos mesmos, polidioxanona, policarpolactona, polifosfazina, colágeno,

gelatina, quitosana e glicosoaminoglicanos. Em algumas modalidades, o agente ativo é aproximadamente 10% a aproximadamente 50% em peso dos microrreservatórios.

[00173] Em algumas modalidades do cateter descritos acima, em que o pelo menos um lipídio compreende fosfolipídio. Em algumas modalidades, o fosfolipídio compreende um comprimento de cadeia de acila de aproximadamente 20 a aproximadamente 34 carbonos. Em algumas modalidades, o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilinositol. Em algumas modalidades, o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em dieicosenoil fosfatidilcolina (1,2- dieicosenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C20:1 PC), diaraquidonoil fosfatidilcolina (1,2-diaraquidoil- sn- glicero-3-fosfocolina, C20:0 PC), dierucoil fosfatidilcolina (1,2-dierucoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:1 PC), didocosa-hexaenoil fosfatidilcolina (1,2-didocosa- hexaenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:6 PC), heneicosenoil fosfatidilcolina (1,2-heneicosenoil-sn- glicero-3-fosfocolina, C21:1 PC) e dinervonil fosfatidilcolina (1,2-dinervonoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C24:1 PC).

[00174] Em algumas modalidades, o fosfolipídio compreende fosfolipídio catiônico. Em algumas modalidades,

o fosfolipídio catiônico é fosfatidiletanolamina, dioleoilfosfatidiletanolamina ou um derivado de amina de fosfatidilcolina. Em algumas modalidades, a matriz lipofílica compreende adicionalmente um esterol. Em algumas modalidades, em que o esterol é selecionado a partir do grupo que consiste em colesterol, estigmasterol, lanosterol, sitosterol, DHEA, N4-colesteril-espermina, guanidina- colesterol/BGTC e DC-colesterol.

[00175] Em algumas modalidades do cateter, em que o revestimento tem um ponto de fusão entre temperatura ambiente e temperatura corporal. Em algumas modalidades do cateter, o revestimento compreende aproximadamente 10% a aproximadamente 75% em peso da pluralidade de microrreservatórios.

[00176] Em algumas modalidades do cateter, a pluralidade de microrreservatórios tem um diâmetro médio de aproximadamente 1,5 mícrons a aproximadamente 8 mícrons. Em algumas modalidades, a pluralidade de microrreservatórios tem um diâmetro médio de aproximadamente 2,0 mícrons a aproximadamente 6 mícrons.

[00177] Em algumas modalidades do cateter, o agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

[00178] Em algumas modalidades do cateter, o revestimento compreende adicionalmente um polietilenoglicol- lipídio (PEG-lipídio). Em algumas modalidades, o PEG-lipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2- distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina- metoxi(polietilenoglicol)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-dioleoil- sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-metoxi(polietilenoglicol)- 350 (DOPE- mPEG350), 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina-N-metoxi(polietilenoglicol)-550 (DSPE- mPEG550), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-550 (DPPE-mPEG550) e 1,2- dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-500 (DOPE-mPEG550). Em algumas modalidades, o PEG-lipídio é aproximadamente 1% a aproximadamente 10% em peso da matriz hidrofóbica.

[00179] Em algumas modalidades do cateter, o revestimento compreende adicionalmente um ou mais aditivos selecionados independentemente a partir de intensificadores ou estabilizantes penetrantes.

[00180] Em algumas modalidades do cateter, o revestimento tem uma concentração de superfície de aproximadamente 1 μg/mm2 a aproximadamente 10 μg/mm2.

[00181] Em algumas modalidades, um cateter que compreende: uma porção expansível em um corpo alongado; um revestimento sobre uma superfície externa da porção expansível, em que o revestimento compreende: uma matriz lipofílica, em que a matriz lipofílica compreende pelo menos um lipídio; uma pluralidade de microrreservatórios dispersa na matriz lipofílica, em que a pluralidade de microrreservatórios compreende um agente ativo; e em que a matriz lipofílica é configurada para aderir a uma superfície luminal quando a porção expansível é expandida e transferir pelo menos uma porção dentre a pluralidade de microrreservatórios à superfície luminal; e uma camada de liberação entre a porção expansível e o revestimento, em que a camada de liberação é configurada para liberar o revestimento da porção expansível.

[00182] Em algumas modalidades, a camada de liberação compreende DSPE-mPEG350 ou DSPE-mPEG500. Em algumas modalidades, a camada de liberação tem uma concentração de superfície de aproximadamente 0,1 μg/mm2 a aproximadamente 5 μg/mm2.

[00183] Em algumas modalidades, o cateter compreende adicionalmente a revestimento protetor sobre o primeiro revestimento. Em algumas modalidades, o revestimento protetor compreende um polímero hidrofílico, um carbo- hidrato ou um polímero anfifílico. Em algumas modalidades,

o revestimento protetor é um glicosaminoglicano ou um açúcar cristalizado. Em algumas modalidades, o revestimento protetor tem uma concentração de superfície de aproximadamente 0,1 μg/mm2 a aproximadamente 5 μg/mm2.

[00184] Em algumas modalidades, um método para revestir uma porção expansível de um cateter que compreende: dispor uma formulação de revestimento sobre a superfície de uma porção expansível expandida de um cateter em que a formulação de revestimento compreende: uma pluralidade de microrreservatórios que compreende um agente ativo; pelo menos um lipídio; e um fluido, em que o fluido é selecionado a partir do grupo que consiste em mistura de pentano, hexano, heptano, heptano e fluorocarboneto, mistura de álcool e fluorocarboneto e mistura de álcool e água; evaporar o fluido; e colapsar a porção expansível. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento tem um teor sólido que compreende a pluralidade de microrreservatórios e pelo menos um lipídio, e a pluralidade de microrreservatórios é aproximadamente 10% a aproximadamente 75% em peso do teor sólido.

[00185] Em algumas modalidades do método, a pluralidade de microrreservatórios compreende adicionalmente a polímero passível de biodegradação ou de bioerosão. Em algumas modalidades, o agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

[00186] Em algumas modalidades do método descrito acima, o agente ativo é cristalino.

[00187] Em algumas modalidades do método descrito acima, o pelo menos um lipídio compreende fosfolipídio. Em algumas modalidades, o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilinositol.

[00188] Em algumas modalidades, o fosfolipídio compreende um fosfolipídio com um comprimento de cadeia de acila de aproximadamente 20 a aproximadamente 34 carbonos.

Em algumas modalidades, o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em dieicosenoil fosfatidilcolina (1,2- dieicosenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C20:1 PC), diaraquidonoil fosfatidilcolina (1,2-diaraquidoil- sn- glicero-3-fosfocolina, C20:0 PC), dierucoil fosfatidilcolina (1,2-dierucoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:1 PC), didocosa-hexaenoil fosfatidilcolina (1,2-didocosa- hexaenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:6 PC), heneicosenoil fosfatidilcolina (1,2-heneicosenoil-sn- glicero-3-fosfocolina, C21:1 PC) e dinervonil fosfatidilcolina (1,2-dinervonoil-sn-glicero-3-fosfocolina,

C24:1 PC).

[00189] Em algumas modalidades do método descrito acima, o fosfolipídio compreende fosfolipídio catiônico. Em algumas modalidades, o fosfolipídio catiônico é fosfatidiletanolamina, dioleoilfosfatidiletanolamina ou um derivado de amina da fosfatidilcolina.

[00190] Em algumas modalidades do método descrito acima, a formulação de revestimento compreende adicionalmente um esterol. Em algumas modalidades, o esterol é selecionado a partir do grupo que consiste em colesterol, estigmasterol, lanosterol, sitosterol, DHEA, N4-colesteril- espermina, guanidina-colesterol/BGTC e DC-colesterol.

[00191] Em algumas modalidades do método descrito acima, a formulação de revestimento tem um teor sólido de aproximadamente 2% a aproximadamente 7% em peso, em que o teor sólido compreende uma pluralidade de microrreservatórios e pelo menos um lipídio.

[00192] Em algumas modalidades do método descrito acima, a formulação de revestimento compreende adicionalmente um polietilenoglicol-lipídio (PEG-lipídio).

[00193] Em algumas modalidades do método descrito acima, a disposição da formulação de revestimento compreende revestimento por aspersão, revestimento de imersão, revestimento com rolo, deposição eletrostática, impressão, pipetagem ou dispensação.

[00194] Algumas modalidades do método descrito acima compreendem adicionalmente dispor uma camada de liberação sobre a superfície da porção expansível expandida antes de dispor a formulação de revestimento.

[00195] Em algumas modalidades, um método para tratar ou prevenir uma afecção em um sítio de tratamento que compreende avançar um cateter, de acordo com a reivindicação 1, ao sítio de tratamento; expandir a porção expansível para permitir o contato entre o revestimento e um tecido no sítio de tratamento; colapsar a porção expansível; e remover o cateter é descrito.

[00196] Em algumas modalidades do método descrito acima, o contato entre o tecido e o revestimento resulta em uma transferência de pelo menos uma porção de um revestimento na porção expansível ao sítio de tratamento.

[00197] Algumas modalidades do método descrito acima compreendem adicionalmente manter o contato entre a porção expansível e o revestimento durante um período de aproximadamente 30 a aproximadamente 120 segundos.

[00198] Em algumas modalidades do método descrito acima, a afecção é selecionada a partir do grupo que consiste em aterosclerose, estenose ou redução do diâmetro luminal em um vaso sanguíneo doente, reestenose, e reestenose intra- stent.

Claims (47)

REIVINDICAÇÕES

1. Cateter caracterizado pelo fato de que compreende: uma porção expansível em um corpo alongado; e um revestimento sobre uma superfície externa da porção expansível, sendo que o revestimento compreende: uma matriz lipofílica, sendo que a matriz lipofílica compreende pelo menos um lipídio.

uma pluralidade de micropartículas de agente ativo dispersa na matriz lipofílica; e sendo que a matriz lipofílica é configurada para aderir a uma superfície luminal quando a porção expansível é expandida e transferir pelo menos uma porção dentre a pluralidade de micropartículas de agente ativo à superfície luminal.

2. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é cristalino.

3. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um lipídio compreende fosfolipídio.

4. Cateter, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio compreende um comprimento de cadeia de acila de aproximadamente 20 a aproximadamente 34 carbonos.

5. Cateter, de acordo com a reivindicação 3,

caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilinositol.

6. Cateter, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em dieicosenoil fosfatidilcolina (1,2-dieicosenoil-sn-glicero-3- fosfocolina, C20:1 PC), diaraquidonoil fosfatidilcolina (1,2-diaraquidoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C20:0 PC), dierucoil fosfatidilcolina (1,2-dierucoil-sn-glicero-3- fosfocolina, C22:1 PC), didocosa-hexaenoil fosfatidilcolina (1,2-didocosa-hexaenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:6 PC), heneicosenoil fosfatidilcolina (1,2-heneicosenoil-sn- glicero-3-fosfocolina, C21:1 PC) e dinervonil fosfatidilcolina (1,2-dinervonoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C24:1 PC)

7. Cateter, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio compreende fosfolipídio catiônico.

8. Cateter, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio catiônico é fosfatidiletanolamina, dioleoilfosfatidiletanolamina ou um derivado de amina de fosfatidilcolina.

9. Cateter, de acordo com a reivindicação 7,

caracterizado pelo fato de que a matriz lipofílica compreende adicionalmente um esterol.

10. Cateter, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o esterol é selecionado a partir do grupo que consiste em colesterol, estigmasterol, lanosterol, sitosterol, DHEA, N4-colesteril-espermina, guanidina-colesterol/BGTC e DC-colesterol.

11. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento tem um ponto de fusão entre temperatura ambiente e temperatura corporal.

12. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento compreende aproximadamente 10% a aproximadamente 75% em peso da pluralidade de micropartículas de agente ativo.

13. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de micropartículas de agente ativo tem um diâmetro médio de aproximadamente 1,5 mícron a aproximadamente 8 mícrons.

14. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de micropartículas de agente ativo tem um diâmetro médio de aproximadamente 2,0 mícron a aproximadamente 6 mícrons.

15. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus,

derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

16. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento compreende adicionalmente um polietilenoglicol-lipídio (PEG-lipídio).

17. Cateter, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o PEG-lipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-distearoil-sn-glicero- 3-fosfoetanolamina-N-metoxi(polietilenoglicol)-350 (DSPE- mPEG350), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina- metoxi(polietilenoglicol)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-dioleoil- sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-metoxi(polietilenoglicol)- 350 (DOPE-mPEG350), 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina-N-metoxi(polietilenoglicol)-550 (DSPE- mPEG550), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-550 (DPPE-mPEG550) e 1,2- dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N- metoxi(polietilenoglicol)-500 (DOPE-mPEG550).

18. Cateter, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o PEG-lipídio é aproximadamente 1% a aproximadamente 10% em peso da matriz hidrofóbica.

19. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento compreende adicionalmente um ou mais aditivos selecionados independentemente a partir de intensificadores ou estabilizantes penetrantes.

20. Cateter, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento tem uma concentração de superfície de aproximadamente 1 μg/mm2 a aproximadamente 10 μg/mm2.

21. Cateter caracterizado pelo fato de que compreende: uma porção expansível em um corpo alongado; um revestimento, conforme definido na reivindicação 1, sobre a porção expansível; e uma camada de liberação entre a porção expansível e o revestimento, em que a camada de liberação é configurada para liberar o revestimento da porção expansível.

22. Cateter, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a camada de liberação compreende DSPE-mPEG350 ou DSPE-mPEG500.

23. Cateter, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a camada de liberação tem uma concentração de superfície de aproximadamente 0,1 μg/mm2 a aproximadamente 5 μg/mm2.

24. Cateter, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um revestimento protetor sobre o primeiro revestimento.

25. Cateter, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o revestimento protetor compreende um polímero hidrofílico, um carbo-hidrato ou um polímero anfifílico.

26. Cateter, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o revestimento protetor é um glicosaminoglicano ou um açúcar cristalizado.

27. Cateter, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o revestimento protetor tem uma concentração de superfície de aproximadamente 0,1 μg/mm2 a aproximadamente 5 μg/mm2.

28. Método para revestir uma porção expansível de um cateter caracterizado pelo fato de que compreende: dispor uma formulação de revestimento sobre a superfície de uma porção expansível expandida de um cateter, em que a formulação de revestimento compreende: uma pluralidade de micropartículas de agente ativo que compreende um agente ativo; e pelo menos um lipídio; e um fluido, em que o fluido é selecionado a partir do grupo que consiste na mistura de pentano, hexano, heptano, heptano e fluorocarboneto, mistura de álcool e fluorocarboneto e mistura de álcool e água; e evaporar o fluido; e colapsar a porção expansível.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a formulação de revestimento tem um teor sólido que compreende a pluralidade de micropartículas de agente ativo e pelo menos um lipídio, e a pluralidade de micropartículas de agente ativo é aproximadamente 10% a aproximadamente 75% em peso do teor sólido.

30. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, sirolimus, derivado de paclitaxel, derivado de sirolimus, análogos de paclitaxel, análogos de sirolimus, RNA inibidor, DNA inibidor, esteroides e inibidores de complemento.

31. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é cristalino.

32. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo menos um lipídio compreende fosfolipídio.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilinositol.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio compreende um fosfolipídio com um comprimento de cadeia de acila de aproximadamente 20 a aproximadamente 34 carbonos.

35. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio é selecionado a partir do grupo que consiste em dieicosenoil fosfatidilcolina (1,2-dieicosenoil-sn-glicero-3- fosfocolina, C20:1 PC), diaraquidonoil fosfatidilcolina (1,2-diaraquidoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C20:0 PC), dierucoil fosfatidilcolina (1,2-dierucoil-sn-glicero-3- fosfocolina, C22:1 PC), didocosa-hexaenoil fosfatidilcolina (1,2-didocosa-hexaenoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C22:6 PC), heneicosenoil fosfatidilcolina (1,2-heneicosenoil-sn- glicero-3-fosfocolina, C21:1 PC) e dinervonil fosfatidilcolina (1,2-dinervonoil-sn-glicero-3-fosfocolina, C24:1 PC).

36. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio compreende fosfolipídio catiônico.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o fosfolipídio catiônico é fosfatidiletanolamina, dioleoilfosfatidiletanolamina ou um derivado de amina de fosfatidilcolina.

38. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a formulação de revestimento compreende adicionalmente um esterol.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38,

caracterizado pelo fato de que o esterol é selecionado a partir do grupo que consiste em colesterol, estigmasterol, lanosterol, sitosterol, DHEA, N4-colesteril-espermina, guanidina-colesterol/BGTC e DC-colesterol.

40. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a formulação de revestimento tem um teor sólido de aproximadamente 2% a aproximadamente 7% em peso, em que o teor sólido compreende uma pluralidade de micropartículas de agente ativo e pelo menos um lipídio.

41. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a formulação de revestimento compreende adicionalmente um polietilenoglicol-lipídio (PEG- lipídio).

42. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a disposição da formulação de revestimento compreende revestimento por aspersão, revestimento de imersão, revestimento com rolo, deposição eletrostática, impressão, pipetagem ou dispensação.

43. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente dispor uma camada de liberação sobre a superfície da porção expansível expandida antes de dispor a formulação de revestimento.

44. Método para tratar ou prevenir uma afecção em um sítio de tratamento caracterizado pelo fato de que compreende: avançar um cateter, conforme definido na reivindicação 1, até o sítio de tratamento; expandir a porção expansível para permitir o contato entre o revestimento e um tecido no sítio de tratamento; colapsar a porção expansível; e remover o cateter.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o contato entre o tecido e o revestimento resulta em uma transferência de pelo menos uma porção de um revestimento na porção expansível ao sítio de tratamento.

46. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente manter o contato entre a porção expansível e o revestimento durante um período de aproximadamente 30 a aproximadamente 120 segundos.

47. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a afecção é selecionada partir do grupo que consiste em aterosclerose, estenose ou redução no diâmetro luminal em um vaso sanguíneo doente, reestenose e reestenose intra-stent.