JP2024026639A - 薬物マイクロリザーバの接触移動を提供する管腔内拡張型カテーテル用コーティング - Google Patents
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Abstract
【課題】薬物マイクロリザーバの接触移動を提供する管腔内拡張型カテーテル用コーティングを提供すること。【解決手段】親油性マトリックスと、親油性マトリックスに分散した複数のマイクロリザーバとを備えるカテーテルの膨張可能部位のコーティングを開示する。複数のマイクロリザーバは活性剤を含む。また、コーティング製剤およびコーティングを形成する方法も開示する。さらに、膨張可能部位上のコーティングを備えるカテーテルと、病態を治療する方法も提供される。【選択図】図1
Description
本開示は、拡張型カテーテルを介した薬物送達(ドラッグデリバリー)の分野に関する。
バルーン血管形成術は、疾患血管におけるアテローム性動脈硬化、狭窄または内腔直径の減少の領域を物理的に拡張することによる血管疾患の治療のための確立された方法である。血管形成術は、典型的には、循環系内を患部まで進むことができるカテーテルを用いて実施される。カテーテルは、遠位端にバルーンを有し、これを膨張させて狭窄領域を拡張する。冠動脈などの多くの場合、バルーンの外側にもステントが装着される。バルーンはアテローム性動脈硬化の領域で拡張され、拡張した内腔の開存性を維持するためにバルーンの収縮および除去後にステントが留置される。
血管の治療領域の物理的拡大を達成するために、高圧バルーン膨張中は血管壁の組織に大きな力がかかる。この物理的拡張は、内皮破壊、内弾性板の断片化、血管中膜の解離など、血管の損傷をもたらす。また、損傷はしばしば外膜にも及ぶ。血管の生物学的反応は、0日目から3日目の間に、血小板の活性化と接着および血栓形成が関与する血栓フェーズを経て進行する。この血栓フェーズに続き、3~8日目の間に、炎症細胞、マクロファージおよびリンパ球の血管損傷部位への浸潤を含む、細胞動員フェーズが進行する。炎症細胞からの増殖因子やサイトカインの放出は、8~14日目の間に、血管の中膜にある休眠状態の平滑筋細胞が刺激されて増殖する、増殖フェーズを引き起こす。その後、増殖している平滑筋細胞の内膜への遊走と内腔の損傷由来血栓により、再狭窄の主要因である新生内膜過形成が生じる。細胞増殖は14日後に停止するものの、損傷領域の平滑筋細胞による細胞外マトリックスの継続的製造により、新生内膜過形成および再狭窄の範囲が増大し続ける。再狭窄は、拡張治療の効果を逆転させ、患者に対し、潜在的に重大な脅威をもたらす。このような再狭窄は、一般的にバルーン血管形成術の1~3か月後に起こり、典型的には約3か月でピークに達することが、ヒトの臨床研究によって示されている。
バルーン血管形成術は、疾患血管における血流の非常に必要な急性増加をもたらすが、関連する機械的損傷により、再狭窄の問題が内在する。再狭窄反応を低下させるための1つの戦略は、炎症および治癒反応を打ち消すためにバルーン拡張処理と組み合わせて血管内に薬剤を放出することである。アプローチとしては、細胞増殖を制限するパクリタキセルやシロリムス(ラパマイシン)などの薬剤によるバルーンのコーティングがある。バルーンが血管の内腔表面に接触する際、賦形剤コーティングの使用により、血管傷害部位への薬物の移動を容易にできると考えられる。こうした方法は、細胞増殖によって引き起こされる再狭窄を減少させるのに十分であり、同時に、血管の損傷または障害をもたらす可能性がある血管に対する毒性を最小化するのに十分な、バルーン膨張後の血管壁における薬物濃度を提供することを目的とする。そして、再狭窄の可能性を最小化するのに十分な時間、有効薬物濃度を維持することが望ましいと考えられている。
実際には、上記技術に記載されているような薬物コーティングバルーンによる血管壁の組織への薬物送達は、バルーンが血管と接触して配置され得る短い時間に制限される。典型的には、血管形成術中のバルーン膨張は、心臓虚血および潜在的な患者の合併症および不快感を制限するために、約30~約120秒間行われる。この短いバルーン膨張および薬物送達時間は、数分の露光時間後の動物における新生内膜形成の阻害を実証した抗腫瘍薬パクリタキセルには十分であろう。しかしながら、最大の治療効果を提供しつつ血管への潜在的な高用量毒性を最小限にするためには、理想的にはバルーン膨張の持続時間よりも長い、長期間にわたる薬物の血管への送達を提供することが望ましいであろう。さらに、シロリムスおよびその類似体のような薬物は、抗増殖活性および抗炎症活性の両方を有し、長期間にわたって送達されれば、再狭窄の急性期を超えた利益を提供し得る。
従来技術に記載されている薬物コーティングバルーンの多くは、高い初期濃度を作り出すために高い初期レベルの活性剤および複数の処理を用するが、その後、濃度は急速に低下する。これは、デバイス上の活性剤の大部分が、塞栓性粒子として血流中に失われるか、または治療部位から離れた拡散によって失われるため望ましくない。
また、従来技術に記載されている薬物コーティングの多くは、親水性ポリマーおよび賦形剤または体温で液体である賦形剤を含む。このような親水性コーティング製剤は、疎水性薬物粒子の親水性マトリックスを提供し、薬物を血管壁に転送するのに有効であり得る。しかしながら、このようなコーティングは、バルーンの治療部位への操作中、または血管表面への薬物コーティング後のいずれにおいても、血液から流し出されないようにするための有意な抵抗力を提供しない。
いくつかの実施形態は、疎水性マトリックスおよび分散相を含むカテーテルの膨張可能部位用のコーティングを提供し、分散相は、疎水性マトリックス中に分散された複数のマイクロリザーバを含み、複数のマイクロリザーバは、第1の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合または分散された第1の活性剤を含む。いくつかの実施形態は、分散相が、疎水性マトリックス中に分散された複数のマイクロリザーバを含み、複数のマイクロリザーバのいくつかが、第1の活性剤と第1の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含むコーティングを提供する。
いくつかの実施形態は、長尺体上の膨張可能部位と膨張可能部位上のコーティングを含むカテーテルを提供する。コーティングは、親油性マトリックスを含み、親油性マトリックスは、少なくとも1つの脂質と、親油性マトリックス中に分散された複数のマイクロリザーバとを含む。複数のマイクロリザーバは活性剤を含み、親油性マトリックスは、膨張可能部位が膨張されると内腔表面に接着すると共に、複数のマイクロリザーバの少なくとも一部を内腔表面に転送するように構成される。
いくつかの実施形態は、長尺体上の膨張可能部位と、本明細書に記載されている膨張可能部位上のコーティングを含むカテーテルを提供する。いくつかの実施形態では、カテーテルは、膨張可能部位とコーティングとの間に剥離層をさらに含み、剥離層は、コーティングを膨張可能部位から剥離するように構成される。いくつかの実施形態では、カテーテルは、コーティング上に保護コーティングをさらに含む。
いくつかの実施形態は、固体部分および流体を含む、カテーテルの膨張可能部位用のコーティング製剤を提供する。固体部分は、複数のマイクロリザーバと少なくとも1つの疎水性化合物とを含む。複数のマイクロリザーバは、第1の活性剤と第1の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含む。
いくつかの実施形態は、活性剤および少なくとも1つの脂質を含む複数のマイクロリザーバを含む、カテーテルの膨張可能部位用のコーティング製剤を提供する。
いくつかの実施形態は、カテーテルの膨張可能部位の膨張した表面に本明細書に記載のコーティング製剤を配置し、液体を蒸発させ、さらに膨張可能部位を折り畳むことを含む、カテーテルの膨張可能部位をコーティングするための方法を提供する。
いくつかの実施形態は、膨張可能部位を含むカテーテルを治療部位に前進させることを含む、治療部位における病態を治療または予防するための方法を提供する。膨張可能部位は、本明細書に記載のコーティングでコーティングされており、本方法は、膨張可能部位を膨張してコーティングと治療部位の組織との間の接触を実現し、膨張可能部位を折り畳み、カテーテルを取り除くことを含む。
本開示の実施形態の特徴および態様、および利点は、以下で、種々の実施形態を示す図面を参照して詳細に説明する。なお、図面は本発明を図示するものであるが、これを限定することを意図してはいない。図面は、開示に従っていくつかの実施形態のみを描いており、その範囲を限定するものと考えられるべきではない。
従来技術の限界を克服するために、本明細書で開示される本実施形態は、30~120秒のバルーン膨張時間の間に血管の内腔表面に送られるバルーン上のコーティングと混合または分散した薬物の時間放出マイクロリザーバを有するカテーテルの膨張可能部位用のコーティングを提供する。このアプローチは、特定の薬物の特性または疾患血管の病理のためのマイクロリザーバの設計によって調整され得る、より長期間にわたる薬物の適切な放出を可能にする。また、徐放性を提供することに加えて、本明細書に開示されるコーティングは、血液による流出に抵抗することもでき、これにより、薬物送達効率および過剰な粒子からの患者の安全性を増加させる。
(コーティング)
ここに、カテーテルまたはカテーテルシステムの膨張可能部位用のコーティングについて開示する。カテーテルは、少なくとも1つの活性剤を局所的に送達するために生体内に挿入されるように設計されている。コーティングは、カテーテルを治療のために標的血管に配置している間、または血管壁の組織にコーティングを移した後において、血流中への可溶化作用および分散を最小限にするように配合、構築される。いくつかの実施形態において、活性剤または薬物は、バルーン血管形成術後の再狭窄を予防または最小化するために血管に送達される。いくつかの実施形態にでは、膨張可能部位は、バルーンカテーテルのバルーンであってもよい。
ここに、カテーテルまたはカテーテルシステムの膨張可能部位用のコーティングについて開示する。カテーテルは、少なくとも1つの活性剤を局所的に送達するために生体内に挿入されるように設計されている。コーティングは、カテーテルを治療のために標的血管に配置している間、または血管壁の組織にコーティングを移した後において、血流中への可溶化作用および分散を最小限にするように配合、構築される。いくつかの実施形態において、活性剤または薬物は、バルーン血管形成術後の再狭窄を予防または最小化するために血管に送達される。いくつかの実施形態にでは、膨張可能部位は、バルーンカテーテルのバルーンであってもよい。
図1を参照すると、いくつかの実施形態において、カテーテル10の膨張可能部位11に対するコーティング12は、疎水性マトリックス14と分散相13の2つの相を含む。分散相13は、疎水性マトリックス14内に分散している。分散相13は、複数のマイクロリザーバを含み、複数のマイクロリザーバは、第1の活性剤と第1の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含む。いくつかの実施形態において、第1の活性剤は、第1の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。いくつかの実施形態において、いくつかのマイクロリザーバは、第1の活性剤と生分解性または生体侵食性ポリマーとを含むことができる。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第2の活性剤も含む。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第2の生分解性または生体侵食性ポリマーをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、第1および第2の生分解性または生体侵食性ポリマーは、同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、1種類のマイクロリザーバのみを含むことができる。いくつかの実施形態において、コーティング12は、複数のマイクロリザーバの約10重量%~約75重量%、約20重量%~約65重量%、または約30重量%~約55重量%を含む。いくつかの実施態様において、コーティング12は、カテーテル10の膨張可能部位上に、約1μg/mm2~約10μg/mm2、約2μg/mm2~約9μg/mm2、または約3μg/mm2~約8μg/mm2の表面濃度を有する。
疎水性マトリックス14は、内腔表面に対する所望の接着特性を得るために選択された材料の組合せを含む。好ましい疎水性マトリックス14は、血中への溶解に対して耐性を有する一方、バルーンの表面に適用された場合にマイクロリザーバを含む製剤の均一な分布を提供する疎水性化合物の組合せを含む。いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス14は、ステロール、脂質、リン脂質、脂肪、脂肪酸、サーファクタント、およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1つの疎水性化合物を含む。特に有用な製剤は、ステロールと脂肪酸またはリン脂質との組合せである。ステロールは、血清脂質と複合体を形成するか、または血清アポリポタンパク質と凝集体を形成し、代謝処理のために肝臓への輸送を提供することによって、身体の自然な浄化作用を利用するステロールであってもよい。いくつかの実施形態において、ステロールはコレステロールであってもよい。コレステロールと脂肪酸またはリン脂質とは自然な適合性を有するため、このような組合せは、コーティング12に対して均質な混合物を提供し、その結果、バルーン表面に均質なコーティングをもたらす。このような組合せによって形成されるコーティング12は、疎水性マトリックス14内にミセルまたはリポソームが形成されることがなく均質である。
いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス14は、コレステロールおよび脂酸を含む。いくつかの実施形態において、コレステロール対脂肪酸の重量比は、約1:2~約3:1、約1:1.5~約2.5:1、または約1:1~約2:1の範囲にある。製剤のコレステロール成分は、コレステロール、化学的に修飾されたコレステロールまたはコレステロール結合体を含み得る。いくつかの実施形態において、コレステロールはジメチルアミノエタン-カルバモイルコレステロール(DC-コレステロール)である。生理学的適合性については、好ましい脂肪酸は、血清または細胞膜中に通常見出される脂肪酸である。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデアジエン酸、オクタン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキジン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコセン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、プリスタン酸、フィタン酸、およびネルボン酸からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス14は、コレステロールおよびリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、コレステロール対リン脂質の重量比は、約1:2~約3:1、約1:1.5~約2.5:1、または約1:1~約2:1の範囲にある。製剤のコレステロール成分は、コレステロール、化学的に修飾されたコレステロールまたはコレステロール結合体を含み得る。いくつかの実施形態において、コレステロールはDC-コレステロールである。好ましいリン脂質は、血清または細胞膜中に通常見出されるリン脂質である。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、またはホスファチジルイノシトールからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、リン脂質は、約20~約34個の炭素のアシル鎖長を含む。いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス14は、さらに第3の活性剤を含み、これは、複数のマイクロリザーバにおける第1の活性剤と同じであっても、異なるものであってもよい。
本開示のいくつかの実施形態では、疎水性マトリックス14は、脂質、ステロールおよび脂肪酸などの疎水性成分のみを含む。言い換えると、いくつかの実施形態において、疎水性マトリックスは親水性ポリマーまたは親水性賦形剤を含まない。本開示のいくつかの実施形態では、疎水性マトリックス14は、脂質、ステロールおよび脂肪酸などの疎水性成分のみを含み、両親媒性成分は存在しない。好ましくは、コーティング12およびその成分は、血漿またはリン酸緩衝生理食塩水のような血液中または類似体中への限定された溶解度を有する。製剤中のカチオン性コレステロールまたはカチオン性リン脂質の使用は、血管表面、および、恐らくは、マイクロリザーバの表面への疎水性マトリックス14のさらなる化学的誘引をもたらし、コーティング12の送達および送達後の血液中への溶解に対する抵抗性を増加させる。コレステロールの適切なカチオン形成は、3炭素位で修飾され、ペンダント型の第三級または第四級アミンを結合し、DC-コレステロールを含む。リン脂質の適切なカチオン形成は、天然に存在するリン脂質、およびホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、およびエチルホスファチジルコリンなどのホスファチジルコリンのアミン誘導体といった、リン脂質の合成修飾を含む。
いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス14のリン脂質成分のアシル鎖長および不飽和度は、疎水性マトリックス14の物理的および化学的特性を調整するために使用され得る。いくつかの実施形態において、長アシル鎖長は、血管表面への接着のためにリン脂質の疎水性を増加させると共に、血流暴露による溶解性およびウォッシュオフを減少させるために選択される。脂肪酸のアシル鎖長とリン脂質の脂肪酸部分は、炭素数と、間にコロンを挟んでそれに続く炭素-炭素二重結合の数との短い表記法で記述される。以下のリン脂質の説明では、一般名または慣用名ともに、立体特異的番号付けと短い表記法を用いて化合物の最初の記述を行う。20~34炭素(C20~C34)のアシル鎖長はコーティング12成分としての使用に適しており、アシル鎖長20~24炭素(C20~C24)が特に好ましい。本発明は、飽和アシル鎖でも作用するが、不飽和の1つまたはそれ以上の部位が鎖の柔軟性の増加を提供し得る。好ましいリン脂質の例としては、ジエイコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ジエイコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジアラキドノイルホスファチジルコリン(1,2-ジアラキドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジエルコイルホスファチジルコリン(1,2-ジエルコイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:1 PC)、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン(1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:6 PC)、ヘニコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ヘニコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C21:1 PC)、およびジネルボニルホスファチジルコリン(1,2-ジネルボニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C24:1 PC)を含む。いくつかの実施態様において、リン脂質は、周囲温度(20℃)以上の遷移温度を有し、したがって、保存中、疎水性マトリックス14は固体を構成する。
複数のマイクロリザーバは、活性剤およびポリマーを含む。活性剤は、第1の活性剤または第2の活性剤と称され得る。活性剤は、マイクロリザーバからの活性剤の緩慢なまたは延長された放出を提供するようにポリマーと連携する。いくつかの実施形態において、活性剤は、生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。いくつかの実施形態において、活性剤は、生分解性または生体侵食性ポリマーによって封入されてもよい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第1の活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第2の活性剤をさらに含むことができる。適当な活性剤は、mTOR阻害剤、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイドおよび補体阻害剤であるパクリタキセル、シロリムス(ラパマイシン)、およびそれらの化学的誘導体または類似体のような抗増殖剤または抗炎症剤を含みうる。いくつかの実施形態において、活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、活性剤は、複数のマイクロリザーバの約10重量%~約50重量%、約15重量%~約45重量%、約20重量%~約40重量%、または約25重量%~約35重量%である。マイクロリザーバは、微粒子またはマイクロスフィアを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ポリ乳酸-コ-グリコール酸(PLGA)マイクロスフィアは、マイクロスフィア中の活性剤の約50重量%までの徐放性のための活性剤の取り込みによく適している。
いくつかの実施形態において、疎水性マトリックス14は、親油性マトリックスであってもよく、分散相13は、親油性マトリックス中に分散される。いくつかの実施形態において、親油性マトリックスは少なくとも1つの脂質を含むことができる。いくつかの実施形態において、脂質は、リン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、テルペン、テルペノイド、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、フィトステロール、プロスタグランジン、植物油(例えば、アマランス、アプリコット石、アルガン、アーモンド、アボカド、ココナツ、ブドウ種子、パーム、ベニバナ、ゴマ、ダイズ、ヒマワリ、および小麦胚芽油)、植物性ワックス(例えば、ミツロウ、ホホバ、およびシアバター)、パラフィンワックス、脂溶性ビタミンおよびプロビタミン(例えば、カロテンおよびビタミンA、D、E、K)、ステロイド、スクアレンであってもよい。いくつかの実施形態において、リン脂質はカチオン性リン脂質である。いくつかの実施形態において、親油性マトリックスは、コレステロールなどのステロールをさらに含むことができる。記載される親油性マトリックスは、カテーテルの膨張可能部位が血管などの内腔で膨張したときに、内腔表面に接着するように設計される。カテーテルの膨張可能部位が内腔で膨張すると、複数のマイクロリザーバの少なくとも一部は、親油性マトリックスの少なくとも一部と共に内腔表面に移される。
分散相13は、複数のマイクロリザーバを含む。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第1の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第1の活性剤と第1の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含む。いくつかの実施形態において、第1の活性剤は、第1の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。いくつかの実施形態では、いくつかのマイクロリザーバは、第1の活性剤を単独で含むことができ、いくつかのマイクロリザーバは、第1の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合または分散された第1の活性剤を含むことができる。他の実施形態では、第1の活性剤は結晶性であってもよい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、1種類のマイクロリザーバのみを含むことができる。
いくつかの実施形態において、コーティング12は、複数のマイクロリザーバの約10重量%~約75重量%、約20重量%~約65重量%、または約30重量%~約55重量%を含む。いくつかの実施態様において、コーティング12は、カテーテル10の膨張可能部位上に、約1μg/mm2~約10μg/mm2、約2μg/mm2~約9μg/mm2、または約3μg/mm2~約8μg/mm2の表面濃度を有する。
いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは、活性剤微粒子を含む。いくつかの実施形態では、シロリムスなどの活性剤は、製造業者によって結晶化された粉末であってもよく、または制御されたプロセスを通して再結晶化されてもよい。例えば、シロリムス微粒子は、Novec 7100フッ化水素溶媒中で結晶性粉末を2時間粉砕することによって調製することができる。粉砕ボールの大きさと硬さ、および粉砕速度と時間の選択により、結晶性シロリムスをミクロンサイズの粒子以下まで細かくすることができる。粉砕は、水、ヘキサン、ハイドロフルオロカーボンなどのシロリムスの反溶媒(anti-solvent)中で乾式また湿式で行うことができる。なお、反溶媒はその後乾燥または減圧して除去する。サイズ縮小の代替方法には、ミニチュアハンマーミル、自動モルタル・ペスト、超音波均質化、電気水圧(アークキャビテーション)均質化、または結晶を溶媒に溶解せずにそのまま残すあらゆる機械的プロセスがある。
いくつかの実施形態において、粉砕した結晶シロリムスをふるいにかけ、大きな粒子を除去することができる。例えば、このシロリムスサンプルにASTM E-11ふるい番号100(目の大きさ150μm)を使用することができ、通過しなかった粒子は、追加の研磨のために遊星型ボールミルに戻される。
いくつかの実施形態において、特定のサイズ範囲の微粒子は、任意の粒子サイズ選別技術を用いて選択することができる。例えば、粒子を徐々に小さいふるいを通して反溶媒中に流す。いくつかの実施形態では、超音波均質化プローブ、電気水圧砕石術、または当該技術分野で公知の高せん断キャビテーションの他の技術を用いて任意のさらなるサイズ減少を提供してもよい。いくつかの実施形態において、再循環ループを構築し、粒子を赤血球サイズ未満まで破壊することができる。
いくつかの実施形態において、粒子の最大サイズが約10ミクロン未満まで減少すると、過度のバースト効果を与え得るより微細な粒子を除去するように、ふるい分けなどの仕分けを介して粒子の均一性をさらに改善することができる。いくつかの実施形態において、粒子を反溶媒(水、ヘプタン、ハイドロフルオロカーボン)中で循環させることができ、形状および流速を制御することによって、所望のサイズの粒子を沈殿を介して収集することができる。
いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約0.5ミクロン~約10ミクロン、約1ミクロン~約10ミクロン、約0.5ミクロン~約8ミクロン、約1.8ミクロン~約8ミクロン、約2ミクロン~約6ミクロン、または約3ミクロン~約5ミクロンを有する。いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは、大きさが均一でない微粒子に対して、直径または平均断面寸法が約1.5ミクロン以上の活性剤の徐放性をもたらすのに十分な大きさを有することが望まれる。より小さなサイズのマイクロリザーバは、典型的に、体積に対する表面積比が大きく、十分な徐放性を提供しない活性剤の拡散経路が減少する。マイクロリザーバの最大サイズは、概ね赤血球の大きさであり、治療中または治療後に血流中に放出される任意のマイクロリザーバによる毛細血管への塞栓形成を防止するため、約6ミクロンから約8ミクロンである。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、ナノサイズの粒子を含有しない。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバの約5%未満、約8%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約40%未満、約50%未満は、直径が1.5ミクロン以下である。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバの約5%未満、約8%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約40%未満、約50%未満は、直径が1ミクロン以下である。いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは必ずしも血管表面への親和性または接着性を有しない。
生分解性または生体侵食性ポリマーは、活性剤の制御された、そして延長された放出を提供することができる。生分解性または生体侵食性ポリマーは、第1の生分解性または生体侵食性ポリマー、または第2の生分解性または生体侵食性ポリマーと称され得る。ポリマーは、薬物拡散に対する障壁として作用し、それにより、治療された血管に作用する活性剤の薬物動態に合わせた放出プロファイルを提供する。例えば、活性剤を固体溶液中に混合したり、分散させたりすることができる。ポリマーは、活性剤の分散を減少させることにより、または薬物放出をポリマーの生分解、溶解または生体侵食とカップリングさせることにより、制御された放出を提供し得る。いくつかの実施形態において、生分解性または生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコソアミノグリカン、並びにこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは、炎症または治癒反応を治療する少なくとも1つの活性剤を含むマイクロスフィアまたは微粒子でもよい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第1の生分解性または生体侵食性ポリマーを含み得る。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第2の生分解性または生体侵食性ポリマーを含み得る。
コーティング12と血管壁との接触後、活性剤放出の動特性は、マイクロリザーバから周囲の媒体への活性剤の放出によって制御され、それによって、血管壁へ浸透する活性剤の持続的な溶出が可能になる。拡張後の再狭窄に対する初期のハイリスク期間中に有意な活性剤を提供するためには、コーティング12中の活性剤が約2週間から約6週間以上半減期放出動特性で持続的に放出されることが好ましい。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、半減期が少なくとも14日の活性剤放出動特性を有する。
活性剤放出動特性は、マイクロリザーバの特性によって調整することができる。異なる活性剤または同一の活性剤について異なる放出動特性を有する2種類以上のマイクロリザーバをコーティング12に配合して、治療効果を調整することができる。いくつかの実施形態において、いくつかの活性剤は、血管壁への活性剤の迅速な初期放出を提供するために、マイクロリザーバの外側でコーティング製剤に組み込んでもよく、これにより、マイクロリザーバが活性剤の有効な組織濃度を長期間維持するのに十分な活性剤を提供することを可能にする。拡張領域における炎症の治癒および回復は、典型的には4~12週間かかるため、治療後少なくとも約4週間~約12週間は、マイクロリザーバおよびコーティング12が活性剤を溶出することが望ましい。非常に長く広範囲に疾患のある血管のような特定の用途では、あまり一般的ではない後期再狭窄の影響に対するさらなる保護を提供するために、4~12週間よりも長い活性剤レベルの維持が望ましい場合もある。
固体と混合または分散した活性剤の放出は、時間の経過とともに活性剤放出が減少するHiguchi動力学に従うことが示されている。ポリマー中に分散した活性剤を有する球状粒子についても、活性剤放出動力学は、Higuchi方程式と同様に、放出速度減少のべき法則、Korsmeyer-Peppas動力学モデルに従う。(J.Siepmanna J, Peppas NA、Modeling of active agent release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)、Advanced Drug Delivery Reviews 48(2001)139-157)。このようなマイクロリザーバからの活性剤の放出動特性は、血管壁の拡張後の治療によく適している。適切な放出定数を有するマイクロリザーバの設計および選択は、従来技術の装置と比較して、持続的な活性剤放出を伴う活性剤の迅速な初期放出およびより長期間にわたる血管壁内の活性剤滞留を提供する。活性剤放出速度は、マイクロリザーバ物質中の活性剤の溶解度およびマイクロリザーバの微細多孔性を調整することによって調整され得る。有効な活性剤送達の長さは、マイクロリザーバのサイズ、マイクロリザーバ材料中の活性剤の溶解度、およびマイクロリザーバ中に装填される活性剤の量の選択によって調整され得る。送達される活性剤の総量は、コーティング製剤中のマイクロリザーバの量および活性剤の装填度合いによって決定される。このようにして、コーティング12は、膨張可能部位11表面において1mm2当たり約0.3~約3μgの活性剤濃度を有するように配合することができる。コーティング12からの活性剤放出の所望の動特性は、単一種のマイクロリザーバによって、または代替的に、異なるサイズまたは異なる放出特性を有するマイクロリザーバの混合物によって提供されて、所望の放出プロファイルを血管壁に提供することができる。
いくつかの実施形態において、コーティング12は、血液適合性を増加させるPEG-脂質をさらに含む。本明細書中に開示されているコーティング12は、血管の表面に送達され、そこに留まって血管治癒期間中に薬物を放出するように設計されているので、コーティング12の血液適合性が望まれる。血管の治癒に先立って、コーティング12の血流への溶解を防止することに加えて、著しい凝固の開始や送達後に血液に曝露されたコーティング表面へのフィブリンおよび血小板の付着を防止することが望まれる。コレステロールおよびリン脂質または脂肪酸の組成へのPEG-脂質の添加は、製剤の血液適合性を増加させるために使用され得る。PEGグラフトポリマー表面は、主に、界面自由エネルギーを低下させると共に表面の水和PEG鎖の立体障害により、血液接触特性の改善を示している。特定の操作理論に束縛されたくないが、組成物に添加された少量のPEG-脂質結合体は、特に比較的低分子量のPEG-脂質が、送達後に血液界面表面に移動する可能性があると考えられる。これによりPEG鎖は血液界面表面の界面自由エネルギーを低下させることができる。血液界面のコーティング材料は全コーティングのごく一部であるので、必要なPEG-脂質は比較的少量である。
いくつかの実施形態において、PEG-脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DPPE-mPEG550)、および1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-500(DOPE-mPEG550)からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、PEG-脂質は、コレステロール、脂肪酸またはリン脂質およびPEG-脂質の組合せからなる疎水性マトリックス14の約1重量%~約30重量%である。他の実施形態において、PEG-脂質は、疎水性マトリックス14の約2重量%~約25重量%、約3重量%~約20重量%、または約5重量%~約10重量%である。いくつかの実施形態において、PEG-脂質の量は約12%未満である。
いくつかの実施形態において、コーティング12はさらに1つ以上の添加剤を含む。いくつかの実施形態において、1つ以上の添加剤は浸透促進剤および安定剤から独立して選択される。例えば、コーティング12は、浸透促進剤のような性能を高めるための添加剤をさらに含むことができる。浸透促進剤は、活性剤の血管壁への分散を助け、活性剤の組織送達を最大化することができる。適当な浸透促進剤は、界面活性剤、カチオン性賦形剤およびカチオン性脂質を含み得る。いくつかの実施形態において、添加剤は、疎水性マトリックス、マイクロリザーバ、またはその両方に添加され得る。いくつかの実施形態では、バルーンカテーテルシステムの使用前において、バルーンカテーテルシステムの滅菌およびその後の保存期間中に薬剤を保護するために、安定剤を添加することができる。安定剤には、抗酸化剤およびフリーラジカル消去剤が含まれ得る。安定剤の例としては、没食子酸、没食子酸プロピル、トコフェロールおよびトコトリエノール(ビタミンE)、ブチルアテドヒドロキシトルエン、ブチルアテドヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオグリコール酸、パルミチン酸アスコルビル、並びにEDTAが挙げられる。
いくつかの実施形態では、コーティング12は、第3の活性剤をさらに含み、第3の活性剤は、マイクロリザーバの外側または疎水性マトリックス14内にある。第3の活性剤は、複数のマイクロリザーバ中の第1または第2の活性剤と同じであってもよいし、異なるものでもよい。しかしながら、活性剤は主にマイクロリザーバに含有され、疎水性マトリックス14と直接接触しないため、活性剤を疎水性マトリックス14自体に可溶化または乳化する必要はない。また、活性剤は主にマイクロリザーバに含有され、疎水性マトリックス14と接触しないため、両親媒性成分や活性剤親和性を有する成分を疎水性マトリックス14自体に含ませる必要はない。したがって、疎水性マトリックス14は、血液によるウォッシュオフに対する抵抗性およびコーティング12の血管表面への接着性のために適切な特性に向けて最適化することができる。
(カテーテル)
図2を参照すると、本明細書では、長尺体17上の膨張可能部位11と、膨張可能部位11上の上記コーティング12と、膨張可能部位11とコーティング12との間の剥離層15とを含むカテーテル10も開示されている。いくつかの実施形態において、剥離層15は、膨張可能部位11からコーティング12を剥離するように構成される。コーティング12と不混和である剥離層15は、明確な層状を維持するために好ましい。いくつか実施形態では、PEG結合脂質は、活性剤コーティング12との親水性および混和性の程
度が脂質およびPEG鎖長の選択によって調整され得るので、剥離層15として利用される。いくつかの実施形態において、剥離層15は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(メトキシ(ポリエチレングリコール)-350)(DSPE-mPEG350)または1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ--ホスホエタノールアミン-N-(メトキシ(ポリエチレングリコール)-550)(DSPE-mPEG550)である。いくつかの実施形態において、剥離層15は、約0.1μg/mm2~約5μg/mm2、0.25μg/mm2~約3μg/mm2、または0.5μg/mm2~約2μg/mm2の表面濃度を有する。
図2を参照すると、本明細書では、長尺体17上の膨張可能部位11と、膨張可能部位11上の上記コーティング12と、膨張可能部位11とコーティング12との間の剥離層15とを含むカテーテル10も開示されている。いくつかの実施形態において、剥離層15は、膨張可能部位11からコーティング12を剥離するように構成される。コーティング12と不混和である剥離層15は、明確な層状を維持するために好ましい。いくつか実施形態では、PEG結合脂質は、活性剤コーティング12との親水性および混和性の程
度が脂質およびPEG鎖長の選択によって調整され得るので、剥離層15として利用される。いくつかの実施形態において、剥離層15は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(メトキシ(ポリエチレングリコール)-350)(DSPE-mPEG350)または1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ--ホスホエタノールアミン-N-(メトキシ(ポリエチレングリコール)-550)(DSPE-mPEG550)である。いくつかの実施形態において、剥離層15は、約0.1μg/mm2~約5μg/mm2、0.25μg/mm2~約3μg/mm2、または0.5μg/mm2~約2μg/mm2の表面濃度を有する。
図3を参照して、いくつかの実施形態において、カテーテル10は、トップコートとして、コーティング12の上に保護層16をさらに含む。いくつかの実施形態において、保護層16は、親水性ポリマー、炭水化物、または両親媒性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、保護層16は、グリコサミノグリカンまたは結晶化した糖である。グリコサミノグリカンの例としては、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸がある。結晶化した糖の例としては、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトールが挙げられる。これらの糖の結晶性は、その下にあるマイクロリザーバを保護する硬い表面を提供する。保護層16の厚さは、カテーテル10を標的部位に進めるのに必要な通過時間中に保護層16が洗い流されるように調整することができる。いくつかの実施形態において、保護層16は、約0.1μg/mm2~約5μg/mm2、約0.2μg/mm2~約4μg/mm2、または約0.3μg/mm2~約3μg/mm2の表面濃度を有する。
カテーテル10の膨張可能部位11は、コーティング12の基材として作用するバルーンであってもよい。いくつかの実施形態において、バルーンは、ポリイソプレン、ポリスチレンコポリマー、ポリシロキサン、またはポリウレタンなどのエラストマー材料を用いる低圧設計のものであってもよい。いくつかの実施形態において、バルーンはまた、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、またはナイロンなどの高引張強度ポリマーを用いる高圧設計のものであってもよい。いくつかの実施形態において、膨張可能部位11は、ナイロン12でできていてもよい。コーティング12は、膨張可能部位11に十分に接着されてもよいが、接触すると血管内宮の組織に容易に移動する。このような場合には、剥離層を省略してもよい。加えて、ナイロン12は、コーティング12の送達後のその後の処置において、バルーンがさらに拡張後バルーンとして作用し得るように十分な強度を有する(必要な場合)。
いくつかの実施形態において、コーティング12の下の膨張可能部位11を用いて標的血管を拡張することができる。いくつかの実施形態において、血管は、本実施形態のコーティングされたバルーンによる治療の前に、別のバルーンカテーテル10であらかじめ拡張されてもよい。
(コーティング製剤)
本明細書には、カテーテル10の膨張可能部位11のためのコーティング製剤も開示される。製剤は、固体部分と液体を含む。固体部分は、複数のマイクロリザーバおよび少なくとも1つの疎水性化合物を含む。流体は、少なくとも1つの疎水性化合物を分散または可溶化するように作用する。いくつかの実施形態において、流体はいくつかの疎水性化合物を分散させると共に、その他の疎水性化合物を可溶化することができる。マイクロリザーバは、得られた流体混合物中に分散および懸濁されて、コーティング製剤を形成する。流体混合物は、疎水性マトリックス14の均一なコンフォーマルコーティングをもたらすために、乾燥中に分離しない疎水性化合物の均質な混合物を形成するように配合される。コーティング製剤は、固体部分の重量によって特徴付けられ、これは、コーティング製剤の全ての不揮発性成分を指すが、コーティングの乾燥処理中に蒸発する流体は除かれる。
本明細書には、カテーテル10の膨張可能部位11のためのコーティング製剤も開示される。製剤は、固体部分と液体を含む。固体部分は、複数のマイクロリザーバおよび少なくとも1つの疎水性化合物を含む。流体は、少なくとも1つの疎水性化合物を分散または可溶化するように作用する。いくつかの実施形態において、流体はいくつかの疎水性化合物を分散させると共に、その他の疎水性化合物を可溶化することができる。マイクロリザーバは、得られた流体混合物中に分散および懸濁されて、コーティング製剤を形成する。流体混合物は、疎水性マトリックス14の均一なコンフォーマルコーティングをもたらすために、乾燥中に分離しない疎水性化合物の均質な混合物を形成するように配合される。コーティング製剤は、固体部分の重量によって特徴付けられ、これは、コーティング製剤の全ての不揮発性成分を指すが、コーティングの乾燥処理中に蒸発する流体は除かれる。
マイクロリザーバには、活性剤およびポリマーが含まれる。活性剤は、本明細書に記されるように、第1の活性剤または第2の活性剤と称され得る。ポリマーは、本明細書記載される第1の生分解性もしくは生体侵食性ポリマー、または第2の生分解性もしくは生体侵食性ポリマーであり得る。いくつかの実施形態において、活性剤は、本明細書に記載される生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。いくつかの実施形態において、製剤は、1種類以上のマイクロリザーバを含むことができる。例えば、複数のマイクロリザーバは、第1の活性剤と第1の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含み得る。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第2の活性剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第2の生分解性または生体侵食性ポリマーも含むことができる。
マイクロリザーバは、スプレー乾燥、コアセルベーション、マイクロモルディング、およびミリングを含む、粒子製造のための既知の手段のいずれかによって製造することができる。このようなプロセスは全て、活性剤およびポリマーをアセトニトリルまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で一緒に溶解し、次いで、均一な粒子を生成する制御された様式で溶媒を除去することによって開始する。粒子は、機械的手段によってさらに整形されてもよい。10%以下の偏差のサイズ分布をもつ粒子を製造するプロセスは、より一貫した活性剤放出速度を提供するのに特に有用である。均一なサイズのマイクロスフィアを製造する方法は、US7,972,543およびUS8,100,348に記載されるように、マイクロスフィア材料のエマルションを形成し、サイズを調節したスルーホールを有する基板を通してエマルションを押し出すことにより実現されている。代わりに、US6,560,897およびUS20080206349に記載されるように、ポリマーの噴霧乾燥溶液によってマイクロスフィアを製造してもよい。
コーティング製剤の流体は、水、有機溶媒、ペルフルオロカーボン流体、またはこれらの流体の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、流体は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフルオロカーボンとの混合物、アルコールとフルオロカーボンとの混合物、およびアルコールと水との混合物からなる群より選択される。活性剤またはマイクロリザーバのポリマーを容易に可溶化する流体は、それらがマイクロリザーバから活性剤を抽出することがあるので好まれない。このような好ましくない流体は、酢酸、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、ギ酸エチル、シクロヘキサノン、DMSO、およびクロロホルムを含む。任意に、流体/流体ブレンドは、抽出された活性剤の所望のレベルで飽和するように選択され得る。マイクロリザーバ内のものと同じ追加の活性剤を予め流体に添加して、溶液を予備飽和させ、それによって、コーティング処理中のマイクロリザーバからの抽出を低減することができる。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つの疎水性化合物は、ステロール、脂質、リン脂質、脂肪、脂肪酸、および界面活性剤、並びにそれらの誘導体からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの疎水性化合物は、本明細書に記載のコレステロールおよび脂肪酸を含む。他の実施形態において、少なくとも1つの疎水性化合物は、本明細書に記載のコレステロールおよびリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、本明細書に記載のPEG-脂質も含むことができる。いくつかの実施形態において、製剤は、浸透促進剤および安定剤のような添加剤をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態において、固体部分は、さらに、複数のマイクロリザーバの外側に第3の活性剤を含む。換言すれば、コーティング製剤は、第3の活性剤をさらに含む疎水性マトリックス14をもたらすことができる。マイクロリザーバの外側にある活性剤は、マイクロリザーバ中の活性剤と同じであってもよいし、異なるものであってもよい。いくつかの実施形態において、固体部分はPEG-脂質をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、固体部分は、本明細書に記載の添加剤をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態では、コーティング製剤中の固体部分の重量パーセント濃度は、約1%~約90%である。いくつかの実施形態では、コーティング製剤の固形分は、約2量%~約80重量%、約3重量%~約70重量%、または約4重量%~約60重量%の濃度を有する。スプレーコーティングのいくつかの実施形態において、コーティング製剤の固体部分は、約2重量%~約7重量%の濃度を有する。コーティング製剤の固体部分は、複数のマイクロリザーバの約10重量%~約75重量%、約20重量%~約65重量%または約30重量%~約55重量%を含む。
(コーティングの方法)
本明細書には、カテーテル10の膨張可能部位11をコーティングするための方法も開示される。そのステップは、カテーテル10の膨張した膨張可能部位11の表面上に本明細書に記載の製剤を配置するステップと、コーティング製剤の流体成分を蒸発させるステップと、膨張可能部位11を折り畳むステップと、を含む。膨張した膨張可能部位11の表面上に製剤を配置するステップは、膨張した膨張可能部位11の表面上に製剤を配置することを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペッティング、または分注により、膨張した膨張可能部位11上に配置されてもよい。
本明細書には、カテーテル10の膨張可能部位11をコーティングするための方法も開示される。そのステップは、カテーテル10の膨張した膨張可能部位11の表面上に本明細書に記載の製剤を配置するステップと、コーティング製剤の流体成分を蒸発させるステップと、膨張可能部位11を折り畳むステップと、を含む。膨張した膨張可能部位11の表面上に製剤を配置するステップは、膨張した膨張可能部位11の表面上に製剤を配置することを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペッティング、または分注により、膨張した膨張可能部位11上に配置されてもよい。
コーティング製剤は、本明細書に開示されているように、コーティング成分を流体中で混合することによって調製される。いくつかの実施形態において、マイクロリザーバは流体製剤中に分散される。完全に混合されると、コーティング製剤をバルーンのような膨張した膨張可能部位11の表面に塗布し、乾燥させてコーティング12を形成する。コーティング製剤の塗布は、必要に応じて繰り返し、所望のコーティング12、通常は、バルーン表面の1mm2当たり約5mg~約9mgのコーティング12を沈着させることができる。コーティング12を乾燥させ、バルーンを収縮させて折り畳み、血管系への導入を可能にする。
いくつかの実施形態において、方法は、さらに、膨張した膨張可能部位11の表面上に剥離層を配置するステップを含むことができる。このように、コーティング製剤が剥離層上に配置される一方、当該剥離層は、膨張した膨張可能部位11の表面上に配置される。なお、剥離層については上述の通りである。
(病態を治療または予防するための方法)
本明細書に開示されているのは、治療部位における病態を治療または予防するための方法でもある。この方法は、膨張可能部位11を含むカテーテル10を治療部位まで前進させるステップと、膨張可能部位11を拡張して、コーティング12と治療部位の組織との間の接触を可能にするステップと、膨張可能部位11を折り畳むステップと、カテーテル10を取り除くステップと、を含む。膨張可能部位11は、本明細書に記載のコーティングでコーティングされている。いくつかの実施形態において、組織とコーティング12との接触は、約30秒~約120秒間の接触中に、膨張可能部位11上のコーティングの少なくとも一部を治療部位に送達する。
本明細書に開示されているのは、治療部位における病態を治療または予防するための方法でもある。この方法は、膨張可能部位11を含むカテーテル10を治療部位まで前進させるステップと、膨張可能部位11を拡張して、コーティング12と治療部位の組織との間の接触を可能にするステップと、膨張可能部位11を折り畳むステップと、カテーテル10を取り除くステップと、を含む。膨張可能部位11は、本明細書に記載のコーティングでコーティングされている。いくつかの実施形態において、組織とコーティング12との接触は、約30秒~約120秒間の接触中に、膨張可能部位11上のコーティングの少なくとも一部を治療部位に送達する。
コーティングされたバルーンカテーテルのような膨張可能部位11を有するカテーテル10は、ここでは、活性剤または活性剤の組合せを血管に送達する概念を実証するために使用される。コーティングされたバルーンカテーテルは、断面積を小さくすると共に、例えば周知のSeldinger法によってカテーテル10の経皮的挿入を容易にするために、膨張可能部位11を折り畳んだ状態で血管に導入される。カテーテル10の膨張可能部位11を治療のために血管の患部まで進めた後、バルーンを膨張させ、コーティング12を血管内腔にしっかりと接触させる。コーティングは、内腔組織表面と親和性を有するように配合され、血管内宮上におけるコーティング層の接着をもたらす。膨張可能部位11は、接着を促進し、かつ血管内への活性剤の初期浸透を提供するために、30秒から2分の間、膨張または拡張させることができる。膨張可能部位11は、血管閉塞または組織虚血の時間およびリスクを管理するために、治療の求めに応じ、拡張および膨張を繰り返してもよい。コーティングは、バルーンの膨張およびバルーン表面の血管内腔表面への確実な接触により、血管内腔に粘着的に移動される。それにより、コーティングの血管表面への接着は、マイクロリザーバを運び、それらを血管表面に移す。
いくつかの実施形態において、病態は、アテローム性動脈硬化症、疾患血管における内腔直径の狭窄または減少、再狭窄、およびステント内再狭窄からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される追加の剥離層は、膨張可能部位11とコーティング12との間に配置される。
本開示は、血管のバルーン拡張に関連する再狭窄の治療に向けられるが、本発明は、吸器系、胃腸系、泌尿器系、生殖器系、およびリンパ系の構造のような身体の様々な他の
内腔および中空構造に薬物を送達するために使用され得る。コーティングされた装置は、膨張可能なバルーンまたは他の膨張可能な装置であり得る。代わりに、本発明のコーティングを送達する装置は、生体の治療のために使用される非膨張性装置または任意の他の種類の膨張性装置であってもよい。
内腔および中空構造に薬物を送達するために使用され得る。コーティングされた装置は、膨張可能なバルーンまたは他の膨張可能な装置であり得る。代わりに、本発明のコーティングを送達する装置は、生体の治療のために使用される非膨張性装置または任意の他の種類の膨張性装置であってもよい。
(実施例1)
シロリムス(ラパマイシン)を組み込んだポリ乳酸-co-グリコール酸共重合体のコアセルベーションにより作製したマイクロリザーバ(マイクロスフィア)を含む薬物を得た。
マイクロスフィア試料1:50%DL-ラクチド/50%グリコリド共重合体、平均直径3.1μm、SD 0.44μm、39重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料2:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.2μm、SD 0.76μm、40重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料3:50%DL-ラクチド/50%グリコリド共重合体、平均直径2.7μm、SD 0.8μm、45重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料4:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.3μm、SD 1.2μm、46重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料5:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径4.1μm、SD 0.61μm、25重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料6:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.78μm、SD 0.44μm、28.8重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料7:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.8μm、SD 0.34μm、27.7重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料8:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.79μm、SD 0.39μm、29.4重量%ラパマイシン
シロリムス(ラパマイシン)を組み込んだポリ乳酸-co-グリコール酸共重合体のコアセルベーションにより作製したマイクロリザーバ(マイクロスフィア)を含む薬物を得た。
マイクロスフィア試料1:50%DL-ラクチド/50%グリコリド共重合体、平均直径3.1μm、SD 0.44μm、39重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料2:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.2μm、SD 0.76μm、40重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料3:50%DL-ラクチド/50%グリコリド共重合体、平均直径2.7μm、SD 0.8μm、45重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料4:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.3μm、SD 1.2μm、46重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料5:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径4.1μm、SD 0.61μm、25重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料6:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.78μm、SD 0.44μm、28.8重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料7:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.8μm、SD 0.34μm、27.7重量%ラパマイシン
マイクロスフィア試料8:75%DL-ラクチド/25%グリコリド共重合体、平均直径3.79μm、SD 0.39μm、29.4重量%ラパマイシン
これらのマイクロリザーバの薬剤含有量をHPLC定量法により検証した。典型的には、マイクロリザーバ(1~5mg)を秤量し、1mlのアセトニトリルに溶解し、室温で数時間または37℃で1時間穏やかに撹拌し、アセトニトリルで50~200倍に希釈した。そして、278nmの吸光度をモニターし、線形検量線から含量を測定した。
(実施例2:生理的条件下でのマイクロリザーバからの持続的な薬物放出)
実施例1からのマイクロリザーバを、薬物の徐放性について試験した。生理学的環境をシミュレートするために、2~5mg重量のマイクロリザーバ試料を1.2mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)と共に1.6mlのエッペンドルフチューブに入れた。マイクロリザーバに取り込まれていない薬物を除去するための最初の洗浄の後、チューブを250rpmで穏やかに混合しながら37℃でインキュベートした。PBSをある時間間隔でサンプリングし、放出された薬物をC18カラムを用いた逆相HPLCにより定量化した。
実施例1からのマイクロリザーバを、薬物の徐放性について試験した。生理学的環境をシミュレートするために、2~5mg重量のマイクロリザーバ試料を1.2mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)と共に1.6mlのエッペンドルフチューブに入れた。マイクロリザーバに取り込まれていない薬物を除去するための最初の洗浄の後、チューブを250rpmで穏やかに混合しながら37℃でインキュベートした。PBSをある時間間隔でサンプリングし、放出された薬物をC18カラムを用いた逆相HPLCにより定量化した。
5時間にわたる薬物溶出のため、マイクロリザーバを分析した。得られた薬物放出は、分散薬物によるポリマーからの薬物放出のKorsmeyer-Peppas動力学方程
式に適合した。Korsmeyer-Peppasモデルの結果を表1に示す。
式に適合した。Korsmeyer-Peppasモデルの結果を表1に示す。
短期のデリバリー結果は、球状ポリマー粒子に分散した薬物に典型的な、Korsmeyer-Peppasの薬物放出定数を示し、マイクロスフィア試料1、2、および3に対するポリマー侵食・分解による寄与が小さいと考えられる。
薬物徐放性実験:7日間の薬物溶出を検証するために、上記した5時間にわたる試験方法を用いて、マイクロスフィアを分析した。得られた薬物放出結果を表2に列挙する。
7日間のデリバリー結果から得られた放出速度は、Higuchi方程式に合致した:
Q=A[D(2C-Cs)Cst]1/2
Q=Kh(t)1/2
ここで、Qは単位面積A当たりの時間tで放出された薬物の量、Cは薬物初期濃度、Csは高分子媒体中の薬物溶解度、Dはマイクロスフィア高分子中の薬物の拡散係数である。一般式では、Khは面積、拡散係数および薬物濃度係数を組み込んだHiguchi定数である。
Q=A[D(2C-Cs)Cst]1/2
Q=Kh(t)1/2
ここで、Qは単位面積A当たりの時間tで放出された薬物の量、Cは薬物初期濃度、Csは高分子媒体中の薬物溶解度、Dはマイクロスフィア高分子中の薬物の拡散係数である。一般式では、Khは面積、拡散係数および薬物濃度係数を組み込んだHiguchi定数である。
Higuchi方程式を用いて、マイクロリザーバの放出半減期を測定し、また、マイクロスフィアサイズの関数として半減期を推定した。得られた放出半減期を表3に示す。
その結果、マイクロリザーバからの薬物のデリバリー半減期は、マイクロリザーバの配合およびサイズによって調整され得ることが示された。少なくとも14日間のデリバリー半減期には、直径1.5ミクロン以上のマイクロスフィアサイズが必要であると推定される。
徐放性の検証:8週間にわたる薬物放出のため、上記方法を用いてマイクロスフィア試料4を分析した。先の放出実験と比較してサンプリングの間の比較的長い時間間隔のため、マイクロリザーバは後の時点でシンク条件に放出されず、有効放出速度を遅くする可能性がある。薬物放出結果を表4に示す。
その結果、マイクロリザーバからの薬物の徐放性が確認された。マイクロリザーバは、拡張した血管の治癒期間を通して薬物を提供するために、半減期で調整または選択され得る。
(例3:PEG-脂質を用いたコレステロールおよび脂肪酸のコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合)
コーティング製剤を、107mgのステアリン酸、105mgのコレステロール、および50mgのDPPE-mPEG350を14mLのヘプタンと混合し、透明な溶液が得られるように60℃に加熱した。次に、溶液を30秒間撹拌し、冷却させた。続いて、試料#6のシロリムス充填マイクロスフィア200mgを添加し、その配合物を超音波浴中に4分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤1023E]
コーティング製剤を、107mgのステアリン酸、105mgのコレステロール、および50mgのDPPE-mPEG350を14mLのヘプタンと混合し、透明な溶液が得られるように60℃に加熱した。次に、溶液を30秒間撹拌し、冷却させた。続いて、試料#6のシロリムス充填マイクロスフィア200mgを添加し、その配合物を超音波浴中に4分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤1023E]
58mgのエルシン酸、43mgのDC-コレステロール、6.25mgのDOPE-mPEG350をヘプタン7mLと混合し、透明な溶液が得られるように60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。次に、溶液を30秒間撹拌し、冷却させた。続いて、試料#8のシロリムス充填マイクロスフィア100mgを添加し、その配合物を超音波浴中に5分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0424A]
25mgのネルボン酸、75mgのDC-コレステロール、6.25mgのDOPE-mPEG350をヘプタン7mLと混合し、透明な溶液が得られるように60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。次に、溶液を30秒間攪拌し、冷却させた。続いて、試料#8のシロリムス充填マイクロスフィア97mgを添加し、その配合物を超音波浴中に5分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0422E]
(実施例4:コレステロール、脂肪酸、PEG-脂質および安定化添加剤のコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合)
77mgのステアリン酸、40mgのコレステロール、50mgのDPPE-mPEG350、58mgのα-トコフェロールをヘプタン7mLと混合し、透明な溶液が得られるまで60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液を1分間攪拌し、室温まで冷却した。続いて、試料#5のシロリムス充填マイクロスフィア100mgを添加した。その配合物を超音波浴中に5分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤
1009A]
77mgのステアリン酸、40mgのコレステロール、50mgのDPPE-mPEG350、58mgのα-トコフェロールをヘプタン7mLと混合し、透明な溶液が得られるまで60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液を1分間攪拌し、室温まで冷却した。続いて、試料#5のシロリムス充填マイクロスフィア100mgを添加した。その配合物を超音波浴中に5分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤
1009A]
(実施例5:コレステロールおよびリン脂質のコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合)
43mgのコレステロールと42mgのL-α-ホスファチジルコリンをヘプタン7mLと混合し、60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液は、30秒間撹拌したた後に室温まで冷却させた。続いて、試料#5のシロリムス充填マイクロスフィア10mgをバイアルに添加し、これを超音波浴中に8分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0311A]
43mgのコレステロールと42mgのL-α-ホスファチジルコリンをヘプタン7mLと混合し、60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液は、30秒間撹拌したた後に室温まで冷却させた。続いて、試料#5のシロリムス充填マイクロスフィア10mgをバイアルに添加し、これを超音波浴中に8分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0311A]
(実施例6:PEG-脂質の有無とコレステロールおよび長アシル鎖リン脂質のコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合)
51mgのDC-コレステロール、6.25mgのDOPE-mPEG350および51mgのジエルコイルホスファチジルコリン(DEPC)を7mLのヘプタンと混合し、60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液は、30秒間攪拌した後に室温まで冷却させた。続いて、試料#7のシロリムス充填マイクロスフィア100mgをバイアルに添加し、これを超音波浴中に5分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0410A]
51mgのDC-コレステロール、6.25mgのDOPE-mPEG350および51mgのジエルコイルホスファチジルコリン(DEPC)を7mLのヘプタンと混合し、60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液は、30秒間攪拌した後に室温まで冷却させた。続いて、試料#7のシロリムス充填マイクロスフィア100mgをバイアルに添加し、これを超音波浴中に5分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0410A]
20mgのDC-コレステロール、26mgのコレステロール、6.25mgのDOPE-mPEG350および75mgのジネルボニルホスファチジルコリン(DNPC)を7mLのヘプタンと混合し、60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。なお、当該製剤はDC-コレステロールに対するDNPCの重量比が1.6:1であった。溶液は室温まで冷却させた。続いて、試料#7のシロリムス充填マイクロスフィア97mgをバイアルに添加し、30秒間撹拌した後、超音波浴中に5分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0421A]
28mgのDC-コレステロール、26mgのコレステロール、6.25mgのDOPE-mPEG350および50mgのジネルボニルホスファチジルコリン(DNPC)を7mLのヘプタンと混合し、60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。溶液は、30秒間攪拌した後に室温まで冷却させた。続いて、試料#7のシロリムス充填マイクロスフィア97mgをバイアルに添加し、これを超音波浴中に5分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0421B]
50mgのDC-コレステロール、50mgのジネルボニルホスファチジルコリン(DNPC)をヘプタン7mLと混合し、60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。なお、当該製剤はDC-コレステロールに対するDNPCの重量比が1:1であった。溶液は、30秒間攪拌した後に室温まで冷却させた。続いて、試料#7のシロリムス充填マイクロスフィア100mgをバイアルに添加し、これを超音波浴中に4分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤1205A]
49mgのDC-コレステロール、6.25mgのDOPE-mPEG350および50mgのジネルボニルホスファチジルコリン(DNPC)を7mLのヘプタンと混合し、60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。なお、当該製剤はDC-コレステロールに対するDNPCの重量比が1:1であった。溶液は、30秒間攪拌した後に室温まで冷却させた。続いて、試料#7のシロリムス充填マイクロスフィア100mgをバイアルに添加し、これを超音波浴中に2分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤1209A]
76mgのDC-コレステロール、6.25mgのDOPE-mPEG350および25mgのジネルボニルホスファチジルコリン(DNPC)を7mLのヘプタンと混合し、60℃に加熱してコーティング製剤を調製した。なお、当該製剤はDC-コレステロールに対するDNPCの重量比が1:3であった。溶液は室温まで冷却させた。続いて、試料#8のシロリムス充填マイクロスフィア100.7mgをバイアルに添加し、30秒間攪拌した後、超音波浴中に5分間置いてマイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0513A]
(実施例7:様々なPEG-脂質含量を有するDC-コレステロールのコーティング製剤におけるマイクロリザーバの配合)
12.5mgのDOPE-mPEG350、44mgのDC-コレステロール、44mgのジネルボニルホスファチジルコリン(DNPC)を60℃に加熱したヘプタン7mLと混合し、コーティング製剤を調整した。透明な溶液を室温まで冷却し、次いでマイクロスフィア試料#8のシロリムス充填マイクロスフィア97mgを添加した。続いて、この配合物を超音波浴中に入れ、5分間超音波処理し、マイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0422A]
12.5mgのDOPE-mPEG350、44mgのDC-コレステロール、44mgのジネルボニルホスファチジルコリン(DNPC)を60℃に加熱したヘプタン7mLと混合し、コーティング製剤を調整した。透明な溶液を室温まで冷却し、次いでマイクロスフィア試料#8のシロリムス充填マイクロスフィア97mgを添加した。続いて、この配合物を超音波浴中に入れ、5分間超音波処理し、マイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0422A]
25mgのDOPE-mPEG350、37.5mgのDC-コレステロール、37.5mgのジネルボニルホスファチジルコリン(DNPC)を60℃に加熱したヘプタン7mLと混合し、コーティング製剤を調整した。透明な溶液を室温まで冷却し、次いでマイクロスフィア試料#8のシロリムス充填マイクロスフィア97mgを添加した。続いて、この配合物を超音波浴中に入れ、5分間超音波処理し、マイクロスフィアを分散および懸濁させた。[製剤0422B]
(実施例8:追加薬剤によるコーティング)
DC-コレステロール72.9mgをヘプタン7mL中に溶かし、DC-コレステロールが可溶化して透明な溶液となるまでこれを60℃まで加熱し、コーティング製剤を調製した。この溶液にシロリムス15.5mgに添加して30秒間攪拌した。この溶液を40分間加熱し、10分ごとに10秒間撹拌し、室温まで冷却しながら5分間超音波処理した。また、溶液に50mgのDNPCを加えた。室温になると、この溶液を0.2ミクロンのPTFEフィルターでろ過し、大きな薬物粒子を除去した。溶液を一晩放置したところ、一晩のうちに形成された微粒子は観察されなかった。この溶液を分析した結果、シロリムス含有量は0.96mg/mlであることがわかった。この溶液に、マイクロスフィア試料#8のシロリムス充填マイクロスフィアを98mg添加し、30秒間攪拌混合し、8分間超音波処理してマイクロスフィアを分散および懸濁した。得られたコーティング製剤は0.71重量%のシロリムスを含み、そのうちの19.1%の薬物はDC-コレステロールおよびDNPC疎水性マトリックスにあり、残りはマイクロスフィアにあった。[製剤0512A]
DC-コレステロール72.9mgをヘプタン7mL中に溶かし、DC-コレステロールが可溶化して透明な溶液となるまでこれを60℃まで加熱し、コーティング製剤を調製した。この溶液にシロリムス15.5mgに添加して30秒間攪拌した。この溶液を40分間加熱し、10分ごとに10秒間撹拌し、室温まで冷却しながら5分間超音波処理した。また、溶液に50mgのDNPCを加えた。室温になると、この溶液を0.2ミクロンのPTFEフィルターでろ過し、大きな薬物粒子を除去した。溶液を一晩放置したところ、一晩のうちに形成された微粒子は観察されなかった。この溶液を分析した結果、シロリムス含有量は0.96mg/mlであることがわかった。この溶液に、マイクロスフィア試料#8のシロリムス充填マイクロスフィアを98mg添加し、30秒間攪拌混合し、8分間超音波処理してマイクロスフィアを分散および懸濁した。得られたコーティング製剤は0.71重量%のシロリムスを含み、そのうちの19.1%の薬物はDC-コレステロールおよびDNPC疎水性マトリックスにあり、残りはマイクロスフィアにあった。[製剤0512A]
実施例3、4、5、6、7、8に記載したコーティング製剤の重量パーセント組成を表5に示す。
(実施例9:コーティング製剤のバルーンカテーテルへの適用)
実施例3(製剤1023E)のステアリン酸コーティング製剤を、直径5.0mm×長さ20mmのナイロン血管形成術用バルーンのバルーン表面にスプレーした。コーティング製剤7mlを、統合磁気攪拌バーシステムを備えた25mLガスタイトシリンジに装填した。なお、薬剤マイクロリザーバを十分に懸濁した状態に保つため、スプレー中、薬剤を継続的に撹拌した。コーティング製剤は、5.5ワットで作動させた120kHzの超音波ノズル[Sonotek DES1000]を介し、シリンジポンプを用いて0.11mL/分の速度でデリバリーした。プロセスパラメータを検証するために、バルーン材料の直径5.0mm×20mm長さのシリンダを切断し、重量を測定し、同じサイズのバルーン上に置いた。このバルーン材のスリーブをコーティングし、重量約2.2mgのコーティング(コーティング濃度7μg/mm2に相当)を施した。この実施例3の製剤7μg/mm2は、ステアリン酸を約1.6μg/mm2、コレステロールを約1.6μg/mm2、DPPE-mPEG350を0.8μg/mm2、そしてマイクロスフィア試料#5のシロリムス充填マイクロスフィアを3μg/mm2含み、薬物濃度が0.87μg/mm2となった。スリーブ重量が目標重量に達したことを確認後、フルバルーンをコーティングした。直径5.0mm×長さ20mmのバルーンを膨らませ、スプレーの下に置いた後、5回前後に移動させながら回転させた。その後、バルーンを抜去し、乾燥させた。このプロセスを、6個のバルーンがコーティングされるまで繰り返した。この同じプロセスを繰り返し、直径3.0mm×長さ20mmのバルーンに実施例6(製剤0513A)のコーティング製剤を散布した。実施例6(製剤0513A)の製剤による、直径3.0mm×20mmのバルーンのスリーブコーティング目標重量は1.4mgであり、コーティング密度7.6μg/mm2を達成した。この7.6μg/mm2のうち、ジネルボニルホスファチジルコリンが0.9μg/mm2、DC-コレステロールが2.7μg/mm2、DOPE-mPEG350が0.23μg/mm2、および試料#5のシロリム充填マイクロスフィアが3.7μg/mm2含まれ、その結果、薬密度は1.08μg/mm2であった。
実施例3(製剤1023E)のステアリン酸コーティング製剤を、直径5.0mm×長さ20mmのナイロン血管形成術用バルーンのバルーン表面にスプレーした。コーティング製剤7mlを、統合磁気攪拌バーシステムを備えた25mLガスタイトシリンジに装填した。なお、薬剤マイクロリザーバを十分に懸濁した状態に保つため、スプレー中、薬剤を継続的に撹拌した。コーティング製剤は、5.5ワットで作動させた120kHzの超音波ノズル[Sonotek DES1000]を介し、シリンジポンプを用いて0.11mL/分の速度でデリバリーした。プロセスパラメータを検証するために、バルーン材料の直径5.0mm×20mm長さのシリンダを切断し、重量を測定し、同じサイズのバルーン上に置いた。このバルーン材のスリーブをコーティングし、重量約2.2mgのコーティング(コーティング濃度7μg/mm2に相当)を施した。この実施例3の製剤7μg/mm2は、ステアリン酸を約1.6μg/mm2、コレステロールを約1.6μg/mm2、DPPE-mPEG350を0.8μg/mm2、そしてマイクロスフィア試料#5のシロリムス充填マイクロスフィアを3μg/mm2含み、薬物濃度が0.87μg/mm2となった。スリーブ重量が目標重量に達したことを確認後、フルバルーンをコーティングした。直径5.0mm×長さ20mmのバルーンを膨らませ、スプレーの下に置いた後、5回前後に移動させながら回転させた。その後、バルーンを抜去し、乾燥させた。このプロセスを、6個のバルーンがコーティングされるまで繰り返した。この同じプロセスを繰り返し、直径3.0mm×長さ20mmのバルーンに実施例6(製剤0513A)のコーティング製剤を散布した。実施例6(製剤0513A)の製剤による、直径3.0mm×20mmのバルーンのスリーブコーティング目標重量は1.4mgであり、コーティング密度7.6μg/mm2を達成した。この7.6μg/mm2のうち、ジネルボニルホスファチジルコリンが0.9μg/mm2、DC-コレステロールが2.7μg/mm2、DOPE-mPEG350が0.23μg/mm2、および試料#5のシロリム充填マイクロスフィアが3.7μg/mm2含まれ、その結果、薬密度は1.08μg/mm2であった。
実施例4、5、6、7および8のコーティング製剤も、前述の実施例3の製剤を噴霧る方法で、20mm長のバルーンの表面上に噴霧した。得られたコーティング重量およびコーティング密度を表6に示す。
実施例4の製剤でコーティングしたバルーンに対し、各バルーンにコレステロール1mgとコレステロール-PEG600コーティングからなる追加のトップコート剤(1010D)を噴霧し、マイクロリザーバ層を覆う。このトップコーティングを作るために、23mgのコレステロール-PEG600および224mgのコレステロールをイソプロパノール7mLに溶解した。直径5.0mm×長さ20mmのバルーンに対する目標コーティング重量1mgは、0.3μg/mm2のコレステロール-PEG600と2.9μg/mm2のコレステロールとからなる全トップコーティング3.2μg/mm2に相当する。
(実施例10:血管内腔表面へのコーティングの接着)
エクスビボブタ動脈を、37℃の乳酸リンゲル液を用い、50mL/分の拍動流(約72BPM)で5分間洗浄した。実施例3の製剤でコーティングされたバルーンをエクスビボブタ動脈の内腔で1:1.2のおおよその過伸展まで膨張させて、血管内腔にコーティングを含む薬物を送達した。続いて、膨張前後(プレおよびポストフラッシュ)に動脈通過した溶液、動脈に使用されたバルーン、および膨張させたバルーンに接触した動脈の断面を、膨張後洗浄の5分後に薬物について分析した。製剤1205Aと1209Aで処理した血管を合計60分間洗浄し、送達されたコーティングの徐放性を評価した。分析における全供給源から測定した薬物量を集計し、コーティング重量に基づきバルーンの推薬物含有量と比較した。コーティング重量によるバルーンの推定薬物含有量に基づく動脈への薬物送達割合を送達効率の尺度として用いた。
エクスビボブタ動脈を、37℃の乳酸リンゲル液を用い、50mL/分の拍動流(約72BPM)で5分間洗浄した。実施例3の製剤でコーティングされたバルーンをエクスビボブタ動脈の内腔で1:1.2のおおよその過伸展まで膨張させて、血管内腔にコーティングを含む薬物を送達した。続いて、膨張前後(プレおよびポストフラッシュ)に動脈通過した溶液、動脈に使用されたバルーン、および膨張させたバルーンに接触した動脈の断面を、膨張後洗浄の5分後に薬物について分析した。製剤1205Aと1209Aで処理した血管を合計60分間洗浄し、送達されたコーティングの徐放性を評価した。分析における全供給源から測定した薬物量を集計し、コーティング重量に基づきバルーンの推薬物含有量と比較した。コーティング重量によるバルーンの推定薬物含有量に基づく動脈への薬物送達割合を送達効率の尺度として用いた。
実施例4の製剤でコーティングされたバルーンも、エクスビボブタ動脈で試験した。
実施例5の製剤でコーティングされたバルーンも、エクスビボブタ動脈で試験した。
実施例6の製剤でコーティングされたバルーンも、エクスビボブタ動脈で試験した。
製剤1209Aでコーティングされたバルーンを膨張させると共に、膨張後の洗浄を1時間した後の動脈の内腔表面を、暗視野顕微鏡で観察した。図4は、倍率200倍における内腔表面の顕微鏡写真で、接着材料を示す。図5は、倍率1000倍における内腔表面の顕微鏡写真で、コーティング材料で囲まれた球状のマイクロリザーバの層となる接着材料を示す。
(実施例11:PEG-脂質含量の異なる製剤の血管内腔表面へのコーティングの接着)
実施例7の試料について、実施例10の方法を用いて、コーティングの送達およびウォッシュオフに対する抵抗性を試験した。結果を集計し、DOPE-mPEG350の量を変えて等重量比でDNPCおよびDC-コレステロールによるコーティングを比較した。[製剤1205A、1209A、0422A、0422B]
実施例7の試料について、実施例10の方法を用いて、コーティングの送達およびウォッシュオフに対する抵抗性を試験した。結果を集計し、DOPE-mPEG350の量を変えて等重量比でDNPCおよびDC-コレステロールによるコーティングを比較した。[製剤1205A、1209A、0422A、0422B]
結果は、血管内宮への薬剤コーティングの優位な送達を示す。25%PEG-脂質によるコーティング製剤では、プレフラッシュ中の薬剤コーティングロスが増加した。
(実施例12:追加のラパマイシンによるコーティングの血管内腔表面への接着)
実施例8の製剤について、実施例10の方法を用いて、コーティングの送達およびウォッシュオフに対する抵抗性を試験した。
実施例8の製剤について、実施例10の方法を用いて、コーティングの送達およびウォッシュオフに対する抵抗性を試験した。
結果は、コーティング製剤のリン脂質およびコレステロール成分に付加された薬物によるコーティングから血管内腔への薬物の有意な送達を示す。
(実施例13:インビボでの治療後の血管に対する薬物放出)
薬物マイクロリザーバ含有製剤でコーティングされたバルーンカテーテルを調製するために、100mgのDNPC、103mgのDC-コレステロールおよび12.5mgDOPE-mPEG350を14mLのヘプタンに混合した。混合物を60℃に加熱して固形成分を溶解し、室温まで冷却した。次に、195mgのマイクロスフィア試料#6を加え、攪拌してマイクロスフィアを懸濁した。直径3.0mm×20mm長のバルーンを有するバルーンカテーテルを、実施例9に記載の方法を用いて製剤でコーティングした。また、コーティングされたバルーンカテーテルを乾燥させた。平均1.28mg±0.12mgの乾燥コーティングをバルーンに塗布した結果、コーティング密度は6.80μg/mm2、薬剤密度は1.06μg/mm2であった。より小さな断面を有する展開前の立体配置にするため、バルーンを収縮させて折り畳み、折り畳まれた立体配置を保持するためにスリーブに包装した。また、バルーンカテーテルを包装し、最小25kGrayの線量の電離放射線により滅菌した。
薬物マイクロリザーバ含有製剤でコーティングされたバルーンカテーテルを調製するために、100mgのDNPC、103mgのDC-コレステロールおよび12.5mgDOPE-mPEG350を14mLのヘプタンに混合した。混合物を60℃に加熱して固形成分を溶解し、室温まで冷却した。次に、195mgのマイクロスフィア試料#6を加え、攪拌してマイクロスフィアを懸濁した。直径3.0mm×20mm長のバルーンを有するバルーンカテーテルを、実施例9に記載の方法を用いて製剤でコーティングした。また、コーティングされたバルーンカテーテルを乾燥させた。平均1.28mg±0.12mgの乾燥コーティングをバルーンに塗布した結果、コーティング密度は6.80μg/mm2、薬剤密度は1.06μg/mm2であった。より小さな断面を有する展開前の立体配置にするため、バルーンを収縮させて折り畳み、折り畳まれた立体配置を保持するためにスリーブに包装した。また、バルーンカテーテルを包装し、最小25kGrayの線量の電離放射線により滅菌した。
ウサギの腸骨大腿動脈を用いて、薬物コーティングの動脈血管へのインビボ送達を評価した。治療対象となる腸骨大腿動脈セグメントは、血管形成術後の組織損傷を再現するために、最初に内皮を露出させた。総頸動脈に剥離を加え、サイズ5Fのバルーンウェッジカテーテルを動脈内に挿入し、腸骨大腿動脈の治療部位を透視ガイド下に誘導した。カテーテルから造影剤を注入し、腸骨大腿動脈の血管造影図を記録した。バルーンウェッジカテーテルを、透視ガイド下で直径3.0mm×8mm長の標準的な血管形成用バルーンカテーテルと交換し、膨張させ、この膨張した状態で、腸骨分岐のレベルまで近位側に引き抜き、動脈の断面を露出させた。血管形成用バルーンカテーテルを薬剤コーティングバルーンカテーテルと交換した。カテーテルを露出した血管部分まで進め、120秒間膨らませた。バルーンを収縮させ、引き抜いた。各動物の左右の腸骨動脈の両方を治療した。
全11頭の動物を治療した。1匹の動物(2本の腸骨動脈を治療)を治療の1時間後に安楽死させ、血管セグメントを顕微鏡検査のために回収した。別の動物(2本の腸骨動脈を処理)を治療の24時間後に安楽死させ、血管セグメントを顕微鏡検査のために回収した。また、1時間、7日、および28日の各時点で3匹の動物(6本の腸骨動脈)を回収した。なお、これらの動物から、手術前、治療後0.5時間、1時間、4時間、および屠殺時に血液サンプルを採取した。血管セグメントを回収し、HPLC/MS定量により薬物含量を分析した。
血液検体の分析では、血中薬物濃度は30分で4.75ng/ml、1時間で2.63ng/ml、4時間で0.82ng/mlと急速に低下した。屠殺時に採取した薬物の7日および28日時点での血中濃度は、定量法の検出限界以下であった。血液レベルは半減期0.77時間の指数減衰曲線と合致し、血流からの薬物の急速な希釈とクリアランスを示した。
治療の1時間後と24時間後に採取した組織試料の走査型電子顕微鏡と光学顕微鏡では、血管内腔表面の物質層が示され、その層内には球形の薬物マイクロリザーバが観察された。内腔表面にフィブリンの斑状領域が観察されたが、血液不適合を示す大きなフィブリン沈着物はコーティングと関連していないことが観察された。
治療した血管セグメントの分析では、治療後1時間で261μg/g±116.5μg/g、治療後7日で43.8μg/g±34.2μg/g、治療後28日で21.5μg/g±17.3μg/gの組織薬物レベルを示した。この結果は、マイクロリザーバコーティングを含む薬剤が動脈の内腔表面に付着し、治療した血管の組織に関する薬剤が28日間持続的に存在することを示している。組織に関する薬剤のレベルは、初期に急速に低下し、7~28日の間に変化が緩やかになった。7日目と28日目の組織に関する薬剤のレベルは指数関数的に減衰し、半減期は約20.4日であった。
(実施例14:シロリムス微粒子を含むコーティング製剤の血管内腔表面へのコーティングの接着)
結晶性シロリムス粉末を粉砕し、100mgを選択し、リン脂質賦形剤製剤約75mg(DOPE-mPEG350が約15%、DNPCが35%、DC-Cholが50%からなる)に添加した。すりつぶしたシロリムス微粒子を分散させ、磁気攪拌により製剤中に懸濁させた後、SonotekPSI超音波スプレーシステムを用いて4x30mmのバルーンカテーテル上に噴霧した。超音波噴霧製剤流量は0.210ml/minに設定し、バルーン表面領域1mm2当たりのシロリムスが約3μgとなる目標コーティング重量2ミリグラムになるまで4つのパスを用いて積層した。図6は、結晶性シロリムスマイクロリザーバを含むコーティングを示す、100倍の倍率でのコーティングバルーン表面の顕微鏡写真である。
結晶性シロリムス粉末を粉砕し、100mgを選択し、リン脂質賦形剤製剤約75mg(DOPE-mPEG350が約15%、DNPCが35%、DC-Cholが50%からなる)に添加した。すりつぶしたシロリムス微粒子を分散させ、磁気攪拌により製剤中に懸濁させた後、SonotekPSI超音波スプレーシステムを用いて4x30mmのバルーンカテーテル上に噴霧した。超音波噴霧製剤流量は0.210ml/minに設定し、バルーン表面領域1mm2当たりのシロリムスが約3μgとなる目標コーティング重量2ミリグラムになるまで4つのパスを用いて積層した。図6は、結晶性シロリムスマイクロリザーバを含むコーティングを示す、100倍の倍率でのコーティングバルーン表面の顕微鏡写真である。
複数の直径4mmのブタ頚動脈を、約100ml/分の乳酸リンゲル液の72BPM拍動流システムに接続した。病変へのトラッキング中のウォッシュオフをシミュレートするため、コーティングされたバルーンカテーテルを動脈に挿入し、収縮させた状態で、1分間、液体を動脈を通って送り出して採取した。その後、バルーンを1分間膨らませ、収縮させ、除去し、動脈を洗浄し、さらに1分間液体を採取した。2回目の1分間のウォッシュオフの採取は、合計で5分間となる、さらに3分間のフローを行う前に、別途行った。5分後、動脈を切断し、視覚的に検査し、シロリムスについて分析した。同じ製剤でコーティングされたの3本のカテーテルを動脈で試験した。乾燥した動脈上に白色の残留物コーティングが見え、顕著な送達が達成されたことを示している。図7は、接着材料を示す50倍の倍率での動脈表面の顕微鏡写真、図8は、接着材料を示す1000倍の倍率での動脈表面の顕微鏡写真である。
目視検査後、治療をした3つの動脈をアセトニトリルに溶解し、シロリムスについて分析した。バルーンカテーテルを残留シロリムスについて分析し、プレウォッシュオフ1分、ポストウォッシュオフ1分、およびポストウォッシュオフ2分のサンプルを0.2umのPTFEフィルターで濾過し、アセトニトリルで溶解した。各群から回収されたシロリムスの量を表20に示す。追跡した総薬物量のうち、平均42%が5分間の洗浄後に豚動脈に付着していることが認められた。このことは、このような粉砕微結晶シロリムスコーティングが動脈に送達可能であることを示す。
(追加実施形態)
本発明は、特定の好ましい実施形態および実施例の内容で開示されているが、本発明が、具体的に開示された実施形態を超えて、本発明の他の代替実施形態および/または使用、並びにその明らかな改変および均等物にまで及ぶことは、当業者に理解されるであろう。さらに、記載される本発明の様々な特徴および態様が、別々に、組み合わせて、一緒に、または互いの代わりに実施され得ること、並びに特徴および局面の様々な組合せおよびサブ組合せを作ることができ、これらはなお本発明の範囲内に収まることが意図されている。さらに、実施形態に関連する任意の特定の特徴、態様、方法、性質、特性、品質、属性、要素などの本明細書の開示は、本明細書に示される他の全ての実施形態において使用することができる。したがって、本明細書に開示される本発明の範囲は、上記の特定の開示実施形態によって限定されるべきではなく、請求項の公平な解釈によってのみ決定されるべきであることが意図される。
本発明は、特定の好ましい実施形態および実施例の内容で開示されているが、本発明が、具体的に開示された実施形態を超えて、本発明の他の代替実施形態および/または使用、並びにその明らかな改変および均等物にまで及ぶことは、当業者に理解されるであろう。さらに、記載される本発明の様々な特徴および態様が、別々に、組み合わせて、一緒に、または互いの代わりに実施され得ること、並びに特徴および局面の様々な組合せおよびサブ組合せを作ることができ、これらはなお本発明の範囲内に収まることが意図されている。さらに、実施形態に関連する任意の特定の特徴、態様、方法、性質、特性、品質、属性、要素などの本明細書の開示は、本明細書に示される他の全ての実施形態において使用することができる。したがって、本明細書に開示される本発明の範囲は、上記の特定の開示実施形態によって限定されるべきではなく、請求項の公平な解釈によってのみ決定されるべきであることが意図される。
特に明記されない限り、とりわけ、「できる」、「可能性がある」、または「してもよい」などの条件的文言、あるいは本明細書で使用されるその他の類似の用語は、特定の実施形態に含まれる一方で、他の実施形態においては、特定の特徴または要素を含まないことを示すことを一般的に意図している。したがって、このような条件的文言は、一般的に、ある特徴または要素が、何らかの形で一以上の実施形態に必須であることを意味するとを意図していない。
(実施形態の概要)
疎水性マトリックスと、疎水性マトリックス中に分散された複数のマイクロリザーバを含む分散相とを含むカテーテルの膨張可能部位のためのコーティングであって、当該複数のマイクロリザーバは、第1の活性剤と第1の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含んでいる。
疎水性マトリックスと、疎水性マトリックス中に分散された複数のマイクロリザーバを含む分散相とを含むカテーテルの膨張可能部位のためのコーティングであって、当該複数のマイクロリザーバは、第1の活性剤と第1の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含んでいる。
上記したコーティングの実施形態では、第1の活性剤は、第1の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または第1の生分解性または生体浸食性ポリマー中に分散される。
上記したコーティングの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、さらに第2の活性剤を含む。第2の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。
上記したコーティングの実施形態では、複数のマイクロリザーバは、第2の生分解性または生体浸食性ポリマーをさらに含む。第2の生分解性または生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコソアミノグリカン、並びにこれらの組合せからなる群より選択される。
上記したコーティングの実施形態では、疎水性マトリックスは、ステロール、脂質、リン脂質、脂肪、脂肪酸、界面活性剤、およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1つの疎水性化合物を含む。
上記したコーティングのいくつかの実施形態では、疎水性マトリックスはコレステロールおよび脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、脂肪酸に対するコレステロールの重量比は、約1:2~約3:1の範囲にある。
上記したコーティングの実施形態において、脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデアジエン酸、オクタン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキジン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコセン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、プリスタン酸、フィタン酸、およびネルボン酸からなる群より選択される。
上記したコーティングの他の実施形態において、疎水性マトリックスはコレステロールおよびリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質に対するコレステロールの重量比は、約1:2~約3:1の範囲にある。
いくつかの実施形態において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、リン脂質はカチオン性リン脂質である。いくつかの実施形態において、カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である。
いくつかの実施形態において、リン脂質は、約20~約34個の炭素のアシル鎖長を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ジエイコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジアラキドノイルホスファチジルコリン(1,2-ジアラキドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジエルコイルホスファチジルコリン(1,2-ジエルコイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:1 PC)、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン(1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:6 PC)、ヘニコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ヘニコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C21:1 PC)、およびジネルボニルホスファチジルコリン(1,2-ジネルボニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C24:1 PC)からなる群より選択される。
上記したコーティングの実施形態において、コレステロールはDC-コレステロールである。
上記したコーティングの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、コーティングの約10%~約75重量%である。
上述したコーティングの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約1.5ミクロン~約8ミクロンを有する。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約2ミクロン~約6ミクロンを有する。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約3ミクロン~約5ミクロンを有する。
上述したコーティングの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、半減期が少なくとも14日間の活性成分放出動特性を有する。
上記したコーティングの実施形態において、第1の生分解性または生体浸食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコソアミノグリカン、並びにこれらの組合せからなる群より選択される。
上記したコーティングの実施形態において、第1の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。
上記したコーティングの実施形態において、第1の活性剤は、複数のマイクロリザーバの約10重量%~約50重量%である。
上記したコーティングの実施形態において、コーティングはさらに、複数のマイクロリザーバの外側に第3の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、第3の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、第3の活性剤は第1の活性剤と同じである。
上記したコーティングの実施形態において、疎水性マトリックスは、PEG-脂質をさらに含む。いくつかの実施形態において、PEG-脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DPPE-mPEG550)、および1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-500(DOPE-mPEG550)からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、PEG-脂質は、疎水性マトリックスの約1重量%~約30重量%である。いくつかの実施形態において、PEG-脂質は、疎水性マトリックスの約12重量%以下である。
上記したコーティングの実施形態では、コーティングは、浸透性増強剤および安定剤から独立して選択される1つ以上の添加剤をさらに含む。
上記したコーティングの実施形態では、コーティングは、約1μg/mm2~約10μg/mm2の表面濃度を有する。
長尺体上に膨張可能部位を有すると共に、膨張可能部位上の上記コーティングに関するいずれかの実施例を備えるカテーテル。いくつかの実施形態において、カテーテルは、膨張可能部位とコーティングとの間の剥離層をさらに含んでおり、剥離層は、膨張可能部位からコーティングを剥離するように構成される。いくつかの実施形態において、剥離層はDSPE-mPEG350またはDSPE-mPEG500を含む。いくつかの実施形態において、剥離層は、約0.1μg/mm2~約5μg/mm2の表面濃度を有する。
上記したカテーテルの実施形態では、カテーテルは、コーティング上に保護コーティングをさらに含む。いくつかの実施形態において、保護コーティングは、親水性ポリマー、炭水化物、または両親媒性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、保護コーティングはグリコサミノグリカンまたは結晶化した糖である。いくつかの実施形態において、保護コーティングは、約0.1μg/mm2~約5μg/mm2の表面濃度を有する。
固体部分と液体とを含むカテーテルの膨張可能部位のためのコーティング製剤。固体部分は、複数のマイクロリザーバと、少なくとも1つの疎水性化合物とを含み、複数のマイクロリザーバは、第1の活性剤と第1の生分解性または生体侵食性ポリマーとを含む。いくつかの実施形態において、第1の活性剤は、第1の生分解性または生体侵食性ポリマーと混合されるか、または分散される。
いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、さらに第2の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、第2の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、第2の生分解性または生体腐食性ポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、第2の生分解性または生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコソアミノグリカン、並びにこれらの組合せからなる群より選択される。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、流体は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフルオロカーボンとの混合物、アルコールとフルオロカーボンとの混合物、およびアルコールと水との混合物からなる群より選択される。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、固体部分は、さらに、複数のマイクロリザーバの外側に第3の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、第3の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、ここで、第1の活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、少なくとも1つの疎水性化合物は、ステロール、脂質、リン脂質、脂肪、脂肪酸、界面活性剤、およびそれらの誘導体からなる群より選択される。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、少なくとも1つの疎水性化合物は、コレステロールおよび脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸に対するコレステロールの重量比は、約1:2~約3:1の範囲にある。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデアジエン酸、オクタン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキジン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコセン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、プリスタン酸、フィタン酸、およびネルボン酸からなる群より選択される。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、少なくとも1つの疎水性化合物は、コレステロールおよびリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質に対するコレステロールの重量比は、約1:2~約3:1の範囲にある。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、リン脂質はカチオン性リン脂質である。いくつかの実施形態において、カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である。
いくつかの実施形態において、リン脂質は、約20~約34個の炭素のアシル鎖長を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ジエイコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジアラキドノイルホスファチジルコリン(1,2-ジアラキドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジエルコイルホスファチジルコリン(1,2-ジエルコイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:1 PC)、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン(1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:6 PC)、ヘニコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ヘニコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C21:1 PC)、およびジネルボニルホスファチジルコリン(1,2-ジネルボニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C24:1 PC)からなる群より選択される。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、コレステロールはDC-コレステロールである。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、固体部分はPEG-脂質、および/または添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、PEG-脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DPPE-mPEG550)、および1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-500(DOPE-mPEG550)からなる群より選択される。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、固体部分の約10重量%~約75重量%である。
上記したコーティング製剤のいくつかの実施形態において、固体部分は、コーティング製剤の約2重量%~約7重量%である。
カテーテルの膨張可能部位をコーティングする方法であって、カテーテルの膨張した膨張可能部位の表面上に上記した実施形態に係るコーティング製剤のいずれかを配置するステップと、流体を蒸発させるステップと、膨張可能部位を折り畳むステップと、を含む。いくつかの実施形態において、コーティング製剤を配置するステップは、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペッティング、または分注を含む。
上記した方法のいくつかの実施形態において、この方法は、さらに、膨張可能部位上に剥離層を配置することを含む。いくつかの実施形態において、剥離層はDSPE-mPEG350またはDSPE-mPEG500を含む。
治療部位の病態を治療または予防する方法は、膨張可能部位を含むカテーテルを治療部位まで前進させるステップと、膨張可能部位を膨張して、コーティングと治療部位の組織との間の接触を可能にするステップと、膨張可能部位を折り畳むステップと、カテーテルを取り除くステップと、を含み、膨張可能部位は、上記した実施形態に係るコーティングのいずれかでコーティングされる。
上記した方法の実施形態において、組織とコーティングとの接触は、膨張可能部位上のコーティングの少なくとも一部の治療部位への送達をもたらす。いくつかの実施形態において、方法はさらに、コーティングと組織との接触を約30~約120秒間維持することを含む。
上記した方法のいずれかの実施形態において、病態は、アテローム性動脈硬化症、疾患血管における内腔直径の狭窄または減少、再狭窄、ステント内再狭窄、およびそれらの組合せからなる群より選択される。
上記した方法のいずれかの実施形態において、さらなる剥離層が膨張可能部位とコーティングとの間に配置される。
いくつかの実施形態において、長尺体上の膨張可能部位と、膨張可能部位の外表面上のコーティングとを備えたカテーテルであって、コーティングは親油性マトリックスと、親油性マトリックスに分散された複数のマイクロリザーバとを含む。当該親油性マトリックスは、少なくとも1つの脂質を含み、当該複数のマイクロリザーバは、活性剤を含む。また、親油性マトリックスは、膨張可能部位が膨張すると内腔表面に接着し、複数のマイクロリザーバの少なくとも一部を内腔表面に送達するように構成される。
上記したカテーテルのいくつかの実施形態において、活性剤は結晶性である。
上記したカテーテルのいくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、生分解性または生体浸食性ポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、生分解性または生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカルポラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、並びにグリコサミノグリカンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、活性剤は、マイクロリザーバの約10重量%~約50重量%である。
上記したカテーテルのいくつかの実施形態において、少なくとも1つの脂質はリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、約20~約34個の炭素のアシル鎖長を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ジエイコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジアラキドノイルホスファチジルコリン(1,2-ジアラキドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジエルコイルホスファチジルコリン(1,2-ジエルコイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:1 PC)、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン(1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:6 PC)、ヘニコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ヘニコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C21:1 PC)、およびジネルボニルホスファチジルコリン(1,2-ジネルボニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C24:1 PC)からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、リン脂質はカチオン性リン脂質を含む。いくつかの実施形態において、カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である。いくつかの実施形態において、親油性マトリックスはさらにステロールを含む。いくつかの実施形態において、ステロールは、コレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、シトステロール、DHEA、N4-コレステロール-スペルミン、グアニジウム-コレステロール/BGTC、およびDC-コレステロールからなる群より選択される。
カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングは室温と体温との間の融点を有する。カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングは、複数のマイクロリザーバの約10重量%~約75重量%を含む。
カテーテルのいくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約1.5ミクロン~約8ミクロンを有する。いくつかの実施形態において、複数のマイクロリザーバは、平均直径約2.0ミクロン~約6ミクロンを有する。
カテーテルのいくつかの実施形態において、活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。
カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングはポリエチレングリコール-脂質(PEG-脂質)をさらに含む。いくつかの実施形態において、PEG-脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DPPE-mPEG550)、および1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-500(DOPE-mPEG550)からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、PEG-脂質は、疎水性マトリックスの約1重量%~約10重量%である。
カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングは、浸透性増強剤および安定剤から独立して選択される1つ以上の添加剤をさらに含む。
カテーテルのいくつかの実施形態において、コーティングは、約1μg/mm2~約10μg/mm2の表面濃度を有する。
いくつかの実施形態において、長尺体上の膨張可能部位と、膨張可能部位の外表面上のコーティングと、膨張可能部位とコーティングとの間の剥離層と、を備えるカテーテルであって、コーティングは、少なくとも1つの脂質を含む親油性マトリックスと、親油性マトリックスに分散した複数のマイクロリザーバと、を含む。複数のマイクロリザーバは活性剤を含み、親油性マトリックスは膨張可能部位が膨張すると内腔表面に接着し、複数のマイクロリザーバの少なくとも一部を内腔表面に送達するように構成される。剥離層は、膨張可能部位からコーティングを剥離するように構成される。
いくつかの実施形態において、剥離層はDSPE-mPEG350またはDSPE-mPEG500を含む。いくつかの実施形態において、剥離層は約0.1μg/mm2~約5μg/mm2の表面濃度を有する。
いくつかの実施形態において、カテーテルは、第1のコーティング上に保護コーティングをさらに含む。いくつかの実施形態において、保護コーティングは、親水性ポリマー、炭水化物、または両親媒性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、保護コーティングはグリコサミノグリカンまたは結晶化した糖である。いくつかの実施形態において、保護コーティングは、約0.1μg/mm2~約5μg/mm2の表面濃度を有する。
いくつかの実施形態において、カテーテルの膨張可能部位をコーティングする方法であって、カテーテルの膨張した膨張可能部位の表面上にコーティング製剤のいずれかを配置するステップと、流体を蒸発させるステップと、膨張可能部位を折り畳むステップと、を備える。コーティング製剤は、活性剤を含む複数のマイクロリザーバと、少なくとも1つの脂質と、上記流体と、を含む。当該流体は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフルオロカーボンとの混合物、アルコールとフルオロカーボンとの混合物、およびアルコールと水との混合物からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、コーティング製剤は、複数のマイクロリザーバと少なくとも1つの脂質とを含む固形分を有し、複数のマイクロリザーバは、固形分の約10重量%~約75重量%である。
本方法のいくつかの実施形態では、複数のマイクロリザーバは、生分解性または生体浸食性ポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される。
上記した方法のいくつかの実施形態において、活性剤は結晶性である。
上記した方法のいくつかの実施形態において、少なくとも1つの脂質はリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、リン脂質は、約20~約34個の炭素のアシル鎖長を有するリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ジエイコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジアラキドノイルホスファチジルコリン(1,2-ジアラキドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジエルコイルホスファチジルコリン(1,2-ジエルコイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:1 PC)、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン(1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:6 PC)、ヘニコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ヘニコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C21:1 PC)、およびジネルボニルホスファチジルコリン(1,2-ジネルボニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C24:1 PC)からなる群より選択される。
上記した方法のいくつかの実施形態において、リン脂質は、カチオン性リン脂質を含む。いくつかの実施形態において、カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である。
上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤はステロールをさらに含む。いくつかの実施形態において、ステロールは、コレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、シトステロール、DHEA、N4-コレステロール-スペルミン、グアニジウム-コレステロール/BGTC、およびDC-コレステロールからなる群より選択される。
上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤は、約2重量%~約7重量%の固形分を有し、固形分は、複数のマイクロリザーバおよび少なくとも1つの脂質を含む。
上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤はポリエチレングリコール-脂質(PEG-脂質)をさらに含む。
上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤を配置するステップは、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペッティング、または分注を含む。
上記した方法のいくつかの実施形態において、コーティング製剤を配置する前に、膨張した膨張可能部位の表面上に剥離層を配置するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、請求項1に係るカテーテルを治療部位に進めるステップと、コーティングと治療部位の組織との接触を可能にするように膨張可能部位を膨張するステップと、膨張可能部位を折り畳むステップと、カテーテルを取り除くステップと、を含む、治療部位の病態を治療または予防する方法が記載されている。
上記した方法のいくつかの実施形態において、組織とコーティングとの接触は、膨張可能部位上のコーティングの少なくとも一部の治療部位への送達をもたらす。
上記した方法のいくつかの実施形態において、膨張可能部位とコーティングとの接触を約30秒~約120秒間維持するステップをさらに含む。
上記した方法のいくつかの実施形態において、病態は、アテローム性動脈硬化症、疾患血管における内腔直径の狭窄または減少、再狭窄、およびステント内再狭窄からなる群より選択される。
Claims (51)
- 長尺体上の膨張可能部位と、
前記膨張可能部位の外表面上のコーティングと、を備えたカテーテルであって、
前記コーティングは、少なくとも1つの脂質を含む親油性マトリックスおよび前記親油性マトリックスに分散された複数のマイクロリザーバを含み、
前記複数のマイクロリザーバは活性剤を含み、
前記親油性マトリックスは、前記膨張可能部位が膨張すると内腔表面に接着し、前記複数のマイクロリザーバの少なくとも一部を前記内腔表面に送達する、カテーテル。 - 前記活性剤は結晶性である、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記複数のマイクロリザーバは、生分解性または生体侵食性ポリマーをさらに含む、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記生分解性または生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、並びにグリコサミノグリカンからなる群より選択される、請求項3に記載のカテーテル。
- 前記活性剤は、前記マイクロリザーバの約10重量%~約50重量%である、請求項3に記載のカテーテル。
- 前記少なくとも1つの脂質はリン脂質を含む、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記リン脂質は約20~約34個の炭素のアシル鎖長を含む、請求項6に記載のカテーテル。
- 前記リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群より選択される、請求項6に記載のカテーテル。
- 前記リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ジエイコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジアラキドノイルホスファチジルコリン(1,2-ジアラキドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジエルコイルホスファチジルコリン(1,2-ジエルコイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:1 PC)、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン(1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:6 PC)、ヘニコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ヘニコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C21:1 PC)、およびジネルボニルホスファチジルコリン(1,2-ジネルボニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C24:1 PC)からなる群より選択される、請求項6に記載のカテーテル。
- 前記リン脂質はカチオン性リン脂質を含む、請求項6に記載のカテーテル。
- 前記カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である、請求項10に記載のカテーテル。
- 前記親油性マトリックスは、さらにステロールを含む、請求項10に記載のカテーテル。
- 前記ステロールは、コレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、シトステロール、DHEA、N4-コレステロール-スペルミン、グアニジウム-コレステロール/BGTC、およびDC-コレステロールからなる群より選択される、請求項12に記載のカテーテル。
- 前記コーティングは、室温と体温との間の融点を有する、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記コーティングは、前記複数のマイクロリザーバの約10重量%~約75重量%を含む、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記複数のマイクロリザーバは、平均直径約1.5ミクロン~約8ミクロンを有する、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記複数のマイクロリザーバは、平均直径約2.0ミクロン~約6ミクロンを有する、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記コーティングは、ポリエチレングリコール-脂質(PEG-脂質)をさらに含む、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記PEG-脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-550(DPPE-mPEG550)、および1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ(ポリエチレングリコール)-500(DOPE-mPEG550)からなる群より選択される、請求項19に記載のカテーテル。
- 前記PEG-脂質は、疎水性マトリックスの約1重量%~約10重量%である、請求項19に記載のカテーテル。
- 前記コーティングは、浸透性増強剤および安定剤から独立して選択される1つ以上の添加剤をさらに含む、請求項1に記載のカテーテル。
- 前記コーティングは、約1μg/mm2から約10μg/mm2の表面濃度を有する、請求項1に記載のカテーテル。
- 長尺体上の膨張可能部位と、前記膨張可能部位上の請求項1に記載のコーティングと、前記膨張可能部位と前記コーティングとの間の剥離層と、を含み、
前記剥離層は、前記膨張可能部位から前記コーティングを剥離するように構成されているカテーテル。 - 前記剥離層は、DSPE-mPEG350またはDSPE-mPEG500を含む、請求項24に記載のカテーテル。
- 前記剥離層の表面濃度は、約0.1μg/mm2から約5μg/mm2である、請求項24に記載のカテーテル。
- 前記第1のコーティング上の保護コーティングをさらに含む、請求項24に記載のカテーテル。
- 前記保護コーティングは、親水性ポリマー、炭水化物、または両親媒性ポリマーを含む、請求項27に記載のカテーテル。
- 前記保護コーティングは、グリコサミノグリカンまたは結晶化した糖である、請求項27に記載のカテーテル。
- 前記保護コーティングは、約0.1μg/mm2~約5μg/mm2の表面濃度を有する、請求項27に記載のカテーテル。
- カテーテルの膨張した膨張可能部位の表面上にコーティング製剤を配置するステップを備えたカテーテルの膨張可能部位をコーティングする方法であって、
前記コーティング製剤は、
活性剤を含む複数のマイクロリザーバと、
少なくとも1つの脂質と、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフルオロカーボンとの混合物、アルコールとフルオロカーボンとの混合物、およびアルコールと水との混合物からなる群より選択される流体と、を含み、
前記流体を蒸発するステップと、
前記膨張可能部位を折り畳むステップと、をさらに備える、方法。 - 前記コーティング製剤は前記複数のマイクロリザーバおよび少なくとも1つの脂質を含む固形分を有し、前記複数のマイクロリザーバは前記固形分の約10重量%~約75重量%である、請求項31に記載の方法。
- 前記複数のマイクロリザーバは、生分解性または生体侵食性ポリマーをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害性RNA、阻害性DNA、ステロイド、および補体阻害剤からなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記活性剤は結晶性である、請求項31に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの脂質はリン脂質を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記リン脂質は、約20~約34個の炭素のアシル鎖長を有するリン脂質を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記リン脂質は、ジエイコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ジエイコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジアラキドノイルホスファチジルコリン(1,2-ジアラキドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C20:1 PC)、ジエルコイルホスファチジルコリン(1,2-ジエルコイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:1 PC)、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン(1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C22:6 PC)、ヘニコセノイルホスファチジルコリン(1,2-ヘニコセノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C21:1 PC)、およびジネルボニルホスファチジルコリン(1,2-ジネルボニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、C24:1 PC)からなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記リン脂質はカチオン性リン脂質を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記カチオン性リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、またはホスファチジルコリンのアミン誘導体である、請求項40に記載の方法。
- 前記コーティング製剤はステロールをさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 前記ステロールは、コレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、シトステロール、DHEA、N4-コレステロール-スペルミン、グアニジウム-コレステロール/BGTC、およびDC-コレステロールからなる群より選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記コーティング製剤は、約2重量%~約7重量%の固形分を有し、前記固形分は、複数のマイクロリザーバおよび少なくとも1つの脂質を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記コーティング製剤は、ポリエチレングリコール-脂質(PEG-脂質)をさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記コーティング製剤を配置するステップは、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペッティング、または分注を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記コーティング製剤を配置する前に、前記膨張した膨張可能部位の表面上に剥離層を配置することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 治療部位の病態を治療または予防する方法であって、
請求項1に係るカテーテルを前記治療部位に進めるステップと、
前記コーティングと前記治療部位の組織との接触を可能にするように前記膨張可能部位を膨張するステップと、
前記膨張可能部位を折り畳むステップと、
前記カテーテルを取り除くステップと、を含む方法。 - 前記組織と前記コーティングとの前記接触は、前記膨張可能部位上のコーティングの少なくとも一部の前記治療部位への送達をもたらす、請求項48に記載の方法。
- 前記膨張可能部位と前記コーティングとの接触を約30秒~約120秒間維持することをさらに含む、請求項48に記載の方法。
- 前記病態は、アテローム性動脈硬化症、疾患血管における内腔直径の狭窄または減少、再狭窄、およびステント内再狭窄からなる群より選択される、請求項48に記載の方法。
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