ES2335406T3

ES2335406T3 - Stent endovascular para la administracion de medicamentos.

Info

Publication number: ES2335406T3
Application number: ES04078429T
Authority: ES
Inventors: John E. Schulze; Ronald E. Betts; Douglas R. Savage
Original assignee: Biosensors International Group Ltd
Current assignee: Biosensors International Group Ltd
Priority date: 2002-04-24
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2010-03-26
Anticipated expiration: 2023-04-24
Also published as: JP2013121509A; EP2113230A2; DE60330455D1; EP2113230A3; AU2003231757A1; CN101862233A; JP5113667B2; EP2578186A2; JP2008279278A; JP2012205920A; WO2003090684B1; EP2316377B1; HK1177882A1; US20140200654A1; CN1649551B; JP2012091032A; AU2003231759B2; WO2003090684A2; EP1505930B1; ES2514391T3

Abstract

Un método para producir un stent liberador de fármacos (20) con un cuerpo tubular expandible compuesto por filamentos enlazados (24, 46) con regiones con superficie superior, lateral e interior y un recubrimiento polimérico liberador de fármacos (32) que contiene una cantidad seleccionada de fármaco, dicho método comprende (a) colocar el cuerpo tubular del stent en un mandril, de forma que el cuerpo quede agarrado por el mandril al contactar las superficies interiores del cuerpo tubular, para la rotación axial del cuerpo tubular con el mandril; Caracterizado por; (b) posicionamiento adyacente al cuerpo tubular en el mandril, un tubo de descarga (48) a través del cual una solución de polímero-fármaco (40) con una viscosidad entre 2 y 2000 centipoise y contenido en una reserva presurizable (42) comunicando con el tubo puede aplicarse directamente desde el tubo a las regiones de la superficie superior de los filamentos del cuerpo del stent, ya que el stent gira en el mandril y se mueve axialmente con relación al tubo de descarga; y (c) controla la tasa de movimiento del tubo de descarga respecto de los filamentos del stent y el ritmo de dispensación del material a partir de la reserva a través del tubo, de manera que la solución polímero-fármaco se aplique únicamente a las regiones de la superficie lateral y superior del stent.

Description

Stent endovascular para la administración de medicamentos.

Ámbito de la invención

La presente invención se refiere a un stent endovascular liberador de fármacos.

Antecedentes de la invención

Un stent es un tipo de implantación endovascular, generalmente con forma tubular, que normalmente tiene una construcción reticular tubular, conectada con cables y es expandible para su inserción permanentemente un vaso sanguíneo con el fin de proporcionar un soporte mecánico al vaso y mantener o reestablecer un canal de flujo durante o después de una angioplastia. La estructura del soporte del stent está diseñada para evitar el colapso prematuro de un vaso debilitado o dañado por una angioplastia. Se ha demostrado que la inserción de stents evita los espasmos y la remodelación negativa del vaso mientras se reparan las paredes del vaso dañado a lo largo de varios meses.

Durante el proceso de reparación, la inflamación causada por la angioplastia y el daño del implante del stent a menudo provocan una proliferación de células del músculo liso y un recrecimiento dentro del stent. De este modo se cierra parcialmente el canal del flujo y, por tanto, se reduce o se elimina el efecto beneficioso del procedimiento de la angioplastia o del stenting. Este proceso se denomina reestenosis. También pueden formarse coágulos sanguíneos dentro del stent recién implantado debido a la naturaleza trombótica de las superficies del stent, incluso cuando se utilizan materiales biocompatibles para crear el stent.

Aunque no pueden formarse grandes coágulos sanguíneos durante el propio procedimiento de la angioplastia ni en el procedimiento inmediatamente posterior debido a la práctica actual de inyectar potentes fármacos anti-plaquetas en la circulación sanguínea, siempre hay presente alguna trombosis, a menos a nivel microscópico en las superficies del stent y se considera que desempeña una importante función en las fases iniciales de la reestenosis al establecer una matriz biocompatible en las superficies del stent donde las células del músculo liso puedan unirse y multiplicarse posteriormente.

Los recubrimientos del stent contienen agentes bioactivos diseñados para reducir o eliminar la trombosis o la reestenosis. Dichos agentes bioactivos pueden dispersarse o disolverse en una matriz polimérica biodurable o bioerosionable unida a la superficie de los cables del stent antes del implante. Tras la implantación, el agente bioactivo difumina la matriz polimérica y, preferiblemente en el tejido de alrededor durante un periodo de al menos cuatro semanas y, en algunos casos, de hasta un año o más, coincidiendo idealmente con el curso temporal de la reestenosis, la proliferación de las células del músculo liso, la trombosis o una combinación de ambas.

Si el polímero es bioerosionable, además de liberar el fármaco durante el proceso de difusión, el agente bioactivo también puede liberarse cuando el polímero se degrade o se disuelva, haciendo que el agente esté disponible cuanto antes para rodear el entorno del tejido. Los stents bioerosionables y los biodurables son conocidos donde las superficies externas o incluso la carga de materia polimérica es porosa. Por ejemplo, la Publicación PCT Núm. WO 99/07308, que es propietario común de la presente aplicación, muestra dichos stents y se incorpora expresamente por referencia en este documento. Cuando los polímeros bioerosionables se utilizan como recubrimientos liberadores de fármacos, la porosidad puede reclamarse de distintas formas para ayudar al crecimiento hacia dentro del tejido, hacer que la erosión del polímero sea más predecible o regular o mejorar el ritmo de liberación fármacos, como, por ejemplo, se muestra en las Patentes estadounidenses Números 6.099.562, 5.873.904, 5.342.348, 5.873.904, 5.707.385, 5.824.048, 5.527.337, 5.306.286 y 6.013.853.

La heparina, al igual que otros recubrimientos de superficie antiplaquetas o antitrombolíticos, es conocida por estar químicamente vinculada a la superficie del stent para reducir la trombosis. Una superficie heparinizada interfiere con la cascada de coágulos sanguíneos en humanos, evitando la fijación de las plaquetas (un precursor de la trombina) en la superficie del stent. Se ha descrito que los stents incluyen una superficie de heparina y un agente activo almacenado dentro de un recubrimiento (ver patentes de estadounidenses números 6.231.600 y 5.288.711, por ejemplo).

Se ha propuesto una variedad de agentes específicos para la inhibición de la proliferación de células del músculo liso y, por tanto, inhibir la reestenosis, para liberarse de los stents endovasculares. Como ejemplos, la Patente estadounidense núm. 6.159.488 describe el uso de un derivado del Quinazolinone; la patente estadounidense número 6.171.609, el uso del Taxol y la patente estadounidense número 5.176.98 el uso de Paclitaxel, un agente citotóxico considerado el ingrediente activo en el agente Taxol. La plata metálica se cita en la Patente estadounidense núm. 5.873.904.

En la Patente estadounidense núm. 5.733.327. se muestra el Tranilast, un agente estabilizador de la membrana que se considera que tiene propiedades antiinflamatorias.

Más recientemente, Rapamicin, un inmunosupresor para suprimir las células del músculo liso y el crecimiento de células endoteliales, se ha demostrado que tiene una eficacia mejorada contra la reestenosis, cuando se libera desde un recubrimiento polimérico de un stent. Ver, por ejemplo, las Patentes estadounidenses números 5.288.711 y 6.153.252. También, en la Publicación PCT número WO 97/35575 el compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico Everolimus y los compuestos relacionados han sido propuestos para tratar la reestenosis a través de la liberación siste-
mática.

Idealmente, un compuesto seleccionado para inhibir la reestenosis mediante la liberación de fármacos desde un stent debe tener tres propiedades:

-: Primero, porque el stent debe tener un perfil bajo, lo que significa una matriz polimérica fina, el compuesto debe ser lo suficientemente activo para producir una ``dosis terapéutica continua para un periodo mínimo de 4-8 semanas cuando se libere desde un recubrimiento polimérico fino. Segundo, el compuesto debe ser efectivo, con una dosis baja, al inhibir la proliferación de células del músculo liso. Por último, las células endoteliales que forren la superficie interna del lumen del vaso suelen dañarse por el proceso de la angioplastia y/o el stenting. El compuesto debe permitir el recrecimiento de las células endoteliales dentro del lumen del vaso para proporcionar un regreso a la homeostasis del vaso y promover las interacciones críticas y normales entre las paredes del vaso y el flujo sanguíneo a través del vaso.

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EP 0970711 A2 muestra un método para recubrir un stent con pasajes entre las superficies externas e internas. El método incluye recubrir el stent con un recubrimiento polimérico y antes de que el recubrimiento se seque, crear un movimiento fluido fuera de los pasajes del stent para evitar que bloquee los pasajes cuando el polímero esté ya seco.

US 2002/0038146 A2 muestra un stent radialmente expandible con cortes en relieve formados en y extendiéndose a través de los filamentos del stent para proporcionar reservas para conservar los fármacos o para sujetar una capa que contenga fármacos en la superficie externa del stent.

WO 2002/26162 A2 muestra un sistema donde las partículas que pueden contener una sustancia terapéutica y una sustancia portadora, la cual es una composición fluida, son proyectadas o expulsadas a la superficie externa del stent desde una fuente con una partícula presurizada.

WO 02/126281 muestra un stent expandible con un recubrimiento en al menos la superficie externa. El método para aplicar el recubrimiento implica recubrir por rotación (spin coating) una capa de fármaco en el stent y secar el stent recubierto para formar una capa endurecida.

WO 02/132347 muestra un stent tubular expandible en donde uno o más puntales tiene "orificios" diseñados para mantener una composición del fármaco.

WO 97/35575 muestra varios derivados del Rapamicin.

US 4.650.803 muestra varios derivados del Rapamicin.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención se suministra un método para producir un stent liberador de fármacos con un cuerpo tubular expandible compuesto por filamentos enlazados con regiones superficiales superior, lateral e interior y un recubrimiento polimérico liberador de fármacos que contiene una cantidad seleccionada de fármacos. Dicho método incluye

(a): colocar el cuerpo tubular del stent en un mandril, de manera que el cuerpo sea agarrado por el mandril al contactar con las superficies interiores del cuerpo tubular, para la rotación axial del cuerpo tubular con el mandril;

Tiene las siguientes características:

(b): colocación adyacente al cuerpo tubular en el mandril, un tubo de descarga a través del cual una solución polímero-fármaco con una viscosidad de entre 2 y 2000 centipoise y contenido en una reserva presurizable que se comunica con el tubo puede aplicarse directamente desde el tubo a las regiones superficiales superiores de los filamentos del cuerpo del stent, ya que el stent rota en el mandril y se mueve axialmente en relación con el tubo de descarga; y

(c): Controlar el ritmo del movimiento del tubo de descarga con respecto a los filamentos del stent y el ritmo de dispensación de material desde la reserva a través del tubo, de modo que la solución del polímero-fármaco se aplique sólo a las regiones superiores y laterales del stent.

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El recubrimiento del stent es eficaz para liberar una cantidad inhibidora de reestenosis del compuesto durante un periodo de al menos cuatro semanas después de haber colocado el stent en el sitio de la lesión vascular.

En varias realizaciones ejemplares, el compuesto antireestenosis es un compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico, el cuerpo del stent es una estructura de filamentos metálicos, la subcapa está formada por un polímero Parylene y tiene un grosor de entre 0.05 y 5 micrones y el recubrimiento tiene un grosor entre 2 y 10 micrones. El compuesto puede estar presente en el recubrimiento en una cantidad entre 50% y 75% por peso.

Los compuestos ejemplares inmunosupresores de trieno macrocíclico tienen la forma general:

1

Donde (i) R es H o CH_{2}-X-OH y X es un grupo de alquilos de cadena lineal o de rama que contienen de 1 a 7 átomos de carbono, donde R' es H (R' sustituye a H en la posición O 28) o (ii) es al menos uno de R y R' tiene la forma

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donde m es un entero de 1 a 3 y R_{1} y R_{2} son cada uno un hidrógeno o un radical alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono o, alternativamente, en donde R_{1} y R_{2} juntos con un átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado con cuatro átomos de carbono. En un compuesto ejemplar, conocido como Everolimus, R' es H y X es - CH_{2}.

El stent anterior se emplea en un método para inhibir la reestenosis en un sitio de la lesión vascular. En el método, el stent se libera al sitio de la lesión vascular y se expande para poner el recubrimiento del stent en contacto con el vaso en el sitio de la lesión. El recubrimiento es efectivo para liberar una cantidad inhibidora de reestenosis del compuesto durante un periodo de al menos 4 semanas.

El stent está/puede estar compuesto por un miembro estructural o un cuerpo formado por uno o más filamentos y es transportado en los filamentos del cuerpo del stent, un recubrimiento liberador de fármacos con un grosor de entre 3-25 micrones y compuesto de sustrato polimérico con un porcentaje de peso de (i) 20 y 70 y (ii) un compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico con un porcentaje de peso de 30-80 con la forma de:

3

donde R es CH_{2}-X-OH y X es un grupo de cadena lineal que contiene de 1 a 7 átomos de carbono.

El stent es expandible desde un estado de contracción donde puede liberarse a un sitio de la lesión vascular a través de un catéter y un estado de contracción donde el recubrimiento del stent puede colocarse en contacto con el vaso en el sitio de la lesión. El recubrimiento es eficaz para liberar la cantidad inhibidora de reestenosis del compuesto durante un periodo de al menos 4 semanas después de que el stent se coloque en el sitio del daño vascular.

En varias realizaciones ejemplares, R es CH_{2}-X-OH, donde X es -CH_{2}-, el cuerpo del stent es una estructura de filamentos metálicos y el sustrato polimérico en el recubrimiento es un polímero de polimetilmetacrilato, alcohol vinílico y etileno o un polímero D,L-láctido.

En una realización ejemplar, el sustrato del polímero en el recubrimiento está formado por un polímero D,L-láctido bioerosionable con un grosor de entre 3-20 micrones y el compuesto está presente en el recubrimiento a una concentración inicial de un recubrimiento con un porcentaje de peso de 20 y 70. Especialmente donde la cantidad del compuesto en el recubrimiento es superior a aproximadamente un 40 por cierto de peso, el stent puede incluir además una subcapa de polímero Parylene con un grosor de entre 1-5 micrones, dispuestos entre los filamentos del cuerpo del stent y el substrato del recubrimiento del polímero D,L-láctido.

Alternativamente, tanto el cuerpo del stent y el substrato del recubrimiento pueden estar formados por un polímero bioerosionable. Dicho polímero L-láctido o el polímero D,L-láctido forman los filamentos del cuerpo del stent y el polímero D,L-láctido forma el substrato del recubrimiento.

El recubrimiento del stent puede construirse para contactar el flujo sanguíneo a través del stent cuando éste se coloque en el sitio en su estado expandido. En esta realización, el recubrimiento puede contener, además, un agente bioactivo como un agente antiplaqueta, fibrinolítico o trombolítico en una forma cristalina soluble. Agentes ejemplares antiplaquetas, fibrinolíticos o trombolíticos son la heparina, aspirina, hirudina, ticlopidina, eptifibatida, uroquinasa, estreptoquinasa, activador tisular del plasminógneo (TPA) o mezclas de los éstas.

Un método para la reestenosis en un sitio de la lesión vascular implica colocar en el sitio un stent endovascular diseñado para liberar un compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico durante un amplio periodo. El compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico puede tener esta fórmula:

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Donde R es CH_{2}-X-OH y X es un grupo de alquilos de cadena lineal que contiene de 1 a 7 átomos de carbono. En un compuesto ejemplar, X es -CH_{2}-.

Anteriormente se han indicado varias realizaciones ejemplares del compuesto del stent. El método para recubrir los filamentos de un cuerpo del stent con un recubrimiento polimérico que contenta fármacos emplea un controlador automatizado para regular el flujo de un polímero o una solución de fármaco-polímero en los filamentos de un cuerpo del stent para conseguir una de una variedad de las funciones del recubrimiento del stent, incluyendo un recubrimiento con grosor uniforme en uno o más lados de los filamentos del cuerpo de stent, mayor grosor del recubrimiento en las superficies externas (o internas) del cuerpo del stent que en otra parte. Los recubrimientos interiores y exteriores contienen diferentes fármacos y/o gradientes de grosor del recubrimiento o parches discretos del recubrimiento en el cuerpo del stent.

Estos y otros objetos y funciones de la invención resultarán más aparentes cuando la siguiente descripción detallada de la invención se lea junto con los dibujos adjuntos.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1 y Fig. 2: ilustran un stent endovascular con un cuerpo de filamento metálico y formado de acuerdo con una realización de la presente invención, mostrando el stent en un estado contraído (Fig. 1) y expandido (Fig. 2);

Fig. 3: es una vista ampliada de la sección transversal de un filamento metálico recubierto en el stent de la Fig. 1:

Fig. 4: es una vista ampliada de la sección transversal de un stent polimérico erosionable recubierto;

Figs. 5A y 5B: son ilustraciones esquemáticas de un método de recubrimiento polimérico idóneo para utilizarlo en la producción del stent recubierto de la invención;

Fig. 6: muestra un stent polimérico bioerosionable construido de acuerdo con la presente invención y montado sobre un catéter para ser liberado a un sitio vascular;

Fig. 7A y 7B: son parcelas que muestran la liberación de Everolimus desde stents construidos de acuerdo con la invención;

Fig. 8 es una vista de la sección transversal de un stent de la invención desplegado en un sitio vascular;

Fig. 9A-9C: son secciones histológicas de un vaso 28 días después de la implantación de un stent de metal sin recubrir;

Figs. 10A-10C: son secciones histológicas de un vaso 28 días después de la implantación de un stent de filamentos metálicos con un recubrimiento polimérico;

Figs. 11A-11C y 12A-12C son secciones histológicas de un vaso 28 días después de la implantación de un stent de filamentos metálicos con un recubrimiento polimérico que contiene Everolimus;

Fig. 13: es una sección histológica ampliada de un vaso visto con un filamento del stent empleado en las Figs. 11A-11C, que ha sobrecrecido por un nuevo tejido que forma una pared recuperada del vaso;

Fig. 14: es una parcela de una zona de la estenosis 28 días después de la implantación, como una función de la puntuación de la lesión, con una variedad de diferentes stents, incluyendo los construidos de acuerdo con la invención; y

Fig. 15 muestra una parcela de correlación entre la puntuación de la lesión (eje Y) y el ratio B/A (globo/arteria) en el momento de la implantación del stent.

Descripción detallada de la invención I. Stent endovascular

Las Fig. 1 y 2. muestran un stent (20) construido de acuerdo con la invención, en los estados de contracción y expansión del stent, respectivamente. El stent incluye un miembro estructural o cuerpo (22) y un recubrimiento externo para retener y liberar un compuesto antireestenosis, como se describirá más abajo con referencia a las Figs 3 y 4.

A. Cuerpo del stent

En la realización mostrada, el cuerpo del stent está formado por una pluralidad de miembros tubulares enlazados por filamentos, como los miembros 24, 26. Cada miembro es un zig-zag expandible, diente de sierra o estructura de onda sinusoidal. Los miembros están enlazados por enlaces axiales, como los enlaces 28, 30 que unen los picos y valles de los miembros adyacentes. Como se puede apreciar, esta construcción permite que el stent se expanda desde un estado contraído, mostrada en la Fig. 1 a un estado expandido, mostrado en la Fig. 2, con poco o ningún cambio en el largo del stent. Al mismo tiempo, los enlaces relativamente infrecuentes entre picos y valles de miembros tubulares adyacentes permiten que el stent se acomode doblándose. Esta función puede ser particularmente importante cuando el stent se libera a un sitio vascular en su estado contraído, dentro o sobre un catéter. El stent tiene un típico diámetro en su estado contraído (Fig. 1) de entre 0.5-2 mm, más preferiblemente 0.71 a 1.65 mm, y un largo de entre 5-100 mm. En su estado expandido, mostrado en la Fig. 2, el diámetro del stent es al menos dos veces y hasta de 8-9 veces que el stent en su estado contraído. Por eso, un stent con un diámetro contraído de entre 0.7 a 1.5 mm puede expandirse radialmente a un estado seleccionado expandido de entre 2-8 mm o más.

Son conocidos los stents con esta arquitectura general de cuerpo del stent con miembros tubulares expandibles, por ejemplo, como se describe en la Publicación PCT Núm. WO 99/07308, que es propietario común con la presente aplicación y que se incorpora expresamente por la referencia en este documento. Los demás ejemplos se describen en las Patentes estadounidenses números 6.190.406, 6.042.606, 5.860.999, 6.129.755 o 5.902.317 cuyas patentes se incorporan por referencia en este documento. De forma alternativa, el miembro estructural en el stent puede tener una construcción de cinta helicoidal continua, esto es, donde el cuerpo del stent está formado por un muelle de tipo cinta continua sencilla. El requisito básico del cuerpo del stent es que sea expandible, tras el despliegue en un sitio con lesión vascular y que sea idóneo para recibir un recubrimiento que contenga fármaco en su superficie externa, para liberar el fármaco contenido en el recubrimiento a la pared del vaso (es decir, capas medial, adventicia y endoteliales del tejido) forrando el sitio vascular preciso. Preferiblemente, el cuerpo también tiene una retícula o estructura abierta, permitiendo el crecimiento hacia dentro de la pared celular celular "a través" del stent desde el exterior hasta el interior.

B. Recubrimientos del stent

De acuerdo con una función importante de la invención, los filamentos del stent están recubiertos con un recubrimiento liberador de fármacos compuesto por una matriz polimérica y un compuesto antireestenosis (compuesto activo) distribuidos dentro de la matriz para liberar el stent durante menos un periodo de varias semanas, normalmente de 4-8 semanas y, opcionalmente, durante un periodo de 2-3 meses o más.

La Fig. 3 muestra, en una vista seccional ampliada, un filamento del stent (24) con un recubrimiento (32) que cubre completamente todos los lados del filamento, esto es, en la parte superior (el lado del filamento que forma la superficie externa del cuerpo del stent), inferior (el lado del filamento que forma la superficie interna del stent) y los lados opuestos del filamento. Como se comentará más abajo, el recubrimiento tiene un grosor normalmente entre 3 y 30 micrones, según la naturaleza del material de la matriz polimérica que forma el recubrimiento y las cantidades relativas de la matriz polimérica y el compuesto activo. Idealmente, el recubrimiento se fabrica lo más fino posible, por ejemplo, de 15 micrones o menos, para minimizar el perfil del stent en el vaso en el sitio de la lesión.

El recubrimiento también debe ser relativamente uniforme en grosor en todas las superficies superiores (exteriores), para promover una distribución uniforme del fármaco liberado en el sitio objetivo.

En la Sección II de más abajo se comentan los métodos para producir un grosor del recubrimiento relativamente uniforme sobre los filamentos del stent.

También en la Fig. 3 se muestra una subcapa polimérica (34) dispuesta entre el filamento del stent y el recubrimiento. El propósito de la subcapa es ayudar a adherir el recubrimiento de los filamentos del cuerpo del stent, esto es, a ayudar a estabilizar el recubrimiento sobre los filamentos. Como se verá más abajo, esta función es especialmente valiosa donde el recubrimiento esté formado por un sustrato polimérico que contenga un alto porcentaje de compuesto antireestenosis, por ejemplo, un compuesto con un porcentaje de peso entre 35-80. Un polímero de subcapa ejemplar es el Parylene, utilizado junto con un sustrato polimérico formado por Polímero D,L-láctido bioerosionable. Otras subcapas poliméricas idóneas son el alcohol de vinilo y etileno (EVOH), ParyLAST^{TM} , Parylene, Silicona, TEFLON^{TM} y otros fluoropolímeros, que pueden depositarse en superficies de stents metálicos por medio de recubrimientos de plasma u otros procesos de deposición o recubrimiento. La subcapa tiene un grosor típico de entre 1-5 micrones.

El polímero que forma el substrato puede ser material polimérico biocompatible desde el cual el compuesto inmovilizado puede liberarse por medio de la difusión y/o liberado por la erosión de la matriz polimérica. Los dos polímeros conocidos no erosionables para el substrato del recubrimiento son el Polimetilmetacrilato y Alcohol de Vinilo y de Etileno. Los métodos para preparar estos polímeros de una forma idónea para su aplicación en un cuerpo del stent se describen, por ejemplo, en US 2001/0027340A1 y WO00/145763, incorporados aquí por referencia. En general, el límite adición del fármaco a los polímeros está en un tramo de porcentaje de peso del 20-40.

Los polímeros bioerosionables, especialmente el Polímero D,L-láctido, también son idóneos para recubrir el material de substrato.

En una realización general de la invención, el recubrimiento es un sustrato polimérico bioerosionable, Polímero D,L-láctido, es decir, polímero D,L-ácido láctido, que puede contener hasta el 80% por peso en seco del compuesto activo distribuido dentro del substrato polimérico. Más generalmente, el recubrimiento contiene un compuesto activo con un peso en seco del 35-80% y el 20-65% del peso en seco del polímero. Los recubrimientos ejemplares incluyen una matriz polimérica con un peso en seco del 25-50% y un compuesto activo con un porcentaje de peso del 50-75. El polímero está formulado con el compuesto activo para la deposición sobre los filamentos del stent tal y como se detalla en la Sección II de más abajo.

En la realización pueden emplearse una variedad de compuestos antireestenosis, incluyendo agentes antiproliferativos, como el Taxol, compuestos antisentido, doxorrubicina y, más concretamente, compuestos inmunosupresores de trieno macrocíclico con la estructura general indicada abajo. La última clase de compuestos y su síntesis se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses números 4.650.803, 5.288.711, 5.516.781, 5.665.772 y 6.153.252, en la Publicación PCT núm. WO 97/35575 y en las solicitudes publicadas de las patentes estadounidenses números 6273912B1, 60/176086, 20000212/17 y 2001002935/A1 todas ellas incorporadas aquí por referencia. Los compuestos ejemplares inmunosupresores de trieno macrocíclicos tienen la forma:

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Donde (i) R es H o CH_{2}-X-OH y X ES H o es un grupo de alquilos de cadena lineal o en rama que contienen de 1 a 7 átomos de carbono, donde R' es H (R' sustituye a H en la posición O 28) o (ii) al menos uno de R y R' tiene la forma

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Donde m es un entero del 1 al 3 y R_{1} y R_{2}, son cada uno un hidrógeno o un radical alquilo de uno de los tres átomos de carbono o, alternativamente, en donde R_{1} y R_{2} juntos con un átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado con cuatro átomos de carbono. En un compuesto ejemplar, conocido como Everolimus, R' es H y X es -CH_{2}.

Un revestimiento preferido está formado por un sustrato polimérico del polímero D,L-láctido con un porcentaje de peso del 25-50 por ciento y un compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico con un porcentaje de peso del 50-75, con un grosor del recubrimiento de entre 3-15 micrones. La subcapa está formada por Parylene y tiene un grosor entre 1-5 micrones. Esta realización contiene normalmente una cantidad de compuesto igual a aproximadamente 15 microgramos fármaco/mm del largo del stent.

En otra realización ejemplar, el recubrimiento está formado por un porcentaje de peso del 15-35 de un sustrato polimérico erosionable y no erosionable, y 65-85 de porcentaje de peso del compuesto de trieno macrocíclico. El grosor del recubrimiento es preferiblemente de 10-30 micrones y el stent puede incluir una subcapa polimérica de 1-5 micrones, pro ejemplo, la subcapa de Parylene. Esta realización contiene normalmente una cantidad de un compuesto igual a aproximadamente 15 microgramos fármaco/mm de largo del stent. El compuesto activo tiene la forma

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Donde R es CH_{2}-X-OH y X es grupo de alquilos de cadena lineal que contiene de 1 a 7 átomos de carbono. Un compuesto preferido es Everolimus, donde X = CH_{2}. También son idóneos para la invención los compuestos donde X es un grupo de alquilos de carbono 2, 3, 4, 5, 6 o 7 solos o en cualquier combinación, al igual que la aplicación de esteres de acetato de los compuestos anteriores, incluyendo el Everolimus.

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El recubrimiento puede incluir además un segundo agente bioactivo eficaz para minimizar los eventos relacionados con la sangre, como los coágulos que pueden estar estimulados por la lesión vascular original, la presencia del stent; o para mejorar la recuperación vascular en el sitio de la lesión. Los segundos agentes ejemplares incluyen agentes antiplaquetas, fibrinolíticos o trombolíticos en forma soluble cristalina o SIN donantes que estimulen la recuperación de la célula endoteilale y controlen el crecimiento de las células del músculo liso. Agentes ejemplares antiplaquetas, fibrinolíticos o trombolíticos son la heparina, aspirina, hirudina, ticlopinida, eptifibatida, uroquinasa, estreptoquinasa, activador tisular del plasminógeno (TPA) o mezclas de los mismos. La cantidad del segundo agente incluido en el recubrimiento del stent estará determinado por el periodo durante el cual deba suministrarse el agente para proporcionar el beneficio terapéutico. Normalmente, el agente será beneficioso a lo largo de los primeros días después de la lesión vascular y la implantación del stent, aunque para algunos agentes, se requerirá un periodo más largo de liberación del agente.

El segundo agente se incluirá en la formulación de recubrimiento que se aplique a los filamentos del cuerpo del stent, según los métodos conocidos.

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C. Stent bioerosionable

En otra realización general, el cuerpo del stent y el recubrimiento polimérico están formados por un polímero bioerosionable, permitiendo la completa reabsorción del stent con el tiempo. Preferiblemente, el stent tiene una espiral expandible con un filamento de cinta helicoidal que forma el cuerpo del stent (no se muestra). Los stents con espirales autoexpandibles se describen en US 4.990.155 para ser implantados en vasos sanguíneos y se incorporan aquí por referencia.

Un stent con espiral puede formarse utilizando una preforma con un diámetro final expandido de la preforma especificada para ser ligeramente mayor que el tamaño interno del lumen del vaso sanguíneo a tratar con la espiral (3.5 mm OD \pm 1 mm sería común para una arteria coronaria). Más generalmente, el stent puede estar formado por

un molde, en su forma expandida, y colocado en su estado contraído al retorcer alrededor el eje largo del stent o forzando el stent radialmente a un estado de contracción para la liberación al vaso sanguíneo cuando se monte en la punta de un catéter. El stent tiene un grosor total preferiblemente entre aproximadamente 100 y 1000 micrones y un largo total de entre 0.4 y 10 cm. De hecho, una importante ventaja de un stent bioerosionable de este tipo es que los stents relativamente largos, por ejemplo, superiores a los 3 cm de largo, pueden liberarse rápidamente y desplegarse al lugar de la lesión vascular.

Se han divulgado métodos para formar los stents de globo expandibles formados por un filamento tejido polimérico bioerosionable, como el polímero L-láctido (US 6.080.177). También se ha adaptado una versión del dispositivo para liberar los fármacos (US 5.733.327).

Un material polimérico preferido para formar el stent es el Polímero L o Polímero D,L-láctido (US 6.080.177). El recubrimiento bioerosionable se aplica al cuerpo preformado bioerosionable, tal y como se detalla en la Sección II de más abajo. El cuerpo del stent puede estar formado por un polímero bioerosionable, como el polímero L-láctido y el recubrimiento de un segundo polímero, como el polímero D,L-láctido. El recubrimiento puede tener sustancialmente las mismas características de composición y de grosor descritas anteriormente.

La Fig. 4 muestra una sección transversal de un filamento, por ejemplo, una cinta, en un stent bioerosionable del tipo que se acaba de describir, habiendo formado por separado un cuerpo y un recubrimiento. La figura muestra un filamento de stent interno bioerosionable (36) recubierto en todos los lados con un recubrimiento bioerosionable (38). Un recubrimiento ejemplar está formado por el polímero D,L-láctido y contiene un fármaco antireestenosis con un porcentaje de peso de entre 20-40, como el compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico y un porcentaje de peso de 60-80 del sustrato polimérico. En otra realización general, el recubrimiento contiene un compuesto con un porcentaje de peso de 45-75 y una matriz polimérica con un porcentaje de peso de 25-55. Otros tipos de compuestos antireestenosis, como los citados anteriormente, pueden emplearse en cualquier realización.

El stent bioerosionable tiene la ventaja única de tratar todo el vaso con un único dispositivo, o bien junto con la predilatación del vaso con angioplastia de globo si hay grandes obstrucciones presentes o como una implantación profiláctica en pacientes de alto riesgo que desarrollen bloqueos significativos futuros. Dado que el stent es totalmente bioerosionable, no afecta las posibilidades del paciente para una cirugía posterior sin complicaciones en el vaso, lo mismo que una "chaqueta metálica" es decir, una serie de stents liberadores de fármacos que contienen sustratos metálicos.

Un agente secundario, como se indica anteriormente, puede incorporarse al recubrimiento para liberarse del recubrimiento durante un periodo de tiempo deseado tras la implantación. De manera alternativa, si se utiliza un agente secundario, puede incorporarse al filamento del cuerpo del stent si el recubrimiento aplicado al cuerpo del stent no cubre las superficies interiores del cuerpo del stent. Los métodos de recubrimiento descritos más abajo en la Sección II con relación a un cuerpo de stent con filamentos metálicos también son adecuados para utilizarse en el recubrimiento de un cuerpo de stent con filamentos poliméricos.

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II. Métodos para recubrir el stent

Refiriéndose ahora más especialmente a los dibujos, las Figs. 5A y 5B son ilustraciones esquemáticas del proceso de recubrimiento del stent de acuerdo con la invención. Se realiza una solución polimérica (40) disolviendo un polímero en un solvente compatible. Se añade al menos un compuesto antireestenosis y, si se desea, se añade a la solución un agente secundario, bien como una suspensión o en una solución utilizando el mismo solvente o un solvente diferente. La mezcla completa se coloca en una reserva presurizable (42). Se conecta una bomba de presurización fluida (44) a la reserva.

La bomba de presurización puede ser cualquier fuente de presión capaz de impulsar la mezcla del solvente para que se mueva a una velocidad programada a través del tubo de descarga de la solución (46). La bomba de presión (44) está bajo el control de un microcontrolador (no se muestra), ya que es conocido en el campo de los sistemas dispensadores de precisión. Por ejemplo, dicho microcontrolador puede comprender los Modelos Robot Dispensadores de 4 Ejes números 1&J500-R y I&J750-R disponibles en I&J Fisnar Inc., de Fair Lawn, New Jersey, controlables a través de una interfaz de comunicación RS-232C a través de un ordenador personal o un sistema dispensación de precisión como un Automove A-400, de Asymtek, de Carlsbad, Ca. Un programa de software idóneo para controlar una interfaz RS232C puede incluir el sistema Fluidmove, también disponible en Asymtek Inc., Carlsbad, Ca.

Unido a la reserva 42, por ejemplo, en su parte inferior, se encuentra un tubo liberador de solución (48) para liberar la mezcla de solvente a la superficie del stent. La reserva presurizable (42) y el tubo de descarga (48) se montan sobre un soporte móvil (no se muestra) que es capaz de mover el tubo de descarga del solvente en pequeños pasos como 0.2 mm por paso, o de manera continuada, a lo largo del eje longitudinal del stent tal y como se ilustra en la flecha X1. El soporte móvil para la reserva presurizable (42) y el tubo de descarga (46) también es capaz de mover la punta (extremo distal) del tubo de descarga cercano a la superficie del microfilamento o hacia arriba y alejado de la superficie del microfilamento en pequeños pasos tal y como se muestra la flecha Y1.

El stent no recubierto se agarra por medio de un mandril giratorio que contacta la superficie interna del stent al menos en un extremo. La rotación axial del stent puede lograrse en pasos de grado pequeño, como grado de 0.5 por paso, para reponer la superficie más superior de la estructura del stent a fin de ser recubierta por el tubo de descarga por medio de la unión de un motor de velocidad gradual al mandril, como ya se conoce bien en la técnica. Si se desea, el stent puede girarse continuamente. El método para posicionar con precisión un dispositivo de liberación de fluido de volumen bajo es bien conocido en el ámbito de los sistemas dispensadores de solventes X-Y-Z y puede incorporarse a la presente invención.

La acción de la bomba de presurización del fluido, X1 y Y1 posicionando el tubo de descarga del fluido y R1 posicionando el stent están típicamente coordinados por un controlador digital y programa de software informático, de manera que la cantidad requerida de la solución se deposite cuando se desee en las superficies del stent, donde el solvente pueda escapar, dejando un recubrimiento endurecido de polímero y el agente en las superficies del stent. Normalmente, la viscosidad de la mezcla del solvente se prepara variando la cantidad de solvente y varía de 2 centipoise a 2000 centipoises, y normalmente pueden ser de 300 a 700 centipoises.

De manera alternativa, el tubo de descarga puede retenerse en una posición fija y, además del movimiento de rotación, el stent se mueve a lo largo de su dirección longitudinal para cumplir el proceso de recubrimiento.

La tabla de posicionamiento X-Y-Z y el soporte móvil pueden adquirirse en I&J Fisnar. Las dimensiones preferidas para el tubo de descarga de la solución son normalmente unos hipotubos de acero inoxidable con un calibre de entre 18-28 montados en un conector de bloqueo adecuado. Dichos tubos de descarga pueden adquirirse en EFD Inc., de East Providence, RI. Vea la guía de selección de EFD de Puntas para Fines Especiales. Las puntas preferidas tienen los nuevos números de orden del 5118-1/4-B hasta el 5121-1/4-B "Puntas de acero inoxidable pasivado sin rebaba con un largo del ¼'' para dispensadores rápidos de punto a punto de materiales gruesos o rellenos de partículas", con nuevo número de orden 51150VAL-B "Las puntas ovales de acero inoxidable aplican pastas gruesas, sellantes y epoxy en depósitos de cinta plana" y con nuevos números de orden 5121-TLC-B hasta el 5125-TLC-B "Resiste la obstrucción de cianocrilatos y proporciona un control de depósito adicional para fluidos con viscosidad baja. Engastados y forrados con Teflon". EFD, número de stock 1000Y514B a 1000Y 5152F dispone de una reserva de solución presurizable desechable. Una punta alterna para poder utilizarla con la invención en un cristal microcapilar con un I.D. de aproximadamente 0.0005 a 0.002 pulgadas, tales como aproximadamente de 0.001 pulgada, disponible en VW/R número de catálogo 15401-560 "Tubos microhematocríticos" de 60 mm de largo, I.D. 0.5-0.6 mm''.

Los tubos además son retirados bajo un quemador Bunsen para conseguir el I.D. deseado para la aplicación precisa de la mezcla del polímero/fármaco/solvente. El microcontrolador programable para funcionar el motor de velocidad gradual, y la tabla XYZ está disponible en Asymtek Inc. Está dentro del ámbito de la invención para poder utilizar más de un tipo de tubos dispensadores de fluidos que funcionan conjuntamente para formar el revestimiento o, alternativamente, para utilizar más de una reserva de solución móvil equipada con diferentes puntas, o que contengan diferentes soluciones de viscosidad o diferentes composiciones químicas de las múltiples soluciones en el mismo proceso para formar el recubrimiento. El sistema de mandril y motor de velocidad gradual pueden adquirirse en Edmund Scientific, de Berrington, NJ.

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Normalmente, como se describe anteriormente, el recubrimiento se aplica directamente en la superficie externa del soporte del stent tal y como se ilustra en las Figs. 5A y 5B. La última figura muestra la aplicación de un material de recubrimiento (52) para las regiones superior y laterales de un filamento (50).

Por ejemplo, el recubrimiento de las superficies externas del filamento podría contener un compuesto antirreestenosis.

El polímero a utilizar en la invención incluye, pero no está limitado a, Polímero (D,L-láctico), Polímero L-ácido láctico, Polímero D-ácido láctico, alcohol de vinilo y etileno (EVOH), s-caprolactona, acetato hidroxilado etilvinílico (EVA), alcohol polivinícilo (PVA), óxidos de polietileno (PEO), y sus copolímeros y las mezclas de los mismos, disueltos en cloroformo, o acetona o cualquier otro solvente idóneo. Todos estos polímeros tienen un historial de uso inflamatorio bajo y seguro en la circulación sistémica.

Un recubrimiento sin polímero como el Everolimus que se ha adherido iónicamente a la superficie metálica del stent también puede utilizarse en la presente invención.

Utilizando el sistema de recubrimiento como se describe, se ha descubierto que es factible recubrir las superficies superiores y laterales del stent. A través de la selección cuidadosa de un ratio idóneo del solvente al polímero, la viscosidad de la solución puede ajustarse de tal forma que parte de la solución emigre a los lados del puntal hacia abajo y habite realmente en la superficie inferior antes de la solidificación, tal y como se muestra en la Fig. 5B. Al controlar el tiempo de toma de muestras time del tubo de descarga cercano al borde del stent, la cantidad de polímero que recubre los bordes o la parte inferior del stent puede incrementarse o reducirse. En la realización ilustrada en la Fig. 3, una subcapa (34) de polímero puro y solvente se aplica a las superficies del stent (24) utilizando primero el sistema de recubrimiento de la invención y se permite que el solvente se evapore. Luego, se aplica una segunda capa polimérica (32) que contiene el agente bioactivo.

Como se indica anteriormente, un segundo agente puede incorporarse a la mezcla polimérica. Como ejemplo, la heparina en la forma cristalina puede incorporarse al recubrimiento. Los cristales de heparina se micronizan al tamaño de una partícula de aproximadamente de 1-5 micrones y se añaden en suspensión a la solución polimérica. Las formas idóneas de la heparina son las de forma cristalina que muestran bioactividad en huéspedes mamíferos cuando se apliquen de acuerdo con los procesos de la invención, incluyendo las sales de heparina (es decir, heparina sódica y formas con peso molecular bajo de heparina y sus sales).

Con el despliegue del stent liberador de fármacos en la pared del vaso, como se ve en la Fig. 8, los cristales de heparina cerca de la superficie del recubrimiento del polímero endurecido comienzan a disolverse, aumentando la porosidad del polímero. Al tiempo que el polímero se disuelve lentamente, más heparina y agente bioactivo se liberan de una forma controlada.

Sin embargo, hay que indicar que con referencia a la Fig. 8, no es deseable recubrir las superficies internas del stent. Por ejemplo, recubrir la superficie interior del stent aumenta el perfil de liberación engastado del dispositivo, haciéndolo menos maniobrable en los vasos pequeños. Y, después de la implantación, las superficies internas se lavan directamente por el flujo de sangre a través del stent, ocasionando cualquier liberación de fármaco en la superficie interna para perderse en la circulación sistémica.

Por tanto, en las realizaciones mostradas en las Figs. 3 y 4 la carga del polímero endurecido y el agente se despliega en la circunferencia exterior de los soportes del stent y, en segundo lugar, en los lados. En una realización preferida, sólo una cantidad mínima de polímero y su agente se aplica a las superficies internas del stent. Si se desea, también es posible tener al menos una porción de las superficies internas del stent no recubrierto o expuesto.

Además, el recubrimiento de las Figs. 3 y 4 pueden colocarse en las superficies del filamento del stent de una forma selectiva. La profundidad de la sección revestida puede corresponder al volumen de recubrimiento bioactivo para estar disponibles para la presentación al tejido. Puede ser ventajoso limitar el recubrimiento de ciertas zonas, como las que podrían incurrir en altos niveles de presión durante el despliegue del stent.

Una subcapa uniforme puede colocarse en primer lugar en la superficie del stent para promover la adhesión del recubrimiento que contenga el agente bioactivo y/o para ayudar a estabilizar el recubrimiento polimérico en el stent. La capa de imprimación puede aplicarse utilizando cualquiera de los métodos que ya se conocen en la técnica o por el sistema dispensador de precisión de la invención. También está dentro del ámbito de la invención aplicar una capa de imprimación utilizando material polimérico diferente, como Parylene (Polímero dicloro-para-xilileno)) o cualquier otro material que muestre una buena adhesión al substrato metálico de la base y al recubrimiento que contenga el agente bioactivo. Al Parylene (polímero(dicloro-para-xilileno)) se le puede depositar técnicas de deposición de plasma o vapor, como se conoce en la técnica (ver U.S. 6.299.604).

Cuando se desea formar un recubrimiento con un alto ratio de substrato fármaco/polímero, por ejemplo, cuando el fármaco constituya un porcentaje de peso del 40-80 del recubrimiento en un substrato de stent metálico, resulta ventajoso formar una subcapa sobre los filamentos del stent para estabilizar y unir firmemente el recubrimiento al substrato. La subcapa puede procesarse posteriormente, antes de la deposición del material de recubrimiento, hinchado en un solvente adecuado, por ejemplo, acetona, cloroformo, xileno o mezclas de estos. Este acercamiento se describe en el Ejemplo 5 para preparar un stent con un alto ratio de Everolimus al polímero D,L-láctido.

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Aquí se forma una subcapa de Parylene con filamentos del stent por la deposición de plasma y luego se permite que la subcapa se hinche en xileno antes de la deposición final del material de recubrimiento. El método resultó efectivo al producir un recubrimiento que contuviera el 50% de fármaco en un caso y 75% de fármaco en otro caso en un sustrato de polímero D,L-láctido, en un recubrimiento con un grosor de sólo 5-10 micrones.

También está dentro del ámbito de la presente invención producir un stent completamente bioerosionable, como se indica anteriormente, utilizando un sistema de recubrimiento de la invención actual. Esto puede conseguirse haciendo una preforma tubular con la forma del stent a crear, utilizando un canal helicoidal con la parte superior abierta "en forma de C" en el cual el sistema de dispensión puede depositar el polímero. La preforma está abierta en su diámetro exterior de forma que el polímero pueda depositarse en la preforma, normalmente utilizando una derivación, pero también múltiples derivaciones, si es necesario, del tubo dispensador; mientras se crean bordes uniformes de la estructura del stent donde el polímero está contraído por la preforma. La preforma es soluble en un solvente que no disuelve el stent biodegradable creado. Una vez que el polímero se ha depositado y el disolvente de la solución polimérica se ha evaporado, el conjunto puede colocarse en el solvente que disuelve la preforma para liberar la estructura completa del stent. Un material típico para la preforma es la sacarosa, que puede moldearse en la forma deseada de la preforma utilizando técnicas de moldeado de inyección estándar. Un disolvente típico para las preformas es el agua.

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III. Métodos de uso y característica de funcionamiento

Esta sección describe los métodos de tratamiento vascular y las características de funcionamiento de los stents construidos de acuerdo con la invención.

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A. Métodos

Los métodos se diseñan para minimizar el riesgo y/o el grado de la reestenosis en un paciente que haya recibido una lesión vascular localizada, o que corra el riesgo de una oclusión vascular. Normalmente, el daño vascular se produce durante un procedimiento angiográfico para abrir un vaso parcialmente ocluido, como una arteria vascular periférica o coronaria. En el procedimiento angiográfico, un catéter de globo se coloca en el sitio de la oclusión y un globo con extremo distal se infla y desinfla una o más veces para forzar a que se abra el vaso ocluido. Esta expansión del vaso, que incluye especialmente el trauma de la superficie en la pared vascular donde puede sacarse la placa, a menudo produce una lesión suficientemente localizada de forma que el vaso responde a lo largo del tiempo por medio de la proliferación celular y la reoclusión. No sorprende que la producción o la severidad de la reestenosis a menudo esté relacionada con el grado de estiramiento del vaso implicado en el procedimiento angiográfico. Especialmente donde el sobreestiramiento es de 35% o más, la reestenosis se produce con una elevada frecuencia y a menudo con una gravedad sustancial, es decir, la oclusión vascular.

En la práctica, el stent se coloca en su estado contraído normalmente en el extremo distal del catéter, bien dentro del lumen del catéter o en un estado contraído en un globo con extremo distal. El extremo distal del catéter es guiado entonces al lugar de la lesión, o al lugar de la oclusión potencial, y liberado del catéter, por ejemplo, utilizando una cuerda trampa para liberar el stent en el sitio, si el stent es autoexpandible, o expandiendo el stent en un globo por medio de inflado de globo, hasta que el stent entre en contacto con las paredes del vaso implantado, en efecto, el stent en la pared del tejido en el sitio.

La Fig. 6 muestra una realización de un stent completamente biodegradable de la presente invención con un catéter portador idóneo para el implante del dispositivo en un vaso sanguíneo del sistema cardiovascular, por ejemplo una arteria coronaria. El dibujo muestra el stent (53), referido como "espiral del fármaco" en una posición parcialmente liberada.

El stent, que es del tipo espiral autoexapandible, está formado por ácido poliláctico y contiene uno o más agentes biológicos de la presente invención. La espiral se crea utilizando una preforma como se describe, con el diámetro final expandido de la preforma especificado para ser ligeramente más grande que el tamaño interno del lumen del vaso para ser tratado con la espiral. Después de retirar la preforma, la espiral del fármaco se reduce paulatinamente para retorcer los extremos en direcciones opuestas a la espiral de un radio más pequeño y, así, comprimido a lo largo de toda su longitud bajo una funda deslizable a un diámetro de liberación aproximadamente de un tercio de su diámetro final expandido a temperatura corporal. La espiral del fármaco tiene un grosor lo suficientemente fino (aproximadamente 25-15 micrones) para doblarse enseguida en un radio más ajustado para formar una espiral comprimida en el diámetro interno de la funda. La funda es propensa al deslizamiento en un catéter portador (55) ideal para la descarga del stent en su estado comprimido al vaso objetivo. La funda (54) tiene un medio de agarre (56) en un extremo proximal por el cual el operador de la angioplastia puede tirar hacia atrás de la funda y liberar completamente la espiral del fármaco cuando la punta del catéter portador esté colocada en el vaso.

El centro del catéter portador (55) tiene un lumen de aproximadamente 0.014'' de diámetro, donde un cable guía (57) con una punta flexible (58) puede disponerse para que se deslice. El catéter portador, además, tiene un conector principal (59) para conectar el lumen interno a un conector-Y y la válvula hemostática, como se conoce bien en la técnica de la angioplastia. El OD del catéter portador con funda deslizable puede estar en el tramo de 2-4 F. (tamaño francés) o más grande si las arterias periféricas se están tratando.

Dado que la espiral del fármaco es totalmente biodegradable, no afecta en las posibilidades de un paciente para una cirugía posterior sin complicaciones en el vaso, igual que una chaqueta metálica.

Mientras que las espirales sin metal a menudo se colocan en vasos para crear tromboembolismo y completar el bloqueo en ciertas aplicaciones neurovasculares, sorprendentemente se ha determinado que el polímero biocompatible, Polímero (D,L-láctido) ácido (PDLA) y sus mezclas, en la configuración mostrada proporcionan una fuerza mecánica adecuada para soportar el vaso dañado después de la angioplastia y, además no crean embolismo y, por tanto, son materiales ejemplares para fabricar los muelles de fármacos de la presente invención.

Una vez desplegado en el sitio, el stent comienza a liberar un compuesto activo en las células que forran el sitio vascular para inhibir la proliferación celular. La Fig. 7A muestra la cinética de liberación del Everolimus de dos stents construidos de acuerdo con la invención, cada uno con un recubrimiento aproximado de 10 micrones de grosor (con extremos cerrados). La cinética de liberación de fármacos se obtuvo sumergiendo el stent en una solución con 25% de etanol, que acelera enormemente la velocidad de la liberación del fármaco del recubrimiento del stent. Los gráficos indican el tipo de cinética de liberación de fármacos que puede esperarse en vivo, pero a lo largo de una escala de tiempo más larga.

La Fig. 7B muestra la liberación de Everolimus de recubrimientos de la presente invención en sustratos metálicos del stent. El conjunto superior de curvas muestra la liberación del fármaco donde el recubrimiento se ha aplicado directamente a la superficie metálica. El conjunto inferior de curvas (mostrando una liberación más lenta) se obtuvo aplicando una subcapa o capa de imprimación de Parylene a la superficie del stent metálico, seguido por el recubrimiento de la superficie con el sistema de recubrimiento de la invención. Como puede observarse, la imprimación aumenta la adhesión mecánica del recubrimiento en la superficie del stent, resultando en una ruptura más lenta del recubrimiento bioerosionable y una liberación más lenta del fármaco. Dicha configuración es útil cuando se desee tener un recubrimiento unido fuertemente al stent que puede resistir repetidas abrasiones durante el manejo tortuoso del stent liberador de fármacos dentro del catéter guía y/o vaso, y/o donde se desee que se desacelere la liberación del fármaco para un tratamiento extendido del proceso de la enfermedad de la aterosclerosis en el sitio del implante después de la implantación del dispositivo.

La Fig. 8 muestra en sección transversal una región vascular (60) con un stent implantado (62) cuyos filamentos recubiertos, como el filamento 64 con el recubrimiento 66 se ven en una sección transversal. La figura muestra la liberación de un compuesto antirreestenosis desde cada región de filamento en la región de la pared vascular de alrededor. Con el tiempo, las células del músculo liso que forman la pared vascular comienzan a crecer en y a través de la retícula o aperturas helicoidales en el stent, formando en último lugar una capa de células internas continuas que atrapan al stent a ambos lados. Si la implantación del stent se ha realizado con éxito, el grado de la última oclusión vascular en el sitio será inferior al 50%, esto es, el diámetro de la sección transversal del canal de flujo que permanezca en el vaso será al menos del 50% del diámetro del stent expandido en el momento de el implante.

Las pruebas en un modelo animal de reestenosis porcina como describe generalmente Schwartz et al ("Reestenosis After Balloon Angioplasty-A Practical Proliferative Model in Porcine Coronary Arteries", [La reestenosis después de la angioplastia de globo: un modelo práctico proliferativo en arterias coronarias porcinas] Tirada 82:(6) 2190-2200, Dic. 1990).

Demuestra la capacidad del stent de esta invención para limitar el grado de la reestenosis, y las ventajas del stent en los stents actualmente propuestos y sometidos a ensayo, especialmente en los casos de lesión vascular grave, es decir, superior al 35% del estiramiento del vaso. Los estudios se resumen en el Ejemplo 4.

En resumen, los estudios comparan el grado de la reestenosis 28 días después de la implantación del stent, en stents de metal sin recubrir, stents recubiertos con polímeros y stents recubiertos con polímeros que contienen concentraciones altas y bajas de Sirolimus (Rapamicin) y Everolimus.

La Tabla 1 del Ejemplo 4 muestra que los stents de Rapamicin (Rapa-alto o Rapa-bajo) y los stents de Everolimus (C-alto o C-bajo) reducen en gran medida los niveles de reestenosis, observándose la cantidad más pequeña de reestenosis en el stent con altas dosis de Everolimus. Se obtuvieron resultados similares en estudios sobre animales con lesión leve (Tabla 2).

Las Figs. 9A-9C son ejemplos de secciones transversales del stent de formación neointimal a 28 días en un S-Stent metálico sin recubrir (disponible en Biosensor Internacional Inc, Newport Beach, CA). Las Figs. 10A-10C son ejemplos de formación neointimal en un S-Stent recubierto con polímero (sin fármaco); y las Figs. 11A-11C y 12A-12C de formación neointimal en stents recubiertos con polímeros/Everolimus. En general, los vasos con tratamiento de stent recubierto con Everolimus aparecieron bien-recuperados con una capa endotelial bien establecida, prueba de la recuperación completa y la homeostasis del vaso será a los 28 días. La Fig. 13 es un ejemplo de una sección transversal del vaso a una ampliación del 91X mostrando la curación y el establecimiento de una capa endotelial en la parte interna del lumen del vaso 28 días después del implante.

Las fotografías indican que la combinación más favorable para la eliminación de la reestenosis a 28 días es en la formulación C-alto, o C-U ligero (ver ejemplo 4), que contenía dosis de 325 microgramos y 275 microgramos de Everolimus, respectivamente, sobre un stent de 18.7 mm de largo. Los datos predicen una reducción del 50% en la reestenosis comparado con un stent metálico sin recubrir comercializado actualmente (el S-Stent) a los 28 días del seguimiento en cerdos jóvenes no consanguíneos. Los datos también muestran que el Everolimus del fármaco es mejor que, o al menos equivalente a la dosis de 180 microgramos de Sirolimus en la misma plataforma de liberación de stent/polímero. Estos resultados son respaldados por un análisis morfométrico (Ejemplo 4).

La Fig. 15 muestra la relación entre el globo sobreestirado del vaso, tal y como se midió por el ratio del globo/arteria (ratio B/A) y la lesión del vaso, en el experimento en animal. Este dato muestra el uso de un globo de angioplastia sobreinflado para crear una lesión del vaso altamente controlada es un método razonablemente preciso para crear una lesión vascular predecible y conocida en el modelo porcino.

La Fig. 14 muestra curvas de regresión lineal "de ajuste óptimo" en las dosificaciones elegidas de los agentes en polímeros, recubiertos en el S-Stent, relacionando la puntuación de la lesión a la área estenosis en el seguimiento. "Área estenosis" es un indicador preciso de la formación neointimal determinada por un análisis morfométrico. Como puede verse en este diagrama, el stent con Everolimus alto fue el único recubrimiento en el grupo de muestras sometidas a ensayo que exhibieron una inclinación negativa frente a una puntuación de la lesión en aumento. Este análisis sugiere que el recubrimiento C-alto puede ser capaz de controlar la reestenosis en una arteria coronaria dañada que es prácticamente independiente de la puntuación de la lesión. Ninguna de las demás formulaciones de recubrimiento probadas mostraron esta exclusiva característica.

Partiendo de lo anterior, puede verse cómo se cumplen varios objetos y características de la invención. Por un lado, la invención proporciona un recubrimiento de stent bioerosionable con altos ratios fármaco/polímero, por ejemplo, fármaco del 40-80% por peso. Esta característica permite la continua liberación de un compuesto antirreestenosis a lo largo de un periodo extendido a partir de un stent de perfil bajo. Al mismo tiempo, la cantidad total de componentes desglosados del polímero como el láctido y el ácido láctico liberados durante la bioerosión es relativamente baja; minimizando los posibles electos laterales, como la irritación que puede resultar de la bioerosión del recubrimiento del stent.

El stent puede utilizarse para tratar o inhibir la reestenosis. El método, que incluye una nueva combinación de compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico en un recubrimiento polimérico del stent, proporciona al menos la efectividad contra la reestenosis como el mejor stent en la técnica anterior, pero con la ventaja añadida sobre la técnica anterior de que la eficacia del método aparece ser independiente de la extensión de la lesión y el método puede ofrecer un mayor grado de endotelialización del vaso con el stent.

Por último, el método proporciona un stent completamente bioerosionable que tiene las ventajosas características que se acaban de mencionar y más flexibilidad en el diseño que un stent con el cuerpo metálico, especialmente, la longitud total del stent y la futura operabilidad sobre el vaso tratado.

Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos para la realización y utilización de la invención del stent que aquí se presentan. No están concebidos para limitar el ámbito de la invención.

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Ejemplo 1 Preparación de Everolimus y sus Derivados

Paso A

Síntesis de 2-(t-butildimetilsilil)oxietanol(TBS glicol)

154 ml de THF seco y 1.88g NaH se mezclan bajo una atmósfera de nitrógeno en un matraz condensador con la parte inferior redonda de 500 mL. Se añade 4.4 mL de etilenglicol seco en el matraz, resultando en un gran precipitado después de mezclar durante 45 minutos. Se añaden al matraz 11.8 g de cloruro de terbutildimetilsilil se añade y se continua mezclando vigorosamente durante 45 minutos. La mezcla resultante se vierte en un 950 mL de éter etílico. El éter se lava en 420 mL de salmuera y la solución se seca en el sulfato sódico. El producto se concentra por la evaporación del éter en el vacío y purificado por cromatografía de flash utilizando una columna de 27 x 5.75 cm cargada con gel de sílice utilizando un sistema solvente de hexano/Et_{2}O (75:25 v/v). El producto se almacena
a 0ºC.

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Paso B

Síntesis de 2-(t butildimetilsilil)oxietanol triflato (TBS glicol Trif)

Se combinan 4.22 g de glicol TBS y 5.2 g 2,6 de lutidina en un matraz de 100 mL de cuello doble con condensador bajo nitrógeno y se mezclan vigorosamente. Se añaden lentamente 10.74 g de anhídrido sulfónico de trifluorometano al matraz durante un periodo de 35-45 minutos para producir a una solución amarillenta-marronácea. La reacción se templa posteriormente añadiendo 1 mL de salmuera y la solución se lava 5 veces en 100 mL de salmuera a un valor de pH final de entre 6-7. La solución se seca utilizando sulfato sódico y se concentra por la evaporación del cloruro de metileno en vacío. El producto se purifica ultimando una cromatografía flash en columna de aproximadamente 24x3 cm envasados con gel de sílice utilizando un sistema de disolvente hexano/Et_{2}O (85:15 v/v), luego se almacena
a 0ºC.

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Paso C

Síntesis de 40-O-[2-(t-butildimetilsilil)oxi[etil-rapamicin (TBS Rap)

400 gr de Rapamicin, 10 mL de tolueno, y 1,9 mL 2.6 lutidina se combinan y se agitan en un matraz de 50 mL mantenidos a 55-57ºC. En un vial equipado con septo de 3 mL, 940 \muL 2.6-lutidina se añade a 1 mL de tolueno, y posteriormente se añade 2.47 g de TBS glicol Trif. Los contendidos del vial se añaden al matraz de 50 mL y la reacción permitió proceder durante 1.5 hora con el mezclado. 480 \muL 2,6-lutidina más un 1.236 g TBS glicol Trif se añade al matraz de reacción. Se continúa la agitación durante una hora más. Por último, una segunda parte de 480 \muL 2,6-lutidina y 1.236 g TBS glicol Trif se añaden a la mezcla, y se continúa agitando durante otra hora-hora y media. La solución resultante marronácea se vierte a través de un termo de cristal poroso con filtro. El precipitado parecido al cristal se lava con tolueno hasta que desaparece todo el color. El filtrado se lava luego dos veces con una solución de 60 mL de NaHCO_{3} y luego se lava de nuevo con salmuera. La solución resultante se seca con sulfato sódico y se concentra en vacío. Una pequeña cantidad de solvente de hexano/EtOAc (40:60 v/v) se utiliza para disolver el producto y se consigue la purificación utilizando una cromatografía flash en columna de 33x2 envasada con gel de sílice y se desarrolla con el mismo solvente. El solvente se retira en vacío y el producto se almacena a 5ºC.

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Paso D

Proceso de síntesis de 40-0(2-hidroxil)etil-rapamicin (Everolimus)

Un plato de cristal de pirex (150x75 mm) se rellena con hielo y se coloca en un plato de agitación. Una pequeña cantidad de agua se añade para proporcionar un sedimento de hielo. 60-65 mg de TBS-Rap se disuelven primero en un vial de cristal añadiendo 8 mL de metanol. 0.8 mL 1N HCl se añaden al vial, la solución se agita durante 45 minutos y luego se neutraliza añadiendo 3ML de NaHCO_{3} saturada acuosa. 5 mL de salmuera se añade a la solución, seguida por de 20 mL EtoAc, resultando en la formación de dos fases. Después de agitar las fases, se utiliza un embudo de decantación para extraer la capa acuosa. El solvente restante se lava con salmuera a un pH final de 6-7 y se seca con sulfato sódico. El sulfato sódico se retira utilizando un filtro poroso de cristal, y luego el solvente se retira en vacío. El concentrado resultante se disuelve en EtoAc/metanol (97:3) y luego se purifica utilizando una cromatografía flash en columna de 23x2 envasado con gel de sílice, y se desarrolla utilizando el mismo sistema de solvente. El solvente se retira en vacío y el producto se almacena a 5ºC.

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Ejemplo 2 Preparación de Stents que contengan Everolimus en un recubrimiento de polímero D,L-láctido

Se disolvieron 100 mg polímero D,L-láctido en 2 mL de acetona a temperatura ambiente. Se colocaron 5 mg de Everolimus en un vial y se añadió una solución de 400 \muL de láctido. Se utilizó una bomba de jeringa controlada por microprocesador para dispensar con precisión 10 \muL del fármaco que contenía la solución láctida hasta las superficies superiores del puntal del stent. La evaporación del solvente resultó en una capa uniforme, polimérica sencilla que contenía fármaco.

Se utilizó un volumen de 15 \muL de una forma similar para recubrir las superficies del puntal superior y lateral del stent, lo que resultó en un recubrimiento de capa sencilla sobre los lados y parte superior del puntal del stent.

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Ejemplo 3 La liberación de fármacos in Vitro de stents que contienen Everolimus en un recubrimiento de Polímero D,L-láctido

La liberación del fármaco in vitro se llevó a cabo colocando los stents recubiertos en una solución salina fosfatada con un pH 7.4 de 2 mL conteniendo 25% ETOH y preservada con 0.05% (w/v) de ázida sódica y conservada a 37ºC. El muestreo se realizó periódicamente al retirar el volumen total del tope para la medición mientras se sustituía la solución con un volumen similar de tope fresco (depósito infinito). La Fig. 7 ilustra la liberación del fármaco de dos stents similares recubiertos con una capa polimérica sencillo microdispensada de esta forma.

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Ejemplo 4 Ensayos de implantes en animales A. Resultados de la QCA en los estudios sobre seguridad y hallazgo de dosis en cerdos Justificación

Se argumentó que la condición de tratamiento más desafiante para el stent liberador de fármacos sea un vaso gravemente lesionado, ya que se sabe que el grado de restenosis (formación neointimal) aumenta directamente con el grado de la lesión del vaso. Los experimentos se realizaron en cerdos, y un número sustancial de los vasos que eran el objetivo de los implantes de stents recubiertos con fármacos resultaron gravemente lesionados (una media aproximada de un sobreestiramiento del 36% de lesión del vaso) utilizando un globo de angioplastia. Esto ocasionó graves desgarros y estiramientos de las capas mediales e intimales del vaso, provocando una reestenosis exuberante los 28 días después del implante. De esta forma, fue posible valorar la eficacia relativa de varias dosis del fármaco y el fármaco a los ratios de peso del polímero en la misma plataforma polimérica/stent metálico para la reducción de reestenosis a los 28 días después del implante.

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Abreviaciones

"Stent no recubierto" se refiere a un stent metálico no recubierto de 18.7 mm con un diseño de anillo corrugado (es decir, un "S-Stent" actualmente comercializado como lo fabrica Biosensors Intl, Inc.)

"C-alto" se refiere a un stent de 18.7 mm de largo que transporta 325 microgramos de Everolimus en un recubrimiento polimérico de PDLA (polímero D,L-ácido láctico).

"C-bajo" se refiere a un stent de 18.7 mm de largo que transporta 180 microgramos de Everolimus en un recubrimiento polimérico de PDLA.

"Rapamicin-alto" se refiere a un stent de 18.7 mm de largo que transporta 325 microgramos de Sirolimus en un recubrimiento polimérico de PDLA.

"Rapamicin-bajo" se refiere a un stent de 18.7 mm de largo que transporta 180 microgramos de Sirolimus en un recubrimiento de polimérico de PDLA.

"C-Uligero" se refiere a un stent de 18.7 mm de largo que transporta 275 microgramos de Everolimus en recubrimiento ultrafino de polímero PDLA (37% del fármaco para el ratio del peso polimérico).

"C-Ubajo" se refiere a un stent de 18.7 mm de largo que transporta 180 microgramos de Everolimus o equivalente en un recubrimiento ultrafino de polímero PDLA (37% del fármaco para el ratio de peso polimérico).

"Stent polimérico" se refiere a un stent S-Stent de 18.7 mm cubierto únicamente por un recubrimiento de polímero PDLA.

"B/A" es el ratio final del globo inflado-a-arteria, una indicación del grado de sobreestiramiento del vaso.

"Pérdida Media de Lumen (MLL)" está determinada por una media de tres mediciones tomadas dentro del lumen interno del stent en el momento del implante menos la media de las tres mediciones en una angiografía posterior e indica la cantidad de neointima que se ha formado dentro del stent.

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Métodos

Los stents liberadores de fármacos utilizan una prótesis de maya de cables metálicos con cables con un diseño de anillo corrugado (es decir, S-Stent) y un recubrimiento polimérico se implantaron en un cerdos jóvenes no consanguíneos (alternativamente minicerdos Yucatán para estudios sobre implantes que duraron más de 28 días), utilizando diferentes dosis de cualquiera de los Everolimus del fármaco o el Sirolimus del fármaco.

En el momento del implante la Angiografía Coronaria Cuantitava (QCA) se realizó para medir el diámetro de los vasos antes y después de la implantación del stent. A los 28 días, o más tarde cuando se especificó en la tabla de más abajo, los animales volvieron a estar sometidos a una QCA en la zona del stent, antes de la eutanasia.

Después de la eutanasia de animales según los protocolos aprobados, se extrajeron los corazones de los animales y una solución presurizada de formaldehído se infundió en las arterias coronarias. Los segmentos coronarios que contenían los stents se retiraron quirúrgicamente de la superficie del corazón y, posteriormente, se fijaron en bloques de plástico acrílicos para seccionar transversalmente con una sierra de diamante. Las secciones con un grosor de 50 micrones del material acrílico que contenían las secciones transversales de los vasos localizados cerca, en el centro y lejos se pulieron ópticamente y se montaron en el portaobjeto del microscopio.

Se utilizó un microscopio con una cámara digital para generar imágenes de alta resolución de las secciones transversales del vaso que habían sido montadas en el portaobjetos. Las imágenes estuvieron sometidas a un análisis histomorfométrico por el procedimiento de la manera siguiente:

Se utilizó un sistema informático de imágenes Image Pro Plus 4.0 a través de un microscopio A.G. con portaobjetos para un sistema basado en PC para las medidas histomofométricas de:

1. La sección transversal media y el grosor del lumen (zona circunscrita por el borde intima/neointimal-luminal); neointima (zona entre el lumen y la lamina elástica interna, IEL y cuando faltaba el IEL, la zona entre el lumen y los residuos de medio o de la lamina elástica externa, EEL); media (zona entre el IEL y EEL); tamaño del vaso (zona circunscrita por EEL pero excluyendo la zona adventicia); y la zona adventicia (zona entre los tejidos periadventicios, tejido adiposo y el miocardio y EEL).

2. Puntuación de la lesión. Para cuantificar el grado de la lesión vascular, se utilizó una puntuación basada en la cantidad y largo de desgaste de las estructuras de las diferentes paredes. El grado de la lesión se calculó de la manera siguiente:

: 0 = IEL intacto

: 1 = IEL roto con exposición a las capas mediales superficiales (lesión menor)

: 2 = IEL roto con exposición a las capas mediales más profundas (disección medial)

: 3 = EEL roto con exposición a la adventicia.

La siguiente tabla muestra los resultados del análisis de QCA (mediciones de la pérdida media del lumen debido a la reestenosis) en la QCA posterior. Los datos en las tablas de más abajo bajo el título de la columna "zona neointima" muestran los resultados del análisis morfométrico de los stents y los vasos extraídos de los cerdos en el seguimiento:

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TABLA 1 Resultados del experimento con "lesiones elevadas"

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B. Estudios con lesiones leves

Para poder determinar qué dosis de Everolimus sería la mejor en un vaso ligeramente lesionado, más típico del paciente con enfermedad coronaria no complicada y una lesión sencilla de nuevo, se implantaron stents liberadores de Everolimus para crear una lesión de un sobreestiramiento de bajo a moderado (aproximadamente el 15%). Se utilizaron cerdos de granja en un experimento de 30 días, minicerdos Yucatán adultos fueron implantados durante un estudio de seguridad 3 meses. Los resultados angiográficos fueron los siguientes:

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TABLA 2 Resultados de la QCA de experimentos con "lesiones leves"

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Los datos anteriores predicen que las dosis de C-U bajo o C-U alto de Everolimus producirán una reducción del 45-48% en la formación de neointima en un vaso con una lesión de baja a moderada.

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C. Análisis morfométrico

La zona total seccionada transversalmente dentro de cada stent y la zona seccional transversal de cada tejido nuevo (neointimal) que se haya formado dentro del stent fueron medidas por ordenador y se computó el porcentaje del área estenosis. En la tabla de más abajo se muestra la puntuación media de la lesión en el vaso, zona neointimal, y el porcentaje del área estenosis para cada formulación de fármaco y polímero, con una media de tres rodajas por stent.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3 Resultados del experimento con "lesiones elevados"

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El análisis morfométrico se considera un método altamente preciso para medir la reestenosis en el stent en el modelo coronario del cerdo. En el modelo de lesión elevada, la formulación de C-Alto produjo las cantidades más bajas de formación de neointima en el experimento de "lesión elevada" a 28 días. Sin embargo, el C-U alto tuvo la mayor puntuación de lesión más elevada del grupo y aún así consiguió un área estenosis con un porcentaje muy bajo, de 0.45. Por tanto, los datos confirman independientemente los hallazgos del análisis de la QCA y respalda la elección de C-U alto como la formulación preferida para los ensayos con humanos.

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D. Análisis histológico

Se entregaron las láminas para el C-U alto y el Sirolimus-bajo a un experimentado patólogo cardiaco, que revisó las secciones transversales de los vasos para evidencias de inflamación, fibrina, y la endotelialización del lumen del vaso recién recuperado. No se hallaron diferencias entre los cambios histológicos causados por el Sirolimus y los stents liberadores de Everolimus. En general, los vasos parecieron estar bien recuperados con una capa endotelial bien establecida, la evidencia de una recuperación completa y homeostasis del vaso a los 28 días. La Fig. 13 es un ejemplo de una sección transversal de un bajo a una ampliación de 91X que muestra la recuperación y el establecimiento de una capa entotelial de la parte interna del lumen del vaso a los 28 días después del implante.

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E. Comparación con los resultados publicados

Carter et. al han publicado resultados de stents recubiertos con Sirolimus utilizando el stent metálico de Palmaz Schatz en cerdos. A continuación se muestra una tabla que compara los resultados publicados de Carter con los resultados experimentales de Biosensor:

TABLA 4

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Ejemplo 5 Preparación de Stents con una alta carga de fármaco

Al igual que los stents metálicos comercializados con anillo corrugado ("S-sent", diseño con anillo corrugado, Biosensors Intl), de 14.6 mm de largo, se revistieron con una capa gruesa de 2 micrones aproximadamente de capa de imprimación "C" de Parylene utilizando un proceso de deposición del plasma. Los stents recubiertos con Parylene se colocaron en xileno por la noche a temperatura ambiente. Una solución de stock de Polímero D,L-ácido láctico con 50 \mug/\mul de ácido poliláctico (PDLA) se preparó disolviendo 100 mg de PDLA en 2 mL de acetona.

Para preparar stents que contengan un fármaco para el ratio de polímero de 50%, se disolvió 5 mg de Everolimus en 100 \muL de la solución stock de PDLA. Otros 20 \muL de acetona se añadieron para ayudar a dispensar la solución. Se extrajeron los stents del xileno y se secaron cuidadosamente para eliminar el solvente. Se dispensó un total de 5.1 \muL de solución de recubrimiento en la superficie externa de cada stent. Los stents se secaron a temperatura ambiente y se colocaron en la desecación por la noche. Esto resultó en un total de 212 \mug de Everolius contenidos en 212 \mug de PDLA por stent.

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Para preparar los stents que contengan un fármaco para un ratio de polímero de 75%, se mezclaron 5 mg de Everolimus y 33.3 \muL solución stock de PDLA. Se añadieron otros 33.3 \muL de acetona y la mezcla se disolvió. Los stents se eliminaron del xileno y secaron de manera parecida a la indicada anteriormente. Se dispensó una solución total de recubrimiento de 2.8 \muL se dispensó en la superficie externa de cada stent. Los stents se secaron a temperatur ambiente y se colocaron en la desecación por la noche. Esto resultó en un total de 212 \mug Everolimus contenidos en 70 \mug PDLA por stent.

Los stents terminados mostraron aproximadamente un recubrimiento de 5 micrones de espesor de Everolimus/
PDLA o un aspecto ligeramente lechoso, que fue distribuido suavemente en las superficies laterales y superior y unidos firmemente a las superficies de puntal metálico.

Según un aspecto de la presente invención, se suministra un método para producir un stent liberador de fármacos que tiene un cuerpo tubular expandible compuesto por filamentos enlazados con regiones superficiales superior, lateral e interior y un recubrimiento polimérico liberador de fármacos que contiene una cantidad seleccionada de fármaco, dicho método comprende:

Colocar el cuerpo tubular del stent en un mandril, de tal forma que el cuerpo esté agarrado por el mandril al contactar con las superficies internas del cuerpo tubular, para la rotación axial del cuerpo tubular con el mandril;

La colocación adyacente al cuerpo tubular sobre el mandril, un tubo de descarga a través del cual una solución con polímero-fármaco con una viscosidad entre 2 y 2000 centipoise y contenido en una reserva presurizable que comunica el tubo puede aplicarse directamente desde el tubo hasta las regiones de las superficies superiores de los filamentos del cuerpo del stent, ya que el stent se gira en el mandril y se mueve axialmente con relación al tubo de descarga; y

controlando el ritmo de movimiento del tubo de descarga respecto de los filamentos del stent y el ritmo de dispensación del material de la reserva a través del tubo, de forma que la solución del polímero-fármaco se aplica en las regiones superficiales lateral y superior del stent únicamente.

La solución indicada anteriormente de polímero-fármaco empleada puede incluir un porcentaje de peso de 40-80 de un fármaco de trieno macrocíclico en un porcentaje de peso de 20-60 de un polímero de ácido poliláctico y el stent puede recubrirse con una subcapa de polímero anterior a ser recubrierto con el recubrimiento del polímero-fármaco.

El fármaco trieno macrocíclico puede tener la forma:

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donde R es H o CH_{2}-X-OH, y X es un grupo de alquilos de la cadena lineal o de rama que contiene de 1 a 7 átomos de carbono. Alternativamente 15 X puede ser CH_{2}.

El fármaco puede ser un fármaco inhibidor de la reestenosis.

Las regiones de las superficies superiores y laterales de los filamentos del cuerpo del stent a las cuales se aplica la solución polímero-fármaco también pueden estar revestidas con una subcapa polimérica.

El tubo de descarga de la presente invención puede transportarse en un brazo móvil y el movimiento de brazo puede estar controlado por ordenador.

Además, la segunda cada liberadora del fármaco que contiene un segundo fármaco puede aplicarse a las superficies interiores de los filamentos.

La deposición puede llevarse a cabo de manera que se produzca un recubrimiento no uniforme sobre las superficies externas del filamento del stent.

Claims

1. Un método para producir un stent liberador de fármacos (20) con un cuerpo tubular expandible compuesto por filamentos enlazados (24, 46) con regiones con superficie superior, lateral e interior y un recubrimiento polimérico liberador de fármacos (32) que contiene una cantidad seleccionada de fármaco, dicho método comprende

(a) colocar el cuerpo tubular del stent en un mandril, de forma que el cuerpo quede agarrado por el mandril al contactar las superficies interiores del cuerpo tubular, para la rotación axial del cuerpo tubular con el mandril;

Caracterizado por;

(b) posicionamiento adyacente al cuerpo tubular en el mandril, un tubo de descarga (48) a través del cual una solución de polímero-fármaco (40) con una viscosidad entre 2 y 2000 centipoise y contenido en una reserva presurizable (42) comunicando con el tubo puede aplicarse directamente desde el tubo a las regiones de la superficie superior de los filamentos del cuerpo del stent, ya que el stent gira en el mandril y se mueve axialmente con relación al tubo de descarga; y

(c) controla la tasa de movimiento del tubo de descarga respecto de los filamentos del stent y el ritmo de dispensación del material a partir de la reserva a través del tubo, de manera que la solución polímero-fármaco se aplique únicamente a las regiones de la superficie lateral y superior del stent.

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2. El método de la reivindicación 1, en donde la solución polímero-fármaco empleada en el paso (b) incluye un porcentaje de peso del 40-80 de un fármaco de trieno macrocíclico un porcentaje de peso de 20-60 de un polímero de ácido poliláctico.

3. El método de la reivindicación 2, en donde el fármaco trieno macrocíclico tiene la forma:

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donde R es H o CH_{2}-X-OH, y X es un grupo de alquilos de cadena lineal o de rama que contiene de 1 a 7 átomos de carbono.

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4. El método de la reivindicación 3 donde X es CH_{2}.

5. El método de cualquier reivindicación anterior donde el fármaco es un fármaco inhibidor de reestenosis.

6. El método de cualquier reivindicación anterior, donde dichas regiones de superficie lateral y superior de los filamentos del cuerpo del stent al cual se aplique la solución polímero-fármaco está revestida con la subcapa polimérica.

7. Un método de cualquier reivindicación anterior, en donde dicho tubo de descarga se transporta en un brazo móvil y el movimiento del brazo está controlado por ordenador.

8. Un método de cualquier reivindicación anterior que incluya además la aplicación una segunda capa liberadora de fármaco que contenga un segundo fármaco en las superficies interiores de los filamentos.

9. Un método de cualquier reivindicación anterior donde dicha depositación se lleve acabo de manera que se produzca un recubrimiento no uniforme en las superficies externas del filamento del stent.