JP2010519330A - 共結晶体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2007年2月27日出願の、米国特許出願第60/903,587号(その内容は、参照によりその全体を本明細書中に包含される)に優先権の利益を主張する。
C型肝炎ウイルス(“HCV”)による感染は、切実なヒトの医学的問題である。HCVは、非A非B型肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で3%のヒト血清陽性率である[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17−24 (1999)]。米国だけでも400万名近くが感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88−91 (1999)]。
概して、本発明は、HCV阻害剤であるVX−950ならびに特定の共結晶形成体を含む組成物に関する。共結晶形成体は、共結晶体、包接化合物、または他の結晶性固体形態の形成を介して固体薬剤の結晶形を変える、薬理学的に不活性な賦形剤である。それは、本明細書で用いる“共形態形成体(co−former)”の意味の範囲内である。ある特定の条件下で、VX−950ならびに共結晶形成体は一体となって、結晶組成物、すなわち共結晶体を形成し得る。その遊離形と比較すると、特定のVX−950共結晶体は、アモルファス(amorphous)VX−950分散体よりも改善された溶解性、高水溶性および高い固体状態の物理的安定性を有するために有利である。該特定のVX−950共結晶体は、減少した質量の投与形態を提供し、故に、VX−950共結晶体がアモルファス形態と比較してより高いバルク密度も示すため、丸剤の負荷がより少ない。さらに、VX−950共結晶体は、スプレー乾燥、溶融押出、凍結乾燥または沈殿を必要とするアモルファス形態と比較して製造上の利点を提供する。
共結晶体の製造方法および特性化方法は、文献に詳しく記載される。例えば、Trask et al., Chem. Commun., 2004, 890−891;および、O. Almarsson and M.J. Zaworotko, Chem. Commun., 2004, 1889−1896を参照のこと。これらの方法は一般的に、本発明の共結晶体を製造および特性化するためにも適する。
VX−950および等モル量の共結晶形成体(例えば、4−ヒドロキシ安息香酸)を、溶媒(例えば、メチルエチルケトンまたは酢酸エチル)と混合し得る。次いで、該成分をWig−L−Bug装置、例えば、Retsch MM200(GlenMills Inc, Clifton, NJ)を周波数15Hzで用いて10分間ミル粉砕し得る。ミル処理後、バッチを、例えば真空オーブン中75℃にて2時間乾燥させ、本発明の共結晶体を得る。
VX−950および等モル量の共結晶形成体(例えば、4−ヒドロキシ安息香酸)を、溶媒の有無にて、例えば5分間のボルテックスにより混合し得る。次いで、該混合物を蓋を閉めた反応ブロック(例えば、Radley Discovery TechnologiesからのRR 98072)中に入れ、吸熱反応のため加熱した。混合物を吸熱温度で30分間放置し、その後、得られた混合物を蓋を開けて周囲条件下で冷却し、溶媒を用いたとき、それを除去して、本発明の共結晶体を得る。
4−ヒドロキシ安息香酸:160mgのVX−950および80mgの4−ヒドロキシ安息香酸(Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA)を、50mLの酢酸エチル中、両方とも溶解し、透明溶液が得られるまで加熱した。該溶液を口の開いたビーカー中に入れ、溶媒を、室温にて約12時間、減圧下で蒸発させた。結晶物質がビーカー内に観察され、それを回収し、180mgのVX−950と4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体を得た。
VX−950および4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体をまた、初めに、3容量のジクロロメタン中に1モルのVX−950を溶解することにより製造した。その後、VX−950溶液に、撹拌しながら、1.4モル当量の4−ヒドロキシ安息香酸を含む5容量のメチル三級−ブチルエーテル(MTBE)溶液を添加した。こうして得られた混合物を、結晶化を始める前に約1ないし3時間放置した。結晶化処理を5ないし6時間行い、固体物質を観察した。固体物質を濾過し、新鮮な母液(すなわち、5:3容量比でのMTBEおよびジクロロメタンの混合物)で洗浄した。次いで、該物質を、窒素流(sweep)の存在下または非存在下、15ないし75℃にて、6時間ないし3日間、真空オーブン中で乾燥させ、VX−950および4−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体を得た。
単結晶回折を、母液から採取され、ガラス繊維上に取り付けられた単一結晶を用いて、Cu Kα放射を用いるBruker APEX II CCD 回折計で100Kにて行った。該結晶を窒素流システム中で100Kまで冷却し、振動写真(oscillation photo)を、ω軸を中心に4φ角度で撮った。データを、APEXソフトウェアで索引を付し、統合し、そしてスケーリングした。構造は、SHELX−TLパッケージを用いて解析および細分化された。
各サンプルのTGAを、Model Q500 Thermogravimetric Analyzer (TA Instruments, New Castle, DE, USA)を、下記の構成要素:QAdv.exe version 2.2 build 248.0; RhDII.dII version 2.2 build 248.0; RhBase.dII version 2.2 build 248.0; RhComm.dII version 2.2 build 248.0; TaLicense.dII version 2.2 build 248.0;および、TGA.dII version 2.2 build 248.0と共に、そのThermal Advantage Q Series(商標)コントロールソフトウェア、Version 2.2.0.248, Thermal Advantage Release 4.2.1 (TA Instruments−Water LLC)を用いて行った。加えて、用いた分析ソフトウェアは、Windows 2000/XP, version 4.1 D build 4.1.0.16のUniversal Analysis 2000ソフトウェア(TA Instruments)であった。
DSC分析を、MDSC Q100 Differential Scanning Calorimeter (TA Instruments)を、下記の構成要素:QAdv.exe version 2.2 build 248.0; RhDII.dII version 2.2 build 248.0; RhBase.dII version 2.2 build 248.0; RhComm.dII version 2.2 build 248.0; TaLicense.dII version 2.2 build 248.0;および、DSC.dII version 2.2 build 248.0と共に、そのThermal Advantage Q Series(商標)コントロールソフトウェア, version 2.2.0.248, Thermal Advantage Release 4.2.1を用いて行った。さらに、用いた分析ソフトウェアは、Windows 2000/XP、version 4.1 D build 4.1.0.16用のUniversal Analysis 2000 ソフトウェア(TA Instruments)であった。装置をインジウムで較正した。
XRPDパターンを、密閉チューブ源およびHi−Star 領域検出器を備えるBruker D8 Discover 回折計(Bruker AXS, Madison, WI, USA)を、室温にて、反射モードで用いることにより得た。銅標的X線チューブ(Siemens)を40kVおよび35mAで操作した。Brukerにより供されるグラファイトモノクロメーターおよび0.5mmコリメーターを、平行な単色ビーム(CuKa、λ=1.5418Å)を製造するために用いた。サンプルと検出器の間の距離は、約30cmであった。サンプルを、Si zero−background 薄板(The Gem Dugout, State College, PA)上に置き、その後、それをXYZ板上の中央に置いた。データを、Windows NT, version 4.1.16 用のGADDSソフトウェア(Bruker AXS, Madison, WI, USA)を用いて得た。2個のフレームを、フレーム当たり120秒の露光時間で、2個の異なる2θ角:8°および26°にて記録した。サンプルは、露光中、XおよびY方向の両方に1mmの振幅で振動した。その後、データを0.02°の刻み幅の3°ないし41° 2θの範囲で統合し、1つの連続したパターンにまとめた。Corundum plate (NIST standard 1976)を装置の調整に用いた。
本発明の共結晶体のアリコートをチューブ中に入れ、その後水性媒体を添加した。設定時間点において、上清のアリコートを回収し、0.45PTFEミクロンフィルター(Millex, LCR, Millipore)を通してろ過し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析(Agilent 1100; Palo Alto, CA, USA)を行った。該系は、25℃設定の自動サンプル器を備えていた。サンプル操作に関して、該共結晶体のアリコートをv/v比1:1でアセトニトリルを用いて希釈し得る。該サンプルを270nm設定の検出器でアイソクラクチック(isocratically)に流した。カラムは、XTerra(登録商標)フェニルカラム150mm×4.6mm、3.5μm粒子サイズ(P/N 186001144)(Waters, Milford, MA, USA)であった。移動層は、リン酸カリウム緩衝液(10mM、pH=7.0):メタノールの60:40(v/v)比であった。泳動を流速1mL/分で行い、15分以内に完了し得る。
水性媒体中に懸濁した本発明の共結晶体の物理的安定性を評価した。具体的には、該共結晶体粉末を、例えば(1)非緩衝の脱イオン水、および(2)HPMCの1%(w/w)溶液(低粘性度)中、25℃にて、約6mg/mlの名目濃度でスラリーにした。次いで、スラリーを、磁性撹拌棒およびプレートを用いて混合した。固体サンプルを、例えば1、2、6および24時間の間隔でろ過により単離した。
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されているが、上記の記載が説明を目的としており、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されることが、理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、添付の特許請求の範囲内である。
Claims (52)
- VX−950および4−ヒドロキシ安息香酸を含む、共結晶体。
- VX−950と4−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約5:1ないし約1:5の範囲内である、請求項1記載の共結晶体。
- VX−950と4−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約1:1である、請求項2記載の共結晶体。
- 約17.61、18.07、18.87、19.68、および20.75° 2θでの4つのX線粉末回折ピーク(それぞれ約+/−0.3° 2θの標準偏差)のうち少なくとも2つを有する、請求項3記載の共結晶体。
- 約191.19℃にてそのDSCサーモグラムのピークを有する(約+/−5℃の標準偏差)、請求項3記載の共結晶体。
- VX−950、4−アミノサリチル酸および4−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される共結晶形成体、ならびにアセトニトリル、酢酸エチル、エタノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒を含む、共結晶体。
- 該溶媒がアセトニトリルである、請求項6記載の共結晶体。
- 該共結晶形成体が4−アミノサリチル酸である、請求項7記載の共結晶体。
- VX−950と4−アミノサリチル酸のモル比が、約5:1ないし約1:5の範囲内である、請求項8記載の共結晶体。
- VX−950と4−アミノサリチル酸のモル比が、約1:1である、請求項9記載の共結晶体。
- VX−950とアセトニトリルのモル比が、約1:0.05ないし約1:1の範囲内である、請求項10記載の共結晶体。
- VX−950とアセトニトリルのモル比が、約1:0.34である、請求項11記載の共結晶体。
- 約7.711、8.631、9.723、および9.959° 2θでの4つのX線粉末回折ピーク(それぞれ約+/−0.3° 2θの標準偏差)のうち少なくとも2つを有する、請求項12記載の共結晶体。
- 約184.71℃にてそのDSCサーモグラムのピークを有する(約+/−5℃の標準偏差)、請求項12記載の共結晶体。
- 該共結晶形成体が4−ヒドロキシ安息香酸である、請求項7記載の共結晶体。
- VX−950と4−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約5:1ないし約1:5の範囲内である、請求項15記載の共結晶体。
- VX−950と4−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約1:1である、請求項16記載の共結晶体。
- 該溶媒がアセトニトリルである、請求項17記載の共結晶体。
- VX−950とアセトニトリルのモル比が、約1:0.05ないし約1:0.5である、請求項18記載の共結晶体。
- VX−950とアセトニトリルのモル比が、約1:0.14である、請求項19記載の共結晶体。
- 約7.684、8.599、9.605、9.938° 2θでの4つのX線粉末回折ピーク(それぞれ約+/−0.3° 2θの標準偏差)のうち少なくとも2つを有する、請求項20記載の共結晶体。
- 約190.78℃にてそのDSCサーモグラムのピークを有する(約+/−5℃の標準偏差)、請求項20記載の共結晶体。
- VX−950、ならびにフェニルアラニン、スレオニン、酒石酸およびアジピン酸からなる群から選択される共結晶形成体を含む、共結晶体。
- VX−950と該共結晶形成体のモル比が、約5:1ないし約1:5の範囲内である、請求項23記載の共結晶体。
- VX−950と該共結晶形成体のモル比が、約1:1である、請求項24記載の共結晶体。
- VX−950、ならびにスクシニックアセテート(succinic acetate)およびプロリンからなる群から選択される共形態形成体を含む、共形態。
- VX−950と該共形態形成体のモル比が、約5:1ないし約1:5の範囲内である、請求項26記載の共形態。
- VX−950と該共形態形成体のモル比が、約1:1である、請求項27記載の共形態。
- VX−950、ならびにメチル4−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、d−ビオチン、および酒石酸からなる群から選択される共形態形成体を含む、共形態。
- VX−950と該共形態形成体のモル比が、約5:1ないし約1:40の範囲内である、請求項29記載の共形態。
- VX−950および4−ヒドロキシ安息香酸を含む、医薬組成物。
- VX−950および4−ヒドロキシ安息香酸が一体となって、結晶形態である、請求項31記載の医薬組成物。
- VX−950と4−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約5:1ないし約1:5の範囲内である、請求項32記載の医薬組成物。
- VX−950と4−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約1:1である、請求項33記載の医薬組成物。
- 希釈剤、溶媒、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項31記載の医薬組成物。
- VX−950、4−アミノサリチル酸および4−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される共結晶形成体;ならびに、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、およびメチルtert−ブチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、医薬組成物。
- VX−950、該共結晶形成体、および該溶媒が一体となって、結晶形態である、請求項36記載の医薬組成物。
- 該溶媒がアセトニトリルである、請求項37記載の医薬組成物。
- VX−950と共結晶形成体のモル比が、約5:1ないし約1:5の範囲内である、請求項38記載の医薬組成物。
- VX−950と共結晶形成体のモル比が、約1:1である、請求項39記載の医薬組成物。
- VX−950とアセトニトリルのモル比が、約1:0.01ないし約1:1の範囲内である、請求項40記載の医薬組成物。
- 該共結晶形成体が、4−ヒドロキシ安息香酸であり、VX−950とアセトニトリルのモル比が、約1:0.14である、請求項41記載の医薬組成物。
- 該共結晶形成体が、4−アミノサリチル酸であり、VX−950とアセトニトリルのモル比が、約1:0.34である、請求項41記載の医薬組成物。
- 第二溶媒、希釈剤、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項36記載の医薬組成物。
- VX−950、ならびにフェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、およびアジピン酸からなる群から選択される共結晶形成体を含む、医薬組成物。
- 溶媒、希釈剤、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項45記載の医薬組成物。
- VX−950、ならびにスクシニックアセテートおよびプロリンからなる群から選択される共結晶形成体を含む、医薬組成物。
- 溶媒、希釈剤、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項47記載の医薬組成物。
- VX−950、ならびにメチル4−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、d−ビオチン、および酒石酸からなる群から選択される共結晶形成体を含む、医薬組成物。
- 溶媒、希釈剤、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項49記載の医薬組成物。
- a.VX−950を提供する工程、
b.4−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノサリチル酸、フェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、アジピン酸、スクシニックアセテート、プロリン、メチル4−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、およびd−ビオチンからなる群から選択される共結晶形成体を提供する工程、
c.固相中で共結晶体が形成するように、結晶条件下で、溶液中、VX−950と共結晶形成体を、粉砕するか、加熱するか、共に昇華させるか、共に融解させるか、または接触させる工程、そして
d.所望により、工程(c)で形成した共結晶体を単離する工程
を含む、請求項1−30のいずれか一項記載の共結晶体の製造方法。 - a.VX−950、ならびに4−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノサリチル酸、フェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、アジピン酸、スクシニックアセテート、プロリン、メチル4−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、およびd−ビオチンからなる群から選択される共結晶形成体について、興味のある化学的または物理的特性を測定する工程、
b.興味のある化学的または物理的特性の望ましい調節をもたらし得る、VX−950および共結晶形成体のモル分率を決定する工程、そして
c.工程(b)で決定したモル分率を有する共結晶体を製造する工程
を含む、請求項1−30のいずれか一項記載の共結晶体の興味のある化学的または物理的特性を調節する方法。
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