TWI466851B - 用於製備立體化合物之方法及中間物 - Google Patents

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Description

用於製備立體化合物之方法及中間物
本發明係關於用於製備蛋白酶抑制劑、尤其為絲胺酸蛋白酶抑制劑之方法及中間物。
C型肝炎病毒("HCV")感染係引人關注之人類醫學問題。HCV被視為大多數非－A型、非－B型肝炎病例之病原體，預計全球人類血清流行率為3%[A.Alberti等人，"Natural History of Hepatitis C,"J.Hepatology,31.,(第1增刊)，第17－24頁(1999)]。僅在美國即有近四百萬個體感染。[M.J.Alter等人，"Epidemiology of Viral Hepatitis in United States,Gastroenterol。Clin.North Am.,23，第437－455頁(1994)；M.J.Alter"Hepatitis C Virus Infection in United States,"J.Hepatology,31.,(第1增刊)，第88－91頁(1999)]。
在首次暴露於HCV後，僅約20%之感染個體發展為急性臨床肝炎，而其他個體似乎自發消除感染。然而，在幾乎70%之情況下，病毒會建立可持續數十年之慢性感染。[S.Iwarson,"Natural Course of Chronic Hepatitis,"FEMS Microbiology Reviews,14，第201－204頁(1994)；D.Lavanchy,"Global Surveillance and Control of Hepatitis C,"J.Viral Hepatitis,6，第35－47頁(1999)]。長期慢性感染可導致復發及進行性惡化之肝臟發炎，其通常導致更為嚴重之疾病病況，諸如肝硬化症及肝細胞癌。[M.C.Kew,"Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma",FEMS Microbiology Reviews,14，第211－220頁(1994)；I.Saito等人，"Hepatitis C Virus Infection為Associated with Development of Hepatocellular Carcinoma,"Proc,Natl,Acad,Sci,USA,87，第6547－6549頁(1990)]。不幸的是，對於慢性HCV之衰弱化進程並無廣泛有效之治療。
適用於治療HCV感染之描述為蛋白酶抑制劑且尤其為絲胺酸蛋白酶抑制劑之化合物揭示於WO 02/18369中。本文中亦揭示用於製備該等化合物之方法及中間物。然而，仍需要用於製備該等化合物之經濟方法。
本發明係關於用於製備式1之α－胺基β－羥基酸之方法及中間物： 其中變數R1 、R'1 及R2 於本文中定義且式1化合物具有55%或55%以上之對映異構體過量(ee)。
該方法包含以下步驟：氧化不飽和醯胺或酯以形成相應環氧化物；與適當胺化試劑形成α－羥基，β－胺基酸；及解析胺基－醇醯胺。
該等方法及中間物特定言之係關於(2S,3S)－3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺之製備。
該等方法及中間物適用於製備式2之蛋白酶抑制劑，其中變數R3 及R4 於本文中定義。
在一態樣中，本發明之特徵在於用於製備式3之絲胺酸蛋白酶抑制劑之方法及中間物。
 I.定義
如本文所用之術語"55%或55%以上之對映異構體過量(ee)"意謂在化學物質中一種對映異構體與另一種對映異構體相比存在55%或55%以上。對映異構體可為式1()中胺基鍵結(以星號顯示)之碳中心或式1中羥基鍵結(亦以星號顯示)之碳中心或此兩個碳中心的結果。例如，以遠離羰基計數，化合物在該兩個碳中心中可為(2S,3S)、(2S,3R)、(2R,3R)或(2R,3S)。
如本文所用，可用於本發明方法中之"有機鹼"包括三級有機鹼，其包括(但不限於)三烷基胺類，例如二乙基異丙胺、三乙胺、N－甲基嗎啉及其類似物；及雜芳基胺類，例如吡啶、喹啉及其類似物。
如本文所用之術語"脂族"包含烷基、烯基及炔基。
如本文所用之"烷基"係指含有1-8(例如1-6或1-4)個碳原子之飽和脂族烴基。烷基可為直鏈或支鏈。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正庚基及2-乙基己基。烷基可視情況經一或多個諸如以下基團之取代基取代：環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基(同一原子或相鄰原子上之兩個烷氧基可與其所結合之原子一起形成環)、芳醯基、雜芳醯基、烷氧羰基、烷基羰氧基、醯基、磺醯基(諸如烷基磺醯基或芳基磺醯基)、亞磺醯基(諸如烷基亞磺醯基)、硫基(諸如烷硫基)、硫氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基、胺甲醯基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、胺基、硝基、羧基、氰基、鹵基、羥基、磺基、巰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、環烷基-烷基羰胺基、芳基羰胺基、芳烷基羰胺基、雜環烷基-羰胺基、雜環烷基-烷基羰胺基、雜芳基羰胺基或雜芳烷基羰胺基。
如本文所用之"烯基"係指含有2-8個(例如2-6或2-4個)碳原子及至少一個雙鍵之脂族碳基團。如同烷基，烯基亦可為直鏈或支鏈。烯基之實例包括(但不限於)烯丙基、異戊烯基、2-丁烯基及2-己烯基。烯基可視情況經一或多個諸如以下基團之取代基取代：環烷基、雜環烷基、芳基、雜 芳基、烷氧基(同一原子或相鄰原子上之兩個烷氧基可與其所結合之原子一起形成環)、芳醯基、雜芳醯基、烷氧羰基、烷基羰氧基、醯基、磺醯基(諸如烷基磺醯基或芳基磺醯基)、亞磺醯基(諸如烷基亞磺醯基)、硫基(諸如烷硫基)、硫氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基、胺甲醯基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、胺基、硝基、羧基、氰基、鹵基、羥基、磺基、巰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、胺基羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、環烷基-烷基羰胺基、芳基羰胺基、芳烷基羰胺基、雜環烷基-羰胺基、雜環烷基-烷基羰胺基、雜芳基羰胺基或雜芳烷基羰胺基。
如本文所用之"炔基"係指含有2-8個(例如2-6或2-4個)碳原子且具有至少一個參鍵之脂族碳基團。炔基可為直鏈或支鏈。炔基之實例包括(但不限於)丙炔基及丁炔基。炔基可視情況經一或多個諸如以下基團之取代基取代：環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基(同一原子或相鄰原子上之兩個烷氧基可與其所結合之原子一起形成環)、芳醯基、雜芳醯基、烷氧羰基、烷基羰氧基、醯基、磺醯基(諸如烷基磺醯基或芳基磺醯基)、亞磺醯基(諸如烷基亞磺醯基)、硫基(諸如烷硫基)、硫氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基、胺甲醯基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、胺基、硝基、羧基、氰基、鹵基、羥基、磺基、巰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、環烷基－烷基羰胺基、芳基羰胺基、芳烷基羰胺基、雜環烷基－羰胺基、雜環烷基－烷基羰胺基、雜芳基羰胺基或雜芳烷基羰胺基。
如本文所用之"胺基"係指－NRX RY ，其中RX 與RY 各自獨立為氫、烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、雜芳基或雜芳烷基，其各自於本文中定義且視情況經取代。當術語"胺基"非末端基團時(例如，烷基羰胺基)，其由－NRX －表示。RX 具有如上文所定義之相同含義。
如本文所用，單獨使用或如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中作為較大部分之部分使用的"芳基"係指苯基、萘基或具有2至3個環之苯幷稠合基團。例如，苯幷稠合基團包括與一個或兩個C4－8碳環部分稠合之苯基，例如1,2,3,4－四氫萘基、二氫茚基或薄基。芳基視情況經一或多個諸如以下基團之取代基取代：烷基(包括羧烷基、羥烷基及諸如三氟甲基之鹵烷基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、胺基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、(環烷基)烷基羰胺基、芳基羰胺基、芳烷基羰胺基、(雜環烷基)羰胺基、(雜環烷基)烷基羰胺基、雜芳基羰胺基、雜芳烷基羰胺基、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、磺醯基(諸如烷基磺醯基)、亞磺醯基(諸如烷基亞磺醯基)、硫基(諸如烷硫基)、硫氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。
如本文所用之"芳烷基"係指經芳基取代之烷基(例如，C1－4 烷基)。"烷基"及"芳基"兩者均於本文中定義。芳烷基之實例為苄基。"雜芳烷基"係指經雜芳基取代之烷基。"烷基"及"雜芳基"兩者均於本文中定義。如本文所用之"環脂族"基團包含"環烷基"及"環烯基"。
如本文所用之"環烷基"係指3－10個(例如5－10個)碳原子之飽和碳環單或雙環(稠合或橋接)。環烷基之實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、伯基、cubyl、八氫－茚基、十氫－萘基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基及雙環[3.3.2]癸基以及金剛烷基。如本文所用之"環烯基"係指具有一或多個雙鍵之3－10個(例如，4－8個)碳原子之非芳族碳環。環烯基之實例包括環戊烯基、1,4－環己二烯基、環庚烯基、環辛烯基、六氫－茚基、八氫－萘基、雙環[2.2.2]辛烯基及雙環[3.3.1]壬烯基。環烷基或環烯基可視情況經一或多個諸如以下基團之取代基取代：烷基(包括羧烷基、羥烷基及諸如三氟甲基之鹵烷基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、胺基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、(環烷基)烷基羰胺基、芳基羰胺基、芳烷基羰胺基、(雜環烷基)羰胺基、(雜環烷基)烷基羰胺基、雜芳基羰胺基、雜芳烷基羰胺基、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、磺醯基(諸如烷基磺醯基或芳基磺醯基)、亞磺醯基(諸如烷基亞磺醯基)、硫基(諸如烷硫基)、硫氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。
如本文所用之術語雜環脂族基包含雜環烷基及雜環烯基。
如本文所用之"雜環烷基"係指3至10員單環或雙環(稠合或橋接)(例如5至10員單環或雙環)飽和環結構，其中一或多個環原子為例如N、O或S之雜原子。雜環烷基之實例包括哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、二氧戊環基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫－苯幷呋喃基、八氫－烯基、八氫－硫烯基、八氫－吲哚基、八氫－氮茚基(octahydro－pyrindinyl)、十氫－喹啉基、八氫－苯幷[b]噻吩基、2－氧雜－雙環[2.2.2]辛基、1－氮雜－雙環[2.2.2]辛基、3－氮雜－雙環[3.2.1]辛基及2,6－二氧雜－三環[3.3.1.03,7]壬基。單環雜環烷基可與諸如四氫異喹啉之苯基部分稠合。如本文所用之"雜環烯基"係指具有一或多個雙鍵且其中一或多個環原子為例如N、O或S之雜原子之單環或雙環(例如5至10員單環或雙環)非芳族環結構。雜環烷基或雜環烯基可視情況經一或多個諸如以下基團之取代基取代：烷基(包括羧烷基、羥烷基及諸如三氟甲基之鹵烷基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基(諸如苯幷咪唑啶基)、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基(同一原子或相鄰原子上之兩個烷氧基可與其所結合之原子一起形成環)、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、胺基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、(環烷基)烷基羰胺基、芳基羰胺基、芳烷基羰胺基、(雜環烷基)羰胺基、(雜環烷基)烷基羰胺基、雜芳基羰胺基、雜芳烷基羰胺基、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、磺醯基(諸如烷基磺醯基或芳基磺醯基)、亞磺醯基(諸如烷基亞磺醯基)、硫基(諸如烷硫基)、硫氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。
如本文所用之"雜芳基"係指具有4至15個環原子之單環、雙環或三環結構，其中一或多個環原子為例如N、O或S之雜原子，且其中雙環或三環結構之一或多個環為芳族的。雜芳基包括具有2至3個環之苯幷稠環系統。例如，苯幷稠合基團包括與一個或兩個C4－8雜環部分稠合之苯基，例如吲哚啉基及四氫喹啉基。雜芳基之某些實例為吖丁啶基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯幷呋喃基、異喹啉基、苯幷噻唑基、二苯幷哌喃、噻噸、啡噻嗪、二氫吲哚及苯幷[1,3]二氧雜戊環。雜芳基視情況經一或多個諸如以下基團之取代基取代：烷基(包括羧烷基、羥烷基及諸如三氟甲基之鹵烷基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、胺基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、(環烷基)烷基羰胺基、芳基羰胺基、芳烷基羰胺基、(雜環烷基)羰胺基、(雜環烷基)烷基羰胺基、雜芳基羰胺基、雜芳烷基羰胺基、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、磺醯基(諸如烷基磺醯基或芳基磺醯基)、亞磺醯基(諸如烷基亞磺醯基)、硫基(諸如烷硫基)、硫氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。如本文所用之"雜芳烷基"係指經雜芳基取代之烷基(例如，C1－4 烷基)。"烷基"及"雜芳基"均已於上文中定義。
如本文所用之"環部分"包括環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基或雜芳基，其各自先前已經定義。
如本文所用之"醯基"係指甲醯基或烷基－C(＝O)－，其中"烷基"先前已定義。乙醯基及特戊醯基為醯基之實例。
如本文所用之"胺甲醯基"係指具有－O－CO－NRxRy或－NRx－CO－O－Rz結構之基團，其中Rx及Ry已於上文中定義且Rz可為烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基。
如本文所用之"羧基"及"磺基"分別係指－COOH或－COORX 及－SO3 H或－SO3 RX 。
如本文所用之"烷氧基"係指烷基－O－基團，其中"烷基"先前已定義。
如本文所用之"硫氧基"係指－O－SO－RX 或－SO－O－RX ，其中RX 已於上文中定義。
如本文所用之"磺醯基"係指－S(O)2 －RX ，其中RX 已於上文中定義。
如本文所用之"亞磺醯基"係指－S(O)－RX ，其中RX 已於上文中定義。
如本文所用之"硫基"係指－S－RX ，其中RX 已於上文中定義。
如本文所用之"鹵素"或"鹵基"係指氟、氯、溴或碘。
如本文所用之"鹵脂族基"係指經1－3個鹵素取代之脂族基團。例如，術語鹵烷基包括－CF3 基團。
如本文所用之"胺磺醯基"係指－S(O)2 －NRx Ry 或－NRx －S(O)2 －Rz結構，其中Rx、Ry及Rz已於上文中定義。
如本文所用之"磺醯胺"基團係指－NRX －S(O)2 －NRY RZ 結構，其中RX 、RY 及RZ 已於上文中定義。
如本文所用，單獨或與另一基團聯合使用之"羰胺基"係指醯胺基，諸如－C(O)－NRX －、－NRX －C(O)－及－C(O)－N(RX )2 。例如，烷基羰胺基包括烷基－C(O)－NRX －及烷基－NRX －C(O)－。
如本文所用之"脲"基係指－NRX －CO－NRY RZ 結構，且"硫脲"基係指－NRX －CS－NRY RZ 結構。RX 、RY 及RZ 已於上文中定義。
短語"視情況經取代"可與短語"經取代或未經取代"替換使用。如本文所述，本發明之化合物可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基諸如上文通常所說明或如本發明之特定類別、亞類及種類所例示。如本文所述之變數包含特定基團，諸如烷基及芳基。除非另外說明，否則變數之各特定基團可視情況經本文所述之一或多個取代基取代。特定基團之各取代基進一步視情況經以下基團中之一至三者取代：鹵基、氰基、烷氧基、羥基、硝基、鹵烷基及烷基。例如，烷基可經烷硫基取代，且烷硫基可視情況經以下基團中之一至三者取代：鹵基、氰基、烷氧基、羥基、硝基、鹵烷基及烷基。作為額外實例，(環烷基)羰胺基之環烷基部分可視情況經以下基團中之一至三者取代：鹵基、氰基、烷氧基、羥基、硝基、鹵烷基及烷基。
一般而言，無論之前是否加上術語"視情況"，術語"經取代"均係指以指定取代基置換給定結構中之氫基。特定取代基已於上文定義中及下文關於化合物及其實例之描述中加以定義。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之每一可取代位置具有取代基，且當任何給定結構中一個以上位置可經一個以上選自特定基團之取代基取代時，每一位置之取代基可相同或不同。諸如雜環烷基之環取代基可與另一環(諸如環烷基)結合以形成螺雙環系統，例如兩個環共用一個共同原子。熟習此項技術者將認識到，本發明所預期之取代基組合為導致形成穩定或化學上可用化合物之彼等組合。
如本文所用之短語"穩定或化學上可用"係指在經受慮及其產生、偵測，且較佳慮及其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之用途的條件時大體上不變化之化合物。在某些實施例中，穩定化合物或化學上可用化合物為在不存在水分或其他化學反應性條件下於40℃或40℃以下之溫度下保持至少一週時大體上不變化之化合物。
如本文所用之術語"雙環稠環系統"或"雙環系統"係指共用兩個原子之兩個環。任一環均可為飽和、部分不飽和或芳族的。各環亦可含有1至3個雜原子。
如本文所用之術語"三環稠環系統"或"三環系統"係指其中第三環與雙環系統稠合以使得第三環與雙環系統共用至少兩個原子之雙環系統。在某些實施例中，所有三個環共用至少一個共同原子。三環系統中之任何環均可為飽和、部分不飽和或芳族的。各環可包括1至3個雜原子。
在某些實施例中，脂族基團、烷基、芳基、雜環基、碳環基及雙環或三環系統含有一或多個取代基。如熟習此項技術者通常所已知，該等取代基係選自在本發明方法之反應條件下穩定之彼等取代基。取代基之實例包括鹵素、－Q1 、－OQ1 、－OH、經保護之OH(諸如醯氧基)、苯基(Ph)、經取代之Ph、－OPh、經取代之－OPh、－NO2 、－CN、－NHQ1 、－N(Q1 )2 、－NHCOQ1 、－NHCONHQ1 、－NQ1 CONHQ1 、－NHCON(Q1 )2 、－NQ1 CON(Q1 )2 、－NQ1 COQ1 、－NHCO2 Q1 、－NQ1 CO2 Q1 、－CO2 Q1 、－COQ1 、－CONHQ1 、－CON(Q1 )2 、－S(O)2 Q1 、－SONH2 、－S(O)Q1 、－SO2 NHQ1 、－SO2 N(Q1 )2 、－NHS(O)2 Q1 、－NQ1 S(O)2 Q1 、＝O、＝S、＝NNHQ1 、＝NN(Q1 )2 、＝N－OQ1 、＝NNHCOQ1 、＝NNQ1 COQ1 、＝NNHCO2 Q1 、＝NNQ1 CO2 Q1 、＝NNHSO2 Q1 、＝NNQ1 SO2 Q1 或＝NQ1 ，其中Q1 為視情況經取代之脂族基、芳基或芳烷基。
如本文所用，雜環上之氮原子可視情況經取代。氮原子上之合適取代基包括Q2 、COQ2 、S(O)2 Q2 及CO2 Q2 ，其中Q2 為脂族基團或經取代之脂族基團。
除非另外說明，否則本發明所述之結構亦意謂包括該結構之所有立體化學形式；亦即，每一不對稱中心之R及S構型。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體與非對映異構體混合物係在本發明之範疇內。
術語"大體上純"係指化合物之立體化學純度大於90%。在某些實施例中，化合物之立體化學純度大於95%。且在其他實施例中，化合物之立體化學純度為99%或99%以上。
術語"選擇性結晶"意謂大體上純之異構體自含有異構體混合物之溶劑中結晶。
術語"動態結晶"意謂大體上純之異構體在導致異構體混合物異構化為選擇性結晶之異構體之條件下自含有異構體混合物之溶劑中結晶。例如，在解析對映異構體之情況下，易溶對映異構體異構化為不易溶異構體會導致不易溶異構體之結晶，此係因為異構體之間的平衡係由結晶為不易溶對映異構體驅動的。動態結晶之特定實例可包括溶劑中之變旋異構碳在選擇性結晶一種大體上純之對映異構體的條件下進行之差向異構化反應。
除非另外說明，否則本文所述之結構亦意謂包括僅在存在一或多個同位素富集原子下有差異之化合物。
各種"保護基團"、"封端基團"或"胺封端基團"均可用於本發明之方法中。胺封端基團或保護基團之實例包括(但不限於)－Q7 、－C(O)Q7 、－C(O)OQ7 、－SOQ7 、－SO2 Q7 、－SO3 Q7 、－SO2 N(Q7 )2 、－C(O)C(O)Q7 、－C(O)C(O)OQ7 、－C(O)CH2 C(O)Q7 、－C(O)N(Q7 )2 、－(CH2 )0－2 NHC(O)Q7 、－C(＝NH)N(Q7 )2 、－C(O)N(OQ7 )Q7 、－C(＝NOQ7 )Q7 、－P(O)(Q7 )2 及－P(O)(OQ7 )2 ；其中Q7 為氫、視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基。較佳地，Q7 為C1－12 脂族基、C3－10 環脂族基、(C3－10 環脂族基)－C1－12 脂族基、C6－10 芳基、(C6－10 芳基)－(C1－12 脂族基)－、C3－10 雜環基、(C6－10 雜環基)－C1－12 脂族基、C5－10 雜芳基或(C5－10 雜芳基)－(C1－12 脂族基)－。
如本文所用之術語"路易斯酸(lewis acid)"係指可共用或接受電子對之部分。路易斯酸之實例包括(但不限於)BF3 －醚合物及金屬鹵化物、醇鹽及混合鹵化物/醇鹽(例如Al(O－烷基)2 Cl、Al(O－烷基)Cl2 )。該等金屬可為鋁、鈦、鋯、鎂、銅、鋅、鐵、錫、硼、鐿、鑭及釤。
EDCI為1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺。HOBt為1－羥基苯幷三唑。HOSuc為N－羥基琥珀醯亞胺。THF為四氫呋喃。TFA為三氟乙酸。DCM為二氯甲烷。DMAP為4－二甲胺基吡啶。DIPEA為二異丙基乙胺。DMF為二甲基甲醯胺。TFA為三氟乙酸。CBZ為苄氧羰基。1 H NMR為質子核磁共振。TLC為薄層層析。TEMPO為2,2,6,6－四甲基哌啶氧基自由基。
II.方法及中間物
一般而言，本發明係關於用於製備立體－特異性化合物之方法及中間物。
特定而言，本文所述之方法及中間物適用於製備式2之HCV蛋白酶抑制劑。
其中：R3 為RW－或P4－L3－P3－L2－P2－；R4 為－NH－CR1 R'1 －CH(OH)C(O)－NHR2 ；各W獨立為一鍵、－NR4 、－O－或－S－；P2、P3及P4各自獨立為一鍵、H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之雜脂族基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之芳烷硫基、視情況經取代之單－或二烷胺基、視情況經取代之單－或二芳胺基或視情況經取代之單－或二雜芳胺基，其限制條件為：當不存在L2且P3為H時，不存在L3及P4；當P2不為端基時，P2結合至式3之核心結構，且若存在L2，則P2亦結合至L2，或若不存在L2，則結合至P3；當P3不為端基時，若存在L2，則P3結合至L2，或若不存在L2，則結合至P2；且若存在L3，則P3亦結合至L3，或若不存在L3，則結合至P4；各L2或L3獨立為一鍵、－C(O)－或－SO2 －；各R1 及R'1 獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜脂族基或視情況經取代之雜芳烷基，或各R1 及R'1 與其所連接之原子一起可形成3至7員視情況經取代之環脂族環。
在某些實施例中，R3 為由以下結構表示之P2－： 其中：各T獨立為一鍵、H、－C(O)－、－O－C(O)－、－NHC(O)－、－C(O)C(O)－或－SO2 －；各R獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之雜脂族基、視情況經取代之環脂族基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且各R5 及R6 獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之雜脂族基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳基烷基，或R5 及相鄰R6 連同其所連接之原子一起形成5至7員視情況經取代之單環雜環或6至12員視情況經取代之雙環雜環，其中各雜環視情況含有選自－O－、－S－或－NR4 －之額外雜原子；且各R7 獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之雜脂族基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之苯基。
在某些實施例中，R1 為由以下結構表示之P3－L2－P2：
在某些實施例中，R3 為由以下結構表示之P4－L3－P3－L2－P2： 其中：各T獨立為一鍵、H、－C(O)－、－O－C(O)－、－NHC(O)－、－C(O)C(O)－或－SO2 －；各R獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之雜脂族基、視情況經取代之環脂族基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；各R5 、R6 、R7 及R8 獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之雜脂族基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳基烷基，或R5 及相鄰R6 連同其所連接之原子一起形成5至7員視情況經取代之單環雜環或6至12員視情況經取代之雙環雜環，其中各雜環視情況含有選自－O－、－S－或－NR4 －之額外雜原子；且各R7 獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之雜脂族基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之苯基；R7 及相鄰R6 連同其所連接之原子一起可形成5至7員視情況經取代之單環雜環、5至7員視情況經取代之單環芳基、6至12員視情況經取代之雙環雜環或6至12員視情況經取代之雙環芳基，其中各雜環或芳環視情況含有選自－O－、－S－或－NR4 －之額外雜原子；R8 及相鄰R6 連同其所連接之原子一起可形成5至7員視情況經取代之單環雜環、5至7員視情況經取代之單環雜芳基、6至12員視情況經取代之雙環雜環或6至12員視情況經取代之雙環雜芳基，其中各雜環或雜芳環視情況含有選自－O－、－S－或－NR4 －之額外雜原子；R8 及R連同其所連接之原子一起可形成5至7員視情況經取代之單環雜環、5至7員視情況經取代之單環芳基、6至12員視情況經取代之雙環雜環或6至12員視情況經取代之雙環芳基，其中各雜環或芳環視情況含有選自－O－、－S－或－NR4 －之額外雜原子；當R5 及R6 連同其所連接之原子一起形成環時，R7 與由R5 及R6 所形成之環系統可形成8至14員視情況經取代之雙環稠環系統，其中該雙環稠環系統視情況進一步與視情況經取代之苯基稠合以形成視情況經取代之10至16員三環稠環系統。
式2之HCV蛋白酶抑制劑之實例為下文所示式3之化合物。
在一態樣中，本發明提供用於產生式1之α－羥基－β－胺基酸衍生物之方法及中間物，其適用於產生蛋白酶抑制劑： 其中R1 及R'1 各自獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之環脂族基、視情況經取代之芳基脂族基、視情況經取代之雜脂族基或視情況經取代之雜芳基脂族基，且R2 為H、視情況經取代之脂族基、視情況經取代之環脂族基、視情況經取代之芳基脂族基、視情況經取代之雜脂族基或視情況經取代之雜芳基脂族基，且式1之胺基－醇醯胺具有大於55%之對映異構體過量(ee)(關於ee之定義，例如參見Jerry March,Advanced Organic Chemistry ,John Wiley and Sons,Inc.,1992，第125頁)。
在一實施例中，本發明提供用於製備如流程1中所概述的式1化合物之方法及中間物。
關於流程I，R1 及R'1 如先前所述；R'2 為－NHR2 或－OE，其中R2 如先前所述且E為C1 －C5 烷基或視情況經取代之苄基。使用已知方法將不飽和化合物i轉化為環氧化物ii(步驟a)，例如在三氟乙酸酐、Oxone(KHSO5 ，過氧單硫酸鉀)或諸如第三丁基氫過氧化物之有機過氧化物的存在下，以下列各物進行氧化：過酸，諸如間氯過苯甲酸或過氧乙酸(例如參見R.S.Porto,M.L.A.A.Vasconcellos,E.Ventura,F.Coelho,Synthesis,2005,2297－2306)；過氧化氫(例如參見Dorothee Felix,Claude Wintner及A.Eschenmoser,Organic Synthesis,Collective Volume 6，第679頁)；脲－過氧化氫(亦稱為過氧化氫脲)。或者，可藉由使用縮水甘油酯縮合而獲得環氧化物ii(例如參見M.Ballester,Chem.Revs. 55,283－300(1955)；D.M.Burness,Organic Synthesis,Collective Volume 4，第649頁)。
在某些實施例中，可進行環氧化反應以提供光學富集環氧化物(例如參見H.Kakei,R.Tsuji,T.Ohshima,M.Shibasaki,J.Am.Chem.Soc. ,2005,127,8962－8963；M.Marigo,J.Franzen,T.B.Poulsen,W.Zhuang,K.A.Jorgensen,J.Am.Chem.Soc. ,2005,127,6284－6289；M.Shibisaki等人，美國專利第6,833,442號(BINOL Ars複合物)；R.Kino,K.Daikai,T.Kawanami,H.Furuno,J.Inanaga,Org.Biomol.Chem. ,2004,2,1822－1824；Y.Shi,美國專利第6,348,608號(OXONE,EDTA,光學活性酮))。
環氧化步驟可在酯(R'2 ＝－OE)或醯胺(R'2 ＝－NHR2 )上進行。當在酯上進行環氧化步驟時，酯隨後轉化為醯胺。在本發明之範疇中，可使用適當之已知方法及保護基團在過程中之任何階段進行醯胺之形成。
環氧化物ii與合適胺化試劑之反應(步驟b)提供胺基醇3。合適胺化試劑為可轉化為胺基化合物iii之彼等試劑。合適胺化試劑之實例包括疊氮化物、鄰苯二甲醯亞胺及視情況經取代之苄胺。
在步驟c中，解析式iii之胺基醇之混合物以提供式iv之光學活性化合物。例如，用於解析混合物iii之合適方法包括與合適光學活性有機酸形成鹽。合適光學活性有機酸包括(但不限於)酒石酸、蘋果酸、二亞異丙基古洛糖酸及去氧膽酸。
在一實施例中，式i之R'2 為－NHR2 。
在一實施例中，在諸如氫氧化鈉或丁基鋰之鹼的存在下使用第三丁基氫過氧化物進行i之環氧化反應。
在另一實施例中，使用單過硫酸鉀、乙二胺四乙酸及視情況選用之光學活性酮進行環氧化反應。
在一實施例中，式iii之胺基醇具有反式構型。
在一實施例中，式iv之化合物具有2－(S)、3(S)構型。
在一實施例中，藉由使ii與疊氮化鈉反應，繼而在披鈀碳催化劑的存在下以氫還原中間物疊氮化物來進行ii之胺化反應以產生胺基醇iii。
在另一實施例中，藉由與光學活性酸形成鹽且使由此獲得之鹽結晶而將iii解析為iv。
在另一實施例中，光學活性有機酸為酒石酸。
在又一實施例中，光學活性有機酸為去氧膽酸。
在一實施例中，R1 為C1 －C6 烷基且R'1 為H。
在另一實施例中，R2 為C1 －C6 烷基或C1 －C6 環烷基。
在另一實施例中，R2 為環丙基。
在另一實施例中，可根據美國專利第6,020,518號、第6,087,530號及第6,639,094號中所述之方法製備式iii之胺基－羥基化合物，該等專利各自以全文引用方式併入本文中。
在另一實施例中，如流程II所說明，本發明提供用於製備式3化合物之方法及中間物。
在流程II中，使式1a之雙環胺基酯與式5之經保護胺基酸反應，其中Z為可在偶合劑的存在下在不同於用於移除R1 保護基之彼等條件的酸性、鹼性或氫化條件下移除之胺保護基，以產生式6之醯胺酯。將保護基Z自式6之醯胺酯移除以產生式7之胺酯化合物。
使式7之胺基化合物與經保護之胺基酸8在偶合劑的存在下反應，以產生式9之三肽。
移除式9之三肽中之保護基Z以提供式10之游離胺基三肽。
使式10之胺基三肽與吡嗪－2－甲酸在偶合劑的存在下反應，以產生式11之醯胺三肽酯。
水解式11之醯胺－三肽酯之酯以提供式12之醯胺－三肽酸。
使式12之醯胺－三肽酸與式20之胺基－羥基醯胺在偶合劑的存在下反應，以產生式13之羥基－肽。
在最後步驟中，氧化式12之羥基以提供式3之化合物。
如本文所述而獲得之任何中間物均可在自反應混合物分離或不分離之情況下使用。藉由連接適當之P2 、P2 －P3 或P2 －P3 －P4 部分而衍生所要之蛋白酶抑制劑。在標準醯胺鍵形成或偶合條件下，使用相應羧酸或其反應性等效物可進行胺與該部分之偶合。典型偶合反應包括合適溶劑、濃度介於約0.01至10 M、較佳為約0.1至1.0 M之間之胺、所需羧酸、鹼及肽偶合劑。
若未經分離而使用胺，則可在用於製備胺之反應混合物的溶劑中就地進行偶合，或在不同溶劑中進行偶合。可在該反應混合物中添加所需羧酸，且將反應維持在介於約0至100℃範圍內、較佳介於約20℃至約40℃之間之溫度下。接著在混合物中添加鹼及肽偶合劑，將其維持在介於約0至約60℃範圍內、較佳介於約20℃至約40℃之間之溫度下。鹼一般為三級胺鹼，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉、DBU、DBN、N－甲基咪唑，較佳為三乙胺或二異丙基乙胺。鹼之用量通常高達每當量胺約20當量鹼，較佳為至少約3當量鹼。肽偶合劑之實例包括DCC(二環己基碳化二醯亞胺)、DIC(二異丙基碳化二醯亞胺)、二對甲苯甲醯基碳化二醯亞胺、BDP(1－苯幷三唑磷酸二乙酯－1－環己基－3－(2－嗎啉基乙基)碳化二醯亞胺)、EDC(1－(3－二甲胺基丙基－3－乙基－碳化二醯亞胺氫氯化物)、三聚氟化氰、三聚氯化氰、TFFH(四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸鹽)、DPPA(疊氮磷酸二苯酯)、BOP(苯幷三唑－1－基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽)、HBTU(O－苯幷三唑－1－基－N,N,N',N'－四甲基六氟磷酸鹽)、TBTU(O－苯幷三唑－1－基－N,N,N',N'－四甲基四氟硼酸鹽)、TSTU(O－(N－琥珀醯亞胺基)－N,N,N',N'－四甲基四氟硼酸鹽)、HATU(N－[(二甲胺基)－1－H－1,2,3－三唑幷[4,5,6]－吡啶－1－基亞甲基]－N－甲基甲烷銨六氟磷酸鹽N－氧化物)、BOP－Cl(雙(2－側氧基－3－噁唑啶基)次膦醯氯)、PyBOP((1－H－1,2,3－苯幷三唑－1－基氧基)－參(吡咯啶基)鏻四氟磷酸鹽)、BrOP(溴參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽)、DEPBT(3－(二乙氧基磷醯氧基)－1,2,3－苯幷三嗪－4(3H)－酮)、PyBrOP(溴參(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽)。EDC、HOAT、BOP－Cl及PyBrOP為較佳之肽偶合劑。肽偶合劑之量在約1.0至約10.0當量之範圍內。可用於醯胺鍵形成反應之可選試劑包括DMAP(4－二甲胺基吡啶)或活性酯試劑，諸如HOBT(1－羥基苯幷三唑)、HOAT(羥基氮雜苯幷三唑)、HOSu(羥基琥珀醯亞胺)、HONB(內－N－羥基－5－降冰片烯－2,3－二甲醯胺)，其量係在介於約1.0至約10.0當量之範圍內。
或者，可由R1 羧酸之反應性等效物(諸如P2 －、P3 －P2 －或P4 －P3 －P2 －C(＝O)X1 )處理胺，其中－C(＝O)X1 為在偶合反應中比COOH更具反應性之基團。－C(＝O)X1 基團之實例包括其中X1 為Cl、F、OC(＝O)R(R＝脂族基或芳基)、－SH、－SR、－SAr或－SeAr之基團。
此項技術中已知如本文所用之酸及胺保護基團(例如參見T.W.Greene及P.G.M Wutz、Protective Groups in Organic Synthesis ，第3版，John Wiley & Sons,Inc.(1999)及此書之較早期版本)。
已知多種可用作蛋白酶抑制劑之P3 －P2 －部分的化學基團。該等P3 －P2 －基團之實例包括於美國申請案第60/709,964號中，其亦以全文引用的方式併入本文中。
此項技術中熟知之其他方法亦可用於實施本發明之方法，且甚至用於製備本發明之化合物。例如參見WO 07/022459 A2，其以全文引用的方式併入本文中。
III.實例
以下實例僅為達成說明之目的且不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。
實例1：3－丙基氧 －2－甲酸。
將裝配有頂置式攪拌器、溫度計及加料漏斗之燒瓶置於氮氣氛中，接著在其中饋入反－2－己烯酸(69.8 g,611 mmol)、水(420 mL)及丙酮(420 mL)。接著在保持反應溫度為25±5℃下逐份添加碳酸氫鈉(NaHCO3 ,224 g,2.66 mol)。在添加所有碳酸氫鈉後，將OXONE(454 g,738 mmol)於4×10－4 M乙二胺四乙酸二鈉鹽脫水物(Na2 EDTA；1.32 L)中之溶液饋入加料漏斗中，且在保持反應溫度為25±5℃下且pH在9.5與7.5之間時歷經90分鐘添加。接著將反應混合物攪拌16 h，此後藉由HPLC分析未觀察到(E)－己－2－烯酸。將混合物冷卻至0±5℃，以6 N HCl(515 mL,2.8 mol)酸化至pH 2且以乙酸乙酯(EtOAc；3×250 mL)萃取。將經合併之有機相經硫酸鈉(Na2 SO4 )乾燥，過濾，接著於減壓下濃縮以提供呈黃色油狀之標題化合物(60.4 g,76%)。
1 H NMR(500 MHz,d6 －DMSO)δ 12.88(br s,1 H),3.21(s,1 H),3.06－3.03(m,1 H),1.58－1.36(m,4 H),0.91(t,J ＝7.5 Hz,3 H)。
實例2：N－環丙基－3－丙基氧 －2－甲醯胺。
將裝配有頂置式攪拌器、溫度計及加料漏斗之燒瓶置於氮氣氛中，接著在其中饋入實例1之酸(20.0 g,154 mmol)及乙酸異丙酯(IPAc；200 mL)，接著冷卻至0±5℃。將4－甲基嗎啉(NMM,154 mL,17 mL)饋入加料漏斗中，接著在維持溫度在0±5℃下進行添加。在完成添加後，以IPAc(10 mL)洗滌加料漏斗且接著在其中饋入氯甲酸異丁酯(IBCF,137 mmol,19.5 mL)，該化合物係在保持溫度為0±5℃下進行添加。將反應混合物於0±5℃下攪拌90 min，此後在保持溫度為0±5℃下添加環丙胺(154 mmol,10.7)於IPAc(80 mL)中之溶液。完成添加後，將反應溫至25±5℃，且將其攪拌18 h。添加氫氧化鈉(231 mL,1.0 N)且將兩相混合物劇烈攪拌30 min，接著分離各層。接著以HCl(231 mL,1.0 N)洗滌有機相。將經合併之有機相經硫酸鈉(Na2 SO4 )乾燥，過濾，且於減壓下濃縮以提供呈橙色油狀之標題化合物(19.5 g,75%)。
1 H NMR(500 MHz,d6 －DMSO)7.97(bs,1 H),3.10(d,J ＝1.9 Hz,1 H),2.99－2.95(m,1 H),2.67－2.61(m,1 H),1.60－1.36(m,4 H),0.90(t,J ＝7.3 Hz,3 H),0.62－0.58(m,2 H),0.47－0.43(m,2 H)。
實例3：N－環丙基－3－丙基氧 －2－甲醯胺之替代製備。
將裝配有攪拌棒、溫度計及加料漏斗之燒瓶置於氮氣氛中，接著在其中饋入實例1之酸(5.0 g,38 mmol)、N －(3－二甲胺基丙基)－N' －乙基碳化二醯亞胺氫氯化物(EDCI；8.1 g,42 mmol)、1－羥基苯幷三唑水合物(HOBt；5.7 g,42 mmol)及N,N－二甲基甲醯胺(DMF；50 mL)，接著冷卻至0±5℃。在加料漏斗中饋入NMM(5.9 mL,54 mmol)，接著在維持溫度在0±5℃下將其饋入反應混合物中。將混合物攪拌30分鐘，接著添加環丙胺(2.9 mL,42 mmol)且使反應經16小時溫至25±5℃。添加氫氯酸(50 mL,1.0 N)及IPAc(50 mL)且接著將混合物再攪拌30分鐘。將內容物轉移至分液漏斗，分離各層，接著相繼以HCl(50 mL,1.0 N)、飽和NaHCO3 水溶液(2×50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌有機層。將經合併之有機相經硫酸鈉(Na2 SO4 )乾燥，過濾，接著於減壓下濃縮以提供呈橙色油狀之標題醯胺(3.2 g,50%)。
實例4：反－N－環丙基－2－己醯胺。
將裝配有頂置式攪拌器、溫度計及加料漏斗之燒瓶置於氮氣氛中，接著在其中饋入(E)－己－2－烯酸(89.8 g,787 mmol)、EDCI(158.3 g,826 mmol)、HOBt(112.0 g,826 mmol)及IPAc(890 mL)，接著冷卻至0±5℃。在加料漏斗中饋入NMM(99.1 mL,1.6 mol)，接著在維持溫度為0±5℃下將其添加至反應混合物中。將混合物攪拌30分鐘，接著添加環丙胺(60.0 mL,866 mmol)，且經16小時使反應溫至25±5℃。藉由添加氫氯酸(500 mL,1.0 N)洗滌反應混合物，且將混合物劇烈攪拌30分鐘，接著使其靜置30分鐘；分離各層且重複洗滌程序。添加氫氧化鈉(500 mL,1.0 N)且接著將混合物劇烈攪拌30分鐘，接著使其靜置30分鐘；分離各層且重複基礎洗滌程序。添加水(500 mL)且接著將混合物劇烈攪拌30分鐘，接著使其靜置30分鐘；分離各層且重複洗滌程序。將經合併之有機相於減壓下濃縮至1/3初始體積，接著添加IPAc(600 mL)；當形成白色沉澱物時，將此步驟重複兩次。接著於大氣壓下將漿料濃縮至2/3初始體積，接著冷卻至50±5℃。緩慢添加N－庚烷(890 mL)，同時將反應冷卻至－5±5℃，且於此溫度下保持4小時。將固體過濾、以冷正庚烷(2×250 mL)洗滌且乾燥以提供呈精細白色固體狀之標題醯胺(82.4 g,68%)。
1 H NMR(500 MHz,d6 －DMSO)7.89(s,1 H),6.58(dt,J ＝15.2,7.0 Hz,1 H),5.80(dt,J ＝15.2,1.3 Hz,1 H),2.70－2.65(m,1 H),2.12－2.06(m,2 H),1.44－1.37(m,2 H),0.88(t,J ＝7.3 Hz,3 H),0.64－0.60(m,2 H),0.42－0.38(m,2 H)。
實例5：N－環丙基－3－丙基氧 －2－甲醯胺。
將裝配有頂置式攪拌器、溫度計及加料漏斗之燒瓶置於氮氣氛中，接著在其中饋入第三丁基過氧化氫(TBHP；95 mL,5.5 M,522 mmol)及四氫呋喃(THF；200 mL)。將反應冷卻至－20±5℃，且在加料漏斗中饋入正丁基鋰(n－BuLi；235 mL,2.5 M,587 mmol)並緩慢進行添加，同時保持反應溫度低於－5±5℃。添加完成後，將反應溫至0±5℃且在維持溫度為0±5℃下添加THF(20 mL)中之實例4之醯胺(19.80 g,130 mmol)，此後將溫度增加至25±5℃，且將反應攪拌12小時。此後，添加IPAc(200 mL)及亞硫酸氫鈉飽和水溶液(200 mL)且將反應攪拌60 min。分離各層且以IPAc(兩次，每次75 mL)萃取水層。將經合併之有機相經硫酸鈉(Na2 SO4 )乾燥，過濾，且於減壓下濃縮以提供標題化合物(21.87 g,99%)。
實例6：N－環丙基－3－丙基氧 －2－甲醯胺。
將裝配有攪拌棒、溫度計及加料漏斗之燒瓶置於氮氣氛中，接著在其中饋入異丙醇釤(III)(Sm(O－i－Pr)3 ,430 mg,1.3 mmol)、氧化三苯胂(Ph3 As＝O；420 mg,1.3 mmol)、S－(－)1,1'－雙－2－萘酚((S)－BINOL,370 mg,1.3 mmol)、4分子篩(13 g)及THF(20 mL)，接著於25±5℃下攪拌30 min。接著添加第三丁基氫過氧化物(2.8 mL,5.5 M,16 mmol)。將混合物於25±5℃下攪拌30分鐘，接著添加THF(2.0 mL)中之實例4之醯胺(2.0 g,13 mmol)。將反應攪拌14小時，此後如由HPLC所測定，反應已完成95%。
實例7：N－環丙基－3－丙基氧 －2－甲醯胺。
於0℃下，在裝配有機械攪拌器且含有CH2 Cl2 (100 mL,10體積)中之(E)－N －環丙基己－2－烯醯胺(10.0 g,65.3 mmol)及過氧化氫脲(UHP)(25.0 g,4.0當量)之三頸250 mL圓底燒瓶中添加三氟乙酸酐(41.1 g,27.2 mL,3.0當量)。將反應混合物加熱至35±5℃且攪拌2小時。在將反應混合物冷卻至室溫時，添加另一等分試樣之三氟乙酸酐(13.7 g,9.0 mL,1.0當量)。將反應混合物再次加熱至35±5℃，且再攪拌3小時。
接著再次將反應混合物冷卻至0℃，且藉由緩慢添加飽和NaHCO3 (5體積)且攪拌30分鐘而中止。分離有機層，且以CH2 Cl2 (50 mL,5體積)萃取水層。將經合併之有機層乾燥且蒸發以產生10.0 g(90%)呈淺黃色油狀之粗產物N－環丙基－3－丙基氧－2－甲醯胺。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例8：3－疊氮基－N－環丙基－2－羥基己醯胺。
將裝配有頂置式攪拌器、溫度計及回流冷凝器之燒瓶置於氮氣氛中，接著在其中饋入實例5之環氧化物(20.0 g,118 mmol)、疊氮化鈉(NaN3 ；31.0 g,473 mmol)、硫酸鎂(MgSO4 ；14.0 g,118 mmol)及甲醇(MeOH；200 mL)。將混合物加熱至65±5℃歷時2小時，接著冷卻至25±5℃，且經由矽藻土545墊過濾。於減壓下移除溶劑，從而產生稠油狀物，將其溶解於IPAc(250 mL)中，接著以水(3×250 mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉(Na2 SO4 )乾燥，過濾且於減壓下濃縮以提供呈白色固體狀之標題化合物(15.1 g,60%)。
1 H NMR(500 MHz,d6 －DMSO)7.87(s,1 H),5.97(d,J ＝6.0,1 H),4.02(dt,J ＝6.0,3.8 Hz,1 H),2.70－2.65(m,1 H),1.60－1.20(m,4 H),0.88(t,J ＝7.0 Hz,3 H),0.63－0.58(m,2 H),0.51－0.46(m,2 H)。
實例9：3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺。
將實例7之疊氮化物(15.1 g,71.3 mmol)、Pd/C(1.5 g,5 wt%,50%濕)及MeOH(150 mL)饋入壓力容器中，接著以氮氣淨化5 min。將容器密封，以氮氣加壓至1巴(bar)，接著釋放三次。以氫氣進行相同操作。在以氫氣進行第三次淨化後，在容器中饋入3巴氫氣。開始攪動且維持25±5℃之溫度。以此方式攪拌反應歷時14小時，此後將反應混合物經由矽藻土545墊過濾，且移除溶劑以提供呈黃色固體狀之粗胺基－醇(8.48 g)。在此物質中添加乙腈(ACN；150 mL)且將反應加熱至回流，此時所有固體均已溶解。接著將混合物冷卻至25±5℃，且收集所形成之白色針狀物，以冷ACN洗滌，且乾燥以提供經純化之胺基－醇(4.87 g)。
1 H NMR(500 MHz,d6 －DMSO)：8.05(br s,3 H),4.20(d,J ＝3.2,1 H),3.42－3.34(m,1 H),2.71－2.65(m,1 H),1.51－1.20(m,4 H),1.17(d,J＝6.5 Hz,1 H),0.83(t,J ＝7.6 Hz,3 H),0.64－0.60(m,2 H),0.54－0.49(m,2 H)。
實例10：3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺，L－酒石酸鹽。
在3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺(100 mg,0.53 mmol)於MeOH(1 mL)中之外消旋混合物中添加MeOH(20 μL)中之L－酒石酸(39.7 mg,0.26 mmol)，且將混合物冷卻至0±5℃。於0±5℃下48 h後，收集已形成之白色沉澱物，以甲基第三丁基醚(2×5 mL)洗滌，接著乾燥以提供標題化合物。對掌性HPLC分析及比較對掌性胺基－醇氫氯酸鹽之可信樣品顯示出獲得具有62 ee%之標題化合物。
實例11：3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺，去氧膽酸鹽。
在裝配有機械攪拌器且含有THF(100 mL)中之外消旋3－胺基－N －環丙基－2－羥基己醯胺(10.0 g,53.69 mmol)之三頸250 mL圓底燒瓶中饋入去氧膽酸(15.8 g,40.27 mmol,0.75當量)。攪拌反應混合物且於65±5℃下加熱2小時。歷經1小時使所得均質混合物冷卻至介於22與25℃之間之溫度，且使其於同一溫度範圍內維持4小時。藉由過濾來收集所沉澱之固體，以THF(10 mL)洗滌，隔夜乾燥以產生12.2 g呈白色固體狀之3－胺基－N －環丙基－2－羥基己醯胺之去氧膽酸鹽(41%,對映異構體比率(ER)＝3：97)。
實例12：3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺，氫氯酸鹽。
在攪拌下在裝配有機械攪拌器且含有實例11中所獲得之去氧膽酸鹽於2－丙醇(62 mL)中之混合物的三頸250 mL圓底燒瓶中添加異丙醇中之5－6 N HCl溶液(66 mL,3當量)。將所得溶液於75±5℃下加熱1小時，且經1小時使其冷卻至介於22與25℃之間之溫度。藉由過濾收集所沉澱之固體，以2－丙醇(12 mL,1 v)洗滌，隔夜乾燥以產生7.2 g呈白色固體狀之3－胺基－N －環丙基－2－羥基己醯胺氫氯酸鹽(75%,對映異構體比率(ER)＝0.05：99.95)。
實例13：(1S,3aR ,6aS )－2－((S )－2－((S )－2－環己基－2－(吡嗪－2－甲醯胺基)乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)－N －((S )－1－(環丙胺基)－1,2－二側氧基－己烷－3－基)八氫環戊[c ]吡咯－1－甲醯胺之製備
步驟a： (下文所示化合物vii)之製備 藉由使用相應未經取代之磺內醯胺及碘丙烷，由已知方法製備上文所示之磺內醯胺vi，該等方法諸如Y.Elemes及U.Ragnarsson,J.of Chem.Soc.,Perkin 1 ,1996,6，第537頁；W.Oppolzer等人，Helv.Chim.Acta.,1994,25：2363中所述之彼等方法。
在具有機械攪拌棒及N2 入口之500 mL圓底燒瓶中饋入 vi (17.32 g,45.8 mmol)及THF(229 mL)。將所得溶液冷卻至－78℃且經1小時經由注射泵添加n－BuLi(31.5 mL之1.6 M於己烷中之溶液，50.3 mmol)。將所得黃色溶液老化30分鐘，且接著經30分鐘添加HPMA(56 mL)及n－PrI(13.4 mL,137 mmol)之溶液。經8小時使混合物溫至室溫。將混合物冷卻至－20℃，且添加H2 O(50 mL)。以EtOAc(400 mL)萃取反應，且將有機相經MgSO4 乾燥且濃縮以提供61.3 g粗油狀物。以2：1之己烷/EtOAc溶離於500 g矽膠上進行層析，繼而濃縮富集溶離份，以產生20.35 g白色固體。將此白色固體自EtOH(210 mL)再結晶以產生呈白色結晶固體狀之化合物 vii 。
步驟b：(S)－2－(苄氧基羰胺基)－戊酸(上文所示化合物viii)之製備 將化合物 vii (15.39 g,32.1 mmol)與THF(100 mL)及1 N HCl(50 mL)合併。將所得乳液於室溫下攪拌隔夜，且接著於降低真空下濃縮以提供稠油狀物。將油狀物溶解於THF(100 mL)中，添加水(25 mL)及LiOH(3.08 g,128 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌隔夜，且接著濃縮以移除THF，獲得混濁淺黃色乳液。將乳液以水(25 mL)稀釋，且以CH2 Cl2 (3×50 mL)萃取。將水相以THF(200 mL)稀釋，且接著在快速攪拌下冷卻至0℃，且經15分鐘逐滴添加CBZ－Cl(7.6 mL,54 mmol)。於0℃下1小時後，於真空下移除THF，且藉由添加50 mL之1 N HCl來酸化殘餘物。以EtOAc(3×100 mL)萃取此殘餘物，且將有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮以提供油狀物。將殘餘物溶解於EtOAc(25 mL)及庚烷(150 mL)中，接種且於室溫下攪拌隔夜。於玻璃料上收集固體，以庚烷(30 mL)沖洗且風乾以產生化合物 viii 。
步驟c：(S)－2－(苄氧基羰胺基)－戊酸之製備
如下文所示，藉由水解步驟a 之磺內醯胺產物，且藉由已知方法將所得游離胺基酸轉化為其Cbz衍生物來製備標題化合物(例如參見W.Green,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley－Interscience,New York,1999)。
步驟d：(S )－苄基1－(甲氧基(甲基)胺基)－1－側氧基－2－戊烷－2－基胺基甲酸酯之製備
在含有維持在0℃下之20 mL二氯甲烷中之1.0 g(S)－2－(苄氧基羰胺基)－戊酸(3.97 mmol)的燒瓶中添加3.0當量N－甲基嗎啉(700 μL)、1.5當量N ,O －二甲基羥基胺氫氯化物(581 mg)及1.5當量EDCI(1.14 g)。將反應混合物自0℃攪拌隔夜至室溫。接著將反應混合物於二氯甲烷中稀釋且以HCl(1 N)及鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥。藉由急驟層析法(己烷中之乙酸乙酯15－75%)純化粗混合物以產生標題化合物。
步驟e：(S )－苄基1－側氧基－2－戊烷－2－基胺基甲酸酯之製備
使用WO 02/18369中所述之程序，將步驟d中經Cbz－保護之胺基酸轉化為標題化合物。特定言之，在含有維持在0℃下(在冰浴中)之10 mL無水THF中之1.0當量(S )－苄基1－(甲氧基(甲基)胺基)－1－側氧基－2－戊烷－2－基胺基甲酸酯(810 mg,2.75 mmol)的燒瓶中緩慢添加1.7當量硼氫化鋰溶液(1.0 M)(4.67 mL)。約10分鐘之後，移除冰浴且繼續反應1小時。於0℃下，藉由添加5 mL KHSO4 溶液(10%)而中止反應溶液。接著，藉由添加10 mL HCl(1 N)來稀釋溶液。將混合物攪拌30分鐘，接著以二氯甲烷萃取3次。合併有機相，且以HCl溶液(1 N)、水及鹽水洗滌。接著，經MgSO4 乾燥有機相且蒸發揮發物。將所用之醛用於下一步驟中。
步驟f：苄基(3S)－1－(環丙胺基)－2－羥基－1－側氧基－己烷－3－基胺基甲酸酯之製備。
根據下文所示之流程製備異氰環丙烷。
特定言之，使環丙基異腈與步驟d之醛產物偶合以產生標題化合物，如J.E.Semple等人，Org.Lett.,2000,2(18),2769；Lumma W.,J.Org.Chem. ,1981,46,3668中所述。
步驟g：(3S)－3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺之製備
藉由在氫氣的存在下使用披鈀碳催化劑來達成步驟e之Cbz化合物之氫解作用以產生標題化合物。以下流程中顯示步驟d、e、f 及g。
步驟h：(1S ,3aR ,6aS )－2－((S )－2－((S )－2－環己基－2－(吡嗪－2－甲醯胺基)乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)－N －((3S )－1－(環丙胺基)－2－羥基－1－側氧基己烷－3－基)八氫環戊[c ]吡咯－1－甲醯胺之製備
藉由在諸如EDCI及HOSu之偶合劑的存在下與適當酸縮合，而自步驟g 之羥基－胺基醯胺產物製備標題化合物。特定言之，在含有20 mL DMF中之1.2當量(1S ,3aR ,6aS )－2－((S )－2－((S )－2－環己基－2－(吡嗪－2－甲醯胺基)乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)八氫環戊[c ]吡咯－1－甲酸(1.59 g)之燒瓶中添加2.5當量二異丙胺(980 μL)、1.2當量N－羥基苯幷三唑水合物(411 mg)及1.3當量EDCI(558 mg)。於室溫下攪拌15分鐘之後，在混合物中添加1.0當量(3S)－3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺氫氯化物(500 mg)。另外24小時之後，將反應混合物稀釋於400 mL乙酸乙酯中。以HCl(1 N)、水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌混合物之有機相，且接著經MgSO4 乾燥。藉由二氧化矽層析(己烷中之乙酸乙酯70－100%)純化粗產物以產生標題化合物。
步驟i：(1S ,3aR ,6aS )－2－((S )－2－((S )－2－環己基－2－(吡嗪－2－甲醯胺基)乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)－N －((S )－1－(環丙胺基)－1,2－二側氧基己烷－3－基)八氫環戊[c ]吡咯－1－甲醯胺之製備
藉由以諸如戴斯－馬丁高碘烷(Dess－Martin periodinane)或TEMPO及次氯酸鈉之合適氧化試劑氧化步驟h 之產物來製備標題化合物。特定言之，於室溫下在含有40 mL二氯甲烷中之1.31 g(1S ,3aR ,6aS )－2－((S )－2－((S )－2－環己基－2－(吡嗪－2－甲醯胺基)乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)－N －((3S )－1－(環丙胺基)－2－羥基－1－側氧基己烷－3－基)八氫環戊[c ]吡咯－1－甲醯胺之燒瓶中添加1.06 g戴斯－馬丁高碘烷。攪拌2小時之後，添加50 mL亞硫酸氫鈉(1 N)，且將混合物攪拌30分鐘。分離兩相，且將有機物以水洗滌兩次，以鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由二氧化矽層析法(己烷中之乙酸乙酯20－100%)純化粗產物以產生標題化合物。藉由對掌性HPLC正相來測定非對映異構體比率。
以下流程顯示步驟g 及h 之反應。
實例14：(2S ,3S )－3－胺基－N －環丙基－2－羥基己醯胺氫氯化物之製備
步驟1.還原(反－2－己－1－醇) 在裝配有機械攪拌器及回流冷凝器之三頸250 mL圓底燒瓶中饋入2－己炔－1－醇(10 g,0.1莫耳)及THF(100 mL,10體積)。將所得混合物冷卻至0±5℃，且接著在氮氣氛下於0℃與20℃之間緩慢添加Red－Al(甲苯中65%，32 mL，1.6當量)。將所得混合物溫至25℃且攪拌5小時。接著將反應混合物冷卻至－5±5℃，且在0℃與15℃之間逐滴添加H2 O(8.2 g,4當量)。在所得混合物中饋入IPAC(50 mL,5體積)及飽和NH4 Cl溶液(50 mL,5體積)。將混合物攪拌10分鐘之後，濾出所形成之白色固體。分離來自濾液中之有機層，且以IPAC(30 mL,3體積)萃取水層。將有機層合併且以水(30 mL,3體積)洗滌且經MgSO4 乾燥，且濃縮以產生產物，亦即化合物2 。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2.氧化：MnO 2 (反 －2－己烯－1－醛) 於室溫下，在裝配有機械攪拌器、含有CH2 Cl2 (150 mL,15體積)中之2－己烯－1－醇－3d(10 g,0.1莫耳)之三頸250 mL圓底燒瓶中添加活性MnO2 (87 g,10當量)。劇烈攪拌1小時後，添加另一部分MnO2 (16 g,2當量)且繼續震盪4小時。將反應溶液經Celite墊過濾。於真空(25℃,100 mmHg)下移除溶劑以產生粗醛產物(亦即化合物3 )。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3.氧化：NaClO 2 (反 －2－己烯酸) 在裝配有機械攪拌器及回流冷凝器之三頸500 mL圓底燒瓶中饋入2－己烯－1－醛－3d(10 g,0.1莫耳)、tert －BuOH(90 mL,9體積)及2－甲基－2－丁烯(30 mL,3體積)。經30分鐘在所得溶液中添加新鮮製備之NaClO2 (27.4 g,3當量)及NaH2 PO4 (62.9 g,4當量)於水(200 mL)中之水溶液。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。將反應溶液冷卻至0℃，且在其中添加飽和Na2 SO3 水溶液直至反應顏色變為無色。停止攪拌且分離有機層，且以EtOAc(3體積×3)萃取水層。將有機層合併且於真空下濃縮直至總體積變為3體積。以1 N NaOH(3體積×3)萃取所得溶液且丟棄剩餘有機層。以6 N HCl將經合併之水溶液酸化至pH值變為1.0。以CH2 Cl2 (3體積×5)萃取溶液。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥且濃縮以得到產物(亦即化合物4)。
步驟4.醯胺化((E)－N－環丙基己－2－烯醯胺) 在裝配有機械攪拌器及回流冷凝器之三頸250 mL圓底燒瓶中饋入CH2 Cl2 (100 mL,10體積)中之2－己烯酸－3d(10 g,0.09莫耳)、IBCF(13 g,1.1當量)。將所得溶液冷卻至0℃且藉由將溫度控制在0與20℃之間緩慢添加NMM(13.2 g,1.5當量)。接著將混合物溫至室溫且攪拌1小時。在所得溶液中添加環丙胺(5.9 g,1.2當量)且將溶液攪拌2小時。以1 N NaOH(3體積×2)、1 N HCl(3體積×2)及鹽水溶液(3體積)及水(3體積)洗滌反應混合物。將有機層經MgSO4 乾燥且濃縮以產生油狀粗產物。將粗產物以庚烷(5體積)溶解且在攪拌下冷卻至－78℃。將所沉澱之固體過濾且乾燥以產生產物(亦即化合物5)。
步驟5.環氧化(N －環丙基－3－丙基氧 －2－甲醯胺) 於0℃下，經30分鐘在裝配有機械攪拌器且含有CH2 Cl2 (100 mL,10體積)中之(E)－N －環丙基己－2－烯醯胺－3d 5(10 g,0.06莫耳)、過氧化氫脲(25 g,4當量)及p－TsOH(12.3 g,1當量)之三頸250 mL圓底燒瓶中添加CH2 Cl2 (50 mL,5體積)中之三氟乙酸酐(40.9 g,3當量)。將反應混合物加熱至40±5℃且攪拌3小時。冷卻至0℃之後，藉由緩慢添加6 N NaOH(100 mL,10體積)且攪拌30分鐘來中止反應。分離有機層，以鹽水(5體積)及水(5體積)洗滌。將所得有機層經MgSO4 乾燥且蒸發溶劑以產生環氧化物產物(亦即，化合物6)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟6.疊氮化物形成(3－疊氮基－N－環丙基－2－羥基己醯胺) 在裝配有機械攪拌器及回流冷凝器、含有MeOH(100 mL,10體積)中之環氧化物－3d6 (10 g,0.06莫耳)及無水硫酸鎂(14.1 g,2.0當量)之三頸250 mL圓底燒瓶中一次性添加疊氮化鈉(15.3 g,4.0當量)。將所得混合物加熱至65±5℃且攪拌5小時。將反應溶液冷卻至室溫且添加IPAC(100 mL,10體積)，且攪拌10分鐘。將混合物經Celite墊過濾以移除不溶性鹽，且將所得澄清溶液濃縮至3體積。在所得溶液中添加IPAC(170 mL,17體積)且將混合物攪拌10分鐘。又，將溶液經Celite墊過濾以產生產物，於IPAC(約200 mL)中呈溶液形式之疊氮化物－3d(亦即，化合物7 )，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟7.氫化(外消旋彈頭) 在裝配有機械攪拌器、含有在前一步驟中於氫化反應器中獲得的IPAC中之疊氮化物－3d(亦即，化合物7)(200 mL,0.05莫耳)之500 mL高壓釜氫化反應器中饋入Pd/C(10% Pd,水50%,0.8 g)。在溶液中饋入氮氣(1.0大氣壓)且釋放三次，且接著饋入氫氣(3.0大氣壓)且釋放三次。在所得溶液中饋入氫氣(3大氣壓)且攪拌5小時。釋放氫氣後，將溶液以氮氣淨化5分鐘。在所得溶液中添加MeOH(30 ml,3體積)且將反應混合物加熱至50±5℃。將反應混合物經Celite墊過濾以產生澄清溶液。藉由於20±5℃下濃縮溶液直至剩餘3體積溶液來分離產物。藉由過濾收集固體，洗滌(IPAC,3體積)且乾燥以產生產物(亦即化合物8)。
步驟8.解析 3－胺基－N －環丙基－2－羥基己醯胺 I.鹽形成 在裝配有機械攪拌器且含有THF(100 mL,10體積)中之外消旋3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺(10 g,0.05莫耳)之三頸250 mL圓底燒瓶中饋入去氧膽酸(15.7 g,0.75當量)。將反應混合物加熱至65±5℃，且於此溫度下攪拌1小時。經1小時將所得均質混合物冷卻至23±2℃，且使其於同一溫度範圍內維持1小時。藉由過濾收集所沉澱之固體，以THF(50 mL,5體積)洗滌，乾燥以產生鹽。
在裝配有機械攪拌器之三頸250 mL圓底燒瓶中饋入鹽(前一步驟中所獲得)及2－丙醇(62 mL,5體積)。將溶液加熱至75±5℃且在劇烈攪拌下緩慢添加IPA(12 mL,3當量)中之5－6 N HCl溶液。將所得溶液於同一溫度下攪拌1小時，且冷卻至23±2℃。使反應混合物於此溫度下維持1小時。藉由過濾收集所沉澱之固體，以2－丙醇(36 mL,3體積)洗滌，乾燥以產生(2S ,3S )－3－胺基－N －環丙基－2－羥基己醯胺氫氯化物(對映異構體比率＝0：100)。
其他實施例
應瞭解，儘管本發明已結合其實施方式進行描述，但先前描述意欲說明而並非限制本發明之範疇，其在以下申請專利範圍之範疇中經定義。其他態樣、優勢及修正亦在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (19)

  1. 一種用於製備式1之光學富集化合物之方法： 其中：羰基之α及β碳原子為立體中心；R1 為C1 -C6 烷基；R'1 為H；R'2 為-NHR2 ；R2 為C1 -6 烷基、C3 -10 環烷基、芳基-C1 -6 烷基或雜芳基-C1 -6 烷基；該方法包含以下步驟：a)與選自蘋果酸、二亞異丙基古洛糖酸、酒石酸及去氧膽酸之光學活性有機酸形成式1化合物之鹽，b)使該鹽結晶以產生具有大於55%對映異構體過量之化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中R1 為C1 -C6 烷基，R'1 為H且R'2 為-NHR2 ，其中R2 為C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。
  3. 如請求項1之方法，其中R1 為丙基且R2 為環丙基。
  4. 如請求項1之方法，其進一步包含以胺化試劑胺化式ii化合物： 以提供式iii化合物：
  5. 如請求項4之方法，其中該胺化試劑為疊氮化物鹽且中間物疊氮基化合物係經氫化作用還原。
  6. 如請求項4之方法，其進一步包含以氧化試劑氧化式i之不飽和化合物： 其中R'2 為-NHR2 ，以提供式ii化合物：
  7. 如請求項6之方法，其中該氧化試劑為第三丁基氫過氧化物。
  8. 如請求項6之方法，其中該氧化試劑包括對掌性試劑。
  9. 如請求項8之方法，其中該氧化試劑為異丙醇釤(III)、氧化三苯胂、S-(-)1,1'-雙-2-萘酚及4Å分子篩之混合物。
  10. 如請求項6之方法，其中該氧化試劑為在三氟乙酸酐的存在下之脲-過氧化氫。
  11. 如請求項6之方法，其進一步包含水解該式ii化合物以產生酸，且接著將該酸轉化為式ii之醯胺化合物，其中R'2 為-NHR2 。
  12. 一種用於製備式iii化合物之方法： 其中：R1 為C1 -C6 烷基；R'1 為H；R2 為C1 -6 烷基、C3 -C10 環烷基、芳基-C1 -6 烷基或雜芳基C1 -6 烷基；該式iii化合物具有大於55%之對映異構體過量；該方法包含以下步驟：a)以氧化劑氧化式i之不飽和化合物： 以提供式ii化合物： b)使式ii化合物與作為胺化試劑之疊氮化鈉反應，其中該中間體疊氮基化合物係經在Pd/C存在下使用H2 之氫化作用還原，以提供式iii化合物： iii；c)與選自蘋果酸、二亞異丙基古洛糖酸、酒石酸及去氧膽酸之光學活性有機酸形成式iii化合物之鹽；d)使該鹽結晶以產生具有大於55%對映異構體過量之式iii化合物。
  13. 如請求項12之方法，其中該式1化合物為(2S,3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基己醯胺。
  14. 如請求項12之方法，其中該有機酸為L-酒石酸。
  15. 如請求項12之方法，其中該有機酸為去氧膽酸。
  16. 一種化合物，其為N-環丙基-3-丙基氧-2-甲醯胺。
  17. 一種化合物，其為3-疊氮基-N-環丙基-2-羥基己醯胺。
  18. 一種化合物，其為3-胺基-N-環丙基-2-羥基己醯胺，L-酒石酸鹽。
  19. 一種化合物，其為3-胺基-N-環丙基-2-羥基己醯胺，去氧膽酸鹽。
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