CN104926831A - 合成特拉匹韦的中间体及其制备方法 - Google Patents

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薛燕
王哲烽
益兵
王圣利
袁博
韩璐
时惠麟
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Abstract

本发明提供了一用于合成(1S，3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的中间体-化合物b及其制备方法，该方法包括将化合物a与1,2-乙二硫醇在适当溶剂中、并在酸催化剂存在下反应得到化合物b；反应条件为：反应温度为10°-50°，适当溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，酸催化剂选自甲基苯磺酸或三氟化硼乙醚；见以下反应式。通过本发明的新化合物b，在后续合成化合物1的方法中避免使用危险试剂钠氢、剧毒试剂二硫化碳、碘甲烷等，原料廉价易得，操作简单，且制备化合物1收率与原专利文献WO02/18369报道的方法相当。

Description

合成特拉匹韦的中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及合成特拉匹韦的中间体及其制备方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,简称为HCV)引起慢性肝炎并进而发展为肝硬化和肝细胞癌的主要病原体之一，全世界人群中丙型肝炎病毒感染率在0.1%～10%。在中国HCV的感染率为3.2%，即大约3800万人口丙型肝炎病毒携带者。近年来，中国丙型肝炎的诊断率在不断提高以及丙型肝炎新报告病例也持续增加；HCV感染后，病情隐匿，而50%～80%会转变成慢性肝炎，如不采取合理治疗，其中10%～30%的患者极可能在10～20年后发展为肝硬化，而1%～3%会发展为原发性肝癌，从而严重危害患者健康乃至生命。
感染人体免疫缺陷病毒(HIV，或称为AIDS艾滋病毒)和乙型肝炎病毒(HBV)的患者尚可有核苷类逆转录酶抑制剂进行治疗，而对于HCV，目前仍缺乏有效的预防疫苗，而近20年的治疗方法主要为干扰素(IFN-α)或聚乙二醇修饰的长效IFN-α与广谱抗病毒药物利巴韦林的联合使用，该疗法针对基因Ⅱ型和Ш型患者疗效较为显著，但仅对40%左右的Ⅰ型患者有效，此外皮疹等严重不良反应也影响了其使用。寻找HCV特定靶向抗病毒治疗药物是抗HCV研究的重要方向，随着以丝氨酸蛋白酶HCV NS3/4A为靶标的抑制剂特拉匹韦(Telaprevir)与IFN-α和利巴韦林在临床上的联合应用，HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂越来越成为研究热点。
专利WO02/18369公开了用于治疗HCV感染的蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的系列化合物以及合成这些化合物的中间体，其中，(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸[(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylic acid]，或化合物1]是合成特拉匹韦以及其类似物的一个关键中间体。该篇专利公开的制备方法存在多个不足：操作繁琐且在关键制备步骤中使用了危险试剂易爆物钠氢(NaH)、剧毒试剂二硫化碳及碘甲烷；参考路线II。在路线II中得到的化合物11经过脱去N-苄氧羰基、以及羧酸酯水解两步反应可制备得到特拉匹韦的关键中间体1。
专利WO07/109023中报道了用于制备化合物1的初始原料外消旋-八氢环戊二烯并[c]吡咯(化合物2)是由生物方法合成，因此制备价格昂贵。
对于(1S，3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(化合物1)，其作为合成特拉匹韦以及其类似物的一个关键中间体，仍然迫切地希望获得更安全、高产率及低成本的符合工业化生产的制备方法。
文献J.Org.Chem.,Vol.59,2773-2778页中提供了外消旋化合物6的制备路线，以噻唑衍生物9作为起始原料，经过三步反应可制备得到化合物6。
发明内容
本发明旨在提供一种用于合成(1S，3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(化合物1)的中间体-化合物b及其制备方法，通过该中间体可以较为容易地合成得到化合物1，参见路线IV。
化合物a可以参考路线III的方法制备得到化合物d(R2=Et,为化合物6)，通过对化合物d上N-保护，可以制备得到化合物a，参见路线V。
本发明提供了一类化合物b，所述化合物b是一类至今未被文献报道过的新化合物，在其结构通式中，R1选自苄氧羰酰基(缩写为Cbz)或叔丁氧羰基(缩写为Boc)，优选苄氧羰酰基；R2选自C1-C4的烷基，优选为Me、Et，更优选为Et。
本发明提供了一类化合物b制备方法，包括将化合物a与1,2-乙二硫醇在适当溶剂中、并在酸催化剂存在下反应得到化合物b；具体地，反应条件为：反应温度为10°-50°，适当溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，酸催化剂选自甲基苯磺酸或三氟化硼乙醚；见路线I。
在一种优选实施方式中，适当溶剂为二氯甲烷。更优选地，溶剂使用的量为1g化合物a采用8-10mL溶剂。
在一种优选实施方式中，酸催化剂为三氟化硼乙醚。更优选地，化合物a/酸催化剂用量的合适摩尔比为1.5-2.0。
在一种优选实施方式中，所述化合物a/1,2-乙二硫醇的摩尔比为1:1-1:1.5。
在一种优选实施方式中，反应温度为10-35°的室温。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，从而得到本发明各较佳的实施方式。
本发明的积极进步在于提供了一类全新化合物，该类化合物可以用于制备作为特拉匹韦关键中间体的(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(化合物1)。通过本发明的新化合物b，在后续合成化合物1的方法中避免使用危险试剂钠氢、剧毒试剂二硫化碳、碘甲烷等，原料廉价易得，操作简单，且制备化合物1收率与原专利文献WO02/18369报道的方法相当。术语
除非另有说明，本文中使用到的缩写min是指分钟，h是指小时，MS是指质谱分析，NMR是指核磁图谱分析。
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售获得。
实施例1
四口瓶内加入4g(13.4mmol)外消旋-2-(苄氧羰酰基)-4-(羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯，1.36g(14.7mmol)1,2-乙二硫醇，3.8g(26.8mmol)三氟化硼乙醚，40ml二氯甲烷，室温下搅拌30min停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(40ml*2),水洗1次(40ml*1)，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤，旋干。得到目标化合物4g(收率96%)，MS(m/z)：407.12[M+H]+；1HNMR(CDCl3.400MHz)δ：1.1-1.2(t,3H),1.65-1.68(m,1H),2.0-2.21(m,2H),2.21-2.34(m,2H),2.85-2.852(m,1H),3.0-3.05(m,1H),3.27-3.276(m,4H),3.5-3.8(m,2H),4.0-4.2(m,2H),5.0-5.1(m,2H),7.2-7.4(m,5H)。
实施例2
四口瓶内加入7.62g(18.7mmol)化合物12,76.2g(10倍质量分数)雷尼镍，700mL叔丁醇，通氮气保护，回流反应8h停止反应，抽滤，旋干得到3.8g目标化合物(收率65%)，MS(m/z)：317.16[M+H]+。
对比实施例
实施例3
四口瓶内加入12.18g(36.6mmol)化合物13，120mL乙醇，搅拌使其溶解，冰盐浴使温度降到0℃，分批加入1.44g硼氢化钠，加完缓慢升至室温，继续搅拌30min,加入4.5ml醋酸终止反应，将乙醇旋干，加入350ml乙酸乙酯，分别用饱和氯化铵溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，旋干。得到11.5g化合物14(收率95%)，MS(m/z)：333.14[M+H]+。
实施例4
四口瓶内加入4.8(14.4mmol)化合物14,120ml四氢呋喃，降温至-5℃，缓慢加入1.17g(28.8mmol)60%的钠氢NaH，加完，缓慢升至室温，继续搅拌12h，加入29.7g(388.8mmol)二硫化碳，13.2ml(17.3mmol)碘甲烷，室温下搅拌过夜。将四氢呋喃旋干，加入120ml甲基叔丁基醚，用饱和食盐水洗涤两遍，干燥有机相，旋干，将得到的黄原酸酯化合物12直接投下一步反应。
实施例5
四口瓶内加入实施例4中制得的粗品，0.237g(1.44mmol)偶氮二异丁腈，5.8ml(21.6mmol)三正丁基氢化锡，120mL甲苯，通氮气保护，加热至90摄氏度反应3h，将甲苯旋干得到2.17g化合物11的粗品，粗品收率为60%，MS(m/z)：317.16[M+H]+。

Claims (10)

1.化合物b，在其结构通式中，R1选自苄氧羰酰基或叔丁氧羰基，R2选自C1-C4的烷基；如式
2.根据权利要求1所述化合物b，在其结构通式中，R1选自苄氧羰酰基，R2选自Me或Et。
3.根据权利要求2所述化合物b，在其结构通式中，R2选自Et。
4.化合物b的制备方法，包括将化合物a与1,2-乙二硫醇在适当溶剂中、并在酸催化剂存在下反应得到化合物b；反应条件为：反应温度为10°-50°，适当溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，酸催化剂选自甲基苯磺酸或三氟化硼乙醚；见路线I：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述适当溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述适当溶剂使用的量为1g化合物a采用8-10mL溶剂。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述酸催化剂为三氟化硼乙醚。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述化合物a/所述酸催化剂用量的合适摩尔比为1.5-2.0。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述化合物a/1,2-乙二硫醇的摩尔比为1:1-1:1.5。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述反应温度为10-35°的室温。
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