CN106432328B - 一种索非布韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种索非布韦中间体N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基‑L‑丙氨酸异丙酯的制备方法。所述制备方法以L‑丙氨酸异丙酯与三氯氧磷制备的化合物II为起始原料，随后与苯酚以及五氟苯酚反应，得到目标产物。本发明首次以化合物II为起始原料，整条路线反应条件温和，操作简便，收率高，纯度好，适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及属于药物化学技术领域，具体涉及一种索非布韦中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的制备方法。
背景技术
索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)，由Pharmasset公司研制后被吉利德收购，用于治疗慢性丙肝。2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。索非布韦的结构如下：
国际专利WO2010135569，US2011251152，WO2011123645以及文献“J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319”中报道了索非布韦的合成方法：中间体I N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯与中间体Ⅳ(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷在碱的作用下生成索非布韦。
对于索非布韦合成中的关键中间体I，目前报道的合成方法主要可以分为以下三种：
方法一：国际专利WO2010135569中公开的路线如下：
该路线以二氯磷酸五氟苯酯为原料，在-78℃下，首先与苯酚拼接生成相应的产物，随后在0℃下，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，生成外消旋的(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基丙氨酸异丙酯，非对映异构体比例1:1。该路线需要在-78℃下进行，反应条件极为苛刻。
方法二：WO2011123645,US20110251152,WO2012142085等国际专利,文献“J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319”以及CN104151352A等国内专利公开的路线如下：
该路线以苯基二氯磷酸酯为起始原料，于-55℃～-78℃下，先与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐拼接生成相应的产物，随后在0℃下，加入五氟苯酚，反应结束后，通过重结晶的方式，得到目标化合物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。该条路线，第一步反应温度仍然较为苛刻，且会产生二取代副产物，收率较低。
方法三：国内专利CN104761582公开的路线如下：
该路线仍以苯基二氯磷酸酯为起始原料，与上述路线不同的，苯基二氯磷酸酯首先在加热回流的条件下与五氟苯酚对接，随后在室温下与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应，经重结晶后，得到目标产物。该条路线反应条件温和。
综上所述，已报道的路线中仍存在反应条件苛刻，设备要求高以及收率低等问题，又鉴于近些年来丙肝的感染率在逐年上升，丙肝治疗药物也越来越受到科学家的关注，因此开发一种更为简便、适用于工业化生产的索非布韦关键中间体I的合成路线是十分必要的。
发明内容
为了解决上述技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种整体路线反应条件温和、反应收率高、后处理简单方便、适合工业化大规模生产的索非布韦中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的制备方法。
为实现上述技术目的，本发明采用以下的技术方案：
索非布韦中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的制备方法，包括如下合成路线：
所述制备方法具体包括如下步骤：
a)将式III所示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与三氯氧磷在有机溶剂中、碱性条件、-5～5℃条件下反应1～3小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩得到式II所示的粗产品，粗产品不做进一步处理，直接用于下一步反应；
b)将步骤a)所得的式II所示的粗产品，溶于有机溶剂，碱性条件下，首先-5～5℃条件下加入苯酚，室温下搅拌反应1～5小时；随后-5～5℃条件下加入五氟苯酚与碱性物质的有机溶液，室温下反应1～8小时；萃取，减压浓缩滤液；
或者，将步骤a)所得的式II所示的粗产品，溶于有机溶剂，碱性条件下，首先-5～5℃条件下加入五氟苯酚，室温下搅拌反应1～8小时；随后-5～5℃条件下加入苯酚与碱性物质的有机溶液，室温下反应1～5小时；萃取，减压浓缩滤液；
c)将步骤b)浓缩所得的残渣进行重结晶处理，得到式I所示的目标产物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。
其中，步骤a)中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚。
步骤a)中，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与三氯氧磷的投料摩尔比为1:1～3:1，优选1:1～1.3:1；L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碱的投料摩尔比为1:1～10:1，优选1:1～5:1。
步骤b)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
步骤b)中，投料顺序可以为先加入苯酚，再加入五氟苯酚；或者先加入五氟苯酚，再加入苯酚。
步骤b)中，式II所示粗产品与苯酚的投料摩尔比为1:1～3:1，优选1:1～1.5:1；式II所示粗产品与五氟苯酚的投料摩尔比为1:1～5:1，优选1:1～2:1。
步骤a)、b)中，提供碱性条件的物质为有机碱或无机碱；所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙二胺。
步骤c)中，重结晶处理时采用的溶剂为正庚烷与乙酸乙酯混合溶剂、正己烷与乙酸乙酯混合溶剂、正庚烷与二氯甲烷混合溶剂或正己烷与二氯甲烷混合溶剂。
作为优选，步骤c)中，重结晶处理时采用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯混合溶剂，且正己烷与乙酸乙酯摩尔比为1:1～10:1，优选1:1～5:1。
与现有技术相比，本发明具有以下创新点及有益效果：
(1)本发明首次以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与三氯氧磷作为起始原料，制备了化合物II：N-二氯磷酰基-L-丙氨酸异丙酯，该化合物再与苯酚、五氟苯酚在温和的反应条件下完成拼接，得到目标产物I。本发明路线具有原创性。
(2)二氯磷酸五氟苯酯在室温下与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应，随后也在室温下完成与苯酚的拼接，有效的解决了报道路线中-78℃，极为苛刻的反应条件。步骤(a)中所得的产物，无需精制，直接用于下一步反应，最终产物经重结晶即可得到纯品。整条路线，反应温和，后处理简单方便，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。在下面的详细描述中，只通过说明的方式描述了本发明的某些示范性实施例。毋庸置疑，本领域的普通技术人员可以认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以用各种不同的方式对所描述的实施例进行修正。
实施例1：
第一部份：N-二氯磷酰基-L-丙氨酸异丙酯(II)的制备
步骤a)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8.4g，50mmol)，加入乙醚100ml，冰浴降温，控制温度0℃，缓慢滴加三氯氧磷(7.7g，50mmol)，滴加完毕，再缓慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完毕，保温反应1小时，反应结束后，逐渐升至室温，抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到黄色固体(式II所示化合物)，该粗产品无需精制，直接用于下一步反应；
第二部分：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的制备
步骤b)、将步骤a)中的式II所示化合物粗产品(12.4g，50mmol)，加入二氯甲烷50ml，冰浴降温，控制温度0℃，缓慢加入苯酚(4.7g，50mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕，再缓慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，室温下反应1小时，随后反应液冰浴降温，逐渐加入五氟苯酚(9.2g，50mmol)以及三乙胺(10.1g，100mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕，室温反应5小时。反应结束后，向反应液中加入冰水100ml，分液萃取，二氯甲烷相再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩去溶剂后得到粗品；
步骤c)、将浓缩后的粗品使用正己烷：乙酸乙酯(4:1)进行重结晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯10.8g，收率48％，HPLC纯度99.3％。
实施例2：
第一部份：N-二氯磷酰基-L-丙氨酸异丙酯(II)的制备
步骤a)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8.4g，50mmol)，加入四氢呋喃100ml，冰浴降温，控制温度0℃，缓慢滴加三氯氧磷(7.7g，50mmol)，滴加完毕，再缓慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完毕，保温反应1小时，反应结束后，逐渐升至室温，抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到黄色固体(式II所示化合物)，该粗产品无需精制，直接用于下一步反应；
第二部分：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的制备
步骤b)、将步骤a)中的式II所示化合物粗产品(12.4g，50mmol)，加入二氯甲烷50ml，冰浴降温，控制温度0℃，缓慢加入五氟苯酚(9.2g，50mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕，再缓慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，室温下反应1小时，随后反应液冰浴降温，逐渐加入苯酚(4.7g，50mmol)以及三乙胺(10.1g，100mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕，室温反应5小时。反应结束后，向反应液中加入冰水100ml，分液萃取，二氯甲烷相再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩去溶剂后得粗品；
步骤c)、将浓缩后的粗品使用正己烷：乙酸乙酯(4:1)进行重结晶，乙酸乙酯(4:1)进行重结晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯10.4g，收率46％，HPLC纯度99.2％。
实施例3：
第一部份：N-二氯磷酰基-L-丙氨酸异丙酯(II)的制备
步骤a)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(10.0g，50mmol)，加入四氢呋喃100ml，冰浴降温，控制温度0℃，缓慢滴加三氯氧磷(7.7g，50mmol)，滴加完毕，再缓慢滴加N,N-二异丙基乙二胺(14.4g，100mmol)，滴加完毕，保温反应1小时，反应结束后，逐渐升至室温，抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到黄色固体(式II所示化合物)，该粗产品无需精制，直接用于下一步反应；
第二部分：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的制备
步骤b)、将步骤a)中的式II所示化合物粗产品(12.4g，50mmol)，加入二氯甲烷50ml，冰浴降温，控制温度0℃，缓慢加入五氟苯酚(9.2g，50mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕，再缓慢滴加N,N-二异丙基乙二胺(14.4g，100mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，室温下反应1小时，随后反应液冰浴降温，逐渐加入苯酚(4.7g，50mmol)以及N,N-二异丙基乙二胺(14.4g，100mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕，室温反应5小时。反应结束后，向反应液中加入冰水100ml，分液萃取，二氯甲烷相再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩去溶剂后得粗品；
步骤c)、将浓缩后的粗品使用正己烷：乙酸乙酯(4:1)进行重结晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯9.9g，收率44％，HPLC纯度98.8％。
实施例4：
第一部份：N-二氯磷酰基-L-丙氨酸异丙酯(II)的制备
步骤a)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(10.0g，50mmol)，加入乙醚100ml，冰浴降温，控制温度0℃，缓慢滴加三氯氧磷(7.7g，50mmol)，滴加完毕，再缓慢滴加N,N-二异丙基乙二胺(14.4g，100mmol)，滴加完毕，保温反应1小时，反应结束后，逐渐升至室温，抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到黄色固体，该粗产品无需精制，直接用于下一步反应；
第二部分：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(I)的制备
步骤b)、步骤a)中的式II所示化合物粗产品(12.4g，50mmol)，加入二氯甲烷50ml，冰浴降温，控制温度0℃，缓慢加入苯酚(4.7g，50mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕，再缓慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温，室温下反应1小时，随后反应液冰浴降温，逐渐加入五氟苯酚(9.2g，50mmol)以及三乙胺(10.1g，100mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕，室温反应5小时。反应结束后，向反应液中加入冰水100ml，分液萃取，二氯甲烷相再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩去溶剂后得粗品。
步骤c)、将浓缩后的粗品使用正己烷：乙酸乙酯(4:1)进行重结晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯10.6g，收率47％，HPLC纯度99.3％。
以上所述仅为本发明示意性的具体实施方式，并非用以限定本发明的范围。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的构思和原则的前提下所作出的等同变化与修改，均应属于本发明保护的范围。
Claims (7)
1.一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线：
所述制备方法具体包括如下步骤：
a)将式III所示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与三氯氧磷在有机溶剂中、碱性条件、-5～5℃条件下反应1～3小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩得到式II所示的粗产品，粗产品不做进一步处理，直接用于下一步反应；
b)将步骤a)所得的式II所示的粗产品，溶于有机溶剂，碱性条件下，首先-5～5℃条件下加入苯酚，室温下搅拌反应1～5小时；随后-5～5℃条件下加入五氟苯酚与碱性物质的有机溶液，室温下反应1～8小时；萃取，减压浓缩滤液；
c)将步骤b)浓缩所得的残渣进行重结晶处理，得到式I所示的目标产物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯；
步骤c)中，重结晶处理时采用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯混合溶剂，且正己烷与乙酸乙酯摩尔比为1:1～10:1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与三氯氧磷的投料摩尔比为1:1～3:1；L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碱的投料摩尔比为1:1～10:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合物。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，式II所示粗产品与苯酚的投料摩尔比为1:1～3:1；式II所示粗产品与五氟苯酚的投料摩尔比为1:1～5:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)、b)中，提供碱性条件的物质为有机碱或无机碱；
所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中，重结晶处理时采用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯混合溶剂，且正己烷与乙酸乙酯摩尔比为1:1～5:1。
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