CN103965241B - 一种草铵膦制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种草铵膦制备方法，是以甲基膦酸酯类化合物(II)与苯亚甲基甘氨酸酯类化合物(III)经过加成反应得到苯基亚甲基膦酰基丁酸酯类化合物(IV)，进一步水解得到盐酸盐(V)，最终得到目标产品草铵膦(I)。该方法避免了剧毒物质氰化物的使用，反应条件温和，容易监测，无需多次重结晶去除无机盐。

Description

一种草铵膦制备方法
技术领域
本发明涉及一种除草剂的合成技术，尤其涉及草铵膦的合成方法。
背景技术
草铵膦是德国Hoechst公司开发的一种高效、广谱、低毒的非选择性除草剂，靶标酶是谷氨酰胺合成酶，草铵膦能抑制谷氨酰胺合成酶所有已知的形式，导致植物体内氮代谢紊乱，氨的过量积累，叶绿体解体，从而使光合作用受抑，最终导致植物死亡。市售草铵膦是外消旋混合物，只有L–型具有除草活性，是目前转基因抗性作物理想的除草剂，应用前景广阔。其合成方法主要有化学合成法和发酵法。发酵法主要是用双丙氨磷经微生物发酵来生产，化学合成法大多以三氯化磷或亚磷酸酯为起始原料制得。目前化学合成法比较成熟的工艺是strecker法(US6359162，CN1267305A)，该路线以甲基亚磷酸二乙酯为原料，与丙烯醛反应后得到缩醛产物，再经氰化物、氯化铵等反应得到α-氨基腈类化合物，然后水解得到草铵膦，收率稳定在30％左右(以甲基亚磷酸二乙酯计)，条件温和，但要用到剧毒的氰化物，对环境要求较高，而且反应产生大量氯化铵，难以与产品草铵膦分离，纯化工艺繁琐，影响了产品纯度与生产成本。此外，反应中间体α-氨基腈类化合物不容易监测，不利于生产控制。
发明内容
为了解决现有技术的不足和缺陷，本发明提供一种无需使用剧毒原料、反应中间体易监测、纯化工艺简单的草铵膦合成方法。
本发明提供的草铵膦(I)制备方法，包括以下步骤：
(1)以甲基膦酸酯类衍生物(II)与苯亚甲基甘氨酸酯类化合物(III)为原料，溶于有机溶剂中，加入碱，于0-100℃反应1-20h制得(IV)所示的化合物；甲基膦酸酯类衍生物与苯亚甲基甘氨酸酯类化合物的摩尔比为1:0.8-1.2；该反应可在相转移催化剂存在下进行。
其中式(II)中X为卤素，R1为H、取代或未取代的C1-C6烷基，或者，取代或未取代的苯基或苄基；式(III)中R2为H、取代或未取代的C1-C6烷基，或者，取代或未取代的苯基或苄基；R3为H、取代或未取代的C1-C6烷基，或者，取代或未取代的苯基或苄基；所述取代的C1-C6烷基、苯基或苄基，取代基为卤素、硝基、磺酰基或氰基；
(2)将步骤1所制得化合物(IV)在酸液中回流反应1-20h，液相监测反应，反应结束后旋干溶剂，制得(V)所示化合物，加甲醇溶解，用氨水调PH至9，加甲醇重结晶得(I)所示化合物草铵膦；
本发明优选X为Br，R1为C1-C4烷基，R2为H或苯基，R3为C1-C4烷基。
步骤1中有机溶剂为醇类溶剂(如甲醇、乙醇)、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯甲烷、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺，优选乙腈、四氢呋喃。
所述的碱选自有机碱：三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳-7-烯或N,N-二甲基苯胺；或无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选氢氧化钾、碳酸钾。
步骤1中甲基膦酸酯类衍生物与苯亚甲基甘氨酸酯类化合物的摩尔比优选1:1。
步骤1中反应温度优选60-80℃。
步骤2中所述酸液为盐酸或硫酸，优选盐酸，浓度6-12mol/L。
本发明的优点：本发明所得中间体(IV)收率较高，易监测，水解后终产物纯度较高，无需多次结晶去除无机盐。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好的理解本发明的内容所体现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。
甲基膦酸酯类衍生物(II)的合成参照文献(农药，2012,51(5),331-333.)，苯亚甲基甘氨酸酯类化合物(III)的合成参照文献(Med Chem Res,2011,20,1515–1522.；Chem.Eur.J.2012,18,3773–3779.；Tetrahedron,2010,66,4150–4166.)
实施例1
步骤1
250mL三口瓶中，加入10.6g(0.05mol)甲基(2-溴乙基)膦酸乙酯，8.85g(0.05mol)苯基亚甲基甘氨酸甲酯，碳酸钾8.34g(0.06mol)和100mL四氢呋喃，升温至回流，液相监测反应至苯基亚甲基甘氨酸甲酯反应完毕，冷却，过滤，滤液脱溶后加入50mL二氯甲烷，用水洗至中性，有机层旋干后得2-苯基亚甲基胺基-4-乙氧基(甲基)膦酰基丁酸甲酯14.3g，收率87.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.31(s,1H,CH),7.42-7.79(m,5H,5×Ar-H),4.36(t,1H,CH),4.22(q,2H,OCH2),3.84(s,3H,OCH3),1.94-2.02(m,2H,CH2),1.54-1.69(m,2H,CH2),1.38(t,3H,CH3),1.28(d,3H,J＝3.8Hz,CH3).
步骤2
将20g(0.0615mol)2-苯基亚甲基胺基-4-乙氧基(甲基)膦酰基丁酸甲酯加入100mL盐酸溶液中(8mol/L)，反应液升温至回流，液相监测至原料反应完全，冷却后旋干溶剂，得草铵膦盐酸盐粗品11.2g，收率84.1％，乙醇/水重结晶。
1H NMR(500MHz,D2O):4.09(t,1H,CH),2.09-2.18(m,2H,CH2),1.79-1.97(m,2H,CH2),1.46(d,3H,J＝5.1Hz,CH3).31PNMR(500MHz,D2O):53.8.
步骤3
250mL三口瓶中，加入草铵膦盐酸盐10g(0.046mol)，100mL甲醇，氨水调PH＝9，浓缩溶液后用适量甲醇重结晶，得终产物草铵膦8.84g，收率92.5％，纯度96.4％。
1H NMR(500MHz,D2O):3.76(t,1H,CH),1.98-2.07(m,2H,CH2),1.49-1.66(m,2H,CH2),1.22(d,3H,J＝3.5Hz,CH3).31PNMR(500MHz,D2O):42.8.
实施例2
步骤1
250mL三口瓶中，依次加入10.6g(0.05mol)甲基(2-溴乙基)膦酸乙酯，13.35g(0.05mol)二苯亚甲基甘氨酸乙酯，氢氧化钾3.36g(0.06mol)和100mL四氢呋喃，升温至回流，液相监测反应至二苯亚甲基甘氨酸乙酯反应完毕，冷却，过滤，滤液脱溶后加入50mL三氯甲烷，用水洗至中性，有机层旋干后得2-二苯基亚甲基胺基-4-乙氧基(甲基)膦酰基丁酸乙酯16.7g，收率83.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.67(dd,2H,2×Ar-H),7.28-7.49(m,6H,6×Ar-H),7.16-7.20(m,2H,2×Ar-H),4.43(q,2H,OCH2),4.28(t,1H,CH),4.22(q,2H,OCH2),1.98-2.08(m,2H,CH2),1.59-1.72(m,2H,CH2),1.44(t,3H,CH3),1.41(t,3H,CH3),1.30(d,3H,J＝4.2Hz,CH3).
步骤2
将15g(0.0374mol)2-二苯基亚甲基胺基-4-乙氧基(甲基)膦酰基丁酸乙酯加入80mL盐酸溶液中(8mol/L)，反应液升温至回流，液相监测至原料反应完全，冷却后旋干溶剂，得草铵膦盐酸盐粗品7.16g，收率88.3％，乙醇/水重结晶。
1H NMR(500MHz,D2O):4.09(t,1H,CH),2.09-2.18(m,2H,CH2),1.79-1.97(m,2H,CH2),1.46(d,3H,J＝5.1Hz,CH3).31PNMR(500MHz,D2O):53.8.
步骤3
250mL三口瓶中，加入草铵膦盐酸盐10g(0.046mol)，100mL甲醇，氨水调PH＝9，浓缩溶液后用适量甲醇重结晶，得终产物草铵膦8.36g，收率91.8％，纯度97.0％。
1H NMR(500MHz,D2O):3.76(t,1H,CH),1.98-2.07(m,2H,CH2),1.49-1.66(m,2H,CH2),1.22(d,3H,J＝3.5Hz,CH3).31PNMR(500MHz,D2O):42.8。

Claims (2)

1.一种草铵膦(I)制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以甲基膦酸酯类衍生物(II)与苯亚甲基甘氨酸酯类化合物(III)为原料，溶于有机溶剂中，加入氢氧化钾或碳酸钾，于0-100℃反应1-20h制得(IV)所示的化合物；甲基膦酸酯类衍生物与苯亚甲基甘氨酸酯类化合物的摩尔比为1:0.8-1.2；
其中X为Br，R1为乙基，R2为H或苯基，R3为甲基或乙基；
(2)将步骤1所制得化合物(IV)在浓度8mol/L的盐酸酸液中回流反应1-20h，液相监测反应，反应结束后旋干溶剂，制得(V)所示化合物，加甲醇溶解，用氨水调PH至9，加甲醇重结晶得(I)所示化合物草铵膦；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1中所述有机溶剂为醇类溶剂、四氢呋喃或乙腈。
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