CN104370960B - 一种β‑羟基膦酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β‑羟基膦酸酯衍生物的制备方法，具体为将芳基乙烯衍生物、磷试剂、醋酸锰溶于溶剂中，反应在20～60℃进行，制得β‑羟基膦酸酯衍生物。β‑羟基膦酸酯衍生物在氨水作用下得到β‑氨基膦酸酯衍生物。本发明使用芳基乙烯衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应；同时，合成路线简短、反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率较高，适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种β-羟基膦酸酯衍生物的制备方法。
背景技术
β-羟基膦酸酯是合成β-羰基膦酸酯的重要原料，β-羰基膦酸酯是重要的β-内酰胺抑制剂；β-羟基膦酸酯衍生物也是合成β-氨基膦酸酯衍生物的重要原料。β-氨基膦酸的结构类似于β-氨基酸，具有广泛的生理活性，如抗菌、刺激神经、影响细胞的生长和代谢、止痛、调节血压、调节植物生长等作用，故可以作为医药、农药、拮抗剂、花青素合成抑制剂等使用。
现有技术中，β-羟基膦酸酯衍生物的合成方法主要有以下二种：
1、在金属锂试剂存在下，苯甲醛和甲基亚磷酸酯反应得到β-羟基膦酸酯衍生物（参见：John F. Reichwein and Brian L. Pagenkopf, J. Org. Chem.2003, 68, 1459-1463）；该方法中金属锂试剂非常活泼，导致反应条件苛刻；该反应方程式为：
2、β-羰基膦酸酯经还原得到β-羟基膦酸酯衍生物（参见：Xiaoming Tao, WanfangLi, Xin Ma, Xiaoming Li, Weizheng Fan, Lvfeng Zhu, Xiaomin Xie and ZhaoguoZhang, J. Org. Chem., 2012, 77(19), 8401-8409）；该方法中原料难以得到，而且需要在氢气中进行，不安全；该反应方程式为：
β-羟基膦酸酯在有机合成、生物化学等领域应用广泛，因此人们致力于开发合成β-羟基膦酸酯的新方法；但是现有方法存在底物适用性差、收率低、成本高、反应条件苛刻的缺点。因此开发反应条件温和、适用范围广泛、符合绿色化学要求的合成β-羟基膦酸酯的方法非常重要。
发明内容
本发明目的是提供一种β-羟基膦酸酯衍生物的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种β-羟基膦酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：将芳基乙烯衍生物、磷试剂、醋酸锰溶于溶剂中，在20～60℃进行反应，制得β-羟基膦酸酯衍生物；
所述芳基乙烯衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1、R2 和R3的选择采取以下方案之一：
(1) R1为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R2和R3都为氢；
(2) R2为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R1和R3都为氢；
(3) R3为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R1和R2都为氢；
所述磷试剂如下列化学结构通式所示：
其中R为以下基团中的一种：
；
所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、氯仿、二氯甲烷、甲苯中的一种；
所述β-羟基膦酸酯衍生物的化学结构式为：
。
上述技术方案中，所述芳基乙烯衍生物选自苯乙烯、4-甲基苯乙烯、4-甲氧基苯乙烯、4-氟苯乙烯、4-氯苯乙烯、2-溴苯乙烯、2-氰基苯乙烯、2-甲酸甲酯基苯乙烯、4-硝基苯乙烯中的一种。
上述技术方案中，按摩尔比，芳基乙烯衍生物∶磷试剂∶醋酸锰为1∶（1～2）∶（1～3）；优选为1∶1.5∶1.5。
本发明在制备β-羟基膦酸酯衍生物中，利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束；在反应结束后进行提纯处理，具体为，反应结束后，反应液浓缩后经过柱层析即得到β-羟基膦酸酯衍生物。
利用本发明的β-羟基膦酸酯衍生物可以在氨水作用下制备β-氨基膦酸酯衍生物。所述β-氨基膦酸酯衍生物的化学结构式为：
。
上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1．本发明使用芳基乙烯衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物β-羟基膦酸酯衍生物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应。
2. 本发明公开的制备β-羟基膦酸酯衍生物的方法中，原料稳定，无需苛刻的反应条件，反应促进剂体系简单，副产物极少，收率高，有利于最终产物的提纯。
3. 本发明在空气中，使用芳基乙烯衍生物为起始物，在无需氢气的条件下，简单、高效的制备了β-羟基膦酸酯衍生物，避免了现有技术需要氢气的缺陷，使操作步骤简化、安全。
4. 本发明公开的制备方法底物适用范围广，对多种取代基的芳基乙烯衍生物都有高的转化率，丰富了β-羟基膦酸酯衍生物的结构，拓展了β-羟基膦酸酯衍生物的应用。
5．本发明公开的制备方法反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，反应过程稳定可控，催化效率高，大大减少了试剂的用量和反应废物的产生与排放，产物收率高，适合于规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例一：二甲基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的合成
以苯乙烯、二甲基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苯乙烯(0.11 g, 1 mmol)、亚膦酸二甲酯(0.11 g, 1 mmol)、醋酸锰（0.41 g, 1.5 mmol）和10 mL醋酸，反应于30℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二甲基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(产率65%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二甲基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(0.11 g, 0.5mmol)、氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10mL 乙腈，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二甲基2-氨基-2-苯乙基膦酸酯(产率72%)；
（5）在反应瓶中加入二甲基2-氨基-2-苯乙基膦酸酯（0.69 g, 3 mmol），10 mL20% 盐酸，混合物加热回流，TLC跟踪反应直至结束；反应液浓缩至干，用甲醇/环氧丙烷重结晶得到得到2-氨基-2-苯乙基膦酸(产率90%)。
二甲基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.41-7.27 (m, 5 H), 4.77 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 1 H), 3.76-3.66 (m, 6 H),2.26-2.13 (m, 2H); 二甲基2-氨基-2-苯乙基膦酸酯的分析数据如下：. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.41-7.27 (m, 5 H), 4.45-4.38 (m, 1 H), 3.76-3.66 (m, 6 H),2.27 (s, 2 H), 2.26-2.13 (m, 2H); 2-氨基-2-苯乙基膦酸的分析数据如下：1H NMR(300 MHz, D2O): δ 7.20-7.40 (m, 5H), 4.11-4.31 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 2H)。
实施例二：二乙基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的合成
以苯乙烯、二乙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苯乙烯(0.1 g, 1 mmol)，二乙基亚磷酸酯(0.20 g, 1.5mmol), 醋酸锰（0.41 g, 1.5 mmol）和10 mL乙腈，反应于40℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二乙基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(产率75%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二乙基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(0.14 g, 0.5mmol) ，氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10mL 乙腈，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二乙基2-氨基-2-苯乙基膦酸酯(产率74%)。
二乙基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.41-7.27 (m, 5 H), 4.73 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1 H), 4.13-4.02 (m, 4 H),2.23-2.13 (m, 2 H), 1.30 (t, J =7.2 Hz, 6 H); 二乙基2-氨基-2-苯乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.27 (m, 5 H), 4.48-4.38 (m, 1 H),4.13-4.02 (m, 4 H), 2.39 (s, 2 H), 2.23-2.13 (m, 2 H), 1.30 (t, J =7.2 Hz, 6H)。
实施例三：二异丙基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的合成
以苯乙烯、二异丙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苯乙烯(0.1 g, 1 mmol)，二异丙基亚磷酸酯(0.25 g, 1.5mmol)，醋酸锰（0.55 g, 2 mmol）和10 mL二氯甲烷，反应于30℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二异丙基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(产率74%)；
二异丙基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.41-7.27 (m, 5 H), 4.73 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.48-4.38 (m, 1 H),2.23-2.13 (m, 2 H), 1.27 (m, 12H)。
实施例四：二苯基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的合成
以苯乙烯、二苯基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苯乙烯(0.1 g, 1 mmol)，二苯基亚磷酸酯(0.47 g, 2mmol)，醋酸锰（0.55 g, 2 mmol）和10 mL乙醇，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二苯基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(产率76%)；
（3）在反应瓶中加入二苯基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(0.71 g, 2 mmol)，二氧化锰（0.26，3 mmol），10 mL四氢呋喃，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机层减压除去溶剂，再加入氢氧化钠溶液(0.32 g, 8 mmol溶于2mL水中) 和15 mL 1,4二氧六环，反应于25℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（5）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。除去萃取液中的溶剂，在残留物中加入碳酸氢钠溶液（0.17 g, 2 mmol 溶于2 mL水中），反应液经冷冻-干燥得到苯基2-氧代-2-苯乙基膦酸酯钠(产率56%)。
二苯基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H),7.30 (t,J = 7.8 Hz, 4H), 7.14–7.21 (m, 6H), 4.71 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1 H),2.23-2.13 (m, 2 H); 苯基2-氧代-2-苯乙基膦酸酯钠的分析数据如下：1H NMR (300MHz, D2O): δ 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 3.61 (d, J = 22.2 Hz, 2H)。
实施例五：二苄基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的合成
以苯乙烯、二苄基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苯乙烯(0.1 g, 1 mmol)，二苄基亚磷酸酯(0.53 g, 2mmol)，醋酸锰（0.69 g, 2.5 mmol）和10 mL甲苯，反应于40℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二苄基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(产率74%)；
（3）在反应瓶中加入二苄基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(0.76 g, 2 mmol)，二氧化锰（0.26，3 mmol），10 mL四氢呋喃，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机层减压除去溶剂，再加入氢氧化钠溶液(0.32 g, 8 mmol溶于2mL水中) 和15 mL 1,4二氧六环，反应于25℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（5）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。除去萃取液中的溶剂，在残留物中加入碳酸氢钠溶液（0.17 g, 2 mmol 溶于2 mL水中），反应液经冷冻-干燥得到苄基2-氧代-2-苯乙基膦酸酯钠(产率50%)。
二苄基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H),7.30– 7.34 (m, 10H), 4.99–5.12 (m, 4H), 4.70 (s, 1H), 4.49-4.37 (m, 1 H),2.21-2.16 (m, 2 H); 苄基2-氧代-2-苯乙基膦酸酯钠的分析数据如下：1H NMR (300MHz, D2O)：δ 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J =7.8 Hz, 2H), 7.12–7.21 (m, 3H), 7.03–7.10 (m, 2H), 4.63 (d, J = 10.2 Hz, 2H),3.43 (d, J = 21.6 Hz, 2H)。
实施例六：二联苯甲基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的合成
以苯乙烯、二联苯甲基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苯乙烯(0.1 g, 1 mmol)，二联苯甲基亚磷酸酯(0.83 g, 2mmol)，醋酸锰（0.81 g, 3 mmol）和10 mL甲醇，反应于20℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二联苯甲基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(产率72%)；
（3）在反应瓶中加入二联苯甲基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯(1.07 g, 2 mmol)，二氧化锰（0.26，3 mmol），10 mL四氢呋喃，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机层减压除去溶剂，再加入氢氧化钠溶液(0.32 g, 8 mmol溶于2mL水中) 和15 mL 1,4二氧六环，反应于25℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（5）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。除去萃取液中的溶剂，在残留物中加入碳酸氢钠溶液（0.17 g, 2 mmol 溶于2 mL水中），反应液经冷冻-干燥得到联苯甲基2-氧代-2-苯乙基膦酸酯钠(产率47%)。
二联苯甲基2-羟基-2-苯乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53–7.57 (m, 9H), 7.44 (t,J = 7.9 Hz,6H), 7.35–7.37 (m, 6H), 5.06–5.18 (m, 4H), 4.68 (s, 1H), 4.39-4.25 (m, 1 H),2.15-2.06 (m, 2 H); 联苯甲基2-氧代-2-苯乙基膦酸酯钠的分析数据如下：1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.78 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J =7.8 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.8Hz, 2H), 7.31 (t,J = 8.4 Hz, 3H), 7.17 (d, J =7.5 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.47 (d, J = 21 Hz, 2H)。
实施例七：二乙基2-羟基-2-（4-甲苯基）乙基膦酸酯的合成
以4-甲基苯乙烯、二乙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-甲基苯乙烯(0.12 g, 1 mmol)，亚膦酸二乙酯(0.20 g,1.5 mmol), 醋酸锰（0.81 g, 3 mmol）和10 mL乙腈，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩除去醋酸得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二乙基2-羟基-2-（4-甲苯基）乙基膦酸酯(产率75%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二乙基2-羟基-2-（4-甲苯基）乙基膦酸酯(0.13g, 0.5 mmol) ，氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10mL 乙腈，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二乙基2-氨基-2-（4-甲苯基）乙基膦酸酯(产率82%)。
（5）在反应瓶中加入二乙基2-氨基-2-（4-甲苯基）乙基膦酸酯（0.81 g, 3 mmol），10 mL 20% 盐酸，混合物加热回流，TLC跟踪反应直至结束；反应液浓缩至干，用甲醇/环氧丙烷重结晶得到得到2-氨基-2-（4-甲苯基）乙基膦酸(产率91%)。
二乙基2-羟基-2-（4-甲苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.28 (d, J =7.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J =7.8 Hz, 2 H), 4.71 (s, 1H),4.42-4.36 (m, 1 H), 4.13-4.03 (m, 4 H), 2.17 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 2 H),1.31 (t, J =7.2 Hz, 6 H); 二乙基2-氨基-2-（4-甲苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J =7.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J =7.8 Hz, 2 H),4.42-4.36 (m, 1 H), 4.13-4.03 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.17 (s, 2H), 2.19-2.04 (m, 2 H), 1.31 (t, J =7.2 Hz, 6 H); 2-氨基-2-（4-甲苯基）乙基膦酸分析数据如下：1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.20-7.40 (m, 4H), 4.11-4.31 (m, 1H), 2.35 (s,3H), 1.60-1.80 (m, 2H)。
实施例八：二乙基2-羟基-2-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸酯的合成
以4-甲氧基苯乙烯、二乙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-甲氧基苯乙烯(0.14 g, 1 mmol)，亚膦酸二乙酯(0.20 g,1.5 mmol), 醋酸锰（0.41 g, 1.5 mmol）和10 mL甲醇，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩除去醋酸得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二乙基2-羟基-2-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸酯(产率81%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二乙基2-羟基-2-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸酯(0.15 g, 0.5 mmol) ，氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10mL 乙腈，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二乙基2-氨基-2-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸酯(产率85%)。
（5）在反应瓶中加入二乙基2-氨基-2-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸酯（0.86 g, 3mmol），10 mL 20% 盐酸，混合物加热回流，TLC跟踪反应直至结束；反应液浓缩至干，用甲醇/环氧丙烷重结晶得到得到2-氨基-2-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸(产率88%)。
二乙基2-羟基-2-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J =6.9 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.59 (s,1H), 4.43-4.39 (m, 1 H), 4.13-4.02 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 6 H); 二乙基2-氨基-2-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.88 (d, J =6.6 Hz, 2 H), 4.43-4.39 (m, 1 H), 4.13-4.02 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 2.26 (s,2 H), 2.18-2.04 (m, 2 H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 6 H); 2-氨基-2-（4-甲氧基苯基）乙基膦酸分析数据：1H NMR (300 MHz, D2O): δ 6.80-7.20 (m, 4H), 4.11-4.31 (m,1H), 3.83 (s, 3H), 1.60-1.90 (m, 2H)。
实施例九：二乙基2-羟基-2-（2-溴苯基）乙基膦酸酯的合成
以2-溴苯乙烯、二乙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入2-溴苯乙烯(0.18 g, 1 mmol)，亚膦酸二乙酯(0.20 g, 1.5mmol), 醋酸锰（0.41 g, 1.5 mmol）和10 mL乙醇，反应于30℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩除去醋酸得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二乙基2-羟基-2-（2-溴苯基）乙基膦酸酯(产率75%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二乙基2-羟基-2-（2-溴苯基）乙基膦酸酯(0.11g, 0.5 mmol) ，氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10mL 乙腈，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二乙基2-氨基-2-（2-溴苯基）乙基膦酸酯(产率76%)。
二乙基2-羟基-2-（2-溴苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.67-7.75 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 4 H), 2.30-1.98 (m, 2 H), 1.38-1.27 (m, 6 H); 二乙基2-氨基-2-（2-溴苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.75 (m,2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 1 H), 4.20-4.04 (m, 4 H), 2.33 (s, 2H), 2.30-1.98 (m, 2 H), 1.38-1.27 (m, 6 H)。
实施例十：二乙基2-羟基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸酯的合成
以4-氟苯乙烯、二乙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-氟苯乙烯(0.12 g, 1 mmol)，亚膦酸二乙酯(0.20 g, 1.5mmol), 醋酸锰（0.41 g, 1.5 mmol）和10 mL乙腈，反应于40℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩除去醋酸得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二乙基2-羟基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸酯(产率72%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二乙基2-羟基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸酯(0.13g, 0.5 mmol) ，氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10 mL 氯仿，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二乙基2-氨基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸酯(产率72%)。
（5）在反应瓶中加入二乙基2-氨基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸酯（0.83 g, 3 mmol），10 mL 20% 盐酸，混合物加热回流，TLC跟踪反应直至结束；反应液浓缩至干，用甲醇/环氧丙烷重结晶得到2-氨基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸(产率85%)。
二乙基2-羟基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.65 (s, 1H),4.46-4.38 (m, 1 H), 4.13-4.03 (m, 4 H), 2.16-2.07 (m, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 6 H); 二乙基2-氨基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.46-4.38 (m,1 H), 4.13-4.03 (m, 4 H), 2.22 (s, 2 H), 2.16-2.07 (m, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 6 H); 2-氨基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸分析数据如下：1H NMR (300 MHz, D2O): δ7.20-7.40 (m, 4H), 4.11-4.31 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 2H)。
实施例十一：二乙基2-羟基-2-（4-氯苯基）乙基膦酸酯的合成
以4-氯苯乙烯、二乙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-氯苯乙烯(0.14 g, 1 mmol)，亚膦酸二乙酯(0.20 g, 1.5mmol), 醋酸锰（0.41 g, 1.5 mmol）和10 mL二氯甲烷，反应于30℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩除去醋酸得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二乙基2-羟基-2-（4-氯苯基）乙基膦酸酯(产率73%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二乙基2-羟基-2-（4-氯苯基）乙基膦酸酯(0.13g, 0.5 mmol) ，氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10mL 乙腈，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二乙基2-氨基-2-（4-氯苯基）乙基膦酸酯(产率72%)。
（5）在反应瓶中加入二乙基2-氨基-2-（4-氯苯基）乙基膦酸酯（0.87 g, 3 mmol），10 mL 20% 盐酸，混合物加热回流，TLC跟踪反应直至结束；反应液浓缩至干，用甲醇/环氧丙烷重结晶得到2-氨基-2-（4-氟苯基）乙基膦酸(产率86%)。
二乙基2-羟基-2-（4-氯苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.33 (dd, J = 8.7 Hz, 4 H), 4.81 (s, 1H), 4.08 (dt, J = 4.2, 9.9Hz, 1 H), 4.12-4.02 (m, 4 H), 2.22-2.05 (m, 2 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6 H);二乙基2-氨基-2-（4-氯苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.33 (dd, J = 8.7 Hz, 4 H), 4.08 (dt, J = 4.2, 9.9 Hz, 1 H), 4.12-4.02 (m, 4H), 2.77 (s, 2 H), 2.22-2.05 (m, 2 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6 H); 2-氨基-2-（4-氯苯基）乙基膦酸分析数据：1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.30-7.70 (m, 4H), 4.12-4.30 (m, 1H), 1.60-1.85 (m, 2H)。
实施例十二：二乙基2-羟基-2-（2-氰基苯基）乙基膦酸酯的合成
以2-氰基苯乙烯、二乙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入2-氰基苯乙烯(0.13 g, 1 mmol)，亚膦酸二乙酯(0.20 g,1.5 mmol), 醋酸锰（0.41 g, 1.5 mmol）和10 mL甲苯，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二乙基2-羟基-2-（2-氰基苯基）乙基膦酸酯(产率65%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二乙基2-羟基-2-（2-氰基苯基）乙基膦酸酯(0.14 g, 0.5 mmol) ，氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10mL 乙醇，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二乙基2-氨基-2-（2-氰基苯基）乙基膦酸酯(产率70%)。
二乙基2-羟基-2-（2-氰基苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.77-7.85 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 4 H), 2.28-1.95 (m, 2 H), 1.37-1.26 (m, 6 H); 二乙基2-氨基-2-（2-氰基苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.85(m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 4.45-4.37 (m, 1 H), 4.18-4.00 (m, 4 H), 2.33 (s,2 H), 2.28-1.95 (m, 2 H), 1.37-1.26 (m, 6 H)。
实施例十三：二乙基2-羟基-2-（2-甲酸甲酯基苯基）乙基膦酸酯的合成
以2-甲酸甲酯基苯乙烯、二乙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入2-甲酸甲酯基苯乙烯(0.16 g, 1 mmol)，亚膦酸二乙酯(0.20 g, 1.5 mmol), 醋酸锰（0.41 g, 1.5 mmol）和10 mL乙腈，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二乙基2-羟基-2-（2-甲酸甲酯基苯基）乙基膦酸酯(产率69%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二乙基2-羟基-2-（2-甲酸甲酯基苯基）乙基膦酸酯(0.16 g, 0.5 mmol) ，氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10mL 乙腈，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二乙基2-氨基-2-（2-甲酸甲酯基苯基）乙基膦酸酯(产率69%)。
二乙基2-羟基-2-（2-甲酸甲酯基苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01-7.90 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.46-4.39(m, 1 H), 4.21-4.03 (m, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 2.31-1.96 (m, 2 H), 1.38-1.25(m, 6 H); 二乙基2-氨基-2-（2-甲酸甲酯基苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.01-7.90 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 4.46-4.39 (m, 1 H),4.21-4.03 (m, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 2.33 (s, 2 H), 2.31-1.96 (m, 2 H), 1.38-1.25 (m, 6 H)。
实施例十四：二乙基2-羟基-2-（4-硝基苯基）乙基膦酸酯的合成
以4-硝基苯乙烯、二乙基亚磷酸酯为原料，其反应式和实验步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-硝基苯乙烯(0.15 g, 1 mmol)，二乙基亚磷酸酯(0.20 g,1.5 mmol), 醋酸锰（0.41 g, 1.5 mmol）和10 mL乙腈，反应于50℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（2）反应液浓缩得残留物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)分离得到二乙基2-羟基-2-（4-硝基苯基）乙基膦酸酯(产率65%)；
（3）在反应瓶中加入由（2）所得的二乙基2-羟基-2-（4-硝基苯基）乙基膦酸酯(0.15 g, 0.5 mmol) ，氨水(0.12 g, 4.0 mmol) 和10mL 乙酸，反应于60℃进行，TLC跟踪反应直至结束；
（4）反应液浓缩除去大部分溶剂得残留物，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到二乙基2-氨基-2-（4-硝基苯基）乙基膦酸酯(产率62%)。
二乙基2-羟基-2-（4-硝基苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.80 (s, 1H),4.59-4.51 (m, 1 H), 4.16-4.06 (m, 4 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.32 (dt, J =3.3, 6.9 Hz, 6 H); 二乙基2-氨基-2-（4-硝基苯基）乙基膦酸酯的分析数据如下：1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 2 H),4.59-4.51 (m, 1 H), 4.16-4.06 (m, 4 H), 2.48 (s, 2 H), 2.19-2.05 (m, 2 H),1.32 (dt, J = 3.3, 6.9 Hz, 6 H)。
Claims (6)
1.一种β-羟基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将芳基乙烯衍生物、磷试剂、醋酸锰溶于溶剂中，在20～60℃进行反应，制得β-羟基膦酸酯衍生物；
所述芳基乙烯衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1、R2 和R3的选择采取以下方案之一：
(1) R1为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R2和R3都为氢；
(2) R2为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R1和R3都为氢；
(3) R3为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R1和R2都为氢；
所述磷试剂如下列化学结构通式所示：
其中R为以下基团中的一种：
；
所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、氯仿、二氯甲烷、甲苯中的一种；
所述β-羟基膦酸酯衍生物的化学结构式为：
。
2.根据权利要求1所述的β-羟基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：所述芳基乙烯衍生物选自苯乙烯、4-甲基苯乙烯、4-甲氧基苯乙烯、4-氟苯乙烯、4-氯苯乙烯、2-溴苯乙烯、2-氰基苯乙烯、2-甲酸甲酯基苯乙烯、4-硝基苯乙烯中的一种。
3.根据权利要求1所述β-羟基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，芳基乙烯衍生物∶磷试剂∶醋酸锰为1∶（1～2）∶（1～3）。
4.根据权利要求3所述β-羟基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，芳基乙烯衍生物∶磷试剂∶醋酸锰为1∶1.5∶1.5。
5.根据权利要求1所述β-羟基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
6.根据权利要求1所述β-羟基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：在反应结束后进行提纯处理，具体为，反应结束后，反应液浓缩后经过柱层析即得到β-羟基膦酸酯衍生物。
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