CN109096330B - 一种三氟甲基烯基膦酸酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三氟甲基烯基膦酸酯衍生物及其制备方法，包括以下步骤：将乙炔衍生物、碘化合物、磷试剂溶于溶剂中，于室温~100℃下反应，获得三氟甲基烯基膦酸酯衍生物。本发明使用乙炔衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应；同时，本发明公开的方法步骤短、反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率高，适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种三氟甲基烯基膦酸酯衍生物的制备方法。
背景技术
有机膦酸酯具有很强的生物活性，作为杀虫剂、肾素和蛋白酶抑制剂等得到了广泛的应用。（参考文献 1: Shidlovskii A F, Peregudov A S, Averkiev B B, et al,Three-component condensation of trifluoromethyl-substitutedcyanovinylphosphonates, arylamines, and ketones and cytotoxic activity ofproducts thus obtained, Russian Chemical Bulletin, 2010, 59, 144. 参考文献 2:Dellaria Jr J F, Maki R G, Stein H H, et al, New inhibitors of renin thatcontain novel phosphostatine Leu-Val replacements, Journal of medicinalchemistry, 1990, 33, 534. 参考文献 3 Wester R T, Chambers R J, Green M D, etal, Preparation of a novel series of phosphonate norstatine renin inhibitors,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 2005. 参考文献 4 Arai T,Bougauchi M, Sasai H, et al, Catalytic asymmetric synthesis of α-hydroxyphosphonates using the Al− Li− BINOL complex, The Journal of organicchemistry, 1996, 61, 2926.）。在有机膦酸酯分子中引入三氟甲基后其活性会进一步提高，三氟甲基烯基膦酸酯含有多种重要的官能团，具有各种潜在的生理活性，此外，可以作为重要的原料应用于各种化学合成中，但是现有制备方法存在原料难得、步骤多、反应条件苛刻、需要用到剧毒品氯化亚砜和溴等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备三氟甲基烯基膦酸酯衍生物的方法，其具有步骤短、反应条件温和、产率高、普适性好的优点，从原料出发一步即可合成产物。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种三氟甲基烯基膦酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：将乙炔衍生物、碘化合物、磷试剂溶于溶剂中，于室温~100℃下反应，获得三氟甲基烯基膦酸酯衍生物；
所述乙炔衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1选自芳基、氰基或酯基中的一种；R2选自氢、氰基或酯基中的一种；
所述碘化合物如下列化学结构式所示：
所述磷试剂如下列结构通式所示：
其中R4选自：甲基、乙基、异丙基或丁基中的一种。
优选的，所述芳基如下列化学结构通式所示：
其中R3选自：烷基、烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、酯基中的一种；对应的乙炔衍生物为芳基炔烃，如下列化学结构通式所示：
本发明所述三氟甲基烯基膦酸酯衍生物如下列结构通式所示：
本发明中，所述溶剂选自：丙酮、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
上述技术方案中，所述乙炔衍生物选自：苯乙炔、4-甲基苯乙炔、4-甲氧基苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、4-溴苯乙炔、4-硝基苯乙炔、4-甲氧基羰基苯乙炔、4-氰基苯乙炔、1-三氟甲基-2-氰基乙炔、2-乙炔基噻吩、2-溴苯乙炔、3-氟苯乙炔中的一种；所述磷试剂选自:亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三正丁酯中的一种。
上述技术方案中，利用薄层层析色谱（TLC）跟踪反应直至完全结束。
上述技术方案中，按摩尔比：乙炔衍生物∶碘化合物∶磷试剂为1∶1.5∶（3~7）。
上述技术方案中，反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
本发明还公开了乙炔衍生物、碘化合物、磷试剂作为原料在制备三氟甲基烯基膦酸酯衍生物中的应用，优选的，所述制备在溶剂存在下进行。
上述技术方案中，将乙炔衍生物、碘化合物、磷试剂溶于溶剂中，于室温~100℃下反应，获得三氟甲基烯基膦酸酯衍生物；
所述乙炔衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1选自芳基、氰基或酯基中的一种；R2选自氢、氰基或酯基中的一种；
所述碘化合物如下列化学结构式所示：
所述磷试剂如下列结构通式所示：
其中R4选自：甲基、乙基、异丙基或丁基中的一种；
所述溶剂选自：丙酮、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1．本发明使用乙炔衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应。
2．本发明反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，产率高，尤其是不需要催化剂，适合于规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例中，所述碘化合物如下列化学结构式所示：
实施例一：（1-苯基-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苯乙炔（20.4 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg, 0.3mmol），亚磷酸三乙酯（99.4 mg, 0.6 mmol）溶于1 mL丙酮中，混合物于60℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率93%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 – 7.36 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 6.7, 2.8Hz, 2H), 6.81 (dq, J = 23.0, 7.7 Hz, 1H), 4.27 – 4.01 (m, 4H), 1.41 – 1.24(m, 6H)；HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+Na)计算值 331.0687, 实测值331.0691。
实施例二：（1-（4-甲苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以4-甲基苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-甲基苯乙炔（23.2 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg,0.3 mmol），亚磷酸三乙酯（132.8 mg, 0.8 mmol）溶于1 mL丙酮中，混合物于50℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率87%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (q, J = 8.2 Hz, 3H), 6.74 (dq, J =23.0, 7.7 Hz, 1H), 4.18 – 3.95 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz,6H). HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+Na) 计算值345.0843, 实测值345.0857。
实施例三：（1-（4-甲氧基苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以4-甲氧基苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-甲氧基苯乙炔（26.4 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg,0.3 mmol），亚磷酸三乙酯（166 mg, 1.0 mmol）溶于1 mL乙酸乙酯中，混合物于40℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率83%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 6.90 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 6.70 (dq, J = 23.0, 7.8 Hz, 1H), 4.12 – 4.02 (m, 4H), 3.81 (s,3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H). HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H) 计算值339.0973,实测值339.0984。
实施例四：（1-（4-氟苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以4-氟苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-氟苯乙炔（24 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg, 0.3mmol），亚磷酸三乙酯（199.2 mg, 1.2 mmol）溶于1 mL乙酸乙酯中。混合物于室温反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率75%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 – 7.20 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 15.4,7.0 Hz, 2H), 6.75 (dq, J = 22.8, 7.6 Hz, 1H), 4.23 – 3.99 (m, 4H), 1.28 (t, J= 12.3, 6.0 Hz, 6H). HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+Na) 计算值349.0593, 实测值349.0600。
实施例五：（1-（4-氯苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以4-氯苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-氯苯乙炔（27.2 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg, 0.3mmol），亚磷酸三乙酯（232 mg, 1.4 mmol）溶于1 mL 乙酸乙酯中。混合物于70℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率77%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 – 7.33 (m, 2H), 7.24 – 7.15 (m, 2H),6.75 (dq, J = 22.9, 7.6 Hz, 1H), 4.13 – 4.04 (m, 4H), 1.31 – 1.25 (m, 6H).HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H) 计算值343.0478, 实测值343.0485。
实施例六：（1-（4-溴苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以4-溴苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-溴苯乙炔（36.2 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg, 0.3mmol），亚磷酸三乙酯（99.4 mg, 0.6 mmol）溶于1 mL甲苯中。混合物于100℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率81%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (dd, J =8.5, 1.9 Hz, 2H), 6.74 (dq, J = 22.9, 7.6 Hz, 1H), 4.12 – 4.03 (m, 4H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 6H). HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+Na) 计算值408.9792, 实测值8.9810。
实施例七：（1-（4-氰基苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以4-氰基苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-氰基苯乙炔（25.4 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg,0.3 mmol），亚磷酸三乙酯（166 mg, 1.0 mmol）溶于1 mL N,N-二甲基甲酰胺中。混合物于室温反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率88%），产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H),7.37 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 6.79 (dq, J = 22.8, 7.5 Hz, 1H), 4.16 – 4.07(m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H). HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+Na) 计算值356.0639,实测值356.0645。
实施例八：（1-（4-硝基苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以4-硝基苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-硝基苯乙炔（29.4 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg,0.3 mmol），亚磷酸三乙酯（166 mg, 1.0 mmol）溶于1 mL N,N-二甲基甲酰胺中。混合物于90℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率82%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.7,1.8 Hz, 2H), 6.85 (dq, J = 22.7, 7.5 Hz, 1H), 4.21–4.07 (m, 4H), 1.31 (t, J =7.0 Hz, 6H)；HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H) 计算值354.0718, 实测值354.0731。
实施例九：（1-（4-甲氧基羰基苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以4-甲氧基羰基苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入4-甲氧基羰基苯乙炔（32 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8mg, 0.3 mmol），亚磷酸三乙酯（199.2 mg, 1.2 mmol）溶于1 mL N,N-二甲基甲酰胺中。混合物于80℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率81%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.3,1.7 Hz, 2H), 6.80 (dq, J = 22.9, 7.6 Hz, 1H), 4.17–4.03 (m, 4H), 3.94 (s,3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H)；HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H) 计算值367.0922, 实测值367.0935。
实施例十：（1-苯基-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二甲酯的合成
以苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苯乙炔（20.4 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg, 0.3mmol），亚磷酸三甲酯（99.2 mg, 0.8 mmol）溶于1 mL丙酮中。混合物于50℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率81%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.43–7.33 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.8, 4.3Hz, 2H), 6.79 (dq, J = 23.0, 7.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.1 Hz, 6H)；HRMS(ESI-TOF) m/z: (M+Na) 计算值303.0374, 实测值303.0381。
实施例十一：（1-苯基-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二丁酯的合成
以苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苯乙炔（20.4 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg,0.3mmol），亚磷酸三正丁酯（300 mg, 1.2 mmol）溶于1 mL丙酮中。混合物于30℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率71%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.45–7.33 (m, 3H), 7.31–7.19 (m, 2H), 6.76(dq, J = 23.0, 7.7 Hz, 1H), 4.11–3.91 (m, 4H), 1.66–1.51 (m, 4H), 1.40–1.24(m, 4H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ；HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H) 计算值365.1493,实测值365.1505。
实施例十二：（1-氰基-2,2-二（三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以1-三氟甲基-2-氰基乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-三氟甲基-2-氰基乙炔（23.6 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg, 0.3 mmol），亚磷酸三乙酯（99.4 mg, 0.6 mmol）溶于1 mL N,N-二甲基甲酰胺中。混合物于60℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率77%），产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.54–4.30 (m, 4H), 1.22 (t,J = 7.4 Hz, 6H)；HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H) 计算值 326.0381, 实测值326.0392。
实施例十三：（1-（噻吩-2-基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以2-乙炔基噻吩作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入2-乙炔基噻吩（21.6 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg,0.3 mmol），亚磷酸三乙酯（99.4 mg, 0.6 mmol）溶于1 mL N,N-二甲基甲酰胺中。混合物于室温反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率84%），产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.50 – 7.40 (m, 1H), 7.19(t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (dq, J = 22.3, 7.9Hz, 1H), 4.18 – 4.07 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H)；HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+Na) 计算值 337.0251, 实测值337.0263。
实施例十四：（1-（2-溴苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以2-溴苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入2-溴苯乙炔（36 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg, 0.3mmol），亚磷酸三乙酯（199.2 mg, 1.2 mmol）溶于1 mL N,N-二甲基甲酰胺中。混合物于40℃反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率93%），产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 – 7.43 (m, 1H), 7.36 –7.29 (m, 2H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 6.88 (dq, J = 22.6, 7.5 Hz, 1H), 4.23 –4.08 (m, 4H), 1.33 (t, J = 10.6, 7.0, 0.4 Hz, 6H). HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H)计算值386.9973, 实测值386.9984。
实施例十五：（1-（3-氟苯基）-2-三氟甲基）乙烯基膦酸二乙酯的合成
以3-氟苯乙炔作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入3-氟苯乙炔（24 mg, 0.2 mmol），碘化合物（94.8 mg, 0.3mmol），亚磷酸三乙酯（199.2 mg, 1.2 mmol）溶于1 mL N,N-二甲基甲酰胺中。混合物于室温反应；
（2）TLC跟踪反应直到反应完全结束；
（3）反应结束后粗产物经硅胶柱层析（石油醚∶丙酮 = 1∶8）分离得到产物（产率8%），产物的分析数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 – 7.19 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 15.4,7.0 Hz, 2H), 6.74 (dq, J = 22.8, 7.6 Hz, 1H), 4.22 – 4.01 (m, 4H), 1.27 (t, J= 12.3, 6.0 Hz, 6H). HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+Na) 计算值349.0593, 实测值349.0586。
Claims (3)
1.一种三氟甲基烯基膦酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：将乙炔衍生物、碘化合物、磷试剂溶于溶剂中，于室温~100℃下反应，获得三氟甲基烯基膦酸酯衍生物；
所述乙炔衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1选自芳基、氰基或酯基中的一种；R2选自氢、氰基或酯基中的一种；
所述碘化合物如下列化学结构式所示：
所述磷试剂如下列结构通式所示：
其中R4选自：甲基、乙基、异丙基或丁基中的一种；
所述溶剂选自：丙酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
按摩尔比：乙炔衍生物∶碘化合物∶磷试剂为1∶1.5∶（3~7）；
所述三氟甲基烯基膦酸酯衍生物如下列结构通式所示：
2.根据权利要求1所述三氟甲基烯基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述乙炔衍生物替换为苯乙炔、4-甲基苯乙炔、4-甲氧基苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、4-溴苯乙炔、4-硝基苯乙炔、4-甲氧基羰基苯乙炔、4-氰基苯乙炔、1-三氟甲基-2-氰基乙炔、2-乙炔基噻吩、2-溴苯乙炔、3-氟苯乙炔中的一种；所述磷试剂选自:亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三正丁酯中的一种。
3.根据权利要求1所述三氟甲基烯基膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，利用薄层层析色谱跟踪反应直至完全结束。
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