CN105037422A - 一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,具体为将吲哚衍生物、有机膦化合物、醋酸锰溶于溶剂中,于40~60℃下反应,获得吲哚膦酸酯衍生物;本发明使用吲哚衍生物为起始物,原料易得、种类很多;利用本发明的方法得到的产物类型多样,既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应;本发明方法避免使用贵金属试剂和其他添加剂;同时,反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率高,适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种吲哚衍生物,具体涉及一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,属于有机化合物的制备技术领域。
背景技术
吲哚膦酸酯具有重要的生理活性,其中3-吲哚膦酸酯衍生物具有抗艾滋病作用,是一类非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTIs)(参见Alexandre,F.;Amador,A.;Bot,S.;Caillet,C.;Convard,T.;Jakubik,J.;Musiu,C.;Poddesu,B.;Vargiu,L.;Liuzzi,M.;Roland,A.;Seifer,M.;Standring,D.;Storer,R.;Dousson,C.B.J.Med.Chem. 2011, 54,392)。现有技术中,主要有两种方法可以合成吲哚膦酸酯衍生物。
在氧化剂存在下,将吲哚衍生物与烷基亚磷酸酯反应得到目标产物;该方法需要过量的贵金属银试剂作为氧化剂,对底物适用范围窄,仅适用于亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二异丙酯;并且反应需要在氩气环境下进行,需要密闭高温反应,反应时间长达24小时,而且产率低,平均收率在45%以下。
在氯化亚铜/三苯膦有机配体存在下,氩气气氛中,将2-取代吲哚衍生物与二苯氧膦反应得到吲哚-3-膦酸酯衍生物;该方法适用范围窄,仅适用于二苯氧磷,含磷基团只能导入吲哚的3位,只适用于2-取代吲哚衍生物中2位拉电子取代基,不适用于2位无取代基或给电子基团如CH3,产物结构少;而且配体三苯基膦对反应有副作用,也不利于有机产物提纯。
因此开发反应条件温和、适用范围广泛、产率高、成本低、符合绿色化学要求的吲哚膦酸酯衍生物制备方法非常重要。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法。
为达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,包括以下步骤:将吲哚衍生物、有机膦化合物、醋酸锰加入溶剂中,于40~60℃下反应,获得吲哚膦酸酯衍生物;
按摩尔比,吲哚衍生物∶有机膦化合物∶醋酸锰为1∶(1~2)∶(1~2);
所述吲哚衍生物如下列化学结构通式所示:
;
其中R1、R2、R3和R4的选择采取以下方案之一:
(1)R1为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基,R2、R3和R4都为氢;
(2)R2为甲基或甲酸甲酯基,R1、R3和R4都为氢;
(3)R3为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基,甲酰胺基或醛基,R1、R2和R4都为氢;
(4)R4为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基,甲酰胺基或醛基,R1、R2和R3都为氢;
所述有机膦化合物如下列结构通式所示:
其中R5和R6分别选自以下结构中的一种:
所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、1,2-二氯乙烷中的一种;
所述吲哚膦酸酯衍生物的化学结构通式如下所示:
或。
优选的技术方案中,吲哚衍生物选自吲哚、1-甲基吲哚、1-甲酸甲酯基吲哚、1-甲基吲哚-2-甲酸甲酯、1,2-二甲基吲哚,1,3-二甲基吲哚、1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯,2-甲基吲哚、2-甲氧基吲哚、2-氟吲哚、2-甲酸甲酯基吲哚、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、3-氯吲哚、3-溴吲哚、3-氰基吲哚、3-甲酸甲酯基吲哚、3-醛基吲哚、5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、5-氟-2-吲哚甲酸乙酯,5-氯-2-吲哚甲酰胺、5-溴吲哚、5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯的一种。本发明方法适用底物范围广,能得到现有技术很难制备的产物结构,不仅大大提高了现有产物的收率,更制备了新型结构的吲哚膦酸酯衍生物,极大丰富了吲哚膦酸酯衍生物的结构,拓展了吲哚膦酸酯衍生物的应用。
上述技术方案中,反应时间0.5~2小时。
优选的技术方案中,反应温度为50℃,反应时间为1小时。现有技术需要在90℃密闭反应24小时,才能得到平均收率不足45%的产物,本发明在敞开环境下,仅需50℃反应1小时即可得到收率为80%以上,甚至达到90%的产物,取得了意想不到的效果。
上述技术方案中,吲哚衍生物∶有机膦化合物∶醋酸锰的摩尔比优选为1∶1.5∶1.5。醋酸锰用量少,不仅简化了产品的提纯过程,减少了废弃物的产生,而且对于工业应有具有积极的现实意义。
上述技术方案中,反应在空气中进行。现有技术需要在氩气保护下、密闭环境中进行,密闭体系的温度超过溶剂沸点,导致反应体系压力过大,不仅操作繁琐,还存在爆炸危险,本发明的反应在空气中进行即可高收率得到产物,有效解决了现有技术操作繁琐、过程危险的缺陷。
优选的技术方案中,所述溶剂为醋酸。
优选的技术方案中,反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理;柱层析时以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
上述技术方案的反应过程可表示为:
由于上述技术方案的运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
1.本发明仅采用少量醋酸锰,无需有机配体,即可利用吲哚衍生物、有机膦化合物高效制备产物,无需使用贵金属试剂和其他添加剂,原料利用率高,产物收率高;简化了产品的提纯过程,减少废弃物的产生,有效降低成本,对于工业应有具有积极的现实意义。
2.本发明公开的制备方法适用范围广,不仅使用烷基亚磷酸酯,还适用于二苯基氧磷,并且对2位取代的吲哚衍生物没有限制,得到的产物类型多样,可以将含磷基团导入吲哚的2位或者3位,既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应,克服了现有技术仅能针对较少底物的缺陷。
3.本发明公开的制备方法反应条件温和、反应操作和后处理过程简单,反应在空气中进行即可高收率得到产物,在敞开环境下,仅需50℃反应1小时即可得到收率为80%以上,甚至达到90%的产物,有效解决了现有技术操作繁琐、过程危险、反应条件苛刻的缺陷;适合于规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例一:2-二苯氧膦基吲哚的合成
以吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入吲哚0.058克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升甲醇,40℃反应1小时;
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率85%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.95(s,1H),7.83(m,4H),7.51(m,7H),7.35–7.29(m,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.10–6.96(m,1H),6.77(s,1H)。
实施例二:1-甲基-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以1-甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1-甲基吲哚0.066克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升甲醇,50℃反应0.8小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率82%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(m,4H),7.51(m,7H),7.35–7.26(m,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.11–6.96(m,1H),6.79(s,1H),2.61(s,3H)。
实施例三:1-甲酸甲酯基-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以1-甲酸甲酯基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1-甲酸甲酯基吲哚0.063克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升甲醇,50℃反应1.2小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率81%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(m,4H),7.53(m,7H),7.34–7.30(m,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.12–6.94(m,1H),6.78(s,1H),3.39(s,3H)。
实施例四:3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.063克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升甲醇,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率94%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.95(s,1H),7.83(m,4H),7.51(m,7H),7.35–7.29(m,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.10–6.96(m,1H),3.39(s,3H)。
实施例五:1-甲基-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以1-甲基-2-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1-甲基-2-吲哚甲酸甲酯0.066克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升甲醇,60℃反应0.5小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率86%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.74–7.65(m,5H),7.62–7.57(m,2H),7.52(m,4H),7.35(m,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),7.08–7.00(m,1H),3.93(s,3H),3.20(s,3H)。
实施例六:2-甲氧基-3-二苯氧膦基吲哚的合成
以2-甲氧基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-甲氧基吲哚0.074克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升甲醇,50℃反应1.5小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率79%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),7.90–7.70(m,4H),7.60–7.40(m,7H),7.35–7.26(m,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.11–6.96(m,1H),3.61(s,3H)。
实施例七:2-氟-3-二苯氧膦基吲哚的合成
以2-氟吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-氟吲哚0.068克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升甲醇,50℃反应0.8小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率82%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),7.91–7.69(m,4H),7.59–7.41(m,7H),7.37–7.26(m,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.13–6.94(m,1H)。
实施例八:3-二苯氧膦基-2-苯基吲哚的合成
以2-苯基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-苯基吲哚0.086克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率96%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.27(s,1H),7.67–7.58(m,4H),7.56–7.47(m,3H),7.42(m,2H),7.33(m,4H),7.23–7.09(m,4H),6.82(t,J=7.6Hz,1H),6.49(d,J=8.1Hz,1H)。
实施例九:3-二苯氧膦基-2-甲基吲哚的合成
以2-甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-甲基吲哚0.060克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,40℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率84%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.05(s,1H),7.72–7.63(m,5H),7.62–7.55(m,5H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),7.06(t,J=7.2Hz,1H),2.17(s,3H)。
实施例十:3-氯-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以3-氯吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-氯吲哚0.076克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率87%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),7.91–7.69(m,4H),7.59–7.41(m,7H),7.37–7.20(m,2H),7.13–6.94(m,1H)。
实施例十一:3-溴-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以3-溴吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-溴吲哚0.098克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率84%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.31(s,1H),7.91–7.66(m,4H),7.59–7.41(m,7H),7.37–7.19(m,2H),7.15–6.93(m,1H)。
实施例十二:1,2-二甲基-3-二苯氧膦基吲哚的合成
以1,2-二甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1,2-二甲基吲哚0.062克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,60℃反应2小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率77%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(m,4H),7.55(m2H),7.46(m,4H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),6.89(t,J=7.6Hz,1H),6.56(d,J=8.1Hz,1H),3.74(s,3H),2.65(s,3H)。
实施例十三:5-硝基-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸乙酯的合成
以5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯0.112克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率95%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.45(s,1H),8.69(d,J=2.2Hz,1H),8.19(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.84–7.68(m,5H),7.62(m,2H),7.54(m,4H),3.87(q,J=7.1Hz,2H),0.91(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例十四:5-氟-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸乙酯的合成
以5-氟-2-吲哚甲酸乙酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-氟-2-吲哚甲酸乙酯0.102克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率91%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.98(s,1H),7.69(m,4H),7.64–7.56(m,3H),7.52m,4H),7.20(m,1H),7.07(dd,J=10.9,2.2Hz,1H),3.84(q,J=7.1Hz,2H),0.89(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例十五:5-甲氧基-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸乙酯的合成
以5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯0.111克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,60℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率85%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.76(s,1H),7.76–7.65(m,4H),7.63–7.39(m,7H),6.93(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),3.83(q,J=7.1Hz,2H),3.41(s,3H),0.89(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例十六:5-氯-3-(苯基甲氧基氧膦基)-2-吲哚甲酰胺的合成
以5-氯-2-吲哚甲酰胺、苯基甲氧基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-氯-2-吲哚甲酰胺0.097克(0.5mmol)、苯基甲氧基氧膦0.156克(1mmol)、醋酸锰0.268克(1mmol)和30毫升醋酸,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率87%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.60(s,1H),8.19(s,2H),8.10-8.00(m,1H),7.80-7.60(m,3H),7.52-7.40(m,3H),6.95-6.84(m,1H),3.80(s,3H)。
实施例十七:5-氯-3-(苯基甲基氧膦基)-2-吲哚甲酰胺的合成
以5-氯-2-吲哚甲酰胺、苯基甲基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
氮气气氛中,在反应瓶中加入5-氯-2-吲哚甲酰胺0.097克(0.5mmol)、苯基甲基氧膦0.140克(1mmol)、醋酸锰0.268克(1mmol)和30毫升醋酸,50℃反应0.5小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率85%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.58(s,1H),8.17(s,2H),8.10-7.98(m,1H),7.80-7.60(m,3H),7.58-7.40(m,3H),6.95-6.84(m,1H),2.01(s,3H)。
实施例十八:5-溴-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以5-溴吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-溴吲哚0.098克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.201克(1mmol)、醋酸锰0.268克(1mmol)和30毫升醋酸,50℃反应2小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率79%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.89(s,1H),7.88-7.45(m,10H),7.35–6.91(m,3H),6.74(s,1H)。
实施例十九:2-二苯氧膦基-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率83%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.90(s,1H),8.24–8.16(m,1H),7.92(m,4H),7.59(m,J=7.3Hz,2H),7.48(m,J=6.2Hz,5H),7.36–7.20(m,2H),3.55(s,3H)。
实施例二十:1-甲基-2-二苯氧膦基-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯0.088克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升醋酸,50℃反应1.8小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率80%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.81–7.69(m,4H),7.69–7.61(m,3H),7.56(m,4H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),7.30(t,J=7.3Hz,1H),4.03(s,3H),3.11(s,3H)。
实施例二十一:2-二苯氧膦基-3-氰基吲哚的合成
以3-氰基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-氰基吲哚0.074克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升乙醇,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率91%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.92(s,1H),7.79–7.67(m,7H),7.66–7.60(m,5H),7.41(m,1H),7.36–7.29(m,1H)。
实施例二十二:2-二苯氧膦基-3-苯基吲哚的合成
以3-苯基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-苯基吲哚0.122克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升乙醇,60℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率82%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.39(s,1H),7.54(m,8H),7.40(m,4H),7.34–7.24(m,3H),7.20–7.05(m,4H)。
实施例二十三:2-二苯氧膦基-3-醛基吲哚的合成
以3-醛基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-醛基吲哚0.078克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升甲醇,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率90%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.40(s,1H),10.33(s,1H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),7.81–7.69(m,6H),7.63(m,4H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.34(m,2H)。
实施例二十四:2-二苯氧膦基-1,3-二甲基吲哚的合成
以1,3-二甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
氮气气氛中,在反应瓶中加入1,3-二甲基吲哚0.068克(0.5mmol)、二苯基氧膦0.152克(0.75mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升乙腈,50℃反应0.5小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率81%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.77–7.67(m,4H),7.66–7.58(m,3H),7.51(m,4H),7.39–7.34(m,2H),7.16(m,1H),3.88(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例二十五:3-(二甲基膦酸酯基)-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二甲酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.086克(0.5mmol)、亚膦酸二甲酯0.110克(1mmol)、醋酸锰0.201克(0.75mmol)和30毫升乙腈,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率77%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.44(s,1H),8.04(m,1H),7.63(m,1H),7.46–7.25(m,2H),3.91(s,3H),3.71(d,J=11.3Hz,6H)。
实施例二十六:3-(二乙基膦酸酯基)-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二乙酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.086克(0.5mmol)、亚膦酸二乙酯0.069克(0.5mmol)、醋酸锰0.134克(0.5mmol)和30毫升乙醇,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率83%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.76(d,J=2.6Hz,1H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.67–7.48(m,1H),7.38–7.30(m,1H),7.26–7.18(m,1H),4.24–3.98(m,4H),3.94(s,3H),1.24(t,J=7.1Hz,6H)。
实施例二十七:2-(二甲基膦酸酯基)-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二甲酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086克(0.5mmol)、亚膦酸二甲酯0.110克(1mmol)、醋酸锰0.268克(1mmol)和30毫升乙腈,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率77%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.34(s,1H),8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.41–7.22(m,2H),3.87(s,3H),3.79(d,J=11.6Hz,6H)。
实施例二十八:2-(二乙基膦酸酯基)-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二乙酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086克(0.5mmol)、亚膦酸二乙酯0.138克(1mmol)、醋酸锰0.268克(1mmol)和30毫升醋酸,50℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率80%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.59(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.36(m,2H),4.24(m,4H),3.99(s,3H),1.36(t,J=7.0Hz,6H)。
实施例二十九:3-(二异丙基膦酸酯基)-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二异丙酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.086克(0.5mmol)、亚膦酸二异丙酯0.081克(0.5mmol)、醋酸锰0.134克(0.5mmol)和30毫升丙酸,50℃反应2小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率70%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.59(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.36(m,2H),4.24(m,2H),4.00(s,3H),1.36(d,J=7.0Hz,12H)。
实施例三十:2-(二异丙基膦酸酯基)-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二异丙酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086克(0.5mmol)、亚膦酸二异丙酯0.162克(1mmol)、醋酸锰0.268克(1mmol)和30毫升1,2-二氯乙烷,60℃反应1小时;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到目标产物(产率81%)。产物的分析数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.59(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.36(m,2H),4.24(m,2H),4.00(s,3H),1.36(d,J=7.0Hz,12H)。
Claims (9)
1.一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将吲哚衍生物、有机膦化合物、醋酸锰加入溶剂中,于40~60℃下反应,获得吲哚膦酸酯衍生物;
按摩尔比,吲哚衍生物∶有机膦化合物∶醋酸锰为1∶(1~2)∶(1~2);
所述吲哚衍生物如下列化学结构通式所示:
;
其中R1、R2、R3和R4的选择采取以下方案之一:
(1)R1为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基,R2、R3和R4都为氢;
(2)R2为甲基或甲酸甲酯基,R1、R3和R4都为氢;
(3)R3为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基、甲酰胺基或醛基,R1、R2和R4都为氢;
(4)R4为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基、甲酰胺基或醛基,R1、R2和R3都为氢;
所述有机膦化合物如下列结构通式所示:
其中R5和R6分别选自以下结构中的一种:
;
所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、醋酸、丙酸、1,2-二氯乙烷中的一种;
所述吲哚膦酸酯衍生物的化学结构通式如下所示:
或。
2.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:所述吲哚衍生物选自吲哚、1-甲基吲哚、1-甲酸甲酯基吲哚、1-甲基吲哚-2-甲酸甲酯、1,2-二甲基吲哚,1,3-二甲基吲哚、1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯,2-甲基吲哚、2-甲氧基吲哚、2-氟吲哚、2-甲酸甲酯基吲哚、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、3-氯吲哚、3-溴吲哚、3-氰基吲哚、3-甲酸甲酯基吲哚、3-醛基吲哚、5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、5-氟-2-吲哚甲酸乙酯,5-氯-2-吲哚甲酰胺、5-溴吲哚、5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯的一种。
3.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:所述反应时间0.5~2小时。
4.根据权利要求3所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:所述反应温度为50℃,反应时间为1小时。
5.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:按摩尔比,吲哚衍生物∶有机膦化合物∶醋酸锰为1∶1.5∶1.5。
6.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:所述溶剂为醋酸。
7.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:所述反应在空气中进行。
8.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
9.根据权利要求8所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:柱层析时以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
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