CN105037422B - 一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，具体为将吲哚衍生物、有机膦化合物、醋酸锰溶于溶剂中，于40～60℃下反应，获得吲哚膦酸酯衍生物；本发明使用吲哚衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应；本发明方法避免使用贵金属试剂和其他添加剂；同时，反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率高，适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种吲哚衍生物，具体涉及一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，属于有机化合物的制备技术领域。
背景技术
吲哚膦酸酯具有重要的生理活性，其中3-吲哚膦酸酯衍生物具有抗艾滋病作用，是一类非核苷酸逆转录酶抑制剂（NNRTIs）（参见Alexandre, F.; Amador, A.; Bot, S.;Caillet, C.; Convard, T.; Jakubik, J.; Musiu, C.; Poddesu, B.; Vargiu, L.;Liuzzi, M.; Roland, A.; Seifer, M.; Standring, D.; Storer, R.; Dousson, C. B.J. Med. Chem.2011, 54, 392）。现有技术中，主要有两种方法可以合成吲哚膦酸酯衍生物。
在氧化剂存在下，将吲哚衍生物与烷基亚磷酸酯反应得到目标产物；该方法需要过量的贵金属银试剂作为氧化剂，对底物适用范围窄，仅适用于亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二异丙酯；并且反应需要在氩气环境下进行，需要密闭高温反应，反应时间长达24小时，而且产率低，平均收率在45%以下。
在氯化亚铜/三苯膦有机配体存在下，氩气气氛中，将2-取代吲哚衍生物与二苯氧膦反应得到吲哚-3-膦酸酯衍生物；该方法适用范围窄，仅适用于二苯氧磷，含磷基团只能导入吲哚的3位，只适用于2-取代吲哚衍生物中2位拉电子取代基，不适用于2位无取代基或给电子基团如CH3，产物结构少；而且配体三苯基膦对反应有副作用，也不利于有机产物提纯。
因此开发反应条件温和、适用范围广泛、产率高、成本低、符合绿色化学要求的吲哚膦酸酯衍生物制备方法非常重要。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：将吲哚衍生物、有机膦化合物、醋酸锰加入溶剂中，于40～60℃下反应，获得吲哚膦酸酯衍生物；
按摩尔比，吲哚衍生物∶有机膦化合物∶醋酸锰为1∶（1～2）∶（1～2）；
所述吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
；
其中R1、R2、R3和R4的选择采取以下方案之一：
(1) R1为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R2、R3和R4都为氢；
(2) R2为甲基或甲酸甲酯基，R1、R3和R4都为氢；
(3) R3为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基，甲酰胺基或醛基，R1、R2和R4都为氢；
(4) R4为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基，甲酰胺基或醛基，R1、R2和R3都为氢；
所述有机膦化合物如下列结构通式所示：
其中R5和R6分别选自以下结构中的一种：
所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、1,2-二氯乙烷中的一种；
所述吲哚膦酸酯衍生物的化学结构通式如下所示：
或。
优选的技术方案中，吲哚衍生物选自吲哚、1-甲基吲哚、1-甲酸甲酯基吲哚、1-甲基吲哚-2-甲酸甲酯、1，2-二甲基吲哚，1,3-二甲基吲哚、1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯，2-甲基吲哚、2-甲氧基吲哚、2-氟吲哚、2-甲酸甲酯基吲哚、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、3-氯吲哚、3-溴吲哚、3-氰基吲哚、3-甲酸甲酯基吲哚、3-醛基吲哚、5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、5-氟-2-吲哚甲酸乙酯，5-氯-2-吲哚甲酰胺、5-溴吲哚、5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯的一种。本发明方法适用底物范围广，能得到现有技术很难制备的产物结构，不仅大大提高了现有产物的收率，更制备了新型结构的吲哚膦酸酯衍生物，极大丰富了吲哚膦酸酯衍生物的结构，拓展了吲哚膦酸酯衍生物的应用。
上述技术方案中，反应时间0.5～2小时。
优选的技术方案中，反应温度为50℃，反应时间为1小时。现有技术需要在90℃密闭反应24小时，才能得到平均收率不足45%的产物，本发明在敞开环境下，仅需50℃反应1小时即可得到收率为80%以上，甚至达到90%的产物，取得了意想不到的效果。
上述技术方案中，吲哚衍生物∶有机膦化合物∶醋酸锰的摩尔比优选为1∶1.5∶1.5。醋酸锰用量少，不仅简化了产品的提纯过程，减少了废弃物的产生，而且对于工业应有具有积极的现实意义。
上述技术方案中，反应在空气中进行。现有技术需要在氩气保护下、密闭环境中进行，密闭体系的温度超过溶剂沸点，导致反应体系压力过大，不仅操作繁琐，还存在爆炸危险，本发明的反应在空气中进行即可高收率得到产物，有效解决了现有技术操作繁琐、过程危险的缺陷。
优选的技术方案中，所述溶剂为醋酸。
优选的技术方案中，反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理；柱层析时以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1. 本发明仅采用少量醋酸锰，无需有机配体，即可利用吲哚衍生物、有机膦化合物高效制备产物，无需使用贵金属试剂和其他添加剂，原料利用率高，产物收率高；简化了产品的提纯过程，减少废弃物的产生，有效降低成本，对于工业应有具有积极的现实意义。
2. 本发明公开的制备方法适用范围广，不仅使用烷基亚磷酸酯，还适用于二苯基氧磷，并且对2位取代的吲哚衍生物没有限制，得到的产物类型多样，可以将含磷基团导入吲哚的2位或者3位，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应，克服了现有技术仅能针对较少底物的缺陷。
3．本发明公开的制备方法反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，反应在空气中进行即可高收率得到产物，在敞开环境下，仅需50℃反应1小时即可得到收率为80%以上，甚至达到90%的产物，有效解决了现有技术操作繁琐、过程危险、反应条件苛刻的缺陷；适合于规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：2-二苯氧膦基吲哚的合成
以吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入吲哚0.058 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升甲醇，40℃反应1小时；
（2）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.95 (s, 1H), 7.83(m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35–7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10–6.96(m, 1H), 6.77 (s, 1H)。
实施例二：1-甲基-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以1-甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-甲基吲哚0.066 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升甲醇，50℃反应0.8小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35–7.26 (m, 1H),7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11–6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 1H) , 2.61 (s, 3H)。
实施例三：1-甲酸甲酯基-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以1-甲酸甲酯基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-甲酸甲酯基吲哚0.063 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升甲醇，50℃反应1.2小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (m, 4H), 7.53 (m, 7H), 7.34–7.30(m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12–6.94 (m, 1H), 6.78 (s, 1H) , 3.39 (s,3H)。
实施例四：3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.063 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升甲醇，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率94%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.95 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H),7.35–7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10–6.96 (m, 1H), 3.39 (s, 3H)。
实施例五：1-甲基-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以1-甲基-2-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-甲基-2-吲哚甲酸甲酯0.066 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦0.152 克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升甲醇，60℃反应0.5小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率86%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.74–7.65 (m, 5H), 7.62–7.57(m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08–7.00 (m,1H), 3.93 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)。
实施例六：2-甲氧基-3-二苯氧膦基吲哚的合成
以2-甲氧基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-甲氧基吲哚0.074 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升甲醇，50℃反应1.5小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率79%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.30 (s, 1H)， 7.90–7.70 (m, 4H), 7.60–7.40 (m,7H), 7.35–7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11–6.96 (m, 1H), 3.61 (s,3H)。
实施例七：2-氟-3-二苯氧膦基吲哚的合成
以2-氟吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-氟吲哚0.068 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升甲醇，50℃反应0.8小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.30 (s, 1H)， 7.91–7.69 (m, 4H), 7.59–7.41 (m,7H), 7.37–7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13–6.94 (m, 1H)。
实施例八：3-二苯氧膦基-2-苯基吲哚的合成
以 2-苯基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-苯基吲哚0.086 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率96%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.27 (s, 1H), 7.67–7.58 (m, 4H), 7.56–7.47(m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.23–7.09 (m, 4H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
实施例九：3-二苯氧膦基-2-甲基吲哚的合成
以 2-甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-甲基吲哚0.060 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，40℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率84%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.05 (s, 1H), 7.72–7.63 (m, 5H), 7.62–7.55(m, 5H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)。
实施例十：3-氯-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以3-氯吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-氯吲哚0.076 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率87%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.32 (s, 1H)， 7.91–7.69 (m, 4H), 7.59–7.41 (m,7H), 7.37–7.20 (m, 2H), 7.13–6.94 (m, 1H)。
实施例十一：3-溴-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以3-溴吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-溴吲哚0.098 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率84%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.31 (s, 1H)， 7.91–7.66 (m, 4H), 7.59–7.41 (m,7H), 7.37–7.19 (m, 2H), 7.15–6.93 (m, 1H)。
实施例十二：1,2-二甲基-3-二苯氧膦基吲哚的合成
以 1,2-二甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1,2-二甲基吲哚0.062 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，60℃反应2小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率77%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (m, 4H), 7.55 (m 2H), 7.46 (m, 4H),7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H),6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
实施例十三：5-硝基-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸乙酯的合成
以5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯0.112 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦0.152 克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率95%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.45 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.84–7.68 (m, 5H), 7.62 (m, 2H),7.54 (m, 4H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例十四：5-氟-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸乙酯的合成
以5-氟-2-吲哚甲酸乙酯、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入5-氟-2-吲哚甲酸乙酯0.102 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率91%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.98 (s, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.64–7.56(m, 3H), 7.52 m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 3.84 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例十五：5-甲氧基-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸乙酯的合成
以5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯0.111 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦0.152 克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，60℃反应1小时； 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.76 (s, 1H), 7.76–7.65 (m,4H), 7.63–7.39 (m, 7H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz,1H), 3.83 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例十六：5-氯-3-（苯基甲氧基氧膦基）-2-吲哚甲酰胺的合成
以5-氯-2-吲哚甲酰胺、苯基甲氧基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入5-氯-2-吲哚甲酰胺0.097 克（0.5 mmol）、苯基甲氧基氧膦0.156克（1 mmol）、醋酸锰0.268克（1 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率87%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.60 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.10-8.00(m, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.52-7.40 (m, 3H), 6.95-6.84 (m, 1H), 3.80 (s,3H)。
实施例十七：5-氯-3-（苯基甲基氧膦基）-2-吲哚甲酰胺的合成
以5-氯-2-吲哚甲酰胺、苯基甲基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
氮气气氛中，在反应瓶中加入5-氯-2-吲哚甲酰胺0.097 克（0.5 mmol）、苯基甲基氧膦 0.140克（1 mmol）、醋酸锰0.268克（1 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应0.5小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.58 (s, 1H), 8.17 (s, 2H),8.10-7.98 (m, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.58-7.40 (m, 3H), 6.95-6.84 (m, 1H),2.01 (s, 3H)。
实施例十八：5-溴-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以5-溴吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入5-溴吲哚0.098 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.201 克（1 mmol）、醋酸锰0.268克（1 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应2小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率79%）。产物的分析数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 1H), 7.88-7.45 (m, 10H), 7.35–6.91 (m, 3H), 6.74(s, 1H)。
实施例十九：2-二苯氧膦基-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率83%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 8.24–8.16 (m, 1H), 7.92 (m,4H), 7.59 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (m, J = 6.2 Hz, 5H), 7.36 – 7.20 (m, 2H),3.55 (s, 3H)。
实施例二十：1-甲基-2-二苯氧膦基-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯0.088 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦0.152 克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应1.8小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率80%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.81–7.69 (m, 4H), 7.69–7.61 (m, 3H), 7.56 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H),7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)。
实施例二十一：2-二苯氧膦基-3-氰基吲哚的合成
以3-氰基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-氰基吲哚0.074 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升乙醇，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率91%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.92 (s, 1H), 7.79–7.67 (m, 7H), 7.66–7.60(m, 5H), 7.41 (m, 1H), 7.36–7.29 (m, 1H)。
实施例二十二：2-二苯氧膦基-3-苯基吲哚的合成
以3-苯基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-苯基吲哚0.122 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升乙醇，60℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.39 (s, 1H), 7.54 (m, 8H), 7.40 (m, 4H),7.34–7.24 (m, 3H), 7.20–7.05 (m, 4H)。
实施例二十三：2-二苯氧膦基-3-醛基吲哚的合成
以3-醛基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-醛基吲哚0.078 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦 0.152 克（0.75mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升甲醇，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率90%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.40 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.81–7.69 (m, 6H), 7.63 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (m,2H)。
实施例二十四：2-二苯氧膦基-1,3-二甲基吲哚的合成
以1,3-二甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
氮气气氛中，在反应瓶中加入1,3-二甲基吲哚0.068 克（0.5 mmol）、二苯基氧膦0.152 克（0.75 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升乙腈，50℃反应0.5小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77–7.67 (m, 4H), 7.66–7.58 (m,3H), 7.51 (m, 4H), 7.39–7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.71 (s,3H)。
实施例二十五：3-（二甲基膦酸酯基）-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二甲酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.086 克（0.5 mmol）、亚膦酸二甲酯 0.110 克（1 mmol）、醋酸锰0.201克（0.75 mmol）和30毫升乙腈，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率77%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 10.44 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.63 (m, 1H),7.46–7.25 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (d, J = 11.3 Hz, 6H)。
实施例二十六： 3-（二乙基膦酸酯基）-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.086 克（0.5 mmol）、亚膦酸二乙酯 0.069 克（0.5 mmol）、醋酸锰0.134克（0.5 mmol）和30毫升乙醇，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率83%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.67–7.48 (m, 1H), 7.38–7.30 (m, 1H), 7.26–7.18 (m, 1H), 4.24–3.98 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例二十七： 2-（二甲基膦酸酯基）-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二甲酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086 克（0.5 mmol）、亚膦酸二甲酯 0.110 克（1 mmol）、醋酸锰0.268克（1 mmol）和30毫升乙腈，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率77%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.34 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41–7.22 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (d, J = 11.6 Hz,6H)。
实施例二十八： 2-（二乙基膦酸酯基）-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二乙酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086 克（0.5 mmol）、亚膦酸二乙酯 0.138 克（1 mmol）、醋酸锰0.268克（1 mmol）和30毫升醋酸，50℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率80%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.59 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 1.36 (t, J =7.0 Hz, 6H)。
实施例二十九：3-（二异丙基膦酸酯基）-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二异丙酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.086 克（0.5 mmol）、亚膦酸二异丙酯 0.081克（0.5 mmol）、醋酸锰0.134克（0.5 mmol）和30毫升丙酸，50℃反应2小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率70%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.59 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (d,J = 7.0 Hz, 12H)。
实施例三十： 2-（二异丙基膦酸酯基）-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二异丙酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086 克（0.5 mmol）、亚膦酸二异丙酯 0.162克（1 mmol）、醋酸锰0.268克（1 mmol）和30毫升1,2-二氯乙烷，60℃反应1小时；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.59 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.36(d, J = 7.0 Hz, 12H)。
Claims (8)
1.一种吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将吲哚衍生物、有机膦化合物、醋酸锰加入溶剂中，于40～60℃下反应，获得吲哚膦酸酯衍生物；
所述反应的时间为0.5～2小时；
按摩尔比，吲哚衍生物∶有机膦化合物∶醋酸锰为1∶（1～2）∶（1～2）；
所述吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
；
其中R1、R2、R3和R4的选择采取以下方案之一：
(1) R1为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R2、R3和R4都为氢；
(2) R2为甲基或甲酸甲酯基，R1、R3和R4都为氢；
(3) R3为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基、甲酰胺基或醛基，R1、R2和R4都为氢；
(4) R4为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基、甲酰胺基或醛基，R1、R2和R3都为氢；
所述有机膦化合物如下列结构通式所示：
其中R5和R6分别选自以下结构中的一种：
；
所述溶剂为甲醇、醋酸、乙醇、乙腈和丙酸中的一种；
所述吲哚膦酸酯衍生物的化学结构通式如下所示：
或。
2.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：所述吲哚衍生物选自吲哚、1-甲基吲哚、1-甲酸甲酯基吲哚、1-甲基吲哚-2-甲酸甲酯、1，2-二甲基吲哚，1,3-二甲基吲哚、1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯，2-甲基吲哚、2-甲氧基吲哚、2-氟吲哚、2-甲酸甲酯基吲哚、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、3-氯吲哚、3-溴吲哚、3-氰基吲哚、3-甲酸甲酯基吲哚、3-醛基吲哚、5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、5-氟-2-吲哚甲酸乙酯，5-氯-2-吲哚甲酰胺、5-溴吲哚、5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯的一种。
3.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为50℃，反应的时间为1小时。
4.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，吲哚衍生物∶有机膦化合物∶醋酸锰为1∶1.5∶1.5。
5.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应在空气中进行。
6.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为醋酸。
7.根据权利要求1所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
8.根据权利要求7所述吲哚膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：柱层析时以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
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