CN103896979B

CN103896979B - 一种化合物的合成方法

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Publication number: CN103896979B
Application number: CN201410125052.1A
Authority: CN
Inventors: 陈本顺; 周长岳; 江涛; 徐秋斌
Original assignee: Nanjing Ocean Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Ocean Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2014-03-31
Filing date: 2014-03-31
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2034-03-31
Also published as: CN103896979A

Abstract

本发明涉及化学领域，特别是涉及医药化学领域。本发明的目的在于找到一种新的适合于工业化生产的Vb化合物的合成路线，并适应性的给出这种新的合成路线的具体实施工艺，从而可以高纯度、低成本的得到Vb化合物。本发明以化合物I为起始原料，制备得到化合物Vb从而替代现有的传统Vb合成工艺。采用本发明所公开的合成路线后，1.不用危险、昂为的丁基锂，2.不用氢化反应，避免昂贵的金属钯，3，更为重要的是避免氢化反应中的脱苄基副产物。同时，由于化合物I本身的价格便宜，所以采用本发明所公开的合成路线后，可以实现高纯度、低成本的得到V化合物的工业化生产需要。

Description

一种化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及化学领域，特别是涉及医药化学领域。

背景技术

本发明中所指的Vb化合物是指具有以下化学式的化合物，

。

传统的Vb合成方法是：

我们可以看到在反应路线设计中，特别是反应的第四步和第五步中，需要丁基锂和钯的参与。

首先丁基锂的使用，由于丁基锂是一种危险、昂贵的反应试剂，因此丁基锂的参与必然会增加工业化生产的整体成本费用，同时采用这样较为危险的反应试剂也不利于工业化生产中工人的安全。

同时，由于氢化反应中使用了昂贵的金属钯，因此进一步提高了工业化生产的成本。

在此，我们还要指出，在传统的工艺中，由于底物中有两个苄基，不可避免地在终产品中会出现严重影响产品纯度的外消旋化合物。

具体可以参看下面的解释，

我们知道，手性分离的成本是很高的，所以利用传统工艺得到的终产品如果进一步增加手性分离进而得到Vb，不仅是增加了生产流程工艺，同时对于成本也有很大的增加。

发明内容

本发明的目的在于找到一种新的适合于工业化生产的Vb化合物的合成路线，并适应性的给出这种新的合成路线的具体实施工艺，从而可以高纯度、低成本的得到V化合物。

具体地，本发明公开了以下技术方案：

第一条合成路线，

；

其中R=Me or tBu。

针对第一条合成路线，我们进一步公开所述化合物合成的具体步骤如下：

第一步，化合物II的合成

化合物I以对甲苯磺酸为催化剂，在丙酮溶液中，发生丙酮叉保护基的异构化。反应温度在室温到溶剂回流温度，化合物I，催化剂的质量比在1：0.001~0.01。

第二步，化合物III的合成

化合物II在碱的作用下，与TBDMSCl （叔丁基二甲基氯硅烷）反应，完成羟基的硅烷保护。反应温度在10~60℃，溶剂可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙腈等有机溶剂，碱可以是三乙胺、咪唑等，化合物II，碱，TBDMSCl的摩尔比在1：1~2：1~3。

第三步，化合物IV的合成

化合物III在酸的作用下，脱掉丙酮叉保护基。反应温度在10~50℃，溶剂可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙腈等有机溶剂，酸可以是盐酸、硫酸、醋酸等，化合物III，酸l的摩尔比在1：0.1~1.5。

第四步，化合物V的合成

化合物IV用高锰酸钾、高碘酸钠等氧化剂氧化，合成化合物V。反应温度在20~80℃，溶剂可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，水等溶剂，可以添加或者不添加酸，酸可以是盐酸、硫酸、醋酸等，化合物IV，酸，氧化剂的摩尔比在1：0~1.5：1~3。

第二条合成路线：

；

其中R=Me or tBu。

针对第二条合成路线，我们进一步公开所述化合物合成的具体步骤如下：

第一步，化合物VI的合成

化合物I以酸为催化剂，在有机溶液中，发生脱除丙酮叉反应。反应温度在室温到溶剂回流温度，溶剂可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙腈等有机溶剂，酸可以是盐酸、硫酸、醋酸等，化合物I，催化剂的摩尔比在1：0.1~1。

第二步，化合物VII的合成

化合物VI在酸的作用下，与高碘酸钠反应，完成邻二羟基的氧化。反应温度在10~80℃，溶剂可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙腈，水等有机溶剂，酸可以是盐酸、硫酸、醋酸等，化合物VI，酸，高碘酸钠的摩尔比在1：1~2：1~3。

第三步，化合物VIII的合成

化合物VII在碱的作用下，与TBDMSCl （叔丁基二甲基氯硅烷）反应，完成羟基的硅烷保护。反应温度在10~60℃，溶剂可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙腈等有机溶剂，碱可以是三乙胺、咪唑等，化合物VII，碱，TBDMSCl的摩尔比在1：1~2：1~3。

第四步，化合物V的合成

化合物VIII用高锰酸钾、亚氯酸钠、双氧水等氧化剂氧化，合成化合物V。反应温度在20~80℃，溶剂可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙腈，水等溶剂，可以添加或者不添加酸，酸可以是盐酸、硫酸、醋酸等，化合物VIII，酸，氧化剂的摩尔比在1：0~1.5：1~3。

有益效果：我们创造性地找到以化合物I作为原料合成Vb的合成路线，从而替代现有的传统Vb合成工艺。采用本发明所公开的合成路线后，1.不用危险、昂贵的丁基锂，2.不用氢化反应，避免昂贵的金属钯，3，更为重要的是避免氢化反应中的脱苄基副产物。

同时，由于化合物I本身的价格便宜，所以采用本发明所公开的合成路线后，可以实现高纯度、低成本的得到Vb化合物的工业化生产需要。

附图说明

图1为本申请获得的化合物Vb的GC色谱图；

图2为现有技术方案获得的化合物Vb的GC色谱图。

具体实施方式

本发明中所涉及到的试剂，除非特别声明，其他均为市售的常规化学试剂。

实施例1 第一条合成路线的合成工艺

第一步，化合物IIa的合成

反应瓶中加入31.2g，0.12mol化合物Ia，加入150ml丙酮，加入0.15 g，0.87mmol对甲苯磺酸，50℃反应，TLC监控原料反应完全，加入0.1g三乙胺，减压浓缩，得到化合物IIa 30.9g，99%收率。

第二步，化合物IIIa的合成

反应瓶中加入26g，0.1mol化合物IIa，加入50ml二氯甲烷，加入6.8 g，0.1mol咪唑，加入22.6g，0.15mol TBDMSCl（叔丁基二甲基氯硅烷），30℃反应，TLC监控原料反应完全，加入50ml水，分液萃取，二氯甲烷层减压浓缩，得到化合物IIIa 36.0g，96%收率。

第三步，化合物IVa的合成

反应瓶中加入30g, 0.08mol化合物IIIa，加入60ml二氯甲烷，加入1ml 0.1mol/L盐酸，30℃反应，TLC监控原料反应完全，加入50ml水，分液萃取，二氯甲烷层减压浓缩，得到化合物IVa 25.4g，95%收率。

第四步，化合物Va的合成

反应瓶中加入20.1g, 0.06mol化合物IIIa，加入100ml二氯甲烷，50ml 0.01 mol/L盐酸，加入18.9g，0.12mol高锰酸钾，60℃反应，TLC监控原料反应完全，过滤，滤饼用100ml二氯甲烷洗涤，合并溶液，溶液分层，有机层减压浓缩，用乙酸乙酯：石油醚：醋酸=1：5：0.01的洗脱剂柱层析，得到化合物Va 15.4g，81%收率。

实施例2 第二条合成路线的合成工艺

第一步，化合物VIb的合成

反应瓶中加入26.2g，0.12mol化合物Ia，加入150ml二氯甲烷，通入4g，0.12mol氯化氢气体，20℃反应，TLC监控原料反应完全，减压浓缩，得到化合物VIb21.2g，99%收率。

第二步，化合物VIIb的合成

反应瓶中加入14.6g，0.1mol化合物VIb，加入250ml四氢呋喃，50ml水，加入32.1 g，0.15mol高碘酸钠，加入9g，0.15mol 醋酸，30℃反应，TLC监控原料反应完全，加入5ml乙二醇，搅拌30min，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机层减压浓缩，得到化合物VIIb 13.1g，90%收率。

第三步，化合物VIIIb的合成

反应瓶中加入11.7g, 0.08mol化合物VIIb，加入50ml二氯甲烷，加入6.8 g，0.1mol咪唑，加入15g，0.1mol TBDMSCl（叔丁基二甲基氯硅烷），30℃反应，TLC监控原料反应完全，加入50ml水，分液萃取，二氯甲烷层减压浓缩，得到化合物VIIIb 19.6g，94%收率。

第四步，化合物Vb的合成

反应瓶中加入15.6g, 0.06mol化合物VIIIb，加入100ml二氯甲烷，50ml 0.01 mol/L盐酸，加入18.9g，0.12mol高锰酸钾，60℃反应，TLC监控原料反应完全，过滤，滤饼用100ml二氯甲烷洗涤，合并溶液，溶液分层，有机层减压浓缩，用乙酸乙酯：石油醚：醋酸=1：5：0.01的洗脱剂柱层析，得到化合物Vb 13.9g，84%收率。按照实施例4中GC纯度检测法对目标化合物Vb的纯度进行测定，实验结果见表1，其GC色谱图见图1。GC纯度：95%。

实施例3 传统合成路线的合成工艺

第一步，化合物XIII的合成

反应瓶中加入380mL无水四氢呋喃，投入20.8g，0.09mol 扁桃酸苄酯，以氮气置换反应体系中的空气三次。以液氮冷却内容物至温度为-75～-78℃，开始滴加56.9 mL 1.6M丁基锂-正己烷溶液，滴加结束后，维持料液温度在-75～-78℃，继续搅拌45～60分钟后，保持料液温度在-75～-78℃，开始滴加XII –四氢呋喃溶液（XII 21g+四氢呋喃40mL），控制滴加速度以保持温度于-75～-78℃。滴加结束后保持内容物温度在-75～-78℃反应，直至TLC法显示反应液中原料扁桃酸苄酯的含量小于5%。反应结束后，将反应液倒入搅拌下的0.25N 420mL盐酸中，加入520mL乙醚搅拌10-15分钟。静置分液，水层用乙醚提取（160m×2）。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤(420mL×2）。静置分液，弃去水层，有机层浓缩，得化合物XIII 40.0g，82%收率。

第二步，化合物XIV的合成

反应瓶中加入400mL乙酸乙酯，40g XIII和1.64g 20%Pd(OH)2/C，继续抽真空，通入氢气。保持内容物温度在20℃～25℃，TLC监控原料反应完全。过滤，向滤液中加入300mL 5%碳酸氢钠溶液，静置分液，向碳酸氢钠溶液层中加入250mL二氯甲烷，滴加68.3mL 3.8N盐酸调料液pH为4～5之间。静置分液，弃去水层，有机层用水洗涤（150mL×2），静置分液，弃去水层，有机层浓缩，得到XIV粗品。

向反应瓶内加入45ml甲苯，加热至60～80℃溶解后，冷却至20～25℃，搅拌析晶5～6小时，停止搅拌，继续降温至-15～-20℃，静置析晶10～12小时,过滤，得XIV：21 g，66%收率。

第三步，化合物V的合成

反应瓶中加入58mL甲醇，以氮气置换反应体系中的空气三次。冷却至0～5℃，投入18g甲醇钠，搅拌溶解后。以夹套冷却内容物温度在0～5℃，滴加化合物XIV-甲醇溶液（XIV 14g +甲醇20mL）溶液，控制滴加速度以保持温度于0～5℃。滴加完毕，继续搅拌反应直至TLC监控原料反应完全。反应液倒入0～5℃的浓盐酸-水-二氯甲烷混合液(浓盐酸32mL+水66ml+二氯甲烷100mL)，静置分液，有机层依次用1N盐酸洗涤，水洗涤。静置分液，弃去水层，有机层浓缩，用乙酸乙酯：石油醚：醋酸=1：5：0.01的洗脱剂柱层析，得到化合物Vb 8g，82%收率。GC纯度：76%。

实施例4 化合物V的纯度检测方法

色谱仪器：岛津GC-2014

色谱柱：SE-30

柱型	长度	内径	膜厚	温度上限
					SE-30	30m	0.25mmID	0.33um	290℃

温度：SPL1:250 SFID1:280

OVE1:

速率（℃/min）	温度（℃）	保留时间（min）
			-	100	0
10	200	10.0
			50	250	5.0

压力：100KPa

总流量：46.2ml/min

柱流量：1.08ml/min

线速度：29.8cm/sec

吹扫流量：3.0ml/min

分流比：39

样品配制：10mg/ml

稀释液：DMF

进样量：1.0ul

化合物Vb的保留时间：10.5min。

Claims

1.一种化合物的合成方法，其特征是合成路线如下：

；

其中R=Me或者tBu。

2.根据权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征是，所述化合物合成的具体步骤如下：

第一步，化合物VI的合成

化合物I以酸为催化剂，在有机溶液中，发生脱除丙酮叉反应;

反应温度在室温到溶剂回流温度，溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙腈，酸是盐酸、硫酸、醋酸，化合物I，催化剂的摩尔比在1：0.1~1;

第二步，化合物VII的合成

化合物VI在酸的作用下，与高碘酸钠反应，完成邻二羟基的氧化;

反应温度在10~80℃，溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙腈，水，酸是盐酸、硫酸、醋酸，化合物VI，酸，高碘酸钠的摩尔比在1：1~2：1~3;

第三步，化合物VIII的合成

化合物VII在碱的作用下，与TBDMSCl （叔丁基二甲基氯硅烷）反应，完成羟基的硅烷保护;

反应温度在10~60℃，溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙腈，碱是三乙胺、咪唑，化合物VII，碱，TBDMSCl的摩尔比在1：1~2：1~3;

第四步，化合物V的合成

化合物VIII用高锰酸钾、亚氯酸钠、双氧水氧化，合成化合物V;

反应温度在20~80℃，溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙腈，水，可以添加或者不添加酸，酸是盐酸、硫酸、醋酸，化合物VIII，酸，氧化剂的摩尔比在1：0~1.5：1~3。