CN107011378A - 高纯度他汀类药物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度他汀类药物中间体的制备方法，以3‑羟基戊二酸二乙酯为起始原料，通过取代反应、水解反应、环合反应、拆分反应、氢化反应、酰化反应和wittig反应，制得(3R)‑叔丁基二甲硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基磷烯己酸酯(简称J6)。本发明方法条件温和，工艺稳定，原料廉价易得，三废易处理，环境污染小，制备成本较低，产品纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体，具体涉及一种高纯度他汀类药物中间体的制备方法。
背景技术
他汀类药物属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过肝脏控制胆固醇的合成，从而达到降血脂的疗效。瑞舒伐他汀和匹伐他汀为近年来上市新药，由于治疗效果好、给药少、患者耐受性强和安全性高等多个优点，而被誉为“超级他汀”。而匹伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙具有相同的手性侧链(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(简称J6)，因此对J6的合成研究显得尤为重要。
文献(J.Org.Chem.Vol.59，No.25，7849-7854，1994)公开了以酸酐化合物为原料制备J6的方法，但是该方法：反应条件苛刻，产物收率不高，操作危险性较高，不适合工业化生产。
专利申请PCT WO2006091771中公开了以(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯为原料制备6的方法，其主要路线如下(Y为羧基保护基团，TBS为叔丁基二甲基硅基，Ph为苯基)：
但是，该方法要求羧基保护基为较大基团，以增加其所保护的酯基稳定性，提高单甲酯水解的选择性。如果保护基团较小，将增加单甲酯水解的难度，导致水解产物低甚至得不到，因此，该方法制备成本高，不适用与工业化生产。
专利申请CN101735272A中公开了以氯乙烯和R-环氧氯丙烷为原料制备瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其路线如下：
但是，该方法合成路线长，方法复杂；最后一步wittig反应中采用的正丁基锂试剂，活泼性较高且操作的危险性较高，反应条件不易控制，产物收率不高，对环境不友好，不适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于：设计一种高纯度他汀类药物中间体的制备方法，该方法操作危险性低、制备成本小、反应条件温和、产物收率高、对环境友好、适合工业化生产。
本发明的技术解决方案是：该高纯度他汀类药物中间体的制备方法是以3-羟基戊二酸二乙酯为起始原料，通过取代反应、水解反应、环合反应、拆分反应、氢化反应、酰化反应和wittig反应，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(简称J6)；其包括步骤如下：
(1)3-羟基戊二酸二乙酯(J0-1)通过取代、水解、环合反应得到3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐(J1)；
(2)J1通过手性拆分、加氢反应得到(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸,1-[(R)-扁桃酸]酯(J3)；
(3)J3在无水碳酸钾和无水甲醇中反应生成(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸单甲酯(J4)；
(4)J4在三乙胺的作用下进行酰化反应生成5-(4-硝基苯基)甲基-(3S)-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸二酯(J5)；
(5)J5利用叔丁醇钾做催化剂通过wittig反应生成目标产物(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(J6)。
其化学反应简式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明中反应条件温和，工艺稳定，环境污染小，获得了高ee值的单体，适用于工业化生产。
(2)所述的步骤(3)的反应中，为降低反应危险性，我们采用碳酸钾作为碱，将碳酸钾和甲醇进行干燥处理，实验证明反应良好，较好的避免了3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸的产生；在3-羟基戊二酸单甲酯的控制方面，参与碳酸钾作为碱后，反应完直接压滤，滤液中碱含量很低，不会像以前一样酸碱中和大量放热，从而避免了叔丁基二甲硅基保护基的脱落；经过上述改变，J4的质量有了很大提高。
(3)所述的步骤(4)的反应中，采用甲苯代替四氢呋喃作为溶剂，有以下优点：①在工业生产时，操作和环境要求严格防水，工业级的四氢呋喃亲水性强，极易吸水，并会对反应造成不可逆转的影响；②四氢呋喃用量大、易挥发、且由于其水中溶解度仅为20％，造成其不仅回收率低，且回收后不可再利用，对废水COD影响较大，增加了环境污染和工艺废水的处理成本；③甲苯不亲水、不含极性大、活性大的基团，可回收再利用；④甲苯合成J5，更稳定，利于存放。
(4)所述的步骤(4)的反应中，采用氯甲酸对硝基苯酯替代氯甲酸乙酯，该替代反应的优点是：①氯甲酸乙酯易挥发，有很强的催泪性，不利于实验的操作；②氯甲酸对硝基苯酯为固态，比氯甲酸乙酯更稳定，操作更方便快捷；③氯甲酸对硝基苯酯使J5具有更大的分子量，使J5更加稳定，对J6合成的选择性更好，有利于J6的反应和纯化工作。
(5)所述的步骤(5)的反应中，考虑正丁基锂活泼性较高，会造成其他副反应产生，且操作的危险性较高，因此尝试其他碱替代，以减少副反应同时方便操作；实验设计了正丁基锂、六甲基二硅胺烷基锂、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠的对比实验，其中，虽然六甲基二硅胺烷基锂活性较正丁基锂略弱，但反应效果没有明显差别，且工业品价格较贵，不适宜工业化生产要求；氢化钠反应效果较正丁基锂好，但也存在活性较高，储存和操作危险性较高的缺点，且反应试剂使用DMSO，污水处理难度提高；甲醇钠做此wittig反应用碱强度偏低，反应效果不好；叔丁醇钾在该反应中，碱性适中，活泼性适中，反应副反应降低，从而提高了产品的转化率，方便后处理，并提高了反应收率和产品的纯度，因此成为正丁基锂的最佳替代品，具体数据对比见表1。
表1不同碱制备J6数据对比汇总
附图说明
图1为本发明方法所得J6的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例和附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：提供3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐(J1)的制备方法，其步骤如下：
(1)在烧瓶加入咪唑20.4g(0.3mol)，二氯甲烷75g，搅拌溶解后，加20g(0.13mol)TBDMSCl，搅拌30min；滴入用二氯甲烷溶解的20.4g(0.1mol)J0-1，室温下反应18h；反应混合物用5g水洗涤，再用饱和食盐水分三次洗涤；40℃以下减压浓缩，得淡黄色液体40g，即J0-2，蒸出二氯甲烷直接套用；
(2)在200mL三口烧瓶中投入80g甲醇，12g(0.3mol)NaOH，1.8g水，搅拌溶解，降到室温，滴加J0-2油状物(0.1mol)与16g无水甲醇的溶液，保持温度20-30℃，TLC跟踪，反应完全；冷冻盐水降温，至10℃以下搅拌2h；过滤，用无水甲醇洗滤饼，得淡黄色粉末状固体，烘干，得到J0-3约28g，总收率93％；
(3)烘干后的J0-3 14g(0.046mol)投入到烧瓶中，加30g(0.28mol)醋酸酐，加热至回流，反应4-6h，取样TLC，至无戊二酸点，减压蒸至无馏分；冷却至室温，加入冷水40g，搅拌20min，离心机甩干；滤饼转移到反应瓶中，加13.5g乙酸乙酯溶解，2.5g硫酸镁干燥，0.6g活性炭过滤，减压浓缩，蒸除溶剂，残余物加入16g石油醚，搅拌，降温至0℃，保温3h，过滤，得白色结晶，烘干后重8.6g，其熔点：81.5～82.0℃，收率80％。
实施例2：提供(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸,1-[(R)-扁桃酸]酯(J3)的制备方法，其步骤如下：
(1)在三口烧瓶中加入36g四氢呋喃，降温至-25℃，加入正丁基锂6.7g(0.025mol，2.5mol/L)，保温10分钟；继续降温至-40℃以下，滴加5.5g(0.026mol)六甲基二硅胺烷和5g四氢呋喃溶液，加完保温20分钟；
(2)继续降温至-60℃以下，滴加扁桃酸苄酯6.1g(0.0252mol)和四氢呋喃18g混液，滴加过程中温度控制在-60℃～-90℃，滴完保温2h，温度降至-80℃以下，滴加J1(4g，0.016mol)和四氢呋喃18g溶液，滴完保温2h；
(3)加酸中和，分层，水洗涤至中性，得到J2反应液；
(4)将J2反应液投入到氢化釜中，投入钯碳，N2置换三次，通氢气至反应结束，过滤，反应液浓缩后，用晶，抽滤，烘干，得到J3 5g，收率80％，纯度≥99％，ee值＞99。
实施例3：提供(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸单甲酯(J4)的制备方法，其步骤如下：
(1)在三口烧排瓶中加入无水碳酸钾8g(0.058mol)，无水甲醇32g，N2保护下降温，加入J3 5g(0.0126mol)，控制反应温度不超过28℃，搅拌过夜；
(2)反应结束，搅拌条件下将反应液投入装有冰10g、二氯甲烷50g、浓盐酸13g的反应瓶中，调节pH≈2，静置分层，水有机层用水洗，取样TLC，确定反应生成的扁桃酸完全除尽；
(3)加5g无水硫酸镁干燥，吸滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，蒸干，得到淡黄色至近无色油状物，即J4，重量3.45g，收率93％，ee值＞99％。
实施例4：提供5-(4-硝基苯基)甲基-(3S)-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸二酯(J5)的制备方法，其步骤如下：
(1)在三口烧瓶中，投入J4 3.4kg(0.012mol)和35g甲苯，降温至-20℃以下加入三乙胺1.9g(0.0185mol)，滴加氯甲酸对硝基苯酯3.63g(0.0172mol)和甲苯10g的溶液，加完后，反应体系依靠内温温差自然缓慢升温；
(2)反应完成后，滴加10g冷水，搅拌，分层，下层水相用20g甲苯萃取，合并有机相，用饱和NaHCO3(aq)洗涤，再用饱和食盐水洗涤，干燥，吸滤，用甲苯洗涤滤饼，控制外温55℃，减压蒸除滤液中的甲苯，得浅棕色至淡黄色油即J5，重量5.38g，收率90％，ee值＞99％。
实施例5：提供(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(J6)的制备方法，其步骤如下：
(1)在三口烧瓶中加入三苯基甲基溴化磷9.26g(0.026mol)和36gTHF，搅拌，降温至-10～0℃，加入叔丁醇钾，加完升温，搅拌，澄清；澄清后降温至-60℃以下，滴加5.3g(0.012mol)J5与10g THF的溶液，保温搅拌，-60℃以下滴加5％的碳酸氢钠溶液，搅拌，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层；
(2)再用饱和食盐水洗，分去水层，有机相用无水硫酸镁干燥，吸滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压蒸除溶剂，得暗红色油状物；200-300目硅胶柱层析后，层析液浓缩至干，即J6粗品；
(3)用石油醚结晶得到J6，滤液再回收，共得到J6 4.85g，收率78％，纯度≥99％，ee值≥99％；J6的核磁共振谱图如图1所示。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.高纯度他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于：以3-羟基戊二酸二乙酯为起始原料，通过取代反应、水解反应、环合反应、拆分反应、氢化反应、酰化反应和wittig反应，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(简称J6)；它包括以下步骤：
(1)3-羟基戊二酸二乙酯(J0-1)通过取代、水解、环合反应得到3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐(J1)；
(2)J1通过手性拆分、加氢反应得到(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸,1-[(R)-扁桃酸]酯(J3)；
(3)J3在无水碳酸钾和无水甲醇中反应生成(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸单甲酯(J4)；
(4)J4在三乙胺的作用下进行酰化反应生成5-(4-硝基苯基)甲基-(3S)-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸二酯(J5)；
(5)J5利用叔丁醇钾做催化剂通过wittig反应生成目标产物(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(J6)。
2.根据权利要求1所述的高纯度他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于其化学反应简式如下：
3.根据权利要求2所述的高纯度他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于所述3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐(J1)的制备步骤是：
(1)在烧瓶加入咪唑20.4g(0.3mol)，二氯甲烷75g，搅拌溶解后，加20g(0.13mol)TBDMSCl，搅拌30min；滴入用二氯甲烷溶解的20.4g(0.1mol)J0-1，室温下反应18h；反应混合物用5g水洗涤，再用饱和食盐水分三次洗涤；40℃以下减压浓缩，得淡黄色液体40g，即J0-2，蒸出二氯甲烷直接套用；
(2)在200mL三口烧瓶中投入80g甲醇，12g(0.3mol)NaOH，1.8g水，搅拌溶解，降到室温，滴加步骤(1)J0-2油状物(0.1mol)与16g无水甲醇的溶液，保持温度20-30℃，TLC跟踪，反应完全；冷冻盐水降温，至10℃以下搅拌2h；过滤，用无水甲醇洗滤饼，得淡黄色粉末状固体，烘干，得到J0-3；
(3)烘干后的J0-3 14g(0.046mol)投入到烧瓶中，加30g(0.28mol)醋酸酐，加热至回流，反应4-6h，取样TLC，至无戊二酸点，减压蒸至无馏分；冷却至室温，加入冷水40g，搅拌20min，离心机甩干；滤饼转移到反应瓶中，加13.5g乙酸乙酯溶解，2.5g硫酸镁干燥，0.6g活性炭过滤，减压浓缩，蒸除溶剂，残余物加入16g石油醚，搅拌，降温至0℃，保温3h，过滤，白色结晶烘干，得3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐(J1)。
4.根据权利要求2所述的高纯度他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于所述(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸,1-[(R)-扁桃酸]酯(J3)的制备步骤如下：
(1)在三口烧瓶中加入36g四氢呋喃，降温至-25℃，加入正丁基锂6.7g(0.025mol，2.5mol/L)，保温10分钟；
(2)继续降温至-40℃以下，滴加5.5g(0.026mol)六甲基二硅胺烷和5g四氢呋喃溶液，加完保温20分钟；
(3)继续降温至-60℃以下，滴加扁桃酸苄酯6.1g(0.0252mol)和四氢呋喃18g混液，滴加过程中温度控制在-60℃～-90℃，滴完保温2h，温度降至-80℃以下，滴加J1(4g，0.016mol)和四氢呋喃18g溶液，滴完保温2h；
(4)加酸中和，分层，水洗涤至中性，得到J2反应液；
(5)将J2反应液投入到氢化釜中，投入钯碳，N2置换三次，通氢气至反应结束，过滤，反应液浓缩，结晶，抽滤，烘干，得到J3。
5.根据权利要求2所述的高纯度他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于所述(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸单甲酯(J4)的制备步骤如下：
(1)在三口烧排瓶中加入无水碳酸钾8g(0.058mol)，无水甲醇32g，N2保护下降温，加入J3 5g(0.0126mol)，控制反应温度不超过28℃，搅拌过夜；
(2)反应结束，搅拌条件下将反应液投入装有冰10g、二氯甲烷50g、浓盐酸13g的反应瓶中，调节pH≈2，静置分层，水有机层用水洗，取样TLC，确定反应生成的扁桃酸完全除尽；
(3)加5g无水硫酸镁干燥，吸滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，蒸干，得到淡黄色至近无色油状物，即J4。
6.根据权利要求2所述的高纯度他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于所述5-(4-硝基苯基)甲基-(3S)-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸二酯(J5)的制备步骤如下：
(1)在三口烧瓶中，投入J4 3.4kg(0.012mol)和35g甲苯，降温至-20℃以下加入三乙胺1.9g(0.0185mol)，滴加氯甲酸对硝基苯酯3.63g(0.0172mol)和甲苯10g的溶液，加完后，反应体系依靠内温温差自然缓慢升温；
(2)反应完成后，滴加10g冷水，搅拌，分层，下层水相用20g甲苯萃取，合并有机相，用饱和NaHCO3(aq)洗涤，再用饱和食盐水洗涤，干燥，吸滤，用甲苯洗涤滤饼，控制外温55℃，减压蒸除滤液中的甲苯，得浅棕色至淡黄色油即J5。
7.根据权利要求2所述的高纯度他汀类药物中间体的制备方法，其特征是所述3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(J6)的制备步骤如下：
(1)在三口烧瓶中加入三苯基甲基溴化磷9.26g(0.026mol)和36gTHF，搅拌，降温至-10～0℃，加入叔丁醇钾，加完升温，搅拌，澄清；
(2)澄清后降温至-60℃以下，滴加5.3g(0.012mol)J5与10g THF的溶液，保温搅拌，-60℃以下滴加5％的碳酸氢钠溶液，搅拌，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层；
(3)再用饱和食盐水洗，分去水层，有机相用无水硫酸镁干燥，吸滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压蒸除溶剂，得暗红色油状物；
(4)200-300目硅胶柱层析，层析液浓缩至干，即J6粗品；用石油醚结晶得到J6，滤液再回收。
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